DE2706413A1

DE2706413A1 - Cephalosporinantibiotika, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2706413A1
Application number: DE19772706413
Authority: DE
Inventors: Michael Gregson; Richard Brook Sykes
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1976-02-16
Filing date: 1977-02-15
Publication date: 1977-08-18
Also published as: KE3260A; CH628901A5; YU41177A; NL185209C; IL51450A0; FR2340950A1; DK63877A; DK149062C; NL7701568A; IL51450A; US4267320A; NL185209B; AU2228877A; JPS52100494A; AU514236B2; NL930073I1; HK17185A; JPS633868B2; CA1094545A; SE7701668L

Description

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenfor.d, Middlesex / England

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Oephalosporinantibxotika, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft Verbesserungen im Hinblick auf Cephalosporinantibiotika. Insbesondere betrifft die Erfindung biologisch annehmbare Esterderivate der (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-vf(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-^/l—carbonsäure (d.h. das syn-Isomere), die die Kurzbezeichnung "Cefuroxim" besitzt.

Das Cefuroxim, wie es in der britischen Patentschrift 1 453 049 beschrieben ist, ist ein wertvolles Breitbandantibiotikum, das

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gekennzeichnet ist durch eine hohe Aktivität gegenüber einem breiten Bereich grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen, wobei diese Eigenschaft durch eine sehr hohe Stabilität der Verbindung gegenüber ß-Lactamasen, die von einem Bereich gramnegativer Mikroorganismen gebildet werden, ergänzt wird. Weiterhin ist diese Verbindung im Körper aufgrund ihrer Beständigkeit gegenüber der Einwirkung von Säugetieresterasen stabil und ergibt nach der parenteralen Verabreichung (z.B. in Form des Natriumsalzes) an menschliche und tierische Individuen hohe Serumspiegel, während sie eine niedrige Serumbindung zeigt.

Cefuvoxim und dessen Salze, beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz, sind hauptsächlich als injizierbare Antibiotika wertvoll, da sie von dem gastrointestinalen Trakt kaum absorbiert werden und daher in den Sera und im Urin nach der oralen Verabreichung lediglich in niedrigen Konzentrationen vorliegen. Es wurden daher umfangreiche Untersuchungen bezüglich. einer möglichen Aktivität bei der oralen Verabreichung verschiedener Cefuroximderivate vorgenommen, da die Entwicklung von Derivaten, die nach der oralen Verabreichung über den gastrointestinalen Trakt absorbiert werden und eine gute antibakterielle Aktivität aufweisen, die wertvolle therapeutische Leistungsfähigkeit von Cefuroxim erweitern würde.

Aus der Literatur, die ß-Lactamantibiotika betrifft, ist es bekannt, daß die Wirkung von Penicillinantibiotika wie Ampicillin bei der oralen Verabreichung verbessert werden kann, indem man die Carboxygruppe in der 3-Stellung des Penarakerns in bestimmte veresterte Carboxygruppen überführt. Es wurden auch Empfehlungen gegeben dahingehend, daß die Aktivität bei der oralen Verabreichung bestimmter Cephalosporinantibiotika durch Veresterung in ähnlicher Weise erhöht werden könne. Man nimmt an, daß die Anwesenheit einer geeigneten veresternden Gruppe die Absorption der Verbindung durch den gastrointestinalen Trakt erhöhb, worauf die veresternde Gruppe durch Enzyme hydrolysiert wird, die beispielsweise im Serum und in Körpergeweben vorliegen, wodurch die

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antibiotisch aktive Stammsäure erhalten wird. Offensichtlich ist die exakte Natur der veresternden Gruppe kritisch, da es notwendig ist, daß der Ester hinreichend stabil ist, damit dieser die Stelle der Absorption erreichen kann, ohne daß er einem beträchtlichen Abbau, beispielsweise im Magen unterliegt, während andererseits der Ester hinreichend in der Lage sein muß, eine Esterhydrolyse einzugehen, derart, daß die antibiotisch wirksame Stammsäure innerhalb kurzer Zeit aus dem absorbierten Ester freigesetzt wird.

Die Auswahl einer speziellen veresternden Gruppe zur Erhöhung der Wirkung bei der oralen Verabreichung eines ß-Lactamantibiotikums hängt auch von der gewählten speziellen ß-Lactamverbindung ab. So ergeben beispielsweise veresternde Gruppen, die sich bei der Erhöhung der Aktivität von oral verabreichten Penicillinantibiotika als wirksam erwiesen haben, nicht notwendigerweise ähnliche Vorteile bei Antibiotika der Cephalosporinreihen. Ein Beispiel, das in diesem Zusammenhang genannt werden kann, sind die Pivaloyloxymethylester. So verbessert beispielsweise der Pivaloyloxymethylester des Ampicillins die orale Absorption des Ampicillins. Demgegenüber zeigt der Pivaloyloxymethylester des Cefuroxims kaum eine Wirkung im Hinblick auf die orale Verabreichung, möglicherweise weil der Ester nicht vom gastrointestinalen Trakt absorbiert wird oder weil er alternativ im wesentlichen gegenüber einer Esterasehydrolyse resistent ist, derart, daß die antibiotisch aktive Säure nach der Absorption in keinem beträchtlichen Ausmaß freigesetzt wird.

Es wurde nun gefunden, daß Cefuroximester, die durch die Formel

H H

.0.00.NH₂

I₂

709833/0999 ^R

CO.0.CH.0.CO.R

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dargestellt werden können (worin R eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen darstellt und ].' eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlensto: bomen bedeutet, unter der Voraussetzung, daß zumindest eine der jrup-

1 2

pen R und R eine Methylgruppe ist und das Sternchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet), Eigenschaften besitzen, die diese Verbindungen wertvoll machen als oral verabreichbare Antibiotika mit signifikanter Wirkung. Die einzelnen Diastereomeren sowie deren Mischungen sind von der Erfindung mit umfaßt.

Beispiele von Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen,

Ί 2

worin R eine Methylgruppe darstellt und R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet und diejenigen, worin

2 1

R eine Methylgruppe darstellt und R eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen darstellt.

Die Ester (I) besitzen eine beträchtliche Stabilität, was durch die Tatsache zum Ausdruck kommt, daß sie in vitro im Vergleich zu Cefuroxim eine niedrige antibakterielle Aktivität besitzen (dies zeigt an, daß ein hoher Anteil des Esters während der in vitro Tests unverändert blieb und bestätigt somit die Stabilität der Ester). Die Ester sind andererseits in hohem Ausmaß zu einer Esterhydrolyse befähigt, die zur Bildung von Cefuroxim führt, was durch in vitro Tests unter Verwendung von Esterasen der Rattenleber, der menschlichen Leber und von menschlichem Serum veranschaulicht wurde.

In vivo Tests an Ratten bestätigen, daß die orale Verabreichung der Ester (I) zu einer erheblich größeren Absorption von Cefuroxim führt, was durch höhere Serumspiegel und eine erhöhte Rückgewinnung aus dem Urin veranschaulicht wurde, als es bei der oralen Verabreichung von Cefuroxim selbst der Fall ist.

Von den Verbindungen der Formel I zeigten die folgenden eine besonders gute Cefuroxim-Absorption:

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1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-AZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiIninoacetamido7-ceph-3-em-4--carboxylat;

1-Propionyloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/iZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat;

1-Butyryloxyäthyl-(6R,7R)-5-carbamoyloxymethyl-7-/tZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat;

1-Isovaleryloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7/"(Z)-2-(fur-2-yl )-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-ein-4-carboxylat;

1-Acetoxyheptyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/^Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq/-ceph-3-em-^-carboxylat;

1-Acetoxybutyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-AZ)-2-(ftir-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat;

1-Acetoxypropyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-AZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-cepli-3-em-4-carb.orylati

Die erstgenannte Verbindtuag ist besonders bevorzugt, da sie eine besonders hohe Absorption des Cefuroxims zeigt, wie aus in vivo Tests an der Maus, an Ratten und Hunden hervorging.

Die Verbindungen (I) können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise indem man Cefuroxim oder ein Salz desselben (z. B. ein Alkalimetallsalz, wie das Natrium-oder Kaliumsalz oder ein Oniumsalz, z. B. ein Ammoniumsalz, beispielsweise ein quaternäres Ammoniumsalz) mit einem Halogenester der Formel

X.CH.O.CO.R¹ I²

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1 2
(worin B und B und das Sternchen die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und X Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet) umsetzt. Die Umsetzung wird geeigneterweise in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. einem N,N-disubstituierten Amid, wie Ν,Ν-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, einem Keton, wie Aceton, einem Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid, einem Nitril, wie Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretrisamid) bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis ⁰ z.B. -10 bis +50⁰C, geeigneterweise zwischen O⁰C und Baumtempera tur durchgeführt. Wird ein Cefuroximsalz, beispielsweise das Kaliumsalz als Ausgangsmaterial verwendet und die Umsetzung in einem Nitrillösungsmittel durchgeführt, so kann gewünschtenfalls ein Kronenäther, wie 18-Kronen-6 (18-crown-6) verwendet werden. Wird die Cefuroximsäure als Ausgangsmaterial verwendet, so kann es von Vorteil sein, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z.B. einer schwachen anorganischen Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat durchzuführen. Es ist zweckmäßig, die Base zu dem Cefuroxim enthaltenden Beaktionssystem vor Zugabe des Halogenesters II zuzufügen. Die Verwendung von Kaliumcarbonat als Base in Verbindung mit einer Verbindung II, worin X Brom oder Jod bedeutet, erwies sich insofern als vorteilhaft, als unter diesen Bedingungen die Bildung eines Ceph-2-em-Esterprodukts minimal ist. Es ist zweckmäßig, im wesentlichen äquivalente Mengen an Cefuroxim und Base, beispielsweise ca. 0,5 Mol einer disauren Base bzw. einer Base, die sich von einer Disäure herleitet, wie Kaliumcarbonat, je Mol Cefuroxim zu verwenden. Der Halogenester II wird geeigneterweise in geringem Überschuß, beispielsweise in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol je Mol Cefuroxim, verwendet.

Der Beaktionsverlauf kann rasch durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, da das Verfahren die Überführung eines polaren Säure- oder Salzausgangsmaterials in ein neutrales Esterprodukt umfaßt.

Die Ester I können auch durch Acylierung einer Verbindung der Formel

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(III)

CH₂OCONH₂

* 1
CO.0.CHO.COR

.(worin E und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen) oder eines Säureadditionssalzes oder N-Silylderivats derselben unter Verwendung von (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure oder eines reaktiven Derivats derselben, beispielsweise in der in der vorstehend genannten britischen Patentschrift 1 453 049 schriebenen Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I können geeigneterweise durch Acylierung einer Verbindung der Formel III mit einem Acylierungsmittel, das ein Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid oder -bromid dieser Säure umfaßt, hergestellt werden. Eine derartige Acylierung kann bei Temperaturen von -50 bis +5O⁰C, vorzugsweise -20 bis +30⁰C erfolgen. Die Acylierung kann in wässrigen oder nicht wässrigen Medien durchgeführt werden.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (z.B. eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat oder eines Oxirane, beispielsweise eines niedrig-1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid) durchgeführt werden, das zur Bindung des bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasseretoffs dient.

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Die freie Säure kann ihrerseits als Acylierungsmittel verwendet werden. Derartige Acylierungen werden zweckmäßigerweise in Gegenwart beispielsweise .eines Carbodiimids, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol oder eines Isoxazoliniumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat oder N-t-Butyl-^-methylisoxazoliniumperchlorat durchgeführt. Die Kondensationsreaktion wird gewünschtenfalls in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt.

Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten der freien Säure, wie beispielsweise eines symmetrischen Anhydrids oder eines gemischten Anhydrids, beispielsweise mit Pivalinsäure, erfolgen oder mit einem Halogenformiat, wie niedrig-Alkylhalogenforraiat durchgeführt werden. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ gebildet werden. So kann beispielsweise ein gemischtes Anhydrid hergestellt werden, indem man N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin verwendet. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäurai(beispielsweise Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden.

Die vorstehend beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel III können in üblicher Weise, beispielsweise unter Verwendung von Techniken hergestellt werden, die in der US-PS 3 905 963 und in den britischen Patentschriften 1 041 985 und 1 350 772 beschrieben sind.

Ist das gewünschte Produkt in beträchtlichem Ausmaß durch das entsprechende Ceph-2-em-Isomere verunreinigt, so kann das Produkt (z.B. durch Behandlung mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure oder mit t-Butylhypochlorit in Gegenwart einer schwachen Bese, wie Pyridin) oxidiert werden, um den Ceph-3-em-i-oxidester zu erhalten, der dann (beispielsweise durch Behandlung mit Ace-.

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tylchlorid und Kaliumiodid) unter Erzielung von im wesentlichen reinem Ceph-3-em-Ester reduziert werden kann.

Die einzelnen Diastereomeren können durch Umkristaliisation aus der Isomeren-Mischung isoliert werden.

Die Ester der Formel I können als Zusammensetzungen für die orale Verabreichung in herkömmlicher Weise mit Hilfe von jeglichen erforderlichen pharmazeutischen Trägern oder Excipienten formuliert werden. Die Zusammensetzungen werden zweckmäßigerweise in Form von Tabletten» Kapseln, Sachets bzw. umhüllten Präparaten, vorteilhafterweise in der Einheitsdosierungsform hergestellt und können herkömmliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, disintegrierende und benetzende Mittel enthalten. Die Tabletten können in üblicher Weise überzogen werden. Die wirksamen Verbindungen können weiterhin in Form von rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können den Wirkstoff (I) in Mengen von 0,1 % aufwärts, z.B. von 0,1 bis 99 %<> geeignet erweise von 10 bis 60 %, in Abhängigkeit der Verabreichungsmethode enthalten. Die Zusammensetzungen in der Einheitsdosierungsform enthalten geeigneterweise 50 bis 500 mg Wirkstoff (berechnet als Cefuroxim). Die Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen verwendet werden, liegen typischerweise im Bereich von 500 bis 5000 mg je Tag, z.B. 1500 mg je Tag (berechnet als Cefuroxim), obgleich die exakte Dosis unter anderem von der Häufigkeit der Verabreichung abhängt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden nach der Kapillarmethode bestimmt und sind nicht korrigiert. Diejenigen mit dem Präfix (M*.), worin χ die Geschwindigkeit der Erwärmens (in ⁰C je Minute) und y die Einbringtemperatur bedeuten, wurden in einer Mettler-Apparatur bestimmt. In Beispiel 5 war das verwendete Kaliumcarbonat bei 120°C im Vakuum getrocknet und fein vermählen worden. Das verwendete N,N-Dimethylformamid war getrocknet und durch Überleiten

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über satires Aluminiumoxid gereinigt worden.

Die Bezeichnung HDPC wurde für "Hochdruckflussigkeitschromatographie" verwendet. Der Nachweis wurde mit Hilfe von Ultraviolettlicht von 276 nm durchgeführt. Die relativen Peakflachen wurden bei dieser Wellenlänge bestimmt (der A„,_ -Wert der gewünschten Verbindung tritt bei 276 bis 277 nm auf).

Die NMR-Spektren der Produkte der Beispiele 1 biß 7 sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben und zeigen, daß die erhaltenen Verbindungen annähernd 1:1-Mischungen der K- und S-Isomeren sind.

Herstellung 1

(R,S)-1-Bromäthylpropionat

Man fügte 1,7 ml bzw. 1,34 g (30,5 mMol) Acetaldehyd tropfenweise unter Rühren zu 3»18 g (23,2 mMol) Propionylbromid bei einer Temperatur von 0 bis 5°C Man ließ sich die Mischung auf Raumtemperatur (ca. 20°C) während einer Stunde erwärmen. Man destillierte das Produkt und erhielt 2,7 g Titelester in Form einer Flüssigkeit mit einem Kp* c von 4-1 bis 50⁰C, der durch sein HMR- (CDCl,) und InfrarotSpektrum (CHBr,) charakterisiert wurde.

Herstellung 2 (R_tS)-1-Bromäthyl-n-butyrat

Man fügte tropfenweise unter Rühren 2 ml Acetaldehyd zu 2,09 g (13,8 mMol) n-Butyrylbromid bei 0 bis 10⁰C. Nach der anfänglichen Reaktion bewahrte man die Mischung während 2 Tagen bei ca. 4°C auf. Man destillierte das Produkt und erhielt 1,87 g Titelester in Form einer Flüssigkeit mit einem Kp** von 63 bis 65°C, die aufgrund ihres NMR- (CDCl,) und Infrarotspektrums (CHBr,) charakterisiert wurde.

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Herstellung 3

( R, S ) -1-Bromäthyl-3-methylbutyrat

Man fügte 2,3 ml bzw. 1,8 g (41 mMol) Acetaldehyd tropfenweise unter Rühren zu 5,33 g (32 mMol) 3-Methylbutyrylbromid bei O⁰C. Man ließi.sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur (ca. 20°C) während einer halben Stunde erwärmen.

Man isolierte den Titelester in Form von zwei Fraktionen mit 2,99 bzw. 1,64 g durch Destillation. Kp₂c * 60 bis 70⁰C bzw. 70 bis 75°C.

Beide Fraktionen wurden aufgrund ihrer NMR-Spektren (CDCl,) charakterisiert. Die zweite Fraktion war aufgrund des NMR-Spektrums reiner.

Herstellung 4 (R,S)-1-Brom-n-butylacetat

Man fügte zu 1,49 ml (20 mMol) auf ca. 0⁰C gekühltem Acetylbromid 1,76 ml (20 mMol) n-Butyraldehyd. Man ließ sich die Reaktionsmischung während einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen, wobei man eine blaß-braune Lösung erhielt. Man destillierte diese im Vakuum und erhielt zwei Fraktionen:

(i) Kp₂₇ 60 bis 70⁰C (0,78 g) (ii) Kp₂₇ 70 bis 80°C (1,64 g)

Die Fraktion (ii) enthielt den Titelester, der aufgrund seiner NMR- (CDCl_x) und Infrarotspektren (CHBr?) charakterisiert wurde.

Herstellung 5 (R_tS)-1-Brompropylacetat

Die ,Herstellung war analog zu derjenigen von Herstellung 4 mit Ausnahme dessen, daß die folgenden Heagentien eingesetzt wurden

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und man die Mischung über Nacht bei ca. 5°C reagieren ließ.

Acetylbromid (1,5 ml) 20 mMol Propionaldehyd (2,2" ml) 31 mMol

Man isolierte 1,56 g Titelester in Form einer Flüssigkeit mit einem Κρ~₀ von 50 bis 6O⁰C, de:
(CDCl₇.) charakterisiert wurde.

einem Kp_0n von 50 bis 6O⁰C, der aufgrund seines NMR-Spektrums

Beispiel 1

(E- und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidQ7-ceph-3-em-4-carboxylat

Man fügte 760 mg (5,5 mMol) Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 4,57 g (11 mMol) (6R,7ß)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl(-2-methoxyiminoacetamido^-ceph-3-em-4-carbonsäure in 25 ml N,N-Dimethylformamid und rührte die Mischung 25 Minuten bei ca. 20°C. Zu der obigen Lösung fügte man 1,8 g (11 mMol) 1-Bromäthylacetat in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und rührte die Mischung während 40 Minuten bei ca. 20⁰C. Man arbeitete die Reaktionsmischung auf, indem man in einen Überschuß von 2 η-Salzsäure goß und anschließend dreimal mit Äthylacetat extrahierte. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 η-Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum.eingedampft, wobei man einen Schaum erhielt, der in Äthylacetat gelöst und mit Äther ausgefällt wurde.

Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Erzielung von 780 mg Titelverbindung getrocknet.

Die Mutterlaugen wurden unter Erzielung eines Schaums eingedampft, der in Äthylacetat gelöst und mit Diisopropyläther ausgefällt wurde, wobei man eine weitere Fraktion von 1,21 g Titelverbindung erhielt. Diese Probe wurde zwei Tage bei 22°C im Vakuum getrocknet, um den Diisopropyläther zu entfernen. Die physikalischen Konstanten der zweiten Fraktion der Titelverbindung

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sind: Schmelzpunkt (M^_n) 72°C; /fkj-. +84° (c 0,87, DMSO); Λ

Λ°£> ^ max

(ÄtOH) 277 nm (Ey,£_m 355, £18 120); Mikroanalyse vor dem Trocknen im Vakuum.

Analyse für C₂₀H₂₂N₄O₁₀S (510,5):

ber.: G 47,1 %, H 4,3 %, N 10,9 %, S 6,3 % gef.: C 46,6 %, H 4,4 %, N 10,95 %, S 6,2 %.

Die Infrarot- und NMR-Spektren sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 2

(R-und S)-1-Propionyloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxyniethyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidoy-ceph-3-em-4-carboxylat

Die Herstellungsweise war analog derjenigen von Beispiel 1. Man setzte 1,5 6 (8,3 mMol) 1-Bromäthylpropionat mit 3,8 g (8,3 mMol) Kalium-( 6R, 7R)-3-carbamoyloxyme thyl-7-/"( ^z )-2-( f ur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid während 30 Minuten bei ca. 22°C um.

Man arbeitete die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 beschrieben auf und erhielt ein öl, das man in Äthylacetat löste und aus 25O ml Äther ausfällte. Das Filtrat wurde unter Erzielung eines Öls eingedampft, das in Äthylacetat gelöst und tropfenweise zu Diisopropyläther gefügt wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 1,46 g (2,8 mMol) Titelverbindung erhielt. Schmelzpunkt (M|_o) 81^oC; /ϊλ?_ώ +66° (c 1,2, DMSO),X_max (ÄtOH) 276,5 nm (E₁ *£ 362,

g 18 985). Die Infrarot- und NMR-Daten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 3

(R- und S)-1-Butyryloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/( Z)-2-( f ur-2-yl )-2-methoxyiminoacetamidQ7-ceph-3-em-4-carboxylat

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Man behandelte eine Lösung von 1,025 g (2,22 mMol) Kalium-(6B,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/C Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em—4-carboxylat in 12 ml N,N-Dimethylformamid mit 649 mg (3,33 mMol) 1-Bromäthylbutyrat in 2 ml N,N-Dimethylformamid während 30 Minuten bei Raumtemperatur.

Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und man erhielt nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen 964 mg eines blaß-gelben Schaums. Der Schaum wurde mit 80 ml Cyclohexan behandelt und der erhaltene Peststoff abfiltriert und mit 2 χ 20 ml Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 711 mg Titelverbindung in Form

eines weißlichen Feststoffs. Schmelzpunkt (mL) 84°C, 2%7_d +36° (c 1,13, DMSO),A_eir (ÄtOH) 276,5 nm (έ! * 350, £18850).

IUgLX I CID

Analyse für C₂₂H₂₆N₄O₁₀S (538,5):

ber.: C 49,1 %, H 4,9 %, N 10,4 #, S 5,95 % gef.: C 48,8 %, H 5,0 #, N 10,1 #, S 5,5 %.

Die Infrarot- und NMR-Daten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 4(a)

(B-und S)-1-Isovaleryloxyäthyl-(6R,7ß)-3-carbamoyloxymethyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidQ7-ceph-3-em-4-carboxylat und (R-und S)-1-Isovaleryloxyäthyl-(4R,6R,7K)-3-carbamoyloxymethyl-7-/lZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-2-em-4-carboxylat

Man fügte während 35 Minuten bei ca. 22⁰C 2,38 g (11,4 mMol) 1-Bromäthyl-3-methylbutyrat zu einer gerührten Lösung von 4,2 g (9,1 mMol) Kalium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/iZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidQ7-ceph-3-em-4-carboxylat in 50 ml N,N-Dimethylformamid. Man arbeitete die Reaktionsmischung analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise auf und fällte 2,15 g Produkt mit Diisopropyläther aus. Das NMB-Spektrum (DMS0-d6)

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-yf-

g eines Feststoffs erhielt. Schmelzpunkt (M₁C₀) 167,5°C, ßxJ-Q +52°

zeigte an, daß das Produkt annähernd eine 1:1-Mischung der beiden Titelverbindungen war.

(b) (R-und S)-1-Isovaleryloxyäthyl-(1S,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-ZTZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidQ7-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid

Man behandelte eine Lösung von 2,0 g der Mischung der in Beispiel 4(a) gebildeten Ester in 50 ml Dichlormethan mit 1,0 g (5,7 mMol) m-Chlorperbenzoesäure während 40 Minuten bei ca. 22°C

Man dampfte das Lösungsmittel im Vakuum ab und behandelte den Rückstand mit Äther, wobei man 1,8 g Titelverbindung in Form eines Feststof
(c 0,5, DMSO).

Analyse für C₂₅H₂₈N₄O₁₁S (568,5):

ber.: C 48,6 #, H 4,95 %, N 9,85 #, S 5,65 #. gef.: C 47,1 #, H 4,7 %, N 10,05 %, S 5,8 %.

(c) (R-und S)-1-Isovaleryloxyäthyl-(6R,7ß)-5-carbamoyloxymethyl-7-A Z)-2-(f ur-2-yl )-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat

Man fügte 1,95 g (11,7 mMol) Kalium j odid und 460 mg (5,9 mMol) Acetylchlorid successive zu einer Lösung von 1,67 g (2,9 mMol) (R-und S)-1-Isovaleryloxyäthyl-(1S,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidQ7-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid in 50 ml N,N-Dimethylformamid.

Man rührte die Lösung während 35 Minuten bei ca. 22°C und fügte sie dann tropfenweise zu einer wässrigen Lösung von Natriummetabisulfit zu. Man filtrierte den Niederschlag ab, wusch mit Wasser und trocknete im Vakuum über Phosphorpentaoxid, wobei man 1,19 g (2,1 mMol) Titelverbindung in Form eines Feststoffs erhielt. Schmelzpunkt (mS_q) 92^oC, /OcJ^ +24° (c 0,9, ^DMS°)»^_max (ItOH) 276nm (E^ 360, 619 890).

709833/0999

- ψ-

43

Analyse für C₂₃H₂₅N₄O₁₀S (552,5):

ber.: G 4-9,9 %, H 5,1 %, N 10,1 %> S 5,8 % gef.: 0 48,1 %, H 4,95 %, N 10,35 %, S 6,0 #.

Die Infrarot- und NMR-Daten sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.

Beispiel 5

(R-und S^I-Acetoxybutyl-^R^R^-carbamoyloxymethyl--?-/^)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetainidq7-ceph-3-em-4-carboxylat

Man fügte 1,850 g (4 mMol) Kalium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/XZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq7-ceph-3-em-4-carboxylat zu einer Lösung von 780 mg (4 mMol) 1-Brombutylacetat in 10 ml gereinigtem Ν,Ν-Dimethylformamid, was zur Bildung einer braunen Lösung und zu einer Wärmeentwicklung führte. Nach ca. 10 Minuten begann sich ein Feststoff abzuscheiden und nach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet, indem man in 120 ml 2 η-Salzsäure goß. Man erhielt einen blaß-gelben Feststoff, der durch Zugabe von 120 ml Äthylacetat gelöst wurde.

Man trennte die organische Schicht ab und wusch mit 120 ml gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und 60 ml Salzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte ein. Man erhielt 1,378 g eines blaß-gelben Schaums. Die Behandlung dieses Schaums mit 30 ml Diisopropyläther ergab einen blassen Feststoff, der abfiltriert, mit weiterem Diisopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 1,261 g Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Pulvers. Schmelzpunkt 59 bis 68⁰C, Üxj\ +54-,5^C (c 1,0, DMSO), X_mBX (AtOH) 277nm (ε} ^_n 333, £17 930).

Analyse für C₂₂H₂₆N₄O₁₀S (538,5):

ber.: C 49,05 %, H 4,85 %, N 10,4 %, S 5,95 % gef.: G 50,1 %, H 5,5 %, N 9,4 %, S 5,1 %.

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SO

Die NMR- und Infrarotdaten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 6

(R-und S)-1-Acetoxypropyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-ZIZ)-2-( fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat

Man rührte eine Lösung von 3,7 g (8 mMol) Kalium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-AZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq7-ceph-3-em-4-carboxylat in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid während 45 Minuten bei ca. 22°C mit 1,45 g (8 mMol) 1-Brompropylacetat. Die Aufarbeitung war analog zu der in Beispiel 5 beschriebenen mit Ausnahme dessen, daß das Rohprodukt durch Ausfällen aus einer Äthylacetatlösung unter Verwendung von Diisopropyläther gereinigt wurde. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 920 mg Titelverbindung. Schmelzpunkt (M?„) 81°C, /χ7~ +69° (c 0,87, DMSO), λ^_ λ öl s' ^ max

(ItOH) 277nm (E|J_m 349, 6 18 305).

Analyse für C₂₁H₂₄N₄O₁₀S (524,5):

ber.: C 48,1 %, H 4,6 %, N 10,7 %, S 6,1 % gef.: C 48,15 %, H 4,8 %, N 10,45 %, S 5,9 %>

Die NMR- und Infrarotdaten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 7

(R-und S)-1-Acetoxyheptyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido_7-ceph-3-ein-4-C3rboxylat

Man fügte 0,21 g Kaliumcarbonat zu 1,27 g (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-AZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure in 7 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren bei 23⁰C. Der überwiegende Anteil des Kaliumcarbonats löste sich innerhalb von 10 Minuten, wobei man eine dunkle Lösung erhielt. Man fügte 0,72 g 1-Bromheptylacetat in Form einer Lösung in 1,5 ml

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Ν,Ν-Dimethylformamid zu. Das Ausfallen setzte nach 15 Minuten ein und nach 18 Minuten wurde die Reaktionsmischung in 75 nil 2 η-Salzsäure gegossen, wobei man ein braunes, gummiartiges Material erhielt. Dieses löste man durch Zugabe von 75 ml Äthylacetat. Man trennte die organische Schicht ab, wusch successive mit 75 ml 2 η-Salzsäure und 75 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknete über MgSCk und dampfte im Vakuum unter Erzielung von 1,01 g einer braunen, glasartigen Substanz ein. Die Behandlung dieses Materials mit 3 χ 15 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) ergab einen blaß-gelben Feststoff, der abfiltriert, mit Petroläther (40 bis 60°C) gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 0,75 g Titelverbindung in Form eines blaß-gelben Pulvers. Schmelzpunkt 68 bis 71⁰C (Zersetzung); 3Q^ +46°, (c 1,00, DMSO); Λ _moY UtOH) 276,5 nm (£ 18 154).

Die NMR- und Infrarotdaten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 8

1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxyraethyl-7-/7;z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-5-em-4-carboxylat (Isomeres A)

Man kühlte eine Lösung von ca. 1 g (R-und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-Z(Z)-2-(fur-2-yl)-2-(methoxyiininoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat (ca. 1:1) in 3 ml Methanol auf O⁰C und ließ über Nacht stehen. Man erhielt hierdurch einen kristallinen Niederschlag des Isomeren A in einer Menge von 300 mg, der aufgrund der NMR-Spektroskopie (DMSO-d_&) hauptsächlich ein Isomeres enthielt.

Die Mutterlaugen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit Petroläther (40 bis 60°C) ausgefällt. Das NMR-Spektrum (DMSO-dg) zeigte an, daß der Niederschlag aus einer ca. 65:35 Mischung der Diastereoisomeren B und A bestand.

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Beispiel 9

Trennung der Diastereomeren von 1-Acetoxyäthyl-(6R,?R)-3-csrbamoyloxymethyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiininoacetainido7-ceph-3-em-4-carboxylet (Isomeres A und Isomeres B)

Man impfte eine Lösung von 5,0 g (9»8 mMol) (R-und S)-1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbc?moyloxymethyl-7-Zi;z)-2-(fur-2-yl)-2-metlioxyiminoacetsmido7-ceph-3-em-4-C8rboxyl3t (ca. 1:1) in 7»5 ml Methanol bei ca. 25°C mit einer Probe des Isomeren A (hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben). Die Lösung verfestigte sich und wurde über Nacht bei O⁰C gekühlt. Die Filtration ergab 1,7 ß Feststoff, der nach der Umkristallisation aus 30 ml Methanol 1,28 g eines im wesentlichen reinen Isomeren A ergab. (Fraktion 1).

Man erhielt 110 mg einer zweiten Kristallfraktion (Fraktion 2) aus den Mutterlaugen. Diese besaß aufgrund des NMR-Spektrums (DMSO-dc) ein ca. 1:1-Verhältnis von Isomeres A zu Isomeres B.

Die verbliebenen Mutterlaugen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der gummiartige Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und gekühlt, worauf sich die Lösung verfestigte. Man fügte Äthylacetat in einer derartigen Menge zu, daß man ein Gesamtvolumen von ca. 15 ml erhielt und erhitzte die Mischung zum Rückfluß. Ein geringer Anteil des Feststoffs löste sich nicht und wurde abfiltriert (Fraktion 3, 190 mg). Die Fraktion 3 bestand aufgrund der NMR-Spektroskopie (DMSO-d,-) im wesentlichen aus dem Isomeren B.

Das Filtrat wurde gekühlt und langsam verfestigt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet (Fraktion 4, 410 mg). Die Fraktion 4 bestand im wesentlichen aus dem Isomeren B (ca. 80 % in reiner Form), was durch die NMR-Spektroskopie (DMS0-d₆) und die HDFC veranschaulicht wurde.

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Die Mutterlauge von der Abtrennung der Fraktion 4 wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Feststoff mit Äthylacetat-Äther behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und getrocknet (Fraktion 5, 6^0 mg). Die Fraktion 5 bestand aus einer ca. 70:50-Mischung der Isomeren B zu A, wie durch die NMR-Spektroskopie (DHS0-d_&) veranschaulicht wurde.

Die Fraktion 1 (Isomeres A) und Fraktion 4 (Isomeres B) besaßen die folgenden physikalischen Eigenschaften:

Isomeren A (Fraktion 1): Schmelzpunkt ZfIZ₁₇₉ 191⁰C, ° (c 0,9, DMSO), A_max (ÄtOH) 277 mn (E₁ ^ 414,6 21 I50)

Analyse für C₂₀H₂₂N₄O₁₀S (510,5):

ber.: C 47,1 %, H 4,5 %, N 10,9 %, S 6,5 % gef.: C 46,95 %, H 4,4 %, N 10,9 %, S 6,5 %.

Die HDFC zeigte eine Isomerenreinheit von ca. 94 %.

Isomeres B (Fraktion 4); Schmelzpunkt βΰ² _ΛΛΊ, 129°0,

(c 1,2, DMSO), A._max (ÄtOH) 277 nm (E₁ J_m 422, £22 700).

Analyse für C₂₀H₃₂N₄O₁₀S 0,5 Mol ÄtOAc (559,9):

ber.: C 47,45 %, H 4,6 %, N 10,4 %, S 5,9 % gef.: C 46,8 %, H 4,5 %, N 10,55 %, S 5,9 #.

Die. HDFC zeigte ein Isomeres B in einer Reinheit von ca. 80 %.

Die NMR- und Infrarotdaten für die beiden Isomeren sind in der nachfolgenden Tabelle 1 engegeben.

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Tabelle

Physikalische Eigenschaften der Produkte der Beispiele 1 bis 7 und 9

al

CH₉OCONH,

Beisp. Nr.

Lösungs mittel

DMSO-d6

τ (100MHz; J Hz)

3.2 to 3.4(m)

4.

6.080.204.06

(d9)(Multi-J4.73 pletts;(d5)

696

.23 6.45 (J18

5.13

5.35

)(J12}

ι O k -CHOCCH.

f?^H3

Zuordnungen

für R
τ

i2.96,3.06(m)

J8.49(d6)

k7.92

Tabelle i (Fortsetzung)

(O CD Ca> CO

Bei-S"D.

DMS0-d62.14(m)

13.2 to 3.4(m)

Lo- Γ sungsmittel

τ (IOOMH ; J Hz)

^al ^a2 ^a3

DMSO-d6

DMS0-d6

2.16(m)

3.2 to 3.4(m)

2.15(m)

3.2 to 3.4(m)

.09

6.11

6.10

).22

Cd8)

),22 Cd8)

Cd8)

4.10

(Multipletts)

4.74 (d5)

4.12 4.15 (dd 8,5)

-.14

(Multits)

ble*

.75 4.77 (d5)

S.24 .47

C Jl ξ

>. 14(3.36 j.38

5.40 Cs)

74fe

Cd5)

.38 (s)

p.163.38 5.39

rCHOCCH₀CH,

k 1

i O
-CHOCCH₀CH₀CH.,

1, Z, Z_ J

Zuordnungenfür R

2.95,3.04(m) 8.49(d6) 7.60(q7) .-8.94(t7)

2.99,3.06(q6) j 8.53 (d6)

7.68 (t7) L 8.3 to 8.6(m) χι 9.12 (t7)

hCHOCCH₀CH
1 ζ

rf

k ²I

*3^:

i 3.05(m) j 8.50(d6) k 7.75(d6) 1 7.94(ra)

tn 9.07(d7)

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32 32

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TJ

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O

PQ

DMS

fN

709833/0999

ORIGINAL INSPECTED

Tabelle 1 (Fortsetzung)

σ co αο CaJ CO

O CO CO

Beisp.

Nr.

Isomeres A

Isomeres B

Lösungs mittel

τ (lOOMHz; J Hz)

^al ^a2 ^a3

DMSO-d6|2.16(d) 3.37

(dd 3,2) 3.30 (d 3)

DMSO-d62.17(d2) 3.38

(dd 3,2) 3.29

(d 3).

6.10

5.09

D.21 (d8)

).22

CdS)

(dd 8,5)(d5)

4.746

4.76

ABq

3.39

405.16 5.39

5.15 5.40

3.40

J.40

V k

-CHOCCH I CH₃

2
-CHOC-gH₃

CH

Zuordnungen für R

i 3.08 (q5) j 8.51 (d5) k 7.94

i 2.99 (q5) j 8.50 (d5) k 7.94

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Beisp. ITr.	Lösungs mittel .	^v (cm"¹) inax	NH₂ + NH	β-Iac tarn	CONH	CO₂R	OCONH₂
1	CHBr₃	3540 3400	1780	1686 1520	1750 1730	1730 1584
2	CHBr₃	3514 3380	1786	1686 1520	1750 1730	1730 1582
3	Nu j öl	3470 3370 3300	1790	1680 1534	1750 1730	1720 1592
4	CHBr₃	3500 3380	1790	1688 1522	1734 (stark)	1730 1588
5	CHBr₃	3510 3380	1790	1688 1522	1758 1734	1730 1588
6	CHBr₃	3520 3390	1788	1690 1520	1756 1732	1730 1584

Tabelle 1 (PortSetzung)

Beisp. Nr.	Lösungs mittel	, ν (cm"¹) > max	ß-lactam	CONH	CO₂R	OCONH₂
7	CHBr₃	HN₂ + NH	1782	1690 1518	1750 1730	1730
Isomeres A. 9	Nu j öl	3502 3370	1780	1661 1521	1750	1710
Isomeres B 9	Nu j öl	3504 3440 to 3100	1778	1661 1528	1712	1710
3420 3310 3290 · 3220

Beispiel A Tablette

326,0	rag
8,0	rag
64,0	»'S
2,0	raff
400,0	rag

Zusammensetzung;

1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoy1oxymethy1-7-/1 Z) -2- ( fur-2-y1) -2-raethoxy iminoace tami äojceph-3-em-4-carboxylat (durch eine Strahlmühle zerkleinert) .

flatriumstärkeglykolat (Primojel) mikrokristalline Cellulose (Aviccl KH01) Magnesiumstearat

Gesamtcjev/ieht

Herstellun^sroethode

Das Hagnesium3tearat wird mit dem Wirkstoff gemischt und man stellt Tablettenkügelchen durch direkte Kompression her·. IUe Kügelchen werden nach und nach auf eine Korngröße vor. 1 ,68 mui (12 mesh), 1,19 mm (16 mesh) und 0,84 mm (20 mesh) serkleinort und die Granulate mit dem Natriumstärkeglykolat und der mikrokristallinen Cellulose vermischt. Die Mischung v/ird auf .konkaven Stempeln zu einem Tablettengewicht von 400 mg komprimiert. Die Tabletten können nach der wässrigen oder organischen Lösuugsmittelmethode unter Verwendung von Cellulosederivaten mit Weichmachern und £arbgebenden Komponenten unter Erzielung eines PiIms überzogen v/erden. Alternativ zu der vorangegangenen Stufe einer Körnchenbildung kann der Wirkstoff durch Walzenkomprimierung verdichtet werden.

Beispiel B

Pulver für eine orale Suspension (in einem Sachet) Zusammensetzung (je Sachet)

1-Ac et oxyäthy 1-( 6R, 7R)-3-carbamoy loxymetliy 1-7-/f( Z)-2-( f ur-2-y 1)-2-methoxy iminoac etamido7-ceph-3-em-4-carboxylat (vermählen) 326,0 mg

Lecithin 25 mg

70983 3 / G93S ORIGINAL INSPECTED

2706A13

Natriumcarboxymethylcellulose (niedrige Viskosität) 90 mg sprühgetrocknetes Orangenaroma 150 mg

Puderzucker - 2,2 g

Herstellunflsweise

Das Lecithin wurde in Chloroform gelöst und mit dem Wirkstoff (der zuvor unter Verwendung einer Strahlmühle vermählen'worden war) digeriert. Man ließ das Chloroform abdampfen und pulverisierte den erhaltenen Peststoff. Dieser wurde dann innig mit der Natriumcarboxymcthylcellulose und dem geschmaclrgebenden Mittel gemischt. Diese Mischung wurde dann weiter mit dem Puderzucker vermischt, wobei man den letzteren in zwei Stufen augab. Es war vorgesehen, das korrekte Gewicht in einem Sachet aus einer geeigneten Schleiffolie abzufüllen und durch Wärme zu verschließen. Das Pulver sollte kurz vor der Verabreichung mit ca- 15 ml Wasser formuliert werden.

109833/099·

ORIGINAL INSPECTED

Claims

^NOCH₃ O^ ^S^ 2 2

(worin R eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R ' eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet unter der Voraussetzung, daß zumindest eino der Gruppen R und R eine Methylgruppe bedeutet).
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

1 2

R eine Methylgruppe darstellt und R eine Allcylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

2 1

R eine Methylgruppe darstellt und R eine primäre oder sekundäre Alley !gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff at oiusn bedeutet.
4. 1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymet]jyl-7-/*(Z)-2-(fur-2-yl)-2~methoxyiniinoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat.
5. 1-Propionyloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7--/IZ)--2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-ein-4-carboxylat.
6. 1 -Bu tyry loxy äthy 1- (6R, 7H) -3-oarbamoy loxymethy 1-7-/X 2) -2- (fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetainido7-ceph-3-ßrfi~4-carbo.-dxlat.

709833/0999

ORIGINAL INSPECTED
7. 1-lGovaleryloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-Z"(Z)-2-( f u r-2-y 1) -2-methoxyiininoacetami do7-ceph-3-em-4-.earb oxy lat.
8. 1-Acetoxyheptyl-(6R,7R)-3-carbaiaoyloxymethyl-7-/tZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiDiinoacetaiBido7-ceph-3-em-4-carbozylat.
9. 1-Acetoxybutyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymetliyl-7-ZlZ)-2-(fur-2-y 1) -2-metiioxyiininoacetaniido7-ceph-3-em-4-carboxy lat.
10. 1-Acetoxypropyl-(6R,7R)-3-carbaiaoylo>5'ineth3^rl-7-/Xz)-2-(fur-2-yl)-2--methoxyiminoacetaruidq7-ccph-3-em-4"Carboxylat.
11. Diastereomare der Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der l'onnel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder (,A) (6R,7R)-3-Carbamoyloxyinethyl-7-ZiZ)-2-(fur-2-yl)-2~ inethox3^rirainoacetainido7-ceph-3-em-4-carbonsäure (d.h. Cefuroxim) oder ein Salz derselben mit einem Halogenester der Ponnel

X.CH.O.CO.R¹ (II)

■1»

1 2

worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

besitzen und X Halogen bedeutet, umsetzt oder

(B) eine Verbindung der Formel

H H

CH₂.O.CO.NH₂ (III) CO.O.CH.O.CO.R¹

R²

12
v/orin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

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ORIGINAL INSPECTED

besitzen oder ein Säureadditicnssalz oder ein IJ-Silylderivat hiervon mit (S)-2-(\Pur-2-yl)-2-met.h.ox3^riminoeGSiG.^cjäure oder einem Derivat derselben umsetzt.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Cefuroxim oder ein SaIs desselben mit einem Halogenester der Formel II umsetzt, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
14. Verfahren geraäß Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetall- oder Cniumsals des Cefuroxim*? mit dem Kalogeneßter der Formel II umsetzt.
15. Verfahren gemäß Anspruch 12 oder 13> dadurch gekennzeichnet, daß man Cefuroxim mit dem Halogenester der Formel II in Gegenwart einer Base umsetzt.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung geraäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zusammen mit zumindest einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthält.

709833/0999

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