JP4724118B2

JP4724118B2 - 新規のチオキシロース化合物、その製造方法、該化合物を含有する調剤組成物及びその治療における使用

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Publication number: JP4724118B2
Application number: JP2006527445A
Authority: JP
Inventors: ヴェロニークバルベルース，; ソトサムレト，; ブナイッサブービア，; フランソワベラミー，; ヴァンサンペイルー，
Original assignee: ラボラトワールフルニエエス・アー
Priority date: 2003-09-25
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2011-07-13
Anticipated expiration: 2024-09-24
Also published as: US20070054955A1; FR2860234A1; PL1668021T3; JP2007506712A; US7470671B2; ES2368693T3; CA2540370A1; ATE513841T1; FR2860234B1; EP1668021A2; CA2540370C; WO2005030785A3; WO2005030785A2; EP1668021B1

Description

本発明は新規の５−チオキシロース化合物、好ましくは５−チオキシロピラノース系誘導体、その合成方法、及び、特に血栓の処置用又は予防用薬の有効成分としてのその使用に関する。

Ｄ−キシロース誘導体は既に公知となっている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３又は非特許文献１参照）。これら文献に記載の化合物は、人間の静脈血栓症のリスクを軽減するのに有用である。これらの化合物の作用メカニズムは、血漿のグリコサミノグリカンに影響するものと考えられる（非特許文献２又は非特許文献３参照）。

記載されている化合物の多くは、糖と芳香族誘導体、特にベンゼン環が種々置換された誘導体とのカップリングにより得られる誘導体である。これら化合物のアグリコン部分は、一般に疎水性である。「アグリコン部分」とは、これら化合物の非炭水化物部分を意味する。その結果、先行文献中の化合物は経口投与された場合には良好な有効性を有するものの、非経口投与が好ましいか又は避けられない場合、実用上使用できない。

欧州特許第００５１０２３号明細書米国特許第４８７７８０８号明細書欧州特許第０４２１８２９号明細書「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」，３６巻，７号，ｐ．８９８−９０３．「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」，２７０巻，６号，ｐ．２６６２−６８．「Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．」，１９９９年，８１，ｐ．９４５−９５０．

今回、より親水性を示すアグリコンを有するチオキシロース誘導体が、良好な抗血栓症活性を示し、経口又は非経口のいずれの投与も可能であることを見いだした。

本発明における新規の化合物は、
（ａ）式Ｉの化合物；

（式中、
ペンタピラノシル基は５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル基又は５−チオ−β−Ｌ−キシロピラノシル基であり、
Ｒは水素原子、Ｃ_２−Ｃ_６アシル基、窒素複素環で置換されたアセチル基又は−ＣＯＯＲ’基であり、
Ｒ_１及びＲ_２は互いに独立して、各々水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロメチル基、芳香環で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル基、−ＣＯＯＲ’基、−ＣＨ_２ＮＲ’Ｒ’’基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’基又は−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ’基、並びに、
Ｒ’及びＲ’’は独立して各々Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基）；並びに、
（ｂ）これらの付加塩、酸化物又は４級アンモニウム塩
から選択される化合物であることを特徴とする。

さらに本発明は、式Ｉの化合物及びこれらの付加塩、酸化物又は４級アンモニウム塩の合成方法に関する。

さらに本発明は、薬理学上の有効物質として使用するための式Ｉの化合物に関する。

特に本発明は、式Ｉの化合物及び毒性を示さないこれらの付加塩、酸化物又は４級アンモニウム塩から選択される少なくとも一物質を、人体又は動物の治療に有用であり、血栓症、特に静脈血栓症の予防又は処置用である薬の調合のための使用に関する。本発明の化合物は、グリコサミノグリカンに関係する作用様式で活性であるので、グリコサミノグリカンが関係する他のどのような病気の処置又は予防用薬の有効成分として有用である可能性がある。

式Ｉにおいて、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基とは、炭素数１から４の直鎖状、分岐状又は環状炭化水素基を意味し、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基の例としては特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチル基がある。

芳香環で任意に置換されたアルキル基とは、例えば、フェニルメチル（ベンジル）又はフェニルエチル基を意味する。

ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素、フッ素、又は臭素原子である。

Ｃ_２−Ｃ_６アシル基とは、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル若しくはヘキサノイル基又は分岐構造を有するそれらの同族体を意味する。

Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基とは、酸素原子により結合された炭素数１から４の直鎖状、分岐状又は環状炭化水素基を意味する。Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、１−メチルエトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ又はシクロプロピルメトキシ基が挙げられる。

窒素複素環で置換されたアセチル基とは、例えば、（１−ピペリジニル）アセチル基又は（１−ピロリジニル）アセチル基を意味する。

オキサイドとは、ピリジン環のＮ−オキサイド誘導体を意味する。

４級アンモニウム塩とは、ピリジン環窒素と、例えば、ハロゲン含有化合物との反応、前記反応ではハロゲン化ピリジンが形成される、により生成するアンモニウム塩を意味する。

付加塩とは、式Ｉの化合物と無機又は有機酸との反応により生成する付加塩を意味し、製薬上許容できる付加塩が好ましい。式Ｉの化合物の水和物若しくは溶媒和物又は式Ｉの化合物の塩における水和物若しくは溶媒和物もまた本発明に不可欠な役割を構成する。

基準となる式Ｉの化合物を塩化するのに適した無機酸の中で、塩酸、臭酸、リン酸及び硫酸が好ましい。基準となる式Ｉの化合物を塩化するのに適した有機酸の中で、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸及びトリフルオロ酢酸が好ましい。

好ましい前記式Ｉの化合物としては、式中、
ペンタピラノシル基が５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル基又は５−チオ−β−Ｌ−キシロピラノシル基であり、
Ｒが水素原子、Ｃ_２−Ｃ_６アシル基又は−ＣＯＯＲ’基であり、
Ｒ’がＣ_１−Ｃ_３アルキル基、並びに、
Ｒ_１及びＲ_２は互いに独立して、各々水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロメチル基又は芳香環で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル基である。

本発明における非常に特に好ましい化合物としては、Ｒ_１及びＲ_２が水素原子であり、ペンタピラノシル基が５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル基のものである。

本発明における他の好ましい化合物としては、Ｒが水素原子、−ＣＯＣＨ_３基、−ＣＯＯＣＨ_３基又は−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５基のものである。

本発明における非常に特に好ましい化合物としては、ペンタピラノシル基がピリジン複素環の３位に存在する化合物である。

本発明における式Ｉの化合物は、当業者に公知のグリコシル化反応、特に、
（ａ）「ＴｈｅＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ，ＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第２版，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ−Ｌｏｎｄｏｎ１９７２年，ＩＡ巻，ｐ．２９２−２９４に記載のＨＥＬＦＥＲＩＣＨ法。本方法では、ルイス酸存在下、過アセチル化糖とヒドロキシル化された芳香族複素環を縮合する、
（ｂ）同著ｐ．２９５−２９９に記載のＫＯＥＮＩＧＳ−ＫＮＯＲＲ法。本方法では、シアン化水銀、イミダゾレート銀又はトリフルオロメチルスルホン酸銀のようなプロトン受容体存在下、ハロゲン化アシロースとフェノール類の水酸基を縮合する、及び、
（ｃ）ＳＣＨＭＩＤＴ法。本方法では、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸又はボロントリフルオリドエテラートのようなルイス酸存在下、オシルトリクロロアセトイミダートとヒドロキシル化された芳香族複素環を縮合する、
により合成可能である。

式Ｉの化合物は、好ましくは前記の方法に由来する方法により合成される。

第一の、一般的な方法は、反応は以下の段階からなる。
（ａ）式ＩＩのピリジノール；

（式中、
Ｒ_１及びＲ_２は互いに独立して、各々水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロメチル基、芳香環で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル基、−ＣＯＯＲ’基、−ＣＨ_２ＮＲ’Ｒ’’基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’基又は−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ’基、並びに、

Ｒ’及びＲ’’は独立して各々Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基）；
と式（ＩＩＩ−Ｄ）又は（ＩＩＩ−Ｌ）の５−チオキシロピラノース系誘導体；

（式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素であり、ＲはＣ_２−Ｃ_６アシル基、好ましくはアセチル基）；を例えばアセトニトリル又はトルエンのような非プロトン溶媒中、銀塩、特に酸化銀若しくは銀イミダゾレート又は亜鉛塩（特に酸化物若しくは塩化物）存在下、無水媒体内、反応温度２５℃から８０℃の範囲内で、反応時間１時間から１０時間で反応を行うことにより、式Ｉの化合物；

（式中、ペンタピラノース基はＤ−又はＬ−５−チオキシロピラノースであり、Ｒ、Ｒ_１及びＲ_２は出発化合物において定義したものと同様）；を得る、
（ｂ）必要に応じて、前記で得た式Ｉの化合物とメタノール中のアンモニア溶液を反応させることにより、アシル基を脱離させ、これによりアシル基を水素原子に置換することで、式Ｉａの化合物；

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記の定義と同様）；を得る、
（ｃ）必要に応じて、前記で得た式Ｉ又は式Ｉａの化合物の一つを当業者に公知の方法により酸と反応させることにより、対応する付加塩を得る。

前記（ｂ）段階に代えて、アシル基の水素原子への置換は、金属アルコラート、好ましくはナトリウムメチラートと、メタノール中、反応温度０℃から３０℃、反応時間０．５時間から２時間で反応させることにより可能であり、ＲがＣ_２−Ｃ_６アシル基である式Ｉの化合物から式Ｉａの化合物を得る。

第二の方法として、式Ｉの化合物は以下の反応により得ることができる。式（ＩＶ−Ｄ）又は（ＩＶ−Ｌ）のテトラ−Ｏ−アセチル−５−チオキシロピラノース；

（式中、Ａｃはアセチル基）；と式ＩＩの化合物；

（式中、
Ｒ_１及びＲ_２は互いに独立して、各々水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロメチル基、芳香環で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル基、−ＣＯＯＲ’基、−ＣＨ_２ＮＲ’Ｒ’’基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’基又は−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ’基、並びに、
Ｒ’及びＲ’’は独立して各々Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基）；
をジクロロメタンのような非プロトン溶媒中、ルイス酸系触媒、例えば四塩化スズ存在下、反応温度２０℃から６０℃、反応時間１時間から２時間で反応させることにより、式Ｉｂの化合物；

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は出発化合物において定義したものと同様）；を得る。

式Ｉｂの化合物は、そのうえ先の方法において記載した手順に従って反応させることが可能であり、非置換ピラノシル化合物及び／又は酸との塩を得る。

式Ｉの化合物を合成する他の方法として、式（Ｖ−Ｄ）又は（Ｖ−Ｌ）のチオキシロース誘導体；

（式中、Ａｃはアセチル基）；と式ＩＩの化合物；

（式中、
Ｒ_１及びＲ_２は互いに独立して、各々水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロメチル基、芳香環で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル基、−ＣＯＯＲ’基、−ＣＨ_２ＮＲ’Ｒ’’基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’基又は−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ’基、並びに、
Ｒ’及びＲ’’は独立して各々Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基）；
をジクロロメタンのような非プロトン溶媒中、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸のような触媒存在下、反応温度−２５℃から室温、反応時間１時間から５時間で反応させることにより、式Ｉｂのチオキシロピラノシド；

得た式Ｉｂの化合物は、そのうえ前記のように反応させることが可能であり、非置換ピラノシル化合物及び／又は酸との塩を得る。

Ｒが−ＣＯＯＲ’である式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物と下記式のピロカーボネート；

（式中、Ｒ’はＣ _１ −Ｃ _４アルキル基）；との反応により合成可能である。反応はアセトニトリルのような非プロトン溶媒中、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）のような非プロトン塩基存在下で行われる。

Ｎ−オキサイド誘導体は、式ＩＩａのピリジノールＮ−オキサイド；

；と、第一の、一般的な方法において記載した手順に従って、式ＩＩＩ−Ｄ又はＩＩＩ−Ｌの５−チオキシピラノースとのカップリングにより合成可能である。

４級アンモニウム塩は、当業者に公知の従来の手順に従って、式Ｉの化合物と適当なハロゲン化有機物との反応により合成可能である。

一般に、β−Ｄ−５−チオキシロピラノース誘導体を得ることを望む場合、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラノシル臭化物又はテトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラノースを使用するのが好ましい。

上記のグリコシル化反応により、殆どの場合、α及びβ配置の異性体混合物が得られ、β配置の異性体の比率を多く得るために、一般に操作条件を最適化する必要がある。この理由により、純粋なβ異性体を得るため、再結晶又はクロマトグラフィーのどちらかによる精製を行う必要性があり得る。

以下の実施例により本発明を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。融点はコフラーベンチ上で測定し、ＮＭＲスペクトルはＴＭＳを基準に計算した化学シフト、シグナルに関連するプロトンの数、シグナルの形状（ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレット）により決定する。測定周波数及び使用溶媒は、それぞれの化合物において記載する。

（合成１）
Ｎ−（５−メトキシ−２−ピリジニル）メタンスルホンアミド
１０．７ｇ（８６ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−２−ピリジンアミンを５５ｍｌのジクロロメタン中に溶解した溶液を０℃まで冷却し、７２ｍｌ（１４４ｍｍｏｌ）の２Ｍメタンスルホン酸無水物のジクロロメタン溶液を徐々に加える。反応混合物を室温で６時間攪拌し、その後、充分な量の重炭酸ナトリウム溶液を加え、ｐＨを約９とする。得た混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１６０ｍｌのエタノール中５０℃において溶解し、得た混合物を乾燥、濾過し、濾過水を減圧下で濃縮する。残留物を５０ｍｌの冷却したエタノール中で粉砕し、得た固体を濾過し、フィルター上を少量のエタノールで洗浄し、その後乾燥することにより、８．７ｇの目的物質を白色粉末として得る（収率５０％）。
融点１５６−１５８℃

（合成２）
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−ピリジニル）メタンスルホンアミド
８．７ｇ（４３ｍｍｏｌ）の合成１において得た化合物を９０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した溶液を調整し、１２．２ｍｌ（１２９ｍｍｏｌ）のボロントリアミドを徐々に加える。反応混合物を溶媒の還流温度で３時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮する。２００ｍｌの水を蒸発残留物に加え、得た混合物を充分な量の水酸化ナトリウム溶液を加えて中和し、ｐＨを約７とする。得た沈殿物を濾過し、フィルター上を水で洗浄し、２５０ｍｌの加熱したエタノール中で粉砕する。冷却後、固体を濾過し、６０ｍｌのエタノールでフィルター上を洗浄し、その後乾燥することにより、６．５５ｇの目的物質を白色粉末として得る（収率８０％）。
融点２４６−２４７℃

（合成３）
４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジノール
２ｇ（１２．３４ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを２８ｍｌの５０％硫酸中に溶解した溶液を−５℃まで冷却し、１．０３ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを１０ｍｌの水に溶解した溶液をゆっくり加える。混合物を室温まで放置し、攪拌を３０分続ける。その後２５ｍｌの濃硫酸を加え、反応混合物を１００−１１０℃で２時間攪拌する。冷却後、反応媒体に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し、ｐＨを６−７とし、混合物をエチルアセテートで抽出する。得た有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮することにより、１．９２ｇの目的化合物を褐色粉末として得る（収率９５％）。
融点１１２−１１４℃

（合成４）
６−シアノ−３−ピリジノール
１ｇ（８．０６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−シアノピリジンを１２ｍｌの水と１．２ｍｌの硫酸中に溶解した溶液を０℃まで冷却し、１ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムをゆっくり加える。混合物を室温まで放置し、その後１００℃で３時間攪拌する。それを冷蔵庫内で一晩放置する。生成する沈殿物を濾過し、氷水で洗浄する。濾過水中に存在する目的物質もエチルアセテートで抽出し、先の沈殿物と合わせる。粗生成物を溶離液としてジクロロメタン／メタノール混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、６１３ｍｇの目的化合物を褐色粉末として得る（収率６３％）。
融点１９１−１９４℃

（合成５）
６−シアノ−５−フルオロ−３−ピリジノール
２．９４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジノール、３６０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、４４０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン、１５６ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末及び１．４ｇ（１２ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛を４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中に加えた混合物を調整し、その後反応混合物を１４０℃で５時間攪拌する。それを室温で一晩放置する。４０ｍｌの２Ｎアンモニア水をゆっくり加え、その後、ｐＨを５Ｎの塩酸を用いて約４．５に調整する。混合物を１００ｍｌのエチルアセテートで３回抽出し、得た有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮する。蒸発残留物を溶離液としてメチルシクロヘキサン／エチルアセテート混合物（比率８／２から５／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、１．８ｇの目的物質をオレンジ油状物として得る（収率６７％）。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）

（合成６）
６−シアノ−２−メチル−３−アミノピリジン
３．５ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−２−メチル−３−アミノピリジン、３５２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、５３２ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン、１４６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末及び１．４ｇ（１２ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛を７０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中に加えた混合物を調整し、その後反応混合物を２０℃で２２時間攪拌する。２００ｍｌのエチルアセテートで希釈し、２Ｎ塩化アンモニウム溶液で洗浄する。（混合物をＣｅｌｉｔｅｔｙｐｅのフィルターを用いて濾過する場合のみデカンテーションが得られる。）得た有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮する。蒸発残留物を溶離液としてジクロロメタン／エチルアセテート混合物（９／１；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、１．６ｇの目的化合物を黄色粉末として得る（収率６５％）。
融点１９２−１９６℃

（合成７）
６−シアノ−２−メチル−３−ピリジノール
合成６で得た化合物を出発化合物とし、合成４と類似の手順に従って、目的化合物を黄色粉末として得る（収率５０％）。
融点２０１−２０５℃

（合成８）
５−フルオロ−３−ピリジノールＮ−オキサイド
１．５ｇ（１３．２６ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−３−ピリジノールを８ｍｌの酢酸中に溶解した溶液を７０℃まで加熱し、１．２５ｍｌ（１４．６ｍｍｏｌ）の３５％過酸化水素を徐々に加える。反応混合物を７０℃で１５時間攪拌し、その後減圧下で濃縮する。５０ｍｌの冷却水を蒸発残留物に加え、混合物を１時間攪拌する。得た沈殿物を濾過し、フィルター上を水及び最小限の冷却したエチルアセテートで洗浄し、その後乾燥することで、９３０ｍｇの目的物質を白色粉末として得る（収率５５％）。
融点１９７℃

（合成９）
５−フルオロ−２−シアノ−３−ピリジノール
８９０ｍｇ（６．８９ｍｍｏｌ）の合成８で得た化合物、１．７４ｇ（１７．２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び２．３９ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）のシアン化トリメチルシリルを５ｍｌのアセトニトリル中に溶解した溶液を穏やかに１６時間還流する。反応混合物を減圧下で濃縮し、５０ｍｌのエチルアセテートを蒸発残留物に加える。得た有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮する。蒸発残留物を溶離液としてジクロロメタン／メタノール混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。クロマトグラフィーにより得た油状生成物をエチルエーテル中で粉砕し目的化合物を放置し、オフホワイト色固体として結晶化する（収率１８％）。
融点２０１℃

３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
２．１５ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の無水塩化亜鉛、１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシピリジン及び３ｇの１３Ｘモレキュラーシーブを１０ｍｌのトルエン及びアセトニトリル中で混合する。混合物を１５分間攪拌し、その後６０℃まで加熱し暗所に置く。２．２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の銀イミダゾラート及び４．５ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラノシル臭化物を加える。混合物を６０℃で１８時間攪拌し、その後濾過する。５０ｍｌのエチルアセテートを濾過水に加え、有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄する（凝集物が観測され、これを濾過により取り除く。）。有機層を分離し、水で洗浄し、その後硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をエチルエーテルを加えて結晶化し、得た結晶を濾過し、乾燥することで、１．４５ｇの目的物質を白色結晶として得る（収率３７％）。
融点１４７℃
［α］_Ｄ ^２４＝−８４°（ｃ＝０．１０；ＣＨＣｌ_３）

（実施例１Ａ）
３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドメタンスルホン酸塩
０．５ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の実施例１で得た化合物を１００ｍｌのエチルエーテルに溶解し、５０ｍｌのエチルアセテート並びに０．１３ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を１ｍｌのジクロロメタン及び０．２ｍｌのメタノール中に溶解した溶液を加える。反応混合物を１０分間攪拌し、液層より沈殿物を分離し、その後エチルエーテル中で粉砕する。生成する結晶を濾過し、洗浄、乾燥することで、０．５ｇの目的とする塩を白色結晶として得る（収率８０％）。
融点１０４℃
［α］_Ｄ ^２０＝−８２°（ｃ＝０．３２；ＣＨ_３ＯＨ）

３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
１．３５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の実施例１で得た化合物と５０ｍｌの７ｍｏｌ／ｌアンモニア溶液をメタノール中で混合し、この反応媒体を室温で２時間攪拌する。その後混合物を減圧下で濃縮し、得た結晶を還流下で３０ｍｌのメタノール中に溶解する。１０℃まで冷却後、結晶を濾過し、乾燥することで、０．７５ｇの目的物質を白色結晶として得る（収率８４％）。
融点２１９℃
［α］_Ｄ ^２２＝−９９°（ｃ＝０．４４５；ＤＭＳＯ）

（実施例２Ａ）
３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドメタンスルホン酸塩
１０ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）の実施例２で得た化合物を１００ｍｌのメタノール中に懸濁した懸濁液を調整し、２．８ｍｌ（４．１５ｇ；４３．１ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を４０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を速やかに加える。混合物を室温で２時間攪拌する。溶液を形成し、続いて沈殿物が析出する。得た固体を濾過し、約２００ｍｌのメタノール／水混合液（９５／５）から結晶化することにより、９ｇの目的とする塩をベージュ色粉末として得る（収率６４％）。
融点１６８℃
［α］_Ｄ ^２９＝−１１０°（ｃ＝０．３；Ｈ_２Ｏ）

（実施例２Ｂ）
３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド中性硫酸塩
０．５ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の実施例２で得た化合物を２ｍｌのメタノール中に懸濁した懸濁液を調整し、３０ｍｌの水及び５２．５μｌの硫酸を加える。混合物を室温で１５分間攪拌し、その後凍結乾燥し、得た凍結物を２５ｍｌの水に溶解し、再度凍結乾燥することにより、目的物質を白色粉末として得る（収率９５％）。
融点８０℃
［α］_Ｄ ^２８＝−４８．８°（ｃ＝０．５；ＤＭＳＯ）

（実施例２Ｃ）
３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド塩酸塩
５ｇ（２０．５５ｍｍｏｌ）の実施例２で得た化合物をエチルエーテル中で２０．５ｍｌのＮ塩酸溶液に懸濁した懸濁液を調整する。その後２ｍｌのメタノールを加える。ゴム状物が形成し、結晶化する。混合物を１時間攪拌し、その後沈殿物を濾過し、乾燥し、９５％エタノールから再結晶する。乾燥後、目的化合物（１ｍｏｌの塩に対し、１ｍｏｌのエタノールを含有）をベージュ色結晶として得る（収率９０％）。生成物を水溶液中で溶解し、凍結乾燥することにより、目的物質をベージュ色粉末として得る。
融点１２０℃
［α］_Ｄ ^２３＝−１４９°（ｃ＝０．２；Ｈ_２Ｏ）

（実施例２Ｄ）
３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド臭化水素酸塩
実施例２Ｃと類似の手順に従い、臭化水素酸をエチルエーテル中に溶解した溶液を実施例２の化合物のメタノール中における懸濁液に加えることにより、目的物質をベージュ色粉末として得る（収率３０％）。
融点１２０℃
［α］_Ｄ ^２８＝−７３°（ｃ＝０．５７；ＤＭＳＯ）

３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｌ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｌ−キシロピラノシル臭化物を出発化合物とすることにより、溶離液としてエチルアセテートを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製後、目的物質を油状物として得る（収率１０％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４０（ｄ，１Ｈ）；８．３３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；５．５２（ｔ，１Ｈ）；５．１４（ｍ，３Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｍ，１Ｈ）；２．０６（ｍ，９Ｈ）

３−ピリジニル５−チオ−β−Ｌ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例３で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的化合物をオフホワイト色粉末として得る（収率２７％）。
融点２１６℃
［α］_Ｄ ^３２＝＋９５°（ｃ＝０．３６；ＤＭＳＯ）

２−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
０．５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシルピリジンを２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を調整し、２．５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラノシルトリクロロアセトイミダートを加える。混合物を−２０℃に冷却し、２．７ｍｌの０．２Ｍトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸を攪拌しながら加える。反応媒体を０℃で４時間攪拌し、その後０．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を減圧下で濃縮する。エチルエーテル／メチルシクロヘキサン混合物を加えて蒸発残留物を結晶化する。粗生成物を単離し、メタノール／水混合液から再結晶することにより、１．０７ｇの目的物質をベージュ色粉末として得る（収率５５％）。
融点１３８℃
［α］_Ｄ ^３２＝−６６°（ｃ＝０．３８；ＣＨＣｌ_３）

２−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例５で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色結晶として得る（収率７８％）。
融点１９６℃
［α］_Ｄ ^２３＝−７３°（ｃ＝０．４６；ＤＭＳＯ）

ピリジン−３−イル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドＮ−オキサイド
実施例１と類似の手順に従い、３−ピリジノールＮ−オキサイドを出発化合物とすることにより、目的物質を薄ベージュ色粉末として得る（収率１０％）。
融点１６１℃
［α］_Ｄ ^２８＝−９６°（ｃ＝０．５８；ＣＨＣｌ_３）

ピリジン−３−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドＮ−オキサイド
２．６５ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の実施例７で得た化合物を５０ｍｌのメタノールに溶解し、０．２６５ｍｌの８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を室温で加える。反応混合物を３０分間攪拌する。水を加えて形成する沈殿物を溶解し、その後ＩＲ１２０レジン（酸性フォーム）を加えて混合液のｐＨを約６とする。その後レジンを濾過により除き、濾過水を減圧下で濃縮する。得た残留物をメタノールから結晶化し、濾過し、その後４０ｍｌの温水に溶解する。溶液を濾過し、凍結乾燥することにより、１．４８ｇの目的化合物を微細な白色固体として得る（収率８３％）。
融点９８℃
［α］_Ｄ ^２８＝−９０°（ｃ＝０．４８；ＤＭＳＯ）

４−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、４−ヒドロキシピリジンを出発化合物とすることにより、目的物質をベージュ色結晶として得る（収率１２％）。
融点１５２−１５８℃
［α］_Ｄ ^２０＝−７３°（ｃ＝１．００；ＣＨＣｌ_３）

４−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例９で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質をオフホワイト色粉末として得る（収率５９％）。
融点１６５−１６８℃
［α］_Ｄ ^２０＝−９４°（ｃ＝１．００；ＤＭＳＯ）

２−メチル−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
６ｇ（７３．７ｍｍｏｌ）の酸化亜鉛、２．６ｇ（１９ｍｍｏｌ）の塩化亜鉛及び４ｇの４Åのモレキュラーシーブを混合する。この混合物を完全に乾燥し、その後２ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ピリジノール及び６．６ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラノシル臭化物を４０ｍｌのトルエンに溶解した溶液並びに４０ｍｌのアセトニトリルを加える。混合物を６０℃で１８時間攪拌し、その後濾過する。濾過水を減圧下で濃縮し、蒸発残留物を溶離液としてエチルアセテート／ヘキサン混合物（７／３その後１００％エチルアセテート；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製することにより、目的物質をベージュ色固体として得る（収率７％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）２．０４（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｄｄ，１Ｈ）；２．９８（ｄｄ，１Ｈ）；５．１６（ｍ，３Ｈ）；５．７７（ｔ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；８．１９（ｍ，１Ｈ）

２−メチル−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例１１で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を微細なベージュ色固体として得る（収率９８％）。
融点１８７℃
［α］_Ｄ ^２３＝−８４°（ｃ＝０．２；ＤＭＳＯ）

２−（フェニルメチル）−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、２−（フェニルメチル）−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率２５％）。
融点１６３−１６６℃
［α］_Ｄ ^２０＝−１０４°（ｃ＝１．００；ＣＨＣｌ_３）

２−（フェニルメチル）−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例１３で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質をオフホワイト色粉末として得る（収率５４％）。
融点１５６℃
［α］_Ｄ ^２０＝−９７°（ｃ＝１．００；ＤＭＳＯ）

２−エチル−６−メチル−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、２−エチル−６−メチル−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率１９％）。
融点１２３−１２７℃
［α］_Ｄ ^２０＝−８４°（ｃ＝１．００；ＣＨＣｌ_３）

２−エチル−６−メチル−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例１５で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率５８％）。
融点１７２−１７４℃
［α］_Ｄ ^２０＝−６８°（ｃ＝１．００；ＤＭＳＯ）

５−クロロ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、５−クロロ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率２９％）。
融点１６０℃
［α］_Ｄ ^２４＝−７３°（ｃ＝０．４８；ＣＨＣｌ_３）

５−クロロ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、実施例１７で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率９０％）。
融点１８４℃
［α］_Ｄ ^２４＝−８２°（ｃ＝０．４７；ＤＭＳＯ）

２−シアノ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
１．７ｇ（１４．１７ｍｍｏｌ）の２−シアノ−３−ピリジノールを３０ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液を調整し、４．３ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の酸化銀及び３ｇの１３Ｘモレキュラーシーブを暗所で加える。混合物を５０℃で１０分間攪拌し、６．５ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシド臭化物をその後加え、反応混合物を５０℃で１８時間攪拌する。その後室温まで冷却し、フィルター上で濾過する。濾過水をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄し、Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、その後ｐＨが中性となるまで水で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留油分をエチルエーテルを加えて結晶化し、０．８９ｇの目的物質をベージュ色結晶として得る（収率１６％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ；８．４３（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；５．４９（ｔ，１Ｈ）；５．３０（ｄ，１Ｈ）；５．１９（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｍ，１Ｈ）；２．７６（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，９Ｈ）
生成物は少量のα誘導体を含有し、そのアノマー水素のシグナルはδ＝５．７６及びδ＝５．６３である。

２−シアノ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例１９で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色結晶として得る（収率６０％）。
融点１７４℃
［α］_Ｄ ^２３＝−４３°（ｃ＝０．３０；ＤＭＳＯ）

６−メチル−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１１と類似の手順に従い、６−メチル−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、粗生成物を得、その後溶離液としてジクロロメタン／エチルエーテル混合物（１／１；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、続いてエチルアセテートから再結晶することにより、目的物質を黄色固体として得る（収率２０％）。
融点１３０℃
［α］_Ｄ ^２２＝−６５°（ｃ＝０．１７；ＣＨＣｌ_３）

６−メチル−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例２１で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色結晶として得る（収率８０％）。
融点２３３℃
［α］_Ｄ ^２２＝−９０°（ｃ＝０．１５５；ＣＨ_３ＯＨ）

メチル５−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸塩
実施例１と類似の手順に従い、メチル５−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸塩を出発化合物とすることにより、目的物質をベージュ色固体として得る（収率７％）。
融点５０℃
［α］_Ｄ ^２４＝−８°（ｃ＝０．３；ＣＨ_３ＯＨ）

メチル５−［（５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸塩
実施例２と類似の手順に従い、実施例２３で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を微細なベージュ色粉末として得る（収率９９％）。
融点１３７℃
［α］_Ｄ ^２４＝−４８°（ｃ＝０．３；ＣＨ_３ＯＨ）

２−ブロモ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、２−ブロモ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率４０％）。
融点１６１℃
［α］_Ｄ ^２２＝−６６°（ｃ＝１．８；ＣＨＣｌ_３）

２−ブロモ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例２５で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率８５％）。
融点１５１℃
［α］_Ｄ ^２２＝−５１°（ｃ＝０．１６；ＤＭＳＯ）

２−ニトロ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１９と類似の手順に従い、２−ニトロ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質をオフホワイト色粉末として得る（収率２８％）。
融点１７８℃
［α］_Ｄ ^２２＝−１３２°（ｃ＝０．２５；ＣＨＣｌ_３）

６−メチル−２−ニトロ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、６−メチル−２−ニトロ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率１１％）。
融点１５４℃
［α］_Ｄ ^２１＝−９２°（ｃ＝０．４８；ＣＨＣｌ_３）

３−ピリジニル２，３，４−トリス−Ｏ−（２−メチルプロピオニル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
０．６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の実施例２で得た化合物を２５ｍｌのピリジンに溶解した溶液を調整し、３０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）−ピリジンを加える。その後室温で攪拌しながら１．１８ｇ（１１ｍｍｏｌ）の２−メチルプロピオニルクロライドを加える。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、その後６０ｍｌのトルエンで希釈し、減圧下で濃縮する。蒸発残留物を溶離液としてトルエン／エチルアセテート混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製することにより、８１０ｍｇの目的化合物を得る（収率７３％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；８．３３（ｍ，１Ｈ）；８．２６（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；５．９６（ｄ，１Ｈ）；５．３４（ｍ，２Ｈ）；５．０１（ｍ，１Ｈ）；３．０４（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｍ，１Ｈ）；２．４２（ｍ，３Ｈ）；１．０２（ｍ，１２Ｈ）；０．９４（ｔ，６Ｈ）

（実施例２９Ａ）
３−ピリジニル２，３，４−トリス−Ｏ−（２−メチルプロピオニル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドメタンスルホン酸塩
８０２ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）の実施例２９で得た化合物を５ｍｌのエチルアセテートに溶解した溶液を調整し、２ｍｌのエチルエーテルを加え、続いて１３１μｌ（１．７８ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加える。白色沈殿物が形成する。反応混合物を１５分間攪拌し、その後５℃まで冷却し、濾過することで７６８ｍｇの目的とする塩を白色粉末として得る（収率８１％）。
融点２１５℃
［α］_Ｄ ^２４＝−７０°（ｃ＝０．４４；ＣＨ_３ＯＨ）

３−ピリジニル２，３，４−トリス−Ｏ−（３−メチルブタノイル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２９と類似の手順に従い、３−メチルブタノイルクロライドを出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率５３％）。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；８．５２（ｍ，１Ｈ）；８．４１（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；６．００（ｄ，１Ｈ）；５．４０（ｔ，１Ｈ）；５．３０（ｔ，１Ｈ）；５．００（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．１２（ｍ，６Ｈ）；１．９５（ｍ，３Ｈ）；０．８２（ｍ，１８Ｈ）

（実施例３０Ａ）
３−ピリジニル２，３，４−トリス−Ｏ−（３−メチルブタノイル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドメタンスルホン酸塩
実施例２９Ａと類似の手順に従い、実施例３０で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率５９％）。
融点１６４℃
［α］_Ｄ ^２４＝−６８°（ｃ＝０．２８；ＣＨ_３ＯＨ）

３−ピリジニル２，３，４−トリス−Ｏ−（メトキシカルボニル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
０．３ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の実施例２で得た化合物を１０ｍｌのアセトニトリル及び１０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁した懸濁液を調整し、約３０ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン及び約３００ｍｇの４Åモレキュラーシーブを加える。その後０．８ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）のジメチルピロカーボネートを加える。混合物を室温で２４時間攪拌し、濾過する。濾過水を減圧下で濃縮し、残留物を溶離液としてエチルアセテート／ヘキサン混合物（７／３；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製することにより、０．２５ｇの目的化合物を白色粉末として得る（収率５０％）。
融点６２℃
［α］_Ｄ ^２３＝−７８°（ｃ＝０．１５；ＣＨＣｌ_３）

（実施例３１Ａ）
３−ピリジニル２，３，４−トリス−Ｏ−（メトキシカルボニル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド塩酸塩
５６０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の実施例３１で得た化合物を１５０ｍｌの無水エチルエーテルに溶解した溶液を調整し、０．５６ｍｌの塩化水素−エチルエーテル溶液（２．３Ｎ溶液）を加える。塩は非常に微細な固体として沈殿し、これを純水で抽出する。水層を分離し、凍結乾燥することにより、５５０ｍｇの目的化合物を白色粉末として得る（収率９０％）。
融点１５５℃
［α］_Ｄ ^２２＝−３４°（ｃ＝０．５５；ＤＭＳＯ）

（実施例３１Ｂ）
３−ピリジニル２，３，４−トリス−Ｏ−（メトキシカルボニル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドメタンスルホン酸塩
２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の実施例３１で得た化合物の溶液を調整し、５０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を４ｍｌのエチルエーテルに溶かした溶液及び０．２ｍｌのメタノールを加える。形成する沈殿物を濾過し、水に溶解し、凍結乾燥することにより、２３０ｍｇの目的とするを微細な白色固体として得る（収率９６％）。
融点１４８℃
［α］_Ｄ ^２５＝−６８°（ｃ＝０．１８；ＣＨ_３ＯＨ）

１−［［［（ジメチルアミノ）カルボニル］オキシ］メチル］−３−［（５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル）オキシ］−ピリジニウム塩化物
１ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の実施例２で得た化合物を１００ｍｌのアセトニトリルと混合する。０．６２ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウム及び０．６８ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のクロロメチルジメチルアミノホルメートを加える。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後濾過する。フィルターを２０ｍｌのジクロロメタン及び２０ｍｌのメタノールで洗浄し、併せた濾過水をＤｏｗｅｘ１Ｘ８−２００Ｃｌ⁻レジンのカラムに通し、その後減圧下で濃縮する。蒸発残留物をアセトン中で粉砕する。形成する固体を濾過し、水溶液に溶解し、凍結乾燥することにより、８００ｍｇの目的化合物を微細なベージュ色固体として得る（収率５１％）。
融点１１７℃
［α］_Ｄ ^２４＝−７７°（ｃ＝０．２２；ＣＨ_３ＯＨ）

３−ピリジニル２，３，４−トリス−Ｏ−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドピバル酸塩
１ｇ（４．１１ｍｍｏｌ）の実施例２で得た化合物を２０ｍｌのピリジンに溶解した溶液を調整し、１ｇの４Åのモレキュラーシーブを加え、続いて７．６ｍｌ（３７ｍｍｏｌ）のトリメチル酢酸無水物及び３０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加える。反応混合物を２時間還流し、その後室温で２４時間攪拌する。その後濾過し、フィルターを２０ｍｌのメタノールで洗浄し、濾過水を減圧下で濃縮する。得た粗生成物を溶離液としてシクロヘキサン／エチルアセテート混合物（５５／４５；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製することにより、６００ｍｇの目的とするトリエステルをトリメチル酢酸塩（ピバル酸塩）として得る。収率２４％（白色粉末）。
融点１４０℃
［α］_Ｄ ^２５＝−５６°（ｃ＝０．５０；ＣＨ_３ＯＨ）

６−メチル−２−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、６−メチル−２−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率１０％）。
融点１０６℃
［α］_Ｄ ^２２＝−５０°（ｃ＝０．２５；ＣＨＣｌ_３）

６−メチル−２−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例３４で得た化合物を出発化合物とすることにより、凍結乾燥後、目的物質を白色粉末として得る（収率９０％）。
融点５４℃
［α］_Ｄ ^２５＝−６３°（ｃ＝０．２６；ＤＭＳＯ）

２−クロロ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、２−クロロ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率３７％）。
融点１６０℃
［α］_Ｄ ^２１＝−１０８°（ｃ＝０．４３；ＣＨ_２Ｃｌ_２）

２−クロロ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例３６で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率９７％）。
融点１５３℃
［α］_Ｄ ^２３＝−４４°（ｃ＝０．４４；ＤＭＳＯ）

２−（ジメチルアミノメチル）−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１１と類似の手順に従い、２−ジメチルアミノメチル−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を黄色固体として得る（収率１２％）。
融点１０５℃
［α］_Ｄ ^２１＝−７４°（ｃ＝０．４１；ＣＨ_２Ｃｌ_２）

２−（ジメチルアミノメチル）−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例３８で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率９０％）。
融点７９℃
［α］_Ｄ ^２３＝−４８°（ｃ＝０．４０；ＤＭＳＯ）

６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、６−トリフルオロメチル−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率２８％）。
融点１５６℃
［α］_Ｄ ^２３＝−６°（ｃ＝０．６９；ＣＨＣｌ_３）

６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例４０で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質をベージュ色固体として得る（収率９７％）。
融点１７０−１７５℃
［α］_Ｄ ^２３＝−７８°（ｃ＝０．４０；ＤＭＳＯ）

５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率１１％）。
融点１７１℃
［α］_Ｄ ^２３＝−１３７°（ｃ＝０．１７；ＣＨ_２Ｃｌ_２）

５−クロロ−２−シアノ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例４２で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質をオフホワイト色固体として得る（収率５２％）。
融点１２２℃
［α］_Ｄ ^２０＝−７１°（ｃ＝０．２８；ＣＨ_３ＯＨ）

４−シアノ−２−メチル−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例５と類似の手順に従い、４−シアノ−２−メチル−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を褐色固体として得る（収率５９％）。
融点１０９−１１３℃
［α］_Ｄ ^２３＝−４．８°（ｃ＝０．５０；ＣＨ_２Ｃｌ_２）

４−シアノ−２−メチル−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例４４で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を薄桃色固体として得る（収率４５％）。
融点１６１℃
［α］_Ｄ ^２３＝−２．５°（ｃ＝０．５０；ＣＨ_３ＯＨ）

２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率７％）。
融点１３９℃
［α］_Ｄ ^２８＝−９８°（ｃ＝０．２５；ＣＨＣｌ_３）

２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例４６で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率７９％）。
融点１６７−１７０℃
［α］_Ｄ ^３１＝−８５°（ｃ＝０．２２；ＤＭＳＯ）

５−フルオロ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、５−フルオロ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率２０％）。
融点１４３℃
［α］_Ｄ ^２５＝−７８°（ｃ＝０．５１；ＣＨＣｌ_３）

５−フルオロ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例４８で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率８５％）。
融点１８２−１８３℃
［α］_Ｄ ^２５＝−９５°（ｃ＝０．５１；ＣＨ_３ＯＨ）

５−シアノ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、５−シアノ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率２４％）。
融点１４７℃
［α］_Ｄ ^２０＝＋３．６°（ｃ＝０．３４；ＣＨ_２Ｃｌ_２）

５−シアノ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例５０で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率５２％）。
融点１４９℃
［α］_Ｄ ^２０＝＋３°（ｃ＝０．１０；ＣＨ_３ＯＨ）

６−クロロ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、６−クロロ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率１８％）。
融点１４１℃
［α］_Ｄ ^２３＝−６４°（ｃ＝０．５０；ＣＨ_２Ｃｌ_２）

６−クロロ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例５２で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率８９％）。
融点２１８℃
［α］_Ｄ ^２３＝−７０°（ｃ＝０．５０；ＤＭＳＯ）

４−シアノ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、４−シアノ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率７％）。
融点１６７℃
［α］_Ｄ ^２３＝−１４８°（ｃ＝０．１５；ＣＨＣｌ_３）

４−シアノ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例５４で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率６０％）。
融点１５７℃
［α］_Ｄ ^２３＝−３５°（ｃ＝０．０８；ＤＭＳＯ）

５−メチル−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、５−メチル−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質をクリーム色結晶として得る（収率１１％）。
融点１３４℃
［α］_Ｄ ^２４＝−３５°（ｃ＝０．１６；ＤＭＳＯ）

５−メチル−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例５６で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率７２％）。
融点２１３℃
［α］_Ｄ ^２５＝−１０６°（ｃ＝０．２０；ＤＭＳＯ）

２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率１１％）。
融点１８５℃
［α］_Ｄ ^２７＝−９３°（ｃ＝０．１１；ＤＭＳＯ）

２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例５８で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率６５％）。
融点１４３℃
［α］_Ｄ ^３０＝−７９°（ｃ＝０．１８；ＤＭＳＯ）

６−フルオロ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、６−フルオロ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色結晶として得る（収率５％）。
融点１２３℃
［α］_Ｄ ^２８＝−３９°（ｃ＝０．１７；ＤＭＳＯ）

６−フルオロ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例６０で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を淡い白色粉末として得る（収率７４％）。
融点２０９−２１０℃
［α］_Ｄ ^２７＝−１１９°（ｃ＝０．１４；ＤＭＳＯ）

Ｎ−［５−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル）オキシ］−２−ピリジニル］アセトアミド
実施例１と類似の手順に従い、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−ピリジニル）アセトアミドを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率１１％）。
融点１３２−１３３℃
［α］_Ｄ ^３２＝−１．６°（ｃ＝０．２０；ＤＭＳＯ）

Ｎ−［５−［（５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル）オキシ］−２−ピリジニル］アセトアミド
実施例２と類似の手順に従い、実施例６２で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率３１％）。
融点２０９℃
［α］_Ｄ ^２５＝−６４°（ｃ＝０．４０；ＤＭＳＯ）

Ｎ−［５−［（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル）オキシ］−２−ピリジニル］メタンスルホンアミド
実施例１と類似の手順に従い、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−ピリジニル）メタンスルホンアミドを出発化合物とすることにより、目的物質を白色小板として得る（収率１２％）。
融点１８５−１９０℃
［α］_Ｄ ^２８＝−５．５°（ｃ＝０．３０；ＤＭＳＯ）

Ｎ−［５−［（５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル）オキシ］−２−ピリジニル］メタンスルホンアミド
実施例８と類似の手順に従い、実施例６４で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率８３％）。
融点２０１−２０４℃
［α］_Ｄ ^２７＝−４８°（ｃ＝０．３０；ＤＭＳＯ）

４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、４−トリフルオロメチル−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率９％）。
融点１９８℃
［α］_Ｄ ^３２＝−７２°（ｃ＝０．２７；ＤＭＳＯ）

４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例６６で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率６０％）。
融点１９１℃
［α］_Ｄ ^３２＝−３４°（ｃ＝０．３０；ＤＭＳＯ）

２−フルオロ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１１と類似の手順に従い、２−フルオロ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率３２％）。
融点１６０℃
［α］_Ｄ ^２８＝−８６°（ｃ＝０．２０；ＣＨＣｌ_３）

２−フルオロ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例６８で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を淡い白色固体として得る（収率３１％）。
融点８５−８７℃
［α］_Ｄ ^２８＝−４０°（ｃ＝０．３０；ＣＨ_３ＯＨ）

２，６−ジメチル−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、２，６−ジメチル−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率７％）。
融点１３９−１４０℃
［α］_Ｄ ^２９＝−４０°（ｃ＝０．２０；ＤＭＳＯ）

２，６−ジメチル−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例７０で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率９１％）。
融点１８６℃
［α］_Ｄ ^２６＝−６４°（ｃ＝０．２０；ＤＭＳＯ）

６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色小板として得る（収率４３％）。
融点１５８−１６２℃
［α］_Ｄ ^２７＝−２１°（ｃ＝０．３０；ＤＭＳＯ）

６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例７２で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色針状物として得る（収率２６％）。
融点１９８−２００℃
［α］_Ｄ ^３１＝−６８°（ｃ＝０．１０；ＤＭＳＯ）

６−メトキシ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
１００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−３−ピリジノール、５６８ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラノシル臭化物及び５０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のベンジルトリブチルアンモニウム塩化物を２ｍｌのクロロホルムに加えて混合物を調整し、５５２ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の炭酸カルシウム、続いて３０μｌの水を加える。反応混合物を５０℃で３時間、その後一晩室温で攪拌する。８ｍｌのクロロホルムを加え、得た有機層を水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。蒸発残留物を８ｍｌのメタノールに５０℃で溶解し、濾過する。濾過水を減圧下で濃縮し、粗生成物を溶離液としてシクロヘキサン／エチルアセテート混合物（８／２；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製することにより、１００ｍｇの黄色油状物を得る。これを再度、溶離液としてジクロロメタン／メタノール混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製することにより、７１ｍｇの目的物質を白色粉末として得る（収率２２％）。
融点１５９−１６１℃
［α］_Ｄ ^２４＝−９８°（ｃ＝０．１０；ＤＭＳＯ）

６−シアノ−５−フルオロ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例５と類似の手順に従い、６−シアノ−５−フルオロ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率３８％）。
融点１７６−１７７℃
［α］_Ｄ ^２９＝−３７°（ｃ＝０．３７；ＤＭＳＯ）

６−シアノ−５−フルオロ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例７５で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率６４％）。
融点１５５−１５６℃
［α］_Ｄ ^２９＝−７２°（ｃ＝０．４４；ＤＭＳＯ）

６−シアノ−２−メチル−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、６−シアノ−２−メチル−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率２７％）。
融点１２８−１３１℃
［α］_Ｄ ^３０＝−５８°（ｃ＝０．２１；ＤＭＳＯ）

６−シアノ−２−メチル−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例７７で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色針状物として得る（収率４７％）。
融点１９３−１９５℃
［α］_Ｄ ^２５＝−８０°（ｃ＝０．１９；ＤＭＳＯ）

２−シアノ−５−フルオロ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例５と類似の手順に従い、２−シアノ−５−フルオロ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率１７％）。
融点１５０℃
［α］_Ｄ ^３０＝−７５°（ｃ＝０．３０；ＤＭＳＯ）

２−シアノ−５−フルオロ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例７９で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率５７％）。
融点９４℃
［α］_Ｄ ^２７＝−２７°（ｃ＝０．３０；ＤＭＳＯ）

４−メチル−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、４−メチル−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質をベージュ色固体として得る（収率１４％）。
融点１５０℃
［α］_Ｄ ^３０＝−６５°（ｃ＝０．２１；ＤＭＳＯ）

４−メチル−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例８１で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率９０％）。
融点２３６℃
［α］_Ｄ ^３１＝−８８°（ｃ＝０．２０；ＤＭＳＯ）

６−シアノ−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、６−シアノ−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率２４％）。
融点１４７℃
［α］_Ｄ ^２５＝−２７°（ｃ＝０．２８；ＤＭＳＯ）

６−シアノ−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２と類似の手順に従い、実施例８３で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率７７％）。
融点１７９−１８０℃
［α］_Ｄ ^２５＝−７７°（ｃ＝０．２５；ＤＭＳＯ）

５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例１と類似の手順に従い、５−トリフルオロメチル−３−ピリジノールを出発化合物とすることにより、目的物質を白色結晶として得る（収率３１％）。
融点１１１−１１２℃
［α］_Ｄ ^２８＝−３７°（ｃ＝０．３０；ＤＭＳＯ）

５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８と類似の手順に従い、実施例８５で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を薄片状白色固体として得る（収率８８％）。
融点１６０−１６１℃
［α］_Ｄ ^２５＝−７９°（ｃ＝０．３２；ＤＭＳＯ）

３−ピリジニル２，３，４−トリス−Ｏ−（エトキシカルボニル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
５００ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の実施例２で得た化合物を５ｍｌのテトラヒドロフラン及び５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁した懸濁液を調整し、２５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加える。その後１．８３ｍｌ（１２．３ｍｍｏｌ）ジエチルピロカーボネートを攪拌しながら室温で徐々に加える。反応混合物を室温で７時間攪拌し、その後濾過し、濾過水を減圧下で濃縮する。粗生成物を溶離液としてトルエン／エチルアセテート混合物（７／３；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製することにより、６３８ｍｇの目的化合物を無色油状物として得、これはゆっくり結晶化する（収率６７％）。
融点４１℃
［α］_Ｄ ^２２＝−５５°（ｃ＝０．３１；ＣＨ_２Ｃｌ_２）

２−クロロ−３−ピリジニル２，３，４−トリス−Ｏ−（エトキシカルボニル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８７と類似の手順に従い、実施例３７で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率８７％）。
融点４９−５２℃
［α］_Ｄ ^２５＝−７８°（ｃ＝０．４０；ＣＨＣｌ_３）

６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル２，３，４−トリス−Ｏ−（エトキシカルボニル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８７と類似の手順に従い、実施例４１で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を白色固体として得る（収率８９％）。
融点５５−５７℃
［α］_Ｄ ^２６＝−７６°（ｃ＝０．３６；ＣＨＣｌ_３）

２−シアノ−３−ピリジニル２，３，４−トリス−Ｏ−（エトキシカルボニル）−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例８７と類似の手順に従い、実施例２０で得た化合物を出発化合物とすることにより、目的物質を無色固体として得る（収率８１％）。
融点４４−４８℃
［α］_Ｄ ^２５＝−７６°（ｃ＝０．４２；ＣＨＣｌ_３）

３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−［（１−ピペリジニル）アセチル］−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
４．６４ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩］及び２．３４ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１００ｍｌのジクロロメタンに加えた混合物を調整し、その後１．２２ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）の実施例２で得た化合物、３．４６ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の１−ピペリジン酢酸、３．３３ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）及び０．９２ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンを攪拌しながら加える。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、その後濾過し、濾過水を水で洗浄し（２回）、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物を溶離液としてジクロロメタン／メタノール混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製することにより、油状物を得、これはイソプロピルエーテル中で粉砕後結晶化し、６７０ｍｇの目的化合物を白色粉末として得る（収率２１％）。
融点１１６℃
［α］_Ｄ ^２８＝−２１°（ｃ＝０．１７；ＤＭＳＯ）

３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−プロピオニル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２９と類似の手順に従い、プロピオニルクロライドを出発化合物とすることにより、目的物質をクリーム色粉末として得る（収率２１％）。
融点１０４℃
［α］_Ｄ ^２３＝−７２°（ｃ＝０．３８；ＣＨＣｌ_３）

３−ピリジニル２，３，４−トリ−Ｏ−ブタノイル−５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
実施例２９と類似の手順に従い、ブタノイルクロライドを出発化合物とすることにより、目的物質を白色粉末として得る（収率３４％）。
融点７０℃
［α］_Ｄ ^２７＝−２６°（ｃ＝０．１５；ＤＭＳＯ）

上述した式Ｉの化合物の構造を表１〜３に示す（Ｐはピリジン環上のＤ−又はＬ−キシロースの位置を示す）。

表１〜３中、Ａｃ＝アセチル、Ｂｎ＝ベンジル（フェニルメチル）、Ｐｉｐ＝１−ピペラジニル、Ｍｓ＝メタンスルホン酸、Ｃｈｌｏｒ＝塩酸塩、Ｂｒｏｍｈ＝臭化水素酸塩、Ｑｕａｔｅｒｎ＝４級ピリジニウム塩、ＨＳｕｌｆ＝中性硫酸塩、Ｐｉｖ＝ピバル酸塩

本発明の化合物の抗血栓症活性は、ネズミの生体内での静脈血栓症の再生試験により評価した。

静脈血栓症は、「Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．」，１９９２年，６７（１），ｐ．１７６−１７９．に記載の手順に従って誘発した。静脈内又は経口の活性は以下の操作手順に従って評価した。
実験は２５０−２８０ｇの絶食していないオスのウィスター系ラットに対して行い、各々１０匹ごとにグループ分けを行う。試験物質は、等張液中に溶解した若しくは浮遊させた（挿管法）経口投与、又は、等張液若しくはＰＥＧ４００／水混合溶液中に溶解したものの静脈内への注射のいずれかにより投与する。化合物の濃度を計算し、吸収される溶液の量を経口投与で２ｍｌ／ｋｇ、静脈内注射により１ｍｌ／ｋｇとなるようにする。血栓症は物質投与後Ｔ時間（０．５、２、４又は８時間）で誘発され、形成する血栓を取り除き計量する。血栓症を誘発するために、ＷＥＳＳＬＥＲにより記載された方法（「Ｊ．ＡｐｐｌｉｅｄＰｈｙｓｉｏｌ．」，１９５９年，ｐ．９４３−９４６）により、Ｂｉｏｇｅｎｉｃ（Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ）により供給される濃度７．５ｎＫａｔ／ｋｇの活性ファクターＸ（Ｘａ）溶液である過凝固剤を使用した過凝固条件下で静脈停止を引き起こす。静脈停止は過凝固剤注射後１５秒間正確に行う。試験化合物の活性は、経口（ｐ．ｏ．）より又は静脈内（ｉ．ｖ．）へのどちらかで投与後異なる用量で評価した。血栓症は化合物を経口投与後２時間又は４時間、静脈内に化合物を投与後２時間誘発した。例として、上記試験結果を本発明のいくつかの化合物について示す（活性は、本発明の化合物が存在する場合に形成する血栓の抑制度合いを、化合物が無い場合に形成する血栓の重量に対しパーセンテージで表す）。

表４は経口時の活性を示す。

表５は静脈内への注射時の活性を示す。

これらの結果は、本発明の化合物が経口及び静脈内への注射のどちらにより投与しても抗静脈血栓活性を有することを示す。

従って本発明は、薬として使用するための本発明の式Ｉの化合物、並びに、その製薬上許容できる酸との塩、溶媒和物及び水和物に関する。式Ｉの化合物、又は、その製薬上許容できる酸との塩、溶媒和物若しくは水和物の一つは、特に静脈系循環障害の処置又は予防、とりわけ静脈系で認められるある種の血液パラメーターの矯正を目的とする抗血栓症薬の製造に使用し得る。

従って本発明は、さらに式Ｉの化合物、又は、その製薬上許容できる酸との塩、溶媒和物若しくは水和物を含む製薬上の組成物に関する。これら製薬上の組成物は、一般に適当な賦形剤を含む。前記賦形剤は、所望の製薬上の形態及び所望の投与の様式、特に経口投与又は非経口投与に応じて選択される。

これらの製薬上の組成物は、当業者に公知の方法により調整可能である。例えば本発明の化合物は、生理学上許容できる賦形剤と共に調合することが可能であり、直接使用するため注射可能な態様、注射可能で使用直前に調整される態様、又は、例えばゼラチンカプセル若しくはタブレットのような経口投与用の固形態様が得ることができる。

例として、注射可能な態様は、好ましくは、使用直前に注射可能な水を加えて等張液を得るために、本発明における化合物及び必要充分量の可溶性賦形剤を含み、殺菌、フィルター処理を行った溶液を凍結乾燥することにより調整することが可能である。経口用の態様は、好ましくは、細かく砕いた、又は、好ましくは微粉末化した本発明の化合物を含み、当業者に公知の賦形剤、例えばラクトース、ゼラチン化したデンプン及びステアリン酸マグネシウムを混合したゼラチンカプセルの態様である。

望ましい治療用又は予防用効果を得るために、各々のユニット用量は本発明の化合物の少なくとも一つを１０から５００ｍｇ含み得る。

Claims

（ａ）式Ｉの化合物；

（式中、
ペンタピラノシル基は５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル基又は５−チオ−β−Ｌ−キシロピラノシル基であり、
Ｒは水素原子、Ｃ_２−Ｃ_６アシル基、窒素複素環で置換されたアセチル基又は−ＣＯＯＲ’基であり、
Ｒ_１及びＲ_２は互いに独立して、各々水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロメチル基、芳香環で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル基、−ＣＯＯＲ’基、−ＣＨ_２ＮＲ’Ｒ’’基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’基又は−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ’基、並びに、
Ｒ’及びＲ’’は独立して各々Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基）；並びに、
（ｂ）これらの付加塩、Ｎ−オキサイド又は４級アンモニウム塩、
から選択される化合物であるチオキシロース化合物。
ペンタピラノシル基が５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル基又は５−チオ−β−Ｌ−キシロピラノシル基であり、
Ｒが水素原子、Ｃ_２−Ｃ_６アシル基又は−ＣＯＯＲ’基であり、
Ｒ’がＣ_１−Ｃ_３アルキル基、並びに、
Ｒ_１及びＲ_２は互いに独立して、各々水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロメチル基又は芳香環で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル基である請求項１記載の化合物。
ペンタピラノシル基が５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシル基である請求項１又は２記載の化合物。
ペンタピラノシル基がピリジン複素環の３位に存在する請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_１及びＲ_２が水素原子である請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒが水素原子である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒが−ＣＯＣＨ_３基、−ＣＯＯＣＨ_３基又は−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５基である請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
（ａ）式ＩＩ又はＩＩａのピリジノール；

（式中、
Ｒ_１及びＲ_２は互いに独立して、各々水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロメチル基、芳香環で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル基、−ＣＯＯＲ’基、−ＣＨ_２ＮＲ’Ｒ’’基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’基又は−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ’基、並びに、
Ｒ’及びＲ’’は独立して各々Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基）；
と式（ＩＩＩ−Ｄ）又は（ＩＩＩ−Ｌ）の５−チオキシロピラノース系誘導体；

（式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素であり、ＲはＣ_２−Ｃ_６アシル基）；を非プロトン溶媒中、銀塩又は亜鉛塩存在下、無水媒体内、反応温度２５℃から８０℃、反応時間１時間から１０時間で反応を行うことにより、式Ｉの化合物；

（式中、ペンタピラノース基はＤ−又はＬ−５−チオキシロピラノースであり、Ｒ、Ｒ_１及びＲ_２は出発化合物において定義したものと同様）；又は、対応するＮ−オキサイドを得る、
（ｂ）必要に応じて、前記得た式Ｉの化合物とメタノール中のアンモニア溶液を反応させることにより、式Ｉａの化合物；

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記の定義と同様）；を得る、並びに、
（ｃ）必要に応じて、前記得た式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物の一つを酸と反応させることにより、対応する付加塩を得る、又は、
（ｄ）必要に応じて、前記得た式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物の一つをハロゲン化有機物と反応させることにより、対応するアンモニウム塩を得る、
段階を含む請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
（ａ）式（ＩＶ−Ｄ）又は（ＩＶ−Ｌ）のテトラ−Ｏ−アセチル−５−チオキシロピラノース；

（式中、Ａｃはアセチル基）；と式ＩＩの化合物；

（式中、
Ｒ_１及びＲ_２は互いに独立して、各々水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロメチル基、芳香環で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル基、−ＣＯＯＲ’基、−ＣＨ_２ＮＲ’Ｒ’’基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’基又は−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ’基、並びに、
Ｒ’及びＲ’’は独立して各々Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基）；
を非プロトン溶媒中、ルイス酸系触媒存在下、反応温度２０℃から６０℃、反応時間１時間から２時間で反応させることにより、式Ｉｂの化合物；

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は出発化合物において定義したものと同様）；を得る、
（ｂ）必要に応じて、前記得た式Ｉの化合物とメタノール中のナトリウムメチラートと反応させることにより、式Ｉａの化合物；

（式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記の定義と同様）；を得る、並びに、
（ｃ）必要に応じて、前記得た式Ｉ又は式Ｉａの化合物の一つを酸と反応させることにより、対応する付加塩を得る、
段階を含む請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
薬として使用するための請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
血栓症、特に静脈血栓症の予防又は処置用である薬の調合のための請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。