DE1793659A1 - Gonan-Derivate - Google Patents

Gonan-Derivate

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DE1793659A1 DE19611793659 DE1793659A DE1793659A1 DE 1793659 A1 DE1793659 A1 DE 1793659A1 DE 19611793659 DE19611793659 DE 19611793659 DE 1793659 A DE1793659 A DE 1793659A DE 1793659 A1 DE1793659 A1 DE 1793659A1
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Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O
Df. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 2, Hllblestrofla 20 · Ihr Zeichen Ihr Schreiben
Unser Zeichen 19 327 Datum 8i Fö5, J97J
Anwaltsak.ten.-Nr. 19 327
Dr. Herchel Smith Bryn Mawr, Pennsylvania / USA
"Gonan-Derivate"
Die vorliegende Erfindung betrifft Gonan-Derivate mit einem Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der 13-Stellung.
Es ist schon lange bekannt, daß bei den natürlichen Steroiden und ihren'ümwandlungsprodukten die eckständige Methyl-'
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X/nü
CGPY
gruppe zwischen den C- irr .ei Or-Ringen (die ijderen Kohlenstofistoia i.:i -iterüid^erübt als G1 bestioi r^.-t wird) von &roitr Bedeutung für die .vertvolle physiologische './irkssiakoit der oteroiä-/er bindungen ist un·.; abJ deren AbvveaerJieit acn Verladt des grüßten Teiles oaer it-i. gesamten .aktivität bewirkt. Die vorliegende'krfindan., schafft nun eine Anzahl von Steroid-Veroinaungen, ,itici.i in. der 1c---jteilung ho:iiolo-:iert sind und somit eine grundlegende Yeränderung in der Steroidstruktur aafwei^eti. Die neuen Verbindungen sind von großer praktischer Beafeataxi,_, da sie nicht nur Glieder von neuen Reihen 1 c-homoloj.if.rter-19-Hortestoiterorie mit therapeutiocheia ,*ert ciar^xellen, sondern es karmen diese 7er"bindungen auch in viele neue Typen vor. verwandten Steroiden aber führt weruen. Ls v/urde gefunden, dt:i die liomologisierung in der 1&-Stellun; eine tiefgreifende .wirkung auf die physiologischen «irksarakeiten der oteroid-Yerbindungen ausübt, v/obei in einigen Fällen diese Wirksamkeit wesentlich erhöht wird.
Die neuen- und erf indungsgeniä'ien 'jonan-Derivate sind i5-Alkyl-4- oder 5(1θ)-^ϋη6ϊι-3-οηε der iOnael (I) out,· ihre 3-Alkoxy-2, 5(10)-gonadienenoläth'-r-Derivate der Formel (il)
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,T
(It)
in welchen R eine I'.ethylfruppe, R eine Aikylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und X die Gruppen H,OH; = 0 oder eine Äthylendioxygruppe darstellt, und die punktierte Linie in Formel (i) eine 4- oder 4(P^Doppelbindung bedeutet, wobei jedoch im Falle der 13-n-Propylgon-4-en-Verbiniunr X.nur Ketosauerstoff sein kann.
Vor'u-sv/eise ist R eine: Äthylgr-ippe.
T)it erfindun^s/oTiälien Verbindungen können hergestellt werder, indem man nach an sich bekannten Verfahren ein 1 "-ox.v.'-eiiierte:-' s-Alkoxy-1 3-alky 1-1 , 3 , 5 (lO)-gonatrien oder eine er.tsnrechende 1 , 3 » 3(1 θ) ,8- oder 1,3>5(1O), 9i. 11)—jonatetraen-Yerbindung: der allgemeinen Formel
(ET)
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in welcher R, IL und X die ο fen" η angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak ge-.:iäi3 dem Verfahren von Birch reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene 17^-Hydroxyverbindung ohne Hearömatisierung dos Ringes Δ gemäß dem Verfahren von Oppenauei· oxy-Jiert,-gegebenenfalls ein erhaltenes entsprechend 17-oxy- ^ geniertes 3-Alkoxy-13-alkyl-2,5(iO)-gonadien mit Saure
hydrolysiert und gewünschtenfalls mit einer starken Säure oder mit einer Base isomerisiert und gegebenenfalls ein erhaltenes 13-Alkyl-4--gonen-3,17-dion selektiv mit einem Reduktionsmittel, wie Hatriumborhydrid, zur 1 7f3-Hydroxyverbindung reduziert oder ein erhaltenes 17-Kydroxy-13-alkyl-4- oder -5(iO)-gonen-3-on mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure, zum 17-Keton oxydiert.
Vorzugsweise verwendet man als Ausgangsverbindungen ein P entsprechendes 17-oxygeniertes 3-Alkoxy-13-äthyl-, -isopropyl-, -n-propyl- oder -n-butyl-1,3,5(10)-gonatrien
oder -1 ,3,5(iO),b- oder -1,3,5(10.) ,9.(11 )-gon<utetraen.
Wo ein ^-oxygeniertes-S-Alkoxy-IS-alkyl-i,3»5(10),boder-1,3,5(10) ,9(11 )-tetraen als Ausgangsverbindung verwendet wird, greift das reduzierende Mittel nicht nur
allein den aromatischen Ring A an, sondern sättigt auch die äthylenische Bindung im C-Ring und gibt den neu einge-
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fiAD ORiGiNAL
führten Wasserstoffatomen die erforderliche stereo chemische Stellung.
Die Gruppe RO ist eine Methoxygruppe. R kann beispielsweise eine Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butyl-Gruppe sein.
Die Gruppe X in dem Ausganersmaterial kann eine veresterte (H,.0H)-Gruppe' (wie Acetoxymethylen^öROCOCE, und Propionyloxymethylen ==CHO C OCpHj-) oder eine ketalisierte OxogruOpe (wie eine Äthylendioxymethylengruppe, =G(O0Hp)p) sein. Solche abgeleitete Gruppen können in an sich bekannter Weise in (H1OH)- und Oxogruppen durch geeignete hydrolytische Reaktion umgewandelt werden.
Falls das Reduktionsprodukt eine 17-Hydroxygruppe besitzt und ein entsprechendes 17-Keton gewünscht wird, kann dieses durch eine nachfolgende selektive Oxydation ohne Rearomatisierung des Α-Rings erhalten werden. Dies kann durch eine Oppenauer Oxydation durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung* von Aluminiumisopropoxyd.
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BAD ORIGINAL
— O —
So kann, wo eine Verbindung der Struktur (il), worin X eine Oxogruppe ist, gewünscht wird, das Ausgangsmaterial eine Verbindung der Struktur (ill) sein, worin X entweder (H,OH) oder eine Oxogruppe ist; in dem letzteren Palle greift das Reduktionsverfahren nicnt nur den aromatischen Α-Ring und irgendeine äthyleni-che Bindung, im C-King an, sondern reduziert gleichzeitig auch die Oxogruppe zu einer (Il,OE)-Gruppe; die Oxogruppe wird ύ.εαίι zuruckgebildet > wenn dies erforderlich ist.
Die Eydrolysereaktion ""kann durch In-Kontanbringen des Lnoläthers :α1ΐ einer Säure und Ί/asser bei einer geeigneten -Temperatur durchgeführt werden. Die Stellung der äthylenischen Bino.ung in den erfindungsgemäßen Verbindungen wird von den Bedingungen der Hydrolyse aohäng-en. Durch leichte Säurehydrolyse, wie mit wässeriger alkoholischer ψ Oxalsäure bei 300G und darunter, kann de.ü 5( 1 G)-goi:en-3-on üblicherweise wiedergewonnen werden; unter stärker sauren Bedingungen, wie rait 6n-wässeriger Salzsäure bei bO°C, wird die Isomerisierung zum 4-Cronen-3-on erleichtert.
Die Isomerisierung aelbst kann unter bssiacxi-en "Bedingungen, wie mit wässerigen alkoholi&cheia Natrituaecetat unter Rückfluß odex mit Natriumalkoxyd' in einem Alkohol uei 600Odurchgeführt werden. Auch stärker saure Bedingungen
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OFUÖINAL
könne" angewandt werden. Das Isomerisierungsverfahren e:eht mit dem Auftreten des Wasserstoffatoms am Kohlenstoffatom C. in anti-Stellung zu dem Wasserstoffatom in der 9-Stellung einher.
Wenn ein 17-Ketal-5(iO)-gonen-3-on gewünscht wird, kann dieses durch sorgfältige Hydrolyse unter milden Säurebe- g» dingun^en aus dem entsprechenden 17-Ketalenoläther hergestellt werden; das 17-Ketal-4-gonen-3-on kann dann von diesen durch Isomerisierung unter basischen Bedingungen erhalten werden. .
Ausgan, smaterialien für die obigen Verfahren und ihre Herstellung sind sowohl in den deutschen Patentanmeldungen ρ H 43 123.3, P 16 66 665,0, P H 93 596.5, P 17 93 598.7 und den deutschen Patentschriften 1 231 699 und 1 213
4 angegeben oder sie können aus dort beschriebenen Yerbin- ^
---" duneren durch geeignete Verfahren zur Einführung der gewünschten Gruppen R und X erhalten werden, wie dies dem Pachmann geläufig ist.
In den obigen Formeln (I) bis (III) sind die 13/3- und 13oi-Verbindungen nicht differenziert unterschieden, da '■ in dem Produkt einer Totalsynthese ohne einen geeigneten Trennungsschritt die 1-3|3- und 13a-IOrmen in äquimolekularem Gemisch oder als Bacemat vorliegen. V/enn das Aus-
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SAD OBlGlNAL
beispielsweise ein abgetrenntes 1 3p-'J-Jnantiomer ist, wird das" Produkt natürlich die 1j5#-Form haben, während andererseits das 13^-iiri8ntioiaer durch eine nachfolgende Treniiun;- erhalten- werden kann.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind such als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Steroide von therapeutischem .Vert wertvoll. Sie sind ferner besonders hochwirksaine anabolische Mittel, welche eine bemerkenswert erKeimbare Trennung der aneboli. ciien und androgenen Eigenseraften zeigen. Darüberbinaus wurde gefunden, da.i einige der erfindungsgeiiiäiden /erbindungen der Formel (i), die in den folgenden Beispielen bescJriebexi sind, wertvolle therapeutische Eigene ei-aft en haben, die besser sind als oder verschieden sind von denjenigen, die das 19-i.ortestosteron besitzt. So wurde gefunden, daß 1 o—hom-o--1 9-jTortestosterone antiöstroe,ene Eigen;jcUaften besitzen und tatsächlich, als Östrofc en-Antegoniüt vielmals wirksamer sind als 19-Nortestosteron selbst. .Weiterhin zeigen 17/-i-Hydroxy-1 3-n-propyl-4-£onen-j5-on und 1 7/3— Eydroxj'--13-n-butyl-4-gOnen-3-on ein merklich höiieres Ver hältnis an anabolischer zu andro^.ener v/irksaiakeit, als dies 19-Arortestosteron aufweist. Viele der anderen unten beschriebenen Verbindungen sind auch Zwischenprodukte zur Herstellung von diesen besonderen 1b-homologiertoj:- 19-i-^rtOsteroneri.
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ommL
So siriu die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen X die Bedeutung H,OH besitzt, Zwischenprodukte. Sie können über ein 1-Stufen-Verfahren in die 18-homologierten-19*- Norte3t^sterone (IT-Hj^droxy-I 3-alkyl-4-goiien-3-one), z.B. durch Hydrolyse unter stark sauren Bedingungen, unigewandelt werden. Diese T8-homologierten-19-MOrtestosterone zeigen Pharmakologieehe Aktivität und ihre überlegene Aktivität ist dem Ersatz der 13-Methy!gruppe der Verbindung nach dem Stand der Technik durch eine 1 i-Polycarbonalalkyl-G-ruppe zuzuschreiben. Die 13-Pol,Yearbonalkyl-(xruppe ist bereits in den Zwischenverbindungen der Formel (II) vorhanden.
Auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen X ein Ketosau.erstoff ist, sind Zwischenprodukte. Sie können durch Hydrolyse, gefolgt von einer selektiven Reduktion der 17-Ketogruppe, in die aktiven i8-homologierten-i9-Uortestosterone (d.h. in die (i)-i7/3-Hydroxy-13-alkyl-4-gonen-3-one) überführt werden. (Zusätzlich können die Verbindungen mit einem "Alkylierungs"-Mittel behandelt werden unri man erhält so die entspre-chen-
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ORIGINAL
den 13-Alkyl-1 la -alkyl-, -alkenyl- oder -alkinylgona-2, 5(1 0)-dien-17/3-ole, die dann anschließend hydrolysiert werden können, und so die aktiven 13-Alkyl-17o^-alK,7l-, -alkenyl- oder -alkinyl-17/2-hydroxygon-4-en-3-one ergeben).
Die überlegene Aktivität der aktiven Kndprodukte ist jedoch eindeutig auf den Ersatz der 13-Kethylg-ruirpe in den Verbindungen nach dem Stande der . Technik durch eine 13-PolycarbonalKyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen zurückzuführer. Die 13-Polycarbonalkyl-Gruppe ist nun bereits in den Zwischenprodukten der Formel (il) vorhanden.
Auch das nach Beispiel 5 erhaltene Produkt, nämlich (-)-3-Methoxy-17,17-äthylendioxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien ist ein Zwischenprodukt. Es kann in ein aktives 18-homologiertes-i9-Nortestosteron durch Hydrolyse in stark saurem Medium unter Bildung eines 13-Ä'thyl-i7ß-hydroxygon-4-en-3,17-dions und anschlieJ3ender selektiver Reduktion der 17-Ketoe;ruppe umgewandelt v/erden. Die überlei >;ene' Aktivität des aktiven Endproduktes ist dem Ersatz der 13-Methylgruppe in dt,-r Verbindung nach
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den Stande der Techniic durch eine 1 ;--At;h,ylgruppe zuzuschreiben.Die 13-Äthvlgrupoeist bereits in dt::, Zv/ioen^nprodukt der Formel (II; vorhanden.
Auch die 1''-Hydroxy-I jS-n-Prcp.yl- ui'.v. -iso-propyl-';(1 C)-gonen-'5-one sind Z-.viseheiVDroäukte. Sie können durch Isomerisierung unter basischen oder stark sauren Bedingungen in die .aktiven 1 fa-homologif-rteii-19-i»ortestosterone umgewandelt werden. Die überlegene Aktivität dieser aktiven Endprodukte ist wiederum &^m_ Ersatz der 1-.3-Iiethylgruppe in den Verbindungen nac-·" dem Stande der Tec;~niK durcn eine 1 3-PoI1VCi-Vonalkyl-Gruppe zuzuschreiben. Die 15-Polycarbonalkyl-GruT)üe ist bereits in den ZwischenproduKte"-der Formel (I)1 bei denen die Dopüelcindung in ^i K-%--3tollung stent, vorhanden*
Auen das 1 ;>J>-.atnyl^Qn-4--en-"5,17-dion ist eine Zwischenverbindung. Sie kann durch selektive Reduktion in diejenige entsprechende Verbindung umgewandelt werden, in welcher X die Bedeutung von H,OH besitzt. Die pharmakologische Überlegenheit des Endproduktes ist auf den Ersatz der 13-Methyle in der Verbindung nach den Stande der
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Technik durch eine 13~Äthyl&;ruppe zurückzuführen. Die 13-Äthy!gruppe ist "bereits in der Zwischenverbindung vorhanden.
Die i7/3-Hydroxy-1 3-alkylp -4-gonen-3-ori-Verbin-
υ2-4
düngen sind aktiv.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in welchen Temperaturen in 0C, Drücke in mm Quecksilber angegeben werden, Infrarot-Absorptionsdaten (IR) sich auf die Lage der Maxima in cm" und Ultraviolett-Absorptionsdaten (UV) sich auf die Maxima in mu beziehen,- mit Zahlen in Klammern, welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.
Beispiel 1
(-)-3-Methoxy-13-äthyl-2,S(10)-gonadien-i7p-ol (0,47 g) wurde in heißem Methanol (23 ecm) gelöst, 3n-Salzsäure (15 ecm) zugegeben und das Gemisch unter Stickstoff 1 Stunde lanfr bei 70° gebalten. Nach Zugabe von Wasser und Aufarbeiten mit Äther ersah sich ein Harz, welches
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auf aktiviertem Äluminiumoxyd (40 g) chromatographiert wurde. Kluiercm mit Äther lieferte eine Fraktion (0,2 ö), ./eiche aus Petroläther umkristallisitrt
p-imict Vyj biü T5b°; ΤΠ":- 240 (16,50ü); (gefunden:
79,2 i X), 9,7?f. Rj die Bruttoformel G1 0H26O2 erfordert 79,1 νό c .9,öv* .-0. ■
Beispiel 2
Zu (±)-3-iTethoxy-13-&thyl-1 ,3, 5 (10)-gonatrien-1 7/3-öl (1,0 g) in 1 L'ethoxypropan-2-ol (100 ecm) wurde flüssiges Ammoniak (2üO ccin) zugegeben, dem Lithiummetall (1 j 2 g) in kleinen Teilchen unter Rühren folgte. ITach Verschwinden der blauen Farbe wurde ein Überschuß von Ammoniurachlorid und anschließend v/asser zugegeben. Das rohe (±)-3-i:ethoxy-13-äthyl-2,5(iO)~gonadien-17/B-ol wurde aofiltriert und getrocknet; Schmelzpunkt 90 bis 104°, UY: keine selektive Absorption über 220 hinaus; IR: 35ÜÜ-, 1b90, 1665.
Beispiel 3
Zu (i)-3-KfcChoxy-13-äthyl-2,!3(iO)-£';onadien-17^-ol (1,0 g) in --'ethanol. (i>0 ecm) wurde 3n-3alzs.äure (20 ccni)
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ORIGINAL
zugegeben; das Gemisch, wurde 2 3tim,en geschüttelt, in ./asser gegossen und das j-roduicfc .uit Äther extrahiert, Aufarbeiten in der üblichen i/eiae er^eb ein März, welches in Benzol aufgenommen und an neutralem Aiurainiumoxyd chromatograohiert wurde, 'ilution mit iither lieferte ein kristallines V&terial, welches umkristallisiert aus einem Gemisch von zither und Pentan (—) — 17/3—£ yöroxy-1 3-äthyl-4-gontn.-3-on (0,5 g) ergab; Schruelzpunkt 144 bis 147°. (ünseneinend eine andere poly:aürphe j'orru des I-roduktes des Beispiels 1); UV: 240 (.15,500); IiI: 3400, 1650, 1605.
Beispiel 4
Ein Gemisch von (i)-3-Methoxy-13-äthyl-2,5(1C)-gonadien -17)B-ol (0,8 g), Aluminium!soproxyd (0,36 §;), Toluol P (26 ecm) und Oyclohexanon (β ecm.) wurde untir Stickstoff 3 Stunden unter Rückflui gehalten. Die lösung wurde unter Stickstoff abkühlen lassen, wasser (5 ecm) zugegeben und das Gemisch heftig geschüttelt, .vasserfreies l'iatriuiasulfat (5 g) v/urde zugegeben, das Geiuidch wieder geschüttelt und dann 30 Minuten stehen gelausen. Die Losurig wurde abgefiltert, das Filtrat mit den iitiierwa^c:.-laUf-.en des F£ück.jtuuü;.j ^uSctLanen^e^ebea und ve rdaiipf t, zuerst bei 31J0Z^-1O 'lim, Uoi;ri bei 50 /u, 1 itia, wobei als f-iu
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i-1 7-o
6ur"ckblieb: Τ.ί: 1750, H?Cf 1CL5 ohne
B e j s ρ i e 1 5
(-)-3-Me-fchoxy-i7,17-äthylendioxy-1 3-äthyl-1 ,3,5(1 ϋ), £, 14-&onapentaen (2 ^) wurde in Benzol (70 ecm) bei atmosphärischem "Druci·:- unt-,r 7er«endung eines 5 ί-igen
L *~- ~l "1 η ι t V* V" * - ~* f ^ * * * '" "^" /Λ "Ϊ1** - ' r 1 Ί "f * ' ' ι~ I /1V "1"1I -""I η r ίί '* - ϊ·. ■ "V », 1 C! T* "K* ο --=■ ηγ1
Jl Q J--L\.i Γ~λ X ί-Ί«:·. ^^1 * ' ν. - -^. j *_ «Τ* U 1_ί X »". O '_■( X 1^ -Γ.*3 _ΐ- L* _L OLiIi-O "iT1- J_ * ν ^x „ Ij C- J-O i -L Ο*ί O X (C7L- L ) hyuri'^rt. "Die Aufnehme von ri&jaercitoff .var beendet, :.-.c;.ue.:. 1 ■ :γλ cc .* atoorbiert \ih-rai:. Das Produkt 1^r0:1: vl y.' Attr^niiJin. anci V-ucriotalliocition bus u5;^-
1 j Γ- > ^ (-1 CN , i -; ο λ; ate tr ei eii. (1,i; u)j ochr:itl;:punkt 135 bis 1^7°; l/: ^7c (1 i , 1 Cl ^; (c;efunuei.: 77,"^C, c,t-.*E;. die rrattof or ;ici J., :' ftC> erfordert ^7"7, fc,i G, b,3;» K).
lit!J.u:vi (C,^ ^) \vurdi; in kleinen oti;G.:ohen zu (-)-3-
tri-tii (0,5 £,y in eine:;, je.ioch von 1 -"':.tiioxypropan-2-ol (7C eel) v/fiocerfreieu flüßöi;e:.: Ai;iaonis.k (120 ecm) und Tetrsriydrcfor^n (25 cc..:)· αηΐϊχ- C6oti:nai-toein Rühren zuge- ^eben. ■ I'sch Beendigung der itei.-kxicn wurde des A::i^:oniak verdr. ipi'e . i&.ssen; - ä-e.:m ',vux-ae ".i£--.ser cu^egeten und. das
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j**'**· BAD ORIGINAL
Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, üs blieb ein öliger Rückstand zurück, welcher aus Methanol umkristallisiert (i)-3-Methoxy-17,17-äthylendioxy-13-ätliyl-2,5(iO)-gonadien (2 g) er/rab; UV: Keine selektive Absorption über 220 hinaus; IR: 1695» 1665; (gefunden: 76,lb'ß> G, 9,4;» H; die Bruttoformel G^H O3 erfordert 76,B}0 G und 9,3$ H).
Beispiel 6
(-)~3-Kethoxy-13-n-propyl-1 , 3,5(TO)-gonatrien-i7/3-ol (1,0 g) wurde in einem Gemisch von frisch destilliertem Pyrrol (50 ecm) und flüssigem Ammoniak (100 ecm) gelöst; Lithium (1,0 g) wurde dann in kleinen Stückchen so schnell als es die Schaumentwicklung zuließ, zugegeben, Fach Verschwinden der blauen Farbe wurde Ammoniumchlorid im Überschuß und anschließend Wasser (100 ecm) zugegeben. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, die Extrakte gewaschen, getrocknet und verdampft. Es bleibt ein kristalliner Rückstand (0,9 g) zurück, welcher aus Methanol umkristallisiert (-)-3-Methoxy-13-n-propyl-2,5(10)-gonadien-17|3-ol (0,65 g) ergab; Schmelzpunkt 153 "bis 156°; UV: Keine selektive Absorption über 220 hinaus; IR: 3440, 1694, 1656. '
- 17 109883/1773
'''^ ÖÄ0 ORIGINAL
Beispiel 7
(±)_3_j;ethoxy-i3-n-propyl-2,5(10)-gOnadien-17/i-ol (0,350 g) wurde mit einem Gemisch, von Methanol (30 ccn), wattier (6 ecm) und Oxalsäure-dihydrat (0,46. g) bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 50 Minuten lang gerührt. Mach 30 Minuten Rührens lag eine klare Lösung vor, Das Produkt wurde mittels Äther aufgearbeitet und wiederholt aus Äthylacetat umkrls.tallisiert; man erhielt (-)-17jJ-Hydroxy-13-n-propyl-5(10)-gonen-3-on; Schmelzpunkt 127 Ms 130°j IH: 3460, 1708; (gefunden: 79,3:6 G, 10,0;i H-; die Bruttoformel G20H30°2 erforiier'fc 79,4?'« 0, 10,0>ö H).
Beispiel 8
3n-3alzsäure (1 ecm) wurde zu einer Lösung von (-)-3-Methoxy-i3-n-propyl-2, 5(iO)-gonadien-i7|3-ol (0,61 g) in kochenuern. !'-ethanol (70 ecm) zugegeben und das Gemisch unmittelbar danach abgekühlt und 4 1/2 Stunden stehen gelassen. Das Produkt w ar de in rfabser (300 cc;a) gegossen und -döö Geiiiiöch- mit Äther extrahiert; das Aufarbeiten in üblicher ,/eise ergab als Rückstand einen amorphen ^eatkürper (0,6 ^). Dieser vvurde aus eineüi G-e:niöch von Äthf.-r and Hexan umkriijtailijifcrt und ergab 0,4^ g Ma-
— I c —
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£äD
-1b-
terial^ das in Benzol (20 ccra) aufgenommen, und an einer Kolonne von neutralem Aluminiumoxyd chromato£,raphiert wurde; Ätherlösungsmittel eluierte aus der Kolonne ein kristallines Produkt, welches in einem Gemisch von i.ther und Hexan umkristallisiert- (-)-17tf-Hydroxy-1 3-n-yropyl-4-gonen-3-on (0,08 g) ergab; Schmelzpunkt 12t bis 127°; QY: 240 (15,000); IR: 3430', 1666, 1612. Aus den Ilufterlaugen wurde eine zweite polymorphe Form der gleichen Substanz (0,17 g) mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145° abgetrennt, welche gleiche FV- und IR-Daten wie das erste Material hatte; ein Gemisch der beiden Formen hatte einen Schmelzpunkt von 144 bis 145°.
Beispiel 9
(i)-3-Methoxy-13-n-propyl-2,5(iO)-gonadien-17/3-ol (3,0 g) wurde einer Oppenauer-Oxydation unterworfen, ähnlich derjenigen, wie in Beispiel 4 beschrieben, wobei diese mit Aluminiumisopropoxyd in Toluol und Cyclohexanon unter Rückfluß gehalten wurde. Die Reaktion lieferte nach aufarbeiten und Umkristaiiisation des Produkts aus Methanol (±)-3-Methoxy-13-n-propyl-2,5(10)-£OXiaaien-17-on (2,0 fc); Schmelzpunkt 12ü bis 130° mit Sintern bei λ db ; (gefunden: bC-,Ο/ό 0, 9,55',» H; die Bruttofoi/uit-i Ο^-Κ,-^Ο^ erfordert 60,^ C und 9,6C,S H).
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* '5j"vißÄDrÖRIGINAU
■Beispiel 10
Looune von ^-!.^ethoxy-i 3-isopropyi-i ,3, 5 (1 O) ,8-gonetetraen-1',7-on (C,25 g) iii eine:a Ge...ii-.cn vor; trockenen Äther (10 ecm) und troc^erie.a Tetrahydrofuran (10 ecm) wurde su . flüsaigeiu Aaaoniak (50 ecm), welches Lithiu;;i- -iietall (0,121^ t) ^elüst enthielt, zuL e^ebt:.. imscLlies- ^
send 'vVLirde -,veitereö Lithium (0,12b ^) und 5 I'inuten später Äthanol- (5 ccn) i;a 7trlcufe von 10 I'inuten tro£jfenivei.se üu;e^eten, ^."c:cii /^-rschwinderi der blauen P^r"be wurde «ac: β er au: ef -^t und des trodukt mit Äther extrahiert. Durch Verdampfen der . ev/aschei.en und getrockneten üxtr&kte erhielt .aiüi einen teil,.eiot kristallinen Huckst and, welcher t-as Äthanol u^ristallislert 'i-IIethoxy-ii-iaopropyl-2,5(1i ^-t:onadien-17|3-ol (C,01 g) er^at);■ Schmelzpunkt b7 bis 94°; Hi: 3400, 1960, 1670.
Beispiel .11
Der Knoir.ther von Eeiüpiel 10 (0,09 &) in Äthanol (10 cc-a) wurde zu einer Lösung; von Oxalsüure-dihydrat (0,2 g) in <»&3ser (3 ccaV zugegeben, das Geniech 40 Tinuteh lang auf 25 gehalten und ein bbei'uChuß von gesättigter wässeriger liatriuinbicarbonat-Losimp: anschliessend zu£:esetct. Aufarbeitung des Prodaktes nit Äther
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lieferte ein Harz, welches nach Abkühlen und Heiben kristallisierte. Das v/aschen des Festkörpers mit wen±r:, Äther er:isb 1 7^-Hydroxy-13-isopropyl-5(1U)-i.onen-3-on (C,064 g); Schmelzpunkt 60 bis 65°; IH: 1710.
Beispiel 12
(±)_3_rethoxy-i3-n-butyl-1 ,3,5(i0)-gon8trien-17f;-ol (0,5 g) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (5 ecm) und Äther (15 ecm) wurde tropfenv/eifse zu einer gerührten Lösung von Lithium"(0,5 g) in flüssigem Ammoniak (50 ecm) zugegeben. 5 Minuten nach "Beendigung der Zugabe wurde tropfenweise Äthanol (8-com) und nach Verschwinden der blauen Farbe ,/asser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Aufarbeitung in der üblichen »/eise ergab (-)-3-^ethoxy-i3-n-butyl-2,5(iO)-gonadien-17/3-ol in Form W eines kristallinen Festkörpers; Schmelzpunkt 135 bis 139°J "IR: 3363, 1600, 1568, 1225.
Beispiel 13
(±)-I'ethoxy-13-n-butyl-2,5(10)-gonadien-17/3-ol (0,49 £> wurde mit konzentrierter Salzsäure (1,2 ecm) in Wasser (0,8 ecm) und !!ethanol (18 ecm) geschüttelt, bis die Lösung beendet war. N&ch 2 Stunden Stehenlassen bei
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Zi:iLiiertemperatur wurde das G-emisch in 'Wasser ge^oo und mit Äther extrahiert. Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte lieferte einen kristallinen Festkörper, welcher aus einem ü-eaiisch von Äthylacetat und Äther umkristallisiert (-)-i7|3-Hydroxy-i3-nbutyl-4-yonen-3-on (0,32 g) ergab; Schmelzpunkt 168 bis 170°; UY: 240 (17,000); IR: 3420, 1664.
Beispiel H
(±)_13j3-n-Butyl-3-methoxy-2,5( 10)-gonadien-17/3-ol (8,0 g) in Toluol (450 ecm), welches .Cyclohexanon (120 ecm) und AlUininiumisopropoxyd (5,0 g) enthielt, wurde 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Zu der gekühlten Lösung wurde langsam vVasser (15 ecm) hinzubegeben, gefolgt von wasserfreiem Natriumsulfat. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden getrocknet, unter vermindertem Druck, zuletzt bei 90 /1,05 mü, abgedampft und der Rückstand aus Methanol urakriatailisiert. fen. erhielt (i)-13/3-n-butyl-3-raethoxy-2,5(iO)-gona-dien-17~on (6,0 g); Schmelzpunkt 124 bis 12fa°, IR-: 1725 und 1660.
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8A1DORlGtNAl.
5 e i s ρ IeI 1ρ
(ί )-13/i-iithyl-17 ,17-äthylendioxy-3-methoxy-1 ,5,5(1O)-gonatrien (0,35 g) in Tetrahydrofuran (20 com) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Lithium (G,5 g) in flüssigem Amuioniak (100 ccia) zugegeben und die Ivliscr;ung 5 Tlinuten lang gerührt, worauf Äthanol (10 ccra) tropfen-.'/eise zugefügt wurde, ktch Versch-flfinden der blauen tf wurde ^esätti^te v/ässerige A::i...oniumchloridlcsung zugesetzt und die Ivlischung mit Äther extrahiert. Die ätherische lösung wurde mit -i/a&ser und Salzwasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Es hinterblieb ein Rückstand, welcher aus Äthanol (30 ecm) umkristallisiert und dann in Tetrahydrofuran (5,0 ecm) und Äthanol (30 ecm) aufgelöst und mit Oxalsäuredihydrat (0,45 g) in Wässer (6,0 ecm) eine Stunde bei 25° gerührt wurde, t/berschüssiges, 20$- iges, wässeriges Kaliumhydroxyd wiir.de, gefolgt von V/asser," zugesetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet, abgedampft und der Huckst and durch, eine !"lorex-Säule mit Benzol-Äther (9:1) filtriert; die Umkristaliisation aus Heptan ergab (-)-13j3-Äthyl-17,17-athylendioxy-4-gonen-3-on (0,105 g)i- Schiaelapunkt 129 bis 131 °I UY: 240 (16000)? IB: 1670, 1615 und 1160. (Öeftüiden: 0 76,47. H 9,04. G21H30O5- erfordert G 76,32; H.9,1i)!>).
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-23 -
B e i ;j ρ i e I 1L
Einer Lösung von 13ß-Athyl-1 Yj'-ivdroxy.. on-4-en-3"-on (1,0 ■;..) in Aceton (100 ecm) wurde unter Rühren tropfenweise tu-Chromsäure ^agfeset;:t bis 2 um Auftreten einer "bestänairen ;-.eiblicii-or&nt en" Par bung. Hierauf vmrde überschüssiges Ibopropanol, ;efol-;t von festem Hatriünibicia-bonat, zugesetzt. Die luiöchun^, wurde filtriert, dta Piltrt.t zur Trockne ein. edampft und der Ruckbtand &us Äthj^lacetat' uiurri.itallisiert; man erhi(-It 1.37"i-Ätl-ij'"l^_on-4-er.-.-: j 17--.0.on. . (0, ;i-5. g); Schmelzpunkt 1 i?4 bis 1 5'fc °;. Ilir 174c, l6bO.
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Claims (1)

1793669
Patentanspruch
Gonanderivate der allgemeinen Formeln
(Π)
in welchen R eine Methylgruppe, R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und X die Gruppen H,OH; =0 oder eine Athylendioxygruppe darstellt, und die punktierte Linie in Formel (i) eine 4- oder 5(10)-Doppelbindung bedeutet, wobei jedoch im Falle der 13-ii-Propylgon-4-en-Verbindung X nur Ketosauerstoff sein kann.
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C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977