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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein neues substituiertes Benzolderivat
oder ein Salz davon, das als pharmazeutisches Mittel, insbesondere
als aktivierter Blutkoagulationsfaktor X-Inhibitor nützlich ist
und auch ein solches pharmazeutisches Mittel.
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Hintergrund
der Erfindung
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Mit
Veränderungen
im europäischen
und amerikanischen Lebensstil und dem Anstieg der älteren Population
in den letzten Jahren ist die Zahl der Patienten mit Thromboembolierkrankungen
einschließlich
einem Myokardinfarkt, einer cerebralen Thrombose und einer peripheren
arteriellen Thrombose Jahr um Jahr angestiegen und die soziale Wichtigkeit
ihrer Behandlung ist mehr und mehr angestiegen. Wie die Fibrinolyse
und die Anti-Blutplättchen-Therapie
hat die Antikoagulationstherapie einen Teil in der medizinischen
Therapie bei der Behandlung und Verhinderung der Thrombose (Sogo
Rinsho, 41: 2141–2145,
1989). Insbesondere sind eine Sicherheit, die auch über eine
Langzeitverabreichung anhält
und eine akkurate und genaue Expression der Antikoagulationsaktivität für die Prävention
der Thrombose essenziell. Warfarin-Kalium wird häufig in der Welt als einziges
orales Antikoagulans verwendet, jedoch ist dieses Arzneimittel extrem
schwierig klinisch zu verwenden, da es schwierig ist, die Antikoagulationskapazität zu kontrollieren
und zwar aufgrund von Eigenschaften, basierend auf seinem Aktionsmechanismus
(J. Clinical Pharmacology, 32, 196–209, 1992 und N. Eng. J. Med.,
324(26), 1865–1875,
1991), wobei das Augenmerk insbesondere auf die Entwicklung nützlicher und
einfacher anwendbarer Antikoagulantien gerichtet war.
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Thrombin
kontrolliert die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin, wobei es sich
um den letzten Schritt der Koagulation handelt und ist auch intensiv
an der Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen beteiligt ("T-PA und Pro-UK", herausgegeben von
S. Matsuo, veröffentlicht
von Gakusai Kikaku, Seiten 5–40 "Blood Coagulation", 1986) und sein
Inhibitor war das Zentrum von Antikoagulanzstudien als Ziel der
Entwicklung von Pharmazeutika. Thrombininhibitoren, die oral verabreicht
werden können,
wurden jedoch bis jetzt noch nicht auf den Markt gegeben, da sie
durch orale Verabreichung nur eine niedrige Bioverfügbarkeit
aufweisen und Probleme im Hinblick auf die Sicherheit zeigen (Biomed.
Biochim. Acta. 44, 1201–1210,
1985).
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Der
aktivierte Blutkoagulationsfaktor X ist ein Schlüsselenzym, das am Verbindungspunkt
der extrinsischen und intrinsischen Koagulationskaskadenreaktionen
lokalisiert ist und stromaufwärts
zum Thrombin platziert ist, wodurch es die Möglichkeit gibt, dass die Inhibition
dieses Faktors effizienter ist als die Thrombininhibition und ein
solcher Inhibitor kann dieses Koagulationssystem auf spezifische
Weise inhibieren [THROMBOSIS RESEARCH (19), 339–349, 1980).
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Als
Verbindungen mit einer den aktivierten Blutkoagulationsfaktor X
inhibierenden Wirkung waren Amidinonaphthylalkylbenzolderivate oder
Salze davon bekannt (japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 208946/1993;
Thrombosis Haemostasis, 71(3), 314–319, 1994; und Thrombosis
Haemostasis, 72(3), 393–396,
1994).
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In
der WO 96/16940 wird erwähnt,
dass ein Amidinonaphthylderivat oder ein Salz davon, das durch die
folgende Formel repräsentiert
wird, die Verbindung mit einer den aktivierten Blutkoagulationsfaktor
X inhibierenden Wirkung ist.
(für die Symbole in der Formel
bitte Bezugnahme auf die Veröffentlichung).
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In
den WO 99/00121, WO 99/00126, WO 99/00127, WO 99/00128, WO 00/39111,
WO 00/39117 und WO 00/39118 werden Phenylendiamid-Verbindungen usw.,
die durch die folgende Formel repräsentiert sind, als Xa-Faktor-Inhibitor
genannt
(für die Symbole in der Formel
bitte Bezugnahme auf die Veröffentlichung)
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Weiterhin
wird in der WO 99/32477 ein breiter Bereich von Verbindungen als
Antikoagulans genannt, die durch die folgende Formel repräsentiert
sind.
(für die Symbole in der Formel
bitte Bezugnahme auf die Veröffentlichung)
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In
der Antikoagulationstherapie wird erwartet, dass ein den aktivierten
Blutkoagulationsfaktor X inhibierender Stoff das Koagulationssystem
effektiv und spezifisch im Vergleich mit einem Thrombininhibitor
inhibiert. Dementsprechend bestand ein deutlicher Bedarf an der
Erzeugung selektiv aktivierter Blutkoagulationsfaktor X-Inhibitoren,
die eine unterschiedliche chemische Struktur von den oben erwähnten bekannten
Verbindungen aufweisen, per os verabreicht werden können und
weiter ausgezeichnete Wirkungen haben.
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Offenbarung der Erfindung
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Als
Ergebnis verschiedener Studien haben die vorliegenden Erfinder festgestellt,
dass ein substituiertes Benzolderivat, das durch die folgende Formel
(I) repräsentiert
wird, oder ein Salz davon mit einer Eigenschaft im Hinblick auf
eine chemische Struktur, worin ein Benzolring oder ein Heteroring
(A-Ring) mit einem Benzolring über
eine Amidbindung (X1) usw. verbunden ist,
wobei der Benzolring weiter mit einem Piperidinring oder einem Benzolring
(B-Ring) über
eine Amidbindung (X2) usw. verbunden ist,
der zentrale Benzolring immer -OR4 (-OH,
-O-SO3H oder -O- Zuckerrest) und R1 immer einen anderen Substituenten als ein
Wasserstoffatom aufweist (Halogenatom, Niederalkyl, das mit einem
Halogenatom substituiert sein kann oder ein Niederalkoxy, das mit
einem Halogenatom substituiert sein kann) eine ausgezeichnete, den
aktivierten Blutkoagulationsfaktor X inhibierende Wirkung aufweist
und insbesondere eine ausgezeichnete Aktivität per os, wodurch die vorliegende
Erfindung erreicht wurde.
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So
betrifft die vorliegende Erfindung ein substituiertes Benzolderivat,
dargestellt durch die folgende Formel (I) oder ein Salz davon und
auch eine pharmazeutische Zusammensetzung mit derselben als Wirkstoff, insbesondere
einen aktivierten Blutkoagulationsfaktor X-Inhibitor.
jedes
der Symbole der obigen Formel hat die folgende Bedeutung:
X
1: -C(=O)-NR
5-, -NR
5-C(=O)-, -CH
2-NR
5- oder -NR
5-CH
2-;
X
2: -C(=O)-NR
6-, -NR
6-C(=O)-,
-CH
2-NR
6- oder -NR
6-CH
2-;
R
1: Halogenatom, Niederalkyl optional substituiert
durch Halogen oder Niederalkoxy optional substituiert durch Halogen;
R
2 und R
3: dieselben
oder verschieden voneinander und jedes ist ein Wasserstoffatom,
Halogenatom, CN, -NH-SO
2-(Niederalkyl),
-NH-CO-(Niederalkyl), -CO-(Niederalkyl), -CO-(Niederalkoxy), -CO-NH
2, Niederalkyl optional substituiert durch
Halogen, Niederalkoxy optional substituiert durch Halogen oder -S-(Niederalkyl);
R
4: Wasserstoffatom, -SO
3H
oder Zuckerrest;
A-Ring: Benzolring oder ein fünf- oder
sechsgliedriger Heteroring enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, welche(s) eines
oder mehrere ausgewählt
aus einer Gruppe bestehend aus N, S und O ist/sind;
B-Ring:
Piperidinring, bei dem das Stickstoffatom substituiert ist durch
R
7, wenn R
4 ein
Wasserstoffatom ist, oder -SO
3H oder, wenn
R
4 ein Zuckerrest ist, ist es ein Piperidinring,
in dem das Stickstoffatom durch
R
7 substituiert
ist oder ein Benzolring, der substituiert ist durch
R
5 und
R
6: dieselben oder verschieden voneinander
und jedes ist ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkyl; und
R
7 und R
8: jedes ist
ein Wasserstoffatom, Niederalkyl, -SO
2-(Niederalkyl)
oder ein fünf-
oder sechsgliedriger Heteroring enthaltend 1 bis 4 Heteroatome,
welche(s) eines oder mehrere ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus N, S und O ist/sind;
mit der Bedingung dass, wenn X
2 -NR
6-C(=O)- und
R
4 Wasserstoffatom ist, dann bedeutet der
A-Ring einen fünf-
oder sechsgliedrigen Heteroring enthaltend 1 bis 4 Heteroatome,
welche(s) eines oder mehrere ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus N, S und O ist/sind.
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Die
Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung hat eine andere Struktur
als die in der japanischen Veröffentlichung
Nr. 208946/1993 und der WO 96/16940 dargestellten, dahingehend,
dass der A-Ring ein Benzolring oder ein Heteroring ist, ohne Amidinonaphthylgruppe
und der X2-Bestandteil -C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-, -CH2-NR6- oder -NR6-CH2- ist und keine
Etherbindung aufweist usw.
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Weiterhin
hat die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung eine andere Struktur
als die in der WO 99/00121, WO 99/00126, WO 99/00127, WO 99/00128,
WO 00/39111, WO 00/39117 und WO 00/39118, dahingehend, dass R
4 immer ein Wasserstoffatom, -SO
3H
oder einen Zuckerrest aufweist, der B-Ring einen Piperidinring aufweist,
worin das Stickstoffatom mit R
7 substituiert
ist oder einen Benzolring, substituiert mit
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Weiterhin
hat die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung eine andere Struktur
als die spezifisch in der WO 99/32477 beschriebenen Verbindungen,
dahingehend, dass der B-Ring keinen Thiazolring aufweist, R4 immer ein Wasserstoffatom, -SO3H
oder einen Zuckerrest, usw. hat.
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Weiter
unten wird die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung im Detail
illustriert.
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Die
Bezeichnung "Nieder" in der Definition
für die
Formel in der Beschreibung bedeutet eine lineare oder verzweigte
Kohlenstoffkette mit 1–6
Kohlenstoffatomen, falls nicht anderes erwähnt. Daher sind Beispiele für "Niederalkyl" Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl,
Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl,
Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl,
1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl,
2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl,
1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl
und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Unter diesen werden diejenigen mit 1–3 Kohlenstoffatomen
bevorzugt und Methyl und Ethyl werden besonders bevorzugt, "Niederalkoxy" bedeutet "-O-(Niederalkyl)" und, um genauer
zu sein, können
beispielhaft Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy erwähnt werden,
obwohl dies nicht begrenzend ist. Methoxy und Ethoxy werden bevorzugt.
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Beispiele
für das "Halogenatom" sind ein Fluoratom,
Chloratom, Bromatom und Iodatom. Ein Chloratom und Bromatom werden
besonders bevorzugt.
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"Niederalkyl, das
mit einem Halogenatom substituiert sein kann" oder "Niederalkoxy, das mit einem Halogenatom
substituiert sein kann" ist
das oben erwähnte "Niederalkyl" oder "Niederalkoxy" und dasjenige, worin
1 bis 6 Wasserstoffatome davon mit einem Halogenatom oder mehreren
Halogenatomen substituiert ist (sind) und es werden beispielhaft
Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl
und Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluormethoxy, Chlormethoxy
usw. erwähnt,
obwohl diese nicht begrenzend sind. Fluormethyl und Fluormethoxy
werden besonders bevorzugt.
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"Zuckerrest" bedeutet einen Zuckerrest
eines Monosaccharids. Es werden Zuckerreste beispielhaft genannt,
die nach Entfernung von einer Hydroxylgruppe verbleiben, insbesondere
an 1-Stellung von dem Zucker, wie z.B. Glucose, Mannose, Galactose,
Arabinose, Xylose, Ribose, N-Acetylglucosamin, Glucuronsäure, Mannuronsäure usw.
obwohl diese nicht begrenzend sind, jedoch werden auch solche Zuckerreste
eingeschlossen, worin diese Hydroxylgruppe durch eine Niederalkoxygruppe
oder ähnliches
substituiert ist. Bevorzugt ist ein Zuckerrest von Glucuronsäure.
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Im
Hinblick auf einen "fünf- oder
sechsgliedrigen Heteroring, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, die
ein oder mehr sind, gewählt
aus der Gruppe, bestehend aus N, S und O" werden beispielhaft Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin,
Pyridazin, Triazin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol,
Imidazolin, Oxazol, Isothiazol, Pyrazol, Isoxazol, Triazol und Tetrazol
genannt, obwohl diese nicht begrenzend sind. Der Heteroring ist
nicht auf einen ungesättigten
Ring begrenzt, sondern beinhaltet einen gesättigten Ring, wie z.B. Pyrrolidin,
Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin. Ein
mit einem Benzolring fusionierter Heteroring, wie z.B. ein Chinolin,
Isochinolin, Chinoxalin und Benzimidazol kann ebenfalls beinhaltet
sein. Ein Pyridinring ist besonders bevorzugt. Wenn der Heteroring
Furan oder Thiophen ist und R1 2-Chlor oder
2-Methyl ist, ist X1 an einer anderen Stellung
als 5 von Furan oder Thiophen lokalisiert.
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X1 ist -C(=O)-NR5-,
-NR5-C(=O)-, -CH2-NR5- oder -NR5-CH2-und besonders bevorzugte sind -C(=O)-NR5- oder -NR5-C(=O)-.
X2 ist -C(=O)-NR6-,
-NR6-C(=O)-, -CH2-NR6- oder -NR6-CH2- und besonders bevorzugte sind -NR6-C(=O)- oder -NR6-CH2-.
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R5 und R6 sind dieselben
oder unterschiedlich und sind jeweils ein Wasserstoffatom oder ein
Niederalkyl und besonders bevorzugt ist ein Was serstoffatom. Wenn
beide R7 und R8 Niederalkyle
sind, sind sie besonders bevorzugt Isopropyl, während wenn sie Heteroringe
sind, sind sie bevorzugt Pyridinringe.
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Es
wird bevorzugt, das der A-Ring ein Benzolring oder ein Pyridinring
ist.
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Wenn
R4 ein Wasserstoffatom oder -SO3H
ist, ist der B-Ring ein Piperidinring, worin das Stickstoffatom mit
R7 substituiert ist, d.h.
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Wenn
R
4 ein Zuckerrest ist, dann ist der B-Ring
ein Piperidinring, worin das Stickstoffatom mit R
7 substituiert
ist oder ein Benzolring, substituiert mit
(ein Benzolring, substituiert
mit einer 1,4-Diazepan-1-yl-gruppe, worin das Stickstoffatom mit
R
8 substituiert ist), d.h.
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Besonders
bevorzugte Verbindungen unter der Verbindung der vorliegenden Erfindung
sind 4'-Brom-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-β-D-galactopyranosyloxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid, 2'-(2-Acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosyloxy)-4'-brom-6'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid,
4'-Brom-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-β-D-glucopyranosyloxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid,
5-Chlor-3-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-2-[(1-isopropylpiperidin-4-carbonyl)amino]phenyl-β-D-glucopyranosid-uronsäure, 5-Brom-3-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-2-[(1-isopropylpiperidin-4-carbonyl)amino]phenyl-β-D- glucopyranosid-uronsäure, 4'-Chlor-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-hydroxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid,
4'-Brom-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-hydroxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid,
2'-[(5-Brom-2-pyridyl)carbamoyl]-4'-chlor-6'-hydroxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid, 5-Chlor-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxy-2-{[(1-isopropyl-4-piperidyl)methyl]amino}benzamid,
N-(5-Brom-2-pyridyl)-5-chlor-3-hydroxy-2-{[(1-isopropyl-4-piperidyl)methyl]amino}benzamid,
3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-2-{[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}phenyl-β-D-glucopyranosid,
3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino)phenyl-β-D-glucopyranosid-uronsäure usw.
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Die
Verbindung der vorliegenden Erfindung beinhaltet verschiedene Stereoisomere,
wie z.B. geometrische Isomere, Tautomere und optische Isomere, entweder
als Mischungen oder in isolierten Formen.
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Die
Verbindung der vorliegenden Erfindung kann ein Säureadditionssalz bilden. Weiterhin
kann sie ein Salz mit einer Base bilden, abhängig von der Art des Substituenten.
Spezifische Beispiele für
ein solches Salz sind pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze
mit einer Mineralsäure,
wie z.B. Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Iodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Salpetersäure
und Phosphorsäure
oder mit einer organischen Säure,
wie z.B. Ameisensäure,
Essigsäure,
Propionsäure,
Oxalsäure,
Malonsäure,
Bernsteinsäure,
Fumarsäure,
Maleinsäure,
Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und
Ethansulfonsäure
oder mit einer sauren Aminosäure,
wie z.B. Asparaginsäure
und Glutaminsäure
und Salzen mit anorganischen Basen, wie z.B. Natrium, Kalium, Magnesium,
Calcium und Aluminium, einer organischen Base, wie z.B. Methylamin,
Ethylamin und Ethanolamin, einer basischen Aminosäure, wie
z.B. Lysin und Ornithin und einem Ammoniumsalz.
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Weiterhin
sind Hydrate, pharmazeutisch akzeptable verschiedene Solvate und
ein Polymorphismus der Verbindung der vorliegenden Erfindung ebenfalls
in der vorliegenden Erfindung beinhaltet. Natürlich ist auch klar, dass die
vorliegende Erfindung nicht auf die in den folgenden Beispielen
erwähnten
Verbindungen begrenzt ist, sondern alle substituierten Benzolderivate
beinhaltet, die durch die Formel (I) dargestellt werden und die
pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
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Weiterhin
beinhaltet die Verbindung der vorliegenden Erfindung alle sogenannten
Prodrugs, d.h. diejenigen Verbindungen, die in die Verbindung, die
durch die Formel (I) dargestellt wird oder ein Salz davon durch einen
Metabolismus in vivo umgewandelt werden können. Beispiele für die Gruppe, die
die Prodrugs der Verbindung der vorliegenden Erfindung bildet sind
diejenigen, die erwähnt
werden in Prog. Med. 5: 2157–2161 (1985)
und diejenigen in "Iyakuhin
no Kaihatsu" (Development
of Pharmaceuticals), veröffentlicht
von Hirokawa Shoten, 1990, Band 7, "Molecular Design", Seiten 163–198. Insbesondere als Prodrug
der Verbindung der vorliegenden Erfindung wird es ein Prodrug geben,
wo ein Prodrug mit einer Hydroxylgruppe in vivo verstoffwechselt
wird, um ein Glycosid zu ergeben, repräsentiert durch die Formel (I)
und ein solcher Prodrug ist ebenfalls in der vorliegenden Erfindung
beinhaltet.
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Weiterhin
beinhaltet die vorliegende Erfindung natürlich ein Glycosid, das durch
die Formel (I) dargestellt wird, das dadurch erzeugt wird, dass
es einem Stoffwechsel in vivo unterworfen ist.
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(Produktionsverfahren)
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Typische
Produktionsverfahren der Verbindung der vorliegenden Erfindung werden
hiernach erklärt.
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Im
Fall der Verbindung der vorliegenden Erfindung (I), worin R
4 ein Wasserstoffatom ist, kann diese durch
das folgende Verfahren hergestellt
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(In
den Formeln haben der A-Ring, X1, X2, R1, R2 und
R3 die oben erwähnten Bedeutungen; Q und W sind,
wenn Q -NH2 oder -NH-(Niederalkyl) ist,
bedeutet W -COOH-, -CHO- oder -CH2-Abgangsgruppe,
während,
wenn Q -COOH, -CHO oder -CH2- Abgangsgruppe
ist, bedeutet W -NH2 oder -NH-(Niederalkyl);
P1 bedeutet ein Wasserstoffatom, Niederalkyl
oder eine Schutzgruppe für
ein Amin; P2 bedeutet ein Wasserstoffatom
oder eine Schutzgruppe für
Phenol und Beispiele für
die Abgangsgruppe sind ein Halogenatom, -O-SO2-Alkyl
und -O-SO2-Aryl).
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Schritt A
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Dies
ist eine Reaktion, bei der die Kondensation einer Carbonsäure mit
einem Amin, einem Aldehyd mit einem Amin oder einer Verbindung mit
einer -CH2-Abgangsgruppe mit einem Amin,
umfassend eine Kombination der Verbindung (II) mit der Verbindung
(IV) zur Synthese einer Verbindung (Ia), durchgeführt wird.
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Im
Fall einer Kombination einer Carbonsäure mit einem Amin wird die
vorliegende Reaktion vorzugsweise gemäß einer konventionellen Acylierungsreaktion
in Gegenwart eines Kondensationsmittels zur Bildung einer Amidbindung
durchgeführt.
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Beispiele
für das
Kondensationsmittel, das vorteilhafterweise verwendet wird, sind
N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Ethyl-3-(3-(N,N-dimethylamino)propyl]carbodiimid,
Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorylazid (DPPA) und Diethylphosphorylcyanid.
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Es
ist auch möglich,
dass eine Carbonsäure
zu den aktiven Derivaten der korrespondierenden Carbonsäure gemacht
und dann mit einem Amin kondensiert wird.
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Beispiele
für das
aktive Derivat der Carbonsäure
sind ein aktiver Ester, hergestellt durch die Reaktion mit einer
Verbindung vom Phenol-Typ, wie z.B. p-Nitrophenol oder vom N-Hydroxyamin-Typ,
wie z.B. 1-Hydroxysuccinimid und 1-Hydroxybenzotriazol, Carbonsäuremonoalkylester,
Mischsäureanhydrid,
hergestellt durch die Reaktion mit einer organischen Säure und
ein Phosphorsäure-Typ-Mischsäureanhydrid,
hergestellt durch Reaktion mit Diphenylphosphorylchlorid und N-Methylmorpholin;
Säureazid,
hergestellt durch die Reaktion eines Esters mit Hydrazin und Alkylnitrit;
Säurehalogenide,
wie z.B. Säurechlorid
und Säurebromid
und ein Säureanhydrid
vom symmetrischen Typ. Üblicherweise
wird die obige Reaktion in einem Lösungsmittel unter Kühlen auf
oder bei Raumtemperatur durchgeführt,
obwohl dies in einigen Fällen
unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden muss, abhängig von
der Art der Acylierungsreaktion.
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Beispiele
für das
anwendbare Lösungsmittel
sind inerte Lösungsmittel,
die an der Reaktion nicht teilnehmen, wie z.B. Dimethylformamid,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Ether, Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Dimethoxymethan, Dimethoxyethan, Ethylacetat,
Benzol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Ethanol, Methanol und Wasser
und ein Mischlösungsmittel
davon und eine geeignete Selektion, abhängig von dem angewandten Verfahren
wird bevorzugt.
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Zusätzlich gibt
es, abhängig
von dem angewandten Verfahren, einige Fälle, worin die Reaktion einfach in
Gegenwart einer Base oder unter Verwendung einer Base als Lösungsmittel
fortschreitet, wobei die Base N-Methylmorpholin, Triethylamin, Trimethylamin,
Pyridin, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, Butyllithium, Natriumamid,
Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Cäsiumcarbonat
oder ähnliches
ist. Alle Reaktionen neben den oben erwähnten können verwendet werden, soweit
die Reaktion eine Amidbindung bildet.
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In
dem Fall der Kombination des Aldehyds und des Amins kann die Reaktion
gemäß einem üblichen reduktiven
Aminierungsverfahren in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt werden.
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Als
Reduktionsmittel können
Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, ein
Boran-Trimethylamin-Komplex und ähnliches
in geeigneter Weise verwendet werden. Weiterhin kann eine katalytische
Hydrierung bei atmosphärischem
Druck oder erhöhtem
Druck in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Palladium-Kohlenstoff
und Platinoxid durchgeführt
werden. Die Reaktion wird unter Kühlen oder Erwärmen in
Alkohol oder in einem Lösungsmittel
durchgeführt,
das an der Reaktion nicht teilnimmt. Abhängig von dem angewandten Verfahren
gibt es außerdem
einige Fälle,
in denen die Reaktion gut in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Essigsäure, Toluolsulfonsäure und
Schwefelsäure
oder unter Verwendung solch einer Säure als Lösungsmittel fortschreitet.
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Im
Fall der Kombination der CH2-Abgangsgruppen-haltigen
Verbindung und des Amins kann die Reaktion gemäß einer üblichen N-Alkylierungsreaktion
durchgeführt
werden.
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Die
Reaktion wird unter Kühlen
oder Erwärmen
in einem Lösungsmittel
durchgeführt,
das an der Reaktion nicht teilnimmt. Abhängig von dem angewandten Verfahren
gibt es außerdem
einige Fälle,
in denen die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie oben beschrieben,
oder unter Verwendung einer solchen Base als Lösungsmittel fortschreitet.
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Schritt B
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Dies
ist eine Reaktion, wobei die Reaktion einer Carbonsäure mit
einem Amin, einem Aldehyd mit einem Amin oder einer Verbindung mit
einer -CH2-Abgangsgruppe mit einem Amin,
umfassend eine Kombination der Verbindung (III) und der Verbindung
(V) zur Synthese einer Verbindung (Ia), durchgeführt wird. Diese Reaktion wird
auf dieselbe Weise wie in Schritt A durchgeführt.
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Wenn
P1 in der Verbindung (Ia) der vorliegenden
Erfindung eine Schutzgruppe für
ein Amin ist und die Schutzgruppe während der Schritte A und B
nicht gespalten wird, wird eine Spaltung unter Verwendung eines Verfahrens,
das zur Spaltung der Schutzgruppe P1 geeignet
ist, z.B. eine Spaltung durch Säure,
wie z.B. Trifluoressigsäure
oder eine Spaltung durch Reduktion unter Addition von katalytischem
Wasserstoff durchgeführt, woraufhin
es möglich
wird, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung (I) zu erhalten,
worin R1 ein Wasserstoffatom ist. Wenn weiterhin
P2 der Verbindung (Ia) der vorliegenden
Erfindung eine Schutzgruppe für
Phenol ist und die Schutzgruppe während der Schritte A und B
nicht abgespalten wird, wird eine Spaltung unter Verwendung eines
Verfahrens, das für
die Abspaltung der Schutzgruppe P2 geeignet
ist, wie z.B. einer Spaltung durch Reduktion unter Addition von
katalytischem Wasserstoff, Spaltung durch Pentamethylbenzol und
Trifluoressigsäure
oder Spaltung durch Hydrolyse unter Verwendung einer Base, wie z.B.
Natriumhydroxid, durchgeführt,
woraufhin es möglich
wird, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung (I) zu ergeben,
worin R4 ein Wasserstoffatom ist.
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Im
Hinblick auf die Schutzgruppe für
das für
P1 beispielhaft genannte Amin gibt es keine
besondere Begrenzung, sofern es sich um eine Gruppe handelt, die üblicherweise
für einen
Schutz von einem Amin verwendet wird und Beispiele sind Niederalkoxycarbonyl,
Aralkyloxycarbonyl, Acyl, Niederalkyl, Aralkyl und Sulfonyl oder ähnliche.
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Im
Hinblick auf die Schutzgruppe für
das Phenol, beispielhaft für
P2, gibt es keine besondere Begrenzung,
sofern es sich um eine Gruppe handelt, die üblicherweise für den Schutz
von Phenol verwendet wird und ihre Beispiele sind optional substituiertes
Niederalkyl, Aralkyl, Tri(niederalkyl)silyl, Niederalkylcarbonyl,
Niederalkyloxycarbonyl und Sulfonyl, "Aralkyl" bedeutet eine Gruppe, worin das Wasserstoffatom
des obigen Alkyls mit Aryl substituiert ist und spezifische Beispiele
sind Benzyl und Phenylethyl. Spezifische Beispiele für "Acyl" sind Formyl, Acetyl,
Propionyl und Butyryl.
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Weiterhin
wird beispielhaft ein Verfahren als besonders effektives Verfahren
genannt, das in den folgenden Reaktionsformeln dargestellt ist.
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-
(In
den Formeln haben A-Ring, P1, P2,
R1, R2, R3, R5 und R6 die oben erwähnten Bedeutungen).
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Hier
handelt es sich um eine Reaktion, worin eine Amidbindung durch Reaktion
der Verbindung (VI) mit einem Amin (IVa) oder der Verbindung (VII)
mit einem Amin (Va) zum Erhalt einer Verbindung (Ib) oder einer
Verbindung (Ic) erzeugt wird und sie wird in dem oben erwähnten Lösungsmittel,
das an der Reaktion nicht teilnimmt, von Raumtemperatur bis zur
Erwärmung
durchgeführt.
Zusätzlich
gibt es einige Fälle,
abhängig
von dem angewandten Verfahren, in denen die Reaktion glatt in Gegenwart
einer Base oder unter Verwendung einer solchen Base als Lösungsmittel
fortschreitet, worin die Base N-Methylmorpholin, Triethylamin, Trimethylamin,
Pyridin, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, Butyllithium, Natriumamid
oder ähnliches
ist.
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Wenn
die Verbindung der vorliegenden Erfindung (I), worin R4 ein
Wasserstoffatom ist, verwendet wird und zu einer Sulfonsäure unter
Verwendung eines Trimethylamin-Schwefeltrioxid-Komplexes oder ähnlichem gemacht
wird, ist es möglich,
eine Verbindung der vorliegenden Erfindung (I) herzustellen, worin
R4 -SO3H ist.
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Die
Verbindung der vorliegenden Erfindung (I), worin R4 ein
Zuckerrest ist, kann durch das folgende Verfahren unter Verwendung
einer Verbindung hergestellt werden, worin R4 ein
Wasserstoffatom ist oder einer Verbindung, die durch ein bekanntes
Verfahren synthetisiert werden kann, beschrieben in den Patentveröffentlichungen,
die im Hintergrund der Erfindung zitiert werden.
-
-
(In
den Formeln, bedeuten A-Ring, B Ring, R1,
R2, R3, X1 und X2 dasselbe
wie oben erklärt;
Y bedeutet eine Abgangsgruppe und R9 bedeutet
einen Zuckerrest, der geschützt
sein kann).
-
Schritt C
-
Dies
ist eine Reaktion, wobei ein Zuckerdonator und ein Phenol, umfassend
eine Kombination der Verbindung (Id) und der Verbindung (VIII),
zur Reaktion gebracht werden, vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivators,
um eine Verbindung (Ie) zu synthetisieren mit einem Zuckerrest,
der eine Schutzgruppe haben kann. Diese Reaktion kann den üblichen
Verfahren zur Erzeugung von Glycosiden folgen. Repräsentative
Verfahren sind diejenigen, die in Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi.
Band 50, Nr. 5 (1992), Seiten 378–390 und in "Jikken Kagaku Koza", Band 26, 'Yuki Gosei' VIII, Seiten 267–354, veröffentlicht
1992 durch Maruzen, beschrieben werden.
-
Beispiele
für den
Zuckerdonator sind Zuckerderivate mit einer Abgangsgruppe an der
1-Stellung des Zuckers. Beispiele für die Abgangsgruppe sind Halogen,
Thioalkyl, Thioheteroaryl, Acyloxy, Trichloracetimidat, Diarylphosphat,
Diarylphosphinimidat, Tetramethylphosphoramidat und Dialkylphosphit.
-
Beispiele
für das
verwendete Kondensationsmittel sind Silbercarbonat, Silbertrifluormethansulfonat, Silberperchlorat,
Silberoxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumhydrid,
Diazabicycloundecen, Trimethylsilyltriflat, Bortrifluorid, Methyltriflat,
Siliciumtetrafluorid, Zinnchlorid, p-Toluolsulfonsäure und
ein Salz davon, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Kupferbromid,
Quecksilberbromid und N-Bromsuccinimid.
-
Es
ist auch möglich,
einen Zuckerdonator zu verwenden, der beispielsweise eine Hydroxylgruppe
an 1-Stellung aufweist, wobei ein Aktivator, wie z.B. Triphenylphosphin,
Diethylazodicarboxylat usw, verwendet wird.
-
Üblicherweise
wird die obige Reaktion unter Kühlen
bis Erwärmen
in einem Lösungsmittel
durchgeführt.
Abhängig
von der Art der Reaktion zur Erzeugung des Glycosids gibt es einige
Fälle,
in denen die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.
-
Im
Hinblick auf ein Lösungsmittel
kann ein inertes Lösungsmittel
verwendet werden, das an der Reaktion nicht teilnimmt, wie z.B.
Dimethylforma mid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ether, Dichlorethan,
Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethoxymethan,
Dimethoxyethan, Ethylacetat, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid,
Methanol, Ethanol usw. oder ein Mischlösungsmittel davon und es wird
bevorzugt, dies abhängig
von dem verwendeten Verfahren in geeigneter Weise auszuwählen.
-
Weiterhin
kann jede Reaktion neben den hier erwähnten Reaktionen verwendet
werden, sofern es sich um eine Reaktion handelt, die eine Glycosidbindung
bildet.
-
Wenn
R9 ein Zuckerrest ist in der Verbindung
der vorliegenden Erfindung (Ie), der eine Schutzgruppe aufweisen
kann und wenn die Schutzgruppe im Schritt C nicht abgespalten wird,
ist es auch möglich,
die Verbindung der vorliegenden Erfindung herzustellen, worin R9 ein Zuckerrest ist ohne Schutzgruppe unter
Verwendung einer Spaltung unter Verwendung eines Verfahrens, das
zur Abspaltung der Schutzgruppe geeignet ist, wie z.B. eine Spaltung
durch Hydrolyse unter Verwendung einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat
oder Spaltung durch Reduktion, wie z.B. Addition der katalytischen
Reduktion.
-
Es
gibt keine besondere Begrenzung für die Schutzgruppe, sofern
es sich um eine Gruppe handelt, die üblicherweise für den Schutz
einer Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe usw. verwendet wird und Beispiele sind
optional substituiertes Niederalkyl, Aralkyl, Tri(niederalkyl)silyl
und Acyl. "Aralkyl" bedeutet eine Gruppe, worin
das Wasserstoffatom des oben erwähnten
Niederalkyls mit Aryl substituiert ist und spezifische Beispiele sind
Benzyl usw. Spezifische Beispiele für "Acyl" sind
Acetyl, Propionyl, Isopropionyl und Benzoyl.
-
Übrigens
können
die Materialverbindungen für
die erfindungsgemäßen Verbindungen
durch das folgende repräsentative
Verfahren erzeugt werden.
-
-
(In
der Formel haben R3, X2,
P1, P2, Q und W
dieselben bereits erwähnten
Bedeutungen; U ist -COOH, -COOP3, -NH2, -NH-(Niederalkyl), -NH-P4,
-N(P4)-(Niederalkyl), NO2,
-CHO, -CH2OH, -(Niederalkyl) oder eine -CH2-Abgangsgruppe
und P3 und P4 sind
Schutzgruppen für
Carboxyl bzw. Amin).
-
Dies
ist eine Reaktion, bei der die Kondensation einer Carbonsäure mit
einem Amin, einem Aldehyd mit einem Amin oder einer Verbindung mit
einer -CH2-Abgangsgruppe mit einem Amin,
umfassend eine Kombination der Verbindung (IX) mit der Verbindung
(V), zur Synthese einer Verbindung (IIa) durchgeführt wird. Diese
Reaktion wird auf dieselbe Weise wie in dem oben erwähnten Schritt
A durchgeführt.
Wenn U in der Verbindung (IIa) NO2 bedeutet,
kann eine Verbindung, worin U -NH2 ist,
durch Durchführung
einer Reduktionsreaktion erzeugt werden; wenn U -COOH oder -COOP3 bedeutet, kann eine Verbindung, worin U
-CHO ist, durch Durchführung
einer Reduktionsreaktion erzeugt werden; wenn U -CH2OH
oder -(Niederalkyl) bedeutet, kann eine Verbindung, worin U -CHO
oder -COOH ist, durch Durchführung
einer Oxidationsreaktion erzeugt werden und wenn U -COOP3, -NH-P4 oder -N(P4)-(Niederalkyl) bedeutet, kann eine Verbindung,
worin U -COOH, -NH2 oder -NH-(Niederalkyl) ist,
durch ein Verfahren erzeugt werden, das für die Spaltung jeder der Schutzgruppen geeignet
ist, wie z.B. eine Spaltung durch Hydrolyse unter Verwendung einer
Base, wie z.B. Natriumhydroxid oder einer Säure, wie z.B. Salzsäure, einer
Spaltung durch Reduktion, wie z.B. einer Addition von katalytischem
Wasserstoff oder einer Spaltung unter Verwendung einer Säure, wie
z.B. Trifluoressigsäure.
-
-
(In
der Formel haben A-Ring, R1, R2,
R3, X1, P2, Q, W und U die oben erwähnten Bedeutungen).
-
Dies
ist eine Reaktion, worin die Kondensation einer Carbonsäure mit
einem Amin, einem Aldehyd mit einem Amin oder einer Verbindung mit
einer -CH2-Abgangsgruppe mit einem Amin,
umfassend eine Kombination der Verbindung (IX) mit der Verbindung
(IV) zur Synthese einer Verbindung (IIIa) durchgeführt wird.
Diese Reaktion wird auf dieselbe Weise wie in dem oben erwähnten Schritt
A durchgeführt.
Wenn U in der Verbindung (IIIa) NO2 bedeutet,
kann eine Verbindung, worin U -NH2 ist,
durch Durchführung
einer Reduktionsreaktion erzeugt werden; wenn U -COOH oder -COOP3 bedeutet, kann eine Verbindung, worin U
-CHO ist, durch Durchführung
einer Reduktionsreaktion erzeugt werden; wenn U -CH2OH
oder -(Niederalkyl) bedeutet, kann eine Verbindung, worin U -CHO
oder -COOH ist, durch Durchführung
einer Oxidationsreaktion erzeugt werden und wenn U -COOP3, -NH-P4 oder -N(P4)-(Niederalkyl)
bedeutet, kann eine Verbindung, worin U -COOH, -NH2 oder
-NH-(Niederalkyl)
ist, durch ein geeignetes Verfahren zur Spaltung jeder der Schutzgruppen
durchgeführt werden,
z.B. eine Spaltung durch Hydrolyse unter Verwendung einer Base,
wie z.B. Natriumhydroxid oder einer Säure, wie z.B. Salzsäure, einer
Spaltung durch Reduktion, wie z.B. einer Addition von katalytischem
Wasserstoff oder einer Spaltung unter Verwendung einer Säure, wie
z.B. Trifluoressigsäure.
-
Das
Verfahren, wie durch die folgenden Reaktionsformeln dargestellt,
ist insbesondere für
die Synthese der durch die Formeln (II) und (II) repräsentierten
Verbindungen effektiv.
-
-
(In
der Formel haben A-Ring, R1, R2,
R3, R5, R6, P1 und P2 die oben erwähnten Bedeutungen).
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Dies
ist eine Reaktion, worin eine Amidbindung durch die Reaktion der
Verbindung (X) mit einem Amin (Va) oder der Verbindung (XI) mit
einem Amin (IVa) gebildet wird, woraufhin die Verbindung (IIb) oder
(IIIa) hergestellt wird und die Reaktion wird bei Raumtemperatur
bis Erwärmen
in dem oben erwähnten
inerten Lösungsmittel
durchgeführt.
Abhängig
von dem verwendeten Verfahren kann es einen Fall geben, worin die
Reaktion gut fortschreitet, wenn die Reaktion in Gegenwart einer
Base, wie z.B. N-Methylmorpholin, Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin,
Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, Butyllithium oder Natriumamid
durchgeführt
wird oder unter Verwendung einer solchen Base als Lösungsmittel.
-
Übrigens
ist der Schritt für
die Einführung
eines Zuckerrests nicht auf die oben erwähnten Schritte begrenzt. So
ist es möglich,
die Verbindung durch eine optionale Kombination der Schritte herzustellen,
die in üblicher
Weise durch Fachmänner
auf dem Gebiet angenommen werden kann, wie z.B. einen Schritt, dass
ein Zuckerdonator und ein Phenol, umfassend eine Kombination der
Verbindung (VIII) mit der Verbindung (II), (III), (VI), (VII), (IX),
(X) oder (XI) zu einer Reaktion gebracht werden, vorzugsweise in
Gegenwart eines Aktivators, woraufhin die Verbindung mit einem Zuckerrest,
der geschützt
werden kann, synthetisiert wird und dann wird mit (IV), (IVa), (V)
oder (Va) gemäß dem oben
beschriebenen Verfahren kondensiert.
-
Weiterhin
kann die durch Formel (I) repräsentierte
Verbindung durch eine optionale Kombination der bekannten Schritte
hergestellt werden, die von dem Fachmann auf dem Gebiet angewandt
werden können, wie
z.B. einer Alkylierung, Acylierung, Oxidation, Reduktion und Hydrolyse.
-
Die
Verbindung der vorliegenden Erfindung, die als solche erzeugt wird,
wird durch bekannte Techniken isoliert und gereinigt, wie z.B. eine
Extraktion, Präzipitation,
Trennchromatographie, fraktionierender Kristallisation, Umkristallisieren
usw. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch zu den
gewünschten Salzen
gemacht werden, indem sie einer üblichen
Salzbildungsreaktion unterzogen wird.
-
Zusätzlich kann
die erfindungsgemäße Verbindung
in Form von optischen Isomeren existieren, wenn sie asymmetrische
Kohlenstoffatome aufweist. Diese optischen Isomere können durch
ein übliches
Verfahren durch fraktionierende Kristallisierung getrennt werden,
worin ein Isomer zusammen mit einem geeigneten Salz umkristallisiert
wird oder durch eine Säulenchromatographie
oder ähnliches.
-
Gewerbliche
Anwendbarkeit
-
Die
Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt eine stark antikoagulierende
Wirkung durch Inhibition des aktivierten Blutkoagulationsfaktors
X in spezifischer Weise. Dementsprechend ist die Verbindung als
Blutkoagulationsinhibitor oder als Arzneimittel zur Verwendung bei
der Prävention
und der Behandlung von Erkrankungen geeignet, die durch einen Thrombus
oder eine Embolie induziert werden.
-
Beispiele
für solche
Erkrankungen beinhalten cerebrovaskuläre Störungen, wie z.B. einen Cerebralinfarkt,
eine Cerebralthrombose, eine cerebrale Embolie, eine transiente
cerebrale ischämische
Attacke (TIA), eine suba rachnoide Blutung (vaskuläre Zuckungen
(Twitching)) und ähnliches,
ischämische
Herzerkrankungen, wie z.B. akuter oder chronischer Myokardinfarkt,
instabile Angina, Koronararterienthrombolyse und ähnliche,
pulmonäre
vaskuläre
Störungen,
wie z.B. eine pulmonäre
Thrombose, pulmonäre
Embolie und ähnliches und
verschiedene vaskuläre
Störungen,
wie z.B. eine periphere arterielle Obstruktion, Thrombose der tiefen Venen,
verteiltes intravaskuläres
Koagulationssyndrom, Thrombusbildung nach künstlicher Blutgefäßoperation
oder nach künstlichem
Ventilersatz, Reokklusion und Restriktur nach einer koronaren Arterien-By-Pass-Operation,
Reokklusion und Restriktur nach PTCA (perkutane transluminare Koronarangioplastie)
oder PTCR (perkutane transluminare koronare Rekanalisierung) und
Thrombusbildung zum Zeitpunkt einer extrakorporealen Zirkulation.
-
Zusätzlich wurde
die Möglichkeit
einer Verwendung der Verbindung der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel
zur Verwendung bei der Prävention
und Behandlung von Influenzavirusinfektionen vorgeschlagen, basierend
auf der Aktivität
zur Inhibition des Wachstums von Influenzavirus, bewirkt durch die
den aktivierten Blutkoagulationsfaktor X inhibierende Wirkung der
Verbindung der vorliegenden Erfindung (japanische offengelegte Patentanmeldung
Nr. 227971/1994).
-
Von
der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurden die ausgezeichnete
Aktivität
zur Inhibition des aktivierten Blutkoagulationsfaktors X und die
ausgezeichnete Wirkung zur Verlängerung
der Koagulationszeit durch orale Verabreichung durch die folgenden
Tests bestätigt.
-
1) Ein in vitro-Test zur
Messung der Koagulationszeit durch menschlichen aktivierten Blutkoagulationsfaktor
X
-
Zu
90 μl von
menschlichem Blutplasma wurden 10 μl eines Arzneimittels oder physiologische
Salzlösung
und 50 μl
menschlicher Faktor Xa (Enzyme Research Labs) zugefügt, die
Inkubation wurde für
3 Minuten bei 30°C
durchgeführt,
100 μl vorher
auf 37°C
erwärmtes
20 mM CaCl2 wurde zugefügt und die Zeit bis zur Koagulation
wurde durch ein Koagulometer (KC10 von Amelung) gemessen. Im Hinblick
auf menschliches Blutplasma wurden jeweils 45 ml Blut von der Vene
eines Ellbogens von sechs gesunden Personen unter Verwendung einer
Spritze gesammelt, worin 5 ml 3,8 % Natriumcitrat enthalten waren
und bei 4°C
für 15
Minuten bei 3.000 Upm zentrifugiert und das abgetrennte Blutplasma
wurde gesammelt und eingefroren, dann vor der Verwendung aufgetaut.
Im Hinblick auf den menschlichen Faktor Xa wurde die Konzentration
gewählt,
durch die die Koagulationszeit, wenn eine physiologische Salzlösung (Kontrolle)
zugefügt
wurde, ungefähr
30 bis 40 Sekunden betrug. Ein CT2-Wert
(Konzentration, bei der die Koagulationszeit 2fach verlängert ist)
wurde bestimmt, indem die Arzneimittelkonzentrationen und der relative
Wert (fach) der Koagulationszeit zur Kontrolle aufgetragen wurde,
gefolgt von einer linearen Regression. Die Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle 1 dargestellt.
-
-
2) Ein in vitro-Test zur
Messung der Koagulationszeit durch Rinderthrombin
-
Zu
50 μl von
menschlichem Blutplasma wurden 50 μl eines Arzneimittels oder physiologische
Salzlösung
zugefügt,
die Inkubation wurde bei 37°C
für 3 Minuten
durchgeführt,
50 μl Thrombin
(500 Einheiten Thrombin (vom Rind abstammend; Mochida Pharmaceutical)),
das vorher auf 37°C
erwärmt
worden war, wurden zugefügt
und die Zeit bis zur Koagulation wurde durch ein Koagulometer (KC10
von Amelung) gemessen. Im Hinblick auf das menschliche Blutplasma
wurden jeweils 45 ml Blut von der Vene aus dem Ellbogen von sechs
gesunden Personen unter Verwendung einer Spritze gesammelt, worin
5 ml 3,8%iges Natriumcitrat enthalten war und bei 4°C 15 Minuten
bei 3.000 Upm zentrifugiert und das abgetrennte Blutplasma wurde
gesammelt und eingefroren; die Konzentration, durch die die Koagulationszeit
ungefähr
20 Sekunden betrug, wenn eine physiologische Salzlösung (Kontrolle)
zugefügt
wurde, wurde gewählt.
Ein CT2-Wert (Konzentration, bei der die
Koagulationszeit um das 2fache verlängert ist) wurde bestimmt,
indem die Arzneimittelkonzentrationen und der realtive Wert (fach)
der Koagulationszeit zur Kontrolle aufgetragen wurde, gefolgt von
einer linearen Regression.
-
Im
Ergebnis waren alle CT2-Werte für die Verbindungen
der Beispiele 10 und 18 nicht niedriger als 100 μM.
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3) Test zur Messung zur
Enzyminhibition durch das synthetische Substratverfahren
-
Zu
einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 80 μl Reaktionspuffer
(pH 8,4), 15 μl
einer Verbindungslösung
und 30 μl
2 mM synthetisches Substrat S-2222 (Chromogenix) zugefügt, dann
wurden 25 μl
0,025 U/ml menschlicher aktivierter Blutkoagulationsfaktor X (Faktor
Xa; Enzyme Research Labs) zugefügt,
die Reaktion wurde für
10 Minuten bei 37°C
durchgeführt.
Veränderungen
in der Absorption bei 405 nm wurden durch ein Bio-Rad Modell 3550
gemessen und der IC50 wurde berechnet.
-
Als
Ergebnis der Messungen gemäß den obigen
Punkten 1), 2) und 3) wurde bestätigt,
dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung den menschlichen
aktivierten Blutkoagulationsfaktor X in spezifischer Weise inhibiert
und eine starke Antikoagulationswirkung auf Blut aufweist. Es wurde
bestätigt,
dass die in den Beispielen 1, 3, 8, 10 und 18 der vorliegenden Erfindung
dargestellten Verbindungen die Koagulationszeit bei niedriger Konzentration
verlängern
und eine ausgezeichnete Anti-Blut-koagulierende Wirkung zeigen.
-
4) Test zur ex vivo-Messung
der Koagulationszeit bei Cynomolgus-Affen (orale Verabreichung)
-
Ein
Arzneimittel (5 mg/ml oder 0,5 mg/ml), das in 0,5 % Methylcellulose
gelöst
(suspendiert) wurde, wurde zwangsweise per os mit einer Dosis von
2 ml/kg (10 mg/kg oder 1 mg/kg) über
eine orale künstliche Ernährung nach
einem Sammeln von Blut vor der Verabreichung des Arzneimittels an
männliche
Cynomolgus-Affen (Körpergewicht
ungefähr
4 kg), die 12 Stunden oder länger
gefastet hatten, verabreicht und nach 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden wurden
2 ml Blut aus der Femoralvene unter Verwendung von 1/10 Volumen
von 3,8 % Natriumcitrat gesammelt und das Blutplasma wurde durch
eine Zentrigalbehandlung bei 3.000 Upm für 10 Minuten abgetrennt. Unter
Verwendung des resultierenden Blutplasmas wurden eine extrinsische
Koagulationszeit (PT) und eine intrinsische Koagulationszeit (APTT)
gemäß den folgenden
Verfahren a) und b) gemessen. Das Experiment wurde ohne Anästhesierung
durchgeführt. Übrigens
sind die Werte im Hinblick auf das relative Verhältnis der Koagulationszeit
der Gruppe, der ein Arzneimittel verabreicht wurde, zu der Koagulationszeit
der Kontrolle (ohne Arzneimittelverabreichung) dargestellt und der
Wert des Blutsammlungspunkts, der die stärkste verlängernde Wirkung für die Koagulationszeit
zeigte, wird hier beschrieben.
-
a) Extrinsische Koagulationszeit
(PT)
-
Ortho
Brain Thromboplastin (54 mg/Gefäß; gefriergetrocknete
Präparation;
Ortho-Clinical Diagnostics) wurde in 2,5 ml Milli-Q Wasser gelöst und vorläufig auf
37°C erwärmt. Das
oben abgetrennte Blutplasma (50 μl)
wurde für
1 Minute auf 37°C
erwärmt,
50 μl der
oben erwähnten
Thromboplastinlösung
wurden zugefügt
und die Koagulationszeit gemessen. KC10 von Amelung wurde für die Messung
der Koagulationszeit verwendet. Das Ergebnis ist in der folgenden
Tabelle 2 dargestellt.
-
-
-
(Beispiel 44 von WO 00/39118)
-
Als
Ergebnis dieses Tests erwies es sich, dass die Verbindungen der
vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Wirkung zur Verlängerung
der Koagulationszeit selbst bei oraler Verabreichung aufweisen.
Im Vergleich mit Beispiel 44 (Kontrolle) der WO 00/39118 wurde bestätigt, dass
die Verbindungen der Beispiele 1 und 3 der vorliegenden Erfindung
eine stärker
verlängernde
Wirkung für
die Koagulationszeit durch dieselbe Dosis aufweisen und eine ausgezeichnete
antikoagulierende Wirkung zeigen. Zusätzlich zeigten die in den Beispielen
18 und 19 dargestellten Verbindungen eine ähnliche Wirkung für eine Verlängerung
der Koagulationszeit in einer Dosis von einem Zehntel im Vergleich
zu der Kontrolle und es wurde bestätigt, dass sie eine ausgezeichnete
antikoagulierende Wirkung zeigen.
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b) Intrinsische Koagulatioaszeit
(APTT)
-
Zu
50 μl des
obigen Blutplasmas wurden 50 μl
Hemoliance Thrombosil I (Dia-Iatron) zugefügt, die Mischung wurde 3 Minuten
auf 37°C
erwärmt,
50 μl einer
20 mM CaCl2-Lösung, die vorher auf 37°C erwärmt worden
war, wurden zugefügt
und die Koagulationszeit wurde gemessen. KC10A, hergestellt von
Amelung wurde für
die Messung der Koagulationszeit verwendet.
-
Die
Dosisabhängigkeit
und die Veränderungen über die
Zeit in der antikoagulierenden Wirkung wurden ebenfalls durch Veränderung
der Verabreichungsdosis oder der Blutsammelzeit überprüft.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung, die ein oder mehr Verbindungen
der vorliegenden Erfindung enthält,
dargestellt durch die Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare
Salze davon als Wirkstoff wird in Tabletten, verdünnte Pulver,
feine Körner,
Körner,
Kapseln, Pillen, Lösungen,
Injektionen, Suppositorien, Salben, Pflaster und ähnliches
hergestellt, wobei üblicherweise
verwendete pharmazeutische Träger
verwendet werden, wie auch Füllstoffe
und andere Additive und entweder oral oder parenteral verabreicht
(wie z.B. als Injektion, perkutan, permucos usw.).
-
Die
klinische Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung beim Menschen
wird optional je nach Symptomen, Körpergewicht, Alter, Geschlecht
und ähnlichem
von jedem zu behandelnden Patienten entschieden und liegt üblicherweise
bei 0,1 bis 500 mg bei der oralen Verabreichung oder 0,01 bis 100
mg bei der parenteralen Verabreichung pro Tag pro Erwachsenem, wobei
die tägliche
Dosis in einmal bis etliche Male pro Tag unterteilt wird. Da die
Dosis unter verschiedenen Bedingungen variiert, kann eine kleinere
Dosis als der obige Bereich in einigen Fällen ausreichen.
-
Die
feste Zusammensetzung zur Verwendung bei der oralen Verabreichung
gemäß der vorliegenden Erfindung
wird in Form von Tabletten, verdünnten
Pulvern, Körnern
und ähnlichem
verwendet. Bei einer solchen festen Zusammensetzung werden ein oder
mehr aktive Substanzen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel,
wie z.B. Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalliner
Cellulose, Stärke,
Polyvinylpyrrolidon, Metakieselsäure
oder Magnesiumaluminat vermischt. Auf übliche Weise kann die Zusammensetzung
andere Additive als das inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie
z.B. ein Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat), ein Desintegrationsmittel
(z.B. Calciumcelluloseglycolat), einen Stabilisator (z.B. Lactose) und
ein löslich
machendes Mittel oder eine Lösungshilfe
(z.B. Glutaminsäure
und Asparaginsäure).
Falls nötig, können die
Tabletten oder Pillen mit einem Film einer gastrischen oder enterischen
Substanz, wie z.B. Saccharose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder ähnlichem beschichtet sein.
-
Die
flüssige
Zusammensetzung für
die orale Verabreichung beinhaltet pharmazeutisch annehmbare Emulsionen,
Lösungen,
Suspensionen, Sirups, Elixiere und ähnliches und enthält ein üblicherweise
verwendetes inertes Verdünnungsmittel,
wie z.B. reines Wasser oder Ethylalkohol. Zusätzlich zu dem inerten Verdünnungsmittel
kann diese Zusammensetzung auch Hilfsmittel, wie z.B. löslich machende
Mittel oder Lösungshilfen,
Anfeuchtungsmittel, Suspendiermittel und ähnliches enthalten wie auch
Süßmittel,
Geschmacksstoffe, Aromen und Antiseptika.
-
Die
Injektionen für
die parenterale Verabreichung beinhalten aseptische wässrige oder
nicht-wässrige Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für das Verdünnungsmittel zur Verwendung
in den wässrigen
Lösungen
und Suspensionen beinhalten destilliertes Wasser für die Injektionsverwendung
und physiologische Salzlösung.
Beispiele für
das Verdünnungsmittel
zur Verwendung in den nicht-wässrigen
Lösungen
und Suspensionen beinhalten Propylenglycol, Polyethylenglycol, ein
pflanzliches Öl
(z.B. Olivenöl),
einen Alkohol (z.B. Ethylalkohol), Polysorbat 80 (Marke) und ähnliche.
-
Eine
solche Zusammensetzung kann weiterhin Additivmittel, wie z.B. isotonische
Mitte, ein Antiseptikum, ein Anfeuchtungsmittel, einen Emulgator,
ein Dispersionsmittel, einen Stabilisator (z.B. Lactose) und eine Lösungshilfe
oder ein löslich
machendes Mittel enthalten. Diese Zusammensetzungen werden durch
Filtern durch einen Bakterien rückhaltenden
Filter sterilisiert, durch Vermischen mit einem Germizid oder durch
Bestrahlung. Alternativ können
sie verwendet werden, indem sie zunächst in eine sterile feste
Zusammensetzung formuliert und dann in sterilem Wasser oder einem
sterilen Lösungsmittel
für die
Injektion vor ihrer Verwendung gelöst werden.
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Wenn
die erfindungsgemäße Verbindung
eine niedrige Löslichkeit
aufweist, kann sie einer löslichmachenden
Behandlung unterzogen werden. Die löslichmachende Behandlung kann
durch bekannte Verfahren durchgeführt werden, die auf pharmazeutische
Präparationen
angewandt werden, wie z.B. ein Verfahren, worin Tenside (Polyoxyethylen-hydriertes
Castoröl,
Polyoxyethylensorbitan höhere
Fettsäureester,
Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Glycole, Saccharose-Fettsäureester
und ähnliche)
zugefügt
werden und ein Verfahren, worin ein Arzneimittel in eine feste Dispersion
zusammen mit einem löslichmachenden
Mittel gebildet wird, wie z.B. einem Polymer (z.B. einem wasserlöslichen
hohen Polymer, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylpyrrolidon
(PVP) und Polyethylenglycol (PEG) oder einem enterischen Polymer,
wie z.B. Carboxymethylethylcellulose (CMEC), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
(HPMCP) und Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer (Eudragit L und
S, Handelsname, hergestellt von Rohm & Haas). Zusätzlich kann je nach Bedarf
ein Verfahren, worin ein Arzneimittel zu einem löslichen Salz gemacht wird oder
ein Verfahren, worin eine Einschlussverbindung unter Verwendung
von Cyclodextrin oder ähnlichen
gebildet wird, verwendet werden. Das Mittel zum Löslichmachen
kann in geeigneter Weise geändert
werden, abhängig
von dem jeweils interessierenden Arzneimittel [Saikin no Seizai
Gijutsu to Sono Oyo (Recent Pharmaceutical Technology and Application),
I. Utsumi, et al., Iyaku Journal, 157–159 (1983) und Yakugaku Monograph,
Nr. 1, Bioavailability, K. Nagai, et al., veröffentlicht von Soft Science,
78–82
(1988)]. Unter den obigen Techniken kann ein Verfahren, worin die
Löslichkeit
eines Arzneimittels durch Bildung der festen Dispersion mit einem
löslichmachenden
Mittel verbessert wird, vorzugsweise verwendet werden (japanische
offengelegte Patentanmeldung Nr. 49314/1981 und
FR 2460667 ).
-
Beste Ausführungsform
der Erfindung
-
Die
folgende Beschreibung illustriert spezifisch das Herstellungsverfahren
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf
die Produktionsbeispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
In diesem Zusammenhang werden Produktionsverfahren für Ausgangsverbindungen
ebenfalls in den Referenzbeispielen beschrieben, da neue Verbindungen
in den Ausgangsmaterialverbindungen für die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung beinhaltet sind.
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Referenzbeispiel 1
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Lithiumaluminiumhydrid
(500 mg) wurde in 40 ml Tetrahydrofuran suspendiert, eine Lösung aus
3,55 g Ethyl-1-isopropylpiperidin-4-carboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran
wurde bei –50°C hinzugefügt und die
Mischung 2,5 Stunden unter Eiskühlung
bis Raumtemperatur gerührt.
Hierzu wurden 0,5 ml Wasser, 0,5 ml 2 N wässrige Lösung Natriumhydroxid, 1,5 ml
Wasser und wasserfreies Magnesiumsulfat unter Eiskühlung zugefügt, das
resultierende Präzipitat
wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum zum Erhalt von
2,96 g (1-Isopropyl-4-piperidyl)methanol verdampft.
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Referenzbeispiel 2
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Oxalylchlorid
(3,15 ml) wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst, eine Lösung aus 3,20 ml Dimethylsulfoxid in
6 ml Dichlormethan wurde bei –70°C zugefügt, die
Mischung 15 Minuten gerührt,
eine Lösung
von 2,93 g (1-Isopropyl-4-piperidyl)methanol in 15 ml Dichlormethan
wurde bei –70°C hinzugefügt und die
Mischung 1 Stunde gerührt.
Nachdem 12,5 ml Triethylamin bei –70°C zugefügt worden waren, wurde die
Mischung auf Raumtemperatur angehoben, dann wurden Wasser und eine
gesättigte
wässrige
Lösung
Natriumhydrogencarbonat zugefügt
und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht
wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmit tel im Vakuum verdampft
und Ethylacetat dem resultierenden Rest zugefügt. Nach Entfernung der unlöslichen
Stoffe durch Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft,
um 1,15 g 1-Isopropylpiperidin-4-carbaldehyd zu ergeben. Diese Verbindung
wurde für
die nächste Reaktion
ohne Reinigung verwendet.
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Referenzbeispiel 3
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3-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure (10,5
g) wurden in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, dann wurden 15 ml Benzylbromid
und 19,0 g Kaliumcarbonat bei 0°C
zugefügt
und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die
Reaktionslösung
wurde durch Celite gefiltert und das Filtrat im Vakuum konzentriert.
Dem resultierenden Rest wurde Wasser zugefügt, die Mischung mit Ether
extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
verdampft, um 20,7 g Benzyl-3-benzyloxy-2-nitrobenzoat zu ergeben.
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Referenzbeispiel 4
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Zu
20,7 g Benzyl-3-benzyloxy-2-nitrobenzoat wurden 100 ml Ethanol und
120 ml einer 1 N wässrigen Lösung Natriumhydroxid
zugefügt
und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Nacht gerührt, bei 60°C für 3 Stunden
und bei 80°C
für 5 Stunden.
Nachdem Ethanol im Vakuum verdampft worden war, wurde die resultierende
wässrige
Lösung
mit Ether gewaschen und Salzsäure
wurde hinzugefügt.
Das resultierende Präzipitat
wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 15,8
g 3-benzyloxy-2-nitrobenzoesäure
zu ergeben.
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Referenzbeispiel 5
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Zu
5,47 g 3-Benzyloxy-2-nitrobenzoesäure wurden 20 ml Thionylchlorid
und einige Tropfen N,N-Dimethylformamid zugefügt und die Mischung wurde bei
80°C für 30 Minuten
gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde im Vakuum konzentriert, zu dem resultierenden Rest wurden
35 ml Pyridin und 2,55 g 2-Amino-5-chlorpyridin bei
0°C zugefügt und die
Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Nacht gerührt. Die
Reaktionslösung wurde
im Vakuum konzentriert, zu dem resultierenden Rest wurde eine gesättigte wässrige Lösung Natriumhydrogencarbonat
zugefügt
und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische
Schicht wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft
und eine azeotrope Operation wurde mit Toluol zum Erhalt von 7,44
g 3-Benzyloxy-N-(5-chlor-2-pyridyl)-2-nitrobenzamid durchgeführt.
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Referenzbeispiel 6
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Zu
7,44 g 3-Benzyloxy-N-(5-chlor-2-pyridyl)-2-nitrobenzamid wurden
40 ml Trifluoressigsäure
und 3,72 g Pentamethylbenzol zugefügt und die Mischung wurde bei
40°C eine
Nacht gerührt.
Die Reaktionslösung wurde
im Vakuum konzentriert, zu dem Rest wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung in
einem solchen Ausmaß zugefügt, dass
der Rest nicht alkalisch wurde und die Mischung wurde mit Chloroform
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N wässriger
Lösung
Natriumhydroxid extrahiert, die wässrige Schicht durch Zugabe
von Salzsäure
angesäuert
und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft
und zu dem resultierenden Rest wurden 200 ml einer Suspension von
Raney-Nickel in Ethanol zugefügt.
Dies wurde 6 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt, N,N-Dimethylformamid wurde
hinzugefügt
und unlösliche
Stoffe abgefiltert. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum verdampft und Wasser wurde zu dem resultierenden
Rest hinzugefügt.
Das resultierende Präzipitat
wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 4,58
g 2-Amino-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid
zu ergeben.
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Referenzbeispiel 7
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2-Amino-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid
(3,06 g) und 1,80 g N-Chlorsuccinimid wurden in 60 ml N,N-Dimethylformamid
gelöst,
die Lösung
wurde 8 Stunden bei 50°C
und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die unlöslichen
Stoffe abgefiltert. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum verdampft, zu dem resultierenden Rest wurde eine
1 N wässrige
Lösung
Natriumhydroxid zugefügt
und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Schicht wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft
und der resultierende Rest durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt.
Dem rohen gereinigten Produkt wurde Ethanol zugefügt und das
resultierende Präzipitat
durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 767 mg 2-Amino-5-chlor-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid
zu ergeben. Die Stammlösung
wurde konzentriert, dann wurde Ethylacetat-Isopropylether hinzugefügt und das
resultierende Präzipitat
wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 942
mg der oben erwähnten Verbindung
zu ergeben.
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Referenzbeispiel 8
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2-Amino-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid
(5,27 g) wurde in 60 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde
bei –15°C gerührt. N-Bromsuccinimid
(3,56 g) wurde durch Teilen in vier mit einem Intervall von jeweils
5 Minuten zugefügt
und die Mischung wurde bei –15°C 1,5 Stunden
gerührt.
Dann wurden weitere 0,36 g N-Bromsuccinimid hinzugefügt, die
Mischung wurde bei –15°C 2 Stunden
gerührt,
dann wurden 120 ml Wasser und 120 ml Ethylacetat hinzugefügt und die
Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Präzipitat
wurde durch Celite gefiltert und eine organische Schicht im Filtrat
wurde gesammelt, während
eine wässrige
Schicht weiter mit Ethylacetat extrahiert wurde. Aktiv-Kohlepulver
(2,6 g) wurde der resultierenden organischen Schicht zugefügt und die
Mischung wurde 15 Minuten gerührt
und durch Celite gefiltert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen
und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft
und der Rest getrocknet, um 5,70 g 2-Amino-5-brom-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid
zu ergeben.
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Referenzbeispiel 9
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3-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure (2,00
g) wurde in 110 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, dann wurden 1,53 g 4-Chloranilin,
3,15 g 1-Ethyl-3-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]carbodiimid-hydrochlorid
und 2,21 g 1-Hydroxybenzotriazol hinzugefügt und die Mischung wurde 4
Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde im Vakuum konzentriert, eine gesättigte Salzlösung wurde
dem Konzentrat zugefügt
und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische
Schicht wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende
Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von Chloroform:Methanol (100:1) als Eluat gereinigt,
um 2,97 g 4'-Chlor-3-hydroxy-2-nitrobenzanilid
zu ergeben.
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Referenzbeispiel 10
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Zu
7,09 g 3-Benzyloxy-2-nitrobenzoesäure wurden 30 ml Thionylchlorid
und einige Tropfen N,N-Dimethylformamid zugefügt und die Mischung wurde 30
Minuten bei 80°C
gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde im Vakuum konzentriert, dann wurden 40 ml Pyridin und 4,91
g 2-Amino-5-brompyridin dem resultierenden Rest bei 0°C zugefügt und die
Mischung wurde eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im
Vakuum konzentriert, dann wurden eine gesättigte wässrige Lösung Natriumhydrogencarbonat
und Methanol dem resultierenden Rest zugefügt und die Mischung wurde mit
Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft
und der Rest einer azeotropen Behandlung mit Toluol zum Erhalt von
11,01 g 3-Benzyloxy-N-(5-brom-2-pyridyl)-2-nitrobenzamid
unterzogen.
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Referenzbeispiel 11
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Zu
10,7 g 3-Benzyloxy-N-(5-brom-2-pyridyl)-2-nitrobenzamid wurden 50
ml Trifluoressigsäure
und 4,88 g Pentamethylbenzol zugefügt und die Mischung wurde 4
Tage bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde im Vakuum konzentriert, zu dem Rest wurde eine gesättigte wässrige Lösung Natriumhydrogencarbonat
in einem solchen Ausmaß zugefügt, dass
der Rest nicht alkalisch wurde und die Mischung wurde mit Chloroform
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer 1 N wässrigen
Lösung
Natriumhydroxid extrahiert und konzentrierte Salzsäure wurde
zu einer wässrigen
Schicht zugefügt.
Das resultierende Präzipitat wurde
durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 7,86 g N-(5-Brom-2-pyridyl)-3-hydroxy-2-nitrobenzamid
zu ergeben.
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Referenzbeispiel 12
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N-(5-Brom-2-pyridyl)-3-hydroxy-2-nitrobenzamid
(7,71 g) wurde in 50 ml Ethanol und 22 ml destilliertem Wasser suspendiert,
dann wurden 12,7 g reduziertes Eisen und 2,45 g Ammoniumchlorid
hinzugefügt
und die Mischung wurde zum Rückfluss
6 Stunden erwärmt.
Nach Abkühlung
auf Raumtemperatur wurden unlösliche
Stoffe abgefiltert und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde
im Vakuum konzentriert, eine gesättigte
wässrige
Lösung
Natriumhydrogencarbonat wurde hinzugefügt, die Mischung mit Chloroform
extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen.
Die organische Schicht wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wurde im Vakuum verdampft, um 0,42 g 2-Amino-N-(5-brom-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid
zu ergeben. Dann wurde N,N-Dimethylformamid den unlöslichen Stoffen,
die durch Filtration der Reaktionslösung erhalten wurden, zugefügt, die
Mischung wurde gefiltert und das Filtrat im Vakuum konzentriert.
Dem resultierenden Rest wurde Wasser zugefügt und das resultierende Präzipitat
durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um zusätzliche
3,28 g der obigen Verbindung zu ergeben. Obwohl darin Unreinheiten
enthalten waren, wurde sie nicht gereinigt, sondern für die nächste Reaktion,
wie sie war, verwendet.
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Referenzbeispiel 13
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2-Amino-N-(5-brom-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid
(1,99 g) und 990 mg N-Chlorsuccinimid wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid
gelöst,
die Lösung
2 Stunden bei 50°C
gerührt
und die unlöslichen
Stoffe abgefiltert. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum verdampft, dem resultierenden Rest wurde Wasser
zugefügt
und das Präzipitat
durch Filtration gesammelt. Dies wurde im Vakuum getrocknet, durch
Silicagel-Säulenchromatographie
gereinigt, Wasser wur de dem resultierenden roh gereinigten Produkt
zugefügt
und das resultierende Präzipitat
durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 1,12 g 2-Amino-N-(5-Brom-2-pyridyl)-5-chlor-3-hydroxybenzamid
zu ergeben.
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Beispiel 1
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2-Amino-5-brom-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid
(5,14 g) und 2,83 g 1-Isopropylpiperidin-4-carbonsäure wurden
in 75 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, dann wurden 4,33 g 1-Ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimid-hydrochlorid
und 3,04 g 1-Hydroxybenzotriazol hinzugefügt und die Mischung wurde 46 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde zu 750 ml einer 1%igen wässrigen
Lösung Natriumbicarbonat
hinzugefügt
und 200 ml Ethylacetat wurden hinzugefügt. Ethylacetat wurde daraus
im Vakuum verdampft und der resultierende Feststoff durch Filtration
gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der resultierende Feststoff
wurde in 100 ml Methanol und 10 ml Wasser suspendiert und die Suspension
eine Nacht gerührt.
Das resultierende Präzipitat
wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 4,41
g 4'-Brom-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-hydroxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid
zu ergeben.
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4'-Brom-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-hydroxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid
(480 mg) wurde in 15 ml Chloroform, 15 ml Methanol und 10 ml 1,4-Dioxan
suspendiert, dann wurden 434 mg 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen hinzugefügt und die
Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden
1,19 g 1-Brom-1-deoxy-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid hinzugefügt und die
Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden
868 mg 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen hinzugefügt, die
Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 1,19 g 1-Brom-1-deoxy-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosid
wurden hinzugefügt.
Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt worden
war, wurde sie im Vakuum konzentriert. Zu dem resultierenden Rest
wurden 50 ml Wasser hinzugefügt
und die Mischung wurde mit 50 ml Chloroform gewaschen und mit n-Pentanol
extrahiert. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum verdampft und der resultierende Rest durch eine
ODS-Säulenchromatographie
unter Verwendung einer 0,1%igen wässrigen Lösung Trifluoressigsäure:Acetonitril
(71:29) als ein Eluat gereinigt, um 300 mg 4-Brom-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyll-6'-β-D-galactopyranosyloxy-1-isopropylpiperidin-4-'carboxanilid-trifluoracetat
zu ergeben.
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Die
Verbindungen der Beispiele 2, 4 und 8 wurden auf dieselbe Weise
wie in Beispiel 1 hergestellt.
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Beispiel 3
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4'-Brom-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-hydroxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid
(500 mg) wurde in 10 ml Chloroform, 10 ml Methanol und 5 ml 1,4-Dioxan
suspendiert, dann wurden 0,45 ml 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen
hinzugefügt
und die Mischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu
der Reaktionslösung
wurden 1,11 g 2-Acetamido-2,3,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-a-D-glucopyranosylbromid
zugefügt
und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu
der Reaktionslösung
wurden 0,90 ml 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen zugefügt, die
Mischung wurde für
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 1,11 g 2-Acetamido-2,3,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-α-D-glucopyranosylbromid
wurden hinzugefügt.
Nachdem die Mischung 2 Stunden bei 60°C gerührt worden war, wurde im Vakuum
konzentriert. Zu dem resultierenden Rest wurden 50 ml Wasser hinzugefügt und die
Mischung mit 50 ml Chloroform gewaschen und mit n-Pentanol extrahiert.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum verdampft und der resultierende Rest durch eine
ODS-Säulenchromatographie
unter Verwendung einer 0,1%igen wässrigen Lösung Trifluoressigsäure:Acetonitril
(71:29) als Eluat gereinigt, um 364 mg 2'-(2-Acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosyloxy)-4'-Brom-6'-[(5-chlor-2-pyridyl)-carbamoyl]-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid-trifluoracetat
zu ergeben.
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Beispiel 5
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3-Hydroxy-N1-(4-methoxybenzoyl)-N2-[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]-1,2-phenylendiamin (300
mg), 377 mg Methyl-1-Brom-1-deoxy-2,3,4-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosid-uronat und
225 mg Benzyltri-n-butylammoniumbromid wurden in 6 ml Chloroform
suspendiert, 1,9 ml einer 1 N wässrigen
Lösung
Natriumhydroxid wurden hinzugefügt
und die Mischung 2 Stunden bei 60°C
gerührt.
Zu der Reaktionslösung
wurden 754 mg Methyl-1-brom-1-deoxy-2,3,4-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosid-uronat
hinzugefügt
und die Mischung bei 60°C
für 3 Stunden
gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten
wässrigen
Salzlösung
gewaschen. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende
Rest wurde durch eine Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung
von Chloroform:Methanol:gesättigtem
wässrigem
Ammoniak (100:10:1) als Eluat gereinigt, um 210 mg eines rohen,
gereinigten Methyl-(3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}phenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosid)uronats
zu ergeben. Das rohe, gereinigte Produkt (220 mg), das in diesem
Verfahren hergestellt wurde, wurde in 5,5 ml Methanol und 2,7 ml
destilliertem Wasser gelöst,
85 mg Natriumcarbonat wurden hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur
2,5 Stunden und dann bei 60°C
2 Stunden gerührt. Dies
wurde im Vakuum konzentriert und der resultierende Rest durch eine
ODS-Säulenchromatographie
unter Verwendung einer 0,1%igen wässrigen Lösung Trifluoressigsäure:Tetrahydrofuran
(70:30) als Eluat gereinigt, um 150 mg von roh gereinigtem 3-((4-Methoxybenzoyl)amino]-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}phenyl-β-D-glucopyranosid-uronsäure-trifluoracetat
zu ergeben. Das durch dieses Verfahren erhaltene roh gereinigte
Produkt (310 mg) wurde durch einen HPLC (Develosil ODS-UG-5) unter
Verwendung einer 0,1%igen wässrigen
Lösung
Trifluoressigsäure:Tetrahydrofuran
(75:25) als Eluat gereinigt, um 115 mg 3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino}phenyl-β-D-glucopyranosid-uronsäure-trifluoracetat
zu ergeben.
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Beispiel 6
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4'-Chlor-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-hydroxy-1-isopropyl-piperidin-4-carboxanilid
(150 mg) wurde in 1,6 ml Chloroform und 1,6 ml Methanol suspendiert,
dann wurden 152 mg 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen hinzugefügt und die
Mischung 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden
397 mg Methyl-1-brom-1-deoxy-2,3,4-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosid-uronat hinzugefügt und die
Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und im Vakuum konzentriert.
Der resultierende Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung
von Chloroform:Methanol:gesättigtem
wässrigem
Ammoniak (100:20:2) als Eluat gereinigt, um 240 mg eines roh gereinigten
Produkts von Methyl-{5-chlor-3-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-2-[(1-isopropylpiperidin-4-carbonyl)amino]phenyl-β-D-glucopyranosid}uronat
zu ergeben. Das roh gereinigte Produkt (230 mg) wurde in 4,6 ml
Methanol und 2,3 ml destilliertem Wasser gelöst, dann wurden 114 mg Natriumcarbonat
hinzugefügt
und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dies wurde mit Trifluoressigsäure neutralisiert
und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch eine
OSD-Säulenchromatographie
unter Verwendung einer 0,1%igen wässrigen Lösung Trifluoressigsäure:Acetonitril
(71:29) gereinigt, um 86 mg 5-Chlor-3-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-2-[(1-isopropylpiperidin-4-carbonyl)amino]phenyl-β-D-glucopyranosid-uronsäure-trifluoracetat
zu ergeben.
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Beispiel 7
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4'-Brom-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-hydroxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid
(1,00 g) wurden in 20 ml Chloroform und 20 ml Methanol suspendiert,
dann wurden 0,91 ml 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen hinzugefügt und die
Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Re aktionslösung wurden 2,41
g Methyl-1-brom-1-deoxy-2,3,4-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosid-uronat hinzugefügt und die
Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden
1,07 g Natriumcarbonat und 20 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung 23 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt
und im Vakuum konzentriert. Zu dem resultierenden Rest wurden 50
ml einer 5%igen wässrigen
Lösung
Natriumbicarbonat zugefügt und
die Mischung mit Chloroform gewaschen und mit n-Pentanol extrahiert.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum verdampft und der resultierende Rest durch eine
ODS-Säulenchromatographie
unter Verwendung einer 0,1%igen wässrigen Lösung Trifluoressigsäure:Acetonitril
(71:29) als Eluat gereinigt, um 502 mg 5-Brom-3-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-2-[1-isopropylpiperidin-4-carbonyl]amino]phenyl-β-D-glucopyranosid-uronsäure-trifluoracetat
zu ergeben.
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Beispiel 9
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2-Amino-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid
(100 mg) und 80 mg 1-Isopropylpiperidin-4-carbaldehyd wurden in
5 ml Toluol suspendiert, dann wurden 10 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat
hinzugefügt
und die Mischung wurde im Rückfluss
2 Stunden zusammen mit Entfernung von Wasser durch einen azeotropen
Arbeitsschritt erwärmt.
Nachdem das Lösungsmittel
im Vakuum verdampft worden war, wurden 7 ml Essigsäure und
88 mg eines Boran-Trimethylamin-Komplexes dem resultierenden Rest
zugefügt
und die Mischung 15 Stunden bei 70°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
verdampft, eine gesättigte
wässrige
Lösung Natriumhydrogencarbonat
wurde dem Rest zugefügt
und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht
wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und
der resultierende Rest durch eine Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt.
Nach Zugabe von 1 N Salzsäure
und Wasser zu dem resultierenden N-(5-Chlor-2-pyridyl)-3-hydroxy-2-{((1-isopropyl-4-piperidyl)methyl]amino}benzamid
wurde die Mischung gefriergetrocknet, um 102 mg N-(5-Chlor-2-pyridyl)-3-hydroxy-2-{[(1-isopropyl-4-piperidyl)methyl]amino}benzamid-hydrochlorid
zu ergeben.
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Die
Verbindungen der Beispiele 10, 11, 12 und 13 wurden auf dieselbe
Weise wie in Beispiel 9 hergestellt.
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Beispiel 14
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4'-Chlor-3-hydroxy-2-nitrobenzanilid
(1,43 g) wurde in 50 ml Methanol suspendiert, dann wurden 5 ml destilliertes
Wasser, 2,80 g reduziertes Eisen und 530 mg Ammoniumchlorid hinzugefügt und die
Mischung bei 60°C
2 Stunden gerührt.
Die Reaktion wurde durch Celite gefiltert und im Vakuum konzentriert.
Zu dem resultierenden Rest wurde eine gesättigte Salzlösung hinzugefügt und die
Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht
wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende
Rest und 320 mg 1-Isopropylpyridin-4-carbaldehyd wurden in 14 ml
Toluol suspendiert, dann wurden 37 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat
hinzugefügt
und die Mischung wurde für
24 Stunden unter Entfernen von Wasser durch einen azeotropen Arbeitsschritt
im Rückfluss
erwärmt.
Dies wurde im Vakuum konzentriert, zu dem resultierenden Rest wurden
14 ml Essigsäure
und 350 mg eines Boran-Trimethylamin-Komplexes hinzugefügt und die
Mischung wurde 17 Stunden bei 70°C
gerührt.
Dies wurde im Vakuum konzentriert, eine 5%ige wässrige Lösung Natriumbicarbonat wurde
dem resultierenden Rest zugefügt
und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht
wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende
Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von Chloroform:Methanol:gesättigtem wässrigem Ammoniak (100:10:1)
als Eluat gereinigt, um 380 mg eines roh gereinigten 4'-Chlor-3-hydroxy-2-{[(1-isopropyl-4-piperidyl)methyl]amino}benzanilids
zu ergeben. Das roh gereinigte Produkt (380 mg) wurde durch ODS-Säulenchromatographie
unter Verwendung von 0,001 N Salzsäure:Methanol (10:3) als Eluat
gereinigt und dann gefriergetrocknet, um 162 mg 4'-Chlor-3-hydroxy-2-{[(1-isopropyl-4-piperidyl)methyl]amino}benzanilid-hydrochlorid
zu ergeben.
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Die
Verbindungen der Beispiele 15 und 16 wurden auf dieselbe Weise wie
in Beispiel 14 hergestellt.
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Beispiel 17
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Zu
612 mg 1-Isopropylpiperidin-4-carbonsäure wurden 5 ml Thionylchlorid
und einige Tropfen N,N-Dimethylformamid zugefügt und die Mischung 1 Stunde
bei 60°C
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum verdampft, zu dem resultierenden Rest wurden 465
mg 2-Amino-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid und 20 ml Pyridin bei
0°C zugefügt und die
Mischung auf Raumtemperatur angehoben und für eine Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum verdampft, eine gesättigte wässrige Lösung Natriumhydrogencarbonat
wurde hinzugefügt
und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht
wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft
und der resultierende Rest durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt.
Das resultierende Rohprodukt wurde in Ethanol suspendiert, 1 N Salzsäure wurde
hinzugefügt,
die Mischung wurde gerührt
und das resultierende Präzipitat
durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 226 mg 2'-[(5-Chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-hydroxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid-hydrochlorid
zu ergeben. Da diese Verbindung Ethanol enthielt, wurde sie in eine
wässrige
Lösung
umgebildet und gefriergetrocknet und die NMR-Daten wurden gemessen.
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Die
Verbindung von Beispiel 20 wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel
17 hergestellt.
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Beispiel 18
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Zu
450 mg 1-Isopropylpiperidin-4-carbonsäure wurden 2,6 ml Thionylchlorid
und 3 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugefügt und die Mischung bei 60°C für 30 Minuten
gerührt
und im Vakuum konzentriert. Zu dem resultierenden Rest wurde Toluol
hinzugefügt
und die Mischung im Vakuum konzentriert. Nachdem die obigen Arbeitsschritte
zweimal durchgeführt
wurden, wurden 520 mg 2-Amino-5-chlor-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid
und 6 ml Pyridin hinzugefügt
und die Mischung bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Nachdem
dieses im Vakuum konzentriert worden war, wurde eine 5%ige wässrige Lösung Natriumbicarbonat
hinzugefügt
und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht
wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft
und der resultierende Rest durch eine Silicagel-Säulenchromatographie
unter Verwendung von Chloroform:Methanol:gesättigtem wässrigem Ammoniak (100:20:2)
als Eluat gereinigt, um 490 mg von roh gereinigtem 4'-Chlor-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl-6'-hydroxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid
zu ergeben. Das roh gereinigte Produkt (310 mg) wurde durch eine
ODS-Säulenchromatographie
unter Verwendung von 0,001 N Salzsäure:Methanol (1:1) als Eluat gereinigt
und gefriergetrocknet, um 301 mg 4'-Chlor-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-hydroxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid-hydrochlorid
zu ergeben.
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Beispiel 19
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2-Amino-5-Brom-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid
(2,39 g) und 1,32 g 1-Isopropylpiperidin-4-carbonsäure wurden
in 35 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, dann wurden 2,02 g 1-Ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimid-hydrochlorid,
1,42 g 1-Hydroxybenzotriazol und 1,46 ml Triethylamin hinzugefügt und die Mischung
wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden
105 ml Wasser und 105 ml Ethylacetat hinzugefügt, die Mischung wurde 3 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt
und das resultierende Präzipitat
gefiltert, mit Ethylacetat und mit Wasser gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Der resultierende Feststoff wurde in 60 ml Ethanol suspendiert,
5 ml 1 N Salzsäure
wurden hinzugefügt
und die Mischung bei Raumtemperatur 30 Stunden gerührt. Das
resultierende Präzipitat
wurde gefiltert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet,
um 1,35 g 4'-Brom- 2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-hydroxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid-hydrochlorid
zu ergeben.
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Die
Verbindung von Beispiel 24 wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel
19 hergestellt.
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Beispiel 21
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Zu
374 mg 1-Isopropylpiperidin-4-carbonsäure wurden 3 ml Thionylchlorid
und einige Tropfen N,N-Dimethylformamid zugefügt und die Mischung 30 Minuten
bei 80°C
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum verdampft, zu dem resultierenden Rest wurden 509
mg 2-Amino-N-(5-Brom-2-pyridyl)-5-chlor-3-hydroxybenzamid und 20 ml Pyridin
bei 0°C
zugefügt
und die Mischung auf Raumtemperatur angehoben und eine Nacht bei
Raumtemperatur gerührt.
Nachdem das Lösungsmittel
im Vakuum verdampft wurde, wurde eine gesättigte wässrige Lösung Natriumbicarbonat hinzugefügt und die
Mischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft
und der resultierende Rest durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt.
1 N Salzsäure.
und Wasser wurden dem resultierenden N-(5-Brom-2-pyridyl)-5-chlor-3-hydroxy-2-[(1-isopropylpiperidin-4-carbonyl)amino]benzamid
zugefügt
und gefriergetrocknet, um 602 mg 2'-[(5-Brom-2-pyridyl)carbamoyl]-4'-chlor-6'-hydroxy-1-isopropylpiperidin-4-carboxanilid-hydrochlorid
zu ergeben.
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Die
Verbindung von Beispiel 22 wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel
21 hergestellt.
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Beispiel 23
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4'-Brom-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-hydroxy-1-isopropylpiperidin-4-carbaxanilid
(495 mg) wurde in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, 1,39 g eines Trimethylamin-Schwefeltrioxid-Komplexes
wurden hinzugefügt
und die Mischung 124 Stunden bei 50°C gerührt. Ein Trimethylamin-Schwefeltrioxid-Komplex (0,70
g) wurde weiterhin zugefügt,
die Mischung 21 Stunden bei 50°C
gerührt,
30 ml Wasser wurden hinzugefügt
und die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das
resultierende Präzipitat
wurde gefiltert und mit Wasser gewaschen. Der resultierende Feststoff
wurde in Methanol suspendiert, 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefiltert,
mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der resultierende
Feststoff wurde in 40 ml Methanol und in 2 ml 1 N wässrigen
Lösung
Natriumhydroxid gelöst,
das resultierende Filtrat abgefiltert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft.
Der resultierende Rest wurde in einem Mischlösungsmittel aus Wasser und
Methanol wiederum gelöst,
die Lösung
mit 0,1 N Salzsäure
neutralisiert und das resultierende Präzipitat gefiltert, mit Wasser
gewaschen und im Va kuum getrocknet. Das resultierende roh gereinigte
Produkt wurde in einer verdünnten
wässrigen
Lösung
Natriumhydroxid gelöst
und durch eine ODS-Säulenchromatographie
unter Verwendung von Acetonitril:Wasser (5:95 bis 40:60) als Eluat
gereinigt, Acetonitril, enthalten in der Fraktion, die das Zielprodukt
enthielt, wurde im Vakuum verdampft und das resultierende Präzipitat
gefiltert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 202
mg 5-Brom-3-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-2-[(1-isopropylpiperidin=4-carbonyl)amino]phenyl-hydrogensulfat
zu ergeben.
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Beispiel 25
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2-Amino-5-Brom-N-(5-chlor-2-pyridyl)-3-hydroxybenzamid
(0,37 g) und 0,50 g 1-Isopropylpiperidin-4-carbonsäure wurden
in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, dann wurden 0,31 g 1-Ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimid-hydrochlorid, 0,22
g 1-Hydroxybenzotriazol und 0,45 ml Triethylamin hinzugefügt und die Mischung
wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 60°C gerührt. Die
Reaktionslösung
wurde im Vakuum konzentriert, zu dem resultierenden Rest wurden
50 ml Chloroform und 50 ml einer 5%igen wässrigen Lösung Natriumbicarbonat hinzugefügt und die
Mischung mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
verdampft und der resultierende Rest mit Methanol gewaschen und
im Vakuum getrocknet, um 0,37 g 4'-Brom-2'-[(5-chlor-2-pyridyl)carbamoyl]-6'-hydroxy-1-methansulfonylpiperidin-4-carboxanilid
zu ergeben.
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Die
Strukturformeln und physikalischen und chemischen Eigenschaften
der Verbindungen der oben erwähnten
Referenzbeispiele und Beispiele sind in den Tabellen 3 bis 4 dargestellt.
Die Symbole in den Tabellen haben die folgenden Bedeutungen.
- Rf:
- Referenzbeispiel Nr.
- Ex:
- Beispiel Nr.
- Struktur:
- Strukturformel
- Salz:
- Salz
- frei:
- freie Substanz
- DATA:
- Daten der Eigenschaften
- NMR:
- kernmagnetisches Resonanzspektrum
(interner Standard: TMS)
- FAB-MS:
- massenspektrometrische
Daten.
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Die
in den Tabellen 5 bis 9 dargestellten Verbindungen wurden einfach
auf praktisch dieselbe Weise wie bei den in den obigen Beispielen
und Präparationsbeispielen
dargestellten Verfahren hergestellt oder unter Verwen dung einiger
Modifikationen, die für
den Fachmann auf dem Gebiet solcher Verfahren naheliegen.
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In
den Strukturformeln der Tabellen 3 bis 4 und Tabelle 9 bedeutet "Y" Isopropyl, "O-" bedeutet
Methoxy, "-" bedeutet Methyl
und "SO2-" bedeutet SO2-Methyl. Das Symbol "-" in
den Strukturformeln in den Tabellen 5 bis 8 bedeutet eine Position
der Bindung. Einige der in den Tabellen 3 und 4 beschriebenen Verbindungen können eine
Mischung aus Konformationsisomeren sein.
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