JPS6260079B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌剤として有用であることの知られ
ている７−Ｄ−（−）α−アミノ−α（ｐ−ヒド
ロキシフエニルアセトアミド）デスアセトキシセ
フアロスポラン酸、水和物または医薬として使用
可能なその塩の新規な製法に関する。

米国特許第3489752号明細書（1970年１月13日
発行）の第１欄63行〜第２欄10行には次式 で表わされる７−Ｄ−（−）α−アミノ−α−（ｐ
−ヒドロキシフエニルアセトアミド）デスアセト
キシセフアロスポラン酸が記載されており、該米
国特許の実施例７には該化合物の製造が生成物の
抗菌活性と共に記載されており、そして該米国特
許の第７欄24〜30行には抗菌活性の一般的説明が
記載されている。

原特許出願には抗菌剤として有用なある種の新
規なα−アミノ−α−（ｐ−アシロキシフエニ
ル）アセトアミドセフアロスポラン酸の製法が記
載されているが、本発明は原特許出願の発明の目
的化合物の１つである７−Ｄ−（−）α−アミノ
−α−（ｐ−アセトキシフエニルアセトアミド）
デスアセトキシセフアロスポラン酸を原料として
使用し、その加水分解によつて７−Ｄ−（−）α
−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニルアセト
アミド）デスアセトキシセフアロスポラン酸を製
造することを特徴とするものである。

上記の加水分解反応は次式によつて表わすこと
ができる。

本発明者らは、７−Ｄ−（−）α−アミノ−（ｐ
−アセトキシフエニルアセトアミド）デスアセト
キシセフアロスポラン酸が、普通の食塩水中では
安定であるが、酸素的に加水分解されて既知の強
力な７−Ｄ−（−）α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド）デスアセトキシセフ
アロスポラン酸になることを見出した。本発明は
この発見にもとづくものである。

従つて、本発明は７−Ｄ−（−）α−アミノ−
α−（ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミド）デ
スアセトキシセフアロスポラン酸、水和物または
医薬として使用可能なその塩の新規な製法を提供
するものであり、その方法は、水溶液中5.0と7.5
との間のPHにおいて７−Ｄ−（−）α−アミノ−
α−（ｐ−アセトキシフエニルアセトアミド）デ
スアセトキシセフアロスポラン酸をエステラーゼ
で処理して該ｐ−アセトキシ基を対応するｐ−ヒ
ドロキシ基に加水分解することによつて７−Ｄ−
（−）α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル
アセトアミド）デスアセトキシセフアロスポラン
酸を製造することを特徴とする。

好適な実施の態様は、７−Ｄ−（−）−α−アミ
ノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミ
ド）デスアセトキシセフアロスポラン酸、水和物
または医薬として使用可能な塩の製造であり、そ
の方法はエステラーゼを用い5.0と7.5との間のPH
および水溶液の全容量当り約５〜約10mg／mlのエ
ステラーゼの濃度において７−Ｄ−（−）−α−ア
ミノ−α−（ｐ−アセトキシフエニルアセトアミ
ド）デスアセトキシセフアロスポラン酸を処理
し；それ自体既知の方法によつて生成物を単離
し、所望の場合には、遊離酸または水和物の形の
生成物を対応する医薬として使用可能なその塩に
変換することよりなる。

使用するエステラーゼとして柑橘類エステラー
ゼ等のエステラーゼの他にエステラーゼを含有す
る物質たとえばヒト血清、動物血清、麦ぬかおよ
び麦芽；ならびにエステラーゼ生産菌たとえばバ
シラス・ズブチリス（bacillus subtilis）をあげ
ることができる。

本発明の商業的に好適な実施の態様は、７−Ｄ
−（−）α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ルアセトアミド）デスアセトキシセフアロスポラ
ン酸、水和物または医薬として使用可能なその塩
類の製造において： 水溶液中柑橘類エステラーゼ、または麦ぬかお
よび麦芽から選択されるエステラーゼ含有物質を
用い5.0と7.5との間のPHおよび水溶液の全容量当
り約５〜約10mg／mlのエステラーゼの濃度におい
て７−Ｄ−（−）−α−アミノ−α−（ｐ−アセト
キシフエニルアセトアミド）セフアロスポラン酸
を処理し； それ自体既知の方法によつて生成物を単離し、
遊離酸または水和物の形の生成物を対応する医薬
として使用可能なその塩に変換することよりなる
方法である。

特に商業的に興味があるのは： 水溶液中市販のエステラーゼ含有物質である粗
い麦ぬかを用い、5.5と6.0との間のPHにおいてか
または任意にはPH7.0の緩衝液の存在下に、溶液
の全容量当り約10mg／mlのエステラーゼの濃度に
おいて７−Ｄ−（−）−α−アミノ−α−（ｐ−ア
セトキシフエニルアセトアミド）デスアセトキシ
セフアロスポラン酸を処理し； それ自体既知の方法によつて生成物を単離し、
所望の場合には、誘離の酸または水和物の形の生
成物を対応する医薬として使用可能なその塩に変
換する ことよりなる７−Ｄ−（−）α−アミノ−α−（ｐ
−ヒドロキシフエニルアセトアミド）デスアセト
キシセフアロスポラン酸、水和物または医薬とし
て使用可能なその塩の製法である。

上にいう医薬として使用可能な塩は、毒性のな
いカルボン酸塩類、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウムおよびアルミニウムのような毒性
のない金属の塩類、アンモニウム塩および毒性の
ないアミン類、例えばトリアルキルアミン、プロ
カイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−
フエネチルアミン、ι−エピネアミン、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−アルキ
ルピペリジンならびにペニシリン類およびセフア
ロスポリン類の塩を生成させるのに使用される他
のアミン類との塩類を包含する。医薬として使用
可能な塩類の定義の中には毒性のない酸付加塩
（アミン塩類）、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、リン酸、硫酸のような鉱酸との塩類なら
びにマレイン酸、酢酸、クエン酸、シユウ酸、コ
ハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル
酸、アスコルビン酸、およびリンゴ酸のような有
機酸の塩類も包含される。

本発明により製造される７−Ｄ−（−）α−ア
ミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミ
ド）デスアセトキシセフアロスポラン酸は、多く
のグラム陽性およびグラム陰性菌によりおこされ
る家禽および動物（ヒトを含む）の感染症の処置
において有用な強力な抗菌剤であることが知られ
ている。

次の実施例によつて本発明を更に具体的に説明
する。

例 Ａ 普通の食塩水中およびヒト血清中0.5mg／mlの
７−Ｄ−（−）α−アミノ−α−（ｐ−アセトキシ
フエニルアセトアミド）デスアセトキシセフアロ
スポラン酸（ｐ−アセトキシセフアレキシン）の
溶液を調製した。0.5mg／mlの７−Ｄ−（−）α−
アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニルアセトア
ミド）デスアセトキシセフアロスポラン酸（ｐ−
ヒドロキシセフアアレキシン）の標準溶液も普通
の食塩水およびヒト血清の両方中で調製した。

上の溶液のすべてを振とう下37℃において温置
し、０、２、４、８および24時間の時間間隔でク
ロマトグラフイ−のために試料採取した。細片当
り約５マイクロリツトルの溶液をワツトマン１号
0.5インチの細片にスポツトし、細片を乾燥し、
80部の酢酸ブチル；15部のｎ−ブタノール；40部
の酢酸；ならびに24部の水を含有する溶媒系中で
展開した。次にPH6.0においてバシラス・ズブチ
リスを接種したプレート上でバイオオートグラフ
イー処理した。

バイオオートグラムは、ヒト血清中ｐ−アセト
キシセフアロスポリンはすみやかに加水分解され
てｐ−ヒドロキシ形となるが、普通の食塩水中で
は安定であることを示した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ７−Ｄ−（−）α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロ
   キシフエニルアセトアミド）デスアセトキシセフ
   アロスポラン酸、水和物または医薬として使用可
   能なその塩の製法であつて、水溶液中5.0と7.5と
   の間のPHにおいて７−Ｄ−（−）α−アミノ−α
   −（ｐ−アセトキシフエニルアセトアミド）デス
   アセトキシセフアロスポラン酸をエステラーゼで
   処理して該ｐ−アセトキシ基を対応するｐ−ヒド
   ロキシ基に加水分解することによつて７−Ｄ−
   （−）α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル
   アセトアミド）デスアセトキシセフアロスポラン
   酸を製造することを特徴とする方法。