DE1812946B - Herzwirksame 14beta,15beta-Oxidocardadienolide bzw. -bufatrienolide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

2. Verfahren zur Herstellung von 14/J,15/i-Oxidocardadienoliden und -bufatrienoliden der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II

II

mit Persäuren in die entsprechenden 14a,15<i-Oxidoverbindungen überfuhrt, diese mit sauren Mitteln behandelt, die gebildeten 14/i,15u-Dihydroxyverbindungen mit Sulfochloriden zu den entsprechenden 14/i-Hydroxy-15(i-sulfonaten umwandelt, aus diesen in bekannter Weise den Sulfonsäurerest abspaltet und die erhaltenen 3-Oxo-14/?,15/i-oxido-

carda - 4,20(22) - dienolide bzw. 3 - Oxo-14/1,15/* - oxido - bufa - 4,20(21),22(23) - trienolide gewünschtenfalls mit Metallhydriden zu den entsprechenden 3/j'-Hydroxyverbindungen reduziert.

Gegenstand der Erfindung sind neue 14/i,l 5/i-Oxidocardadienolide und -bufatrienolide der Formel

worin R den Cardenolid- oder Bufadienolidring und Ri eine /1-ständige OH-Gruppe oder eine Ketogruppe bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel II mit Persäuren in die entsprechenden 14«,15«-Oxidoverbindungen überführt, diese mit sauren Mitteln behandelt, die gebildeten 14/i,15<i-Dihydroxyverbindungen mit Sulfochloriden zu den entsprechenden 14/i-Hydroxy-15«-sulfonaten umwandelt, aus diesen in bekannter Weise den Sulfonsäurerest abspaltet und die erhaltenen 3-Oxo-14/i, 15,^-oxido-carda-4,20(22)-dienolide bzw. 3-Oxo-14/i, 15/ϊ - oxido - bufa - 4,20(21 ),22(23) - trienolide gewünschtenfalls mit Metallhydriden zu den entsprechenden 3/i-Hydroxyverbindungen reduziert.

Die einzelnen Verfahrensschritte sind in folgendem Formelschema zusammengefaßt wiedergegeben:

a)

II!

Oll Br

OH OH

Ia

OSO₇R'

In obigem Formelschema stellt R' den Rest einer Sulfosäure dar.

a) Die Umsetzung der Ausgangsstoffe der Formel II mit N-Halogenamiden oder unterhalogenigen Säuren gemäß der Variante a) erfolgt in für analoge Fälle bekannter Weise (vgl. Engel und B a c h, »Steroids«, Bd. 3, S. 593), beispielsweise mit N-Bromacetamid in Gegenwart von Perchlorsäure oder auch vorteilhaft mit N-Bromsulfonamiden von aromatischen Sulfonsäuren, beispielsweise N,N-Dibrombenzolsulfonamid in schwach saurem Medium, in indifferenten Lösungsmitteln.

Die so erhaltenen Bromhydrine der Formel III können entweder sofort im Reaktionsgemisch oder nach dem Fällen mit Wasser ohne weitere Reinigung mit schwachen Alkalien, beispielsweise einer Mischung von Natriumacetat/Eisessig in Methanol vom pH 7,4 oder durch Behandlung mit basischem oder neutralem oder saurem Aluminiumoxid, wie es bei der Chromatographie verwendet wird, in einem gegen Aluminiumoxid inerten Lösungsmittel in die 14,15/i-Oxidoverbindungen der Formel Ia überführt werden. Natürlich können auch andere HBr-abspaltende Mittel, beispielsweise organische Basen wie Pyridin,Triäthylamin oder 4,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-nonen, oder Alkalien. Verwendung finden.

b) Zur Überführung der Ausgangsstoffe der Formel II in die 14r/,15ii-Oxidoverbindungen der Formel IV gemäß b) verwendet man beispielsweise Monopcrphtlialsäure. Perben/oesäure oder Monoehloiper-Ix'nzoesäure. Die Hpoxydspaltung der Verbindungen der Formel IY zu den Diolen der 1 ormel V wild mit Säuren wie Perchlorsäure, Schwefelsäure. Salzsäure oder p-ToluolsuH'onsäure in Lösungsmitteln wie Dioxan. Tetrahydrofuran. Methanol. Aceton mit oder ohne Zusatz. \on Wasser durchgeführt, /ur I lerstelkng der Sulfonate der Formel Vl aus V werden vorzugsweise Metrumsulfonsäurechlorid i.-Jer p-Tolu.)lsulfonsäurechlorid verwendet. Die Abspaltung des Sulfonsäurerestes wird erzielt durch Behandeln der Sulfonate mit Kieselgel, Aluminiumoxyd, Natriumacetat oder Natriumcarbonat. Gewünschtenfalls kön- nen die Oxo-Verbindungen der Formel I a selektiv zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen der Formel Ib reduziert werden. Hierzu verwendet man Metallhydride, vorzugsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxy-alumi- niumhydrid. Als Reaktionsmedien eignen sich insbesondere Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionszeit beträgt eine bis mehrere Stunden, die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20⁰C und der Siedetemperatur des ver- wendeten Äthers.

Die Verbindung der Formel II, in der R für den Bufadienolidrest steht, läßt sich, ausgehend vom literaturbekannten 1 Sa-Hydroxycorticosteron, durch aufeinanderfolgende Oxydation der 21-Hydroxyl gruppe, Acetalisierung der entsprechenden 21-Alde hydgruppe, Tosylierung der Hydroxylgruppe in 15(/-Stellung, Bildung der 114-Doppelbindung durch Abspaltung von Toluolsulfonsäure mittels Lithiumcarbonat, Schutz der 3-Ketogruppe durch Enolester- bildung mit Orthoameisensäureester, Bildung des 20,22-Epoxyds mit Trimethylsulfoniumjodid/NaH, gleichzeitige Abspaltung der Acetal- und Enolestergruppen und Aufspaltung des Epoxydringes mit ItRr. Regenerierung des 20.22-Fpoxydringes aus dem

do entstandenen Bromhydrin mit Triäthylamin. selektive Kondensation der 21-Aldehydgruppe mit Carbomethowmelhvl-diälliylphosphonat zur 2l-( arbomelhoxymcihvlenverbindung unter Hrhaltung der /!-Ketogruppe. Isomerisierung des 20.22-I:poxydringes zum

f'5 22-Aldehyd mit Bortrilluoridiitheral und Ringschluß zu Il mit wäßrig-methanolischer IICI nach den Verfahren der Patentanmeldungen P 16 6K 009.4 und P I7 6S 226.7 herstellen.

Der Syntheseweg läßt sich in folgendem Formelschema wiedergeben:

Sn-Hydroxy-corticosteron

MeOH

CH(OCH₃)₂ C =

Li₂CO₃

DMF

CH(OCH₃), C =

HC(0R')3

CH(OCH₃), CO

CH(OCH₃J₂

NaH

CHO

Br-C-CH₂OH

CHO

IC₂H₅)N

CH=CH-COOCH₃

Bl-,, Al

CH=CH-COOCH₃

CH--CHO

wäßriges HCl

MeOH

Das entsprechende Cardenolid der Formel 11 kann genial! dein Verfahren des belgischen l'aiuiies (iv:> ?>i aus 15(1-1 lvdrow-'jorticosleron durch l'msel/um! mil einem Sulfochlorid. Auslausch der Sulfonsäurecsier-

gruppe gegen die Malonsäurehalbestergruppicrung und Ringschluß derselben mit einer organischen Base nach foliiendem Schema erhalten weiden:

OH

R'SO,C1

CH₁OSO₁R'

CO

OSO₂R'

COOR"

CH₂-O-CO CO CH₂COOR"

OH'

C=CH

OSO₂R'

Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte sind neu und zeichnen sich durch eine starke positiv inotrope Wirkung und eine dadurch bedingte stark ausgeprägte Herzwirksamkeit aus. Wie durch den Test der Kalium-Ausscheidung am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff (vgl. Arch. int. Pharmacodyn. 175 (1968), S. 365) festgestellt wurde, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkungsstärke, die in der gleichen Größenordnung wie be- kannte herzwirksame Verbindungen, z. B. Digoxin oder Strophantin liegen. So entspricht z. B. die Kalium-Ausscheidung von 15 bis 20 γ der nach Beispiel 4 erhaltenen Verbindung denjenigen von \0γ Digoxin und 25 γ der nach den Beispielen 1, 2 und 3 erhaltenen Verbindungen entsprechen der Wirkung von 10 y-Strophanthin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben außerdem eine günstige Frequenzdämpfung beim Hund. Sie eignen sich daher zur medikamentösen Behandlung von Herzschäden, insbesondere bei Herzinsuffizienz und Tachykardie. Sie werden vorzugsweise oral in Form von Tabletten oder Dragees verabreicht, die außer den Wirkstoffen übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthalten, wie z. B. Milchzucker, Stärke, Traganth u. a.

Die Verfahrensprodukte können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.

Beispiel 1

55

3-Oxo-14/?, 15/i-oxido-carda-4,20(22)-dienolid

A. In eine Suspension von 5,64 g 3-Oxo-carda-4,14, 20(22)-trienolid (Schmelzpunkt 275 bis 278° C) in 57 ml peroxydfreiem Dioxan werden bei etwa 15 bis 18° C unter Rühren 9,28 ml 0,39 n-Perchlorsäure eingetragen. Anschließend werden bei ebenfalls 15 bifc 18° C unter Rühren und Lichtausschluß innerhalb von 30 Minuten 2,54 g N-Bromacetamid zugegeben. Man rührt noch 1 Stunde bei 15 bis 18° C, dann 3 bis 5 Minuten unter Eiskiihlung und gießt anschließend das Reaktionsgemisch unter Rühren in eine Mischung aus 200 g Eis und 200 ml. Das ausfallende rohe 3-Oxo-14/J-hydroxy-15(!-brom-carda-4,20(22)-dienolid wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Filterrückstand wird in 40 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung von noch vorhandenem Wasser abgetrennt. Man versetzt die organische Phase mit 210 ml 95%igem Methanol, gibt 10 ml eines Puffergemisches aus 139 g Natriumacetat (das 3 Mol Kristallwasser enthält), 690 ml Methanol und 25 ml Eisessig hinzu und rührt. Durch gelegentliche Zugabe weiterer Pufferlösung der obigen Zusammensetzung wird der pH bei 7 gehalten. Nach 3 Stunden wird die Lösung im Rotationsverdampfer auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Methylenchlorid und Äther gelöst, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methylenchlorid/Methanol erhält man 3,42 g 3-Oxo-14/Ü 5tf-oxido-carda-4,20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 208 bis 212° C.

B. Zu einer Suspension von 9 g 3-Oxo-carda-4,14,20(22)-trienolid in 300 ml peroxydfreiem Dioxan und 54 ml Wasser werden bei + 2° C unter Rühren und Lichtausschluß 6,36 ml Eisessig und gleich danach 7,82 g N,N-Dibrombenzolsulfonamid zugefügt. Danach wird unter denselben Bedingungen noch eine weitere Stunde nachgerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 50 ml gesättigter Natriumthiosulfatlösung in 1,41 eiskaltem Wasser gegossen und 3mal mit je 150 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Extrakte werden noch 3mal mit eiskaltem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei möglichst tiefer Badtemperatur (etwa 30 bis 40° C) auf etwa 120 ml eingeengt Nach Zugabe von 320 ml Methanol und 8 ml Wasser werden 66 ml der obigen Pufferlösung und 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumacetatlösung zugefügt. Nach 3stündigem Rühren wird, wie oben beschrieben, aufgearbeitet Nach dtir. Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol werden 5,96 g 3 - Oxo -14/9,15ß - oxido - carda - 4,20(22) - dienolid vom Schmelzpunkt 208 bis 212° C erhalten.

209537/569

Beispiel 2

3/>'-Hydroxy-!4_/>'.15_/;-oxido-carda-4.20(22)-dienolid

Zu einer auf —5 C abgekühlten Lösung von 1.5 g 3-Oxo- 14,;.15,;-oxido-carda-4.20(22)-dienolid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden innerhalb von 15 Minuten 77 ml einer 145 mg pro Milliliter enthaltenden Lösung von Lithiumaluminiuin-tri-tert.-buto/.y-hydrid in Tetrahydrofuran (durch jodomctrische Titration bestimmt) unter Rühren zugegeben, Anschließend wird noch 2 Stunden und 40 Minuten unter Eiskühlung gerührt und unter fortgesetztem Rühren und Kühlen eine Mischung aus 58 ml Wasser und 3,51 ml Eisessig tropfenweise zugegeben. Anschließend wird auf Zimmertemperatur erwärmt und noch 45 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt und durch einen Kiarschichlfiller abgesaugt. Der Filierrückstand wird gut mit Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat ebenfalls gut mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden im Vakuum getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Methanol unter Zugabe von einem Tropfen Pyridin umkristallisiert. Ausbeute: 1.04 g. Schmelzpunkt: 212 bis 226°C.

Beispiel 3
3-Oxo-14/i,15p'-oxido-bufa-4,20(21),22(23)-trienolid

a) 3-Oxo-14u,15«-oxido-bufa-4,20(21),22(23)-trienolid

(14i/, 15</-Oxido-scillarenon)

200 mg 14-Anhydro-scillarenon (3-Oxo-14//-hydroxy-bufa-4,14,20(21 ),22(23)-tetraenolid) werden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit 8 ml einer Lösung von 264 mg Monoperphthalsäure in Äther versetzt. Die Lösung wird 2³Z₄ Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe II filtriert und mit Benzol eluiert. Die Eluate werden vereinigt und eingedampft, der Rückstand in sehr wenig heißem Methanol gelöst, die Lösung nach Abkühlen mit Äther versetzt und das ausfallende Kristallisat isoliert. Man erhält 110 mg vom Schmelzpunkt 188 bis 190" C.

IR 1700 bis 1745 cm"¹, 1650 bis 1670 cm"¹. 1605 bis 1610cm"¹, 1525cm"¹. 925cm"¹. 815cm"¹, 870 cm"¹,
UV 297 Γημ (5925), 238 πΐμ (18 700).

b) 3-Oxo-14p·, 15₍<-dihydroxy-bufa-4,20(21 ),22(23)-trienolid (1 Sa-Hydroxy-scillarenon)

90mg 14ii.l5«-Oxido-scillarenon werden in 1,5 ml Dioxan gelöst; die Lösung wird mit 0,25 ml 2 n-H₂SO₄ versetzt und 43 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus wenig heißem Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 40 mg vom Schmelzpunkt 286 bis 288° C.

IR 3500. 3380 bis 3400,1700 bis 1720.1640 bis 1660. 1605 bis 1610, 1530cm"¹.

c) 3-Oxo-14,;-hydroxy-15«-mi:thansuüon!ixy.

bufa-4.20(21),22(23)-trienolid (15-i-Methansulfonoxy-

seillarenon)

100 mg 15a-Hydroxy-scillaienon werden in 10ml Aceton gelöst, die Lösung wird mit 0.4 ml Pyridin und 200 mg Melhansulfonsäurechlorid versetzt und X Stunden bei OC gerührt. Anschließend wird auf Eis gegossen, mit Mclhylcnchlorid extrahiert, die Extrakte werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und abermals Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 35° C eingedampft. Man erhält 100 mg amorphes Mesylat.

IR 1165 cm-¹.

d)3-Oxo-14/?,15/i-oxido-bufa-4,20(21).22(23)-trienolid (14₍;,15/i-Üxido-sciiUrenon)

270 mg lSa-Methansulfonoxy-scillarenon werden an 12 g SiO₂ chromatographiert. Man eluiert mit Benzol und Methylenchlorid, dampft die Eluate zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Äther. Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 169 bis 172° C.

IR 1700 bis 1745,1650 bis 1670, 1605, 1530 bis 1535,

1110 bis 1120, 850 bis 860, 828 cm"¹,
U V 298 m μ (7030), 237 ΐημ (23 000).

Beispiel 4

3/i-Hydroxy-14/i,15/i-Oxido-bufa-4,20(21),22(23)-trienolid (14,,',15/J-Oxido-scillarenin)

130 mg 14/?,15/?-Oxido-scillarenon werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird bei - 10⁰C mit einer Lösung von 873 mg

LiA]H[OC(CH₃)₃]₃

in 3,2 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach einstündiger Reaktion bei Raumtemperatur wird das Gemisch in 80 ml Wasser gegossen, abfiltriert, das Filtrat mit Chloroform extrahiert, der Extrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hinterbleibende Rückstand wird in wenig Aceton heiß gelöst und die Lösung nach dem Abkühlen mit Äther versetzt. Man erhält 120 mg vom Schmelzpunkt 163 bis 165° C.

IR 3420 bis 3460. 1700 bis 1750, 1625. 1535 cm"¹. UV 297 πΐμ (4160).

Beispiel 5

3-Oxo-14/?,15p'-oxido-bufa-4,20(21).22(23)-trienolid

(14p\l 5/i-Oxido-scillarenon)
55

200 mg rohes S-Oxo-M/i-hydroxy-lSa-brom-bufa^. 20(21 ),22(23}-trienolid (hergestellt durch Umsetzung von HAnhydro-scillarenon mit Perchlorsäure und N-Bromacetamid in Dioxan bei 15⁰C unter Lichtausschluß) werden an saurem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe II chromatographiert. Man eluiert mit Benzol und Methylenchlorid dampft die Eluate zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Äther. Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 169 bis 172° C.

OUO

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Ϊ4β,\5β- Oxido - cardacienolide und -bufatrienolide der Formel

worin R den Cardenolid- oder Bufadienolidring und R₁ eine /i-ständige OH-Gruppe oder eine Ketogruppe bedeuten.