ES2868231T3 - Métodos de tratamiento de enfermedades usando compuestos de isoindolina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de hidradenitis supurativa en un humano, en donde el método comprende administrar a un paciente que tiene la enfermedad una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en donde el compuesto es (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolin-1,3- diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, sustancialmente sin su enantiómero (-).

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de tratamiento de enfermedades usando compuestos de isoindolina
1. CAMPO DE LA INVENCIÓN
En el presente documento se proporciona un compuesto para su uso en métodos de tratamiento de hidradenitis supurativa en donde el compuesto es (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona.
En el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona para su uso en métodos de tratamiento de hidradenitis supurativa.
2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) es una citocina que es liberada principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a inmunoestimulantes. El TNF-a es capaz de mejorar la mayoría de los procesos celulares, tales como la diferenciación, el reclutamiento, la proliferación y la degradación proteolítica. A bajos niveles, el TNF-a puede conferir protección contra agentes infecciosos, tumores y daño tisular. Sin embargo, el TNF-a también puede tener una función en muchas enfermedades. Por ejemplo, cuando se administra a mamíferos o seres humanos, el TNF-a provoca o agrava la inflamación, la fiebre, los efectos cardiovasculares, la hemorragia, la coagulación y las respuestas de fase aguda similares a las observadas durante las infecciones agudas y los estados de choque.
La producción mejorada o regulada por incremento de TNF-a participa en las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunitarias y las enfermedades relacionadas. Algunos ejemplos de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias incluyen enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis; psoriasis; lupus eritematoso sistémico; afecciones artríticas tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria del intestino; y esclerosis múltiple. Pignet et al., 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnette et al., 1989, Inflammation 13:329-339 y Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42 (enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas); Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145 (artritis reumatoide); von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109:129-135 (enfermedad de Crohn).
La PDE4 es una de las principales isoenzimas de fosfodiesterasa encontradas en las células humanas de linaje mieloide y linfoide. La enzima desempeña una parte crucial en la regulación de la actividad celular que degrada el adenosin monofosfato cíclico (AMPc) ubicuo del segundo mensajero y que lo mantiene a bajos niveles intracelulares. Sin pretender quedar limitado por la teoría, los inhibidores de PDE4 bloquean la degradación de AMPc por inhibición de la enzima de fosfodiesterasa de tipo IV (PDE4), lo que da como resultado un aumento en AMPc en las células que expresan PDE4, que incluyen monocitos, linfocitos T y neutrófilos. Además, el aumento resultante en los niveles de AMPc puede conducir a la modulación de las citocinas inducidas por LPS, que incluye la inhibición de la producción de TNF-a en monocitos, así como en linfocitos.
Los compuestos farmacéuticos que pueden bloquear la actividad o inhibir la producción de ciertas citocinas (por ejemplo, TNF-a) y fosfodiesterasa 4 (es decir, PDE4) pueden ser eficaces en el tratamiento, la prevención y/o el abordaje de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades relacionadas. Por ejemplo, muchos inhibidores de molécula pequeña tienen, por ejemplo, muchos inhibidores de molécula pequeña han mostrado la capacidad de tratar, prevenir y/o abordar las enfermedades inflamatorias implicadas por TNF-a (para una revisión, véase Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332). Haslund et al. 2009, Acta Derm Venereol, 89:595-600 desvela el tratamiento de hidradenitis supurativa con inhibidores del factor de necrosis tumoral-a, tales como infliximab, etanercept y adalimumab. Blanco et al, 2009, Arch Dermatol, 145: 580-584 también desvelan la satisfactoria terapia a largo plazo con adalimumab en hidradenitis supurativa intensa. Sin embargo, aún existe la necesidad de novedosos fármacos con eficacia mejorada y/o menos efectos secundarios para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades relacionadas, tales como dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosácea, liquen plano, arteritis de células gigantes, síndrome de Sjogren, gota, prostatitis crónica, uveítis posterior, vulvodinia y cistitis intersticial.
3. SUMARIO
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica para su uso en métodos de tratamiento de hidradenitis supurativa.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, los términos "inhibidor de TNF-a" e "inhibidor de PDE4" engloban fármacos de molécula pequeña, por ejemplo, moléculas orgánicas pequeñas, que no son péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, oligosacáridos ni otras macromoléculas que inhiben la producción de TNF-a, PDE4 o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben la producción de TNF-a. En ciertas realizaciones, los compuestos también pueden tener un modesto efecto inhibidor sobre IL1p e IL12 inducidas por LPS. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben la producción de PDE4. En otras realizaciones, los compuestos inhiben tanto la producción de TNF-a como la producción de PDE4.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica para su uso en los métodos de tratamiento de hidradenitis supurativa en el humano que incluye hombres, mujeres y niños. En ciertas realizaciones, la enfermedad es hidradenitis supurativa.
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica para su uso en métodos de tratamiento de hidradenitis supurativa con una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato (por ejemplo, hidrato) de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto está libre de su enantiómero (-). En ciertas realizaciones, se usa una sal o solvato del compuesto. En otras realizaciones, se usa el compuesto libre.
En otro aspecto, en el presente documento se describen métodos de tratamiento, prevención y/o abordaje de una enfermedad seleccionada de dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosácea, liquen plano, arteritis de células gigantes, síndrome de Sjogren, gota, prostatitis crónica, uveítis posterior, vulvodinia y cistitis intersticial con una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de ciclopropil-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, hidrato) de la misma. En algunos aspectos, el compuesto está libre de su enantiómero (R). En ciertas realizaciones, se usa una sal o solvato del compuesto. En otros aspectos, se usa el compuesto libre.
En algunas realizaciones, los métodos comprenden además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un segundo agente activo que puede ser un agente antiinflamatorio, tales como agentes no esteroideos (por ejemplo, salicilatos) o corticosteroides (por ejemplo, dexametasona), un antipalúdico, un inmunosupresor, un antibiótico, un antivírico, un fármaco potenciador del sistema inmunitario, una hormona, PGE2 o una combinación de los mismos.
En otra realización, el compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía tópica en una forma farmacéutica que incluye pomadas, cremas, geles, pastas, polvos para extender sobre la piel, lociones, esprays, linimentos, apósitos, aerosoles, disoluciones, emulsiones, suspensiones y combinaciones de los mismos.
En realizaciones adicionales, el compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía parenteral o por vía oral o en un modo de liberación controlada.
4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 ilustra los niveles de MxA de queratinocitos de diferentes muestras que incluyen el control AA1 y los Ejemplos A1-A6 usados en el Ejemplo 14.
La Figura 2 ilustra los niveles de citoqueratina de diferentes muestras que incluyen el control AA1 y los Ejemplos A1-A6 usados en el Ejemplo 14.
La Figura 3 ilustra la producción de IFN-a de diferentes muestras que incluyen los controles BB1-BB2 y los Ejemplos B1 -B12 usados en el Ejemplo 15.
La Figura 4 ilustra la producción de TNF-a de diferentes muestras que incluyen los controles BB1-BB2 y los Ejemplos B1 -B12 usados en el Ejemplo 15.
La Figura 5 ilustra los niveles de MxA de queratinocitos de diferentes muestras que incluyen los controles BB1-BB2 y los Ejemplos B1-B9 y B11 -B12 usados en el Ejemplo 16.
La Figura 6 ilustra los niveles de queratinocitos de diferentes muestras que incluyen los controles BB1-BB2 y los Ejemplos B1-B9 y B11-B12 usados en el Ejemplo 16.
La Figura 7 ilustra la concentración de IFN-a (pg/mL) de diferentes muestras que incluyen los ejemplos D1-D14 usados en el ejemplo 17.
La Figura 8 ilustra la producción de IFN-a de diferentes muestras que incluyen el control E1 y los ejemplos E2-E20 usados en el ejemplo 18.
5. DESCRIPCIÓN DETALLADA
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica para su uso en los métodos de hidradenitis supurativa, en donde los métodos comprenden administrar a un paciente que tiene la enfermedad una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunas realizaciones, el compuesto está sustancialmente sin su enantiómero (-).
En otro aspecto, en el presente documento se describen métodos de tratamiento, abordaje y/o prevención de una enfermedad seleccionada de dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosácea, liquen plano, arteritis de células gigantes, síndrome de Sjogren, gota, prostatitis crónica, uveítis posterior, vulvodinia, cistitis intersticial y combinaciones de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar a un paciente que tiene la enfermedad una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de ciclopropil-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunos aspectos, el compuesto está sustancialmente sin su enantiómero (R).
Además, los pacientes que se van a tratar pueden incluir mamíferos, particularmente humanos. Se pueden tratar niños y adultos por los métodos y las composiciones desvelados en el presente documento. También se pueden tratar pacientes inmunodeprimidos. La presente invención contempla el tratamiento de pacientes que no han usado otras terapias, aquellos que han usado otras terapias y los que son resistentes a las terapias para las enfermedades desveladas en el presente documento. En algunas realizaciones, el paciente es una mujer. En ciertas realizaciones, el paciente es un hombre. En otras realizaciones, el paciente es un niño.
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es la dermatomiositis. En general, la dermatomiositis se caracteriza por cambios inflamatorios y degenerativos en la piel y los músculos. La dermatomiositis puede afectar tanto a los niños como a los adultos con una relación general entre femeninos/masculinos de aproximadamente 2:1. Los síntomas de la dermatomiositis incluyen generalmente debilidad muscular, manifestaciones articulares, afectación visceral y cambios en la piel.
Se pueden usar cinco criterios de diagnóstico para el diagnóstico de la dermatomiositis, que son (i) debilidad de los músculos proximales simétricos de los músculos de cinturas y flexores anteriores del cuello, con o sin disfagia o afectación de músculos respiratorios; (ii) elevación de los niveles en suero de enzimas músculo-esqueléticas; (iii) evidencia de una miopatía inflamatoria en la biopsia muscular; (iv) características electromiográficas de una miopatía; y (v) erupción cutánea característica. La presencia de tres o cuatro criterios más el exantema cutáneo en un paciente pueden caracterizar un diagnóstico definitivo de dermatomiositis.
La dermatomiositis se puede clasificar de diferentes formas. Una forma es dividirla en aparición en la edad adulta y aparición juvenil. Cada grupo se puede dividir además en subgrupos. Los subgrupos de aparición en la edad adulta incluyen dermatomiositis clásica, dermatomiositis clásica con tumor maligno, dermatomiositis clásica de un trastorno de superposición del tejido conjuntivo y dermatomiositis amiopática. Los subgrupos de aparición juvenil incluyen dermatomiositis clásica, dermatomiositis amiopática y dermatomiositis hipomiopática.
Otra posible forma de clasificar la dermatomiositis es dividirla en dermatomiositis clásica, dermatomiositis juvenil, dermatomiositis clásica con tumor maligno, dermatomiositis clásica de un trastorno de superposición del tejido conjuntivo, dermatomiositis amiopática, dermatomiositis hipomiopática, dermatomiositis inducida por fármacos y dermatomiositis posmiopática.
La causa de la dermatomiositis es incierta. Sin embargo, participan algunos factores, tales como (i) factores ambientales; (ii) factores genéticos; (iii) ciertos agentes infecciosos; y (iv) ciertos fármacos. Un factor ambiental que se ha sugerido como un factor causante en la dermatomiositis es la luz ultravioleta (UV). La predisposición genética asociada a ciertos tipos de antígeno leucocitario humano (HLA) puede ser uno de los factores de desarrollo de la dermatomiositis.
Ciertos agentes infecciosos pueden ser posibles desencadenantes de la dermatomiositis. Algunos ejemplos incluyen virus, tales como el virus de Coxsackie, parvovirus, echovirus, virus linfotrópico T humano (HTLV-1) y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), bacterias, tales como Borrelia burgdorferi y estreptococos alfa-hemolíticos del grupo A, y parásitos, tales como Toxoplasma gondii.
Se sospecha de ciertos fármacos, tales como los hipocolesterolemiantes, algunos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antineoplásicos, antiinfecciosos y otras medicinas no relacionadas en la patogénesis de la dermatomiositis. La dermatomiositis se puede tratar por (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona y ciclopropil-{2-[(1 S)-1 -(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida en combinación con medicación inmunosupresora, tales como corticosteroides (por ejemplo, prednisona), inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato, azatioprina, micofenolato, sirolimus, rituximab, cicloporina A, ciclofamida, micofenolato mofetilo, clorambucilo, fludarabina y antipalúdicos de aminoquinolona), inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) y antipalúdicos (por ejemplo, hidroxicloroquina y fosfato de cloroquina).
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es prurigo nodular (PN). El PN también se conoce como prurigo nodular de Hyde, nódulos de Picker, liquen simple crónico o liquen obtuso córneo. El PN es una afección dermatológica caracterizada por la presencia de pápulas y nódulos con prurito intenso primario. Los dos sexos pueden estar igual de afectados. Casi el 80 % de los pacientes que tienen PN tienen antecedentes personales o familiares de dermatitis atópica, asma o fiebre del heno en comparación con aproximadamente el 25 % de la población normal.
La causa del PN es incierta. La reacción a una picadura de insecto u otra dermatitis puede conducir a PN. El PN también se puede asociar a estrés emocional, anemia por deficiencia de hierro, VIH, insuficiencia renal crónica, celiaquía, infección micobacteriana, enfermedades de la tiroides, enfermedades autoinmunitarias y otras afecciones. Los nódulos o las pápulas del PN tienen, en general, 3-20 mm de diámetro. En general, son discretos, escamosos, simétricos, hiperpigmentados o purpúricos y firmes. Los nódulos y las pápulas pueden ocurrir en amplias superficies de los brazos, las piernas y el tronco.
Las lesiones por PN pueden mostrar signos de excoriación con superficie plana, umbilicada o endurecida. Las lesiones pueden ser en un número de 1-2 a cientos. El picor es una de las características clínicas del PN. El picor es intenso y puede durar muchas horas sin alivio y puede alterar el sueño.
En ciertos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es pioderma gangrenoso (PG). El PG es una dermatosis neutrofílica no infecciosa. Puede ocurrir a cualquier edad con una posible y ligera predominancia femenina. Aproximadamente el cincuenta por ciento de los casos de PG están asociados con una enfermedad sistémica subyacente.
El PG empieza, en general, con pústulas estériles que rápidamente empeoran y se convierten en úlceras dolorosas de profundidad y tamaño variable con márgenes violáceos dañados. Comúnmente se pueden ver afectadas las piernas, pero también se pueden afectar otras partes de la piel y las membranas mucosas.
La causa del PG es incierta. Se puede asociar a vasculitis, gammapatías, artritis reumatoide (AR), leucemia, linfoma, hepatitis C, lupus eritematoso sistémico (LES), poliartritis y enfermedad inflamatoria del intestino. Se puede provocar por una respuesta inmunitaria anormal.
El diagnóstico del PG puede ser difícil. La pieza de biopsia puede no proporcionar información patognomónica. El diagnóstico del PG puede ser por exclusión de otras causas de úlceras cutáneas mediante biopsia, cultivo y visión clínica.
El PG se puede clasificar, en general, en ocho tipos que incluyen PG clásico, PG atípico, PG pustular, PG vegetativo, PG periestomal, PG genital, PG en lactantes y niños, y enfermedad neutrofílica extracutánea.
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es alopecia areata (AA). La AA es una enfermedad en la que se pierde el pelo en personas sin trastorno de la piel obvio ni enfermedad sistémica.
La AA es una enfermedad autoinmunitaria que afecta a personas genéticamente vulnerables expuestas a desencadenantes medioambientales poco claros, tales como infección y estrés emocional. Puede coexistir con vitiligo autoinmunitario o tiroiditis.
El diagnóstico de la AA puede ser por inspección. La AA se manifiesta comúnmente como una súbita pérdida de pelo en áreas localizadas y bien demarcadas. La lesión puede ser un parche redondo y ovalado de alopecia y puede estar aislada o ser numerosa. El parche de alopecia normalmente tiene un límite distintivo donde el pelo normal demarca la periferia de la lesión. El cuero cabelludo y la barba se pueden afectar frecuentemente, pero puede afectar a cualquier área pilosa.
La AA se puede clasificar basándose en el grado o patrón de la pérdida de pelo. La pérdida de pelo puede estar presente como parches delimitados individuales de pérdida de pelo, múltiples parches o amplia pérdida de pelo. Basándose en el grado de pérdida de pelo, la AA se clasifica, en general, en AA en placas en la que existe una pérdida parcial de pelo del cuero cabelludo; alopecia total en la que existe una pérdida del 100 % de pelo del cuero cabelludo; y alopecia universal en la que existe una pérdida del 100 % de todo el pelo del cuero cabelludo y del cuerpo.
En ciertas realizaciones, la enfermedad que se va a tratar es la hidradenitis supurativa (HS). La HS también se conoce como la enfermedad de Verneuil, pioderma fistulans significa o acné inverso. La HS es una enfermedad crónica caracterizada por inflamación cicatrizante de las glándulas apocrinas de las axilas, la ingle y alrededor de los pezones y el ano. La incidencia de la HS puede ser mayor en mujeres que en hombres. La HS puede ocurrir después de la pubertad, con una edad promedio de aparición en la segunda o tercera década de vida. El diagnóstico de la HS puede ser por exploración física.
La causa de la HS puede ser el bloqueo de los conductos apocrinos que conduce a una posterior inflamación, crecimiento bacteriano excesivo y cicatrización. Staphylococcus aureus está comúnmente involucrado en casos agudos de HS, pero pueden predominar organismos Gram-negativos, tales como Proteus, en casos crónicos de HS. Se pueden desarrollar masas hinchadas dolorosas a la palpación que se parecen a abscesos cutáneos en pacientes que tienen HS. Las características en casos crónicos de HS incluyen dolor, fluctuación, exudación y fistulización. En casos axilares crónicos de HS, la coalescencia de nodulos inflamados puede provocar bandas fibróticas palpables de tipo cordón. La afección puede llegar a ser incapacitante debido al dolor y olor pestilente.
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es rosácea. La rosácea, también conocida como acné rosácea, es un trastorno inflamatorio crónico caracterizado por rubor facial, telangiectasias, eritema, pápulas, pústulas y rinofima. El diagnóstico se puede basar en el aspecto característico y los antecedentes. La rosácea afecta comúnmente a pacientes de edades de aproximadamente 30 a 50 con tez blanca, en particular los de descendencia irlandesa y de Europa del norte, pero puede afectar y probablemente ser poco reconocida en pacientes de piel más oscura.
La causa de la rosácea es incierta. El control vasomotor anormal, la alteración del drenaje venoso facial, un aumento en los ácaros de los folículos e infección por Helicobacter pylori se pueden asociar a la rosácea. Los niveles de péptidos antimicrobianos pequeños, que son parte del sistema de las defensas naturales del cuerpo, pueden ser elevados en pacientes con rosácea. Las personas con rosácea también pueden tener niveles de catelicidina superiores a los normales, así como enzimas trípticas del estrato córneo.
La rosácea está limitada a la cara y el cuero cabelludo, y se manifiesta en 4 fases que incluyen la fase pre-rosácea, la fase vascular, la fase inflamatoria y la etapa tardía. Existen cuatro subtipos identificados de rosácea, que incluyen rosácea eritematotelangiectásica, rosácea papulopustular, rosácea fimatosa, rosácea ocular y otras variantes de rosácea que incluyen rosácea conglobaba, rosácea fulminans y fimas en rosácea.
En ciertos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es liquen plano (LP). El LP es una dermatosis inflamatoria. Es una erupción recurrente, prurítica e inflamatoria caracterizada por pápulas pequeñas, discretas, poligonales, de superficie plana y violáceas que pueden coalescer en parches ásperos y escamosos y pueden acompañar a las lesiones bucales. El diagnóstico del LP puede ser clínico y estar soportado por biopsia de la piel. Los niños pueden estar menos frecuentemente afectados.
No se entiende completamente la causa del LP. El LP se puede provocar por una reacción autoinmunitaria mediada por linfocitos T contra queratinocitos epiteliales basales en personas con predisposición genética. Los fármacos, que incluyen p-bloqueantes, AINE, inhibidores de ACE, sulfonilureas, oro, antipalúdicos y tiazidas, pueden provocar LP. Se puede asociar a insuficiencia hepática inducida por hepatitis C, cirrosis biliar primaria y otras formas de hepatitis. Las lesiones típicas asociadas al LP incluyen pápulas y placas pruríticas, de color violeta, poliangulares y de superficie plana. Las lesiones pueden tener 2 a 4 mm de diámetro, con límites angulares, un color violáceo y un brillo distinto en iluminación cruzada. En general, se distribuyen simétricamente y en las superficies de flexión de las piernas, las muñecas, el glande, el tronco y la mucosa bucal y vaginal, pero pueden ser generalizadas.
El LP cutáneo se puede describir por configuración o morfología de la lesión. Algunos ejemplos de LP cutáneo incluyen LP blascoide, LP zosteriforme, LP inverso, LP mucoso, liquen plano pilar, LP hipertrófico, LP bulloso, LP actínico, LP atrófico anular, LP erosivo, LP pigmentoso, LP perforante, LP invisible, LP penfigoide y LP eritematoso. En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es arteritis de células gigantes (ACG). La ACG, también conocida como arteritis temporal, arteritis granulomatosa, arteritis craneal o enfermedad de Horton, es una vasculitis inflamatoria sistémica.
La vasculitis tiende a afectar a las arterias que contienen tejido elástico. La vasculitis puede afectar comúnmente a las arterias temporales, craneales u otras arterias del sistema carotídeo. También se pueden afectar las ramas del cayado aórtico, arterias coronarias y arterias periféricas. Las células mononucleares infiltradas en la capa adventicia forman granulomas que contienen linfocitos T activados y macrófagos. Las células gigantes multinucleadas se pueden agrupar cerca de la lámina elástica alterada. La capa de la íntima puede estar engrosada, con estrechamiento concéntrico y oclusión de la luz.
La ACG puede implicar a la aorta torácica, las arterias grandes que surgen de la aorta en el cuello y las ramas extracraneales de las arterias carótidas. En general, no se afectan los vasos intracraneales.
Los síntomas de la ACG pueden empezar gradualmente durante varias semanas u ocurrir abruptamente. Los síntomas y los signos focales pueden incluir cefaleas, trastornos visuales, dolor con la palpación de la arteria temporal y dolor en los músculos de la mandíbula durante el masticado. También son síntomas comunes la fiebre, la pérdida de peso, el malestar general y el cansancio. Pueden ser elevados la velocidad de sedimentación globular (VSG) y el nivel de proteína C reactiva del paciente con ACG. El diagnóstico de ACG puede ser clínico y confirmado por biopsia de la arteria temporal.
La ACG es una forma relativamente común de vasculitis en los EE. UU. y Europa. Las mujeres pueden verse afectadas más frecuentemente que los hombres. La edad media de aparición de la ACG es de aproximadamente 70 años, con un intervalo de aproximadamente 50 hasta > 90. Aproximadamente del 40 al 60 % de los pacientes con ACG tienen polimialgia reumática.
En ciertos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es síndrome de Sjogren (SS). El SS es un trastorno crónico, autoinmunitario, sistémico e inflamatorio relativamente común. Las características del SS incluyen sequedad de los ojos, la boca y de otras membranas mucosas. La sequedad puede ser debida a infiltración linfocítica de la glándula exocrina y a disfunción secundaria de las glándulas. El SS puede afectar a diversas glándulas exocrinas o a otros órganos. El diagnóstico del SS puede ser por criterios específicos relacionados con la participación de los ojos, la boca y las glándulas salivales, autoanticuerpos e histopatología.
El SS puede afectar a todas las edades. El SS ocurre, en general, en mujeres de edad media. Los pacientes se pueden clasificar por tener o SS primario o secundario. El SS primario no ocurre en asociación con otra enfermedad autoinmunitaria sistémica. Sin embargo, el SS secundario ocurre en asociación con otra enfermedad autoinmunitaria, tal como AR, SLE, esclerosis sistémica, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, cirrosis biliar primaria, tiroiditis de Hashimoto o hepatitis autoinmunitaria crónica.
La causa del SS es incierta. Las glándulas salivales, lacrimales y otras glándulas exocrinas se pueden infiltrar con linfocitos T CD4+ y con algunos linfocitos B. Los linfocitos T pueden producir citocinas inflamatorias. Las células de los conductos salivales también pueden producir citocinas, que con el tiempo dañan los conductos secretores. La atrofia del epitelio secretor de las glándulas lacrimales puede provocar la desecación de la córnea y la conjuntiva. La infiltración linfocítica y la proliferación de células intraductales en la glándula parótida pueden provocar un estrechamiento luminal y la formación de estructuras celulares compactas denominadas islas mioepiteliales. La atrofia de la glándula puede dar como resultado que el paciente tenga SS. La sequedad, la atrofia de la mucosa o submucosa gastrointestinal e infiltración difusa por células plasmáticas y linfocitos pueden provocar síntomas de SS. El SS también se puede asociar a predisposición genética.
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es gota. La gota es una artritis común provocada por la precipitación de cristales de urato de monosodio en el tejido. En general, dentro y alrededor de las articulaciones. En general, provoca una artritis aguda o crónica recurrente. La artritis aguda es inicialmente monoarticular y, en general, afecta a la primera articulación metatarsofalángica. El diagnóstico de la gota puede requerir la identificación de cristales en líquido sinovial.
La gota puede ser más común en hombres que en mujeres. En los hombres, en general, la gota se desarrolla durante la madurez. En las mujeres, en general, la gota se desarrolla después de la menopausia. Las personas menores de 65 años con gota son menos comunes, pero, en general, la gota es más intensa en personas que desarrollan la gota antes de la edad de 30. La gota se transmite, en general, de forma hereditaria.
Los síntomas de la gota incluyen dolor agudo, dolor con la palpación, efusión, rojez, hinchazón e inflamación. La artritis gotosa aguda empieza en general con la repentina aparición de dolor. La articulación metatarsofalángica de un dedo gordo del pie se afecta comúnmente en caso de gota. El dolor puede ser progresivamente más intenso, en general, durante algunas horas e insoportable. La piel que lo recubre puede volverse cálida, tensa, brillante y roja o violácea. En los pacientes con gota puede aparecer fiebre, escalofríos, taquicardia y malestar general. La hipertensión, la hiperlipidemia y la obesidad concomitantes son comunes en los pacientes con gota.
Cuanto mayor sea el grado y la duración de la hiperuricemia, mayor es la probabilidad de gota y más intensos son los síntomas. Se pueden elevar los niveles de urato debido a la disminución de urato por eliminación renal, elevada producción de urato y elevado consumo de alimentos ricos en purinas. Sin embargo, es incierta la asociación entre niveles elevados de ácido úrico sérico y el desarrollo de la gota.
En ciertos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es prostatitis. La prostatitis se refiere a un grupo dispar de trastornos que se manifiesta con una combinación de síntomas urinarios predominantemente irritantes u obstructivos y dolor perineal.
La prostatitis se puede clasificar en 4 categorías, que incluyen prostatitis bacteriana aguda, prostatitis bacteriana crónica, prostatitis crónica/síndrome de dolor pélvico crónico y prostatitis inflamatoria asintomática. La prostatitis bacteriana crónica y la prostatitis crónica/síndrome de dolor pélvico crónico son, en general, más comunes que la prostatitis bacteriana aguda y la prostatitis inflamatoria asintomática.
La causa de la prostatitis crónica/síndrome de dolor pélvico crónico es incierta. Se puede asociar a factores etiológicos y fisiopatológicos (por ejemplo, factores inmunológicos, endocrinos, neurológicos, psicológicos e infecciosos).
Los síntomas de la prostatitis crónica/síndrome de dolor pélvico crónico incluyen dolor, dolor con la eyaculación, disfunción miccional (por ejemplo, irritación urinaria y obstrucción urinaria) y disfunción sexual. La próstata puede ser dolorosa a la palpación, pero, en general, puede no estar ni blanda ni agrandada ni hinchada. La molestia puede ser significativa y puede interferir con la calidad de vida.
En ciertos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es uveítis. La uveítis es un trastorno ocular en el que la úvea, es decir, el iris, el cuerpo ciliar o la coroides, está inflamado. La uveítis se puede clasificar en uveítis anterior, uveítis media, uveítis posterior y panuveítis.
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es uveítis posterior (UP). La UP se refiere a cualquier forma de retinitis, coroiditis o inflamación del disco óptico. La UP es, en general, idiopática. La UP se puede diagnosticar dilatando la pupila del paciente. La toxoplasmosis es una causa comúnmente reconocida de la UP en pacientes inmunocompetentes. El citomegalovirus es una causa comúnmente reconocida de la UP en pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana/ síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (VIH/sida).
La UP provoca comúnmente moscas volantes y pérdida de visión, pero los síntomas de la UP pueden ser diversos. Los signos de la UP incluyen células en el humor vítreo; lesiones blancas o blanco-amarillentas en la retina y la coroides subyacente; desprendimiento de retina exudativo; vasculitis retiniana; y edema de disco óptico.
En ciertos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es vulvodinia. La vulvodinia es un trastorno crónico doloroso que se puede caracterizar por dolor urente, escozor, por irritación o punzante en la vulva, que incluye los labios y la entrada a la vagina, pero sin la presencia de signos visibles relevantes o un trastorno específico, clínicamente identificable y neurológico.
Los síntomas de la vulvodinia incluyen dolor urente, escozor, por irritación o punzante en la vulva. Los síntomas pueden ocurrir en un sitio o en toda el área vulvar. El dolor puede ser constante o intermitente, u ocurrir solo cuando se toca la vulva. Puede ocurrir durante o después de la actividad sexual, cuando se insertan tampones, o cuando se aplica una presión prolongada a la vulva o sin motivo particular.
La vulvodinia puede afectar a mujeres de todas las edades. Puede interferir con la emoción del paciente y puede conducir a depresión. La vulvodinia se puede clasificar por el sitio anatómico del dolor del paciente (por ejemplo, vulvodinia generalizada, hemivulvodinia y clitorodinia). La vulvodinia se puede clasificar además en forma provocada, no provocada y mixta, es decir, tanto provocada como no provocada.
La causa de la vulvodinia es incierta. Se puede asociar a predisposición genética a la inflamación, alergia u otra sensibilidad, trastorno autoinmunitario similar a lupus eritematoso, eccema o a liquen escleroso, infección, lesión y neuropatía. También puede ser el resultado negativo de una cirugía genital, tal como una labiectomía.
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o abordar es cistitis intersticial (CI). La CI es la inflamación no infecciosa de la vejiga. Aproximadamente el 90 % de los casos de la CI ocurre en mujeres. El diagnóstico de la CI puede ser por antecedentes y exclusión de otros trastornos del cuadro clínico y por cistoscopia y biopsia.
La causa de la CI es incierta. Puede implicar la pérdida de la mucina urotelial protectora, penetración de potasio urinario y otras sustancias en la pared de la vejiga, activación de nervios sensoriales o daño de músculo liso. Los mastocitos pueden mediar en el proceso de la CI, pero su función no está clara.
Los síntomas de la CI incluyen dolor suprapúbico, pélvico y abdominal, polaquiuria e incontinencia con tenesmo. La CI puede empeorar, ya que la vejiga se llena y disminuye cuando el paciente micciona. La ovulación, la menstruación, las alergias estacionales, el esfuerzo físico, el estrés emocional o el coito pueden empeorar los síntomas de la CI. Los síntomas pueden aparecer y empeorar con los años a medida que se daña la pared de la vejiga del paciente. Los alimentos con alto contenido de potasio pueden provocar exacerbaciones de la CI. El alcohol, el tabaco y las comidas picantes pueden empeorar los síntomas de la CI.
5.1 DEFINICIONES
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "el compuesto de la invención" es (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona o un polimorfo farmacéuticamente aceptable, sal, o solvato, de la misma sustancialmente sin su enantiómero (-).
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la invención. En ciertas condiciones ácidas, el compuesto de la invención puede formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son los que forman sales que comprenden aniones farmacológicamente aceptables que incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, bromuro, yoduro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, trietyoduro y pamoato. En ciertas condiciones básicas, el compuesto de la invención puede formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio y hierro.
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "hidrato" significa un compuesto de la presente invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "solvato" significa un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de disolvente con un compuesto de la presente invención. El término "solvato" incluye hidratos (por ejemplo, mono-hidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato).
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "polimorfo" significa formas cristalinas sólidas de un compuesto de la presente invención o complejo de las mismas. Los diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden presentar diferentes propiedades físicas, químicas y/o espectroscópicas.
Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique de otro modo, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otro modo en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados y metabolitos de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, o ciclopropil-{2-[(1 S)-1 -(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida que incluye restos biohidrolizables, tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Los profármacos se pueden preparar normalmente usando métodos bien conocidos, tales como los descritos por 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a ed. 1995).
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable" y "fosfato biohidrolizable" significan un carbamato, carbonato, ureido y fosfato, respectivamente, de un compuesto que o: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferir en ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como absorción, duración de la acción o aparición de la acción; o 2) es biológicamente inactivo, pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y poliéter aminas.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, el término "estereoisómero" engloba todos los enantioméricamente/estereoméricamente puros y enantioméricamente/estereoméricamente enriquecidos de la presente invención.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoméricamente puro" o "enantioméricamente puro" significa que un compuesto comprende un estereoisómero y está sustancialmente sin su contraestereoisómero o enantiómero. Por ejemplo, un compuesto es estereoméricamente o enantioméricamente puro cuando el compuesto contiene 80 %, 90 % o 95 % o más de un estereoisómero y 20 %, 10 % o 5 % o menos del contraestereoisómero. En algunos casos, un compuesto de la invención se considera ópticamente activo o estereoméricamente/enantioméricamente puro (por ejemplo, sustancialmente la forma R o sustancialmente la forma S) con respecto a un centro quiral cuando el compuesto tiene aproximadamente 80 % de ee (exceso enantiomérico) o más, preferentemente, igual o superior al 90 % de ee con respecto a un centro quiral particular y más preferentemente 95 % de ee con respecto a un centro quiral particular.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "sustancialmente sin su enantiómero (R)" se usa en el presente documento para significar igual o superior al 80 % de pureza del enantiómero (S), basado en el peso total del compuesto. En algunos casos, el término "sustancialmente sin su enantiómero (R)" significa igual o superior al 85 %, 90 %, 95 % o 99 % de pureza del enantiómero (S), basado en el peso total del compuesto.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "sustancialmente sin su enantiómero (-)" se usa en el presente documento para significar igual o superior al 80 % de pureza del enantiómero (+), basado en el peso total del compuesto. En algunos casos, el término "sustancialmente sin su (-) enantiómero" significa igual o superior al 85 %, 90 %, 95 % o 99 % de pureza del enantiómero (+), basado en el peso total del compuesto.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoméricamente enriquecido" o "enantioméricamente enriquecido" engloba ciertas mezclas de estereoisómeros de compuestos (por ejemplo, R/S = 30/70, 35/65, 65/35 y 70/30).
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" contemplan una acción que ocurre mientras que un paciente está padeciendo la enfermedad o el trastorno especificado, que reduce la intensidad o los síntomas de la enfermedad o el trastorno, o retarda o ralentiza la progresión o los síntomas de la enfermedad o el trastorno.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" engloba las cantidades de administración y los programas de frecuencia de administración. Se pueden aplicar diferentes cantidades terapéuticamente eficaces para diferentes condiciones, como conocerán fácilmente los expertos habituales en la técnica. Similarmente, también están englobadas por las cantidades de administración y los programas de frecuencia de administración las cantidades suficientes para tratar o prevenir trastornos específicos, pero insuficientes para provocar, o suficientes para reducir, los efectos adversos asociados a los compuestos de la invención.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" contemplan una acción que ocurre antes de que un paciente empiece a padecer la enfermedad o trastorno especificado, que inhibe o reduce la intensidad o los síntomas de la enfermedad o el trastorno.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, los términos "abordar", "que aborda" y "abordaje" engloban la prevención de la reaparición de la enfermedad o el trastorno especificado en un paciente que ya ha padecido la enfermedad o el trastorno y/o la prolongación del tiempo que un paciente que ha padecido la enfermedad o el trastorno sigue en remisión. Los términos engloban modular el umbral, el desarrollo y/o la duración de la enfermedad o el trastorno, o cambiar la forma en la que un paciente responde a la enfermedad o el trastorno. Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, el término "que mejora" o "mejorar", cuando se usa a propósito de una respuesta inmunitaria, significa que cuando se administra un agente antigénico o inmunogénico a un sujeto que se ha tratado o que se está tratando con los compuestos de la invención, existe un aumento de la formación de anticuerpos, en comparación con un sujeto al que se administra la misma cantidad del agente antigénico o inmunogénico solo, como se ha determinado por cualquier método convencional de determinación del nivel de anticuerpos conocido en la técnica, por ejemplo, nefelometría, inmunoelectroforesis, radioinmunoensayo y ELISA. En algunas realizaciones, cuando se usan los métodos de la presente invención, la formación de anticuerpos aumenta en aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 50 % o 100 % o más, en comparación con la formación de anticuerpos obtenida cuando no se usan dichos métodos.
5.2 LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN (+)-2-[1-(3-ETOXI-4-METOXIFENIL)-2-METILSULFONILETIL]-4-ACETILAMINOISOINDOLIN-1,3-DIONA
En el presente documento se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica para su uso en métodos de tratamiento de hidradenitis supurativa, en donde los métodos comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, abordaje o prevención una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de enantiómero (+) de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona (también conocido como apremilast).
Sin quedar limitado por la teoría, se cree que el enantiómero (+) de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona es (S)-{2-[1 -(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona} [compuesto (I)], que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000010_0001
Así, la (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona se usa para describir el compuesto representado como el compuesto (I). El compuesto (I) se puede preparar según los métodos desvelados en la patente de EE. UU. N° 6.962.940, titulada "(+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: Methods Of Using And Compositions Thereof", concedida el 8 de noviembre de 2005. En una realización, el compuesto (I) se sintetiza a partir de anhídrido 3-acetamidoftálico y una sal de aminoácido quiral de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina. Las sales de aminoácidos quirales de (S)-2-(3 etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina incluyen las sales formadas con los isómeros L de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ornitina, ácido 4-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminopropiónico, ornitina, norleucina, norvalina, hidroxiprolina, sarcosina, citrulina, ácido cisteico, t-butilglicina, t-butilalanina, fenilglicina, ciclohexilalanina y N-acetil-L-leucina. En algunas realizaciones, la sal de aminoácido quiral es la sal de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina-N-acetil-L-leucina, que se resuelve a partir de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1 -(metilsulfonil)-et-2-ilamina y N-acetil-L-leucina en metanol. Alternativamente, el compuesto (I) se puede aislar de la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona racémica correspondiente por técnicas de separación conocidas en la técnica. El compuesto racémico se puede preparar fácilmente según el procedimiento para el Ejemplo 12 de la patente de EE. UU. N° 6.020.358. Los ejemplos de técnicas de separación adecuadas incluyen la formación de sales quirales y el uso de cromatografía líquida quiral o de alta resolución "HPLC" y la formación y la cristalización de sales quirales. Véanse, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, Ny , 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
CICLOPROPIL-{2-[(1 S)-1-(3-ETOXI-4-METOXIFENIL)-2-(METILSULFONIL)ETIL]-3-OXOISOINDOLIN-4-il}CARBOXAMIDA (REFERENCIA)
En el presente documento se describen métodos de tratamiento, abordaje o prevención de una enfermedad seleccionada de dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosácea, liquen plano, arteritis de células gigantes, síndrome de Sjogren, gota, prostatitis crónica, uveítis posterior, vulvodinia, cistitis intersticial y combinaciones de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, abordaje o prevención una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de ciclopropil-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida o N-[2-[(1 S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-2,3-dihidro-3-oxo-1 H-isoindol-4-il]-ciclopropanocarboxamida.
La ciclopropil-{2-[(1 S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida o N-[2-[(1 S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-2,3-dihidro-3-oxo-1 H-isoindol-4-il]-ciclopropanocarboxamida [es decir, el compuesto (II)] tiene la siguiente estructura:
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El compuesto (II) se puede preparar según el procedimiento de preparación para el Ejemplo 57 de la patente de EE. UU. N° 6.667.316, titulada "Pharmaceutically Active Isoindoline Derivatives", concedida el 23 de diciembre de 2003. En un aspecto, el compuesto (II) se puede preparar calentando una mezcla de 7-amino-2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona y cloruro de ciclopropanocarbonilo en tetrahidrofurano.
Alternativamente, el compuesto (II) se puede aislar de la ciclopropil-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida racémica correspondiente por técnicas de separación conocidas por los expertos en la técnica. El compuesto racémico se puede preparar fácilmente según el procedimiento de preparación para el Ejemplo 55 de la patente de EE. UU. N° 6.667.316. Los ejemplos de técnicas de separación adecuadas incluyen la formación de sales quirales y el uso de cromatografía líquida quiral o de alta resolución "HPLC" y la formación y la cristalización de sales quirales. Véanse, por ejemplo, Rex W. Souter, Chromatographic Separations of Stereoisomers (CRC Press, Boca Raton, 1985); Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
5.3 MÉTODOS DE TRATAMIENTOS Y PREVENCIÓN
En el presente documento se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica para su uso en métodos de tratamiento de hidradenitis supurativa administrando los compuestos de la invención a un paciente que tiene la enfermedad.
En algunos aspectos, la enfermedad es dermatomiositis (DM). Algunos no ejemplos de DM incluyen dermatomiositis clásica, dermatomiositis juvenil, dermatomiositis clásica con tumor maligno, dermatomiositis clásica de un trastorno de superposición del tejido conjuntivo, dermatomiositis amiopática, dermatomiositis hipomiopática, dermatomiositis inducida por fármacos y dermatomiositis posmiopática.
En algunos aspectos, la enfermedad es prurigo nodular (PN).
En ciertos aspectos, la enfermedad es pioderma gangrenoso (PG). Algunos ejemplos de PG incluyen PG clásico, PG atípico, PG pustular, PG vegetativo, PG peristomal, PG genital, PG en lactantes y niños y enfermedad neutrofílica extracutánea.
En algunos aspectos, la enfermedad es alopecia areata (AA). Algunos ejemplos de AA incluyen AA en placas, alopecia total y alopecia universal.
En ciertas realizaciones, la enfermedad es hidradenitis supurativa (HS).
En algunos aspectos, la enfermedad es rosácea o acné rosácea. Algunos ejemplos de rosácea o acné rosácea incluyen rosácea eritematotelangiectásica, rosácea papulopustular, rosácea fimatosa, rosácea ocular y otras variantes de rosácea que incluyen tales como rosácea conglobata, rosácea fulminans y fimas en rosácea.
En ciertos aspectos, la enfermedad es liquen plano (LP). Algunos ejemplos de LP incluyen LP blascoide, LP zosteriforme, LP inverso, LP mucoso, liquen plano pilar, LP hipertrófico, LP bulloso, LP actínico, LP atrófico anular, LP erosivo, LP pigmentoso, LP perforante, LP invisible, LP penfigoide y LP eritematoso.
En algunos aspectos, la enfermedad es arteritis de células gigantes (ACG), arteritis temporal, arteritis granulomatosa, arteritis craneal o enfermedad de Horton.
En ciertos aspectos, la enfermedad es síndrome de Sjogren (SS).
En algunos aspectos, la enfermedad es gota.
En ciertos aspectos, la enfermedad es prostatitis. Algunos ejemplos de prostatitis incluyen agudo prostatitis bacteriana aguda, prostatitis bacteriana crónica, prostatitis crónica/síndrome de dolor pélvico crónico y prostatitis inflamatoria asintomática.
En algunos aspectos, la enfermedad es uveítis posterior (UP).
En ciertos aspectos, la enfermedad es vulvodinia. Algunos ejemplos de vulvodinia incluyen vulvodinia generalizada, hemivulvodinia y clitorodinia.
En algunos aspectos, la enfermedad es cistitis intersticial (CI).
La presente invención también engloba los usos de los compuestos de la invención en la modulación del sistema inmunitario para evitar que entre en desequilibrio y produzca trastornos inflamatorios, autoinmunitarios y relacionados, tales como las enfermedades desveladas en el presente documento en un paciente. En otro aspecto, los métodos de mejoría de una respuesta inmunitaria a un inmunogén comprenden administrar una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, o ciclopropil-2-[(1 S)-1 -(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-iljcarboxamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, a un paciente en necesidad de tal mejoría. Los compuestos se pueden administrar antes, durante o después de la exposición del paciente al inmunogén.
5.3.1 TERAPIA DE COMBINACIÓN CON UN SEGUNDO AGENTE ACTIVO
En los métodos particulares englobados por esta realización, el compuesto de la invención se administra en combinación con otro fármaco ("segundo agente activo") en métodos de tratamiento, abordaje y/o prevención de una o más enfermedades desveladas en el presente documento. El segundo agente activo incluye agentes antiinflamatorios tales como agentes no esteroideos y corticosteroides, antipalúdicos, inmunosupresores, antibióticos, antivíricos, fármacos potenciadores del sistema inmunitario, hormonas, PGE2 y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de métodos o terapias que se pueden usar en combinación con la administración del compuesto de la invención incluyen inyecciones o infusiones de anticuerpo, y trasplante de células madre.
El compuesto de la invención se puede usar con al menos un segundo agente activo en los usos de la invención desvelados en el presente documento. La presente invención engloba combinaciones sinérgicas para el tratamiento, la prevención y/o el abordaje de una o más enfermedades desveladas en el presente documento. El compuesto de la invención también se puede usar para aliviar efectos adversos o sin nombre asociados a algunos segundos agentes activos, y en cambio se pueden usar algunos segundos agentes activos para aliviar efectos adversos o sin nombre asociados al compuesto de la invención.
En algunas realizaciones de interés, los segundos agentes activos pueden incluir antiinflamatorios tales como acetaminofeno (por ejemplo, TYLENOL®), derivados de ácido 5-aminosalicílico, salicilatos, corticosteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Un ejemplo de derivados de ácido 5-aminosalicílico es la sulfasalazina (por ejemplo, AZULFIDINE®). Un ejemplo de salicilatos es el ácido acetilsalicílico (por ejemplo, ASPIRIN®).
Ejemplos de corticosteroides incluyen dexametasona (por ejemplo, AZIUM® o VOREN®), hidrocortisona (por ejemplo, CETACORT®, HYTONE® o NUTRACORT®), beclometasona (por ejemplo, VANCERIL®), budesonida (por ejemplo, PULMICORT®), fluticasona (por ejemplo, FlONASE® o FLOVeNt®), metilprednisolona (por ejemplo, DEPO-MEDROL®, So Lu -MEDROL® o MEDROL®), furoato de mometasona (por ejemplo, Na So Ne® o ELOCON®), prednisona (por ejemplo, DELTASON®, ORASON®, PREDNICEN-M® o LIQUID PRED®) y triamcinolona (por ejemplo, AZMACORT®).
Ejemplos de fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen diclofenaco (por ejemplo, ARTHROTEC®), diflunisal (por ejemplo, DOLOBID®), etodolaco (por ejemplo, LODINE®) fenoprofeno (por ejemplo, NALFON®), ibuprofeno (por ejemplo, CHILDREN'S ADVIL/MOTRIN®, MEDIPREN®, MOTRIN®, NUPRIN® o PEDIACARE FEVER®), indometacina (por ejemplo, ARTHREXIN®), ketoprofeno (por ejemplo, ORUVAIL®), ketorolaco (por ejemplo, TORADOL®), fosfomicina trometamina (por ejemplo, MONURAL®), meclofenamato (por ejemplo, Meclomen®), nabumetona (por ejemplo, RELAFEN®), naproxeno (por ejemplo, AnAp ROX®, ANAPrOx® DS, Ec -NAPROSYN®, NAPRELAN® o NAPROSYN®), oxaprozina (por ejemplo, dAy PRO®), piroxicam (por ejemplo, FELDENE®), sulindaco (por ejemplo, CLINORIL®) y tolmetina (por ejemplo, TOLECTIN® DS o TOLECTIN®).
En otras realizaciones de interés, los segundos agentes activos pueden incluir antipalúdicos tales como cloroquina (por ejemplo, ARALEN®) e hidroxicloroquina (por ejemplo, PLAQUENIL®); inmunosupresores tales como azatioprina (por ejemplo, IMURAN®), ciclofosfamida (por ejemplo, CYTOXAN®), clorambucilo (por ejemplo, LEUKERAN®) y melfalán (por ejemplo, ALKERAN®); y compuestos inmunomoduladores tales como azatioprina (por ejemplo, IMURAN®), ciclofosfamida (por ejemplo, CYTOXAN®), metotrexato (por ejemplo, RHEUMATREX®) y ciclosporina (por ejemplo, NEORAL® o SAn DiMMUNE®).
En realizaciones adicionales de interés, los segundos agentes activos pueden incluir antibióticos (terapéuticos o profilácticos) tales como ampicilina (por ejemplo, UNASYN®), tetraciclina (por ejemplo, ACHROMYCIN® o SUMYCIN®), penicilina (por ejemplo, AMOXIL®, POLYMOX®, TRIMOX®, SPECTROBID® o GEOCILLIN®), cefalosporinas (por ejemplo, OMNICEF®, SPECTRACEF®, SUPRAX®, VANTIN®, CEFZIL® o CEDAX®), estreptomicina (por ejemplo, ZANOSAR®), kanamicina (por ejemplo, KANTREX®) y eritromicina (por ejemplo, E.E.S.®, E-MYClN®, ERYC®, ERY-TAB®, ERYTHROCIN® o pCe®); antivíricos tales como amantadina (por ejemplo, SYMMETr El®), rimantadina (por ejemplo, FLUMADINE®), aciclovir (por ejemplo, ZOVIRAX®) y ribavirina (por ejemplo, VIRAZOLE®); inmunoglobulina; fármacos potenciadores del sistema inmunitario, tales como levamisol (por ejemplo, ERGAMISOL®) y inosina pranobex (ISOPRINOSINE®); biológicos tales como gammaglobulina, factor de transferencia, interleucinas e interferones; hormonas tales como tímicas; y otros agentes inmunológicos tales como los estimulantes de los linfocitos B (por ejemplo, BAFF/BlyS), citocinas (por ejemplo, IL-2, IL-4 e IL-5), factores de crecimiento (por ejemplo, TGF-p), anticuerpos (por ejemplo, anti-CD40 y IgM), oligonucleótidos que contienen motivos CpG no metilados (por ejemplo, TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT) y vacunas (por ejemplo, vacunas de péptidos virales y tumorales).
Los usos específicos de la invención comprenden administrar (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de la misma, en combinación con al menos un segundo agente activo u otra terapia.
La cantidad del segundo agente activo administrado se puede determinar basándose en el agente específico usado, el tipo de enfermedad que está tratándose o abordándose, la intensidad y el estadio de enfermedad, y la(s) cantidad(es) de los compuestos de la invención y cualquier segundo agente activo adicional opcional administrado simultáneamente al paciente. Los expertos habituales en la técnica pueden determinar las cantidades específicas según procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Al principio, se puede empezar a partir de la cantidad del segundo agente activo que se usa convencionalmente en las terapias y ajustar la cantidad según los factores descritos anteriormente. Véase, por ejemplo, Physician's Desk Reference (56a ed., 2004). Además, las cantidades y los métodos de administración de los segundos agentes activos desvelados en el presente documento para el tratamiento, la prevención y/o el abordaje de una o más enfermedades desveladas en el presente documento se desvelan en la bibliografía, por ejemplo, Physician's Desk Reference (56a ed., 2004).
5.3.2 TERAPIA EN CICLOS
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención se puede administrar en ciclos a un paciente que tiene la enfermedad desvelada en el presente documento. La terapia en ciclos implica la administración del compuesto de la invención durante un periodo de tiempo, seguido por un reposo durante un periodo de tiempo y la repetición de esta administración secuencial. La terapia en ciclos puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejora la eficacia del tratamiento.
Por consiguiente, en una realización específica, el compuesto de la invención se administra diariamente en una única dosis o dosis dividida en un ciclo de cuatro a seis semanas un periodo de reposo de aproximadamente una semana o dos semanas. La invención permite además aumentar la frecuencia, el número y la longitud de los ciclos de administración. Así, otra realización engloba la administración del compuesto de la invención durante más ciclos de los que son típicos cuando se administra solo. En otra realización más, el compuesto de la invención se administra durante un mayor número de ciclos que normalmente provocaría la toxicidad limitante de la dosis en un paciente al que no se le está administrando un segundo principio activo.
En algunas realizaciones, la (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona se administra diariamente y continuamente durante tres o cuatro semanas a una dosis de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 mg por día, seguido por un descanso de una o dos semanas. En ciertos aspectos, la ciclopropil-{2-[(1 S)-1 -(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida se administra diariamente y continuamente durante tres o cuatro semanas a una dosis de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 mg por día, seguido por un descanso de una o dos semanas.
En otra realización, el compuesto de la invención y un segundo principio activo se administran por vía oral, teniendo lugar la administración del compuesto de la invención 30 a 60 minutos antes de un segundo principio activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra realización, la combinación del compuesto de la invención y un segundo principio activo se administra por infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En una realización, un ciclo comprende la administración de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 200 mg/día del compuesto de la invención y desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 mg/m2/día de un segundo principio activo diariamente durante tres a cuatro semanas y luego una o dos semanas de reposo. En otra realización, cada ciclo comprende la administración de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 mg/día del compuesto de la invención y desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 mg/m2/día de un segundo principio activo durante 3 a 4 semanas, seguido por una o dos semanas de reposo. Normalmente, el número de ciclos durante el que se administra el tratamiento combinatorio a un paciente será desde aproximadamente uno hasta aproximadamente 24 ciclos, más normalmente desde aproximadamente dos hasta aproximadamente 16 ciclos e incluso más normalmente desde aproximadamente cuatro hasta aproximadamente tres ciclos.
La cantidad de la composición farmacéutica administrada según los usos de la invención dependerá del sujeto que está tratándose, la intensidad del trastorno o síntoma del trastorno, el modo de administración, la frecuencia de administración y el criterio del médico prescriptor.
La frecuencia de administración es en el intervalo de aproximadamente una dosis cada hora hasta una dosis mensual. En algunas realizaciones, la administración es desde 8 veces al día hasta una vez cada dos días o desde 1 hasta 3 veces por día. En una realización, una composición farmacéutica de la invención se administra crónicamente, por ejemplo, diariamente.
Puede ser necesario usar dosis del principio activo fuera de los intervalos desvelados en el presente documento en algunos casos, como será evidente para los expertos habituales en la técnica. Además, se observa que el profesional clínico o médico práctico sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente individual.
5.4 DOSIS
En una realización, se puede administrar (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona por vía oral y en dosis diarias únicas o divididas en una cantidad de desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día, administrada como una dosis única una vez al día, preferentemente como dosis divididas a lo largo de un día. Más específicamente, la dosis diaria de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. En concreto, un intervalo de dosis diaria de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona puede ser desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 500 mg por día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg por día. En concreto, la dosis diaria de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona se puede administrar en formas farmacéuticas de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg o 100 mg. En el tratamiento del paciente, la terapia se debe iniciar a una dosis más baja, quizás aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg, y elevarla si fuera necesario hasta aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg por día ya sea como o bien una dosis única o bien dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. En concreto, se puede administrar (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona en 10 mg, 20 mg, y 30 mg dos veces al día. Alternativamente, se puede administrar (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona en 40 mg una vez al día. Alternativamente, la dosis diaria es desde 0,01 mg/kg hasta 100 mg/kg.
En algunos aspectos, se puede administrar ciclopropil-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida por vía oral y en dosis diarias únicas o divididas en una cantidad de desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día, administrada como una dosis única una vez al día, preferentemente como dosis divididas a lo largo de un día. Más específicamente, la dosis diaria de ciclopropil-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. En concreto, un intervalo de dosis diaria de ciclopropil-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida puede ser desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 500 mg por día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg por día. En concreto, la dosis diaria de ciclopropil-{2-[(1 S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il} carboxamida se puede administrar en formas farmacéuticas de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg o 100 mg. En el tratamiento del paciente, la terapia se debe iniciar a una dosis más baja, quizás aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg, y elevarla si fuera necesario hasta aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg por día como o bien una dosis única o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. En concreto, se puede administrar ciclopropil-{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida en 10 mg, 20 mg, y 30 mg dos veces al día. Alternativamente, la dosis diaria es desde 0,01 mg/kg hasta 100 mg/kg.
Diversas formas farmacéuticas de la invención se tratan en la sección 5.5 a continuación. En una realización, las formas farmacéuticas típicas de la invención comprenden (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4 acetilaminoisoindolin-1,3-diona en una cantidad desde aproximadamente 0,10 hasta aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 0,10 hasta aproximadamente 800 mg, desde aproximadamente 0,10 hasta aproximadamente 600 mg, desde aproximadamente 0,10 hasta aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 0,10 hasta aproximadamente 400 mg, desde aproximadamente 0,10 hasta aproximadamente 300 mg, desde aproximadamente 0,10 hasta aproximadamente 200 mg, o desde aproximadamente 0,10 hasta aproximadamente 100 mg. En una realización, formas farmacéuticas típicas comprenden el compuesto en una cantidad de aproximadamente 1,2, 5, 10, 25, 30, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg.
En una realización, las formas farmacéuticas típicas comprenden el segundo principio activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 350 mg o desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad específica del agente dependerá del agente específico usado, el tipo de enfermedad o trastorno que está tratándose o abordándose, y la(s) cantidad(es) de los compuestos de la invención y cualquier segundo agente activo adicional opcional administrado simultáneamente al paciente.
5.5 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS FARMACÉUTICAS
Las composiciones farmacéuticas se pueden usar en la preparación de formas farmacéuticas unitarias únicas individuales. Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas desveladas en el presente documento pueden comprender los compuestos de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, y opcionalmente un segundo agente activo. Se desvelan en el presente documento ejemplos del segundo agente activo opcional (véase, por ejemplo, la sección 5.3.1). Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas desveladas en el presente documento pueden comprender además uno o más vehículos, excipientes o diluyentes.
Las formas farmacéuticas unitarias únicas desveladas en el presente documento son adecuadas para administración oral, mucosa (por ejemplo, sublingual, nasal, vaginal, quística, rectal, prepucial, ocular, bucal o aural), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular o intrarterial), tópica (por ejemplo, colirios u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda; sellos; trociscos; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, esprays nasales o inhaladores); geles; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración oral o a la mucosa de un paciente, que incluyen suspensiones (por ejemplo, suspensiones acuosas o no acuosas líquidas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), disoluciones y elixires; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; colirios u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente.
La composición, la forma y el tipo de formas farmacéuticas de la invención normalmente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma farmacéutica usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener mayores cantidades de uno o más de los principios activos que comprende que una forma farmacéutica usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Similarmente, una forma farmacéutica parenteral puede contener una cantidad más pequeñas de uno o más de los principios activos que comprende que una forma farmacéutica oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que las formas farmacéuticas específicas englobadas por la presente invención variarán entre sí serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados se conocen bien por los expertos en la técnica de la farmacia y ejemplos de excipientes adecuados se proporcionan en el presente documento. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma farmacéutica depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluyen la forma en que la forma farmacéutica se administrará a un paciente. Por ejemplo, formas farmacéuticas orales, tales como los comprimidos, pueden contener excipientes no aptos para su uso en formas farmacéuticas parenterales. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los principios activos específicos en la forma farmacéutica. Por ejemplo, algunos excipientes, tales como la lactosa, pueden acelerar la descomposición de algunos principios activos, o cuando se exponen al agua. Los principios activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a dicha descomposición acelerada. Por consiguiente, la presente invención engloba composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que contienen poca lactosa, si la hay, u otros mono- o di-sacáridos. Como se usa en el presente documento, el término "sin lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar sustancialmente la tasa de degradación de un principio activo.
Las composiciones sin lactosa de la invención pueden comprender excipientes que se conocen bien en la técnica y se enumeran, por ejemplo, en la Farmacopea estadounidense (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones sin lactosa comprenden principios activos, un aglutinante/carga y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticas sin lactosa particulares comprenden principios activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.
La presente invención engloba además composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas anhidras que comprenden los principios activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5 %) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio de simulación del almacenamiento a largo plazo para determinar características tales como la estabilidad en almacén o la estabilidad de formulaciones con el tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran importancia, puesto que la condensación y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, la manipulación, el envasado, el almacenamiento, el transporte y el uso de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas anhidras de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja condensación o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden lactosa y al menos un principio activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferentemente anhidras si se espera un contacto sustancial con condensación y/o humedad durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra se debe preparar y guardar de forma que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se empaquetan preferentemente usando materiales que se sabe que previenen la exposición al agua de forma que se puedan incluir en kits de la fórmula adecuados. Los ejemplos de empaquetados adecuados incluyen láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), envases alveolados y envases de tiras.
La invención engloba además composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos que reducen la tasa por la que se descompondrá un principio activo. Dichos compuestos, que se denominan en el presente documento "estabilizadores," incluyen antioxidantes, tales como ácido ascórbico, tampones del pH o tampones de sal. Al igual que las cantidades y los tipos de excipientes, las cantidades y los tipos de principios activos específicos en una forma farmacéutica se pueden diferenciar dependiendo de factores tales como la vía por la que se va a administrar a los pacientes.
La invención engloba además un compuesto para su uso en métodos para la hidradenitis supurativa administrando una o más composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas desveladas en el presente documento a un paciente que tiene la enfermedad.
5.5.1 FORMAS FARMACÉUTICAS ORALES
Las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento que son adecuadas para administración por vía oral se pueden presentar como formas farmacéuticas discretas, tales como comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Dichas formas farmacéuticas contienen cantidades predeterminadas de principios activos y se pueden preparar por métodos de la farmacia bien conocidos para los expertos en la técnica. Véase, en general, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton Pa (1990).
Las formas farmacéuticas orales típicas desveladas en el presente documento se preparan combinando los principios activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente según las técnicas convencionales de preparación de compuestos. Los excipientes pueden adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en las formas farmacéuticas líquidas orales o en aerosol incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes y colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en las formas farmacéuticas orales sólidas (por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas y comprimidos oblongos) incluyen almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y disgregantes.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de administración orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir por técnicas estándar acuosas o no acuosas. Dichas formas farmacéuticas se pueden preparar por cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas se preparan mezclando uniforme e íntimamente los principios activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego moldeando el producto en la presentación deseada, si fuera necesario.
Por ejemplo, se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo. Los comprimidos por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada los principios activos en una forma fluida tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto humedecido en polvo con un diluyente líquido inerte.
Los ejemplos de excipientes que se pueden usar en las formas farmacéuticas orales desveladas en el presente documento incluyen aglutinantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Los ejemplos de aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas incluyen almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, N° 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen los materiales comercializados como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio comercializado como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM.
Los ejemplos de cargas adecuadas para su uso en las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas desveladas en el presente documento incluyen talco, carbonato cálcico (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o la carga en las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento normalmente está presente en desde aproximadamente el 50 hasta aproximadamente el 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o la forma farmacéutica.
Los disgregantes se usan en las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante se pueden disgregar en el almacenamiento, mientras que los que contienen demasiado poco pueden no disgregarse a una tasa deseada o en las condiciones deseadas. Así, se debe usar una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado grande ni demasiado pequeña como para alterar perjudicialmente la liberación de los principios activos para formar formas farmacéuticas orales sólidas de la invención. La cantidad de disgregante usada varía basándose en el tipo de formulación y es fácilmente distinguible para los expertos habituales en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 15 por ciento en peso de disgregante, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de disgregante.
Los ejemplos de disgregantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas desveladas en el presente documento incluyen agar-agar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilin potasio, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o de tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de lubricantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas desveladas en el presente documento incluyen estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot Co. de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Si se usan, los lubricantes se usan normalmente en una cantidad inferior a aproximadamente el 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o las formas farmacéuticas en las que se incorporan.
Una forma farmacéutica oral sólida particular de la invención comprende el compuesto de la invención (por ejemplo, (+)-2-[1 -(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina.
5.5.2 FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN RETARDADA
Los principios activos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de administración que se conocen bien por los expertos habituales en la técnica. Los ejemplos de los medios de liberación controlada o los dispositivos de administración incluyen los descritos en las patentes de EE. UU. N°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719. 5.674.533. 5.059.595. 5.591.767. 5.120.548. 5.073.543.
5.639.476. 5.354.556 y 5.733.566. Dichas formas farmacéuticas se pueden usar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más principios activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos habituales en la técnica, que incluye las descritas en el presente documento, pueden ser fácilmente seleccionadas para su utilización con los principios activos de la invención. Así, la invención engloba formas farmacéuticas unitarias únicas adecuadas para administración por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos oblongos que están adaptados para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la farmacoterapia con respecto a la lograda por sus homólogos no controlados. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de principio activo que se emplea para curar o controlar la afección en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada del fármaco, reducción de la frecuencia de administración y aumento del cumplimiento del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para afectar el tiempo de aparición de la acción u otras características, tales como los niveles en sangre del fármaco y así pueden afectar la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (principio activo) que rápidamente produce el efecto terapéutico deseado y para liberar gradualmente y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma farmacéutica a una tasa que sustituirá la cantidad de fármaco que se metaboliza y se elimina del cuerpo. La liberación controlada de un principio activo se puede estimular por diversas condiciones que incluyen el pH, la temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
5.5.3 FORMAS FARMACÉUTICAS PARENTERALES
Se pueden administrar formas farmacéuticas parenterales a pacientes por diversos vías que incluyen subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección en bolo), intramuscular e intrarterial. Debido a que su administración elude normalmente las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, las formas farmacéuticas parenterales son preferentemente estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas farmacéuticas parenterales incluyen disoluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspensos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Los expertos en la técnica conocen bien los vehículos adecuados que se pueden usar para proporcionar las formas farmacéuticas parenterales de la invención. Los ejemplos de vehículos adecuados incluyen agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro sódico e inyección de Ringer con lactato; vehículos miscibles en agua, tales como alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos, tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los principios activos desvelados en el presente documento también se pueden incorporar en las formas farmacéuticas parenterales de la invención. Por ejemplo, se pueden usar ciclodextrina y sus derivados para aumentar la solubilidad de los compuestos de la invención y sus derivados.
5.5.4 FORMAS FARMACÉUTICAS TÓPICAS, TRANSDÉRMICAS Y MUCOSAS
Los fármacos se pueden aplicar por vía local a la piel y sus anejos o a una variedad de membranas mucosas. Las vías que se pueden usar incluyen tópica, transdérmica, sublingual, nasal, vaginal, quística, rectal, prepucial, ocular, bucal o aural. Muchas formas farmacéuticas se han desarrollado para administrar los principios activos al sitio de administración para producir los efectos locales. Las formas farmacéuticas transdérmicas, tópicas y mucosas de la invención incluyen disoluciones oftálmicas, esprays, aerosoles, cremas, lociones, pomadas, geles, disoluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas por un experto en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990); y Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas farmacéuticas adecuadas para tratar tejidos de la mucosa dentro de la cavidad bucal se pueden formular como enjuagues bucales o como geles orales. Además, las formas farmacéuticas transdérmicas incluyen parches de "tipo depósito" o de "tipo matriz", que se pueden aplicar a la piel y llevar durante un periodo de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de principios activos.
Los expertos en las técnicas farmacéuticas conocen bien excipientes adecuados (por ejemplo, vehículos y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar las formas farmacéuticas transdérmicas, tópicas y mucosas englobadas por la presente invención, y dependen del tejido particular al que se administrará una composición farmacéutica o forma farmacéutica dada. Teniendo en cuenta este hecho, los excipientes típicos incluyen agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o pomadas, que son no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. También se pueden añadir hidratantes, tales como oclusivos, humectantes, emolientes y rejuvenecedores de proteína, a las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas, si se desea. Se conocen bien en la técnica ejemplos de dichos ingredientes adicionales. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 1 8 a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990).
Los oclusivos son sustancias que bloquean físicamente la pérdida de agua en el estrato córneo. Los ejemplos de oclusivos incluyen vaselina, lanolina, aceite mineral, siliconas tales como dimeticona, óxido de cinc y combinaciones de los mismos. Preferentemente, los oclusivos son vaselina y lanolina, más preferentemente vaselina en una concentración mínima del 5 %.
Los humectantes son sustancias que atraen el agua cuando se aplican a la piel y teóricamente mejoran la hidratación del estrato córneo. Sin embargo, el agua que llega a la piel es agua de otras células, no agua atmosférica. Con este tipo de hidratante, la evaporación de la piel puede continuar y en realidad puede hacer que empeore la sequedad. Los ejemplos de humectantes incluyen glicerina, sorbitol, urea, alfa-hidroxiácidos, azúcares y combinaciones de los mismos. Preferentemente, los humectantes son alfa-hidroxiácidos, tales como ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico y ácido tartárico.
Los emolientes son sustancias que suavizan la piel llenando los espacios entre las escamas de la piel con gotitas de aceite, y no son normalmente oclusivos, a menos que se apliquen en exceso. Cuando se combinan con un emulsionante, pueden ayudar a mantener el aceite y el agua en el estrato córneo. La vitamina E es un aditivo común, que parece no tener efecto, excepto como emoliente. Asimismo, también se añaden otras vitaminas, por ejemplo, A y D, pero su efecto es cuestionable. Los ejemplos de emolientes incluyen aceite mineral, lanolina, ácidos grasos, colesterol, escualeno, lípidos estructurales y combinaciones de los mismos.
Los rejuvenecedores de proteína son sustancias que rejuvenecen la piel reponiendo proteínas esenciales. Los ejemplos de rejuvenecedores de proteína incluyen colágeno, queratina, elastina y combinaciones de los mismos. Dependiendo del tejido específico que se va a tratar, los componentes adicionales se pueden usar antes, junto con o después del tratamiento con los principios activos de la invención. Por ejemplo, los potenciadores de la penetración se pueden usar para ayudar en la administración de los principios activos al tejido. Los potenciadores de la penetración adecuados incluyen acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleílo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo, tales como sulfóxido de dimetilo; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas, tales como polivinilpirrolidona; calidades de Kollidon (povidona, polividona); urea; y diversos ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua, tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitano).
El pH de una composición farmacéutica o forma farmacéutica también se puede ajustar para mejorar la administración de uno o más principios activos. Similarmente, la polaridad de un vehículo disolvente, su fuerza iónica o tonicidad se pueden ajustar para mejorar la administración. Por ejemplo, la absorción a través de la piel también se puede potenciar por apósitos oclusivos, inunción o el uso de sulfóxido de dimetilo como vehículo. Los compuestos, tales como estearatos metálicos (por ejemplo, estearato de calcio, estearato de cinc, estearato de magnesio, estearato de sodio, estearato de litio, estearato de potasio, etc.) también se pueden añadir a las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas para alterar ventajosamente la hidrofilia o la lipofilia de uno o más principios activos para mejorar la administración. A este respecto, los estearatos pueden servir de vehículo de lípidos para la formulación, de agente emulsionante o tensioactivo, y de agente que potencia la administración o que potencia la penetración. Se pueden usar diferentes sales, hidratos o solvatos de los principios activos para ajustar aún más las propiedades de la composición resultante.
6. EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran algunas realizaciones.
EJEMPLO 1: PREPARACIÓN DE (+)-2-[1-(3-ETOXI-4-METOXIFENIL)-2-METILSULFONILETIL]-4-ACETILAMINOISOINDOLIN-1,3-DIONA [COMPUESTO (I)]
Preparación de ácido 3-aminoftálico. Después de cargar una mezcla de 10 % de Pd/C (2,5 g), ácido 3-nitroftálico (75,0 g, 355 mmoles) y etanol (1,5 L) a un hidrogenador Parr de 2,5 L bajo nitrógeno, se cargó hidrógeno al recipiente de reacción hasta 55 psi (379 kPa). La mezcla se agitó durante 13 horas mientras que la presión de hidrógeno se mantuvo entre 50 psi (245 kPa) y 55 psi (379 kPa). Se liberó el hidrógeno y la mezcla se purgó 3 veces con nitrógeno. La suspensión se filtró a través de un lecho de Celite y se aclaró con metanol. El filtrado se concentró a vacío dando un sólido. El sólido se suspendió en éter y se aisló por filtración a vacío. El sólido se secó a vacío hasta un peso constante proporcionando 54 g (84 % de rendimiento) de ácido 3-aminoftálico como un producto amarillo. El producto en DMSO-d6 se caracterizó por un espectro de RMN 1H que mostró los siguientes desplazamientos químicos (5 en ppm): 3,17 (s, 2H), 6,67 (d, 1 H), 6,82 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 8-10 (s a, 2H). El producto en DMSO-d6 se caracterizó por un espectro de RMN 13C que mostró los siguientes desplazamientos químicos (5 en ppm): 112,00, 115,32, 118,20, 131,28, 135,86, 148,82, 169,15, 170,09.
Preparación de anhídrido 3-acetamidoftálico. Se cargó una mezcla de ácido 3-aminoftálico (108 g, 596 mmoles) y anhídrido acético (550 mL) en un matraz redondo de 3 bocas de 1 L equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se mantuvo a 0-5 °C durante 1 hora más. Se recogió por filtración a vacío el sólido cristalino y se lavó con éter. El producto sólido se secó a vacío a temperatura ambiente hasta un peso constante dando 75 g (61 % de rendimiento) de anhídrido 3-acetamidoftálico como producto blanco. El producto en CDCl3 se caracterizó por espectro de RMN 1H que mostró los siguientes desplazamientos químicos (5 en ppm): 2,21 (s, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,84 (s, 1H).
Resolución de 2-(3-etox¡-4-metox¡fen¡l)-1-(met¡lsulfon¡l)-et-2-¡lam¡na. Se cargó una mezcla de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina (137,0 g, 500 mmoles), N-acetil-L-leucina (52 g, 300 mmoles) y metanol (1,0 L) en un matraz redondo de 3 bocas de 3 L equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador. Después de que la mezcla de reacción se sometiera a reflujo durante 1 hora, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante otras 3 horas a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión y se lavó con metanol (250 L). El sólido se secó al aire y luego se secó a vacío a temperatura ambiente hasta un peso constante, dando 109,5 g (98 % de rendimiento) del producto en bruto (85,8 % de ee). Se llevaron a reflujo el sólido en bruto (55,0 g) y el metanol (440 mL) durante 1 hora, se enfriaron hasta temperatura ambiente y se agitaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión y la torta de filtración se lavó con metanol (200 mL). El sólido se secó al aire y luego se secó a vacío a 30 °C hasta un peso constante, dando 49,6 g (90 % de recuperación) de sal de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina-N-acetil-L-leucina (98,4 % de ee). HPLC quiral (1/99 de EtoH/KH2PO4 20 mM a pH 7,0, Ultron Chiral ES-OVS de Agilent Technologies, 150 mm x 4,6 mm, 0,5 mL/min, a 240 nm): 18,4 min (isómero S, 99,2 %), 25,5 min (isómero R, 0,8 %).
Preparac¡ón de (+)-2-[1-(3-etox¡-4-metox¡fen¡l)-2-met¡lsulfon¡let¡l]-4-acet¡lam¡no¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona. Se equipó un matraz redondo de 3 bocas de 500 mL con un agitador mecánico, termómetro y condensador. El recipiente de reacción se cargó con sal de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina (25 g, 56 mmoles, 98 % de ee), anhídrido 3-acetamidoftálico (12,1 g 58,8 mmoles) y ácido acético glacial (250 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche y luego se enfrió hasta < 50 °C. Después de que el disolvente se retirara a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo. La disolución resultante se lavó con agua (250 mL x 2), NaHCO3 acuoso saturado (250 mL x 2) y salmuera (250 mL x 2), y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el disolvente se evaporara a vacío, el residuo se recristalizó en un disolvente binario que contenía una mezcla de etanol (150 mL) y acetona (75 mL). El sólido se aisló por filtración a vacío y se lavó con etanol (100 mL x 2). El producto se secó a vacío a 60 °C hasta un peso constante, dando 19,4 g (75 % de rendimiento) de (S)-|2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-inoisoindolina-1,3-diona con 98 % de ee. HPLC quiral (15/85 de EtOH/KH2PO4 20 mM a pH ,5, Ultron Chiral ES-OVS de Agilent Technology, 150 mm x 4,6 mm, 0,4 mL/min, a 240 nm): 25,4 min (isómero S, 98,7 %), 29,5 min (isómero R, 1,2 %). El producto en CDCh se caracterizó por un espectro de RMN 1H que muestra los siguientes desplazamientos químicos (5 en ppm): 1,47 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,68-3,75 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,07-4,15 (q, 2H), 4,51-4,61 (dd, 1H), 5,84-5,90 (dd, 1H), 6,82-8,77 (m, 6H), 9,46 (s, 1H). El producto en DMSO-d6 se caracterizó por un espectro de RMN 13C que muestra los siguientes desplazamientos químicos (5 en ppm): 14,66, 24,92, 41,61, 48,53, 54,46, 55,91, 64,51, 111,44, 112,40, 115,10, 118,20, 120,28, 124,94, 129,22, 131,02, 136,09, 137,60, 148,62, 149,74, 167,46, 169,14, 169,48.
EJEMPLO 2: PREPARACIÓN DE CICLOPROPIL-{2-[(1 S)-1-(3-ETOXI-4-METOXIFENIL)-2-(METILSULFONIL)ETIL]-3-OXOISOINDOLIN-4IL}CARBOXAMIDA (REFERENCIA)
Se preparó ciclopropil-{2-[(1 S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il|carboxamida según el procedimiento de preparación para el Ejemplo 57 de la patente de EE. Uu . N° 6.667.316. Se calentó hasta reflujo una mezcla con agitación de 7-amino-2-[(1 S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona (1,7 g, 4,2 mmoles) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,46 mL, 5,1 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) durante 15 minutos. A la mezcla se añadió metanol (4 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El disolvente se retiró a vacío dando un aceite. El aceite se recristalizó en etanol (20 mL) dando el compuesto (II) como un sólido blanco (1,4 g, 71 % de rendimiento); p.f. 172-174 °C; RMN 1H (CDCl3) 5: 0,86-0,93 (m, 2H, 2Ch H), 1,07-1,14 (m, 2H, 2CHH), 1,46 (t, J=6,9 Hz, 3H, CH3 ), 1,63-1,73 (m, 1H, CH), 2,95 (s, 3H, CH3 ), 3,68 (dd, J=4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,86 (s, 3H, CH3 ), 4,07 (q, J=7,1 Hz, 2H, CH2 ), 4,20 (d, J=16,7 Hz, 1H, CHH), 4,21 (dd, J=9,9, 14,3 Hz, 1H, CHH), 4,44 (d, J=16,7 Hz, 1H, CHH), 5,73 (dd, J=4,3, 9,9 Hz, 1H, NCH), 6,84-7,02 (m, 4H, Ar), 7,44 (t, J=7,8 Hz, 1H, Ar), 8,43 (d, J=8,3 Hz, 1H, Ar), 10,46 (s, 1H, NH); RMN 13C (CDCh) 5: 8,24, 14,61, 16,10, 41,43, 47,81, 51,55, 55,75, 55,88, 64,56, 111,46, 112,09, 116,69, 116,99, 117,76, 119,17, 129,27, 133,54, 138,06, 141,22, 148,84, 149,67, 169,96, 172,59; Anal. calc. para C24H28N2 O6S: C, 61,00; H, 5,97; N, 5,93. Hallado: C, 60,87; H, 6,13; N, 6,12.
EJEMPLO 3
Se pueden preparar comprimidos, cada uno de los cuales contiene 50 miligramos de principio activo, del siguiente modo:
Composición (para 1000 comprimidos)
principio activo 50.0 gramos
lactosa 50,7 gramos
almidón de trigo 7,5 gramos
polietilenglicol 6000 5.0 gramos
Composición (para 1000 comprimidos)
talco 5,0 gramos
estearato de magnesio 1,8 gramos
agua desmineralizada c.s.
Los ingredientes sólidos son forzados en primer lugar a pasar a través de un tamiz de 0,6 mm de anchura de malla. Entonces se mezclan el principio activo, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. El principio activo es el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mililitros de agua y esta suspensión se añade a una disolución hirviendo del polietilenglicol en 100 mililitros de agua. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si fuera necesario con la adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35 °C, se fuerza a pasar a través de un tamiz de 1,2 mm de anchura de malla y se comprime para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos por ambas caras.
EJEMPLO 4
Se pueden preparar comprimidos, cada uno de los cuales contiene 100 miligramos de principio activo, del siguiente modo:
Composición (para 1000 comprimidos)
principio activo 100,0 gramos
lactosa 100,0 gramos
almidón de trigo 47,0 gramos
estearato de magnesio 3,0 gramos
Todos los ingredientes sólidos son forzados en primer lugar a pasar a través de un tamiz de 0,6 mm de anchura de malla. Entonces se mezclan el principio activo, la lactosa, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mililitros de agua y esta suspensión se añade a 100 mililitros de agua en ebullición. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si fuera necesario con la adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35 °C, se fuerza a pasar a través de un tamiz de 1,2 mm de anchura de malla y se comprime para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos por ambas caras.
EJEMPLO 5
Se pueden preparar comprimidos para masticar, cada uno de los cuales contiene 75 miligramos de principio activo, del siguiente modo:
Composición (para 1000 comprimidos)
principio activo 75,0 gramos
manitol 230,0 gramos
lactosa 150,0 gramos
talco 21,0 gramos
glicina 12,5 gramos
ácido esteárico 10,0 gramos
sacarina 1,5 gramos
disolución al 5 % de gelatina c.s.
Todos los ingredientes sólidos son forzados en primer lugar a pasar a través de un tamiz de 0,25 mm de anchura de malla. Se mezclan el manitol y la lactosa, se granulan con la adición de disolución de gelatina, se fuerzan a pasar a través de un tamiz de 2 mm de anchura de malla, se secan a 50 °C y nuevamente se fuerzan a pasar a través de un tamiz de 1,7 mm de anchura de malla. El principio activo, la glicina y la sacarina se mezclan cuidadosamente. Se añaden el manitol, el granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco y todo se mezcla minuciosamente y se comprime para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos por ambas caras y tienen una acanaladura de rotura sobre la cara superior.
EJEMPLO 6
Se pueden preparar comprimidos, cada uno de los cuales contiene 10 miligramos de principio activo, del siguiente modo:
Composición (para 1000 comprimidos)
principio activo 10,0 gramos
lactosa 328,5 gramos
almidón de maíz 17,5 gramos
polietilenglicol 6000 5,0 gramos
talco 25,0 gramos
estearato de magnesio 4,0 gramos
agua desmineralizada c.s.
Los ingredientes sólidos son forzados en primer lugar a pasar a través de un tamiz de 0,6 mm de anchura de malla. Entonces se mezclan íntimamente el principio activo, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 65 mililitros de agua y esta suspensión se añade a una disolución hirviendo del polietilenglicol en 260 mililitros de agua. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas, y todo se mezcla y se granula, si fuera necesario con la adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35 °C, se fuerza a pasar a través de un tamiz de 1,2 mm de anchura de malla y se comprime para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos por ambas caras y tienen una muesca de ranura sobre la cara superior.
EJEMPLO 7
Se pueden preparar cápsulas de gelatina de relleno seco, cada una de las cuales contiene 100 miligramos de principio activo, del siguiente modo:
Composición (durante 1000 cápsulas)
principio activo 100,0 gramos
celulosa microcristalina 30,0 gramos
laurilsulfato de sodio 2,0 gramos
estearato de magnesio 8,0 gramos
Se tamiza el laurilsulfato de sodio en el principio activo a través de un tamiz de 0,2 mm de anchura de malla y los dos componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos. Entonces se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de anchura de malla y todo se mezcla otra vez íntimamente durante 10 minutos. Finalmente, se añade el estearato de magnesio a través de un tamiz de 0,8 mm de anchura y, después de mezclar durante 3 minutos adicionales, la mezcla se introduce en porciones de 140 miligramos cada una en cápsulas de gelatina de relleno seco de tamaño 0 (alargadas).
EJEMPLO 8
Se puede preparar una inyección o disolución para infusión al 0,2 %, por ejemplo, del siguiente modo:
Composición
principio activo 5,0 gramos
cloruro sódico 22,5 gramos
tampón fosfato pH 7,4 300,00 gramos
agua desmineralizada hasta 2500,0 mililitros
El principio activo se disuelve en 1000 mililitros de agua y se filtra a través de un microfiltro. Se añade la disolución de tampón y todo se enrasa hasta 2500 mililitros con agua. Para preparar formas unitarias de dosificación, se introducen porciones de 1,0 o 2,5 mililitros cada una en ampollas de vidrio (cada una de las cuales contiene respectivamente 2,0 o 5,0 miligramos de principio activo).
EJEMPLO 9
Se puede preparar una pomada para uso tópico, por ejemplo, del siguiente modo:
Composición
principio activo 10 g
vaselina 80 g
aceite mineral 120 g
solución salina al 2 % 2 L
triamcinolona acetónido 0,5 g
Se mezclan uniformemente los ingredientes anteriores para formar una pomada usando una mezcladora u homogeneizador convencional, por agitación o por energía ultrasónica.
EJEMPLO 10
Se puede preparar un gel para uso tópico, por ejemplo, del siguiente modo:
Composición
principio activo 10 g
carboxilmetilcelulosa 0,2 g
Glicerina 40,0 g
0,4 mol/L de tampón citrato 25,0 g
Agua destilada hasta 100 g
Se mezclan uniformemente los ingredientes anteriores para formar un gel usando una mezcladora u homogeneizador convencional, por agitación o por energía ultrasónica.
EJEMPLO 11
Se puede preparar una pasta para uso tópico, por ejemplo, del siguiente modo:
Composición
principio activo 10 g
carboximetilcelulosa 2,0 g
Composición
glicerina 25,0 g
Cetanol 2,8 g
Monoestearato de glicerilo 9,3 g
Tween 80 2,0 g
Ácido glucurónico 1,0 g
0,4 mol/L de tampón citrato 20,0 g
Agua destilada hasta 100 g
Se mezclan uniformemente los ingredientes anteriores para formar una pasta usando una mezcladora u homogeneizador convencional, por agitación o por energía ultrasónica.
EJEMPLO 12
Se puede preparar una composición líquida para uso tópico, por ejemplo, del siguiente modo:
Composición
principio activo 10 g
carboximetilcelulosa 0,1 g
Glicerina 15,0 g
0,4 mol/L de tampón citrato (pH 4,5) 50,0 g
Agua destilada hasta 100 g
Los ingredientes sólidos se dispersan/disuelven en los ingredientes líquidos uniformemente para formar un líquido usando una mezcladora u homogeneizador convencional, por agitación o por energía ultrasónica.
EJEMPLO 13
Se puede preparar un espray para uso tópico, por ejemplo, del siguiente modo:
Composición
La composición líquida del Ejemplo 12 100,0 g
Freón 114 100,0 g
La composición líquida y el freón 114 se llenan en recipientes de espray de aluminio recubiertos de teflón.
EJEMPLO 14: EFECTO DEL COMPUESTO (II) SOBRE NIVELES DE MXA DE QUERATINOCITOS Y DE CITOQUERATINA
A) Materiales.
Se obtuvieron unidades de leucocitos humanos (capa leucocítica) de donantes de sangre sanos (Centro de transfusión de New Jersey, East Orange, NJ, EE. UU.). Se obtuvo solución salina tamponada con Hank (HBSS) de VWR Scientific (Radnor, PA). Se obtuvo Ficoll-Paque Plus de Amersham Bioscience (Cat N° 17-1440-02). Las células se cultivaron en medio completo que consistía en Roswell Park Memorial Institute (RPMI-1640), 5 % de suero humano, 100 UmL-1 de penicilina, 100 mg mL-1 de estreptomicina, L-glutamina 2 mM (componentes de VWR Scientific). Se compraron células dendríticas plasmacitoides (CDp) de AllCells (Cat N° PB013). Se obtuvo el oligonucleótido CpG-A ODN 2216 (agonista de TLR9) de InvivoGen. Se obtuvieron queratinocitos epidérmicos humanos adultos (HEKa) de ScienCell (Cat N° 2110). Se obtuvieron anticuerpos primarios contra MxA de Novus Biologicals, y se obtuvo anticuerpo contra citoqueratina de Invitrogen. Se obtuvieron anticuerpos secundarios, concretamente anticuerpos contra la fluoresceína (IgG1) anti-cabra y anti-conejo marcados con Alexa o conjugados con TRITC (IgG), de Invitrogen. Se tiñeron los núcleos de las células con DAPI o 4',6-diamidino-2-fenilindol de Invitrogen. El compuesto (II) se obtuvo según los procedimientos de preparación desvelados en el presente documento.
B) Métodos.
Purificación de CMSP.
Se dividieron los leucocitos humanos (50 mL) en dos alícuotas de 25 mL y se añadieron a dos tubos cónicos de 50 mL que contenían 25 mL de HBSS estéril. Los tubos se mezclaron suavemente invirtiéndolos varias veces. Se tomó Ficoll-Paque Plus (15 mL) a temperatura ambiente en alícuotas en cuatro tubos cónicos de 50 mL. Entonces, la mezcla capa leucocítica/HBSS (25 mL) se dispuso suavemente y lentamente en capas encima de Ficoll-Paque Plus. Las muestras se centrifugaron con una centrífuga de Eppendorf 5810R (rotor A-4-81) a 450 rpm durante 35 minutos. Se desechó la capa superior que contenía el plasma. Se transfirió la interfase que contenía las células mononucleares a dos tubos cónicos de 50 mL. Ambos tubos cónicos se llenaron hasta un volumen total de 50 mL con HBSS y se centrifugaron a 1200 rpm durante 10 minutos. Las células se lavaron otra vez en HBSS y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos. Se añadió tampón de lisis de glóbulos rojos humanos (5 mL) a los sedimentos de células y se incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió solución salina tamponada con fosfato (45 mL) a los tubos cónicos y se centrifugaron a 1200 rpm durante 10 minutos. Se combinaron los sedimentos de células y se resuspendieron en 20 mL de medio completo y se contaron las células. Cocultivo de CDp/HEKa humanas.
El cocultivo de CDp/HEKa humanas implica la estimulación con el oligodesoxinucleótido de CpG-A 2216. La estimulación de CpG-A induciría que CDp secretaran interferón-alfa (IFN-a), que a su vez provoca una elevada expresión de la proteína MxA de queratinocitos. Se sembraron HEKa en placas de 6 pocillos a una densidad de 1 x 105 células/pocillo y se incubaron durante la noche en un medio de queratinocitos definido. El medio se retiró al día siguiente y luego se dispusieron encima 1,8 x 105 células CDp, en medio de CDp definido, sobre las células HEKa. El compuesto (II) se añadió al medio para obtener concentraciones finales de 0,25 gM, 0,5 gM, 1 gM y 2 gM. Una hora después de la adición del compuesto (II), se añadió CpG-A a cada una de estas concentraciones y luego se incubaron durante la noche.
Se fijaron las células y se inmunotiñeron los cocultivos con anticuerpos contra la proteína A de resistencia al mixovirus (MxA) de queratinocitos y citoqueratina del siguiente modo usando lectores de cribado de alto contenido (HCS) Cellomics de ThermoScientific usando el software vHCS Scan.
Dieciocho horas después de la adición del compuesto (II), los cocultivos se fijaron durante 30 minutos con tampón de fijación/permeabilización BD, se lavaron y se bloquearon con 2 % de disolución normal de suero de cabra/albúmina de suero bovino durante una hora. Entonces se incubaron los cocultivos durante la noche con anticuerpos primarios contra MxA y citoqueratina. Se lavaron las células y se incubaron durante una hora con anticuerpos secundarios fluoresceína (IgG1) anti-cabra y anti-conejo Alexa o conjugados con TRITC (IgG). Se tiñeron los núcleos con DAPI o 4',6-diamidino-2-fenilindol. Los cocultivos se lavaron y se incubaron en solución salina tamponada con fosfato IX (PBS) y se barrieron las placas usando el lector de HCS ArrayScan VTI de Thermo Scientific, un instrumento modular de cribado de alto contenido diseñado para la obtención de imágenes de fluorescencia automatizadas de alta capacidad y análisis cuantitativo de células fijadas y vivas. La salida se analizó usando el algoritmo de análisis compartimental de Cellomics para cuantificar los niveles de fluorescencia en los canales verde y rojo. Los datos se exportaron a hojas de Microsoft Excel. La intensidad media de los niveles de fluorescencia de MxA y citoqueratina de las muestras se expresó como el porcentaje de intensidad media de los niveles de fluorescencia de MxA y citoqueratina del Ejemplo A1. Se generaron histogramas y se realizó el análisis estadístico usando GraphPad Prism v4.0 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).
Las Figuras 1-2 muestran los niveles de MxA de queratinocitos y de citoqueratina de las muestras promediados de cuatro experimentos independientes con respecto a los niveles de MxA de queratinocitos y de citoqueratina del Ejemplo A1 con CDp derivadas de donantes separados. La muestra sin estimulación de CpG-A y cultivada en presencia de células dendríticas plasmacitoides (CDp) se etiqueta como el control AA1; la muestra con estimulación con CpG-A y cultivada en presencia de CDp se etiqueta como Ejemplo A1; las muestras con estimulación con CpG-A y el compuesto (II) (0,25 gM, 0,5 gM, 1 gM y 2 gM) y cultivada en presencia de CDp se etiquetan como los Ejemplos A2-A5, respectivamente; y la muestra con estimulación con CpG-A y cultivada en ausencia de CDp se etiqueta como el Ejemplo A6.
Con referencia a las Figuras 1-2, un asterisco * se refiere a p < 0,05; dos asteriscos ** se refiere a p < 0,01; y tres asteriscos *** se refiere a p < 0,0001, como se ha determinado por ANOVA unilateral seguido por la prueba a posteriori de comparaciones múltiples de Bonferroni que compara los niveles de MxA de queratinocitos y de citoqueratina de muestras con nivel de MxA de queratinocitos y de citoqueratina del Ejemplo A1.
La Figura 1 muestra que el nivel medio de MxA de queratinocitos del Ejemplo A1 es casi el doble del nivel medio de MxA de queratinocitos del control AA1. Se usó la estimulación del receptor del tipo toll 9 (TLR-9) (estimulación con CpG-A) por el oligonucleótido CpG-A para estimular la liberación de interferón-alfa (IFN-a) de CDp. La muestra con estimulación con CpG-A (Ejemplo A1) indujo un aumento de casi 2 veces en el nivel de MxA de queratinocitos en comparación con el experimento de control (control AA1).
Los niveles de MxA de queratinocitos siguieron invariables cuando los queratinocitos epidérmicos humanos adultos cultivados en ausencia de CDp se estimularon con el oligonucleótido CpG-A (Ejemplo A6). El compuesto (II) indujo una disminución en los niveles de proteína MxA de queratinocitos del 19 % a 0,25 pM y del 39 % a 0,5 pM de compuesto (II). El compuesto (II) disminuyó los niveles de MxA de queratinocitos en 29 % a 1 pM y 40 % a 2 pM del compuesto (II).
La Figura 2 muestra el nivel de citoqueratina de las muestras con respecto al del Ejemplo A1. El compuesto (II) no tuvo efecto sobre los niveles de citoqueratina sobre los queratinocitos. Estos resultados (Figuras 1-2) muestran que el inhibidor de fosfodiesterasa-4 (PDE4), el compuesto (II), puede inhibir selectivamente los niveles de MxA de queratinocitos y, por tanto, tiene el potencial de modular la fisiopatología inducida por IFN-a.
EJEMPLO 15: COMPARACIÓN ENTRE EL INHIBIDOR DE JNK, INHIBIDORES DE PDE4 Y CLOROQUINA ANTIPALÚDICA SOBRE LA INHIBICIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE IFN-a Y TNF-a
A) Materiales.
Se obtuvieron el compuesto (I) y el compuesto (II) según los procedimientos de preparación desvelados en el presente documento. Se obtuvo cloroquina antipalúdica (Cat N° C6628-25G) de Sigma Chemical Co. El inhibidor de JNK CC-930 se obtuvo según procedimientos conocidos.
B) Métodos.
Se midieron los niveles de IFN-a y TNF-a por ensayo de enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA) obtenido de R&D System, Minneapolis, MN, conocido como el kit de ELISA de IFN-alfa humano (PBL Interferon Source, Cat N° 41100-1) y el kit de eLiSA Quantikine de TNF-alfa humano (ThermoScientific, Cat N° EH3TNFA5), respectivamente. Se sembraron CMSP humanas (1 x 105 células) o CDp (1,5 x 105 células) en placas de 96 pocillos en medio RPMI que contenía o 10 % de FBS (CMSP) o 5 % de FBS (CDp). Los compuestos se diluyeron con DMSO (CMSP) o medio (CDp) de una reserva 4 mM de cada compuesto para obtener diferentes concentraciones. Las CMSP humanas o CDp se pretrataron con diferentes concentraciones de compuestos durante una hora antes de la estimulación. Entonces se estimularon las células con CpG-A ODN 2216 1 pM (CMSP) o 10 pM (CDp) durante 18 horas.
Las muestras con el compuesto (II) (0,25 pM, 0,5 pM y 1 pM) se etiquetan como los Ejemplos B1-B3; las muestras con el compuesto (I) (0,25 pM, 0,5 pM y 1 pM) se etiquetan como los Ejemplos B4-B6; las muestras con CC-930 (1,0 pM, 2,0 pM y 3,0 pM) se etiquetan como los Ejemplos B7-B9; y las muestras con cloroquina (0,5 pM, 1,0 pM y 2,0 pM) se etiquetan como los Ejemplos B10-B12. Los queratinocitos de muestras (Ejemplos B1-B12) cultivadas en presencia de CDp se estimularon con el oligonucleótido CpG-A.
Se hicieron dos experimentos de control. El primer experimento de control (control BB1) se hizo con procedimientos similares a los mencionados anteriormente, pero sin estimulación con CpG-A y sin la adición de inhibidores. El segundo experimento de control (control BB2) se hizo con procedimientos similares a los mencionados anteriormente, pero sin la adición de inhibidores.
El sobrenadante se recogió después de 18 horas. Se ensayaron los niveles de IFN-a y de TNF-a por ELISA según las instrucciones del fabricante.
Las Figuras 3-4 muestran los resultados experimentales de los ELISA de TFN-a y ELISA de TNF-a de las muestras. Con referencia a las Figuras 3-4, un asterisco * se refiere a p < 0,05; dos asteriscos ** se refiere a p < 0,01; tres asteriscos *** se refiere a p < 0,0001, como se ha determinado por ANOVA unilateral seguido por la prueba a posteriori de comparaciones múltiples de Bonferroni que compara los niveles de IFN-a y de TNF-a de muestras con los niveles de IFN-a y de TNF-a del control BB2.
Los gráficos mostrados en las Figuras 3-4 se obtuvieron de 4 experimentos independientes de IFN-a y 2 experimentos independientes de ELISA de TNF-a. El compuesto (II) (Ejemplos B1-B3) y el compuesto (I) (Ejemplos B4-B6) inhibieron la producción de IFN-a (p < 0,0001) y TNF-a con respecto a la estimulación con CpG-A (control BB2). CC-930 (Ejemplos B7-B9) indujo una inhibición de aproximadamente el 25 % de la producción de IFN-a y TNF-a, que es inferior a la de la utilización del compuesto (I) y el compuesto (II), con respecto a la estimulación con CpG-A (control BB2). La cloroquina (Ejemplos B10-B12) indujo una inhibición de aproximadamente el 75 % de la producción de IFN-a a concentraciones de 1,0 pM y 2,0 pM de cloroquina e indujo una inhibición de aproximadamente el 50 % de la producción de TNF-a a 2 pM de cloroquina.
EJEMPLO 16: EFECTO DEL INHIBIDOR DE JNK, LOS INHIBIDORES DE PDE4 Y LA CLOROQUINA ANTIPALÚDICA SOBRE MXA DE QUERATINOCITOS Y CITOQUERATINA EN EL COCULTIVO DE PDC-QUERATINOCITO
A) Materiales.
Se obtuvieron el compuesto (I) y el compuesto (II) según los procedimientos de preparación desvelados en el presente documento. Se obtuvo cloroquina antipalúdica de Sigma Chemical Co. (Cat N° C6628-25G). El inhibidor de JNK CC-930 se obtuvo según procedimientos conocidos.
B) Métodos.
El cocultivo de CDp humanas/HEKa implica la estimulación con oligodesoxinucleótido CpG-A. La estimulación con CpG-A induciría CDp para secretar interferón-alfa (IFN-a), que a su vez provoca la elevada expresión de proteína MxA de queratinocitos. Se sembraron HEKa en placas de 6 pocillos a la densidad de 1 x 105 células/pocillo y se incubaron durante la noche en un medio definido de queratinocitos. El medio se retiró al día siguiente y luego se dispusieron 1,8 x 105 células CDp, en medio definido de CDp, sobre las células HEKa. El compuesto (II) se añadió al medio para obtener concentraciones finales de 0,25 pM, 0,5 pM y 1 pM. Una hora después de la adición del compuesto (II), se añadió CpG-A a cada una de las concentraciones y luego se incubó durante la noche. Aquí se usaron las mismas muestras del Ejemplo 15.
Se fijaron las células y los co-cultivos se inmunotiñeron con anticuerpos contra la proteína A de resistencia al mixovirus (MxA) de queratinocitos y citoqueratina del siguiente modo usando los lectores de cribado de alto contenido (HCS) Cellomics de ThermoScientific usando el software vHCS Scan.
Dieciocho horas después de la adición del compuesto (II), los cocultivos se fijaron durante 30 minutos con tampón de fijación/permeabilización BD, se lavaron y se bloquearon con 2 % de disolución normal de suero de cabra/albúmina de suero bovino durante una hora. Entonces se incubaron los cocultivos durante la noche con anticuerpos primarios contra MxA y citoqueratina. Se lavaron las células y se incubaron durante una hora con anticuerpos secundarios fluoresceína (IgG1) anti-cabra y anti-conejo Alexa o conjugados con TRITC (IgG). Se tiñeron los núcleos con DAPI o 4',6-diamidino-2-fenilindol. Los cocultivos se lavaron y se incubaron en solución salina tamponada con fosfato IX (PBS) y se barrieron las placas usando el lector HCS ArrayScan VTI de Thermo Scientific, un instrumento modular de cribado de alto contenido diseñado para la obtención de imágenes de fluorescencia automatizadas de alta capacidad y análisis cuantitativo de células fijadas y vivas. La salida se analizó usando el algoritmo de análisis compartimental de Cellomics para cuantificar los niveles de fluorescencia en los canales verde y rojo. Los datos se exportaron a hojas de Microsoft Excel. La intensidad media de los niveles de fluorescencia de MxA y citoqueratina de las muestras se expresó como el porcentaje de los niveles de intensidad media de fluorescencia de MxA y citoqueratina del control BB2.
Los niveles de MxA de queratinocitos y citoqueratina de las muestras mostradas en las Figuras 5-6 se obtuvieron de 4 experimentos independientes.
Con referencia a las Figuras 5-6, un asterisco * se refiere a p < 0,05; dos asteriscos ** se refiere a p < 0,01; y tres asteriscos *** se refiere a p < 0,0001, como se ha determinado por ANOVA unilateral seguido por la prueba a posteriori de comparaciones múltiples de Bonferroni que compara los niveles de MxA de queratinocitos y de citoqueratina de muestras con nivel de MxA de queratinocitos y de citoqueratina del control BB2.
La estimulación con CpG-A (control BB2) indujo un aumento de casi 4 veces en los niveles de MxA de queratinocitos con respecto a DMSO (control BB1). Entre los compuestos probados, el compuesto (I) (Ejemplos B4-B6) tuvo la mayor capacidad de inhibición de la producción de MxA de queratinocitos. CC-930 (Ejemplos B7-B9) mostró una disminución del 32 % en el nivel de MxA de queratinocitos a 1 pM de CC-930 (que fue estadísticamente significativo por ANOVA unilateral (p < 0,05)) mientras que el compuesto (II) mostró una disminución del 13-15 % en el nivel de MxA de queratinocitos.
Aunque se mostró un resultado de la disminución de los niveles de MxA de queratinocitos por el compuesto (II) a 0,5 pM en el Ejemplo 14, es posible que la variabilidad de CDp interdonante pueda ser atribuible a la falta de efecto significativo del compuesto (II). Puesto que el compuesto (I) y el compuesto (II) inhibieron eficientemente la producción de IFN-a y TNF-a, es probable que los genes inducibles por IFN-a se modulen por inhibición de PDE4. También se midió la intensidad media de fluorescencia de citoqueratina en el Ejemplo 14 como un marcador de queratinocitos.
El compuesto (II), el compuesto (I) y CC-930 no tenían efecto significativo sobre la citoqueratina de queratinocitos, que indica que los compuestos no suprimieron indiscriminadamente la producción de proteína de queratinocitos.
EJEMPLO 17: EXAMEN DEL DISTINTIVO DE IFN DE TIPO 1 EN CMSP
Producción de IFN-a en CMSP humanas estimuladas por CpG-A
Se usaron siete donantes en los experimentos de expresión génica. Estos donantes se examinaron para los niveles de proteína IFN-a (pg/mL) de las células mononucleares de sangre periférica (CMSPh) estimuladas por CpG-A por ELISA de IFN-a.
A) Materiales.
Se obtuvieron unidades de leucocitos humanos (capa leucocítica) de donantes de sangre sanos (Centro de transfusión de New Jersey, East Orange, NJ, EE. UU.). Se obtuvo solución salina tamponada con Hank (HBSS) de VWR Scientific (Radnor, Pa ). Se obtuvo Ficoll-Paque Plus de Amersham Bioscience (Cat N° 17-1440-02). Las células se cultivaron en medio completo que consistía en Roswell Park Memorial Institute (RPMI-1640), 5 % de suero humano, 100 U mL-1 de penicilina, 100 mg mL-1 de estreptomicina, L-glutamina 2 mM (componentes de VWR Scientific). Se obtuvo oligonucleótido CpG-A ODN 2216 (agonista de TLR9) de InvivoGen. Se obtuvo el kit RNeasy Mini para la preparación de ARN de Qiagen (Cat N° 74104). Se obtuvo enzima retrotranscriptasa de Taqman de Applied Biosystems (Cat N° N808-0234). Se compraron ensayos de expresión génica prefabricados TaqMan® para MX1, IRF-7, OAS1, OASL, CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10), CXCL11, STAT1, IFIT1, MCP1, PLSCR1, XIAPAF1, IFI44, MX2, OAS2 y LY6E de Applied Biosystems.
B) Métodos.
Purificación de CMSP.
Se dividieron los leucocitos humanos (50 mL) en dos alícuotas de 25 mL y se añadieron a dos tubos cónicos de 50 mL que contenían 25 mL de HBSS estéril. Los tubos se mezclaron suavemente invirtiéndolos varias veces. Se tomó Ficoll-Paque Plus (15 mL) a temperatura ambiente en alícuotas en cuatro tubos cónicos de 50 mL. Entonces, la mezcla capa leucocítica/HBSS (25 mL) se dispuso suavemente y lentamente en capas encima de Ficoll-Paque Plus. Las muestras se centrifugaron con una centrífuga de Eppendorf 5810R (rotor A-4-81) a 450 rpm durante 35 minutos. Se desechó la capa superior que contenía el plasma. Se transfirió la interfase que contenía las células mononucleares a dos tubos cónicos de 50 mL. Ambos tubos cónicos se llenaron hasta un volumen total de 50 mL con HBSS y se centrifugaron a 1200 rpm durante 10 minutos. Las células se lavaron otra vez en HBSS y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos. Se añadió tampón de lisis de glóbulos rojos humanos (5 mL) a los sedimentos de células y se incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió solución salina tamponada con fosfato (45 mL) a los tubos cónicos y se centrifugaron a 1200 rpm durante 10 minutos. Se combinaron los sedimentos de células y se resuspendieron en 20 mL de medio completo y se contaron las células. Se sembraron CMSP humanas (1 x 105 células) en placas de 96 pocillos en medio RPMI que contenía 10 % de FBS. Entonces se estimularon algunas células con CpG-A ODN 2216 (1 pM) durante 18 horas. Algunas células no se estimularon con CpG-A ODN 2216. Se recogió el sobrenadante después de 18 horas. Se ensayaron los niveles de IFN-a y TNF-a por el kit de ELISA de IFN-alfa y el kit de ELISA Quantikine de TNF-alfa según las instrucciones del fabricante.
Las muestras de los donantes 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 con estimulación con CpG-A se etiquetan como los Ejemplos D2, D4, D6, D8, D10, D12 y D14, respectivamente; mientras que las muestras de los donantes 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 sin estimulación con CpG-A se etiquetan como los Ejemplos D1, D3, D5, D7, D9, D11 y D13, respectivamente.
La Figura 7 muestra que hay aumentos de 10 a 1000 veces en los niveles de IFN-a en las CMSP de 7 donantes después de la estimulación con CpG-A (es decir, los Ejemplos D2, D4, D6, D8, D10, D12 y D14) en comparación con las muestras sin estimulación con CpG-A (es decir, los Ejemplos D1, D3, D5, D7, D9, D11 y D13). Se usa una escala diferente del eje y del gráfico mostrado en la Figura 7 para representar las muestras con y sin la estimulación con CpG-A para demostrar la diferencia en la concentración de IFN-a.
EJEMPLO 18: EXAMEN DEL DISTINTIVO DE IFN DE TIPO 1 EN CMSP
Efecto de compuestos sobre la inhibición de la producción de IFN-a en CMSPh estimuladas con CpG-A
A) Materiales.
Se obtuvieron el compuesto (I) y el compuesto (II) según los procedimientos de preparación desvelados en el presente documento. Se obtuvieron cloroquina antipalúdica (Cat N° C6628-25G), cloroquina (Cat N° C6628-25G) e hidroxicloroquina (Cat N° H0915) de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Se obtuvo quinacrina (Cat N° Q8133) de LKT laboratories. El inhibidor de JNK CC-930 se obtuvo según procedimientos conocidos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de hidradenitis supurativa en un humano, en donde el método comprende administrar a un paciente que tiene la enfermedad una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en donde el compuesto es (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, sustancialmente sin su enantiómero (-).
2. Una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de hidradenitis supurativa en un humano, en donde el método comprende administrar a un paciente que tiene la enfermedad una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, sustancialmente sin su enantiómero (-).
3. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 2, en donde la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo.
4. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 2 o 3, en donde la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes, diluyentes o vehículos.
5. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto se administra como una sal farmacéuticamente aceptable, como un solvato farmacéuticamente aceptable o como el compuesto libre.
6. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5, en donde el solvato es un hidrato.
7. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el método comprende además administrar al paciente un segundo agente activo.
8. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 7, en donde el segundo agente activo es un antiinflamatorio, un compuesto inmunomodulador, un antipalúdico, un inmunosupresor, un antibiótico, un antivírico, una inmunoglobulina, un fármaco potenciador del sistema inmunitario, una hormona, PGE2 o una combinación de los mismos.
9. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la composición farmacéutica o el compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral, por vía parenteral, o por vía tópica.
10. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica o el compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía tópica en una forma farmacéutica de pomada, crema, gel, pasta, polvo para extender, loción, espray, linimento, apósito, aerosol, disolución, emulsión o suspensión.
11. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la composición farmacéutica o el compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral en una forma farmacéutica de un comprimido o una cápsula.
12. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 11, en donde la composición farmacéutica o el compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía oral en 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg o 25 mg de un comprimido o una cápsula.
13. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día, desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 500 mg por día, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 200 mg por día, 10 mg dos veces por día, 20 mg dos veces por día, 30 mg dos veces por día, o 40 mg una vez por día.
14. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la composición farmacéutica o el compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra una vez o dos veces por día.
15. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la composición farmacéutica o el compuesto o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra cíclicamente.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9603849B2 (en) * 2012-10-11 2017-03-28 Nerre Therapeutics Limited Uses of orvepitant
NZ628329A (en) 2013-06-17 2017-12-22 Celgene Corp Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
RU2538615C1 (ru) * 2013-08-20 2015-01-10 Общество с ограниченной ответственностью "УНИФАРМ" (ООО "УНИФАРМ"). Средство для профилактики и лечения простатита и аденомы предстательной железы
CN105669478A (zh) * 2014-11-17 2016-06-15 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备3-氨基邻苯二甲酸及其衍生物的方法
KR20170110083A (ko) 2014-12-23 2017-10-10 인털렉츄얼 프라퍼티 어쏘시에이츠, 엘엘씨 경피 투여를 위한 방법 및 제형
WO2017085568A1 (en) * 2015-11-19 2017-05-26 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process and novel polymorphic form of apremilast
CN105388237B (zh) * 2015-12-28 2017-02-01 成都百裕金阁莱药业有限公司 阿普斯特中3‑乙酰氨基邻苯二甲酸的检测方法
BR112018070155B1 (pt) * 2016-03-30 2023-10-24 Sarudbhava Formulations Private Limited Composições farmacêuticas de apremilast
JP2020505469A (ja) * 2017-01-27 2020-02-20 サルドバーヴァ フォーミュレーションズ プライベート リミテッドＳａｒｕｄｂｈａｖａ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 治療用アプレミラスト局所組成物
US20190083386A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Ampersand Biopharmaceuticals, Inc. Methods and formulations for transdermal administration of buffering agents
EP3853204A4 (en) * 2018-09-21 2022-06-22 Apramitha Innovations Private Limited IMPROVED AND STABLE APREMILAST PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US20220098315A1 (en) * 2019-01-11 2022-03-31 Novartis Ag Anti-cd40 antibodies for use in treatment of hidradenitis
WO2023120466A1 (ja) * 2021-12-23 2023-06-29 沢井製薬株式会社 アプレミラスト水和物含有製剤

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7319107B2 (en) * 2001-11-08 2008-01-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. 1,2,4-thiadiazolium derivatives as melanocortin receptor modulators
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
SI1511516T1 (sl) 2002-05-28 2009-06-30 Nycomed Gmbh Topično uporaben farmacevtski pripravek
PL218992B1 (pl) * 2002-07-19 2015-02-27 Abbott Biotech Ltd Neutralizujące o wysokim powinowactwie izolowane ludzkie przeciwciało anty-TNFα, zastosowanie tego przeciwciała, kryształ zawierający ludzkie przeciwciało anty-TNFα i preparat zawierający ten kryształ
CN1701069A (zh) * 2002-09-27 2005-11-23 詹森药业有限公司 3,4－二取代吡咯及其在治疗炎性疾病中的应用
MXPA06012698A (es) * 2004-05-05 2007-02-14 Celgene Corp Metodos y composiciones que utilizan farmacos inhibidores de citocina selectiva para el tratamiento y manejo de canceres y otras enfermedades.
DE102004046235A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
EP1688161A1 (en) * 2004-11-02 2006-08-09 Switch Biotech Aktiengesellschaft Use of pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of t-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis
WO2006065814A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Celgene Corporation Compositions comprising pde4 modulators and their use for the treatment or prevention of airway inflammation
US20070155791A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
WO2008013791A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
ATE540037T1 (de) * 2007-04-16 2012-01-15 Leo Pharma As Triazolopyridine als phosphodiesterasehemmer zur behandlung von hautkrankheiten
KR20150038547A (ko) 2008-03-27 2015-04-08 셀진 코포레이션 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 고체 형태, 이의 조성물, 및 이의 용도
AU2009328752B2 (en) * 2008-12-19 2015-07-16 Leo Pharma A/S Triazolopyridines as phosphodiesterase inhibitors for treatment of dermal diseases
ES2630044T3 (es) * 2009-02-16 2017-08-17 Nogra Pharma Limited Compuestos de alquilamido y usos de los mismos
JP2012532187A (ja) * 2009-06-30 2012-12-13 ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体ならびに腫瘍および／または炎症の治療におけるそれらの使用
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