DE1812946A1 - Herzwirksame Oxido-cardadienolide bzw. -bufatrienolide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen; Fw 5931

Datum: 27» November 1968 Dr.Tg/jk

"Herzwirksame Qxido-cardadienolide bzw. -bufatrienoliäe und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Gegenstand der Erfindung sina neue Uxido-cardadienolide und -bufatrienolide der Formel

R den Cardenolid- oder Bufadienolidring und R, eine ß-ständige OH-Gruppe oder eine Ketogruppe bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) 3-Oxo~carda-4,14,20(22)-trienolide bzw. 3~0xo-bufa-4,14,20(21),22(23)-tetraenolide der Formel II mit N-Halogeniden oder unterhalogenigen Säuren behandelt, die erhaltenen 14,15-Halogenhydrine mit Bromwasserstoff abspaltenten Mitteln behandelt oder

o) Verbindungen der Formel II mit Persäuren in die entsprechenden I4,15oC»Oxidoverbindungen überführt, diese mit sauren Mitteln behandelt, die gebildeten 14ß-1506-Dihydroxyverbindungen mit Sulfochloriden zu den entsprechenden 14ß-Hydroxy-15 <X -sulfonaten umwandelt, aus diesen in bekannter Weise den Sulfonsäurerest abspaltet und die erhaltenen 3-Oxo-14,15ß-oxido-carda-4, 2O(22)-dienolide bzw. 3-Oxo-14,15ß-oxido-bufa-4,20(21), 22(23)-trienclide gewünschtenfalls mit Metallhydriden zu den entsprechenden 3S»Hydroxyverbindungen reduziert.

Die einzelner, Verfahrensechritte sind in folgendem Formelschema zusammengefaßt wiedergegebenr

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i η 1.? η ί ^c;

i^j

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a) Die Umsetzung der Ausgangsstoffe der Formel II mit N-Halogenamiden oder unterhalogenigen Säuren gemäß der Variante a) erfolgt in für analoge Fälle bekannter Weise (vgl.Engel und Bach, "Steroids", Bd. 3, S. 593), beispielsweise mit N-Bromacetamid in Gegenwart von Perchlorsäure oder auch vorteilhaft mit N-Bromsulfonamiden von aromatischen Sulfonsäuren,beispielsweise Ν,Ν-Dibrombenzolsulfonamid in schwach saurem Medium, in indifferenten Lösungsmitteln.

Die so erhaltenen Bromhydrine der Formel III können entweder sofort im Reaktionsgemisch oder nach dem Fällen mit Wasser ohne weitere Reinigung mit schwachen Alkalien, beispielsweise einer λ Mischung von Natriumacetat/Eisessig in Methanol vom pH 7,4 oder durch Behandlung mit basischem oder neutralem Aluminiumoxid,wie es bei der Chromatographie verwendet wird, in einem gegen Aluminiumoxid inerten Lösungsmittel in die 14,15ß-0xidoverbindungen der Formel Ia überführt werden. Natürlich können auch andere HBr-abspaltende Mittel, beispielsweise organische Basen wie Pyridin, Triäthylamin oder 4,5-Diazabicyclo-/^",3,o7-nonen, oder Alkalien, Verwendung f.i.r^Jen,

b) Zur überführung der Ausgangsstoffe der Formel II in die 14,15**- -Oxidoverbindungen der Formel IV gemäß b) verwendet man beispielsweise Monoperphthalsäure, Perbenzoesäure oder Monochlorperbenzoesäure. Die Epoxydspaltung der Verbindungen der Formel g IV zu den Diolen der Formel V wird mit Säuren wie Perchlorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Lösungsmitteln wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Aceton mit oder ohne Zusatz von Wasser durchgeführt. Zur Herstellung der Sulfonate der FormelVI aus V werden vorzugsweise Methansulfonsäurechlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid verwendet. Die Abspaltung des Sulfonsäurerestes wird erzielt durch Behandeln der Sulfonate mit Kieselgel, Aluminiumoxyd, Natriumacetat oder Natriumcarbonat. GewünschtenfalIs können die Oxo-Verbindungen der Formel Ia selektiv zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen der Formel Ib reduziert werden. Hierzu verwendet man Metallhydride, vorzugsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithium-tritert.-butoxy-aluminiujnhydrid. Als Reaktions- +) oder saurem

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medien eignen sich insbesondere Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionszeit beträgt eine bis mehrere Stunden, die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20⁰C und der Siedetemperatur des verwendeten Äthers.

Die Verbindung der Formel II,in der R für den Bufadienolidrest steht, läßt sich, ausgehend vom literaturbekannten IScO-Hydroxycorticosteron durch aufeinanderfolgende Oxydation der 21-Hydroxjigruppe, Acetalisierung der entsprechenden 21-Aldehydgruppe, Tosylierung der Hydroxylgruppe in 15^-Stellung, Bildung der ^14-Doppelbindung durch Abspaltung von Toluolsulfonsäure mittels Lithiumcarbonate Schutz der 3-Ketogruppe durch Enolesterbildung mit Orthoameisensäureester, Bildung des 20,22-Epoxyds mit Trimethylsulfoniumjodid/NaH, gleichzeitige Abspaltung der Acetal- und Enolestergruppen und Aufspaltung des Epoxydringes mit HBr, Regenerierung des 20,22-Epoxydringes aus dem entstandenen Bromhydrin mit Triäthylamin, selektive Kondensation der 21-Aldehydgruppe mit Carbomethoxymethyldiäthylphosphonat zur 21-Carbomethoxymethylenverbindung unter Erhaltung der 3-Ketogruppe, Isomerisierung des 20,22-Epoxydringes zum 22-Aldehyd mit Bortrifluoridätherat und Ringschluß zu II mit wässrig-methanolischer HCl nach den Verfahren der Patente ......... (Patentanmeldungen P 16 68 009.4 und P 17 68 226.7) herstellen.

Der Syntheseweg läßt sich in folgendem Formelschema Wiedergebens

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Cu(II)Ac

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CHO

C-O

HCl

oC-Hydroxy-corticosteron

CH(OCHg)₂

C-O p-TsCl_v C-O Li₀CO

CH(OCHg)₂ C-O

X)TS

NaH CH(OCHg)₂

HBr

CHO Br-C-CH₂OH

CHO I

HC

1 C

CH-COO ^!3

BF₃ZAl

HC-CH I

ar -

- COOCH₃

«■ci ν

im»

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Das entsprechende Cardenolid der Formel II kann gemäß dem Verfahren des belgischen Patentes 695 311 aus lö^-Hydroxy-corticosteron durch Umsetzung mit einem Sulfochlorid, Austausch der Sulfonsäureestergruppe gegen die Halonsäurehalbestergruppierung und Ringschluß derselben mit einer organischen Base, nach folgendem Schema erhalten werden:

CH₂ OSO₂R¹

CO I

¹OSO₂R¹

COOUe

COOR »

0 — CO I

CH₂COOR

OH

NDSO₂R*

Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte sind neu und zeichnen sich

durch eine starke positiv inotrope Wirkung und eine dadurch be -dingte stark ausgeprägte Herzwirksamkeit aus. Sie eignen sich daher zur medikamentösen Behandlung von Herzschäden« insbesondere bei Herzinsuffizienz und Tachykardie. Sie werden vorzugsweise oral in Form von Tabletten oder Dragees verabreicht, die außer den Wirkstoffen übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthalten, wie zum Beispiel Milchzucker, Stärke, Traganth u.a.

Die Verfahrensprodukte können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.

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Beispiel 1 3-0xo-14,15ß-oxido-carda-4,2Q(22)-dienolid

A) In eine Suspension von 5,64 g 3-0xo-carda-4,14,20(22)-trienolid (Schmelzpunkt 275-278°C) in 57 ml peroxydfreiem Diaxan werden bei ca. 15 - 18°C unter Rühren 9,28 ml O_f39n Perchlorsäure eingetragen. Anschließend werden bei ebenfalls 15 - 18°C unter Rühren und Lichtausschlug innerhalb von 30 Minuten 2,54 g N-Bromacetamid zugegeben. Man rührt noch eine Stunde bei 15 - C, dann 3-5 Minuten unter Eiskühlung und gießt anschließend das Reaktionsgemisch unter Rühren in eine Mischung aus 200 g Eis und 200 ml. Das ausfallende rohe 3-0xo-14ß-hydroxy-15ct -brom-carda-4,20(22)-dienolid wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Filterrückstand wird in 40 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung von noch vorhandenem Wasser abgetrennt. Man versetzt die organische Phase mit 210 ml 95 %-igem Methanol, gibt 10 ml eines Puffergemisches aus 139 g Natriumacetat (das 3 Mol Kristallwasser enthält), 690 ml Methanol und 25 ml Eisessig hinzu und rührt. Durch gelegentliche Zugabe weiterer Pufferlösung der obigen Zusammensetzung wird der pH bei 7 gehalten. Nach 3 Stunden wird die Lösung im Rotationsverdampfer auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Methylenchlorid und Xther gelöst, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methylenchlorid/Methanol erhält man 3,42 g 3-Oxo-14,15ß-oxidocarda-4,2O(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 208 - 212 ⁰C.

B) Zu einer Suspension von 9 g 3-0xo-carda-4,14,20(22)-trienolid in 300 ml peroxydfreiem Dioxan und 54 ml Wasser werden bei +2 C unter Rühren und Lichtausschluß 6,36 ml Eisessig und gleich danach 7,82 g Ν,Ν-Dibrombenzolsulfonamid zugefügt. Danach wird unter denselben Bedingungen noch eine weitere Stunde nachgerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 50 ml gesättigter Natriumthiosulfatlösung in 1,4 1 eiskaltem Wasser gegossen und 3 mal mit Je 150 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Extrakte werden noch 3 mal mit eiskaltem

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Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei möglichst tiefer Badtemperatur (ca. 30 - 40°C) auf ca. 120 ml eingeengt. Nach Zugabe von 320 ml Methanol und 8 ml Wasser werden 66 ml der obigen Pufferlösung und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumacetatlösung zugefügt. Nach 3-stündigem Rühren wird, wie oben beschrieben, aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol werden 5,96 g 3-0xo-14,15ß-oxido-carda-4,20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 208 212°C erhalten.

Beispiel 2

3ß-Hydroxy-14,15ß-oxido-carda-4,20(22)-dienolid

Zu einer auf -5°C abgekühlten Lösung von 1,5 g 3-0xo-14,15ß-oxidocarda-4,20(22)-dienolid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden innerhalb von 15 Minuten 77 ml einer 145 mg pro ml enthaltenden Lösung von Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxy-hydrid in Tetrahydrofuran (durch jodometrische Titration bestimmt) unter Rühren zugegeben. Anschließend wird noch 2 Stunden und 40 Minuten unter Eiskühlung gerührt und unter fortgesetztem Rühren und Kühlen eine Mischung aus 58 ml Wasser und 3,51 ml Eisessig tropfenweise zugegeben. Anschließend wird auf Zimmertemperatur erwärmt und noch 45 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt und durch einen Klärschichtfilter abgesaugt, Der Filterrückstand wird gut mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat ebenfalls gut mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchlorid- Extrakte werden im Vakuum getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Methanol unter Zugabe von einem Tropfen Pyridin umkristallisiert. Ausbeute: 1,04 g Schmelzpunkt: 212 - 226°C.

Beispiel 3

3-Oxo-14,15ß-oxido-bufa-4,20(21),22(23)-trienolid

a) 3-OXO-14,150t-oxido-bufa-4,20(21),22(23)-trienolid (14,15«.-Oxido-scillarenon)

200 mg 14-Anhydro-scillarenon (3-0xo-14ß-hydroxy-bufa-4,14,20-(21),22(23)-tetraenolid) werden in 25 ml Msthylenchlorid gelöst

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und mit 8 ml einer Lösung von 264 mg Onoperphthalsäure in Äther versetzt. Die Lösung wird 2 3/4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über neutralem Aluminiuraoxyd der Aktivitätsstufe II filtriert und mit Benzol eluiert. Die Eluate werden vereinigt und eingedampft, der Rückstand in sehr wenig heißem Methanol gelöst, die Lösung nach Abkühlen mit Äther versetzt und das ausfallende Kristallisat isoliert. Man erhält 110 mg vom Schmelzpunkt 188 - 19o ⁰C. IR: 1700-1745 cm"¹, 1650-1670 cm"¹, 1605-1610 cm"¹, 1525 cm"¹,

925 cm"¹, 815 cm"¹, 870 cm"¹,
UV: 297 m u (5925), 238 m/u (18700)

b) 3-Oxo-14ß, 15*.-dihydroxy-bufa-4,20(21),22(23)-trienolid (15«*ύ-Hydroxy-sei11arenon)

90 mg 14,15oC-Oxido-scillarenon werden in 1,5 ml Dioxan gelöst; die Lösung wird mit 0,25 ml 2n-H₂S0, versetzt und 43 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus wenig heißem Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 40 mg vom Schmelzpunkt 286-288°C.
IR: 3500, 3380-3400, 1700-1720, 1640-1660, 1605-1610, 1530 cm"¹

c) 3-0xo-14ß-hydroxy-15cC-methansulfonoxy-bufa-4,20(21),22(23)-trienolid (15Ot-Methansulfonoxy-scillarenon)

100 mg ISOC-Hydroxy-scillarenon werden in 10 ml Aceton gelöst, die Lösung wird mit 0,4 ml Pyridin und 200 mg Methansulfonsäurechlorid versetzt und 8 Stunden bei 0⁰C gerührt. Anschließend wird auf Eis gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und abermals Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 35°C eingedampft· Man erhält 100 mg amorphes Mesylat. IR» 1165 cm"¹.

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d) 3-Oxo-14,lSß-oxido-bufa-4,20(21),22(23)-trienolid (14,15ß-Oxido-scillarenon)

270 mg 15 o6-Methansulf onoxy-scillarenon werden an 12 g SiO₂ chromatographiert. Man eluiert mit Benzol und Methylenchlorid, dampft die Eluate zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Äther. Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 169-172°C. IRt 1700-1745, 1650-1670, 1605_y 1530-1535, 1110-1120, 850-860,

825 cm" ,
UV: 298 m/u (7030), 237 m/u (23000)

Beispiel 4

3ß-Hydroxy-14,15ß-0xido-bufa-4,20(21),22(23)-trienolid (14,15ß-Oxido-scillarenin)

130 mg 14,15ß-0xido-scillarenon werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird bei -10⁰C mit einer Lösung vom 873 mg LiAlH/ÖC(CH₃)₃__73 in 3,2 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach einstündiger Reaktion bei Raumtemperatur wird das Gemisch in 80 ml Wasser gegossen, abfiltriert, das Filtrat mit Chloroform extrahiert, der Extrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hinterbleibende Rückstand wird in wenig Aceton heiß gelöst und die Lösung nach dem Abkühlen mit Äther versetzt. Man erhält 120 mg vom Schmelzpunkt 163 - 165°C.
IR: 3420-3460, 1700-1750, 1625, 1535 cm'¹, UVi 297 m/u (4160)

Beispiel 5

3-0xo-14,15ß-oxido-bufa-4,20(21),22(23)-trienolid (14,15ß-Oxidoscillarenon)

200 mg rohes 3-0xo-14ß-hydroxy-15o£-brom-bufa-4,20(21),22(23)- trienolid (hergestellt durch Umsetzung von 14 Anhydro-scillarenon mit Perchlorsäure und N-Bromacetamid in Dioxan bei 15°C unter Lichtausschlug) werden an saurem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe II chromatographiert· Man eluiert mit Benzol und Methylen chlorid, dampft die Eluate zur Trockne ein und verreibt den Rück« stand mit Äther. Man erhält Kristalle von Schmelzpunkt .169-172⁰C.

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Claims (4)

1. - 11 - Fw 5931

   Patentansprüche 1. Oxido-cardadienolide und -bufatrienolide der Formel

   worin

   R den Cardenolid- oder Bufadienolidring und ™

   R₁ eine ß-standige OH-Gruppe oder eine Ketogruppe bedeuten.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Oxido-cardadienoliden und -bufatrienoliden der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) 3-0xo-carda-4,14,20(22)-trienolide bzw. 3-0xo-bufa-4,14,20(21),22(23)-tetraenolide der Formel II mit N-Halogenaraiden oder unterhalogenigen Säuren behandelt, die erhaltenen 14,15-Halogenhydrine mit Bromwasserstoff abspaltenden Mitteln behandelt oder

   b) Verbindungen der Formel II mit Persäuren in die entsprechenden 14,15oL-Oxidoverbindungen überführt, diese mit sau- ä ren Mitteln behandelt, die gebildeten 14Q,15oC-Dihydroxyverbindungen mit Sulfochloriden zu den entsprechenden 14ß-15od-Sulfonaten umwandelt, aus diesen in bekannter Weise den Sulfonsäurerest abspaltet und die erhaltenen 3-Oxo-14, 15ß-oxido-carda-4,20(22)-dienolide bzw. 3-0xo-14,15ß-oxidobufa-4,20(21),22(23)-trienolide gewünschtenfalls mit Metallhydriden zu den entsprechenden 3ß-Hydroxyverbindungen

   reduziert. _N .

   +) Hydroxy
3. 3. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Herzwirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I in eine für therapeutische Verabreichung geeignete Form bringt. ./.

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4. 4. Pharmazeutische Präparate mit HerζWirksamkeit, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an einer Verbindung der Formel I.

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