CN1033808A - 口服头孢菌素衍生物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
发明公开式(1)所示头孢菌素衍生物和其药用盐
及其制备方法。式(1)中R1是低级烷基，低级烷氧
甲基或低级链烯基，R2和R3是低级烷基或氢。式
(1)所示化合物适用于口服抗菌剂，有很好的抗菌效
果，很高的消化道吸收率和很高的尿回收率。
Description
本发明涉及新的头孢菌素衍生物，具体涉及的是口服的新头孢菌素化合物，这些化合物口服时有更好的抗菌活性并通过动物（包含人）消化道显示出高吸收，因此这些化合物可用作临床治疗用的抗菌药。本发明还涉及制备这些新头孢菌素衍生物的方法。本发明还包括含这些新头孢菌素衍生物作活性成份的药用组合物。
已知许多头孢菌素抗菌素对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有高活性。因此用来治疗各种细菌感染。这些已知头孢菌素抗菌素中的一些是通过动物的消化道吸收的，因此它们可口服。口服的头孢菌素化合物有：头孢氨苄，头孢氯，头孢羟氨苄和最近报道的MBY-28100物质（“抗菌素杂志”，第40卷，991页，（1987））。这些口服的头孢菌素化合物一般具有这样的化学结构，即它们头孢烯环上的7位氨基被D-苯基甘氨酸或D-（对羟苯基）甘氨酸酰化。但这些已知口服的头孢菌素对某些种类的细菌仍没有显示出完全令人满意的高抗菌活性，这些细菌是指临床治疗细菌感染疾病的细菌。因此总是需要开发有更强抗菌活性的新头孢菌素化合物并将其用于治疗细菌感染。
本发明者已提供了这样的新头孢菌素衍生物，即头孢烯环上的7位氨基已由免疫修饰化合物forphenicinol酰化，该forphenicinol通过还原天然已知的化合物forphencine来制备（“抗生物杂志”，第35卷，1042页，（1982））。但这些头孢菌素衍生物对各种细菌并没有显示出令人满意的高抗菌活性。
此后，我们做了广泛研究以便通过化学合成提供口服的其它头孢菌素衍生物，因此我们选用了forphenicinol光学异构体（称为D-forphenicinol，即（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酸（“抗菌素杂志”，35卷，1500页，（1982））作头孢烯环上7位氨基的酰化剂。结果是成功地合成了具有下示通式（Ⅰ）的新头孢菌素化合物，并且我们还发现合成的这些新头孢菌素化合物在体内显示出优良的抗菌活性和高吸收性及尿中高收率。致此，我们完成了本发明。
本发明第一方面是提供一具有通式（Ⅰ）的新头孢菌素衍生物和其药用盐，
其中R1是低级烷基，低级烷氧甲基或低级链烯基，R2和R3分别是氢或低级烷基。
通式（Ⅰ）中R1，R2或R3使用的术语“低级烷基”指含1至6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基等。术语“低级烷氧甲基”指由低级（C1-C6）烷氧基取代的甲基，如甲氧甲基，乙氧甲基，正丙氧甲基，异丙氧甲基，正丁氧甲基，异丁氧甲基等。术语“低级链烯基”指含2至6个碳原子的链烯基，如乙烯，顺-正丙烯，反-正丙烯，顺-正丁烯，反-正丁烯等。
式（Ⅰ）头孢菌素化合物的4-位羧基可通过与药用阳离子，如碱金属阳离子（尤其是钠、钾、阳离子）及碱土金属阳离子（如钙、镁阳离子）反应生成药用盐（羧酸盐）。式Ⅰ头孢菌素化合物的4位羧基也可与药用酯化剂形成酯（羧酸盐，酯化剂有低级烷氧烷基（如乙酰氧甲基，1-乙酰氧乙基和新戊酰氧甲基），及低级烷氧羰氧烷基（如1-（乙氧羰氧）乙基），2-苯并（c）呋喃酮基和（5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基）甲基，优选酯化剂是指口服酯化合物后，其可在动物体内快速水解裂开。
本发明式Ⅰ的新头孢菌素化合物的例子如下：
（1）7-[（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基]-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸及其药用盐，该化合物由通式（Ⅰ）表示，其中R1是甲基，R2和R3分别为氢原子（该化合物由后面实例1制备）。
（2）7-[（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基]-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸及其药用盐，该化合物由通式（Ⅰ）表示，其中R1是甲氧甲基，R2和R3分别为氢原子（该化合物由后面的实例2制备）。
（3）7-[（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基]-3-乙烯-3-头孢烯-4-羧酸及其药用盐，该化合物由通式（Ⅰ）代表，其中R1是乙烯基，R2和R3分别为氢原子（该化合物由后面实例3制备）。
（4）7-[（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙氨氨基]-3-[（Z）-1-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸及其药用盐，该化合物由通式（Ⅰ）代表，其中R1是丙烯基-CH＝CHCH3（顺式），R2和R3分别为氢原子（该化合物由后面实例4制备）。
（5）7-[（R）-2-氨基-2-（4-羟甲基-3-甲氧苯基）乙酰氨基]-3-[（Z）-1-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸及其药用盐，该化合物由通式（Ⅰ）表示，其中R1是丙烯基-CH＝CHCH3（顺式），R2是甲基，R3是氢原子（该化合物由后面实例5制备）。
（6）7-[（R）-2-氨基-2-（3-甲氧基-4-甲氧甲基苯基）-乙酰氨基]-3-[（Z）-1-丙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸及其药用盐，该化合物由通式（Ⅰ）表示，其中R1是丙烯基-CH＝CHCH3（顺式），R2和R3分别是甲基（该化合物由后面实例6制备）。
具有通式（Ⅰ）的本发明这些新头孢菌素化合物都呈无色粉末或结晶粉末形状且溶于水，甲醇和乙醇。
本发明通式（Ⅰ）的头孢菌素化合物的抗菌活性，具体指后面实例1至6中的终产物的抗菌活性，是在iller-Hinton琼脂培养基（Difico公司产品）（其中培养基在37℃培育18小时）上根据标准系列稀释方法测定它们抗各种试验菌的最小抑制浓度（MIC;mcg/ml）来测定的。为了便于比较，已知化合物头孢氨苄（缩写为CEX）的抗菌谱也按上述方法测定。结果见下面表1。
一般来讲，当将通过动物消化道不能很好吸收和/或在动物体内能被酶降解成灭活成份的头孢菌素口服给动物时，原药的尿回收率，即没被降解排入尿中的活性头孢菌素是非常低的或没有的。因此，当口服试验头孢菌素时，可通过测量排入尿中的试验活性头孢菌素量来评估实验头孢菌素通过消化道的吸收程度和/或试验头孢菌素对“体内”酶的耐受程度，所以，头孢菌素的尿回收率与它的口服密切相关。由此在尿中测出的试验头孢菌素的高回收率表明口服的试验头孢菌素已通过消化道更好地吸收了，然后没被降解排入尿中。
下面的试验是来测量本发明新头孢菌素的尿回收率。
试验1
给小鼠（ICR-种，母，出生4星期）口服本发明新头孢菌素化合物，剂量是300mcg/每只鼠。口服试验头孢菌素化合物物质的5小时里，收集处理鼠代谢的所有尿，用微生物分析法测量保留在尿中的试验化合物的总量。
试验化合物的尿回收率按下面方式计算：回收的试验化合物摩尔量占口服的试验化合物摩尔量的百分比。试验结果见下面表2。
表2
试验化合物 尿回收率（%）
实例1化合物 65.1
实例2化合物 48.3
实例3化合物 65.0
实例4化合物 58.8
实例5化合物 47.9
实例6化合物 32.9
从上面表2结果看到，本发明的通式（Ⅰ）头孢菌素化合物口服时，易通过活体动物的消化道吸收，并且其抗菌活性在动物体内保持足够的程度直到它排入到动物尿中。
当本发明通式（Ⅰ）的头孢菌素化合物口服用来治疗疾病时，化合物（Ⅰ）可按本领域通常采用的方法与选择性添加的各种添加剂（如赋形剂，粘合剂和润滑剂）配成适宜口服的常规制剂，如胶囊，片剂或干喷雾剂。
下面介绍本发明新化合物的制备。
通式（Ⅰ）的头孢菌素化合物的制备如下：首先按合成多肽的已知常规方法，将通式（A）的7-氨基-3-头孢烯衍生物（其中R1如上定义，
R4是一价羧基保护基，如芳烷基（如二苯甲基和4-甲氧苄基）与通式（B）的已保护的D-forphenicinol衍生物（其中R2和R3如上定义，R5是一价氨基保护基，如叔丁氧羰基，或芳烷氧羰基如对甲氧苄氧羰基）缩合，然后采用常规脱保护技术脱去缩合产物中的保护基，即氨基保护基（R5）（如叔丁氧羰基）和羧基保护基（R4）（如二苯甲基和4-甲氧苄基）。
因此本发明的第二方面是提供制备具有通式（Ⅰ）的头孢菌素化合物的方法，其中R1是低级烷基，低级烷氧甲基或低级链烯基，R2和R3
分别为氢原子或低级烷基，该方法包括在有机溶剂中，将通式（A）的7-氨基-3-头孢烯衍生物（其中R1如上定义，R4是一价羧基保护基）与
通式（B）的D-forphenicinol衍生物（其中R2和R3如上定义，R5是氨基保护基）
缩合生成具有通式Ⅰa的缩合产物（其中R1，R2，R3，R4和R5如上定
义），然后脱去式（Ⅰa）缩合产物中保留的氨基保护基（R5）和羧基保护基（R4）生成通式（Ⅰ）化合物。
在本发明第一方面的方法中，通式（A）化合物和通式（B）化合物之间的缩合反应是在有机溶剂中，0℃至溶剂的回流温度下进行的，温度最好在20～30℃。使用的有机溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙酸乙酯和吡啶。
通式（A）化合物和通式（B）化合物在等摩尔比或其中一个稍微过量条件下反应。通式（A）化合物和通式（B）化合物之间的缩合反应最好按酰氨合成的已知方法进行，如采用碳化二亚胺，混合酐，叠氮化物，酰基囟，活泼酯等的方法。例如优选采用N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰胺的活性酯方法。
本发明方法中，可通过本领域熟知的常规脱保护方法脱去缩合产物式（Ⅰa）中保留的氨基保护基（R5）和羧基保护基（R4），并可根据脱去的保护基种类选择适宜的方法，可采用常规脱保护方法（如水解或还原）脱去氨基保护基（R5）。酸水解常用来脱氨基保护基，如烷氧羰基，甲酰基或三苯甲基。用于该水解的酸包括有机和无机酸，如甲酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸或盐酸，优选甲酸，三氟乙酸，盐酸等。对这最后的水解反应可在无溶剂存在下或在水，水溶性有机溶剂或它们的混合溶剂存在下进行。用三氯乙酸的酸水解可在苯甲醚中进行。其烷氧羰基类的氨基保护基，如苄氧羰基可根据已知方法，在钯催化剂存在下，通过催化氢解脱去。常规的脱保护方法，如水解或还原可再用来脱羧基保护基（R4）。酸水解一般用来脱羧基保护基（R4），如芳烷基或二苯甲基。
根据本发明第二方面的方法，通式（Ⅰ）化合物（其中R1是甲基）是通过将通式（B）化合物与通式（A）化合物缩合制备的，在该通式（A）化合物中，R1是甲基，R4是羧基保护基（如芳烷基），且它是用羧基保护基（如芳烷基）酯化该通式（A）化合物（其中，R1是甲基，R2是氢原子）的4-位游离羧基制得的。
而且，式（Ⅰ）中R1为烷氧甲基的化合物可用R1为烷氧甲基并且R4以对甲氧苄基作为羧基保护基的式（A）化合物制得，而后者又可用式（C）的已知化合物3-氯甲基-7-苯基乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧苄基酯作为起始物料制得
因此，在这种情况下，式（C）的化合物在有机溶剂如丙酮中与碘化钠反应而得3-碘甲基-7-苯基乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧苄基酯，然后在催化剂（如硝酸汞）存在下将碘化产物与低级烷醇反应以实现所说烷醇与所说碘化产物的3-碘甲基的烷氧基化反应，从而制得3-烷氧甲基-7-苯基乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧苯基酯（见下述实例2（a））。制得的该3-烷氧甲基-3-头孢烯衍生物然后以常规方式进行处理而脱除所说头孢烯衍生物7位上的N-苯基乙酰基，处理方式如在有机溶剂如二氯甲烷中与吡啶中的五氯化磷反应并在这之后与甲醇反应（见下述实例2（b））。这样一来，就可制得式（A）中R1为烷氧甲基并且R4为对甲氧苄基的化合物。式（A）中R1为烷氧甲基的化合物然后按照本发明第二方面的方法与式（B）的化合物缩合。
此外，式（Ⅰ）中R1为烯基的化合物也可用式（C）的化合物作为起始物料制得。因此，可在有机溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）中将式（C）的化合物与碘化钠和三苯基膦反应而生成碘化4-（4-甲氧苄氧羰基）-7-苯基乙酰氨基-3-头孢烯-3-基-甲基三苯基鏻，然后再按照Wittig反应在碱性化合物如碳酸钠存在下与低级烷醛（包括甲醛）反应而得7-苯基乙酰氨基-3-烯基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧苄基酯（见下述实例3（a））。最后的羧酸盐又可按上述的常规方式进行处理而脱除7-N-苯基乙酰基（见下述实例3（b）），从而得到相应的3-烯基-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧苄基酯，即式（A）中R1为低碳烯基并且R4为对甲氧苄基的化合物。所得式（A）中R1为低碳烯基的化合物然后可按照本发明第二方面的方法与式（B）的化合物缩合而得式（Ⅰ）中R1为烯基的目的化合物。
另一方面，根据本发明，式（Ⅰ）中R2或R2和R3同时为低碳烷基的化合物可通过不同的途径制得，其中将式（A）中R1和R4均如上述的化合物与式（B）中R2和R3均为氢并且R5如上述的化合物缩合或偶合而得式（Ⅰ）但其中R2和R3均为氢并且R1，R4和R5如上述的缩合或偶合产物，然后优选是在Lewis酸存在下将所得缩合或偶合产物与低碳重氮烷烃反应而实现所说缩合产物中苯基上3-羟基取代基选择性的4-羟甲基取代基的O-烷基化，并在最后从烷基化产物中脱除氨基保护基（R5）和羧基保护基（R4）。
因此，本发明第三方面提出通式（Ⅰ′）的头孢菌素化合物的生产方法
其中R1为低级烷基，低级烷氧甲基或低级烯基，而R2a为低级烷基和R3a为氢或低级烷基，该方法包括（ⅰ）实现式（Ⅰb）的被保护头孢菌素衍生物中苯基上3-羟基取代基的烷基化。
其中R1如上述，R4为羧基保护基，而R5为氨基保护基，其中在有机溶剂中将其与低级重氮烷烃或三甲基甲硅烷基重氮（低级）烷烃反应而形成式（Ⅰc）的单-O-烷基化产物
其中R1，R4，R5和R2a如上述，然后在必要时（ⅱ）实现式（Ⅰc）的单-O-烷基化产物中苯基上4-羟甲基取代基的烷基化，其中在有机溶剂中将其与低碳重氮烷烃或三甲基甲硅烷基重氮（低碳）烷烃反应而生成式（Ⅰd）的双-O-烷基化产物
其中R1，R4，R5和R2a如上述并且R3b为低碳烷基，以及（ⅲ）从式（Ⅰc）的单-O-烷基化产物或式（Ⅰd）的双-O-烷基化产物中脱除残留下来的氨基保护基（R5）和羧基保护基（R4）而得式（Ⅰ'）的头孢菌素衍生物。
在本发明第三方面的方法中，式（Ⅰb）的起始化合物的制备可按照与本发明第二方面相同的方式将式（A）的适宜化合物与式（B）的适宜化合物缩合而合成。
在本方法中，式（Ⅰb）的化合物或式（Ⅰc）的化合物可在有机溶剂中于无水条件下与等摩尔或基本上等摩尔的低碳重氮烷烃或三甲基甲硅烷基重氮（低碳）烷烃反应并且该反应优选是在Lewis酸存在下于0℃至所用有机溶剂回流温度，特别是在室温下进行。
与式（Ⅰb）的头孢菌素化合物起始物料反应的低碳重氮烷烃可用式R2a-N2表示，其中R2a为低碳烷基，而与式（Ⅰc）的单-O-烷基化中间产物反应的低碳重氮烷烃也可用式R3b-N2表示，其中R3b为低碳烷基。这些低碳重氮烷烃均可为重氮甲烷，重氮乙烷，重氮丙烷等。除了重氮烷烃而外，还可同样采用其三甲基甲硅烷基衍生物（CH3）3-Si-R6-N2，其中R6为低碳亚烷基。低碳重氮烷烃或三甲基甲硅烷基重氮低碳烷烃与式（Ⅰb）或（Ⅰc）的化合物的反应可在惰性有机溶剂如囟代烃如二氯乙烷，氯仿，乙酸乙酯等中进行。该O-烷基化过程中用的Lewis酸包括三氟化硼醚合物和三氯化铵，并且以催化量得到应用。
根据本发明的另一方面，提出了抗菌药物组合物，其中包括有效抗菌量的式（Ⅰ）化合物或其药用盐作为活性成分以及该活性成分的药用载体。
与活性成分混用的药用载体可为常用无机或有机固态或液态载体，这要根据是否配制成口服或非口服或外用药物配方来适当地确定。本发明药剂可为任何常规剂型如胶囊，片剂，糖衣丸，软膏，栓剂，溶液，悬浮液和乳液。其它常规添加剂，包括佐药，稳定剂，润湿剂，乳化剂，缓释溶液也可加入本发明含式（Ⅰ）化合物作活性成分的药剂中。
现参照下述非限制性实例详述本发明。
实例1
制备7-｛（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸
（a）在N，N-二甲基甲酰胺（下面简称为DMF）（1.5ml）中溶入N-（叔丁氧羰基）-D-forphenicinol（下面简称为Boc-D-For）（60mg），7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-二苯基甲基酯（76mg）和N-羟基苯并三唑（下面简称为HOBT，活性成酯剂）（30mg），并将所得溶液冷却至5℃。向该冷却溶液中加入N，N′-二环己基碳化二酰亚胺（下面简称为DDC;缩合剂）（45.5mg），并让该混合物于25℃保持2小时以实现缩合反应。反应液减压浓缩以从中除去溶剂。将所得剩余物取出并放入乙酸乙酯（20ml）中，并过滤所得溶液以除去不溶物质。滤液用水洗涤后再用饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤后的滤液用无水硫酸钠干燥。将干燥后的溶液减压蒸发以除去溶剂（乙酸乙酯），从而得到剩余物。向剩余物中加己烷而沉积出固体沉淀。为了进行纯化，将该沉淀溶于氯仿中并用硅胶柱进行色谱分析（洗脱液为氯仿-甲醇（97∶3）），从而得81mg缩合产物7-｛（R）-2-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-二苯基甲基酯。
熔点：约125℃（分解点）
S IM S：660（MH+）
（b）在茴香醚（0.1ml）存在下于5℃将三氟乙酸（1ml）滴加入7-｛（R）-2-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-二苯基甲基酯（70mg），并将所得混合物搅拌1小时，从而从缩合产物中脱除保护氨基的叔丁氧羰基和保护羧基的4-二苯基甲基。将异丙醚加入反应液中，然后将反应液减压浓缩。将所得剩余物再与异丙醚混合，并过滤收集沉淀出的固态产物。收集到的固态产物先用异丙醚后用乙醚洗涤。将所得粉状物质溶于水使其达到10mg/ml，并过滤水溶液从中除去不溶物质。加离子交换树脂“Amberlite”IR-45（OH-式）将滤液调至pH5-5.6。滤除离子交换树脂并将滤液冻干得7-｛（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸（29.5mg）。
熔点：高于180℃（分解点）
S IM S：394（MH+）
实例2
制备7-｛（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸
（a）将7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧苄基酯（486mg）溶于丙酮（10ml）中，然后向其中加入碘化钠（375mg）。室温下将所得混合物搅拌2小时使其反应。反应液减压浓缩以除去溶剂，并将剩余物溶于乙酸乙酯中。该溶液连续用水，10%硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，从而得到碘化衍生物，即7-苯基乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧苄基酯。
将此碘化衍生物溶于甲醇（2ml），然后向其中加硝酸汞（343mg）的乙腈（14ml）悬浮液。之后室温下将所得混合物搅拌20分钟使其反应。从反应液中滤除不溶物质，并将滤液与水混合后用乙酸乙酯萃取。
有机相，即乙酸乙酯滤液用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。
为了进行提纯，所得剩余物用硅胶柱进行柱色谱分析（洗脱液为氯仿-甲醇（49∶1）），从而得到7-苯基乙酰氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧苄基酯（240mg）。
（b）将五氯化磷（483mg）悬浮于二氯甲烷（6ml）中，然后5℃下向其中加吡啶（184mg），之后于相同温度下将所得混合物搅拌1小时。再向混合物中加入7-苯基乙酰氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧苄基酯（373mg），并将所得混合物于8-10℃搅拌1.5小时作为初步反应步骤以脱除苯基乙酰基。反应液冷却至-35℃后加入甲醇（3.1ml），并于-15℃将该混合物搅拌1.5小时。所得反应液与冰冷却饱和氯化钠（12ml）水溶液和二氯甲烷（12ml）混合。将所得混合物分成水相和有机相。水相和有机相分开后水相用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷有机萃取液与所说有机相合并后于冰冷却条件下连续用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机液洗涤后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩而得7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧苄基酯（250mg）。
（c）将Boc-D-For（200mg），7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧苄基酯（245mg）和HOBT（100mg）溶于DMF（4ml）中并将溶液冷却至5℃。向冷却溶液中加入DCC（153mg），并将所得混合物于25℃下搅拌2小时，从而实现Boc-D-For和3-头孢烯-4-羧酸酯化合物之间的缩合反应。反应液减压浓缩后取出剩余物并溶于乙酸乙酯（50ml）中。从所得溶液中滤除不溶物质，而滤液连续用水和饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥。干燥液减压蒸馏除去溶剂，并向浆状剩余物中加入己烷以沉积出沉淀。为了进行提纯，沉淀物用硅胶柱进行柱色谱分析（洗脱液为氯仿-甲醇（97∶3），从而得到7-｛（R）-2-（叔丁氧羰基氨基）-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧苄基酯（312mg）。
熔点：110-118℃（分解点）
S IM S：643（MH+）
（b）在茴香醚（0.1ml）存在下于5℃向7-｛（R）-2-（叔丁氧基羰基氨基）-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧苄基酯（100mg）中滴加入三氟乙酸（1ml），并将混合物搅拌1小时以实现脱除叔丁氧羰基和4-甲氧苄基的反应。反应液与异丙醚混合进行减压浓缩，并向浓缩液中再加入异丙醚以沉积出沉淀。过滤收集沉淀并连续用异丙醚和乙醚洗涤。将所得粉状物质溶于水中达到10mg/ml水，并将水溶液过滤除去不溶物质。加离子交换树脂“Amberlite”IR-45（OH-式）将滤液调至pH5-5.6。滤除离子交换树脂后将滤液冻干而得要求的化合物7-｛（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸（52mg）。
熔点：172℃以上（分解点）
S IM S：424（MH+）
实例3
制备7-｛（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸
（a）将7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧苄基酯（2.43g）溶于DMF（7ml）中，然后在冰冷却条件下向其中加入碘化钠（900mg）和三苯基膦（1.44g）。室温下将所得混合物搅拌2小时以实现反应。将反应液加入异丙醇（200ml）中以沉淀出沉淀，然后过滤收集沉淀。该沉淀包括碘化4-（4-甲氧苄氧羰基）-7-苯基乙酰氨基-3-头孢烯-3-基-甲基三苯基鏻。将该物质溶于二氯甲烷（7ml）和水（3.5ml）的混合物中。该溶液与36%甲醛水溶液（11.5ml）混合，然后用20%碳酸钠水溶液调至pH9.0。室温下将所得混合物搅拌1小时，该期间甲醛和碘化鏻化合物之间发生Wittig反应而形成7-苯基乙酰氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧甲基酯。反应液用10%盐酸水溶液调至pH5后用二氯甲烷萃取。有机相，即二氯甲烷萃取液用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。剩余物用甲苯洗涤后得到7-苯基乙酰氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧苄基酯（1.8g）。
（b）将五氯化磷（1.25g）悬浮于二氯甲烷（15ml）中，然后于5℃下向其中加入吡啶（480mg），之后于相同温度（5℃）下将所得混合物搅拌1小时。混合物与7-苯基乙酰氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧苄基酯（928mg）混合后于8-10℃搅拌1.5小时以生产初步反应而脱除苯基乙酰基。反应液冷却至-35℃后加入甲醇（8ml），之后于-15℃搅拌所得混合物1.5小时。所得该反应液再与冰冷却的饱和氯化钠水溶液（40ml）和二氯甲烷（40ml）混合。将所得混合物分成水相和有机相。水相与有机相分开后水相用二氯甲烷萃取。该二氯甲烷有机萃取液与所说有机相合并后于冰冷却条件下连续用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩而得7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧苄基酯（750mg）。
（c）110毫克Boc-D-For，128毫克4-甲氧基苯甲基的7-胺基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸酯和55.5毫克HOBT溶于2毫升二甲基甲酰胺，再将溶液冷却到5℃。向该溶液中加84.5毫克DCC，得到的混合物于25℃搅拌2小时以完成缩聚反应。将反应溶液浓缩，除去溶剂，再向残留物中添加25毫升乙酸乙酯。将得到的溶液过滤，除去不溶物，滤液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。洗后滤液用无水硫酸钠脱水，然后减压浓缩，然后将糖浆样残留物与己烷混合，得到沉淀。沉淀用硅胶柱色谱提纯，用97∶3的氯仿-甲醇混合物洗脱。结果，得到158毫克4-甲氧苯甲基的7-｛（R）-2-（特-丁氧羰基胺基）-2-（3-羟基-4-羟甲苯基）乙酰氨基｝-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸酯。熔点约112℃，此时分解。次级离子质谱（S IM S）：626（MH+）。
（d）于5℃，将有0.1毫升茴香醚存在的1毫升三氟乙酸逐滴加到100毫升4-甲氧苯甲基的7-｛（R）-2-（特-丁氧羰基胺基）-2-（3-羟基-4-羟甲苯基）乙酰氨基｝-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸酯中，然后将混合物搅拌1小时，进行水解反应以除去特-丁氧羰基和4-甲氧苯甲基。反应溶液与异丙醚混合后减压浓缩，再将浓缩物与异丙醚混合，得到沉淀。过滤收集沉淀，用异丙醚洗涤后再用乙醚洗涤。得到的粉末产物溶于水中。使浓度为10毫克/毫升，再过滤溶液除去不溶物。在滤液中添加OH-型离子交换树脂（Amberlite IR-45）使其PH值为5～5.6，再过滤除去树脂。然后将滤液冻干，得所需化合物7-｛（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲苯基）乙酰氨基｝-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸47毫克。熔点高于184℃（伴随分解），S IM S：406（MH+）。
例4
制备7-｛（R）-2-氨基-2-（3-羧基-4-羟甲苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸
（a）将按例3步骤（a）所述方法制备的1.6克4-（4-甲氧苯甲氧羰基）-7-苯基乙酰氨基-3-头孢烯-3-基-甲基三苯基膦的碘化物溶于5毫升二氯甲烷和6毫升水的混合物中，再加入3毫升90%的乙醛水溶液。用20%的碳酸钠水溶液将得到的混合物的PH值调到9.0，使它进行1小时的反应（Wittig反应）。再用10%盐酸水溶液将反应混合物的PH值调到5.0，然后用二氯甲烷萃取。有机层，即二氯甲烷萃取液用水洗涤后再用无水硫酸钠脱水，然后减压浓缩。得到的残留物用硅胶柱色谱提纯，氯仿和甲醇的比为49∶1的混合物作为洗脱液。用上述方法得到482毫克4-甲氧苯甲基的7-苯基乙酰氨基-3-｛（Z）-1-烯丙基｝-3-头孢烯-4-羧酸酯。
（b）将483毫克五氯化磷悬浮于6毫升二氯甲烷中，再加入5℃的吡啶184毫克，在该温度搅拌混合物1小时。再于混合物中加入370毫克4-甲氧苯甲基的7-苯乙酰氨基-3-｛（Z）-1-烯丙基｝-3-头孢烯-4-羧酸酯，于8～10℃搅拌1.5小时以进行除去苯乙酰基的反应。将反应混合物冷却到-35℃，再与3.1毫升甲醇混合，于-15℃搅拌1.5小时。然后将得到的反应混合物与用冰冷却12毫升饱和氯化钠水溶液和12毫升二氯甲烷混合。混合物分成有机相和水相两层，将两相分离并用二氯甲烷萃取水相。萃取液与有机相合并，然后在冰冷的条件下逐次用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤的溶液用无水硫酸钠脱水，再减压浓缩，得275毫克4-甲氧苯甲基的7-氨基-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸酯。
（c）将223毫克Boc-D-For，112毫克HOBT和270毫克4-甲氧苯甲基的7-氨基-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸酯溶于4毫升DMF中，再冷却到5℃。然后在溶液中加入170毫克DCC，于25℃搅拌溶液2小时，使其进行缩合反应。减压条件下浓缩反应液以除去溶剂，残留物溶于50毫升乙酸乙酯中。将溶液过滤，滤液逐次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠脱水，再减压浓缩。浓缩物与己烷混合，得到沉淀物。沉淀物用硅胶柱色谱提纯，用氯仿-甲醇比为97∶3的混合物洗脱。至此，可得到325毫克4-甲氧苯甲基的7-｛（R）-2-（特-丁氧羰基氨基）-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸酯。熔点：104～112℃（伴随分解）S IM S：640（MH+）
（d）于100毫克4-甲氧甲基的7-｛（R）-2-（特-丁氧羰氨基）-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸酯中逐滴加入5℃的有0.1毫升茴香醚的1毫升三氟乙酸，混合物搅拌1小时以进行水解反应，除去特-丁氧羰基和4-甲氧苯甲基。反应混合物与异丙醚混合后减压浓缩，然后将浓缩液再与异丙醚混合，得到沉淀物。过滤收集沉淀物并用异丙醚洗涤，再用乙醚洗涤。将粉末产物溶于水，使溶液浓度为10毫克/毫升，过滤除去不溶物。在滤液添加OH-型离子交换树脂（Amberlite IR-45）使其PH值为5～5.6，再过滤出树脂。将滤液冻干，得到47毫克所需化合物7-｛（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸。熔点：高于175℃（伴随分解）。S IM S：420（MH+）
例5
制备7-｛（R）-氨基-（4-羟甲基-3-甲氧苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸
（a）将按例4（c）的方法制备的40毫克4-甲氧苯甲基的7-｛（R）-2-（特-丁氧羰氨基）-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸酯溶于1毫升氯仿中，再加入1.5毫升10%的三甲基甲硅烷基重氮甲烷于己烷中的溶液。混合物经反应2.5小时后，减压浓缩以除去溶剂，将残留物溶于氯仿，用硅胶薄层色谱提纯，洗脱液氯仿-甲醇比为95∶5的混合物。这样得到15毫克单-O-甲基化的衍生物，即4-甲氧苯甲基的7-｛（R）-2-（特-丁氧羰氨基）-2-（3-甲氧基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸酯，其熔点为85～88℃。
（b）于13毫克上述单-O-甲基化的衍生物中逐滴加入5℃有0.015毫升茴香醚的0.15毫升三氟乙酸，再将混合物搅拌1小时。使它反应以除掉特-丁氧羰基和4-甲氧苯甲基。将反应混合物与异丙醚混合减压浓缩，再将浓缩液与异丙醚混合得到沉淀物。过滤收集沉淀并用异丙醚洗涤沉淀，再用乙醚洗涤沉淀。将粉末产物溶于水。使水溶液浓度为10毫克/毫升，将溶液过滤以除去不溶物。滤液用OH-型离子交换树脂（Amberlite IR-45）调PH值到5～5.6，再过滤除去树脂。冻干滤液，得到5.8毫克7-｛（R）-2-氨基-2-（4-羟甲基-3-甲氧苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸。
例6
制备7-｛（R）-2-氨基-2-（3-甲氧基-4-甲氧甲苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸
（a）将38毫克按例5（a）制备的4-甲氧苯甲基的7-｛（R）-2-（特-丁氧羰氨基）-2-（3-甲氧基-4-羟甲苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸酯溶于1毫升二氯甲烷中。再向此溶液中加催化剂量的醚合三氟化硼（作路易斯酸）和1毫升10%的三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液。搅拌混合物10小时，使头孢烯化合物甲基化。减压浓缩反应混合物，以除掉溶剂，残留物用硅胶薄层色谱提纯，氯仿-甲醇的比为95∶5的混合物为洗脱液。这样分离出16毫克二-O-甲基化衍生物，即，4-甲氧苯甲基的7-｛（R）-2-（特-丁氧羰氨基）-2-（3-甲氧基-4-甲氧甲苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸酯。
（b）在15毫克上述二-氧-甲基化衍生物中逐滴加入0℃的有0.02毫升茴香醚的0.18毫升三氟乙酸，再搅拌混合物1小时，使其反应以除掉特-丁氧羰基和4-甲氧苯甲基。将反应混合物与异丙醚混合后减压浓缩。浓缩液再与异丙醚混合，得到沉淀物，过滤收集沉淀物并先用异丙醚再用乙醚洗涤。然后将粉末产物溶于水，使其浓度为10毫克/毫升，过滤溶液除去不溶物。滤液用OH-型离子交换树脂（Amberlite IR-45）调PH值到5～5.6之间，再过滤掉树脂。滤液冷冻至干，得8.0毫克所需化合物，7-｛（R）-2-氨基-2-（3-甲氧基-4-甲氧甲苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸。
Claims (16)
1、头孢菌素化合物及其可药用盐，其化学式如下：
其中R1是低级烷基，低级烷氧甲基或低级链烯基；R2和R3为氢或低级烷基。
2、权利要求1的化合物及其可药用盐，其中R1是甲基，R2和R3是氢。
3、权利要求1的化合物及其可药用盐，其中R1是甲氧甲基，R2和R3是氢。
4、权利要求1的化合物及其可药用盐，其中R1是乙烯基，R2和R3是氢。
5、权利要求1的化合物及其可药用盐，其中R1是1-丙烯基，R2和R3是氢。
6、权利要求1的化合物及其可药用盐，其中R1是1-丙烯基，R2是甲基，R3是氢。
7、权利要求1的化合物及其可药用盐，其中R1是1-丙烯基，R2和R3是甲基。
8、权利要求1的化合物选自7-｛（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸和7-｛（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸及其可药用盐。
9、权利要求1的化合物选自
7-｛（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸，
7-｛（R）-2-氨基-2-（3-羟基-4-羟甲基苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸，
7-｛（R）-2-氨基-2-（4-羟甲基-3-甲氧苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸和
7-｛（R）-2-氨基-2-（3-甲氧基-4-甲氧甲苯基）乙酰氨基｝-3-｛（Z）-1-丙烯基｝-3-头孢烯-4-羧酸及其可药用盐。
10、制备下式（Ⅰ）所示头孢菌素化合物的方法，
式（Ⅰ）中R1是低级烷基，低级烷氧甲基或低级链烯基，R2和R3是氢或低级烷基;该方法的特征在于包括在有机溶剂中，用式（B）所示的化合物（D-forphenicinol衍生物）缩合式（A）所示的7-氨基-3-头孢烯衍生物，
式（A）中R1如前文所定义，R4是单价保护羧基的基团;
式（B）中R2和R3如前文所定义，R5是保护氨基的基团，形成的缩合产物如式（Ⅰa）所示，
式（Ⅰa）中R1，R2，R3，R4和R5的定义如前文所述;然后除掉式（Ⅰa）所示化合物中的保护氨基基团R5和保护羧基基团R4，得到式（Ⅰ）所示的化合物。
11、权利要求10所述的方法，其中式（A）所示的化合物与式（B）所示的化合物在有机溶剂中的缩合反应是在0℃至所用有机溶剂的回流温度之间进行，优选温度为20～30℃，所用的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，二恶烷，乙腈，氯仿，氯代甲烷，氯代乙烷，四氢呋喃，乙酸乙酯和吡啶。
12、权利要求10所述的方法，其中式（A）所示化合物与式（B）所示化合物之间的缩合反应是通过用N-羟基-苯并三唑和N，N′-二环己基碳化二亚胺活化酯的方法进行。
13、制备下式（Ⅰ′）所示头孢菌素化合物的方法，
式（Ⅰ′）中R1是低级烷基，低级烷氧甲基或低级链烯基，R2a是低级烷基，R3a是氢或低级烷基;该方法的特征在于包括：
（ⅰ）在有机溶剂中，使低级重氮链烷或三甲基甲硅烷基重氮低级链烷与式（Ⅰb）所示的苯环上有3-氢键取代被保护的头孢菌素衍生物反应，使它烷基化形成式（Ⅰc）所示的单-O-烷基化产物;
式（Ⅰb）中R1的定义如前文所述，R4是羧基保护基，R5是氨基保护基;
式（Ⅰc）中，R1，R4，R5和R2a的定义如前文所述;如果需要，还包括：
（ⅱ）在有机溶剂中，使低级重氮烷或三甲基甲硅烷基重氮低级烷与式（Ⅰc）所示的苯环上有4-羟甲基取代的单-O-烷基化产品反应，使其烷基化形成式（Ⅰd）所示的二-氧-烷基化产物，
式（Ⅰd）中，R1，R4，R5和R2a的定义如前文所述，R3b代表低级烷基;
（ⅲ）从式（Ⅰc）所示的单-O-烷基化产物或式（Ⅰd）所示的二-氧-烷基化产物中除掉氨基保护基R5和羟基保护基R4，得到式（Ⅰ′）所示的头孢菌素化合物。
14、权利要求13所述的方法，其中式（Ⅰc）所示化合物与相当摩尔数或基本相当摩尔数的低级重氮烷或者三甲基甲硅烷基重氮烷反应是在有机溶剂中，在无水条件下，在0℃至所用溶剂的回流温度之间进行，优选的温度范围是在室温且在路易斯酸存在下进行。
15、药用抗菌组合物，其中含抗菌有效量的式（Ⅰ）所示化合物和可药用载体。
16、式（Ⅰ）所示头孢菌素化合物的使用方法，其特征在于，将该化合物用于药物组合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |