DE910300C - Verfahren zur Herstellung von 2-Aminothiazol oder 2-Amino-4-aryl- oder -4-alkyl-thiazolen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 2-Aminothiazol oder 2-Amino-4-aryl- oder -4-alkyl-thiazolen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminothiazol und von 2-Aminothiazolen, die in :-Stellung durch einen Alkylrest. vorzugsweise einen niederen Alkylrest, oder durch einen Arylrest, vorzugsweise den Phenylrest, substituiert sind. Diese 2-Amino-thiazole sind wertvolle Zwischenprodukte für die Erzeugung von Heilmitteln.
• 2-Aminothiazolewurden bisher durch Umsetzung von a, ß-Dichlor-äthyl-äthern mit Thioharnstoff hergestellt (Berichte 21 [i888], 938). a, ß-Dichloräthyl-äther ist aber im Handel nicht erhältlich, und weiterhin erfordert seine Herstellung im Großen unsichere und bzw. oder kostspielige Verfahren. 2-Amino-4-methyl-thiazol wurde bisher durch die Reaktion von Chloraceton mit Thioharnstoff hergestellt (Liebigs Annalen der Chemie, 2q.9 [r8881, 37). 2 Aminothiazole können auch in analoger Weise durch Umsetzung von Thioharnstoff mit ß-Chloracetal dargestellt werden, wobei letzteres z. B. aus a, ß-Dichlo@r-äthyl-acetat gewonnen wird.
• Erfindungsgemäß werden 2-Amino-thiazol oder in :-Stellung durch einen Alky l- oder Arylrest substituierte 2-Aminothiazole leicht und mit guter Ausbeute hergestellt, indem man einen a, ß-Dihalogen-äthy l-ester, vorzugsweise a, ß-Dichlor-äthy lester, bzw. einen a, ß-Dihalogen-ß-alkyl-äthyl-ester oder a, ß-Dihalogen-ß-aryl-äthyl-ester einer niedrigen Fettsäure unmittelbar mit Thioharnstoff umsetzt. Hierbei wird eine Umwandlung des Halogenesters in-das Halogenacetal und die Trennung und Isolierung des letzteren ausgeschaltet, was offensichtlich von großer praktischer- Bedeutung ist. Die x, ß-Dihalogen-äthyl-acetate, besonders das a, ß-Dichlor-äthyl-acetat, sind leicht herzustellen, indem man -bei niedriger Temperatur Vinylacetat mit Halogen versetzt (s. britischePatentschrift 325 1 i 5) . Vinylacetat ist bekanntlich eine billige, handelsübliche Verbindung.
• Es wurde ferner gefunden, daß das aus Vinylacetat erhaltene Dihalogen-äthyl-acetat für die Umsetzung mit Thioharnstoff nicht isoliert zu werden braucht. Man kann so das gesamte Umsetzungsgemisch, welches durch Zusatz von Chlor zu Vinylacetat erhalten wird, vorzugsweise nach Entfernung des überschüssigen Chlors, unmittelbar mit Thioharnstoff umsetzen. Dies - ist ein zusätz- -licher praktischer Vorteil, da die Dihalogen-äthylacetate starke Tränenerreger sind und es daher sehr wünschenswert ist, sie als Zwischenprodukte möglichst wenig handhaben zu müssen.
• Die a, ß-Dihalogen-ß-alkyl-äthyl-ester und a, ß-Dihalogen-ß-aryl-äthyl-ester von niedrigen Fettsäuren werden z. B. nach der Arbeitsweise der britischen Patentschrift 325 115 hergestellt, indem man einen Vinyl-ester einer niederen Fettsäure, der in ß-Stellung der Vinylgruppe einen Alkyl- bzw. Arylrest aufweist, mit Halogen versetzt.
• Das unsubstituierte bzw. in 4-Stellung durch einen Alkyl- oder Arylrest substituierte 2-Aminothiazol, welches aus dem Umsetzungsgemisch nach einer der obigen Ausführungsformen dieses Verfahrens isoliert wird, enthält im allgemeinen Verunreinigungen, wie z. B. Alkalihalogenide, organische Nebenprodukte und bzw. oder Alkali. Der Gehalt an 2-Amino-thiazol schwankt zwischen 6o und 9o 0/0. Wenn man auch das Produkt in ungereinigter Form verwenden kann, so ist es andererseits verhältnismäßig einfach, Verbindungen von außergewöhnlicher Reinheit aus den Umsetzungsprodukten nach dem Verfahren der Erfindung herzustellen. Dies kann durch die üblichen bekannten Verfahren unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln oder noch besser durch Destillation (einschließlich Sublimation) unter niedrigem Druck erfolgen. Beispiel I 8o g destilliertes a, ß-Dichlor-äthyl-acetat (Siedepunkt 62 bis 67° C bei i i mm öder 1621 C bei gewöhnlichem Druck) werden tropfenweise unter Umrühren einer Lösung von 46,4 g Thioharnstoff in ioo ccm Wasser von ioo° C zugesetzt. Die Umsetzungsmischung wird 3 Stunden lang auf ioti° C gehalten, worauf die erhaltene Lösung auf io bis 15° C abgekühlt wird. Nun werden i 5o ccm einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd zugesetzt. Das aus der Lösung sich abscheidende Produkt wird filtriert und getrocknet. Das Rohprodukt (53,3 g) wird durch Erwärmen auf i5ö bis igd° C im Vakuum (3 mm Hg oder weniger) gereinigt, wobei das 2-Aminothiazol in .die Vorlage als ein weißer fester Körper, der- bei 89,5 bis 9o,5° C schmilzt, sublimiert. In dem Destillationsgefäß bleibt als Rückstand eine Mischung von Natriumchlorid - und kohlenstoffhaltigem Material zurück. Die Ausbeute beträgt 44 g (86,5 % der theoretischen Ausbeute). Beispiel II Sog rohes a, ß-Dichlor-äthyl-acetat (erhalten durch Behandlung von Vinylacetat mit Chlor im Überschuß und Entfernung des letzteren durch Anwendung von Vakuum oder Durchleiten von Stickstoff) werden mit einer Lösung von 46,4g Thioliarnstoff in ioo ccm Wasser nach Beispiel I umgesetzt. Nachdem die Temperatur der Umsetzungsmischung 3 -Stunden lang auf ioo° C gehalten wurde, werden i5o ccm einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd zugesetzt. Das sich aus der Lösung abscheidende Produkt wird auf einem Büchnertrichter entwässert und getrocknet. Das Rohprodukt (5o g) kann nach Beispiel I. gereinigt werden. Hierbei fallen 43,3 g 2 ,-#minothiazol als weißer fester Körper mit einem Schmelzpunkt von 89,5 bis 9o,5° C an (84% der theoretischen Ausbeute) . Beispiel 111 2-Aminothiazol wird hergestellt durch Umsetzung von a, ß-Dibrom-äthyl-acetat (nach der britischen Patentschrift 325 115) mit Thioharnstoff nach Beispiel I. Beispiel IV 2-Amino@thiazol wird dargestellt durch Umsetzung von a, ß-Dibrom-äthyl-butyrat (nach der britischen Patentschrift 325 115) mit Thioharnstoff nach Beispiel I. Beispiel V 2-Amino-4-methyl-thiazol wird hergestellt durch Einwirkung von a, ß-Dichlor-propyl-acetat auf Thioharnstoff nach Beispiel I. Beispiel VI 2-Amino-4-phenyl-thiazol wird hergestellt durch --Einwirkung von a, ß-Dibrom-ß-phenyl-äthyl-acetat auf Thioharnstoff nach Beispiel I. Beispiel VII 48,5g Thioharnstoff werden fein gepulvert und in einen 5oo-ccm-Dreihalskolben gebracht, der mit einem Rückflußkühler, einem Calciumchloridtrockenrohr und einem Tropftrichter versehen ist. Dann werden ioo g frisch hergestelltes a, ß-Dichlor-äthylacetat zugegeben, und die Mischung wird auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe des gesamten a, ß-Dichlor-äthyl-acetats setzt eine heftige Reaktion ein, wobei sich Chlorwasserstoff entwickelt und die Reaktionsmischung viskos und gelb wird. Sie wird dann auf dem Wasserbad insgesamt :2 Stunden lang erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 150 ccm Wasser verdünnt und mit ?vIethylorange als Indikator mit \Tatriumcarbonat-monohydrat neutralisiert. Die erhaltene Mischung wird dann gegen Lackmus mit 38%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Der abgeschiedene kristalline Stoff wird abgenutscht, auf dem Filter dreimal mit je 25 ccm kalten Wassers ausgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Man erhält so :I9,4 g eines mittelbraunen, sandigen Stoffes, der nach Sublimation 44,7'/o 2 Aminothiazol mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 86° C ergibt. Beispiel VIII zoo g frisch hergestelltes a, ß-Dichlor-äthylacetat werden langsam bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 48,5 g gepulvertem Thioharnstoff in 138 ccm absolutem Alkohol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann langsam auf Siedetemperatur unter Rückfluß erwärmt und nach Beendigung der Hauptreaktion noch weiter etwa eine Stunde auf dem Dampfbad im Rückfluß gehalten. Dann wird der Alkohol unter vermindertem Druck weitmöglichst entfernt. Die Reaktionsmischung wird mit 150 ccm Wasser verdünnt, gegen Methylorange mit ?\Tatriumcarbonat-monohydrat neutralisiert, auf 1 5' C abgekühlt und weiter gegen Lackmus mit 38%iger Natronlauge neutralisiert. Der sich abscheidende helle, kristalline Stoff wird abfiltriert, dreimal mit je 25 ccm kalten Wassers ausgewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Man erhält so 38 g Rohprodukt, das nach Sublimation 85,70/0 2-Aminothiazol mit einem Schmelzpunkt von 9ö° C ergibt.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: r. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminothiazol oder 2 Amino-4-ary l- oder -4-alkylthiazolen, dadurch gekennzeichnet, daß man Thioharnstoff mit einem a, f-Dihalogen-äthylester einer niederen Fettsäure bzw. mit einem solchen Abkömmling eines dieser Ester umsetzt, welcher in ß-Stellung des halogenierten Äthylrestes einen Alkyl- oder Arylrest aufweist.
2. 2. Verfahren nach Anspruch r, dadurch gekennzeichnet, daß man Thioharnstoff mit dem Rohprodukt umsetzt, welches durch Versetzen eines Vinylesters oder eines ß-Alkyl- oder ß-Aryl-vinyl-esters einer niederen Fettsäure mit einem Halogen, vorzugsweise Chlor, im Überschuß entstanden ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch r und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Dihalogen-äthyl-ester mit einer wäßrigen Lösung von Thioharnstoff bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.