DE1205536B - Verfahren zur Herstellung von 16beta-Hydroxy-21-saeure-ª†-lactonen der Pregnanreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο - 25/05

Nummer: 1205 536

Aktenzeichen: U 9808IV b/12 ο

Anmeldetag: 15. Mai 1963

Auslegetag: 25. November 1965

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 16/J-Hydroxy-21-säure-y-lactonen der Pregnanreihe mit dem D-Ring der allgemeinen Formel

in der Ri Wasserstoff oder die Methylgruppe ist. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein Steroid der Pregnanreihe mit dem D-Ring der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von 16/?-Hydroxy-21-säure-y-lactonen der Pregnanreihe

Anmelder:

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich.

(V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H.-J. Wolff,

Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:

John Edward Pike, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 16. Mai 1962 (195 339)

25 Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere auf die Herstellung von 16/^-Hydroxy-21-säuremit Jod, Brom oder Chlor in wäßrig-alkalischem y-lactonen der folgenden allgemeinen Formeln anMedium umsetzt und das erhaltene 17a-Halogen- wendbar:
lacton mit dem D-Ring der allgemeinen Formel

O (1)

Ri

in der V Jod, Brom oder Chlor bedeutet, mit einem Halogenwasserstoff abspaltenden Mittel behandelt.

(2 a)

(2b)

(2c)

509 739/439

HO

(3)

(4a)

RO

(4b)

(5a)

RO

(5b)

(6)

(7a)

CH₃

in denen die Bindung zwischen Q und C% eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann, R Wasserstoff oder der Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, W die Methylen-, /7-Hydroxymethylen-, a-Hydroxymethylen-, a-Acyloxymethylen- oder Carbonylgruppe darstellt, X die /f-Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe, Y die Methylen-, ß-Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe und Z Wasserstoff oder Fluor bedeutet oder X und Z bzw. Y und Z zusammen eine 9(1 l)-ständige Doppelbindung bilden.

Die Verbindungen der Formeln (1) bis (7b) besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie wirken herzstärkend, entzündungshemmend, den Salz- und Wasserhaushalt regulierend, antianabolisch, muskelentspannend, die Fruchtbarkeit verringernd und cytotoxisch. Sie setzen ferner die Sekretion der Hypophyse herab und wirken gegen pathogene Viren und Mikroorganismen.

Ein weiteres wertvolles Anwendungsgebiet der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besteht in der Behandlung von Gemütskrankheiten und Kreislaufstörungen. Ihre Herzwirkung ist digitalisähnlich. Sie erhöhen die Kontraktionsfahigkeit des Herzmuskels, vermindern die Zahl der Herzschläge pro Minute, stärken die Herztätigkeit und können dabei mit größerer Sicherheit als Digitalispräparate und ähnliche Drogen angewendet werden.

Die Verfahrensprodukte eignen sich zur Behandlung entzündlicher Zustände bei Menschen, Säugetieren und Vögeln, z. B. zur Behandlung von entzündlichen Zuständen der Haut, Augen und Ohren bei Menschen und wertvollen Haustieren, sowie zur Behandlung von Kontaktdermatitis und allergischen Erscheinungen. In Form von Lösungen können sie zum Auswaschen von Operationswunden, insbesondere nach der Entfernung von Tumorgeweben verwendet werden, um Wundübertragungen zu verhindern.

Sie werden in den üblichen Dosierungsformen verabreicht, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirups oder Elixieren bei oraler Anwendung oder in Form von Flüssigkeiten bei parenteraler Applikation. Sie können in Form von Salben, Cremes und Lotionen auch örtlich angewandt werden. Gegebenenfalls kann ihre Verabreichung zusammen mit Antibiotika, Germiciden oder anderen ihre Wirkung ergänzenden oder verstärkenden Arzneimitteln erfolgen.

Die Verfahrensprodukte stellen auch gute Filter für UV-Strahlen dar. Bei topischer Anwendung absorbieren sie einen Teil der die Haut rötenden UV-Strahlen, gestatten aber gleichzeitig den Durchtritt der bräunenden Strahlen. Sie können somit als Filter in Hautbräunungsmitteln verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

halpgenierende Lactonisierung
O

. Halogenwasserstoffabspaltung

III

II

Im obigen Formelschema bedeutet Ri Wasserstoff oder die Methylgruppe und V Jod, Brom oder Chlor.

Die Verbindungen der Formel I (Ausgangsverbindungen) erhält man dadurch, daß man einen Faworski-Ester der allgemeinen Formel

in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat und R z. B. ein Alkylrest ist, unter Verbindung der Doppelbindung von der 17(20)- in die 16(17)-Stellung hydrolysiert. Dies erfolgt nach an sich bekannten Methoden (vgl. Hogg und andere, J. Am. Chem. Soc, Bd. 77, S. 4436 [1955]). Geeignet sind anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxyde, z. B. Kaliumhydroxyd und Natriumhydroxyd, Alkalibicarbonate und -carbonate, wie Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonat, sowie Lithiumhalogenide in organischen Lösungsmitteln, wie Lithiumiodid in Piperidin oder Collidin. Die Umsetzung wird vorzugsweise in wäßrigem Medium bei Temperaturen zwischen —30 und 200⁰C ausgeführt. Man kann auch ein inertes Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetra' hydrofuran, Äthylenglykol, Diäthylenglykol oder Äthylenglykoldimethyläther verwenden, insbesondere wenn das Ausgangssteroid schwer oder nur wenig in Wasser löslich ist.

Die Umsetzung liefert neben Verbindungen der Formel I je nach dem Ausgangsmaterial wechselnde Mengen von Verbindungen der Formel

CO₂H

in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat. Die freien Säuren werden nach der Isolierung aus dem Reaktionsgemisch wieder verestert und erneut als Ausgangsmaterial für die Hydrolyse eingesetzt.

Diese Isolierung kann durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographieren des gesamten alkalisehen Hydrolyseproduktes über mit Säure gewaschene Tonerde, synthetisches Magnesiumsilikat oder Kieselsäure, Eluieren mit Chloroform, das steigende Mengen Methanol enthält, oder mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen Aceton enthalten, oder durch Craigsche Gegenstromverteilung oder durch eine Kombination dieser Maß' nahmen erfolgen.

Man kann aber auch das gesamte Reaktionsgemisch der halogenierenden Lactonisierung unterwerfen und die in 17(20)-Stellung ungesättigten Säuren erst dann oder sogar erst nach der Halogenwasserstoffabspaltung von dem gewünschten Reaktionsprodukt trennen und zur Gewinnung von Ausgangsmaterial wieder verestern.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die halogenierende Lactonisierung wird in wäßrigalkalischem Medium mit Jod in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetalljodids-, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumjodid, vorzugsweise in Gegenwart von Kaliumiodid, vorgenommen. Das alkalische Medium erzielt man durch Verwendung eines in Wasser verhältnismäßig gut löslichen Alkali- oder Erdalkalicarbonats, eines Alkali- oder Erdalkalibicarbonats, eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, wie von Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Natrium-, Kalium- oder Bariumbicarbonat. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd und vorzugsweise von Natrium- oder Kaliumcarbonat.

An Stelle von Jod kann man auch Brom oder Chlor verwenden, wobei die Jodide durch die entsprechenden Bromide bzw. Chloride ersetzt werden.

Die halogenierende Lactonisierung wird bei Temperaturen zwischen etwa —30 und 5O⁰C bei Reaktionszeiten von etwa 1 bis 24 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographieren, Gegenstromverteilung oder eine Kombination dieser Methoden aufgearbeitet.

Die Jodwasserstoffabspaltung aus dem erhaltenen Jodlacton wird mit einem inerten Amin, z. B. mit

Pyridin, Trimethylamin, Triäthylamin, Collidin oder Lutidin, oder nach anderen Methoden zur Abspaltung von Halogenwasserstoff, z. B. durch Behandlung mit Lithiumhalogenid in Dimethylformamid oder Diäthylformamid oder mit Trimethyl- oder Triäthylphosphit, erreicht. Vorzugsweise erfolgt die Jodwasserstoffabspaltung mit Pyridin. Die Reaktionstemperaturen betragen zwischen —30 und 200⁰C, vorteilhaft wird Raumtemperatur angewandt. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 72 Stunden. Für die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wendet man die bekannten, oben beschriebenen Methoden an. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:

15 Beispiel 1

a) 3/U6/?-Dihydroxy-ll-keto-17a-jod-5a-pregnan-

21-säure-y-lacton

Zu einer Lösung von 1,0 g 3/?-Hydroxy-ll-keto-5<z-pregn-16(17)-en-21-säure und 1,6 g Kaliumbicarbonat in 25 ml Wasser wurde eine Lösung von 2,5 g Jod und 6,0 g Kaliumjodid in 50 ml Wasser gegeben. Das 3/U6|3-Dihydroxy-ll-keto-17a-jod-5a-pregnan-21-säure-y-lacton enthaltende Reaktionsgemisch wurde etwa 30 Minuten gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, der Methylenchloridextrakt nacheinander mit Natriumthiosulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt einen kristallinen Rückstand, der mit Methanol verrieben wurde. Nach der Entfernung des Methanols wurde das 3ß, 16/i-Dihydroxy-11 -keto-17a-jod-5a-pregnan-21-säure-j/-Iacton in kristalliner Form gewonnen. F. = 220⁰C (Zersetzung). Durch Umkristallisieren aus Aceton—technischem Hexan erhielt man eine Analysenprobe vom Schmelzpunkt 223 bis 229°C (Zersetzung). IR-Spektrum (in Nujol) bei 3540, 1770, 1705, 1165, 1135 und 1035 cm¹.

Analyse für C21H29O4I:
Berechnet... C 53,34, H 6,14, 126,9;
gefunden ... C 54,75, H 6,70, I 23,72.

Verwendet man an Stelle von Jod und Kaliumjodid Brom und Kaliumbromid bzw. Chlor und Kaliumchlorid, so erhält man 3/i,16/i-Dihydroxy-ll-keto-17a - brom - 5a - pregnan - 21 - säure -γ- lacton bzw. 3ß, 16ß - Dihydroxy -11 - keto -17α - chlor - 5α - pregnan-21-säure-y-lacton.

b) 3/U6/?-Dihydroxy-l l-keto-5a-pregn-17(20)-en-

21-säure-y-lacton

14,85 g /iyjp
gnan-21-säure-y-Iacton wurden in 50 ml Pyridin gelöst und etwa 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das 3_J8,16/?-Dihydroxy-ll-keto-5a-pregn-17(20)-en-21 - säure -γ- lacton enthaltende Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen kristallinen Rückstand, der nach dem Umkristallisieren aus Aceton—technischem Hexan eine erste Fraktion (8,5 g; F. = 259 bis 264° C) und eine zweite Fraktion (0,90 g; F.=260 bis 265°C) aus S/Uo/S-Dihydroxy-ll-keto-Sa-pregn-17(20)-en-21-säure->>-lacton ergab. Die beiden Fraktionen wurden vereinigt und nochmals aus Aceton— technischem Hexan umkristallisiert. F. = 259 bis 264°C; λ^^ΟΗ=216ΐημ; a_M = 13 300; IR-Absorption (in Nujol) bei 3460, 1780, 1733, 1700, 1640, 1165, 1125, 1080, 1040, 1015 cm-¹.

Analyse für C21H28O4:

Berechnet... C 73,22, H 8,19;
gefunden ... C 73,02, H 8,20.

Ersetzt man das Ausgangsmaterial durch 3/?,16/?-Dihydroxy-11 -keto- 17a-brom-5a-pregnan-21 -säurey-lacton bzw. SjSJoß-Dihydroxy-ll-keto-na-chlor-5a-pregnan-21-säure-y-lacton, so erhält man ebenfalls 3ß,16j3 - Dihydroxy - 11 - keto - 5α - pregn -17(20) - en-21-säure-y-lacton.

Beispiel 2

a) SJl-Diketo-lo/S-hydroxy-na-jod-l^-pregnadien-21-säure-y-lacton

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 3,11-Diketol,4,16(17)-pregnatrien-21-säure, wurden eine Suspension von 29,6 g 3,ll-Diketo-l,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester in 500 ml Methanol und eine Lösung von 30,0 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Wasser etwa 3 Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. Dann wurde der Hauptanteil des Methanols unter Vakuum entfernt, wobei eine braune Lösung zurückbleibt, die mit etwa 2,0 g Aktivkohle erhitzt, über Diatomeenerde filtriert und mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die wäßrige Schicht wurde angesäuert und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und zweimal mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die die 3.11-Diketo-l,4,16(17)-pregnatrien-21-säure enthaltenden Bicarbonatlösungen wurden direkt weiterverarbeitet. Man setzte ihnen eine Lösung von 29,6 g Jod und 40,0 g Kaliumjodid in 500 ml Wasser zu. Das Reaktionsgemisch blieb etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wurde dann mit Äthylacetat—Methylenchlorid (1 : 1) extrahiert. Der das Produkt enthaltende organische Extrakt wurde nacheinander mit Natriumthiosulfatlösung, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Äther—Methanol verrieben. Nach dem Entfernen des Äthers und Methanols erhielt man 2,4 g kristallines 3,11 - Diketo - 16/i - hydroxy - 17α - jodl,4-pregnadien-21-säure-y-lacton; F. = 205⁰C (Zersetzung).

b) 3,11-Diketo-16/Miydroxyl,4,17(20)-pregnatrien-21-säure-y-lacton

2,0 g des nach Beispiel 2, a) erhaltenen kristallinen Materials wurden in 20 ml Pyridin suspendiert und etwa 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das 3,11 - Diketo - 16/? - hydroxy -1,4,17(20) - pregnatrien-21 - säure -γ- lacton enthaltende Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, nacheinander mit eiskalter verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Entfernen des Lösungsmittels zurückgebliebene öl wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und auf eine Säule gegeben,

die 100 g mit technischem Hexan benetztes synthetisches Magnesiumsilikat enthielt. Man eluierte mit technischem Hexan, das steigende Mengen Aceton enthielt. Die Eluatfraktionen wurden vom Lösungsmittel befreit. Die Fraktionen, die auf Grund der IR- und der papierchromatographischen Analyse das gewünschte Produkt enthielten, nämlich die Fraktionen, Jie mit 25 bis 40% Aceton—75 bis 60% technischem Hexan erhalten worden waren, wurden vereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man ι ο erhielt eine erste Fraktion (0,45 g) und eine zweite Fraktion (0,34 g) aus 3,ll-Diketo-16/i-hydroxy-l,4, 17(20-pregnatrien-21-säure-y-lacton in kristalliner Form, beide vom Schmelzpunkt 216 bis 219°C. Die erste Fraktion ergab nach dem Umkristallisieren aus Aceton—technischem Hexan eine Analysenprobe vom Schmelzpunkt 218 bis 220⁰C; A«t°^H= 228 ϋΐμ;α_Μ = 22 300; IR-Absorption (in Nujol) bei 1770, 1745, 1710, 1670, 1630, 1610, 1235, 1155, 1120 und 1070 cm¹.

Analyse für C21H22O4:

Berechnet ... C 74,53, H 6,55;
gefunden ... C 74,53, H 6,81.

Beispiel 3

a) 3,1 l-Diketo-16/?-hydroxy-17a-jod-4-pregnen-21-säure-y-lacton

Eine Lösung von 45,5 g 3,ll-Diketo-4,16(17)-pregnadien-21-säure in wäßriger Kaliumbicarbonatlösung (30 g KHCO₃ in 1200 ml Wasser) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 160 g Jod und 300 g Kaliumiodid in 2400 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 4¹^ Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit mehreren Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Natriumthiosulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der nach dem Umkristallisieren aus Aceton—technischem Hexan eine erste Fraktion (30,5 g) vom Schmelzpunkt 195 bis 205⁰C (Zersetzung) und eine zweite Fraktion (3,5 g) ergab. Die Fraktionen wurden vereinigt. Beim Umkristallisieren aus Aceton—technischem Hexan erhielt man eine Analysenprobe von 3,ll-Diketo-16/f-hydroxy-17o-jod-4 - pregnen - 21 - säure - γ - lacton vom Schmelzpunkt 218 bis 221°C (Zersetzung); λ%*£^ΟΗ = 237,5πΐμ; a_M = 16 650, IR-Absorption (in Nujol) bei 1773, 1708, 1665, 1618, 1200, 1177, 1170, 1045 und 1028 cm¹.

Analyse für C21H25O4I:

Berechnet ... C 53,86, H 5,3, 127,1;
gefunden ... C 54,13, H 5,94, 127,4.

fernen des Lösungsmittels verbliebene kristalline Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und über 1500 g mit technischem Hexan benetztes synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit technischem Hexan eluiert, das steigende Mengen Aceton enthielt. Die Eluatfraktionen wurden vom Lösungsmittel befreit. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund der IR- und papierchromatographischen Analyse das gewünschte Produkt enthielten, d. h. die mit 50% Aceton—50% technischem Hexan erhaltenen Fraktionen, würden vereinigt und aus Aceton—technischem Hexan umkristallisiert. Man erhielt eine erste Fraktion (14,7 g; F. = 235 bis 238 ⁰C) und eine zweite Fraktion (3,95 g; F. = 228 bis 233°C) von 3,11-Diketo-16/i-hydroxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure-y-lacton in kristalliner Form. Die Analysenprobe schmolz bei 229 bis 236°C; A^^OH= 230 my.; a_M = 22 500; IR-Absorption (in Nujol) bei 1770, 1753, 1743, 1697, 1663, 1635, 1605, 1247, 1233, 1175, 1163, 1133 und 1085 cm¹.

Analyse für C21H24O4:

Berechnet ... C 74,09, H 7,11;
gefunden ... C 73,96, H 7,30.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 16^-Hydroxy-21-säure-y-lactonen der Pregnanreihe mit dem D-Ring der allgemeinen Formel

b) 3,ll-Diketo-16/J-hydroxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure-y-lacton

Eine Lösung von 34,0 g 3,ll-Diketo-16/?-hydroxy-17a-jod-4-pregnen-21-säure-}>-Iacton in 200 ml Pyridin wurde bei Raumtemperatur etwa 60 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Ent-

^ Ri

in der Ri Wasserstoff oder die Methylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der Pregnanreihe mit dem D-Ring der allgemeinen Formel

mit Jod, Brom oder Chlor in wäßrig-alkalischem Medium umsetzt und das erhaltene 17a-Halogenlacton mit dem D-Ring der allgemeinen Formel

in dem V Jod, Brom oder Chlor bedeutet, mit einem halogenwasserstoffabspaltenden Mittel behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogen Jod und als halogenwasserstoffabspaltendes Mittel ein tertiäres Amin, insbesondere Pyridin, verwendet.