CN101292958A - 一种超细达那唑粉体的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种超细达那唑粉体的制备方法，属于药物微粉化方法。该方法首先将达那唑溶液和反溶剂分别经溶液入口4和反溶剂入口5同时进入超重力旋转床，经反溶剂重结晶后的达那唑浆料从出料口1流出；然后收集得到的达那唑浆料，经过滤、干燥得超细达那唑粉体。该方法可以得到平均粒径可控、形貌可控且粒径分布窄的超细达那唑粉体。

Description

一种超细达那唑粉体的制备方法

技术领域

本发明属于药物制造方法，特别涉及药物微粉化方法。

背景技术

达那唑，即17α-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3-d]异口恶唑-17β-醇。是促性腺激素抑制药，用于子宫内膜异位症的治疗，也可用于治疗纤维囊性乳腺病、自发性血小板减少性紫癜、遗传性血管性水肿、系统性红班狼沧、男子女性性乳房、青春期性早熟。其结构如下：

达那唑是一种水难溶性药物，其生物利用度受到其溶出速率的限制。越细的粉体，其生物利用度越高。

在美国专利20020081334，20040067251中描述了一种微米级或纳米级达那唑的制备方法：将达那唑溶液喷入加有表面活性剂的水溶液中，而后将有机溶剂挥发掉，从而形成达那唑细小颗粒的分散液。

但该专利介绍的这种方法不能制备得到粒径可控、形貌可控且粒度分布窄的达那唑，并且在传统的搅拌釜进行的溶剂沉淀法还存在混合不均匀、局部过饱和的问题，从而影响达那唑粉体的质量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种平均粒径可控、形貌可控且粒径分布窄的超细达那唑粉体。

本发明的方法包括以下步骤：

步骤1，将达那唑溶液和反溶剂分别经溶液入口4和反溶剂入口5同时进入超重力旋转床，经反溶剂重结晶后的达那唑浆料从出料口1流出；

这里所说的“同时进入”应理解为基本同时进入；反溶剂重结晶是指反溶剂与达那唑溶液瞬间接触、沉淀结晶这一过程。

步骤2，收集步骤1中得到的达那唑浆料，经过滤、干燥得超细达那唑粉体。

其中，达那唑溶液是指将已得到的结晶型达那唑溶解于合适的溶剂中而得到的达那唑溶液。

所述溶剂优选甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、甲醇、异丙醇或它们的混合物。

这里所说的溶解是指达那唑在溶剂中形成基本澄清的溶液。在本发明所述的达那唑溶液中，达那唑可以任何合适的浓度存在，只要它能满足溶解的要求。

反溶剂包括与所选溶剂能够互溶或部分互溶，并且达那唑的溶解度要尽可能小的溶剂。

反溶剂优选环己烷、水、吐温80、羟丙基甲基纤维素、普络沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠或它们混合物，或前述几种溶剂的水溶液。

步骤1中的反应温度优选4至30℃。

达那唑溶液和反溶剂的流量比优选1∶5至1∶40。

本发明中所述超重力旋转床包括本领域中通常所使用的含填料的超重力旋转填充床反应器。因此，术语“超重力旋转床”，“超重力旋转填充床反应器”可相互代替。超重力旋转填充床反应器的结构和使用可参考中国专利ZL95107423.7、中国专利ZL 92100093.6、中国专利ZL 91109225.2、中国专利ZL 95105343.4、中国发明专利申请00100355.0、中国发明专利申请00129696.5以及中国发明专利申请02127654.4。

在本发明中，超重力旋转床中的转子转速为100至约10000rpm，转速优选约500rpm至约5000rpm，更优选约1000rpm至约3000rpm。根据本发明的方法，可以通过调节超重力旋转床中转子转速来调节所得达那唑颗粒的平均粒径。尽管不希望受到理论的限定，但是相信本领域普通技术人员可理解的是，超重力旋转床的转速越大时，所得产品的平均粒径越小，反之亦然。但通常考虑到经济性，例如能耗等的原因，所以反应通常是在优选的转子的转速范围内反应。

超重力旋转床极大地强化了微观混合与微观传质，使浓度分布均匀，从而产生了在常重力场难以预料的效果，反应时间缩短4-100倍(视反应体系本征反应速率而定)。大幅度提高了生产效率。单位时间单位反应器体积设备的生产能力提高十几倍到上百倍，降低了能耗。同时改善了超微颗粒的产品粒度。此外由于混合均匀，使颗粒内组成更均匀化，明显提高了产品的质量与品位。

此外，根据本发明的方法，通过对超重力旋转床的反应工艺操作参数，例如超重力反应器中转子的转速，喷口尺寸等，进行适当调节，能够得到平均粒径可控的、均匀的达那唑颗粒。特别是平均粒径可控的、粒度分布窄的超细达那唑颗粒。而且，根据本发明所得到的颗粒由于不存在现有技术中通常与搅拌不均匀相关的粒度不均的问题，所以在医药领域中可有效地用于片剂或胶囊剂中，相对于现有技术，例如对于片剂和胶囊剂而言，由于颗粒均匀，粒度较小，所以容易分装制剂，并且有较高的生物利用度。

采用本发明的方法，所得到的达那唑粉体颗粒为微米级或纳米级粉体颗粒，通常小于100μm，优选在约50μm至约20nm，更优选在约10μm至约20nm，还更优选在约5μm至约20nm。

本发明所得达那唑粉体颗粒，平均粒径分布窄，优选至少约50％，更优选至少约70％，最优选至少约90％的颗粒在同一数量级的粒径范围内。所述的粒径范围的数量级是指类似100nm数量级、1000nm数量级或10μm数量级这样的描述。所述粒径分布是指类似10-100nm，200-500nm，约1-5μm，5-10μm这样的描述。

在使用不同类型溶液和反溶液时，可获得不同形貌的微粉体。经高效液相色谱分析，所得达那唑粉体的纯度大于98％。

附图说明

为在下面结合实施例进一步解释本发明，现将所用附图介绍如下：

图1是本发明使用的超重力反应器的示意图；

图2是按照常规方法得到的达那唑(达那唑市售原料药)的电镜照片；

图3是按本发明所述的达那唑乙醇溶液-水(反溶剂)体系得到的超细达那唑粉体的电镜照片；

图4是按本发明所述的达那唑丙酮-水(反溶剂)体系得到的超细达那唑粉体的电镜照片；

图5是按本发明的方法所述的达那唑二氯甲烷-环己烷(反溶剂)体系得到的超细达那唑粉体的电镜照片；

图6是按本发明所述的达那唑乙醇-吐温80水溶液(反溶剂)体系得到的超细达那唑粉体的电镜照片；

图7是按本发明所述的达那唑乙醇-聚乙二醇水溶液(反溶剂)体系得到的超细达那唑粉体的电镜照片；

图8是按本发明所述的达那唑丙酮-聚乙二醇水溶液(反溶剂)体系得到的超细达那唑粉体的电镜照片。

具体实施方式

在本发明的具体实施方案中，采用如图1所示的液-液超重力旋转填充床反应器。旋转床示意图对应于专利申请号为02127654.4的中国专利申请。

如图1所示，超重力旋转填充床反应器开启后，填料3在转子2的带动下旋转。此时，达那唑溶液通过溶液入口4经液体分布器喷入填料3；反溶剂通过反溶剂入口5，进入填料3，与达那唑溶液在填料3中瞬间接触、沉淀结晶。在沉淀结晶过程中，经填料3甩出的沉淀混合物经液体出口1离开超重力旋转床反应器。沉淀温度能够通过循环水调节在约4℃至约30℃的范围内，反溶剂与溶液的比例可以为1∶5至1∶40，更优选1∶10至1∶20，从超重力反应器中排出的浆料立刻过滤洗涤、干燥得到超细达那唑粉体。

过滤洗涤、干燥步骤是本技术领域常用的方法。

下面给出的是实施例是以上述超重力旋转填充床反应器的处理过程为基础实现的，但相信本领域技术人员可以理解的是，所用超重力旋转填充床反应器并不限于本说明书所述，且所给实施例中的相应参数也是可以根据实际需要进行调节的，所给实施例仅用于帮助本领域技术人员更好地理解本发明所给出的具体实现的例子。

本发明所用达那唑原料药，可以市售得到。

实施例1

称取达那唑原料药20g，用乙醇溶解配制达那唑溶液1000ml，置于储槽中，取去离子水40L(升)作为反溶剂置于另一储槽，两储槽分别经过各自的管道与超重力旋转填充床反应器的溶液入口4及反溶剂入口5相连。两股液体在室温下，分别由溶液入口4及反溶剂入口5泵入，经液体分布器喷入填料3，旋转床内温度控制在4℃，两股液体在填料层极快速高效混合而发生沉淀结晶，生成白色达那唑沉淀，从旋转床出料口1流出，经过滤洗涤，干燥后制得达那唑颗粒。操作中，达那唑溶液/反溶剂流量比为1∶40，旋转床转速为3000rpm。从图3所示的扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在700nm左右，分散均匀。

实施例2

称取达那唑原料药80g，用丙酮溶解配制达那唑溶液1000ml，取去离子水20L作为反溶剂，旋转床内温度控制在4℃，达那唑溶液与反溶剂比为1∶20，制得超细无定型达那唑颗粒，从图4所示扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在1μm左右。

实施例3

称取达那唑原料药400g，用二氯甲烷配制成2升达那唑溶液，取环己烷10L作为反溶剂，旋转床内温度控制在30℃，达那唑溶液/反溶剂流量比为1∶5，旋转床转速为1000rpm，其余同实施例1，制得超细无定型达那唑颗粒，从图5所示扫描电镜照片可以看出，其平均粒径，长为20μm左右，宽为4μm左右，形貌为均匀的针状颗粒。

实施例4

称取达那唑原料药20g，用乙醇溶解配制达那唑溶液1000ml，配制0.2％(w/v)的吐温水溶液10升作为反溶剂，旋转床内温度控制在4℃，达那唑溶液/反溶剂流量比为1∶10，旋转床转速为2140rpm，其余同实施例1，制得超细无定型达那唑颗粒，从图6所示扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在2μm左右，粒度均匀，形貌成小薄片状，分散良好。

实施例5

称取达那唑原料药20g，用乙醇溶解配制达那唑溶液1000ml，配制0.25％(w/v)的聚乙二醇水溶液10升作为反溶剂，旋转床内温度控制在10℃，达那唑溶液/反溶剂流量比为1∶10，旋转床转速为2140rpm，其余同实施例1，制得超细无定型达那唑颗粒，从图7所示扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在600nm左右。

实施例6

称取达那唑原料药20g，用丙酮溶解配制达那唑溶液1000ml，配制0.25％(w/v)的聚乙二醇水溶液10升作为反溶剂，旋转床内温度控制在15℃，达那唑溶液/反溶剂流量比为1∶10，旋转床转速为3000rpm，其余同实施例1，制得超细无定型达那唑颗粒，从图8所示扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在400nm左右。

Claims (9)

1.一种超细达那唑粉体的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，将达那唑溶液和反溶剂分别经溶液入口(4)和反溶剂入口(5)同时进入超重力旋转床，经反溶剂重结晶后的达那唑浆料从出料口(1)流出；

步骤2，收集步骤1中得到的达那唑浆料，经过滤、干燥得超细达那唑粉体。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的达那唑溶液指将已得到的结晶型达那唑溶解于合适的溶剂中而得到的达那唑溶液。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的达那唑溶液中所用溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、甲醇、异丙醇或它们的混合物。

4.根据权利要求1至3任一所述的方法，其特征在于：所述反溶剂包括与所选溶剂能够互溶或部分互溶，并且达那唑的溶解度要尽可能小的溶剂。

5.根据权利要求1至4任一所述的方法，其特征在于：所述反溶剂为水或有机物的水溶液，所述的有机物是指吐温80、羟丙基甲基纤维素、普络沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠或它们混合物。

6.根据权利要求1至4任一所述的方法，其特征在于，所述的达那唑溶液是二氯甲烷，反溶剂是环己烷。

7.根据权利要求1至6任一所述的方法，其特征在于：步骤1中的反应温度为4至30℃。

8.根据权利要求1至7任一所述的方法，其特征在于：达那唑溶液和反溶剂的流量比为1∶5至1∶40。

9.根据权利要求1至8任一所述的方法，其特征在于：所述超重力旋转床的转子转速为100至10000rpm。

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