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Verfahren zur Herstellung von 2-Aminothiazol oder 2-Amino-4-aryl-
oder -4-alkyl-thiazolen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von 2-Aminothiazol und von 2-Aminothiazolen, die in :-Stellung durch einen Alkylrest.
vorzugsweise einen niederen Alkylrest, oder durch einen Arylrest, vorzugsweise den
Phenylrest, substituiert sind. Diese 2-Amino-thiazole sind wertvolle Zwischenprodukte
für die Erzeugung von Heilmitteln.
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2-Aminothiazolewurden bisher durch Umsetzung von a, ß-Dichlor-äthyl-äthern
mit Thioharnstoff hergestellt (Berichte 21 [i888], 938). a, ß-Dichloräthyl-äther
ist aber im Handel nicht erhältlich, und weiterhin erfordert seine Herstellung im
Großen unsichere und bzw. oder kostspielige Verfahren. 2-Amino-4-methyl-thiazol
wurde bisher durch die Reaktion von Chloraceton mit Thioharnstoff hergestellt (Liebigs
Annalen der Chemie, 2q.9 [r8881, 37). 2 Aminothiazole können auch in analoger Weise
durch Umsetzung von Thioharnstoff mit ß-Chloracetal dargestellt werden, wobei letzteres
z. B. aus a, ß-Dichlo@r-äthyl-acetat gewonnen wird.
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Erfindungsgemäß werden 2-Amino-thiazol oder in :-Stellung durch einen
Alky l- oder Arylrest substituierte 2-Aminothiazole leicht und mit guter Ausbeute
hergestellt, indem man einen a, ß-Dihalogen-äthy l-ester, vorzugsweise a, ß-Dichlor-äthy
lester, bzw. einen a, ß-Dihalogen-ß-alkyl-äthyl-ester oder a, ß-Dihalogen-ß-aryl-äthyl-ester
einer niedrigen
Fettsäure unmittelbar mit Thioharnstoff umsetzt.
Hierbei wird eine Umwandlung des Halogenesters in-das Halogenacetal und die Trennung
und Isolierung des letzteren ausgeschaltet, was offensichtlich von großer praktischer-
Bedeutung ist. Die x, ß-Dihalogen-äthyl-acetate, besonders das a, ß-Dichlor-äthyl-acetat,
sind leicht herzustellen, indem man -bei niedriger Temperatur Vinylacetat mit Halogen
versetzt (s. britischePatentschrift 325 1 i 5) . Vinylacetat ist bekanntlich eine
billige, handelsübliche Verbindung.
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Es wurde ferner gefunden, daß das aus Vinylacetat erhaltene Dihalogen-äthyl-acetat
für die Umsetzung mit Thioharnstoff nicht isoliert zu werden braucht. Man kann so
das gesamte Umsetzungsgemisch, welches durch Zusatz von Chlor zu Vinylacetat erhalten
wird, vorzugsweise nach Entfernung des überschüssigen Chlors, unmittelbar mit Thioharnstoff
umsetzen. Dies - ist ein zusätz- -licher praktischer Vorteil, da die Dihalogen-äthylacetate
starke Tränenerreger sind und es daher sehr wünschenswert ist, sie als Zwischenprodukte
möglichst wenig handhaben zu müssen.
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Die a, ß-Dihalogen-ß-alkyl-äthyl-ester und a, ß-Dihalogen-ß-aryl-äthyl-ester
von niedrigen Fettsäuren werden z. B. nach der Arbeitsweise der britischen Patentschrift
325 115 hergestellt, indem man einen Vinyl-ester einer niederen Fettsäure, der in
ß-Stellung der Vinylgruppe einen Alkyl- bzw. Arylrest aufweist, mit Halogen versetzt.
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Das unsubstituierte bzw. in 4-Stellung durch einen Alkyl- oder Arylrest
substituierte 2-Aminothiazol, welches aus dem Umsetzungsgemisch nach einer der obigen
Ausführungsformen dieses Verfahrens isoliert wird, enthält im allgemeinen Verunreinigungen,
wie z. B. Alkalihalogenide, organische Nebenprodukte und bzw. oder Alkali. Der Gehalt
an 2-Amino-thiazol schwankt zwischen 6o und 9o 0/0. Wenn man auch das Produkt in
ungereinigter Form verwenden kann, so ist es andererseits verhältnismäßig einfach,
Verbindungen von außergewöhnlicher Reinheit aus den Umsetzungsprodukten nach dem
Verfahren der Erfindung herzustellen. Dies kann durch die üblichen bekannten Verfahren
unter Verwendung von organischen Lösungsmitteln oder noch besser durch Destillation
(einschließlich Sublimation) unter niedrigem Druck erfolgen. Beispiel I 8o g destilliertes
a, ß-Dichlor-äthyl-acetat (Siedepunkt 62 bis 67° C bei i i mm öder 1621 C bei gewöhnlichem
Druck) werden tropfenweise unter Umrühren einer Lösung von 46,4 g Thioharnstoff
in ioo ccm Wasser von ioo° C zugesetzt. Die Umsetzungsmischung wird 3 Stunden lang
auf ioti° C gehalten, worauf die erhaltene Lösung auf io bis 15° C abgekühlt wird.
Nun werden i 5o ccm einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd zugesetzt.
Das aus der Lösung sich abscheidende Produkt wird filtriert und getrocknet. Das
Rohprodukt (53,3 g) wird durch Erwärmen auf i5ö bis igd° C im Vakuum (3 mm Hg oder
weniger) gereinigt, wobei das 2-Aminothiazol in .die Vorlage als ein weißer fester
Körper, der- bei 89,5 bis 9o,5° C schmilzt, sublimiert. In dem Destillationsgefäß
bleibt als Rückstand eine Mischung von Natriumchlorid - und kohlenstoffhaltigem
Material zurück. Die Ausbeute beträgt 44 g (86,5 % der theoretischen Ausbeute).
Beispiel II Sog rohes a, ß-Dichlor-äthyl-acetat (erhalten durch Behandlung von Vinylacetat
mit Chlor im Überschuß und Entfernung des letzteren durch Anwendung von Vakuum oder
Durchleiten von Stickstoff) werden mit einer Lösung von 46,4g Thioliarnstoff in
ioo ccm Wasser nach Beispiel I umgesetzt. Nachdem die Temperatur der Umsetzungsmischung
3 -Stunden lang auf ioo° C gehalten wurde, werden i5o ccm einer konzentrierten wäßrigen
Lösung von Natriumhydroxyd zugesetzt. Das sich aus der Lösung abscheidende Produkt
wird auf einem Büchnertrichter entwässert und getrocknet. Das Rohprodukt (5o g)
kann nach Beispiel I. gereinigt werden. Hierbei fallen 43,3 g 2 ,-#minothiazol als
weißer fester Körper mit einem Schmelzpunkt von 89,5 bis 9o,5° C an (84% der theoretischen
Ausbeute) . Beispiel 111 2-Aminothiazol wird hergestellt durch Umsetzung von a,
ß-Dibrom-äthyl-acetat (nach der britischen Patentschrift 325 115) mit Thioharnstoff
nach Beispiel I. Beispiel IV 2-Amino@thiazol wird dargestellt durch Umsetzung von
a, ß-Dibrom-äthyl-butyrat (nach der britischen Patentschrift 325 115) mit Thioharnstoff
nach Beispiel I. Beispiel V 2-Amino-4-methyl-thiazol wird hergestellt durch Einwirkung
von a, ß-Dichlor-propyl-acetat auf Thioharnstoff nach Beispiel I. Beispiel VI 2-Amino-4-phenyl-thiazol
wird hergestellt durch --Einwirkung von a, ß-Dibrom-ß-phenyl-äthyl-acetat auf Thioharnstoff
nach Beispiel I. Beispiel VII 48,5g Thioharnstoff werden fein gepulvert und in einen
5oo-ccm-Dreihalskolben gebracht, der mit einem Rückflußkühler, einem Calciumchloridtrockenrohr
und einem Tropftrichter versehen ist. Dann werden ioo g frisch hergestelltes a,
ß-Dichlor-äthylacetat zugegeben, und die Mischung wird auf dem Dampfbad erwärmt.
Nach Zugabe des gesamten a, ß-Dichlor-äthyl-acetats setzt eine heftige Reaktion
ein, wobei sich Chlorwasserstoff entwickelt und die Reaktionsmischung viskos und
gelb wird. Sie wird dann auf dem Wasserbad insgesamt :2 Stunden lang erwärmt, auf
Raumtemperatur abgekühlt, mit 150 ccm Wasser verdünnt und mit ?vIethylorange
als
Indikator mit \Tatriumcarbonat-monohydrat neutralisiert. Die erhaltene Mischung
wird dann gegen Lackmus mit 38%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Der abgeschiedene
kristalline Stoff wird abgenutscht, auf dem Filter dreimal mit je 25 ccm kalten
Wassers ausgewaschen und im Vakuum getrocknet.
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Man erhält so :I9,4 g eines mittelbraunen, sandigen Stoffes, der nach
Sublimation 44,7'/o 2 Aminothiazol mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 86° C ergibt.
Beispiel VIII zoo g frisch hergestelltes a, ß-Dichlor-äthylacetat werden langsam
bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 48,5 g gepulvertem Thioharnstoff in 138
ccm absolutem Alkohol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann langsam auf Siedetemperatur
unter Rückfluß erwärmt und nach Beendigung der Hauptreaktion noch weiter etwa eine
Stunde auf dem Dampfbad im Rückfluß gehalten. Dann wird der Alkohol unter vermindertem
Druck weitmöglichst entfernt. Die Reaktionsmischung wird mit 150 ccm Wasser verdünnt,
gegen Methylorange mit ?\Tatriumcarbonat-monohydrat neutralisiert, auf 1 5'
C abgekühlt und weiter gegen Lackmus mit 38%iger Natronlauge neutralisiert. Der
sich abscheidende helle, kristalline Stoff wird abfiltriert, dreimal mit je 25 ccm
kalten Wassers ausgewaschen und im Vakuum getrocknet.
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Man erhält so 38 g Rohprodukt, das nach Sublimation 85,70/0 2-Aminothiazol
mit einem Schmelzpunkt von 9ö° C ergibt.