DE2737504A1

DE2737504A1 - Derivate der 3-carbamoyloxymethyl-7- aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansaeure, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2737504A1
Application number: DE19772737504
Authority: DE
Inventors: Andre Dr Lutz; Michel Vignau
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-08-20
Filing date: 1977-08-19
Publication date: 1978-02-23
Also published as: IE45865B1; BE857933A; AU510300B2; IL52709A0; FR2361895B1; PT66944B; ZA775039B; IE45865L; ATA601677A; AU2806277A; ES461764A1; PT66944A; FR2361895A1; DK369677A; GB1584398A; JPS5325595A; IL52709A; AT357671B; SE7708626L; LU77993A1

Description

BEETZ-LAM PRECHT- BEETZ 8000 MUnchen 22 - Steinsdorfstr. 10 TELEFON (089) 22 72 01 - 2372 44 · 29 691O Telex 822 048 -Telegramm Allpatent MUnchen

50I-27.2I0P

PATENTANWÄLTE Dipl.-Ing. R. BEETZ sen. DIpI.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. BEETZ Jr. Olpl.-Phys. U. HEIDRICH ■uch Rechtsanwalt Dr.-Ing. W. TIMPE DIpI.-Ing. J. SIEGFRIED

19. August I977

ROUSSEL-UCLAF, Paris, Frankreich

Derivate der 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminothiazolylacetamido-cephalosporansäure, ihr Herstellungsverfahren sowie pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Oximderivate der 3-Carbamoyl· oxymethyl-7-aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansäure der allgemeinen Formel I

NIiR

(D,

501-(1755D)-FSBk

809808/1007

in der bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe,

R, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und

A ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase,

wobei die Wellenlinie andeutet, daß sich die Gruppe -OR, in syn- oder anti-Position befinden kann.

Als durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe R sind etwa t-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Trichloräthyl, Carbobenzyloxy, Formyl oder Phthaloyl zu nennen.

Unter den als Substituenten R. geeigneten Alkylgruppen sind etwa Methyl, Äthyl, propyl, Isopropyl, s-Butyl, t-Butyl, Vinyl, Propenyl, Butenyl, Äthinyl und Propargyl zu nennen.

A kann beispielsweise insbesondere ein Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium bedeuten; als für A geeignete organische Basen sind etwa beispielsweise Diäthylamln, Trimethylamin, Triäthylamin, Methylamin, Propylamin, N,N-Dimethyläthanolamin oder Trishydroxymethylaminomethan zu nennen.

Die Erfindung betrifft Insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen sich die Gruppe-OR, in syn-Position befindet.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen

809808/1007

der Formel (I), bei denen R unter den Gruppen t-Butoxycarbonyl, Trityl, Dibenzyl, Trichloräthyl und Carbobenzyloxy ausgewählt ist.

Die Erfindung bezieht sich ferner insbesondere auf die Verbindungen der Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom oder eine Tritylgruppe, R^ eine Methylgruppe und A ein Wasserstoffatom oder Natrium bedeuten.

Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehören insbesondere:

^-Carbamoyloxymethyl-?- \2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido] -ceph-^-em-^-carbonsäure, 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) -acetamido] -ceph-3-em-^-carbonsäure (syn-Isomer), 3-Carbamoyloxymethyl-7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino) -acetamido] -ceph^-em-^-carbonsäure (z.B. erhalten nach dem Verfahren von Beispiel 2 sowie

das Natriumsalz der 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) -acetamido] -ceph-jJ-em-^-carbonsäure (syn-Isomer).

Die genannten Verbindungen der Formel (i) können entweder in der durch Formel (I) oder in der durch nachstehende Formel (L₇) beschriebenen Struktur vorliegen:

ti

(I₇).

CH₀OC-NH₀

²Il ²

809808/1007

-X-

wobei R, R₁ und A die obengenannte Bedeutung besitzen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel (IV)

NHR¹

(IV),

in der R¹ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, A¹ ein Alkalimetallatom darstellt und Rj die obige Bedeutung hat,

mit einem Isocyanat der Formel

R₂-N = C = 0,

in der R₂ einen durch Hydrolyse leicht abspaltbaren Substituenten bedeutet,

zu einer Verbindung der Formel (VI) umgesetzt wird, NHR¹

(VI),

809808/1007

•sr-

die mit einem Mittel zur Hydrolyse behandelt wird, worauf die Verbindung, wenn ein basisches Mittel zur Hydrolyse eingesetzt wurde, mit einer Säure behandelt ^und eine Verbindung der Formel (Ia) erhalten wird, MH-R¹

(la),

CH-OC-NIl₀ 2 n 2

in der R' die obige Bedeutung besitzt und die einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der R eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe und A ein Wasserstoffatom bedeuten,

worauf die Verbindung der Formel (Ia) ggf. im sauren Medium hydrolysiert oder hydrogenolysiert wird, wonach eine Verbindung der Formel (Ib) erhalten wird,

(Ib),

CH₂OCJ-NH₂

die einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der R und A ein Wasserstoffatom darstellen,

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i 7 ό 7 b Ü

wonach die Verbindungen der Formel (Ia) bzw. (Ib) ggf. nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der sich die Gruppe-OR. in syn-Position befindet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Verbindungen der Formel (IV) eingesetzt werden, bei denen sich die GrUpPe-OR₁ in syn-position befindet.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung des Isocyanats der Formel

R₂-N = C = O

mit der Verbindung der Formel (IV) insbesondere in einem inerten Lösungsmittel oder einem Gemisch inerter Lösungsmittel durchgeführt. Hierfür werden vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform herangezogen, jedoch können in gleicher Weise auch Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Pyridin eingesetzt werden, auch ist ein Arbeiten im reinen Isocyanat gleichermaßen möglich.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (VI) wird anschließend vorzugsweise in basischem Milieu mit Natriumhydrogencarbonat in Wasser vorgenommen. Allerdings können auch Kaliumhydrogencarbonat oder Alkalimetallcarbonate in Wasser oder einem Alkohol-Wasser-Gemisch verwendet werden.

Das erhaltene Salz wird anschließend vorzugsweise mit verdünnter Salzsäure behandelt, wonach die Verbindung der Formel (Ia) erhalten wird. In gleicher Weise können

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auch Schwefelsäure oder Phosphorsäure Verwendung finden.

Die Verbindungen der Formel (VI) können in gleicher Weise auch in saurem Milieu hydrolysiert werden, wonach direkt eine Verbindung der Formel (Ia) erhalten wird. Hierzu wird beispielsweise in einem leicht sauren Puffermedium gearbeitet.

Als Mittel zur sauren Hydrolyse, der die Verbindungen der Formel (Ia) ggf. unterworfen werden, sind etwa Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Essigsäure zu nennen. Diese Säuren können sowohl in wasserfreier Form als auch in wäßriger Lösung verwendet werden. Als Mittel zur Hydrogenolyse ist insbesondere das System Zink-Essigsäure zu nennen.

Zur Abspaltung der t-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppen wird vorzugsweise ein Mittel zur sauren Hydrolyse wie wasserfreie Trichloressigsäure oder wäßrige Ameisensäure oder Essigsäure verwendet.

Zur Abspaltung der Trichloräthylgruppe und katalytischen Hydrierung zur Abspaltung der Benzyl-, Dibenzyl- und Carbobenzyloxygruppen wird vorzugsweise das System Zink-Essigsäure herangezogen.

Die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) können nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durch Einwirkung anorganischer Basen wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat oder einer organischen Base wie Triäthylamin erfolgen.

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Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton oder Dioxan oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel vorgenom

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel (VII)

CH₀OC-Kn₀

²A ²

(VII)

mit einer Säure der Formel (III)

NHR'

hu.

(III)

oder einem funlctionellen Derivat der Säure der Formel (III) behandelt wird, in der R¹ und R₁ die obige Bedeutung besitzen, worauf eine Verbindung der Formel (Ia) wie oben definiert erhalten wird, die ggf. nach dem oben beschriebenen Verfahren durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse zu einer Verbindung der Formel (Ib) oder Verbindungen der Formeln (Ia) oder (Ib) umgesetzt wird, die ggf. nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt werden können.

Die Erfindung betrifft Insbesondere ein Verfahren der

809808/100?

obenbeschriebenen Art, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Verbindungen der Formel (III) eingesetzt werden, bei denen sich die Gruppe-OR. in syn-Position befindet.

Nach einer bevorzugten Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel (VII) mit einem funktionellen Derivat der Säure der allgemeinen Formel (III) wie etwa dem Säurechlorid oder Säureanhydrid behandelt, wobei letzteres auch in situ durch Einwirkung von Isobutylchlorformiat auf die entsprechende Säure erzeugt werden kann. In gleicher Weise können jedoch auch andere Halogenide oder auch andere Anhydride eingesetzt werden, die in situ durch Einwirkung anderer Alkylchloroformiate, Dialkylcarbodiimide oder Dicycloalkylcarbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt wurden. Es können ferner auch andere Säurederivate wie das Säureacid, das Säureamid oder ein Ester der gebildeten Säure eingesetzt werden, der beispielsweise mit Hydroxylsuccinimid, p-Nitrophenol oder 2.^-Dinitrophenol hergestellt wurde. Wenn die Reaktion mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel (III) oder einem Anhydrid durchgeführt wird, wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Agens verfahren.

Als basisches Agens kann beispielsweise ein Alkalicarbonat oder Alkalihydrogencarbonat oder eine tertiäre organische Base wie N-Methylmorpholin, Pyridin oder ein Trialkylamin wie Triäthylamln ausgewählt werden.

Die ggf. vorgenommene Umwandlung der Verbindungen der Formel (I_a) in die Verbindungen der Formel (Ib) sowie die eventuelle Salzbildung der Verbindungen (Ia) und (Ib) werden unter denselben Reaktionsbedingungen wie oben beschrieben durchgeführt.

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7 37 504

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV), das dadurch gekennzeichnet ist,

daß entweder 7-Amino-cephalosporansäure der Formel (II)

CII₀OC-CH,

2 ,ι 3

(ID

zunächst mit einem Alkalimetallalkoholat in einem niederen Alkohol und anschließend mit einer Säure der Formel (III)

NHR¹

S N

,Λ

Il N

(III)

OH

OR,

oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure der Formel (III) mit R¹ und R. wie oben behandelt wird,

oder eine Verbindung der Formel (V)
NUR" ·

809808/1007

Cu 273

mit A wie oben

mit einem Alkalialkoholat in einem niederen Alkohol behandelt wird,

wonach jeweils eine Verbindung der Formel (IV) erhalten wird.

Die Erfindung betrifft im besonderen auch eine Weiterbildung des obigen Verfahrens, die dadurch gekennzeichnet ist, daß als Ausgangsverbindungen solche Verbindungen verwendet werden, bei denen sich die Gruppe-OR, in syn-Position befindet.

Nach einer bevorzugten Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) wird die Verbindung der Formel (II) mit Natriummethylat in Methanol behandelt, jedoch können in gleicher Weise auch andere Alkalialkoholate wie Kalium-t-butylat Verwendung finden. Es können ferner auch Alkohole mit 1 bis 3 C-Atomen gleichermaßen verwendet werden.

Die Einwirkung der Säure der Formel (III) oder eines funktionellen Derivats dieser Säure auf das Produkt der Formel (II) wird unter denselben Verfahrensbedingungen wie oben zur Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung der Formel (VII) beschrieben.

Die Verbindung der Formel (IV) kann ferner in gleicher Weise auch durch Behandlung der Verbindung der Formel (V) mit einem Alkalialkoholat wie Natriummethylat in einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen erhalten werden.

Der durch Hydrolyse leicht abspaltbare Substituent R₂ wird vorzugsweise unter Trichloracetyl, Benzyl, p-Methoxy-

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benzyl und Chlorsulfonyl ausgewählt.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ib)

(Ib)

IH₀OCNH₀ ² Il ² 0

wie oben definiert,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel (VIII)

(VIII)

CH₀OCCH, 0

mit einem entaoetylierenden Enzym zu einer Verbindung der Formel (IX) umgesetzt wird.

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CH₂OH

in der R. die obige Bedeutung besitzt,

die anschließend mit einem Isocyanat der Formel

R₂ - N = C = 0,

in der R_? einen durch Hydrolyse leicht abspaltbaren Substituenten bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (X) umgesetzt wird,

NHCOCH₂Cl

CO H

die mit einem Mittel zur Hydrolyse und anschließend, wenn ein basisches Mittel zur Hydrolyse verwendet wurde, mit einer Säure behandelt wird, worauf eine Verbindung der Formel (XI) entsteht,

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Ol

(XI),

die mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel (Ib) umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel (Ib) entsprechen Verbindungen der Formel (I), in der R und A Wasserstoffatome darstellen.

Die Erfindung betrifft ferner insbesondere eine Weiterbildung des obigen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ib), bei denen sich die Gruppe-OR, in syn-Position befindet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß zur Durchführung des Verfahrens Verbindungen der Formel (VIII) eingesetzt werden, bei denen sich die Gruppe -OR₁ in syn-Position befindet.

Nach einer bevorzugten Ausführungsweise des obigen Verfahrens wird als Enzym, das auf die Verbindung der Formel (VIII) einwirken gelassen wird, ein Enzym aus Getreidekeimen verwendet. Dabei wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 37 ⁰C und einem pH-Wert in der Nähe des Neutralpunkts gearbeitet.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel (XI) mit

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Thioharnstoff wird vorzugsweise in neutralem oder saurem Medium vorgenommen; dieser Reaktionstyp ist in der Literatur beschrieben (vgl. Masaki, J. Am. Chem. Sog. 22. (1968) 4508).

Die übrigen Verfahrensbedingungen sind mit den oben bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Bedingungen identisch.

Der Substituent R₂ der Formel R₂ - N = C = O wird vorzugsweise unter Trichloracetyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl und Chlorsulfonyl ausgewählt.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel (V')

NHR¹

(V)

lU-O-C-CIJ

mit R' und R. wie oben

mit einem Entacetylierungsenzym zu einer Verbindung der Formel (IV!)

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2/37504

WHR¹

(IV)

mit R' und R. wie oben

umgesetzt wird, die mit einem Isocyanat der Formel

R₂ - N = C = 0 ,

in der Rp einen durch Hydrolyse leicht abspaltbaren Substituenten bedeutet,

zu einer Verbindung der Formel (VI')

(VI')

H₀O-C-MIR₀ 2 , 2

mit R', R₁ und R₂ wie oben

umgesetzt wird, die mit einem Mittel zur Hydrolyse sowie, wenn ein basisches Mittel zur Hydrolyse verwendet wurde,

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_0RlG»NAU INSPECTED

-.Vf ·

anschließend mit einer Säure behandelt wird, worauf eine Verbindung der Formel (Ia)

UHR'

(Ia)

CII₀O-C-NlI-0

mit R' und R₁ wie oben

erhalten wird, die ggf. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse zu einer Verbindung der Formel (Ib) umgesetzt wird,

worauf die Verbindungen der Formeln (la) bzw. (Ib) erforderlichenfalls nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.

Der Substituent R^T wird vorzugsweise unter t-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Trichloräthyl, Carbobenzyloxy, Formyl und Phthaloyl ausgewählt.

Der Substituent R₂ in der Formel R₂ - N = C = 0 besitzt dabei dieselben bevorzugten Bedeutungen wie oben definiert.

Nach einer bevorzugten Ausführungsweise des genannten Verfahrens wird wie zuvor beschrieben unter Verwendung eines Enzyms aus Getreidekeimen bei einer Temperatur von etwa 37 ⁰C und einem pH-Wert in der Nähe des Neutralpunkts verfahren. Im Falle der Verbindungen der Formel (V') wird bei einer höheren Verdünnung verfahren als bei den Ver-

809808/1007

->er-

bindungen der Formel (VIII).

Die Umsetzung des Isocyanats der Formel R-N=C=O mit der Verbindung der Formel (IV¹) sowie die Hydrolyse der Verbindung der Formel (VI¹) werden unter denselben Bedingungen wie oben durchgeführt.

Die ggf. vorgenommene Umwandlung der Verbindungen der Formel (Ia) zu Verbindungen der Formel (Ib) sowie die ggf. durchgeführte Salzbildung der Verbindungen (Ia) bzw. (Ib) erfolgen ebenfalls in gleicher Weise wie oben angegeben.

Die Erfindung betrifft insbesondere auch eine Weiterbildung des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), bei denen sich die Gruppe-OR, in syn-Position befindet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß bei Durchführung des Verfahrens Verbindungen der Formel (V') eingesetzt werden, bei denen sich die Gruppe-OR₁ in syn-position befindet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine sehr hohe antibiotische Wirkung sowohl gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken als auch gegenüber gramnegativen Bakterien wie insbesondere den koliartigen Bakterien, den Klebsiella- und Proteus-Arten sowie Salmonellen.

Aufgrund dieser Eigenschaften sind die pharmazeutisch geeigneten erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von durch empfindliche Keime hervorgerufenen Erkrankungen in Arzneimitteln bzw. als Arzneimittel anwendbar,

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insbesondere bei Staphylokokken-Infektionen wie Staphylokokken-Septikämien, malignen, durch Staphylokokken hervorgerufenen Gesichts- und Hautinfektionen, Pyodermien, septischen oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder postgrippalen Staphylokokken-Infektionen, Bronchopneumonien oder etwa pulmonalen Suppurationen.

Die Verbindungen können ferner auch als Arzneimittel bzw. in Arzneimitteln zur Behandlung von Colibacillosen und Begleitinfektionen, bei Infektionen durch Proteus, Klebsieila und Salmonellen sowie anderen durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Affektionen vorteilhaft herangezogen werden.

Unter den obigen Mitteln sind vorzugsweise diejenigen zu erwähnen, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, in deren Formel sich die GrUpPe-OR₁ in syn-Position befindet, sowie Produkte der Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom oder Trityl, R. Methyl und A Wasserstoff bedeuten.

Hierunter fallen bevorzugt

^-Carbamoyloxymethyl-?- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamidol -ceph-^-em^-carbonsäure, 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido] -ceph-^-em-^-carbonsäure (syn-Isommer), ^-Carbamoyloxymethyl-Y- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (erhalten nach dem Verfahren von Beispiel 2) sowie

das Natriumsalz der ^-Carbamoyloxymethyl-Y- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido] -ceph-^-em-4-carbonsäure (syn-Isomer).

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Die Erfindung erstreckt sich ferner auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert enthalten.

Die Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.

Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen,beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremes und Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar sind. Der oder die Wirkstoffe können dabei in üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipientien wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger bzw. Carrier, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel oder Konservierungsstoffe eingebracht werden.

Die zu verabreichende Dosis hängt von der behandelten Erkrankung, der behandelten Person, der jeweiligen Darreichungsart sowie der betreffenden Verbindung ab.

Die Dosis variiert beim Menschen beispielsweise zwischen 0,250 g und 4 g pro Tag bei oraler Verabreichung der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung oder von 0,500 g bis 1 g bei dreimal täglicher intramuskulärer Verabreichung

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der in den Beispielen 2 und 5 beschriebenen Verbindungen,

Die Erfindung betrifft ferner auch folgende neue Verbindungen, die sich zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) eignen:

1) Die Verbindungen der Formel NHR¹

CII₂-O-B,

in der bedeuten:

R¹ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe,

A' ein Alkalimetallatom,

B ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe

-C-NH-R₂, 0

wobei R₂ eine durch Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, und

R. eine gesättigte oder ungesättigte C.- bis Cn-Alkylgruppe.

2) Die Verbindungen der Formel

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3>

ram¹

, N

'CII O B ,

in der bedeuten:

R¹ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe,

R. eine gesättigte oder ungesättigte C,- bis C₁,-Alkylgruppe und

B ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe

-C-NH-R₀, Il ² O

wobei Rp eine durch Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe darstellt.

3) Die Verbindungen der Formel MiCOCII₂Cl

OR₁ 0^:

CH₂O D ,

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in der bedeuten:

R. eine gesättigte oder ungesättigte C₁- bis C₁^- Alkylgruppe und

D ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe

-C-NH-R' Il ^d 0

wobei R' ein Wasserstoffatom oder eine leicht durch Hydrolyse abspaltbare Gruppe bedeutet.

Die Verbindungen der Formel (III) können nach einem von der Anmelderin in der FR-Anmeldung 76-O18J5¹* vom 23. Januar 1976 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Thioharnstoff mit einer Verbindung der Formel (C)

Cl-CH₂-C-C-C0₂alk

^l\ (Ο,

OR₁

in der R₁ eine gesättigte oder ungesättigte C₁- bis C₁,-Alkylgruppe und alk eine C₁- bis C^-Alkylgruppe darstellen,

umgesetzt wird, worauf nach Behandlung mit einer Base wie Kaliumacetat eine Verbindung der Formel (D) erhalten wird.

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33

NH

aIk

L,

die mit einem funktionellen Derivat einer durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Gruppe zu einer verbindung der Formel (E) umgesetzt wird,

CO₂alk

die mit einer Base wie Natriumhydroxid sowie darauf mit einer Säure wie verdünnter Salzsäure zu einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel (VIII) sind in der FR-Anmeldung 77-OI713 beschrieben; darin ist auch das Herstellungsverfahren dieser Verbindungen angegeben, das folgendermaßen durchgeführt wird:

Zunächst wird die Verbindung der Formel (D) wie oben hergestellt, die anschließend mit einem funktioneilen Derivat der Chloracetylgruppe wie etwa Chloracetanhydrid oder Monochloracetylchlorid zu einer Verbindung der Formel (F) umgesetzt wird,

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ORIGINAL INSPECTED

W)

/7 37304

HH-C-CIl ,,«I.

γ -■-

N ' OR..

die darauf mit einer Base wie Natriumhydroxid und anschließend einer Säure wie verdünnter Salzsäure zu einer Verbindung der Formel (G) umgesetzt wird,

I! O

OIL

die mit 7-Aminocephalosporansäure der Formel

CIUO-C-CH₇

UOC

zur angestrebten Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt wird.

Die 7-Aminocephalosporansäure wird vorzugsweise mit einem funktionellen Derivat der Verbindung (G) umgesetzt,

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Als derartiges Derivat kann beispielsweise das In situ durch Einwirkung von Isobutylchlorformiat erzeugte Anhydrid oder das mit Thionylchlorid hergestellte Säurechlorid herangezogen werden.

Die verbindungen der Formel (C), die bisher nicht bekannt sind, können ausgehend von jT-Chlor-A-oximinoacetylesslgsäureäthylester (beschrieben in J. of Medicinal Chemistry 1973, Vol. 16, Nr. 9, 978) durch Einwirkung der R₁ entsprechenden Halogenide oder Alkylsulfate hergestellt werden.

Ein Beispiel für die Herstellung einer Verbindung der Formel (III) ist im nachstehenden experimentellen Teil gegeben.

In der FR-Anmeldung 76-OI834 wird ferner auch das Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formeln (V) und (V') angegeben.

Dieses verfahren 1st dadurch gekennzeichnet, daß 7-Aminocephalosporansäure mit einer Säure der Formel (III) oder einem funktioneilen Derivat davon wie dem in situ mit Dicyclohexylcarbodiimid erzeugten Anhydrid umgesetzt wird, worauf die erhaltene Säure ggf. in das Salz umgewandelt wird.

Ein Beispiel für eine derartige Präparation ist ebenfalls nachstehend im experimentellen Teil beschrieben.

Die Verbindung der Formel (VII) ist in der DT-Anmeldung 2 203 653 beschrieben.

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Die Verbindungen der Formeln (III), (I\$, (V> (VIII) oder (V'), bei denen sich die Gruppe-OR. in syn-Position befindet, werden durch Zusatz von Thioharnstoff zu den Verbindungen (C)

- in einem wäßrigen Lösungsmittel

- oder durch Arbeiten bei Umgebungstemperatur in Gegenwart einer genau stöchiometrischen Menge Thioharnstoff und bei einer auf einige Stunden begrenzten Reaktionsdauer

- oder durch gleichzeitige Anwendung aller oben genannten Bedingungen

erhalten.

Auf diese Weise werden Verbindungen der Formel (D) mit syn-Konfiguration erhalten, die im Verlauf der nachfolgenden Reaktionen beibehalten werden kann.

Im experimentellen Teil sind ferner Beispiele für die Herstellung der Verbindungen der Formeln (VIII) und (V¹) angegeben.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.

Die Abtrennung kristalliner Substanzen bzw. von Niederschlägen ist in den Beispielen durch Abnutschen angegeben, doch kann stattdessen in gleicher Weise auch zentrifugiert werden.

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27375(H

Beispiel 1;

Stufe A; Natriumsalz der 3:;Hy.droxy_methy_l-7- izl²"

Unter Stickstoff werden 85 ml Methanol und 1,7 g des Diäthylaminsalzes der ^-Acetoxymethyl-T- Ö?-(2-Trityl amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido] -ceph-3-em 4-carbonsäure gemischt. Die Lösung wird auf -25 °C abgekühlt, worauf innerhalb 2 min 380 mg Natriummethylat zugesetzt werden. Anschließend wird 4,5 h bei -20 ⁰C gerührt, worauf 126 mg Natriummethylat hinzugefügt werden und 4 h gerührt wird. Anschließend wird das System mit Trockeneis gesättigt, worauf bei -20 ⁰C in 680 ml Äther eingegossen wird.

Nach Stehenlassen im Kühlschrank über Nacht wird abgenutscht und mit Äther gewaschen.

Man erhält 1,89 g weißes produkt. F. 210 - 230 ⁰C, unter Zersetzung.

Stufe B:

säure

Unter Stickstoff werden }0 ml Methylenchlorid und 0,75 ml Trichloracetylisocyanat gemischt. Anschließend wird auf eine Temperatur zwischen 0 und +5 °C abgekühlt, worauf innerhalb 4 min 1,5 g des in Stufe A erhaltenen

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Produkts zugesetzt werden.

Nach Zugabe der halben Menge werden nochmals 0,25 ml Trichloracetylisocyanat sowie anschließend nochmals 0,25 ml bei Beendigung der Zugabe zugegeben.

Nach 10 min Rühren zwischen 0 und +5⁰C wird 1 ml Methanol hinzugefügt, wonach im Vakuum bis nahezu zur Trockne eingedampft wird. Anschließend wird in 30 ml Methanol wieder aufgelöst, worauf eine Lösung von 915 mg Natriumhydrogencarbonat in 22,5 ml Wasser zugesetzt wird. Man rührt danach jj h bei Raumtemperatur, dekantiert, dampft ein, säuert mit 1 N Salzsäure auf pH 2 an, nutscht den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser sowie darauf mit Äther, teigt in Äther an und trocknet schließlich im Vakuum.

Auf diese Weise werden 600 mg eines Feststoffs erhalten; F. ~ 210 ⁰C, unter Zersetzung; R~ = 0,28 (Äthylacetat : Äthanol : Wasser 7:2:1).

Das Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-T- (2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-ceph-2-em-4-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:

äthylester:

1 g y-Chlor-Ot-methoxyimino-acetylessigsäure-äthylester, 3 ml absolutes Äthanol und 0,42 g gemahlener Thioharnstoff werden zur Umsetzung gebracht, wobei bei Raumtemperatur etwa 2 h gerührt wird. Anschließend wird mit 60 ml Äther verdünnt, worauf das erhaltene Chlorhydrat kristallisiert; nach Rühren wird abgenutscht, gewaschen und getrocknet, worauf 685 mg des Chlorhydrats erhalten

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2/37504

werden. Das Produkt wird bei 50 ⁰C in 4 ml Wasser gelöst, worauf Kaliumacetat bis zu pH 6 zugesetzt wird; das freigesetzte Amin kristallisiert aus. Nach Abkühlen, Abnutschen, Waschen mit Wasser und Trocknen werden 270 mg des angestrebten Produkts erhalten; P. 161 ⁰C.

4,6 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts werden bei 30 ⁰C in 92 ml Methylenchlorid gelöst. Man kühlt auf -10 ⁰C ab, setzt 2,9 ml Triäthylamin zu, kühlt weiter bis auf -35 °C ab und fügt innerhalb 15 min 6,1 g Trltylchlorid hinzu, worauf auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird, was insgesamt 2,5 h in Anspruch nimmt. Danach wird mit Wasser und anschließend mit 0,5 N Salzsäure sowie mit Natriumacetat in Wasser gewaschen. Anschließend wird getrocknet, eingedampft, mit Äther wieder aufgenommen, nochmals eingedampft und in Methanol wieder aufgelöst, worauf Wasser und Äther zugesetzt werden; nach dem Kristallisieren wird abgenutscht und mit Äther gewaschen, worauf 6,15 g des angestrebten Produkts erhalten werden; P. 120 ⁰C.

säure

7*01 g des wi· oben erhaltenen Esters werden in 35 ml Dloxan gelöst. Anschließend wird in einem ölbad auf 110 ⁰C erwärmt, worauf innerhalb 5 min 9 ml 2-N-Natriumhydroxid zugesetzt werden; anschließend wird unter Rühren 30 min am Rückfluß belassen, wonaoh das

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Natriumsalz auskristallisiert. Anschließend wird abgekühlt, abgenutscht und mit Dioxan sowie darauf mit Äther gewaschen, wonach eine erste Menge von 5*767 g des Salzes erhalten wird. Nach dem Eindampfen der Mutterlauge wird eine zweite Menge von 1,017 g erhalten, also eine Gesamtmenge von 6,784 g des Salzes.

3,06 g des Salzes werden in 65 ml Methylenchlorid und 6,5 ml 2 N Salzsäure eingebracht, worauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft wird; auf diese Weise wird die freie Säure quantitativ erhalten.

Die wie in der vorhergehenden Stufe aus 153,5 g Natriumsalz erhaltene Säure wird in 450 ml Methylenchlorid unter inerter Atmosphäre gelost, worauf mit einem Eisbad abgekühlt wird. Bei +5 °c werden 36 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Danach wird 4o min bei +5 ⁰C und 30 min bei +20 ⁰C gerührt. Danach wird der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abgenutscht. Anschließend wird die obige Lösung auf -10 bis -15 ⁰C abgekühlt und bei -10 ⁰C eine Lösung von 4o,8 g 7-Aminocephalosporansäure in 600 ml Methylenchlorid und 4l ml Triäthylamin zugesetzt. Anschließend läßt man wiedtr auf Raumtemperatur erwärmen, rührt und wäscht zweimal mit 1 N Salzsäure sowie dreimal mit Wasser. Nach dem Trocknen, Eindampfen und Wiederaufnehmen mit Äthylacetat wird zur Trookne eingedampft. Das erhaltene Produkt wird in 350 ml Dioxan gelöst,. worauf langsam 350 ml Äther sowie ansohlieflend 33 ml Diäthylamin zugesetzt werden;

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danach wird 20 min gerührt, filtriert und das Filtrat eingedampft, worauf etwa 2,5 1 Äther zugesetzt werden. Nach Rühren und Abnutschen werden 110,3 g des angestrebten Salzes erhalten.

Der als Ausgangsmaterial für diese Präparation eingesetzte V-Chlor-ct-methoxyimino-essigsäureäthylester wurde wie folgt hergestellt:

22,5 g ff-Chlor- X-oximinoacetylessigsäure-äthylester werden in 100 ml Methylenchlorid eingebracht.

Anschließend wird in ein Eisbad gesetzt, worauf langsam unter Rühren 275 ml einer frisch bereiteten Lösung von Diazomethan (Konzentration 21,6 g/l) zugesetzt werden. Nach einer Umsetzungsdauer von 5 min wird das überschüssige Diazomethan mit etwas Aluminium zerstört. Anschließend wird eingedampft und chromatographisch an Kieselsäure unter Elution mit Methylenchlorid gereinigt; es werden 11,93 g des angestrebten Produkts erhalten.

Beispiel 2;

imino)-acetamldgl-ceph^-em-^-carbonsäurg

500 ml des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts und 5 ml 8 #iße Essigsäure in Wasser werden gemischt. Danach wird 2,5 h bei 50 ⁰C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zusatz von 4o ml Äther ausgefällt.

Nach Abnutschen und Waschen mit Äther werden 290 mg eines cremeweißen, unreinen Feststoffs erhalten.

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270 mg des vorstehenden Produkts werden anschließend in 4 ml 8 #iger Essigsäure in Wasser gelöst.

Anschließend werden 4 ml Äthylacetat zugegeben, worauf filtriert und mit einem l:l-Gemisch von 8 % Essigsäure in Wasser und Äthylacetat gewaschen wird; danach wird das Filtrat mit 270 mg Kieselsäure gerührt. Nach Filtration und Waschen wird durch Zusatz von Äther ausgefällt, abgenutscht und in Äther gewaschen.

Auf diese Weise werden 1}6 mg Produkt erhalten. F. > 260 ⁰C.

R_f = 0,35 (Äthylacetat : Äthanol : Wasser 6:2:2).

Beispiel

Stufe A;

a) 15 ml trockenes Methanol und 272 mg 7-Aminocephalosporansäure werden unter Stickstoff vermischt; danach wird auf -20 °C abgekühlt, worauf in drei Portionen 1^6 mg Natriumäthylat zugegeben werden. Anschließend wird 7,5 h bei -50 ⁰C gerührt, worauf das Produkt unmittelbar in der folgenden Synthese verwendet wird;

b) 1 g des Natriumsalzes der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl) 2-methoxyimino-essigsäure werden in 8 ml Methylenchlorid, 1 ml

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Äther und 4 ml 1 N Salzsäure eingebracht. Man rührt bis zur Auflösung, dekantiert und reextrahiert mit Methylenchlorid. Danach wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Das erhaltene Produkt wird in 4 ml trockenem Methylenchlorid wiederaufgelöst, worauf 235 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt werden; danach wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, wonach der gebildete Dicyclohexylharnstoff abgenutscht und das Produkt mit Methylenchlorid gewaschen wird)

c) die in b) hergestellte Lösung wird dem zuvor mit Trockeneis gesättigten Medium a) zugesetzt. Man rührt 30 min bei -15 °C und läßt anschließend über Nacht bei +5⁰C stehen. Das Produkt wird durch Zusatz von Isopropyläther ausgefällt. Man erhält 800 mg Produkt, das mit dem in Stufe A von Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Stufe B:

Es wird wie in Stufe B) von Beispiel 1 verfahren, wobei das angestrebte Produkt erhalten wird.

Beispiel 4;

Wi· oben beschrieben ausgehend aus 1,81 g des Natrium-809808/1007

salzes erhaltene 2-^-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-essigsäure wird 20 ml trockenem Chloroform gelöstj anschließend werden 0,48 g Dicyclohexylcarbodlimid zugesetzt, worauf 45 min bei Raumtemperatur gerührt wird. Der gebildete Harnstoff wird abgenutscht, wonach auf -10 ⁰C abgekühlt und eine Lösung von 0,5 g 3-Carbamoyloxymethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure in 8 ml Chloroform und 0,5 ml Triäthylamin zugesetzt wird.

Nach Stehenlassen über Nacht bei +5 ⁰C wird das Gemisch mit einer 4 #igen Hydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Äther gewaschen und anschließend auf pH 2 angesäuert, worauf der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser sowie mit Äther gewaschen und getrocknet wird; dabei wird ein Produkt erhalten, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 5:

Stufe A: ^i

Bei 37 ⁰C werden 240 ml destilliertes Wasser und 40 g entfettet« Weiienkeim· gemisoht. Nach 30 min Rühren bei 37 ⁰C wird bei +5 ⁰C zentrifugiert, worauf ein Überstand von 205 ml bei pH 6,6 erhalten wird. Daneben werden 1,6 g 3-Ao·toxyn»thyl-7-[2-(2-ohlorao·tamido-4-thiazolyl)-2- (methoxyimino)-ao«tamidö] -o*ph-3-«m-4-oarbonsäure (syn-Isomer)

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■51 273750/»

in 96 ml destilliertes Wasser eingebracht. Man erhält eine Suspension bei pH 4,3, die durch Zusatz von 11,9 ml 0,2 N Kaliumhydroxid auf pH 6,7 eingestellt wirdj die Lösung wird dabei klar.

192 ml der oben beschriebenen, frisch bereiteten Enzymlösung werden anschließend unter Rühren bei 37 °c und unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt und anschließend die obige saure Lösung bei pH 6,7 zugesetzt. Der pH-Wert wird durch automatischen Zusatz von 0,2 N Kaliumhydroxid auf 6,5 gehalten. Die Reaktion wird durch DUnnschichtchromatographie verfolgt. Nach 4 h wird die Reaktion abgestoppt und bei +5 ⁰C zentrifugiert, wonach der Bodensatz mit 19 ml Eiswasser verrieben und anschließend 30 min bei 5 ⁰C zentrifugiert wird. Die überstände werden vereinigt und auf 67 ml eingedampft. Danach werden 168 ml Aceton zur Ausfällung der Proteine zugesetzt, worauf filtriert und das dreimalige Anteigen mit Je 16 ml einer Wasser-Aceton-Lösung (I : 2,5) gewaschen wird. Nach Vereinigung von Piltrat und Waschwässern werden 640 mg Aktivkohle zugesetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt; nach Filtrieren, Waschen mit einem Wasser-Aceton-Gemisch, Vereinigen der Waschwässer und Filtration wird auf dem Wasserbad eingedampft; anschließend werden 5 ml Ameisensäure zugefügt, worauf Kristallisation einsetzt. Man läßt über Nacht bei 5 ⁰C stehen, nutscht die Kristalle ab und wäscht mit Wasser, worauf 76,1 g des angestrebten Produkts erhalten werden, das wie folgt umkristallisiert wird:

727*4 mg des oben erhaltenen Produkts werden zu 28 ml destilliertem.Wasser zugegeben. Danach setzt man 234 mg Natriumhydrogencarbonat zu, rührt,trennt das Unlösliche ab, fügt weitere 50 mg Natriumhydrogencarbonat zu, rührt 15 min,

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S%

setzt danach 142 mg Aktivkohle zu, rührt 30 min bei Raumtemperatur, filtriert ab und wäscht dreimal mit 2 ml Wasser. Nach Vereinigen der Waschwässer mit dem Filtrat werden 1 ml Essigsäure und danach 0,5 ml Ameisensäure zugegeben, worauf das Produkt langsam kristallisiert. Nach dem Abnutschen, Waschen mit destilliertem Wasser und Trocknen werden 635,9 mg des Produkts erhalten.

I ²⁰

_D = +63,4 ° (0,5 % in 0,5 M Natriumhydrogencarbonat).

NMR (60 MHz, DMSO):

7,48 ppm (Proton des Thiazolrings) 3,91 ppm (Oxim-Methoxygruppe)

4,28 ppm (Methylenwasserstoffe der Gruppierung -CHpOH).

Stufe B; ^i

1*56 g der in der Stufe A hergestellten 3-Hydroxymethy1-7-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer), l8 ml Pyridin und 60 ml Tetrahydrofuran werden gemischt. Man kühlt auf -25 ⁰C ab und fügt danach auf einmal 3 ml Trichloracetylisocyanat zu. Die Temperatur steigt auf -18 ⁰C an und fällt danach wieder ab. Anschließend werden 600 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung in Wasser, die auf die halbe Konzentration verdünnt wurde, zugegeben. Man rührt bei Raumtemperatur und extrahiert viermal mit je 25 ml Äthylaoetat. Jeder Extrakt wird mit 125 ml einer gesättigten und auf die halbe Konzentration verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Danach werden sämtliche basischen

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wäßrigen Phasen vereinigt, mit 2 N Salzsäure neutralisiert, mit zweimal ?5O ml Äthylacetat extrahiert, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, mit Tetrahydrofuran reextrahiert und schließlich nochmals gewaschen. Nach dem Vereinigen der organischen Phasen wird mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, worauf die erhaltene gummiartige Substanz mit Äther verrieben wird; man rührt bei Raumtemperatur, nutscht ab, spült und trocknet, wonach 1,020 g eines weißen Pulvers erhalten werden; P. 246 °C (Zersetzung); R_f = 0,37 (Äthylacetat: Essigsäure : Wasser 80 : 15 : 5).

Stufe C; 3r

950 mg des in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Produkts und 17I mg Thioharnstoff werden in 2 ml destilliertes Wasser eingebracht. Man bringt in ein Eisbad und setzt in mehreren Portionen I90 mg Kaliumhydrogencarbonat zu. Danach läßt man auf Raumtemperatur zurückkehren und rührt 5,5 h, wonach 6,7 ml Wasser sowie Ameisensäure bis zur Neutralität zugesetzt werden. Man verreibt in einem Eisbad, nutscht ab, spült mit 3,8 ml 10 #iger Ameisensäure in Wasser, nimmt mit 5f7 ml Wasser wieder auf, wobei das System im Eisbad belassen wird, und setzt schließlich Triäthylamin zu, um «ine gute Löslichkeit zu erzielen. Danach werden 0,6 ml Ameisensäure zugefügt, worauf mit zweimal 3,8 ml 10 ^-wäßriger Ameisensäurelösung abgenutscht und eine tiefbraune gummiartige Substanz abgetrennt wird. Nach Vereinigung der wäßrigen Phasen werden diese mit 10,25 g Ammoniumsulfat behandelt, worauf der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser sowie anschließend mit Äther angeteigt und getrocknet wird; auf diese Weise wird eine erste Menge

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von 4γο mg erhalten. Durch Sättigen der Mutterlaugen mit Ammoniumsulfat wird eine zweite Menge von 52 mg erzielt.

Das Produkt wird wie folgt gereinigt;

Man rührt 46 mg der Ameisensäure und 0,12 ml absolutes Methanol mit 0,1 mmol Pyridin enthaltenden Rohprodukts 2 h bei Raumtemperatur. Danach wird abgenutscht, mit absolutem Äthanol gespült und getrocknet, worauf 32 mg des ge reinigten weißen Pulvers erhalten werden.

NMR (60 MHz, DMSO):

6,75 ppm (Proton des Thiazolrings) 6,58 ppm (Protonen der Gruppe -OCO-NH₂).

Die in Beispiel 1 als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido] ~ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) wurde wie folgt hergestellt:

1 g f-Chlor-Ot-methoxyimino-acetylessigsäure-äthylester (abgetrennt wie in Beispiel 1 angegeben), J> ml absolutes Äthanol und 0,42 g zerkleinerter Thioharnstoff werden gemischt, wonach etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach verdünnt man mit 60 ml Äther, worauf das erhaltene Chlorhydrat kristallisiert; man rührt, nutseht ab, wäscht und trocknet, worauf 685 mg des Chlorhydrats erhalten werden. Diese werden in 4 ml Wasser bei 50 ⁰C gelöst; nach Zusatz von Kaliumacetat bis zu pH 6 kristallisiert das freigesetzte Amin. Naoh dem Abkühlen, Abnutschen,

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Waschen mij; Wasser und Trocknen werden 270 mg des angestrebten Produkts erhalten. F. l6l ⁰C.

45,8 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-essigsäureäthylather (syn-Isomer) werden in 200 ml Methylenchlorid eingebracht. Darauf werden 20 ml zur Trocknung abdestilliert ; nach dem Abkühlen auf 10 ⁰C werden 50 ml Pyridin zugegeben. Nach Zusatz von 41 gMonochloressigsäureanhydrid wird langsam bis zur Auflösung erwärmt. Man beläßt 6 h bei 20 ⁰C unter Stickstoff, fügt dann 5 ml Wasser zu, rührt und gießt in 300 ml eisgekühlte 2 N Salzsäure ein. Nach dem Dekantieren wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat sowie nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft, wonach 300 _mi isopropyläther zugesetzt werden. Das Produkt kristallisiert. Man dampft so lange ein, bis ein dicker Brei erhalten wird, kühlt mit Eis ab, nutscht ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet; auf diese Weise werden 45,4 g Produkt erhalten; F. 113 ⁰C.

Eine reine Substanzprobe wird durch Umkristallisieren in einem Gemisch von Methylenchlorid und Isopropyläther erhalten; F. II8 ⁰C.

46 g in der vorhergehenden Stufe erhaltenes Produkt werden in 2j>0 ml absolutes Äthanol eingebracht. Danach

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-Xi -

werden bei 20 ⁰C unter Stickstoff 30 ml reine Natronlauge zugegeben. Das Produkt löst sich auf; anschließend beginnt das Natriumsalz zu kristallisieren, wonach die Fällung aus dem Milieu eintritt. Nach 16 h wird abgenutscht und mit Äthanol gewaschen. Das erhaltene Salz wird in Wasser gelöst und mit Eis abgekühlt, worauf 100 ml mit Natriumchlorid gesättigte Salzsäure zugesetzt werden. Danach wird mit 10 % Äthanol enthaltendem Äthylacetat extrahiert. Man trocknet, behandelt mit Aktivkohle, destilliert im Vakuum, entfernt das Wasser mit Benzol, nimmt mit Methylenchlorid wieder auf, destilliert bis zur Trockne, nimmt mit Methylenchlorid wieder auf, kühlt mit Eis ab, nutscht ab, wäscht mit Methylenchlorid und trocknet, worauf 3^,5 g des angestrebten Produkts erhalten werden; F. ~ 200 ⁰C.

Das Produkt wird durch Umkristallisieren in einem Aceton-Isopropyläther-Gemisch gereinigt.

Analyse;

(M = 277*68)

% C % E # N £ Cl # S berechnet: 3^,60 2,90 15,13 12,77 11,55 gefunden : 3^,8 2,8 14,8 12,6 11,5

15,3 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 80 ml Methylenchlorid eingebracht. Darauf werden bei 5 ⁰C 8 ml Triäthylamin zugegeben. Bei 0 ⁰C werden unter Stickstoff 2,8 ml Thionylchlorid und 26 ml Methylenchlorid zugegeben. Danach läßt man 15 min bei 0 ⁰C stehen und fugt aohlieBlich 7 ml Triäthylamin

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hinzu. Anschließend werden bei O ⁰C unter Stickstoff 13»6 g 7-Aminocephalospransäure in lOO ml Methylenchlorid und 14 ml Triäthylamln zugesetzt. Man läßt wieder auf 20 ⁰C erwärmen und rührt danach 1 h. Diese Losung wird im Vakuum bei etwa 30 bis 35 °C bis zur Trockne eingedampft. Nach Lösen des Rückstands in 25Öml Wasser und Behandeln mit Aktivkohle werden 50 ml reine Salzsäure zugegeben. Man nutscht den gebildeten Niederschlag ab und wäscht mit Wasser, worauf das erhaltene Rohprodukt in 80 ml Äthanol suspendiert wird. Bei +5 °C werden danach 7 ml Triäthylamin zugegeben. Unter Rühren werden ferner auf einmal bei +5 ⁰C 15 ml 4 N Schwefelsäure zugesetzt, worauf das Produkt kristallisiert. Nach 15 min wird abgenutscht, durch Anteigen mit Äthanol und anschließend mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, worauf 18,6 g des angestrebten Produkts erhalten werden.

^{= +26}° * ^lO (! ^ in Dimethylformamid).

Beispiel 6;

92 mg der in Beispiel 5 hergestellten 3-Carbamoylöxymethyl-7- [2-(2-amino-4-thiazoly1)-2-(methoxyimino)-acetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) werden in 0,2 ml destilliertes Wasser eingebracht. Danaoh werden in kleinen Mengen 12 ml Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, worauf das Material allmählich in Lösung geht. Danach nimmt man mit 2,4 ml Aceton auf und verreibt. Dabei wird die Bildung einer gummiartigen Substanz festgestellt, dl« dekantiert und mit 2,4 ml Aceton wiederaufgenommen und ver

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rieben wird; danach wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Auf diese Weise wird eine Fraktion A erhalten. Man setzt den Mutterlaugen 2,4 ml Aceton zu, verreibt und rührt 10 min bei Raumtemperatur. Auf diese Weise wird eine Fraktion B erhalten. Danach werden die Fraktionen A und B vereinigt und aufeinanderfolgend mit 0,2 ml Äthanol, 0,2 ml Isopropyläther und 0,2 ml Aceton angeteigt. Danach wird im Exsikkator bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wonach 65 mc eines crämeweißen Pulvers erhalten werden; F. > 272 ⁰C.

R„ = 0,l6 (Elutionsmittel Äthylacetat : Essigsäure : Wasser 80 : 15 : 5)·

Beispiel 7:

Es wurde eine Injektions-Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:

3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-ceph-^-em-^-carbonsäure 500 mg

wäßriges steriles Exzipiens ad 5 ml.

Beispiel 8;

Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt:

3-Carb*moyloxymethyl-7-[2-(2-*mino-4-thiazolyl)-2-(methoxylmino)-acetamido] -oeph-jj-em^-oarbonaäure 250 mg

Exzipiena auf 1 Kapsel ad 400 mg.

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S3 2737S04

Beispiel 9:

Es wurde eine Injektions-Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:

Natriumsalz der ^-yyyyf^^ 4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) 500 mg

wäßriges, steriles Exzipiens ad 5 ml

Beispiel 10:

Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt:

Natriumsalz der 3-Carbamoyloxymethy1-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) 250 mg

Exzipiens auf 1 Kapsel ad 400 mg Pharmakologlsche Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen Wirksamkeit in vitro: Methode der Verdünnung in flüssigem Milieu:

Dabei wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, auf die Jeweils dieselbe Menge steriles Nährmedium verteilt ist. Anschließend werden steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts auf die einzelnen Röhrchen verteilt, worauf Jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm geimpft wird.

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6ο

Nach einer Inkubationszeit von 24 oder 48 h im Inkubationsschrank bei 37 ⁰C wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, wodurch die minimalen Hemmkonzentrationen (CMI) des Produkts in /ug/ml bestimmt werden können.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: Produkt von Beispiel 2

Stamm	CMI [ /Ug/miJ	48 h
Staphylococcus aureus ATCC 5 638 penicillinempfindlich	24 h	CVJ
Staphylococcus aureus UC 1 128 penicillinresistent	CVJ	VJI
Staphylococcus aureus Exp.Nr. 54 146	3	5
Staphylococcus aureus Co 15 cephalexinresistent	2	4o
Streptococcus pyogenes A 56I Streptococcus faecalis 5 4)2	20	0,05
Streptococcus faecalis 99 F 74	0,05	5
Bacillus subtilis ATCC 6 633 Escherichia Coil ATCC 9 637 tetracyclinempfindlich Escherichia Coil ATCC 11 303 tetracyclinresistent Escherichia Coil Exp. TO₂^Bg Escherichia CoIi R 55 123 D gentamyc inresistent, tobramycinresistent Klebsiella pneumonlae Exp. 52 145	3	40
Klebsie11a pneumoniae 2 536 gentamycinresistent Proteus mirabilis (Indol-) A 235	5	2 1 0,1
1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,02	0,1
0,2 0,1	0,1 0,02
0,2 0,1

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2737bOA

Fortsetzung, produkt von Beispiel 2

Stamm	CMI 24 h	[/ug/mi] 48 h
Proteus vulgaris (Indol+) A 232	10	20
Salmonella typhimurium 420	0,1	0,1
Enterobacter cloacae 681	1	1
Providencia Du 48	?.._.... 20 0,2	2
Pseudomonas 3 935 Exp. SG Serratia 2 532 gentamycinresistent	40_ 0,2

Produkt von Beispiel 6

Stamm	CMI [/Ug/mil	48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 penicillinempfindlich	24 h	2
Staphylococcus aureus UC 1 128 penicillinresistent Staphylococcus aureus Exp. Nr. 54 146	2	2 2
Streptococcus pyogenes A 56I Streptococcus faecalis 5 ^32 Streptococcus faecalis 99 F 7^ Bacillus subtilis ATCC 6 633 Escherichia CoIi ATCC 9 637 tetracyclinempfindlich	2 2	0,05
Escherichia Coil ATCC 11 303 tetracyclinresistent	0,05 2	3
Esoherichia Coil Exp. TOpgB^ Escherichia Coil R 55 123 D gentamyoinresistent, tobramycinresiste Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 Klebsieila pneumoniae 2 536 gtntamyoinresistent	5 °·5 0,1	10 1 0,1
^0,02	^0,02
ο,ι nt 0,1 SO,02 0,1	0.1
0,1 ^ 0_f02 0,1

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«I/

273750A

Fortsetzung, Produkt von Beispiel 6

Stamm	24	CMI	Γ/Ug/mll
	<:o	h
Proteus mirabilis (Indol-) A 235	5	,02
Proteus vulgaris (Indol+)	0
Salmonella typhimurium 420	3	,1
Enterobacter cloacae 681	3
Providern;ia Du 48	1
Serratia 2 532 gentamycinresistent
	48 h
■<■ 0,02
20
0,1
5 "
3
1

108808/1007

Claims

27376Ü4

Ansprüche

\l/ Oximderivate der ^-Carbamoyluxymethyl-Y-aminothiazolylacetamido-cephalosporansäure der allgemeinen Formel (I)

NUR

U),

CIl₀OC-NH..

²Il '

in der bedeuten:

R ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe,

R. eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und

Λ ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase,

wobei die Wellenlinie andeutet, daß sich die Gruppe -OR, in syn- oder anti-Position befinden kann.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Gruppe -OR. in syn-Position befindet.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch I

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ORIGINAL INSPECTED

V 3 7 b ü

oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R unter t-Butoxycarbonyl, Trityl, Dibenzyl, Trichloräthyl und Carbobenzyloxy ausgewählt ist.

k. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ^kennzeichnet, dai3 R ein Wasserstoffaturn oder Trityl, R, Methyl und A ein Wasserstoffatom oder Natrium bedeuten.

5. ^-Carbamoyloxymethyl-?- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(me thoxy imino) -acetamido] -ceph-^-em-^-carbonsäure .

6. 3-Carbamoyloxymethyl-T-Q>-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamido] -ceph-^-em-^-carbonsäure (syn-Isomer).

7. ^-Carbamoyloxymethyl-T- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-

(methoxyimino)-acetamide] -ceph-3-em-4-carbonsäure, erhalten nach dem Verfahren von Beispiel 2.

8. Das Natriumsalz der ^-Carbamoyloxymethyl-?- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)-acetamidoj -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer).

9. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet,

daß eine Verbindung der Formel (IV)

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--go

273750/.

HHR¹

Il

M OR.

Nil

— Ν

(IV) ,

CIUOI!

in der R' eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, A¹ ein Alkalimetallatom darstellt und R, die obige Bedeutung hat,

mit einem Isocyanat der Formel

R₂-N = C = 0 ,

in der R₂ einen durch Hydrolyse leicht abspaltbaren Substituenten bedeutet,

zu einer Verbindung der Formel (VI) umgesetzt wird,

NUR¹

L."

Ti

¹MI!-

Or,

(Vl),

.,OC-NHP

die mit einem Mittel zur Hydrolyse behandelt wird, worauf die Verbindung, wenn ein basisches Mittel zur Hydrolyse

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eingesetzt wurde, mit einer Säure behandelt und eine Verbindung der Formel (Ia) erhalten wird,

TIIl-R¹

(la),

in der R¹ die obige Bedeutung besitzt und die einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der R eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe und A ein Wasserstoffatom bedeuten,

worauf die Verbindung der Formel (Ia) ggf. im sauren Medium hydrolysiert oder hydrogenolysiert wird, wonach eine Verbindung der Formel (Ib) erhalten wird,

(Ib),

CH₂OCj-NH₂

I!

die einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der R und A ein Wasserstoffatom darstellen,

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BAD ORIGINAL

wonach die Verbindungen der Formeln (Ia) bzw. (Ib) ggf. in die entsprechenden Salze übergeführt werden.

10. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (VII)

ClL₁OC-KH₂ (VlI)

mit einer Säure der Formel (III)

N
^C-COJ! ^(III)

Il '·

N OR₁

oder einem funktionellen Derivat der Säure der Formel (III) behandelt wird, in der R¹ und R. die Bedeutung wie in Anspruch 9 besitzen, worauf eine Verbindung der Formel (Ia) wie nach Anspruch 9 erhalten wird,

die ggf. nach dem Verfahren von Anspruch 9 durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse zu einer Verbindung der Formel (Ib) umgesetzt wird,

wonach die Verbindungen der Formeln (Ia) bzw. (Ib) ggf. in die entsprechenden Salze übergeführt werden.

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11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) nach Anspruch S,

dadurch gekennzeichnet,

daß entweder 7-Amino-cephalosporansäure der Formel (II)

"2^N'

.R

L₁OC-CH, (H)

Il
0

zunächst mit einem Alkalimetallalkoholat in einem niederen Alkohol und anschließend mit einer Säure der Formel (III)

MlIR¹

S %

Ij (III)

ti

L₁

oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure der Formel (III) mit R' und R, wie in Anspruch 9 behandelt wird,

oder eine Verbindung der Formel (V)

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NIlH¹ -

S M

N OR,

NIK

o-

(V)

CIL₁OC-CH,

mit A wie in Anspruch 1

mit einem Alkalimetallalkoholat in einem niederen Alkohol behandelt wird,

wonach jeweils eine Verbindung der Formel (IV) erhalten wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß zur Durchführung des Verfahrens Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, bei denen sich die Gruppe -OR₁ in syn-Position befindet.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ib)

(Ib)

"CH₀OCMI
0

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- 55--

mit R, wie in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (VIII)

I₁IIICOCIi₂Cl

(VIII)

J ν Χ

2 „ O

mit einem entacetylierenden Enzym zu einer Verbindung der Formel (IX) umgesetzt wird,

(IX),

in der R. die obige Bedeutung besitzt, die anschließend mit einem Isocyanat der Formel

R₂ - N = C = 0,

in der R₂ einen durch Hydrolyse leicht abspaltbaren Substi· tuenten bedeutet,

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BAD ORIGINAL

zu einer Verbindung der Formel (X) umgesetzt wird,

1!1ICOCJl₂Cl

(X)

die mit einem Mittel zur Hydrolyse und anschließend, wenn ein basisches Mittel zur Hydrolyse verwendet wurde, mit einer Säure behandelt wird, worauf eine Verbindung der Formel (XI) entsteht,

1«ICOCH₂C1

(XI),

die mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel (Ib) umgesetzt wird.

14. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (i) nach Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet,

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daß eine Verbindung der Formel (V) KÜR·

S H O

(V)

OR₁
q ²

mit R¹ und R₁ wie in AnspruchyT 3 mit einem Entacetylierungsenzym zu einer Verbindung der Formel (IV¹)

NHR ·

(IV)

mit R¹ und R. wie oben

umgesetzt wird, die mit einem Isooyanat der Formel

R₂ - N = C = 0 ,

in der R₂ einen durch Hydrolyse leicht abspaltbaren Substituenten bedeutet«

zu einer Verbindung der Formel (VI¹)

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BAD ORIGINAL

ΛΛ

(VI·)

mit.R', R₁ und R₂ wie oben

umgesetzt wird, die mit einem Mittel zur Hydrolyse sowie, wenn ein basisches Mittel zur Hydrolyse verwendet wurde, anschließend mit einer Säure behandelt wird, worauf eine Verbindung der Formel (Ia)

KUR·

CR,

Nil·

CO Il

I₀ 2

(Ia)

Il O

mit R¹ und R₁ wie oben erhalten wird,

die ggf. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse zu einer Verbindung der Formel (Ib) umgesetzt wird,

worauf die Verbindungen der Formeln (Ia) bzw. (Ib) ggf. in die entsprechenden Salze Übergeführt werden.

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6AD ORIGINAL

-56-

273750/,

15· Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß zur Durchführung des Verfahrens Ausgangcprodukte eingesetzt werden, deren Gruppe -OR₁ sich in syn-Position befindet.

16. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Entacetylierungsenzym, das zur Umwandlung der Verbindungen der Formel (VIII) in Verbindungen der Formel (IX) oder der Verbindungen der Formel (V') in Verbindungen der Formeln (IV') herangezogen wird, ein Enzym aus Getreidekeimen eingesetzt wird.

17· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine pharmazeutisch geeignete Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 4 als Wirkstoff enthalten.

18. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung von Anspruch 5 als Wirkstoff enthalten.

19. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung von Anspruch 6 als Wirkstoff enthalten.

20. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung von Anspruch 7 als Wirkstoff enthalten.

21. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung von Anspruch 8 als Wirkstoff enthalten.

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22. Verbindungen der Formel

IV

OR₁ O^ Y "CH₂ ο η,

C0„ Λ¹

in der bedeuten:

R¹ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe,

A¹ ein Alkalimetallatom, B ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -C-NH-R₂*

in der R₂ eine durch Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet,

und

R. eine gesättigte oder ungesättigte C₁- bis Cu-Alkylgruppe,

2^. Verbindungen der Formel

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Kim¹

OR. O^ ^f XH₀O B,

in der bedeuten:

R¹ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe,

R. eine gesättigte oder ungesättigte C₁- bis C^- Alkylgruppe und

B ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -C-NH-R₀,

II ^d 0

in der R₀ eine durch Hydrolyse leicht abspalt bare Gruppe bedeutet.

■24. Verbindungen der Formel
IlllCOCiipCl

Λ. 9

OR., Ο*' ^l t'^Il2° ^D

CO ,1!

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BAD ORIGINAL

in der bedeuten:

R. eine gesättigte oder ungesättigte C,- bis C^- Alkylgruppe und

D ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -C-NH-R'_?,

!I

in der R' ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet.

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