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Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung
ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der allgemeinen Formel
in der RH, ß-OH- oder Ketosauerstoff bedeutet und sich in 1(2)-Stellung eine Doppelbindung
oder eine Einfachbindung befinden kann.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen stellen wertvolle,
oral verabreichbare Diuretika dar und wirken außerdem entzündungswidrig.
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Sie werden durch Isolierung und Reinigung des Oxyds erhalten, das
bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R = H, ß-0 H oder Ketosauerstoff bedeutet und R' eine Alkyl- oder Arylgruppe
mit vorzugsweise 1 bis 12 C-Atomen darstellt, mit einem Alkalimetallfluorid oder
vorzugsweise mit einem Alkalimetalljodid und anschließende Behandlung mit einer
Base entsteht. Als derartige Basen kommen z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder
Bariumhydroxyd, Metallcarbonate oder -bicarbonate, wie Natrium-, Cadmium- oder Silbercarbonat,
vorzugsweise Silbercarbonat, in Frage. Die Isolierung erfolgt zweckmäßig durch Chromatographieren
der festen Reaktionsprodukte, z. B. über Magnesiumsilikat und Entwicklung der Säule
mit steigenden Mengen polarer Lösungsmittel. Darauf wird die Fraktion, welche die
erste größere Elutionsspitze darstellt und das 17(21)-Epoxyd enthält, zweckmäßig
umkristallisiert, um alle restlichen Verunreinigungen zu entfernen. Man kann auch
das gesamte Reaktionsprodukt so lange fraktioniert kristallisieren, bis das reine
Epoxyd erhalten ist. Die reinen Verbindungen können dann gegebenenfalls unter Verwendung
geeigneter Träger in übliche therapeutische Verabreichungsformen für die orale und
parenterale Applikation übergeführt werden, z. B. in Pillen, Tabletten, Kapseln,
Sirupe, Elixieren, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Gegebenenfalls können
hierbei andere, die Wirkung der Verfahrensprodukte ergänzende oder verstärkende
Mittel zugesetzt werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 6a-Methyl-1 lß-oxy-17,21-epoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion 23 g ungereinigtes
6x-Methyl-llß,l7a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat wurden unter
Erwärmen in 440-cm3 Dimethylsulfoxyd gelöst und 17g Kaliumfluorid zugefügt. Die
erhaltene Suspension wurde unter Rühren auf einem Dampfbad
16 Stunden
auf etwa 80°C erhitzt, wobei das Gemisch durch ein Calciumchloridrohr vor Feuchtigkeit
geschützt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 51 eines Gemisches aus Eis und Wasser
gegossen. Dann wurde viermal mit je 11 Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte
wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck
zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 11 Methylenehlorid gelöst und auf
- eine mit 1200 g Magnesiumsilikat gefüllte Säule gegossen. Die Säule wurde mit
1-1-Lösungsmittelfraktionen der folgenden Zusammensetzungen entwickelt: 22 ' Fraktionen
aus Hexanen und - 12°/o Aceton, 10 Fraktionen aus Hexanen und 15010 Aceton
und 6 Fraktionen aus Hexanen und 20 % Aceton. Die Fraktionen 8 bis einschließlich
22, die Methylenchloridfraktion eingerechnet, enthielten 7,8 g 6x-Methyl-1Iß-oxy-I7,2I-epoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexanen in Form
reiner Kristalle erhalten wurde, die bei 208 bis 212°C schmolzen. Beispiel 2 6x-Methyl-17,21-epoxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhielt man aus 6x-Methyl-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-methansulfonat
6a-Methyl-17,21-epoxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion. Nach dem Umkristallisieren aus
einem Gemisch von Aceton und Hexanen schmolzen die erhaltenen reinen Kristalle bei
241 bis 242°C; [x]D = 206 (95°/jges Äthanol); @, Alkohol = 238 mp.; E = 15 250.
Beispiel 3 6x-Methyl-llß-oxy-17,21-epoxy-4-pregnen-3,20-dion In gleicher Weise wurde
unter Verwendung von 6x-Methyl-1 lß,17x,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat
als Ausgangssteroid 6a-Methylliß-oxy-17,21-epoxy-4-pregnen-3,20-dion erhalten. Nach
dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexanen schmolzen die erhaltenen
Kristalle bei 179 bis 181°C; [LAD = 208 (Chloroform); urlax hol = 242 m#L;
E = 15 700. Beispiel 4 6oc-Methyl-17,21-epoxy-4-pregnen-3,11,20-trion Nach dem Verfahren
des Beispiels 1 wurde ferner aus 6a-Methyl-17oc,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-methansulfonat
6oc-Methyl-17,21-epoxy-4-pregnen-3,11,20-trion erhalten. Nach dem Umkristallisieren
aus einem Gemisch von Aceton und Hexanen schmolzen die Kristalle bei 206 bis 207°C;
[a]D = 230 (95°/jges Äthanol); 2 121ohol = 237,5 m#t; E = 15 450. Beispiel
5 6x-Methyl-1 lß-oxy-17,21-epoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion 150 mg 6x-Methyl-1 lß,17x,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-2l-methansulfonat
wurden in 18 cm3 Aceton gelöst und mit einer Lösung aus 250 mg Natriumjodid in 6
cm3 Aceton behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rühren am Rückflußkühler
erhitzt, darauf gekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
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Zu einer Lösung von 4,75 mg Silbernitrat in 2 em3 Wasser wurden unter
Rühren 139 mg wasserfreies Natriumcarbonat gegeben. Der entstandene Niederschlag
wurde filtriert und so lange mit Wasser gewaschen, bis keine Silberionen mehr nachgewiesen
werden konnten.
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Das so erhaltene frische Silbercarbonat wurde zu einer Lösung gegeben,
die 140 mg des oben erhaltenen 6x - Methyl - l lß,17a - dioxy - 21- j od-1,4 - pregnadien-3,20-dions
in 2,7 cm3Acetonitrilenthielten. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler
erhitzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und durch Diatomeenerde, bekannt
unter dem Handelsnamen »Celit», filtriert. Die Filterschicht wurde zweimal mit je
1,cm3 heißem Acetonitril gewaschen. Die Waschwässer wurden dem Filtrat zugefügt.
Das Filtrat wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingeengt, wobei als Rückstand hellbraune Feststoffe erhalten wurden, die noch einmal
in 4,5 cm3 Methylendichlorid gelöst und auf eine mit 9 g Magnesiumsilikat gefüllte
Säule gegossen wurden. Die Säule wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise
entwickelt und ergab 6a-Methyl-llß-oxy-17,21-epoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das
mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen identisch war.