UA116566C2 - Сполуки та композиції як інгібітори mek - Google Patents
Сполуки та композиції як інгібітори mek Download PDFInfo
- Publication number
- UA116566C2 UA116566C2 UAA201600270A UAA201600270A UA116566C2 UA 116566 C2 UA116566 C2 UA 116566C2 UA A201600270 A UAA201600270 A UA A201600270A UA A201600270 A UAA201600270 A UA A201600270A UA 116566 C2 UA116566 C2 UA 116566C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- hydroxypropanoyl
- cancer
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 460
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 83
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 65
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- -1 cyanomethyl Chemical group 0.000 claims description 633
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 149
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 149
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 133
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 133
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 87
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 85
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 76
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 57
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 42
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 37
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 33
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 28
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 23
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 21
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 21
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 21
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 21
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 16
- PQZJTHGEFIQMCO-UHFFFAOYSA-N oxetan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCO1 PQZJTHGEFIQMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 12
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 12
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 12
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 12
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 11
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 11
- 101500021172 Aplysia californica Myomodulin-C Proteins 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 140
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 54
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 27
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 15
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 11
- 125000004274 oxetan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 9
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- JXBLMDWEOQDVAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(benzylamino)-3-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NCC1=CC=CC=C1 JXBLMDWEOQDVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- IAWVWGGVXZPWRQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-chloro-7-fluoro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=C(F)C(Br)=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 IAWVWGGVXZPWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 4
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 4
- 101710181812 Methionine aminopeptidase Proteins 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 4
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 4
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 4
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229950001969 encorafenib Drugs 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- XRNLYXKYODGLMI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)C(F)C1 XRNLYXKYODGLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZQRYPCAUVKVMLZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-3-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)C(F)C1 ZQRYPCAUVKVMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- RPHQHEBXMAGQKB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=C(Br)C=C1C(O)=O RPHQHEBXMAGQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJQHJNIGWOABDZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxetane Chemical compound CC1COC1 VJQHJNIGWOABDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLYQAPCYNVUDIK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-fluoro-2-(2-nitroethenylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)c1cc(Br)c(F)cc1NC=C[N+]([O-])=O ZLYQAPCYNVUDIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000302413 Carum copticum Species 0.000 description 3
- 235000007034 Carum copticum Nutrition 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 3
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002814 antineoplastic antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 3
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 3
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical class C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEAVSWPCIFSAHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-azido-3-fluoropiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N=[N+]=[N-])C(F)C1 SEAVSWPCIFSAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- UMGQVUWXNOJOSJ-KMHUVPDISA-N (e)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-n-[(1r)-1-phenylethyl]prop-2-enamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 UMGQVUWXNOJOSJ-KMHUVPDISA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZKYCKOUODFYBV-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothian-4-amine Chemical compound NC1CCS(=O)(=O)CC1 KZKYCKOUODFYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100397240 Arabidopsis thaliana ISPD gene Proteins 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 2
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710166115 Mitogen-activated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710166076 Mitogen-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 description 2
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 2
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate group Chemical group C(C=C)(=O)[O-] NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 2
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical class N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 2
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N sphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- JZNWQLLPLOQGOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C(F)C1 JZNWQLLPLOQGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 2
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 2
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGYKUFVNYVMTAM-UHFFFAOYSA-N (R)-2,5,8-trimethyl-2-(4,8,12-trimethyl-trideca-3t,7t,11-trienyl)-chroman-6-ol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1C FGYKUFVNYVMTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJXFTPMFYAJJU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dihydroxyphenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound OC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1O VTJXFTPMFYAJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLWMMYZWEHHTFF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-carbamimidoylphenoxy)-4-[di(propan-2-yl)amino]-3,5-difluoropyridin-2-yl]oxy-5-(2-methylpropylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)NCC(C)C)=CC=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(N)=N)=C(F)C(N(C(C)C)C(C)C)=C1F JLWMMYZWEHHTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- MLXDUYUQINCFFV-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyacetic acid Chemical compound CC(=O)OCC(O)=O MLXDUYUQINCFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- NOPKOJDDVCBPTP-DJSZNTTKSA-N 23739-88-0 Chemical compound CC(=O)OC[C@H]([C@H]([C@H]([C@@H]1OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC(C)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@H]3O[C@H](COC(C)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@H]3O[C@H](COC(C)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@H]3O[C@H](COC(C)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3OC(C)=O)OC(C)=O)O3)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(C)=O)COC(=O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]3O[C@@H]1COC(C)=O NOPKOJDDVCBPTP-DJSZNTTKSA-N 0.000 description 1
- OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 2R-gamma-tocotrienol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 OTXNTMVVOOBZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVSKPXACKAQDY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCN(C(O)=O)CC1F KHVSKPXACKAQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTWSYKYQHQVELW-UHFFFAOYSA-N 3-fluorooxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1F RTWSYKYQHQVELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one 2-hydroxypropanoic acid hydrate Chemical compound O.CC(O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 101001015038 Albizia kalkora Kunitz-type trypsin inhibitor alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940097396 Aminopeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 101100079069 Arabidopsis thaliana XI-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025250 C-X-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 101100520072 Caenorhabditis elegans pik-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025962 Crush injury Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000005234 Granulosa Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 229940122588 Heparanase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000858068 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000764357 Homo sapiens Protein Tob1 Proteins 0.000 description 1
- 101001074548 Homo sapiens Regulating synaptic membrane exocytosis protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000844519 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 6 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical class NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000286819 Malo Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241001077660 Molo Species 0.000 description 1
- 241001206439 Motya Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101001013152 Mycobacterium avium Major membrane protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001013151 Mycobacterium leprae (strain TN) Major membrane protein I Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 241000742899 Myrsine australis Species 0.000 description 1
- 241000237536 Mytilus edulis Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GPVKLYONJSSZFL-UHFFFAOYSA-N NSC 750259 Natural products CCC(C)C=CC(O)C(O)C(O)C(OC)C(=O)NC1CCCCNC1=O GPVKLYONJSSZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O Chemical compound O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMXHLHFCNCMMB-UHFFFAOYSA-N Oc1c(cnc2cc(F)c(Br)cc12)[N+]([O-])=O Chemical compound Oc1c(cnc2cc(F)c(Br)cc12)[N+]([O-])=O DHMXHLHFCNCMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 102100036232 PH and SEC7 domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- NKSOSPOXQKNIKJ-CLFAGFIQSA-N Polyoxyethylene dioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC NKSOSPOXQKNIKJ-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 102100026881 Protein Tob1 Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100036266 Regulating synaptic membrane exocytosis protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 101100141526 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RKM2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940121856 Somatostatin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000003608 TRPM6 Human genes 0.000 description 1
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091033399 Telomestatin Proteins 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 235000009430 Thespesia populnea Nutrition 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNGRKDJZQIGWQF-UHFFFAOYSA-N [4-benzamido-5-(naphthalen-2-ylamino)-5-oxopentyl]-(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1NC(=O)C(CCCNC(=N)N)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BNGRKDJZQIGWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000009468 active modified atmosphere packaging Methods 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N alpha-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(/CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)\C)(C)CCc2c1C RZFHLOLGZPDCHJ-DLQZEEBKSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N alvespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004983 autoimmune atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 229930195545 bengamide Natural products 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 1
- FGYKUFVNYVMTAM-YMCDKREISA-N beta-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c2c(c(C)c1)O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CC2 FGYKUFVNYVMTAM-YMCDKREISA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006598 bladder squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000009480 botryoid rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N caffeic acid phenethyl ester Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035255 cutaneous malignant susceptibility to 2 melanoma Diseases 0.000 description 1
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 1
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- FGYKUFVNYVMTAM-MUUNZHRXSA-N epsilon-Tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1C FGYKUFVNYVMTAM-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N gamma-Tocotrienol Natural products Oc1c(C)c(C)c2O[C@@](CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)(C)CCc2c1 OTXNTMVVOOBZCV-YMCDKREISA-N 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- QIUBLANJVAOHHY-UHFFFAOYSA-N hydrogen isocyanide Chemical compound [NH+]#[C-] QIUBLANJVAOHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000020638 mussel Nutrition 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- QNDVLZJODHBUFM-WFXQOWMNSA-N okadaic acid Chemical compound C([C@H](O1)[C@H](C)/C=C/[C@H]2CC[C@@]3(CC[C@H]4O[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]4O3)=C)[C@@H](O)C[C@H](C)[C@@H]3[C@@H](CC[C@@]4(OCCCC4)O3)C)O2)C(C)=C[C@]21O[C@H](C[C@@](C)(O)C(O)=O)CC[C@H]2O QNDVLZJODHBUFM-WFXQOWMNSA-N 0.000 description 1
- VEFJHAYOIAAXEU-UHFFFAOYSA-N okadaic acid Natural products CC(CC(O)C1OC2CCC3(CCC(O3)C=CC(C)C4CC(=CC5(OC(CC(C)(O)C(=O)O)CCC5O)O4)C)OC2C(O)C1C)C6OC7(CCCCO7)CCC6C VEFJHAYOIAAXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 description 1
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 description 1
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N prinomastat Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- RVEDFFORAVMBLV-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1C(N)=O RVEDFFORAVMBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 1
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005230 rogletimide Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014680 small intestine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N telomestatin Chemical compound N=1C2=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(=C(O1)C)N=C1C(=C(O1)C)N=C1[C@@]1([H])N=C2SC1 YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- IBRYORODRHGOCR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-fluoro-4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(C)(=O)=O)C(F)C1 IBRYORODRHGOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHMYTVUBQZSSNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-trimethylsilyloxy-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O[Si](C)(C)C)=CC1 FHMYTVUBQZSSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229940041677 topical spray Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 201000005645 urethra squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000011723 β-tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019151 β-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- FGYKUFVNYVMTAM-WAZJVIJMSA-N β-tocotrienol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1C FGYKUFVNYVMTAM-WAZJVIJMSA-N 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000011722 γ-tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019150 γ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується сполук формули І: EMBED ISISServer I у якій n, R1, R2, R3а, R4 та R5 визначені у розділі Суть винаходу; здатних інгібувати активність МЕК. Винахід також забезпечує спосіб одержання сполук згідно з даним винаходом, фармацевтичні препарати, які включають такі сполуки, та способи застосування таких сполук та композицій у лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак.
Description
ГАЛУЗЬ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Даний винахід відноситься до сполук, здатних селективно інгібувати активність МЕК.
Винахід також забезпечує спосіб одержання сполук у відповідності 3 даним винаходом, фармацевтичні препарати, які включають такі сполуки, та способи застосування таких сполук та композицій у лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак та запалення.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Відомо, що надмірна активація каскаду мітоген-активованої протеїн(МАР) кінази відіграє важливу роль у клітинній проліферації та диференціації. Цей шлях може активуватися, коли фактор росту зв'язується з його рецепторною тирозиновою кіназою. Ця взаємодія промотує КА5 асоціацію з КАБ та ініціює каскад фосфорилювання через МЕК (МАР кіназа) до ЕКК. Єдиними відомими субстратами для МЕК фосфорилювання є МАР кінази, ЕККІ та ЕКК2.
Фосфорилювання МЕК підвищує її афінність та каталітичну активність у відношенні ЕКК, а також її афінність у відношенні АТФ. Конститутивна активація МАРК шляху була виявлена у ряді захворювань, таких як меланома, рак підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику; особливо рак підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчника. Тому відомо, що інгібування цього шляху, особливо інгібування МЕК активності, є сприятливим для лікування гіперпроліферативних захворювань.
Тому МЕК являє собою надзвичайно привабливу мішень для розробки нової терапії для лікування багатьох форм раку. Зокрема, існує потреба у невеликих молекулах, які селективно інгібують активність МЕК. Даний винахід задовольняє цю потребу.
СУТЬ ВИНАХОДУ
У одному аспекті, даний винахід забезпечує сполуки формули І: вові
С Ко
М ех во
Е М
І у якій: п вибирають з 0, 1, 2 та 3;
В: вибирають з: 7. а га в й М що М --е ву і ви" щи с к в.
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2-
Зо (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, оксетан-2-ілу, 2- аміноацетилу, оксетан-3-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2- аміно-2-оксоетилу та карбамоїлу;
Ва вибирають з водню, галогену, метилу та гідрокси-метилу; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(СНг)2г-з-; (наприклад, 8- азабіцикло|3.2. Цоктан-З-іл);
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену;
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи.
У іншому аспекті, винахід відноситься до сполуки формули І
Кза. М»
М- о в ща Р
М ех во
Е М
І де п вибирають з 0, 1, 2 та 3;
В: вибирають з: . М ,
Я мох Ве мох ве ут ся ех
ЯМ | ; | ; | МАМ
Ке в М М М. в 6 (в йо Кк; Кк; Кк; й. 5 салом «Ам
Ох /х Оки М ша
Мам | р. ! ля і
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу; кожен Ка. незалежно вибирають з водню, галогену, метилу та гідрокси-метилу; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють-(СН?г)2-з-;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню, метокси та галогену;
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; та
Аз являє собою ціано-групу; або її фармацевтично прийнятних солей.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули І або її М-оксидну похідну, таутомер, індивідуальні ізомери та суміш ізомерів; або її фармацевтично прийнятну сіль, у суміші з одним або декількома підходящими ексципієнтами.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб лікування захворювання у тварини, у якому модуляція МЕК активності може запобігати, інгібувати або поліпшувати патологію та/або симптоматологію захворювань, який включає введення тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її М-оксидної похідної, індивідуальних ізомерів та суміші
Зо ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування захворювання у тварини, у якому МЕК активність сприяє патології та/або симптоматології захворювання.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання сполук формули І та їх М- оксидних похідних, пролікарських похідних, захищених похідних, індивідуальних ізомерів та суміші ізомерів та їх фармацевтично прийнятних солей.
Визначення
Загальні терміни, використовувані вище та далі, у контексті даного розкриття переважно мають наступні значення, якщо не зазначене інше, де більш загальні терміни, де б вони не використовувалися, незалежно один від іншого, можуть бути замінені більш конкретними визначеннями або залишатися такими ж, таким чином, визначаючи більш деталізовані варіанти здійснення даного винаходу: "Галоген" (або "гало" переважно являє собою хлор або фтор, зокрема, фтор, але може також являти собою бром або йод. Термін "диметилкарбамоїл", у контексті даної заявки, відноситься до "М, М-диметилкарбамоїлу" (тобто Мег2МО(-0)-).
Сполуки формули І можуть мати різні ізомерні форми. Наприклад, будь-який асиметричний атом вуглецю може бути у (К)-, (5)- або (В, 5)-конфігурації, переважно у (К)- або (5)- конфігурації. Замісники на подвійному зв'язку або особливо кільце можуть бути у цис- (-2-) або транс (-Е-) формі. Сполуки, таким чином, можуть бути у вигляді сумішей ізомерів, або переважно у вигляді чистих ізомерів, переважно у вигляді чистих діастереомерів або чистих енантіомерів.
Сполуки формули | є селективними інгібіторами МЕК. Селективність сполук у відношенні
МЕК зв'язують з тим, що сполуки формули І містять атом фтору, безпосередньо зв'язаний з 1Н- імідазо|4,5-с|хінолоном, як показано у сполуках А та В нижче. За відсутності фтор-групи у цьому положенні селективність у відношенні МЕК у порівнянні з іншими кіназами зменшується.
Наприклад, порівнюючи наступні сполуки:
М
/Й шо с (в) СІ м-х с (в) од м-
Се І С
Е М М? (В) (А)
Обидві сполуки інгібують МЕК при менше ніж 100 нМ та є однаково ефективними. Однак, при випробуванні проти панелі кіназ кількість кіназ у панелі, що інгубуються при ІСво менше ніж 100 нМ, являє собою нуль для сполуки (А) та 4 для сполуки (В). Тобто, сполука (А) є селективною у відношенні МЕК, тоді як сполука (В) є менш селективною у відношенні МЕК.
Сполука (В) також інгібує АВІ1, СК, УМ та РОСЕК при ІСво 20 нМ, 7 нМ, 30 нМ та 50 нМ, відповідно.
Аналогічне порівняння показує, що наступні сполуки селективно інгібують МЕК та не інгібують інші кінази з панелі кіназ з ІСохо менше ніж 100 нм:
М
/ шт-кк
Хм М м с (в) СІ М-х с (в); од М-
Се і С -
Е М Е М
(С) (0)
Зо Сполуки у відповідності з даним винаходом скринували, з використанням умов аналізу, відомих з рівня техніки, проти декількох або всіх з "Панелі кіназ", що включає АВІЛ1, АВІ 1 (Т315І), АСУВІ, АКТІ, АЇК, АОАКА, АХІ, ВТК, САМК2гО, СОКІВ, СОК2А, СОКар1І, С5К,
С5МКТО3, ЕСЕВ, ЕРНА4, ЕРНВ4А, ЕВВВ4, ГСЕВІ, ГСЕВ2, ГОЕВЗ, гСЕВЗ (КбБООЕ), ГЕНА,
Етз (0835У), І2ЕТА, с5КЗВ, ІМ5А, ІВНАКЯ, ЧАКТ, ЧАК2, У9АКЗ, КОН, КІТ, І СК, І УМ, МАРЗКВ,
МАРКІ, МАРКІО, МАРКІ4, МАРКАРК2, МАРКАРК5, МЕТ, МКМКІ, МКМК2, РАК2, РОН,
РОРКІ, РІМ2, РКМІ, РКМ2, РІКІ, РАКАСА, РАКСА, РАКСО, ВЕТ, ВОСК2, АРБУбКВІ, ЗВО,
ЗУК, ТУК2, МУМКІ, 2АР7ТО, РІКОЮ, РІКЗСО, МТОКЕ, РІКЗСЗ, РІКЗСА, РІКЗСВ та РІКАСВ.
Використовується форма множини (наприклад, сполуки, солі), та це включає однину (наприклад, одна сполука, одна сіль). "Сполука" не виключає, що (наприклад, у фармацевтичній композиції) є присутньою більше ніж одна сполука формули | (або її сіль), при цьому форму однини переважно слід розуміти як "один або декілька", альтернативно, але менш переважно, як "один".
У всіх випадках, коли вказується сполука або сполуки формули І, це також припускає, що включені М-оксиди таких сполук та/або їх таутомери.
Термін "та/або її М-оксид, її таутомер та/або її (переважно фармацевтично прийнятна) сіль" спеціально означає, що сполука формули І може бути присутньою як така або у суміші з її М- оксидом, у вигляді таутомеру (наприклад, внаслідок кето-енольної, лактам-лактимової, амід- імідокислотної або енамін-імінової таутомерії) або у (наприклад, викликаній еквівалентністю реакції) суміші з його таутомером, або у вигляді солі сполуки формули І та/або будь-якої із цих форм або сумішей двох або більше таких форм.
Даний винахід також включає всі підходящі ізотопні варіанти сполук у відповідності з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Ізотопний варіант сполуки у відповідності з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі визначається як варіант, у якому щонайменше один атом заміщений атомом, що має такий же атомний номер, але атомну масу, відмінну від атомної маси, що звичайно присутня у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки у відповідності з даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі, включають, але не обмежуються цим, ізотопи водню, вуглецю, азоту та кисню, такі як 2Н, ЗН, 10, 790,10, 15М, 170, 180, 555, 9, 96С| та 725|, Деякі ізотопні варіанти сполук у відповідності з даним винаходом та їх фармацевтично прийнятних солей, наприклад, такі, у які включений радіоактивний ізотоп, такий як ЗН або "С, є корисними у дослідженнях розподілу лікарського засобу та/або тканини субстрату. У конкретних прикладах, можна використовувати ЗН та "б ізотопи, завдяки простоті їх одержання та можливості детекції. У інших прикладах, заміщення ізотопами, такими як 2Н, може дати деякі терапевтичні переваги як результат кращої метаболічної стабільності, такі як збільшення періоду напівжиття іп мімо або зниження рівня необхідних доз. Ізотопні варіанти сполук у відповідності з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей, як правило, можна одержати з використанням традиційних процедур, використовуючи підходящі ізотопні варіанти підходящих реагентів.
Опис кращих варіантів здійснення
Даний винахід відноситься до сполук, здатних інгібувати активність МЕК. У одному варіанті здійснення, що відноситься до сполук формули І, представлені сполуки формули Іа: в пн-
А - шо: с во в, шйкхт
Е М
Іа у якій: Ко» вибирають з хлору та метокси-групи; Кза вибирають з 2-гідрокси-етилу, 1- гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (З3-метилоксетан-3-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, 2- ацетоксиацетилу, 2-фторпропаноїлу, 2-гідрокси-пропілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл- сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, оксетан-2-ілу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2-трифтор-етил)карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-З3-ілметилу, 2-аміноацетилу, 2-метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2- гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетила та карбамоїлу; Ка вибирають з водню, метилу та гідрокси-метилу; Ко вибирають з водню та метилу; Кеє вибирають з водню та фтору; К7 вибирають з водню, фтору, хлору, СНоЕ, СНЕ», СЕз, СН»2ОН, циклопропілу та метилу; та Кв вибирають з ціано-групи; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У наступному варіанті здійснення представлені сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з: -0 меч ту т
М Ге! КВ -4 М. (в) СІ м-0 и М х Її ФІ ще
М им 5 Ще Же
Е А М Е Ми
З
Й
ФО, и
М. о сі -( о СІ і ще; Фо; во С рей
Е М Е МУ
(6) У-
З 9
М. о СІ -( ро СІ м-0 г м- і М М М й г СА т
Е Ми й М
М ро, щі ло
В. ХВ
М.О СІ -( М. о СІ -
Й м Й ке дм фі хх " дм Ще з -- ря
Е М Е М
/ чо
ДІЯ / М
Ка
М. 0 СІ
М. Ло сі що в м-ї сосок й 5 С
ЩФ р Е М
Е М
Її Шк
М. о СІ
Моро сі м- | Бе м-4 ро ху Ще х
ЩІ - Е М
Е М як о меч
М те Су
М о СІ
М о СІ Бе М-х
ШИ - | мл сі М
М с М Ще хх
Ф - Е М
Е М но, ( но су У
М о СІ М о СІ из: шов рах щ М ч рай то
Е М Е М но но
Мк Мк
М о ОМ М (в) ОМ бо я СКС
АМ хх М М фі хх
Е СА М Е М о он г ре
М. о СІ
М о Ге) х М- кер ЛИС, осо с
Ще у Е М
Е М в в) но ут
М. о СІ -
М ша СІ м- Її ФІ ще р р 4 (Ф С
Ф 2 Е Ми
Е М в) но Д б.
С А
М. 0 СІ -
М.О о. Й ФІ ке оре » -
Що р Е М
Е М о о
М. о сі "Ще сі - ло ФІ Му | Б щу ке з ЯМ хх М с
Фо ФІ
Е М Е М о
М У
Фо, но
М. 0 СІ -4 мМ о сі як пошово; 7 я з М Ще У М с М
Е Ми Е Ф М (о) |в) яю, Шо
М. Ло сі що
ОС Ого
АМ Ко М ху ЯМ ку во :
Е М й М ха но й
В і 7
М. о сі - М. о «к.
ОО що шо
Е МУ Е М
9) 9) но но х--Д МД
М. Ло СІ -( М. Ло СІ - х М З М ше м ше ії
І во І о - о
Е М Е М
М. 0 СІ -( ше М- Моро СІ М-ї
Ам си | м М
С що
Е МУ 2
Е М но Ге) / нж-ї і С
Фо, А бер щі м-0 й ТП м
Щ "М Ам и - з во
Е Ще МУ Е М 9) Нм нм-ї В,
М 9) і о
М. о 9) щей о т- М. /0 СІ -( рЯх С Її ФІ М іо зе я то
Е М -
Е М
ІВ но он і (у ою ОО
В Ще х
Моро СІ м- М С
Фе 7 Е М
Е МУ їй о) но
М.О Сі о. Мо «ої ки М-х Ор ФІ м
М жу М А-М Ще У М
Е ЩІ М Е М в) -0 (в) но - чи о ди
М. о СІ що М. о сі по | го
ОМ ху -М ху
Е Ми Е МУ (в) (в; но
АК нм-ї о Ф
М. о Е - «Ще Е
Ого
ОМ с М ф с М
Е Ми Е Ми (в, о но на-ї х-
Оу о
М. о еще щ. ра
М ЩІ У АМ ФІ ж М й й Е Ми но о 7 х- ном-ї о С
М.О М.О Е ще н-0 ШИ м,
АМ с М АМ с М
Е Ф МУ Е в М (в) (в; но нм-Х -ї
У С
Мо Е бер Е М | Бай М-х
М М М М
- У Ще ех
Що - Е М
Е М о о на -
С ек у СІ ок ло СІ М -(
М У М ОМ ку М во С
Е М Е М й г (
З ще Нм
ЯМ. ло СІ М. о КО що по с я
О.М Ще хх ОМ с М
Е Ми Е Ф М о о но но а йо
М. о СІ М. СІ по | АОС
ОМ ху Е ОМ Ще хх й Е Ми Е МУ в); по, Д
ФІ
М. о І Сі - у і
М хх
Е в М
У одному варіанті здійснення представлені сполуки формули Ір:
Кза ве)
Ко
Ге! В. чі ра 2
Кк н- (А у -
Е М
ІБ у якій: п вибирають з 0, 1 та 2; Кі вибирають з: рон
М. М і М в В - В ж
Вг2 вибирають з хлору та метокси-групи; Кза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1- гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (З3-метилоксетан-3-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, 2- фторпропаноїлу, 2-гідрокси-пропілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, З-гідрокси- 2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-ацетоксиацетилу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2-трифторетил)-карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-2-ілу, оксетан-З3-ілметилу, 2-аміноацетилу, 2-метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2- гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу та карбамоїлу; К« вибирають з водню, метилу та гідрокси-метилу; К5 вибирають з водню та метилу; та К; вибирають з водню, фтору, хлору,
СНеЕ, СНЕ», СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У наступному варіанті здійснення представлені сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з: (в) (в) но, Д о, Д
М М
С ї о о СІ У о, СІ -4
КОС ОРОС
Мо ем Ф Ех сх Фф р й ет
Е М Е М в) |в) но х-Ї нм-ї
М М
Ф ї Оу (в); (в) СІ (в) СІ ше : щі жу с ; щі
Мем - М ех --х М рей т
Е М Р М
(в) (в) на-ї ном-ї
М М
(в) о) , сі -( я о СІ ше: шеф; шо й СА рай т
Е М Е М
(в); (в) на рн
В волі Уа (в) (в (в) СІ
М М
Я о й о р ра
Е М Р М
М У
Мах
М о СІ о о Ко - й м- вав м Мах, | и
ЯМ ам хх " ЩІ
Ще , Е М
Е М
У одному варіанті здійснення представлені сполуки формули Іс:
М
Й
В с мМ. о в чі і 2 за - ває у "ї во
Е М
Іс у якій: п вибирають з 0, 1, 2 та 3; Ко» вибирають з хлору та метокси-групи; Ка вибирають з фтору; та необов'язково дві Ка. групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані,
утворюють -(СНг)2-3-; (наприклад, 8-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-З-ілу; К5 вибирають з водню та метилу; Кє вибирають з водню; та К7 вибирають з водню, фтору, хлору, СНоЕ, СНЕ», СЕз,
СНгОН, циклопропілу та метилу; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У наступному варіанті здійснення представлені сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з:
Мм- М-
М. о сі -( М.О о. -( ке М в: М пов ших,
Ї С | Се
Е Ми Е МУ
М- -
М.О о) Ши - й - а АХ СОС - хх М
С ооо й--
Е М -
Е М
У іншому варіанті здійснення представлені сполуки формули Іа:
Ка
Кк о щі 5
Ще Ф що
Ве 2 ФІ Ех
КЕ
7 Е М
ІЯ у якій: п вибирають з 0, 1, 2 та 3; Е» вибирають з хлору та метокси-групи; Кза вибирають з 2- гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (З-метилоксетан-3-іл)у-метилу, метил- сульфонілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-ацетоксиацетилу, 2-фторпропаноїлу, циклопропіл-сульфонілу, оксетан-2-ілу, ізопропіл-сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, З-гідрокси-2-(гідрокси- метил)пропаноїлу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, (5)-2- гідроксипропаноїлу, оксетан-3-ілметилу, 2-аміноацетилу, 2-метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу та карбамоїлу; К. вибирають з фтору; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(СН?г)2-з- у В5 вибирають з водню та метилу; Кє вибирають з водню та фтору; та К7 вибирають з водню, фтору, хлору, СНР, СНЕ», СЕз, СН»2ОН, циклопропілу та метилу; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У наступному варіанті здійснення представлені сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з:
(о) (в) но, но о йе (в) СІ проса 995; зим хе М р 7 Е ЩІ - он Е М Е М
У іншому варіанті здійснення представлені сполуки формули Іе:
Еза х
М в Кла Ве о 2 в -
Каь М бо -
Е М
Іе у якій: Кла та Кль є похідними -(На)ип; де п приймає значення 2; та Ка з розділу Суть винаходу визначається замісниками Кала та Каь; де Кла вибирають з водню та метилу; та Кль вибирають з водню та фтору; Кі: вибирають з: хе ери Ве. М окитоух О фу
М | 2 КІ - М. М і М. і
Ке Ке Кк; ва Кк
Кк 7 Кк; т
Вг2 вибирають з хлору та метокси-групи; Кза вибирають з 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан- 2-ілу, 2-метокси-етилу, (З-метилоксетан-3-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, 2-гідрокси-пропілу, 2- ацетоксиацетилу, 2-фторпропаноїлу, циклопропіл-сульфонілу, оксетан-2-ілу, ізопропіл- сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2-трифторетил)-карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-3- ілметилу, 2-аміноацетилу, 2-метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетила та карбамоїлу; К5 вибирають з водню та метилу; Кє вибирають з водню та фтору; КЕ; вибирають з водню, фтору, хлору, СНеЕ, СНЕ», СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; та Кз вибирають з ціано-групи; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У наступному варіанті здійснення представлені сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з:
7 ра: чи но
М А Е
Ци що
М. Ло СІ -(
М (в) СІ з і-ї Що ЩЕ
М М М М і о Фо -
Е МУ Е М хм л о Го)
В що й й. ах ЕЕ
М. 7 сі що М.О Ко і
Її ЩІ й "М | т и ра с р и - Ще -
Е М Е М
(в) (в; но, Д оч
Су Су
М. Ло сі -( М. о СІ що щей и ШИ М
АМ У М АМ М
Ф і о
СЕ - с) Е М Е МУ
О но, КД
Езб. М. о СІ
Пшевов
М й С т
Е М
Додаткові варіанти здійснення даного винаходу:
Варіант здійснення 1. Сполука формули І:
Ва
Кк о щі 5
М о т
Е М
І де п вибирають з 0, 1, 2 та 3;
В: вибирають з:
Я Моз Кв. М. ях 00 Ав. М. з Моз.
М | ; АМС М. " ;
Ке т М М р М
Й ве ї лим займ
ЯМ ам о і ре
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу; кожен Ка. незалежно вибирають з водню, галогену, метилу та гідрокси-метилу; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(СН?г)2-з-
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню, метокси та галогену;
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 2. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: , М. зи , Ми хо | р Ре бери пе ря СО .
МО АМ ОО: | ще М я ОМ АМ
В, В; В, В, її сля сллло
Б МАМ о і ро шо
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу,
Зо диметилкарбамоїлу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню, метокси-групи та галогену;
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 3. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: пер
М ; в
В;
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену; та
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 4. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: ерх
М ; в
В;
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Вза вибирають з ціано-метилу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-
Зо фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-З3-іл)у-"метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2- ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-
З-ілметилу, (5)-2-гідрокси-пропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену; та
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 5. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з:
пер
М ; в
Кк;
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з / З-гідрокси-2-(гідрокси-метилупропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, (3- метилоксетан-3-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2-гідрокси-ацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2- метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)-карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2- гідрокси-пропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан- 2-іл)у-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, З-гідроксипропаноїлу та М, М- диметилсульфонамідилу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену; та
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 6. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: пер
М ; в
В;
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з 3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, метил- сульфонілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2- гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2- аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2- (сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, З-гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену; та
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу;
Зо або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 7. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: берх
М ; в
В;
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Вза вибирають З З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та 3-гідроксипропаноїлу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену; та
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 8. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: пер
М ; в
Кк;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають З З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та З-гідроксипропаноїлу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену; та
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 9. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: пере
М ; в
Кк;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають З З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та 3-гідроксипропаноїлу;
Коо) кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Вв являє собою водень; та
В? являє собою водень; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 10. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: еря
М ; в
В;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають З З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та 3-гідроксипропаноїлу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 являє собою метил;
Вв являє собою водень; та
В? являє собою водень; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 11. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: пере
М ; в
Кк;
В: являє собою хлор;
Вза вибирають З З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та 3-гідроксипропаноїлу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 являє собою метил;
Вв являє собою водень; та
В? являє собою водень; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 12. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: берх
М ; в
Кк;
Ко) В: являє собою хлор;
Аза овибирають з / З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)іупропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, -/2- гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, 2-аміноацетилу, (5)-2- гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та
З-гідроксипропаноїлу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 являє собою метил;
Вв являє собою водень; та
В? являє собою водень; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 13. Сполука формули Іе:
о
М
/ Ках о в й в ? -
Нь М во -
Е М
Ів де
В: вибирають з:
Й М - Кк М - Кк М . Й хо | р в зр: Яке Е | туя : м Їм "пф И : в 2 ве й ей 6
В. Кк; Кк; Кк; Те) з пл лм зе п: щ
Ох ши ро
АМоаАМ о і М. шко!
Вг вибирають з хлору, метилу, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, 3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу;
Вла являє собою водень;
Вьь вибирають з водню та фтору;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та фтору;
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; та
Аз являє собою ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 14. Сполука формули Іе, у відповідності з варіантом здійснення 13, де
В: вибирають з:
Й - М - у лк М рі Ко М лк Ка М - - лк ; р, ГО. зр г, в М АМ М М. 2 М. АМ : ве т
Кк; в. Кк; Кк; о. «Аля салли рошеошео
ЯМ АМ о і рихи дО і
Вг вибирають з хлору, метилу, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу,
метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу;
Вла являє собою водень;
Вль являє собою фтор;
В5 являє собою метил;
Ве вибирають з водню та фтору;
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; та
Аз являє собою ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 15. Сполука формули Іе, у відповідності з варіантом здійснення 13, де
В: вибирають з:
Се «Ти
Кк;
Вг вибирають з хлору, метилу, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу;
Вла являє собою водень;
Вль являє собою фтор;
В5 являє собою метил;
Зо Ве вибирають з водню та фтору; та
В? вибирають з водню, СЕз, СН2ОН та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 16. Сполука формули Іе, у відповідності з варіантом здійснення 13, де
В: вибирають з:
Се «Ти
Кк;
Вг вибирають з хлору, метилу, фтору та метокси-групи;
Вза вибирають з ціано-метилу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2- фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-З3-іл)у-"метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2- ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-
З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу;
Вла являє собою водень;
Вль являє собою фтор;
В5 являє собою метил;
Ве вибирають з водню та фтору; та
В? вибирають з водню, СЕз, СН2ОН та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 17. Сполука формули Іе, у відповідності з варіантом здійснення 13, де
В: вибирають з:
Се «Ти
Кк;
Вг вибирають з хлору, метилу, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, метил-сульфонілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2- гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2- аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, (оксетан-2- ілу-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, З-гідроксипропаноїлу та М, М- диметилсульфонамідилу;
Вла являє собою водень;
Вль являє собою фтор;
В5 являє собою метил;
Ве вибирають з водню та фтору; та
В? вибирають з водню, СЕз, СН2ОН та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 18. Сполука формули Іе, у відповідності з варіантом здійснення 13, де
В: вибирають з:
Се «Ти
Кк;
Вг вибирають з хлору, метилу, фтору та метокси-групи;
Вза вибирають з ціано-метилу, метил-сульфонілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2- метоксиацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2- (сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та З3-гідроксипропаноїлу;
Вла являє собою водень;
Вль являє собою фтор;
Ко) В5 являє собою метил;
Ве вибирають з водню та фтору; та
В? вибирають з водню, СЕз, СН2ОН та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 19. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Варіант здійснення 20. Комбінація, яка включає сполуку у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька терапевтично активних засобів, наприклад, що вибирають з: ї) інгібіторів РІЗК, таких як ВКМ120 (тобто 5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)-4- (трифторметил)піридин-2-амін| або ВМм1719 (тобто (5)-М1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)піридин-4-іл)тіазол-2-іл)піролідин-1,2-дикарбоксаміді; ії) сполук, які таргетують, знижують або інгібують активність членів протеїнкіназного С (РКС) та Каї сімейства серінових/треонінових кіназ, членів сімейства МЕК, ЕКК, 5КС, З9АК, ГАК,
РОКІ, РКВ/АКІ та Каз/МАРК, та/або членів сімейства циклін-залежних кіназ (СОК); таких як
Дабрафеніб, Енкорафеніб або І ЕЕО11 (тобто 7-циклопентил-М, М-диметил-2-((5-(піперазин-1- іл)упіридин-2-іл)аміно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-6б-карбоксамід); та ії) інгібіторів то, таких як Еверолімус.
Варіант здійснення 20а. Комбінація, яка включає сполуку у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька терапевтично активних засобів, таких як інгібітори РІЗК, такі як ВКМ120 Ггобто 5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл)-4--трифторметил)піридин-2-амін| або ВМ1719 Ггобто (5)-М1-(4- метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)піридин-4-іл)тіазол-2-іл)піролідин-1,2- дикарбоксамід|.
Варіант здійснення 206. Комбінація, яка включає сполуку у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька терапевтично активних засобів, таких як сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність членів протеїнкіназного С (РКС) та Каї сімейства серінових/треонінових кіназ, членів
МЕК, ЕЕК, ЗАЕС, ЗАК, БАК, РОКІ, РКВ/АКІ та Каз/мМАРК сімейства та/або членів сімейства циклін-залежних кіназ (СОК); таких як Дабрафеніб, Енкорафеніб або І ЕЕ0О11 (тобто 7- циклопентил-М, М-диметил-2-((5-(піперазин-1-іл)піридин-2-іл)аміно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-6- карбоксамід).
Варіант здійснення 20с. Комбінація, яка включає сполуку у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька терапевтично активних засобів, таких як інгібітори ттОКЕ, такі як Еверолімус.
Варіант здійснення 21. Сполука у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарський засіб.
Варіант здійснення 22. Сполука у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікуванні розладу або захворювання, яке опосередковане активністю МЕК, наприклад, захворювання або розладу, вибраного з карциноми яєчнику, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибирають з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга; зокрема, з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику.
Варіант здійснення 23. Застосування сполуки у відповідності з будь-яким з варіантів
Зо здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування розладу або захворювання, яке опосередковане активністю МЕК, наприклад, захворювання або розладу, вибраного з карциноми яєчнику, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибирають з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга; зокрема, з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику.
Варіант здійснення 24. Фармацевтична композиція у відповідності з варіантом здійснення 19 для застосування у лікуванні розладу або захворювання, яке опосередковане активністю МЕК, наприклад, захворювання або розладу, вибраного з карциноми яєчнику, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибирають з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга; зокрема, з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику.
Варіант здійснення 25. Спосіб лікування МЕК-опосередкованого розладу, який включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі.
Варіант здійснення 26. Спосіб у відповідності з варіантом здійснення 25, де зазначені МЕК- опосередковані розлади вибирають з карциноми яєчнику, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибирають з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга; зокрема, з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику.
Інші варіанти здійснення:
Кращі замісники, які присутні у сполуках формули І або формули (Іє), визначені нижче.
Визначення замісників відноситься до кінцевих продуктів, а також до відповідних проміжних сполук. Крім того, визначення заміснику, представлене нижче, можна поєднувати, по розсуду, 60 наприклад, кращі замісники Кза та кращі замісники Ка.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), як вона визначена у даній заявці, де п приймає значення 0.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), як вона визначена у даній заявці, де п приймає значення 1.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (Ї), як вона визначена у даній заявці, де ЕК: являє собою ще х,
М ве
Кк,
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою пух
М ве
Кк; й
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою
Ке | пер
М
Кк;
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою
Ка М . а з я
М. 2
Кк,
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою
Ми
З
ГО
Ше о.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою бут
АМОАМ
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою лм о
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою чл
ХО рі Ж
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Ко являє собою хпор.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де КЕ» являє собою метил.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де КЕ» являє собою водень.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де КЕ» являє собою фтор.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де КЕ» являє собою метокси-групу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (З-метилоксетан-3-іл)- метилу, аміно-карбоніл-метилу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, оксетан-З-ілметилу та 2-аміно-2-оксоетилу; зокрема, ціано-метилу, 2-метокси-етилу, (3- метилоксетан-3-іл)-метилу, аміно-карбоніл-метилу, оксетан-3З-ілметилу та 2-аміно-2-оксоетилу; наприклад, ціано-метилу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою
Зо сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кза вибирають з 3- гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2- гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2- аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, (оксетан-2- ілу-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та З-гідроксипропаноїлу; зокрема, 3- гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-гідроксиацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2- гідроксипропаноїлу та 3-гідроксипропаноїлу; наприклад, 2-гідроксиацетилу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кза вибирають з метил-сульфонілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу та М, М- диметилсульфонамідилу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кза вибирають з метил-сульфонілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу та М, М- диметилсульфонамідилу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кза вибирають з диметилкарбамоїлу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу та карбамоїлу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), як вона визначена у даній заявці, де Ка являє собою водень.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), як вона визначена у даній заявці, де Ка. являє собою галоген, зокрема, фтор.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), як вона визначена у даній заявці, де Ка. являє собою метил або гідрокси- метил.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де К5 являє собою водень.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де К5 являє собою метил.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кє являє собою водень.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кє являє собою метокси-групу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кє являє собою галоген, зокрема, фтор.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де К7 вибирають з фтору, циклопропілу, СЕз та СНг2ОН.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де К7 являє собою водень.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де К7 являє собою метил.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кла являє собою водень.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (є), як вона визначена у даній заявці, де Кла являє собою метил.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кль являє собою фтор.
Інші додаткові варіанти здійснення:
Варіант здійснення 1". Сполука формули І:
Кза. У
МА п
Су Ко
М хх во
Е М
І п вибирають з 0, 1, 2 та 3;
В: вибирають з: г тих ге Ка з Мох Огутьух их ве" А" ве" зей М. я вича ! ву» т
Кк; Кк, Кк,
В: вибирають з хлору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, оксетан-2-ілу, 2- аміноацетилу, оксетан-3-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2- аміно-2-оксоетила та карбамоїлу;
Ва вибирають з водню, галогену, метилу та гідрокси-метилу; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(СіН2г)2-3-;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену;
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 2". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 1" формули Іа:
Кза Кк Ї
М -х 4 Га
Кк нич - -
М м Ф і
М ке ДЖЕ Ж
Кк. -
Е М
Іа у якій:
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають з 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (3-метилоксетан-
З-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, 2-ацетоксиацетилу, 2-фторпропаноїлу, 2-гідрокси-пропілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, З-гідрокси- 2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, оксетан-2-ілу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-З-ілметилу, 2-аміноацетилу, 2- метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу та карбамоїлу;
Ва вибирають з водню, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та фтору;
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 3". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 2", вибрана з: -0 но
Мк Мк
Фо Ф
М. Ло сі -( М. 7/0 СІ що шов; я щ во Осо й до
Е М Е М
(в; хо я ак В;
ФО, мам о м
МО що м-0 р СІ
СО АХ Фо: - М 7 хх 7 -
Е М Е М о У- ух ї но Фі Що ФО,
М. о СІ -( лого СІ м-0 Ше М-
М АМ с М оту СА 2 Е МУ
Е М
М ро) А ло
ДІЯ й
М. 7/0 сі - М. /о сі -(
Сл ох, ех;
ДМ ха М с рей -
Е М Е М
/ чи - 0 м-Х
В / М й о
М. о СІ -
М. 7/0 СІ З М зи м- й М
М М
7 з во о
Ф - Е М
Е М й пк.
М. /0 СІ -(
Моро СІ м-0 г м- с лиш
М ху То в у
Е М Е М о но но М-кх - у (у М. о сі
Моро СІ м-ї щей М-х ц це АМ с М
І во о рай
Е Ми й М но но чі М-Хк
Ф я мМ о сі М. о сі ще н- вах
ЗМ з зи 2 ФІ зи
Е М Е М но но она Мк
Б в
М. 0 ОМ М. 70 ОМ
Й м г м 2 і фр рах ф и - -
Е М й М
Ва о о А-
М. Ло сі
М. о о
Б - м-х Орг М
М М зом зи
Ї во А -
Е М й М о но но
В: тм ле де мо сі М. о сі -
ОО
2 и а С и
Е Ми Е М є) но, / "фак
С А
М. 0 СІ - оо зона С ФІ ке скосу ; ж ЯМ щи . . Е М
Е М о о но - - м
С. о.
М.О сі М. о сі ою ого
ОМ хх М М ЩІ ее
Е Ми Е М о о нс но З У- - о
Ку М.О СІ - яр н- ор я х М М фі сх М Сх Щі ху р
Е в Ми Е М о (в) на на
М. 7 «4 - М. о Ко пов иа с зи зом ий
Ф ; Щ о
Е М Е М
Ме) до о
В.
Ка й.
М. о СІ - мо КК ве Ф ще з
Е М Е М о о но, но,
М.О сі М.О сі гос | спо
М в М с
Е Ми Е Ми
Ушк в) но Фі ФІ
М.О сі з М се сі
СОС попе: ве ша во й М Е МУ но о / нж-ї
М
Фі й
Мо о ле; с! і ше виш пов ші но
ЗМ с С м Ще у
Е м й
Е м о Нм нч-ї о-
С
М.О о Фо, з м--х м. 7 сі сто срогОв
С Ор й М Е МУ
Нм
В. но ом ре ри ун но,
М. о СІ й М
ШИ м-ї й ЩІ М
М М ЩФ й: з ої -
Фе р Е м
Е м зо о о но ном-Х -
С С
М. о сі о. Мо сі ог пато з М р - Ще я
Е М Е М
-о но о й. 2Е
М. о сі що мМ о КО; й М -
Хо в А
Е М Е МУ о в но х-Д ном-ї о ОО х М йо о в! в) но на-ї -
Оу о
ЯМ. /о М о - о со сх ЩІ Б: 2 фі
Е М Е Ще М? но й -ї нам-Х о С
М. о м. Ло Е
ФІ щен;
М ий М фі хх
Е Ф М Е М
О (в) що) нм-ї х-Ї
С О
М Ф) Е кА) Е щей ЖЖ ще щ
М М АМ М ря ху хх
Що 4 Е в МУ
Е М
(в) (в; нж-ї У-
М. 7/0 СІ М. о СІ - г м- ши Ше -М ЩІ р М ОМ В У М й ЕзС-х Я - АД
М. Ло сі -( М. о сі - ори ог рай
Е М Е МУ
(в; о меч но Д
ФІ ФІ
М. о СІ -( М. Ло СІ -( я м я м з ОМ с М ви сс М
Ї ще ФІ
Е М Е М
(6) но йо
Мо СІ м-
Се
Е М
Варіант здійснення 4". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 1" формули Ір:
Кза в
З. ч-й г),
Ко о в с ра 2 - в М
М о д-
Е М
ІБ у якій: п вибирають з 0, 1 та 2;
В: вибирають з: о :
Ше зу о. с
Й ' М. ше | Он жд ву а Ї в. вк;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (3- метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, 2-фторпропаноїлу, 2-гідрокси-пропілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, ((2- ацетоксиацетилу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-2-ілу, оксетан-З-ілметилу, 2- аміноацетилу, 2-метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу та карбамоїлу;
Ва вибирають з водню, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 5". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 4", вибрана з:
О (в) но, Д но
М А
С й ФВ (в) СІ охитьуо с - пу 7 м -
Мем й Щ хх й й ЩІ й:
Е МУ Е М в) (о) но
М ня-ї
М М
Од і о - Ф) СІ окр итов тт і 0
М М М сх М рас Ф хх Щ й
Е й Е М
(в) |в) на-Х 2 М на а Фе о о сі -( ще о сі оо, па в.
Мам ех Ж ху М й М Е МУ в); о на-ї ех
М М і о В ва (в) ІФ) ша сі м-4 чу З м-(
М
М СО й в
Е М Е МУ ще ще
Маю (о) (о) СІ Мо СІ ва ФІ н-ї Ша н-й рі; и М -щиЙ
Е о МУ Е Що М?
Варіант здійснення 6". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 1" формули Іс:
М ве) -й "/п
Ко
М () В» -
М и Ф і
М
Ке 4 Сх
Кк, Ех
Е М
Іс у якій: п вибирають з 0, 1, 2 та 3;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Ва вибирають з фтору; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(СіН?г)2-3-;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та фтору; та
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її рармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 7". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 6" або її фармацевтично прийнятні солі, вибрані з:
Зб
М-х М-е2х
М. о СІ - М. о о - о
КО ОО
Ї С шо ря т
Е М Е М
М--еИВ3Зх Мм-
М Е
Фа а
М. о 9) - М. о сі що - ж с ще Що що во Осо - -
Е М Е М
Варіант здійснення 8". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 1" формули Іа:
Ка
Кк о) щі 5
Ще Ф щи вет М Ф Ех
КЕ
7 Е М
ІЯ у якій: п вибирають з 0, 1, 2 та 3;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають з 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (3-метилоксетан-
З-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-ацетоксиацетилу, 2-фторпропаноїлу, циклопропіл-сульфонілу, оксетан-2-ілу, ізопропіл-сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси- метил)пропілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-З-ілметилу, 2-аміноацетилу, 2- метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу та карбамоїлу;
Ва вибирають з фтору; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(СіН?г)2-3-;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та фтору; та
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її рармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 9". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 8" або її фармацевтично прийнятні солі, вибрані з:
о |в) но меч
Ме о (6) СІ ІФ) СІ с | ФІ м- с | м- зим си М си он Е - Му й Е Ф че
Варіант здійснення 10". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 1" формули Іе:
Кза
М
М
Ка о в 7 ве вт й -
Каь М во шо
Е М
Іе у якій:
В: вибирають з: ї : : : р: :
КАМ М р М. А я в Й о ще в, о і ви - роя
Кк, Кк; В;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають з 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (3-метилоксетан-
З-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-ацетоксиацетилу, 2-фторпропаноїлу, циклопропіл-сульфонілу, оксетан-2-ілу, ізопропіл-сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси- метил)пропілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-З-ілметилу, 2-аміноацетилу, 2- метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу та карбамоїлу;
Вла вибирають з водню та метилу;
Вьь вибирають з водню та фтору;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та фтору;
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 11". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 10" або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрані з: (в) у 7 но
М А це ц м о сі М. о сі -
Ой онов;
М м М М сх
Е м Е М іч л (о)
Яся вч о Су Су
Мо сі що М.О сі -( шов ОС
АДМ ки М фо во во
Е М Е М о меч но,
М.О сі -( М.О сі -( що; ОД шо ши го но,
Езс. М.О СІ -
СОС
АСУ по
Е М
Варіант здійснення 12". Фармацевтична композиція, яка включає сполуку у відповідності з варіантом здійснення 1" або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Варіант здійснення 13". Фармацевтична композиція у відповідності з варіантом здійснення 12" для застосування у лікуванні розладу або захворювання, яке опосередковане активністю
МЕК.
Варіант здійснення 14". Спосіб лікування МЕК-опосередкованого розладу, що включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з варіантом здійснення 1" або її фармацевтично прийнятної солі.
Варіант здійснення 15". Спосіб у відповідності з варіантом здійснення 14", де зазначені МЕК- опосередковані розлади вибирають з раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибирають з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга.
Фармакологія та застосовність
Гіперпроліферативні захворювання, такі як рак та запалення, привертають велику увагу наукового співтовариства, та існує сильне прагнення знайти сполуки, які забезпечують терапевтичну користь для лікування гіперпроліферативних захворювань. У цьому зв'язку, були початі спроби ідентифікації та спрямованої дії на специфічні механізми, які відіграють роль у цих захворюваннях.
Одним цільовим об'єктом, що представляє інтерес, є надмірна активація каскаду мітоген- активованої протеїн (МАР) кінази, який, як відомо, відіграє важливу роль у клітинній проліферації та диференціації. Цей шлях може активуватися, коли фактор росту зв'язується з його рецепторною тирозинкіназою. Ця взаємодія промотує КАБ асоціацію з КАБЕ та ініціює каскад фосфорилювання через МЕК (МАР кіназа) до ЕКК. Відомо, що інгібування цього шляху є сприятливим для лікування гіперпроліферативних захворювань. МЕК є привабливою терапевтичною мішенню, оскільки єдиними відомими субстратами для МЕК фосфорилювання є
Зо МАР кінази, ЕКЕК! та ЕКК2. Конститутивна активація МЕК/ЕКК була виявлена у зразках первинних пухлин підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику.
Фосфорилювання МЕК підвищує її афінність та каталітичну активність у відношенні ЕКК, а також її афінність у відношенні АТФ. Даний винахід описує сполуки, які інгібують МЕК активність шляхом модуляції зв'язування з АТФ та асоціації МЕК з ЕКК за допомогою механізму, який є
АТФ-конкуруючим.
Активація МЕК була продемонстрована у багатьох моделях захворювань, із чого можна припустити, що інгібування МЕК могло б мати потенційну терапевтичну користь для різних захворювань, таких як біль (див., наприклад, Емідепсе ої ейісасу іп раіп тодеї5, описаний у ..
Меиговзсі. 22:478, 2002; Асіа Рпагтасої 5іп. 26:789 2005; Ехреп Оріп Тег Тагдеї5 9:699, 2005; і
МОЇ. Раїп. 2:2, 2006): інсульт (див., наприклад, Емідепсе ої ейісасу іп 5ігоКе тодеї5 5ідпітісапі пепигоргоїесіюп адаїпві ізспетіс Бгаїп іпішгу Бу іппірйіоп ої Ше МЕК аезстівеа іп у). Рпаптасої. Ехр.
Тег. 304:172, 2003; апа Вгаіп Ке5. 996:55, 2004); діабет (див., наприклад, Емідепсе іп аіабейіс соптріїсайнопв5, як описано у Ат. у. РпувіоїЇ. Кепа/.286, Е120 2004); запалення (див., наприклад,
Емідепсе ої ейПісасу іп іпїйаттаїйоп тодеї5, як описано у Віоспет Віорпу. Ке5. Сот. 268:647, 2000); та артрит (див., наприклад, Емідепсе ої ейісасу іп ехрегітепіа! охтеоагійгй5 апа агіпгіів5, як описано у 5. Сііп. Іпмеві. 116:163. 2006).
Даний винахід відноситься до сполук, здатних інгібувати активність МЕК. Винахід, крім того, забезпечує спосіб одержання сполук у відповідності з даним винаходом та фармацевтичних препаратів, що включають такі сполуки. Ще один аспект даного винаходу відноситься до способу лікування МЕК-опосередкованих розладів, що включає стадію введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, визначеної у розділі
Суть винаходу.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначені МЕК-опосередковані розлади являють собою рак, який вибирають, але не обмежуються цим, з таких як: ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома, міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома, тератома; бронхіогенна карцинома, сквамозноклітинна карцинома, недиференційована дрібноклітинна карцинома, недиференційована великоклітинна карцинома, альвеолярна (бронхіолярна) карцинома, бронхіальна аденома, лімфома, хондроматозна ганлартома, інезотеліома, езофагеальна сквамозноклітинна карцинома, лейоміосаркома, лейоміосаркома, дуктальна аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, віпома, карциноїдні пухлини шлунку та тонкого кишечнику, аденокарцинома, саркома Капоши, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма, тубулярна аденома,
Зо ворсинчаста аденома, гемартома, пухлина Вільма Інефробластома, лейкоз, сквамозноклітинна карцинома сечового міхура та уретри, перехідно-клітинна карцинома, аденокарцинома, семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, інтерстиціальноклітинна карцинома, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, гепатома (гепатоцелюлярна карцинома), холангіокарцинома, гепатобластома, гепатоцелюлярна аденома, гемангіома, остеогенна саркома (остеосаркома), злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома Юінга, злоякісна лімфома (ретикулосаркома), множинна мієлома, злоякісна гігантоклітинна пухлина хордома, остеохронфрома (остеохрящовий екзостоз), доброякісна хондрома, хондробластома, хондроміксофіброма, остеоїдна оостеома та гігантоклітинні пухлини, остеома, гранулема, ксантома, деформуючий остит, менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз, астроцитома, медулобластома, гліома, епендимома, гермінома
Іпінеалома|ї, мультифомна гліобластома, олігодендрогліома, шваннома, ретинобластома, вроджені пухлини, нейрофіброма спинного мозку, менінгіома, гліома, ендометріальна карцинома, цервікальна карцинома, передпухлинна цервікальна дисплазія, яєчника карцинома, серозна цистаденокарцинома, муцинозна цистаденокарцинома, гранулезотекаклітинні пухлини, пухлини із сертолі-лейдигівських клітин, дисгермінома, злоякісна тератома, інтраєпітеліальна карцинома, аденокарцинома, меланома), вагінальна світлоклітинна карцинома, ботриоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома), карцинома фалопієвих труб, гострий та хронічний мієлогенний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром, хвороба
Ходжкіна, не-ходжкінська лімфома, злоякісна лімфома, злоякісна меланома, базальноклітинна карцинома, родимки, синдром диспластичного невуса, ангіома, дерматофіброма, келоїди, псоріаз та нейробластома; зокрема, карцинома яєчнику, рак нирки, рак передміхурової залози, карцинома молочної залози, лімфоми, мієлома, карцинома сечового міхура, рак товстої кишки, шкірна меланома, гепатоцелюлярна карцинома, ендометріальний рак, рак легені, рак підшлункової залози, гастральний рак та саркоми м'яких тканин, вибрані з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга; переважно рак підшлункової залози, рак товстої кишки, рак легені, рак нирки та карцинома яєчнику.
Сполуки у відповідності з даним винаходом також можуть бути корисними для лікування інших захворювань або станів, пов'язаних з гіперактивністю МЕК. Таким чином, у якості 60 наступного аспекту, винахід відноситься до способу лікування розладу, обраного з наступних:
відторгнення трансплантату (сеІПо5) (трансплантату шкіри, кінцівки, органу або кісткового мозку); остеоартрит; ревматоїдний артрит; кистозний фіброз; ускладнення діабету (включаючи діабетичну ретинопатію та діабетичну нефропатію); гепатомегалія; кардіомегалія; інсульт (такий як гострий осередковий ішемічний інсульт та глобальна церебральна ішемія); серцева недостатність; септичний шок; астма; хронічний обструктивний легеневий розлад; хвороба
Альцгеймера; та хронічний або невропатичний біль.
Термін "хронічний біль", як він використовується для цілей даного винаходу, включає, але не обмежується цим, ідіопатичний біль та біль, асоційований із хронічним алкоголізмом, дефіцитом вітамінів, уремією або гіпотиреозом. Хронічний біль пов'язаний з різними станами, включаючи, але не обмежуючись цим, запалення та післяопераційний біль.
У контексті даної заявки, термін "невропатичний біль" асоціюється з різними станами, які включають, але не обмежуються цим, запалення, післяопераційний біль, фантомний біль у кінцівках, опіковий біль, подагру, невралгію трійникового нерву, гострий герпетичний та постгерпетичний біль, каузалгію, діабетичну нейропатію, попереково-крижовий біль, неврому, васкуліт, вірусну інфекцію, ушкодження з розтрощенням тканин, компресію, ураження тканини, ампутацію кінцівки та ушкодження нерву між периферичною нервовою системою та центральною нервовою системою.
Сполуки у відповідності з даним винаходом також можуть бути корисними як противірусні засоби для лікування вірусних інфекцій, таких як ВІЛ, вірусний гепатит (В) (НВМ) папіломавірус людини (НРУ), цитомегаловірус (СМУ) та вірус Епштейна-Барра (ЕВМ).
Сполуки у відповідності з даним винаходом також можуть бути корисними для лікування рестенозу, псоріазу, алергійного контактного дерматиту, аутоїмунного захворювання, атеросклерозу та запальних захворювань кишечнику, наприклад, хвороби Крона та виразкового коліту.
Інгібітор МЕК у відповідності з даним винаходом можна корисним чином поєднувати з іншою фармакологічно активною сполукою або із двома або більше іншими фармакологічно активними сполуками, особливо для лікування раку. Наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, визначені вище, можна вводити одночасно, послідовно або роздільно у комбінації з одним або декількома засобами, які вибирають з хіміотерапевтичних засобів, наприклад, інгібіторів мітозу, таких як таксан, алкалоїд барвінку, паклітаксел, доцетаксел, вінкристин, вінбластин, вінорелбін або вінфлунін та інші протиракові засоби, наприклад, цисплатин, 5-фторурацил або 5-фтор-2-4(1Н, ЗН)-піримідиндіон (5Е), флутамід або гемцитабін.
Такі комбінації можуть дати істотні переваги, включаючи синергічну активність, у терапії.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначену сполуку вводять парентерально.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначену сполуку вводять внутрутрішньом'язово, внутрішньовенно, підшкірно, перорально, пульмонально, інтратекально, місцево або інтраназально.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначену сполуку вводять системно.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначений пацієнт являє собою ссавця.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначений пацієнт являє собою примата.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначений пацієнт являє собою людину.
У іншому аспекті, даний винахід відноситься до способу лікування МЕК-опосередкованого розладу, що включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості хіміотерапевтичного засобу у комбінації з терапевтично ефективною кількістю сполуки формули І, визначеною у розділі Суть винаходу.
Фармацевтичні композиції
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтично прийнятні композиції, які включають терапевтично ефективну кількість однієї або декількох сполук, описаних вище, сформульованих разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями (добавки) та/або розріджувачами. Як описано докладно нижче, фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом можуть бути спеціально сформульовані для введення у твердій або рідкій формі, включаючи форми, адаптовані для наступного: (1) перорального введення, наприклад, просочуючі препарати (водні або не-водні розчини або суспензії), таблетки, наприклад, 60 призначені для буккальної, сублінгвальної та системної абсорбції, болюси, порошки, гранули,
пасти для нанесення на язик; (2) парентерального введення, наприклад, шляхом підшкірної, внутрішньом'язової, внутрішньовенної або епідуральної ін'єкції наприклад, у вигляді стерильного розчину або суспензії, або композиції уповільненого вивільнення; (3) місцевого нанесення, наприклад, у вигляді крему, мазі або пластиру контрольованого вивільнення або спрею для нанесення на шкіру; (4) інтравагінального або інтратекального застосування, наприклад, у вигляді песарію, крему або піни; (5) сублінгвального застосування; (б) введення через очі; (7) крізьшкірного введення; (8) назального введення; (9) пульмонального введення; або (10) інтратекального введення. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція включає тверду дисперсію, що містить сполуку у відповідності з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, включений у полімер або суміш полімерів, необов'язково змішаний із щонайменше одним ексципієнтом (наприклад, поверхнево-активною речовиною). Приклади підходящих полімерів включають РМР КЗО, РМР-
МА 64, НРМО ЕЗ, НРМО-АБІ РЕ, НРМО Р, Епагаадчії ЕРО, Ецагадії 100, Зоїпріи5 або РЕС8000.
Приклади підходящих ексципієнтів включають 515, Стеторпог ЕїЇ, вітамін Е ТРОБ,
Роїохатег407, Роїохатег188 або 5оїІшої! Н515.
Фраза "терапевтично ефективна кількість", у контексті даної заявки, означає таку кількість сполуки, речовини або композиції, що включає сполуку у відповідності з даним винаходом, яка є ефективною для деякого бажаного терапевтичного ефекту у щонайменше суб-популяції клітин у тварини при розумному співвідношенні користь/ризик, застосовному до будь-якого медичного лікування.
Фраза "фармацевтично прийнятний" використовується у даній заявці для вказівки тих сполук, речовин, композицій та/або лікарських форм, які, відповідно до зваженої медичної оцінки, є підходящими для застосування у контакті із тканинами людини та тварин, без надмірної токсичності, подразнення, алергійних реакцій або інших проблем або ускладнень, відповідаючи розумному співвідношенню користь/ризик.
Фраза "фармацевтично прийнятний носій", у контексті даної заявки, означає фармацевтично прийнятну речовину, композицію або носій, такий як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, ексципієнт, технологічна добавка (наприклад, змащуюча речовина, тальк, стеарат магнію, кальцію або цинку або стеаринова кислота) або матеріал для інкапсулювання
Зо розчиннику, залучені у перенос або транспортування сполуки у відповідності з даним винаходом з одного органу або частини тіла до іншого органу або частини тіла. Кожен носій повинен бути "прийнятним" у тому розумінні, що він повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами композиції та не бути шкідливим для пацієнта. Деякі приклади речовин, які можуть слугувати як фармацевтично прийнятні носії, включають: (1) цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; (2) крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль; (3) целюлозу та її похідні, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетат целюлози; (4) порошкоподібний трагакант; (5) солод; (б) желатин; (7) тальк; (8) ексципієнти, такі як масло какао та воски для супозиторіїв; (9) масла, такі як арахісове масло, масло насінь бавовнику, сафлорове масло, кунжутне масло, маслинове масло, кукурудзяне масло та соєве масло; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт та полієтиленгліколь; (12) складні ефіри, такі як етилолеат та етиллаурат; (13) агар; (14) буферні речовини, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) апірогенну воду; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) регулюючі рН буферні розчини; (21) складні поліефіри, полікарбонати та/або поліангідриди; та (22) інші нетоксичні сумісні речовини, використовувані у фармацевтичних композиціях.
Як зазначено вище, деякі варіанти здійснення сполук у відповідності 3 даним винаходом можуть містити лужну функціональну групу, таку як аміно або алкіламіно, і, таким чином, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з фармацевтично прийнятними кислотами. Термін "фармацевтично прийнятні солі", у цьому зв'язку, відноситься до відносно нетоксичних, неорганічних та органічних кислотно-адитивних солей сполук у відповідності з даним винаходом. Ці солі можна одержати іп 5йи у способі одержання носія для введення або лікарської форми, або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки у відповідності з даним винаходом у формі її вільної основи з підходящою органічною або неорганічною кислотою та виділення утвореної у такий спосіб солі у процесі наступного очищення. Репрезентативні солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, фосфат, нітрат, ацетат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептаноат, лактобіонат та лаурилсульфонат та подібні. (Див., наприклад, Вегоде еї аї!. (1977) "Рпаппасещшіса! Зайве", У. Рнагт. Зсі. 66:1-19).
Фармацевтично прийнятні солі сполук у відповідності з даним винаходом включають бо традиційні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі сполук, наприклад, з нетоксичних органічних або неорганічних кислот. Наприклад, такі традиційні нетоксичні солі включають солі, утворені з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна та подібні; та солі, отримані з органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, пальмітинова, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцилова, сульфанілова, 2-ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, ізотіонова та подібні.
У інших випадках, сполуки у відповідності з даним винаходом можуть містити одну або кілька кислотних функціональних груп і, таким чином, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з фармацевтично прийнятними основами. Термін "фармацевтично прийнятні солі" у цих випадках відноситься до відносно нетоксичних неорганічних та органічних основно- адитивних солей сполук у відповідності з даним винаходом. Ці солі також можна одержати іп 5йи у способі одержання носія для введення або лікарської форми, або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки у відповідності з даним винаходом у формі її вільної кислоти з підходящою основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного металевого катіону, з аміаком або з фармацевтично прийнятним органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Репрезентативні солі лужних або лужно-земельних металів включають солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію та алюмінію та подібні. Репрезентативні органічні аміни, корисні для утворення основно-адитивних солей, включають етиламін, діетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперазин та подібні (див, наприклад, Вегде еї аї., зирга).
Змочуючі речовини, емульгатори та змащуючі речовини, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, а також барвники, агенти вивільнення, речовини, що утворюють покриття, підсолоджувачі, віддушки та ароматизатори, консерванти та антиоксиданти також можуть бути присутні у композиціях.
Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, цистеїн гідрохлорид, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію та подібні; (2) маслорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ),
Зо лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол та подібні; та (3) агенти, які утворюють комплексні сполуки з металами, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕОТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота та подібні.
Композиції у відповідності з даним винаходом включають композиції, що підходять для перорального, назального, місцевого (включаючи букальне та сублінгвальне), ректального, вагінального та/(або парентерального введення. Композиції для зручності можуть бути присутніми у стандартній лікарській формі, та їх можна отримати за будь-якими способами, добре відомими у фармацевтиці. Кількість активного інгредієнту, яку можна об'єднати з речовиною-носієм для одержання однієї лікарської форми, варіюється в залежності від хазяїна, якого необхідно лікувати, конкретного шляху введення. Кількість активного інгредієнту, яку можна об'єднати з речовиною-носієм для одержання однієї лікарської форми, як правило, становить таку кількість сполуки, яка забезпечує терапевтичний ефект. Як правило, зі ста відсотків, ця кількість буде знаходитися у межах від близько 0,1 відсотку до близько дев'яноста дев'яти відсотків активного інгредієнту, переважно від близько 5 відсотків до близько 70 відсотків, найбільш переважно від близько 10 відсотків до близько 30 відсотків.
У деяких варіантах здійснення, композиція у відповідності з даним винаходом включає ексципієнт, вибираний з групи, яка складається з циклодекстринів, целюлоз, ліпосом, міцелоутворюючих речовин, наприклад, жовчних кислот та полімерних носіїв, таких як складні поліефіри та поліангідриди; та сполуку у відповідності з даним винаходом. У деяких варіантах здійснення, зазначена вище композиція робить сполуку у відповідності 3 даним винаходом перорально біодоступною.
Способи одержання цих лікарських форм або композицій включають стадію приведення сполуки у відповідності з даним винаходом у асоціацію з носієм та, необов'язково, одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Як правило, композиції отримують шляхом приведення сполуки у відповідності з даним винаходом у однорідну та тісну асоціацію з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями, або і тими і іншими, та потім, якщо необхідно, формування продукту.
Композиції у відповідності з даним винаходом, що підходять для перорального введення, можуть бути у формі капсул, саше, пігулок, таблеток, коржів (з використанням ароматизованої основи, звичайно сахарози та аравійської камеді або трагаканту), порошків, гранул, або у бо вигляді розчину або суспензії у водній або не-водній рідині, або у вигляді рідкої емульсії масло-
у-воді або вода-у-маслі, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастилок (з використанням інертної основи, такої як желатин та гліцерин, або сахароза та аравійська камедь), та/або у вигляді рідин для полоскання рота тощо, при цьому кожна форма містить попередньо визначену кількість сполуки у відповідності 3 даним винаходом як активний інгредієнт. Сполуки у відповідності з даним винаходом також можна вводити у вигляді болюсу, електуарію або пасти.
У твердих лікарських формах у відповідності з даним винаходом для перорального введення (капсули, таблетки, пігулки, драже, порошки, гранули, таблетки для розсмоктування та подібні) активний інгредієнт змішують із одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або дикальційфосфат, та/(або з будь-якою з наступних речовин: (1) наповнювачі або створюючі об'єм речовини, такі як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт, та/або кремінна кислота; (2) сполучні речовини, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та/або аравійська камедь; (3) зволожувачі, такі як гліцерин; (4) розпушувачі, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати та карбонат натрію; (5) уповільнювані розчинення речовини, такі як парафін; (б) прискорювачі абсорбції, такі як четвертинні амонієві сполуки та поверхнево-активні речовини, такі як полоксамер та лаурилсульфат натрію; (7) змочувальні речовини, такі як, наприклад, цетиловий спирт, гліцеринмоностеарат та неїонні поверхнево-активні речовини; (8) абсорбенти, такі як каолін та бентонітова глина; (9) змащувальні речовини, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію, стеарат цинку, стеарат натрію, стеаринова кислота та їх суміші; (10) барвники; та (11) контролюючі вивільнення речовини, такі як кросповідон або етилцелюлоза. У випадку капсул, таблеток та пігулок, фармацевтичні композиції також можуть включати буферні речовини. Тверді композиції подібного типу також можна використовувати як наповнювачі у м'яких та твердих желатинових капсулах з використанням таких ексципієнтів, як лактоза або молочні цукри, а також високомолекулярні поліетиленгліколі та подібні.
Таблетку можна одержати шляхом пресування або формування, необов'язково з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можна одержати з використанням
Зо сполучної речовини (наприклад, желатин або гідроксипропілметилцелюлоза), змащуючої речовини, інертного розріджувача, консерванту, розпушувача (наприклад, натрій крохмальгліколят або зшита натрієва сіль карбоксиметилцелюлози), поверхнево-активної або диспергуючої речовини. Формовані таблетки можна одержати шляхом формування у підходящій машині суміші порошкоподібної сполуки, змоченої інертним рідким розріджувачем.
Таблетки та інші тверді лікарські форми фармацевтичних композицій у відповідності з даним винаходом, такі як драже, капсули, пігулки та гранули, необов'язково мають насічку або можуть бути отримані з покриттями та оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття та інші покриття, добре відомі у галузі формулювання фармацевтичних препаратів. Вони також можуть бути сформульовані таким чином, щоб забезпечувати повільне або контрольоване вивільнення активного інгредієнта, що міститься у них, З використанням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози у різних пропорціях для забезпечення бажаного профілю вивільнення, інших полімерних матриць, ліпосом та/або мікросфер. Вони можуть бути сформульовані для швидкого вивільнення, наприклад, ліофілізовані Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, шляхом фільтрування через затримуючий бактерії фільтр, або шляхом включення стерилізуючих речовин у формі стерильних твердих композицій, які можна розчинити у стерильній воді або деякому іншому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед використанням. Ці композиції також необов'язково містять речовини, що роблять композицію непрозорою, та можуть являти собою такі композиції, щоб вони вивільняли активний інгредієнт(інгредієнти) тільки, або переважно, у певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади інкапсулюючих композицій, які можна використовувати, включають полімерні речовини та воски. Активний інгредієнт також може бути у мікроінкапсульованій формі, якщо буде потреба, з одним або декількома з описаних вище ексципієнтів.
Рідкі лікарські форми для перорального введення сполук у відповідності з даним винаходом включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активного інгредієнту, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, традиційно використовувані у даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі речовини та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бо бутиленгліколь, масла (зокрема, масло насіння бавовнику, арахісове масло, кукурудзяне масло,
масло зародків пшениці, маслинове масло, касторове масло та кунжутне масло), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі та складні ефіри жирних кислот сорбітану та їх суміші.
Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції також можуть включати ад'юванти, такі як змочувальні речовини, емульгатори та суспендуючі речовини, підсолоджувачі, віддушки, барвники, ароматизатори та консерванти.
Суспензії, на додаток до активних сполук, можуть містити суспендуючі речовини, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбіт та складні ефіри сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар та трагакант та їх суміші.
Лікарські форми, що включають фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом, для ректального або вагінального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторію, який можна одержати шляхом змішування однієї або декількох сполук у відповідності 3 даним винаходом з одним або декількома підходящими неподразнюючими ексципієнтами або носіями, що включають, наприклад, масло какао, полієтиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, та який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при температурі тіла, та тому буде плавитися у прямій кишці або вагінальній порожнині та вивільняти активну сполуку.
Лікарські форми у відповідності з даним винаходом, які є підходящими для вагінального введення, також включають песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або композиції спреїв, що містять такі носії, які відомі у даній галузі техніки як підходящі.
Лікарські форми для місцевого або крізьшкірного введення сполуки у відповідності з даним винаходом включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластири та препарати для інгаляцій. Активну сполуку можна змішати у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм та з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть знадобитися.
Мазі, пасти, креми та гелі можуть містити, на додаток до активної сполуки у відповідності з даним винаходом, ексципієнти, такі як тваринні та рослинні жири, масла, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліеєтиленгліколі, силікони, бентоніти, кремінна
Зо кислота, тальк та оксид цинку або їх суміші.
Порошки та спреї можуть містити, на додаток до сполуки у відповідності з даним винаходом, ексципієнти, такі як лактоза, тальк, кремінна кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію та поліамідний порошок або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити традиційні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні та леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан та пропан.
Крізьшкірні пластири мають додаткову перевагу забезпечення контрольованої доставки сполуки у відповідності з даним винаходом у організм. Такі лікарські форми можна одержати шляхом розчинення або диспергування сполуки у підходящому середовищі. Підсилювачі абсорбції також можна використовувати для збільшення потоку сполуки через шкіру. Швидкість такого потоку можна контролювати або шляхом забезпечення регулюючої швидкість мембрани, або диспергування сполуки у полімерній матриці або гелі.
Офтальмологічні композиції, очні мазі, порошки, розчини та подібні, також передбачаються як охоплювані обсягом даного винаходу.
Фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом, що підходять для парентерального введення, включають одну або декілька сполук у відповідності з даним винаходом у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або не-водними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильні порошки, які можуть бути реструктуровані у стерильні розчини або дисперсії для ін'єкцій безпосередньо перед використанням, які можуть містити цукри, спирти, антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні речовини, розчинені речовини, які роблять композицію ізотонічною з кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі речовини або згущувачі.
Приклади підходящих водних та не-водних носіїв, які можуть використовуватися у фармацевтичних композиціях у відповідності з даним винаходом, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та подібні) та підходящі суміші таких речовин, рослинні олії, такі як маслинове масло, та органічні складні ефіри для ін'єкцій, такі як етилолеат. Підходящу текучість можна підтримувати, наприклад, шляхом використання утворюючих покриття речовин, таких як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру часток у випадку дисперсій та шляхом використання поверхнево-активних речовин.
Ці композиції також можуть містити ад'юванти, такі як консерванти, змочуючі речовини, емульгатори та диспергуючі речовини. Запобігання дії мікроорганізмів на сполуки у 60 відповідності з даним винаходом можна забезпечити шляхом включення різних антибактеріальних та протигрибкових засобів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти та подібних. Також може бути бажаним включення ізотонічних речовин, таких як цукри, хлорид натрію та подібні, у композиції. Крім того, пролонговану абсорбцію фармацевтичної форми для ін'єкцій можна забезпечити шляхом включення речовин, які уповільнюють абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію та желатин.
У деяких випадках, для пролонгування ефекту лікарського засобу, бажано уповільнити абсорбцію лікарського засобу з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це можна здійснити з використанням рідкої суспензії кристалічної або аморфної речовини, що має погану водорозчинність. Швидкість абсорбції лікарського засобу буде залежати від швидкості його розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розміру кристала та кристалічної форми.
Альтернативно, уповільнену абсорбцію парентерально лікарської форми, що вводиться, забезпечують шляхом розчинення або суспендування лікарського засобу у масляному носії.
Депо форми для ін'єкцій одержують шляхом утворення мікроіїнкапсулюючих матриць сполук у відповідності з даним винаходом у полімерах, які біорозкладаються, таких як полілактид- полігліколід. Залежно від співвідношення лікарського засобу до полімеру та від природи конкретного використовуваного полімеру, можна контролювати швидкість вивільнення лікарського засобу. Приклади інших полімерів, які біорозкладаються, включають полі(ортоефіри) та полі(ангідриди). Депо композиції для ін'єкцій також одержують шляхом виведення лікарського засобу у ліпосоми або мікроемульсії, які є сумісними із тканиною організму.
Коли сполуки у відповідності з даним винаходом вводять у вигляді фармацевтичних засобів людині та тваринам, їх можна вводити рег зе або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, від 0,1 до 99 95 (більш переважно від 10 до 30 95) активного інгредієнту у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
Препарати у відповідності з даним винаходом можна вводити перорально, парентерально, місцево або ректально. Звичайно, їх вводять у формах, що підходять для шкірного шляху введення. Наприклад, їх вводять у формі таблеток або капсул, шляхом ін'єкції, інгаляції, у формі очної примочки, мазі, супозиторію тощо, шляхом ін'єкції, інфузії або інгаляції; місцево у формі лосьйону або мазі; та ректально у формі супозиторіїв. Пероральні введення є кращими.
Зо Фрази "системне введення", "що вводиться системно", "периферійне введення" та "що вводиться периферійно", у контексті даної заявки, означають введення сполуки, лікарського засобу або іншої речовини, відмінне від безпосереднього введення у центральну нервову систему, таким чином, щоб вона попадала у систему пацієнта й, таким чином, зазнавала метаболізму та інших подібних процесів, наприклад, підшкірне введення.
Ці сполуки можна вводити людині та іншим тваринам для лікування будь-яким підходящим шляхом введення, у тому числі перорально, назально, наприклад, за допомогою спрею, ректально, інтравагінально, парентерально, інтрацистернально та місцево, наприклад, за допомогою порошків, мазей або крапель, включаючи букальне та сублінгвальне введення.
Незалежно від обраного шляху введення, сполуки у відповідності 3 даним винаходом, які можна використовувати у підходящій гідратованій формі, талабо фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом формулюють у фармацевтично прийнятні лікарські форми за традиційними способами, відомими фахівцям у даній галузі.
Дійсні рівні доз активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях у відповідності з даним винаходом можуть варіюватися таким чином, щоб одержати кількість активного інгредієнту, яка є ефективною для досягнення бажаної терапевтичної відповіді для конкретного пацієнта, композиції та способу введення, не будучи при цьому токсичними для пацієнта.
Обираний рівень доз залежить від різних факторів, включаючи активність конкретної сполуки у відповідності з даним винаходом, яку використовують, або її складного ефіру, солі або аміду, шлях введення, час введення, швидкість екскреції або метаболізму конкретної використовуваної сполуки, швидкість та ступінь абсорбції, тривалість лікування, інші лікарські засоби, сполуки та/або речовини, використовувані у комбінації з конкретною використовуваною сполукою, вік, стать, масу тіла, стан, загальний стан здоров'я та попередню медичну історію пацієнта, що підлягає лікуванню, та інші фактори, добре відомі у медицині.
Лікар або ветеринар, що є середнім фахівцем у даній галузі, легко зможе визначити та прописати ефективну кількість потрібної фармацевтичної композиції. Наприклад, лікар або ветеринар може почати з доз сполук у відповідності з даним винаходом, використовуваних у фармацевтичній композиції, на рівнях нижче тих, які необхідні для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, та поступово збільшувати дозу аж до досягнення бажаного ефекту.
Як правило, підходяща добова доза сполуки у відповідності з даним винаходом буде бо становити таку кількість сполуки, яка являє собою найменшу дозу, ефективну для забезпечення терапевтичного ефекту. Така ефективна доза, як правило, буде залежати від факторів, описаних вище. Як правило, пероральні, внутрішньовенні, інтрацеребровентрикулярні та підшкірні дози сполук у відповідності 3 даним винаходом для пацієнта, при використанні для необхідних аналгетичних ефектів, будуть знаходитися у межах від близько 0,0001 до близько 100 мг на кілограм маси тіла на день.
Якщо бажано, ефективну добову дозу активної сполуки можна вводити у вигляді двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або більше суб-доз, що вводяться окремо з підходящими інтервалами протягом доби, необов'язково у стандартних лікарських формах. Краще дозування являє собою одне введення на день.
Хоча можна вводити сполуки у відповідності з даним винаходом окремо, переважно, коли сполуки вводять у вигляді фармацевтичного препарату (композиції).
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути сформульовані для введення будь-яким зручним шляхом для застосування у медицині для лікування людини або у ветеринарії, аналогічно іншим фармацевтичним засобам.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтично прийнятні композиції, які включають терапевтично ефективну кількість однієї або декількох сполук у відповідності з даним винаходом, описаних вище, сформульованих разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями (добавки) та/або розріджувачами. Як описано докладно нижче, фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом можуть бути спеціально сформульовані для введення у твердій або рідкій формі, включаючи форми, адаптовані для: (1) перорального введення, наприклад препарати, що просочують (водні або не-водні розчини або суспензії), таблетки, болюси, порошки, гранули, пасти для нанесення на язик; (2) парентерального введення, наприклад, шляхом підшкірної, внутрішньом'язової або внутрішньовенної ін'єкції, наприклад, у вигляді стерильного розчину або суспензії; (3) місцевого нанесення, наприклад, у вигляді крему, мазі або спрею для нанесення на шкіру, легені або слизові оболонки; (4) інтравагінального або інтратекального введення, наприклад, у вигляді песарію, крему або піни; (5) сублінгвального або букального введення; (б) введення через очі; (7) крізьшкірного введення; (8) назального введення.
Термін "лікування" призначений для охоплення також профілактики, терапії та усунення
Зо патології.
Пацієнт, що приймає це лікування, являє собою будь-яку тварину, яка цього потребує, включаючи приматів, зокрема, людину, та інших ссавців, таких як коня, корови, свині та вівці; та домашнього птаха та свійських тварина в цілому.
Сполуку у відповідності з даним винаходом можна вводити як таку або у суміші з фармацевтично прийнятними носіями, а також можна вводити разом з антимікробними засобами, такими як пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди та глікопептиди. Спільна терапія, таким чином, включає послідовне, одночасне та роздільне введення активної сполуки таким чином, щоб терапевтичні ефекти першого засобу, що вводиться, повністю не зникали, коли вводять наступний засіб.
Технологія мікроемульсифікації може поліпшити біодоступність деяких ліпофільних (нерозчинних у воді) фармацевтичних засобів. Приклади включають Триметрин (Юогашипоо, 5.
К., еї аї., Огид ОємеІортепі апа Іпдивіла! Рпаптасу, 17(12), 1685-1713, 1991 апа ЕМ 5901 (ЗПпеєп, Р. б., еї аі., )У Ріапт зсі 80(7), 712-714, 1991). Серед іншого, мікроемульсифікація забезпечує підвищену біодоступність, переважно направляючи абсорбцію на лімфатичну систему замість системи кровообігу, обходячи, таким чином, печінку та перешкоджаючи розкладанню сполук у гепатобіліарній циркуляції.
Хоча передбачаються всі підходящі амфіфільні носії, у цей час кращі носії, в основному, являють собою такі, які мають Загальноприйнятий Безпечний (СКА5Б) статус, та які можуть і солюбілізувати сполуку у відповідності з даним винаходом і мікроемульгувати її на наступній стадії, коли розчин контактує з комплексною водною фазою (такою як фаза, що присутня у шлунково-кишковому тракті людини). Звичайно амфіфільні інгредієнти, які відповідають цим вимогам, мають ГЛБ (гідрофільно-ліпофільний баланс) значення 2-20, та їх структури містять аліфатичні радикали із прямим ланцюгом у межах від С-б до С-20. Приклади включають поліетилен-гліколізовані жирні гліцериди та полієтиленгліколі.
Особливим чином передбачаються комерційно доступні амфіфільні носії, включаючи серію
Сеїшпсіге, Лабрафіл, Лабразол або Лаурогліколь (усі проводяться та поширюються компанією
Сацегто5зе Согрогайоп, зЗаїпі Ріієбі, Егапсе), ПЕГ-моноолеат, ПЕГ-діолеат, ПЕГ-монолаурат та ділаурат, Лецитин, Полісорбат 80, тощо (проводяться та поширюються рядом компаній у США та інших країнах світу).
Гідрофільні полімери, що підходять для застосування у даному винаході, являють собою такі, які є легко водорозчинними, можуть ковалентно приєднуватися до везикула-утворюючого ліпіду, та які є стерпними іп мімо без токсичних ефектів (тобто є біосумісними). Підходящі полімери включають поліетиленгліколь (ПЕГ), полімолочну кислоту (що також називають полілактидом), полігліколеву кислоту (що також називають полігліколідом), співполімер полімолочної-полігліколевої кислоти та полівініловий спирт. Кращі полімери являють собою такі, які мають молекулярну масу від близько 100 або 120 дальтон до близько 5000 або 10000 дальтон, та більш переважно від близько 300 дальтон до близько 5000 дальтон. У особливо кращому варіанті здійснення полімер являє собою поліетиленгліколь, що має молекулярну масу від близько 100 до близько 5000 дальтон, та більш переважно має молекулярну масу від близько 300 до близько 5000 дальтон. У особливо кращому варіанті здійснення полімер являє собою полієтиленгліколь, що має молекулярну масу 750 дальтон (ПЕГ(750)). Полімери також можна визначати за кількістю мономерів, що містяться у них; у кращому варіанті здійснення даного винаходу використовують полімери, що складаються із щонайменше приблизно трьох мономерів, такі ПЕГ полімери, що складаються із трьох мономерів (приблизно 150 дальтон).
Інші гідрофільні полімери, які можуть бути підходящими для застосування у даному винаході, включають полівінілпіролідон, поліметоксазолін, поліетилоксазолін, полігідроксипропіл метакриламід, поліметакриламід, полідиметилакриламід та похідні целюлози, такі як гідроксиметилцелюлоза або гідроксиетилцелюлоза.
У деяких варіантах здійснення, композиція у відповідності з даним винаходом включає біосумісний полімер, який вибирають із групи, що складається з поліамідів, полікарбонатів, поліалкіленів, полімерів складних ефірів акрилової та метакрилової кислоти, полівінілових полімерів, полігліколідів, полісилоксанів, поліуретанів та їх співполімерів, целюлоз, поліпропілену, полієтиленів, полістиролу, полімерів молочної кислоти та гліколевої кислоти, поліангідридів, поли(орто)ефірів, полі(масляної кислоти), полі(валеріанової кислоти), полі(лактид-ко-капролактону), полісахаридів, білків, полігіалуронових кислот, поліціаноакрилатів та їх комбінацій, сумішей або співполімерів.
Циклодекстрини являють собою циклічні олігосахариди, що складаються із б, 7 або 8 глюкозних ланок, позначуваних грецькою буквою.альфа.,.бета. або.гама., відповідно. Невідомо
Зо про існування циклодекстринів з менш ніж шістьма глюкозними ланками. Глюкозні ланки зв'язані альфа-1,4-глюкозидними зв'язками. Як результат конформації крісла цукрових ланок, усі вторинні гідроксильні групи (на С-2, 0-3) розташовані на одній стороні кільця, тоді як усі первинні гідроксильні групи на С-б6 розташовані на іншій стороні. Як результат, зовнішні поверхні є гідрофільними, роблячи циклодекстрини водорозчинними. На відміну від цього, порожнини циклодекстринів є гідрофобними, оскільки вони викладені воднем атомів С-3 та С-5 та ефір-подібними киснями. Ці матриці уможливлюють комплексоутворення з різними відносно гідрофобними сполуками, включаючи, наприклад, стероїдні сполуки, такі як 17.бета.-естрадіол (див. наприклад, мап Одеп ей а». Ріапі Се Тієв5. Огу. Сий 38:1-3-113 (1994).
Комплексоутворення має місце за рахунок ванн-дер-ваальсових взаємодій та утворення водневих зв'язків. Загальний огляд хімії циклодекстринів див. у М/еп7, Адпем/. Спет. Іпі. Еа.
Епа!., 33:6803-822 (1994).
Фізико-хімічні властивості циклодекстринових похідних сильно залежать від типу та ступеню заміщення. Наприклад, їхня розчинність у воді різна, від нерозчинних (наприклад, триацетил- бета-циклодекстрин) до 147 95 розчинності (мас/ об.) (с-2-бета-циклодекстрин). Крім того, вони розчинні у багатьох органічних розчинниках. Властивості циклодекстринів дозволяють контролювати розчинність різних компонентів композиції, підвищуючи або зменшуючи їх розчинність.
Були описані різні циклодекстрини та способи їх одержання. Наприклад, Раптеї!ег (І), еї аї. (Патент США Мо 3453259) і (Сгатега, еї а. (Патент США Мо 3459731) описують електронейтральні циклодекстрини. Інші похідні включають циклодекстрини з катіонними властивостями |Рагтеїег (ІІ), Патент США Мо 3453257), нерозчинні зшиті циклодекстрини (5оїт5, Патент США Мо 3420788) та циклодекстрини з аніонними властивостями (Рагтеїег (ПП),
Патент США Мо 34260111. Із циклодекстринових похідних з аніонними властивостями, карбонові кислоти, фосфорні кислоти, фосфінисті кислоти, фосфінові кислоти, фосфорні кислоти, тіофосфінові кислоти, тіосульфінові кислоти та сульфонові кислоти були додані до вихідного циклодекстрину |див. Раптеїег (ІІ), зирга|Ї. Крім того, сульфоалкілефірні циклодекстринові похідні були описані ЗіеїІа, еї аі. (Патент США Мо 5134127).
Ліпосоми складаються із щонайменше однієї ліпідної бішарової мембрани, що містить у собі водний внутрішній компартмент. Ліпосоми можуть відрізнятися за типом мембрани та за бо розміром. Малі одношарові везикули (ЗОМ5) мають одну мембрану та типово мають діаметр від
0,02 до 0,05 мкм; більші одношарові везикули ((ШМ5) типово більші ніж 0,05 мкм.
Оліголамелярні великі везикули та багатошарові везикули мають декілька, звичайно концентричних, мембранних шарів та типово більше ніж 0,1 мкм. Ліпосоми з декількома неконцентричними мембранами, тобто декількома більш дрібними везикулами, що містяться у більшій везикулі, називають мультивезикулярними везикулами.
Один аспект даного винаходу відноситься до композицій, що включають ліпосоми, що містять сполуки у відповідності з даним винаходом, де мембрана ліпосоми сформульована для забезпечення ліпосоми з підвищеною несучою здатністю. Альтернативно або на додаток, сполука у відповідності з даним винаходом може міститися усередині ліпосомного бішару ліпосоми або може бути адсорбована на ньому. Сполука у відповідності 3 даним винаходом може бути агрегована з ліпідною поверхнево-активною речовиною та переноситися у внутрішньому просторі ліпосоми; у цих випадках, мембрана ліпосоми сформульована таким чином, щоб бути стійкою до руйнівних ефектів агрегату активна речовина - поверхнево-активна речовина.
У відповідності з одним варіантом здійснення даного винаходу, ліпідний бішар ліпосоми містить ліпіди, дериватизовані поліетиленгліколем (ПЕГ), таким чином, щоб ПЕГ ланцюги простиралися із внутрішньої поверхні ліпідного бішару у внутрішній простір, інкапсульований ліпосомою, та простиралися із зовнішньої сторони ліпідного бішару у навколишнє середовище.
Активні речовини, що містяться у ліпосомах у відповідності з даним винаходом, знаходяться у солюбілізованій формі. Агрегати поверхнево-активної речовини та активної речовини (такі як емульсії або міцели, що містять активну речовину, що представляє інтерес) можуть бути укладені у внутрішньому просторі ліпосом відповідно до даного винаходу. Поверхнево-активна речовина діє як речовина, яка диспергує та солюбілізує активну речовину, та може бути вибирана з будь-якої підходящої аліфатичної, циклоаліфатичної або ароматичної поверхнево- активної речовини, включаючи, але не обмежуючись цим, біосумісні лізофосфатидилхоліни (РС5) з різною довжиною ланцюга (наприклад, від близько С.50и0.14 до близько С.500.20).
Полімер-дериватизовані ліпіди, такі як ПЕГ-ліпіди, також можна використовувати для міцелоутворення, так як вони будуть діяти, інгібуючи злиття міцела/мембрана, й так як додавання полімеру до молекул поверхнево-активної речовини знижує СМС поверхнево-
Зо активної речовини та сприяє міцелоутворенню. Кращими є поверхнево-активні речовини з СМС у мікромолярному діапазоні; поверхнево-активні речовини, що мають більш високий СМС, можна використовувати для одержання міцел, включених у ліпосоми у відповідності з даним винаходом, однак, поверхнево-активні мономери міцел можуть впливати на стабільність ліпосомного бішару та могли б слугувати передумовою для розробки ліпосоми з бажаною стабільністю.
Ліпосоми у відповідності з даним винаходом можна одержати будь-яким з різних способів, які відомі з рівня техніки. Див., наприклад, Патент США Мо 4235871; опубліковані РСТ заявки
МО 96/14057; Мем ВАС, Іірозотевз: А ргасіїса! арргоасн, ІВІ. Ргезв5, Охіога (1990), радез5 33-104;
Іавіс ОО, Провотев їот рПузісв о арріїсайопв5, ЕІвеміеї Зсієпсе Рибіїзпег5 ВМ, Атвіегдат, 1993.
Наприклад, ліпосоми у відповідності з даним винаходом можна одержати шляхом дифундування ліпіду, дериватизованого гідрофільним полімером, у попередньо утворених ліпосомах, наприклад, піддаючи попередньо утворені ліпосоми контакту з міцелами, утвореними з ліпід-привитих полімерів, при концентраціях ліпіду, що відповідають кінцевому мольному відсотку дериватизованого ліпіду, який є бажаним у ліпосомі. Ліпосоми, що містять гідрофільний полімер, також можуть бути утворені з використанням методів гомогенізації, гідратації ліпідної області або екструзії, які відомі з рівня техніки.
У одному аспекті даного винаходу, ліпосоми одержують таким чином, щоб вони мали по суті рівномірні розміри у вибраному розмірному діапазоні. Один ефективний спосіб визначення розмірності включає екструзію водної суспензії ліпосом через ряд полікарбонатних мембран, що мають вибраний однаковий розмір пор; розмір пор мембрани повинен відповідати приблизно найбільшим розмірам ліпосом, отриманим шляхом екструзії через цю мембрану. Див., наприклад, Патент США Мо 4737323 (12 квітня 1988 року).
Характеристики вивільнення композиції у відповідності 3 даним винаходом залежать від інкапсулюючої речовини, концентрації інкапсулюючого лікарського засобу та присутності модифікаторів вивільнення. Наприклад, можна маніпулювати вивільненням як рН-залежним, наприклад, з використанням рН-чутливого покриття, яке вивільняє тільки при низькому рн, як у шлунку, або більш високому рН, як у кишечнику. Можна використовувати ентеросолюбільне покриття для запобігання вивільнення доти, поки засіб не пройде через шлунок. Можна бо використовувати кілька покриттів або суміші ціанаміду, інкапсульованого у різних речовинах,
для одержання початкового вивільнення у шлунку, з наступним вивільненням у кишечнику.
Вивільненням також можна маніпулювати шляхом включення солей або пороутворюючих речовин, які можуть підвищувати водопоглинення або вивільнення лікарського засобу шляхом дифузії з капсули. Ексципієнти, які модифікують розчинність лікарського засобу, також можна використовувати для контролю швидкості вивільнення. Також можуть бути включені речовини, які підсилюють розкладання матриці або вивільнення з матриці. Вони можуть бути додані до лікарського засобу, додані у вигляді окремої фази (тобто у вигляді твердих часток) або можуть бути спільно розчинені у полімерній фазі, залежно від сполуки. У всіх випадках, кількість повинна становити від 0,1 до тридцяти відсотків (мас/мас полімеру). Типи посилюючих розкладання речовин включають неорганічні солі, такі як сульфат амонію та хлорид амонію, органічні кислоти, такі як лимонна кислота, бензойна кислота та аскорбінова кислота, неорганічні основи, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, карбонат цинку та гідроксид цинку, та органічні основи, такі як протамінсульфат, спермін, холін, етаноламін, діетаноламін та триетаноламін, та поверхнево-активні речовини, такі як ТжеепФ та Ріигопіст).
Пороутворюючі речовини, які надають мікроструктуру матрицям (тобто водорозчинні сполуки, такі як неорганічні солі та цукри), додають у вигляді твердих часток. Діапазон повинен включати від одного до тридцяти відсотків (мас/мас полімеру).
Поглинанням також можна маніпулювати шляхом зміни часу перебування часток у кишечнику. Це можна здійснити, наприклад, шляхом покриття часток мукозально-адгезивним полімером, або вибравши його як інкапсулюючу речовину. Приклади включають більшість полімерів з вільними карбоксильними групами, такі як хітозан, целюлози та особливо поліакрилати (у контексті даної заявки, поліакрилати відносяться до полімерів, що включають акрилатні групи та модифіковані акрилатні групи, таких як ціаноакрилати та метакрилати).
Фармацевтичні комбінації
Винахід, зокрема, відноситься до застосування сполуки формули І (або фармацевтичної композиції, що включає сполуки формули І) для лікування одного або декількох захворювань, зазначених у даній заявці; де відповідь на лікування є сприятливою, як продемонстровано, наприклад, частковим або повним усуненням одного або декількох симптомів захворювання аж до повного лікування або ремісії.
Зо Сполуку формули (І) також можна використовувати у комбінації з іншими антипроліферативними сполуками. Такі антипроліферативні сполуки включають, але не обмежуються цим, інгібітори ароматази; антиестрогени; інгібітори топоізомерази І; інгібітори топоіїзомерази ІІ; сполуки, що активно діють на мікротрубочки; алкілуючі сполуки; інгібітори гістондеацетилази; сполуки, які індукують процеси клітинної диференціації; інгібітори циклооксигенази; інгібітори ММР; інгібітори ттТОК, такі як КАЮООО1; антинеопластичні антиметаболіти; сполуки платини; сполуки, які таргетують/'знижують протеїн або ліпідкіназну активність та інші антиангіогенні сполуки; сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність протеїн або ліпідфосфатази; агоністи гонадореліну; антиандрогени; інгібітори метіонінамінопептидази; бісфосфонати; модифікатори біологічної відповіді; антипроліферативні антитіла, такі як НСО122; інгібітори гепаранази; інгібітори онкогенних ізоформ Каб; інгібітори теломерази; інгібітори протеасоми; сполуки, що використовують у лікуванні гематологічних злоякісних захворювань, такі як флударабін; сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність ЕП-3, такі як РКС412; інгібітори Но5ро0, такі як 17-ААС (17-аліламіногелданаміцин,
М5С330507), 17-ОМАС (17-диметиламіноетиламіно-17-деметокси-гелданаміцин, МЗС707545),
ІРІ-504, СМЕ1010, СМЕ2024, СМЕ1010 віл Сопіоппа Тпегарешіс5 та АШУ922; темозоломід (ТЕМОБАЇ Ф)); інгібітори кінезинового веретенного білку, такі як 58715992 або 58743921 від
СІахозтійїйпКіїпе, або пентамідин/хлорпромазин від Сотрбіпайо вх; інгібітори РІЗК, такі як ВЕ7235,
ВКМ120 Ігобто 5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)-4-(трифторметил)піридин-2-аміні або ВМІ 719
Їгобто (5)-М1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)піридин-4-іл)тіазол-2-
БО іл)піролідин-1,2-дикарбоксамід|; зокрема, ВЕ7235; переважно ВКМ120 або ВУ 719; інгібітори
ЕАР, такі як ОХ818 або КАРЕ265; інгібітори МЕК, такі як АККУ142886 від Агтау РіоРпагтта,
А2О6244 від Авігалепеса, РО181461 від Ріїгег, лейковорин, ЕОС зв'язуючі, антилейкемічні сполуки, інгібітори рибонуклеотидредуктази, інгібітори 5-аденозилметіоніндекарбоксилази, антипроліферативні антитіла або інші хіміотерапевтичні сполуки. Крім того, альтернативно або на додаток, їх можна використовувати у комбінації з іншими підходами для лікування пухлин, включаючи хірургічну операцію, іонізуюче випромінювання, фотодинамічну терапію, імплантати, наприклад, з використанням кортикостероїдів, гормонів, або їх можна використовувати як радіосенсибілізуючі засоби. Також, антизапальне та/або антипроліферативне лікування включає комбінацію з протизапальними лікарськими засобами. Також можлива комбінація з 5О0 антигістамінними лікарськими речовинами, бронходилатаційними лікарськими засобами,
НСПЗЛЗ або антагоністами хемокінових рецепторів.
Термін "інгібітор ароматази", у контексті даної заявки, відноситься до сполуки, яка інгібує продукцію естрогену, тобто перетворення субстратів андростендіону та тестостерону у естрон та естрадіол, відповідно. Термін включає, але не обмежується цим, стероїди, особливо атаместан, екземестан та форместан, та, зокрема, не-стероїдні засоби, особливо аміноглутетимід, роглетимід, піридоглутетимід, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол та летрозол. Екземестан можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою АКОМАЗ5БІМ. Форместан можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ГЕМТАКОМ. Фадрозол можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою АРЕМА. Анастрозол можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою АКІМІОЕХ.
Летрозол можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою РЕМАКА або РЕМАК. Аміноглутетимід можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ОКІМЕТЕМ.
Комбінація у відповідності з даним винаходом, яка включає хіміотерапевтичний засіб, який являє собою інгібітор ароматази, є особливо корисною для лікування гормон-рецептор- позитивних пухлин, наприклад, пухлин молочної залози.
Термін "антиестроген", у контексті даної заявки, відноситься до сполуки, яка антагонізує ефект естрогенів на рівні естрогенових рецепторів. Термін включає, але не обмежується цим, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен та ралоксифен гідрохлорид. Тамоксифен можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою МОЇ МАОЕХ. Ралоксифен гідрохлорид можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ЕМІЗ5ТА. Фулвестрант може бути сформульований, як розкрито у 5 4659516, або його можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ЕАБІ О0ЕХ. Комбінація у відповідності 3 даним винаходом, яка включає хіміотерапевтичний засіб, який являє собою антиестроген, є особливо корисною для лікування естрогеновий рецептор-позитивних пухлин, наприклад, пухлин молочної залози.
Термін "антиандроген", у контексті даної заявки, відноситься до будь-якої речовини, яка здатна інгібувати біологічні ефекти андрогенних гормонів, та включає, але не обмежується цим, букалутамід (САБОЮЕХ), який може бути сформульований, наприклад, як розкрито у 05 4636505.
Термін "агоніст гонадореліну", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, абарелікс, госерелін та госерелін ацетат. Госерелін розкритий у 05 4100274, та його можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою 2ОГАОБЕХ. Абарелікс може бути сформульований, наприклад, як розкрито у 05 5843901.
Термін "інгібітор топоіїзомерази І", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим топотекан, гіматекан, іринотекан, камптотеціан та його аналоги, 9-нітрокамптотецин та макромолекулярний кон'югат камптотецину РМО-166148 (сполука АТ у УМО99/17804). Іринотекан можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою САМРТОБЗАК. Топотекан можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою НУСАМТІМ.
Термін "інгібітор топоїзомерази ІІ", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим антрацикліни, такі як доксорубіцин (включаючи ліпосомальну композицію, наприклад,
САЕЇГ ХХ), даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин та неморубіцин, антрахінони мітоксантрон та лосоксантрон та подофілотоксини етопозид та теніпозид. Етопозид можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ЕТОРОРНОЗ5.
Теніпозид можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою УМ 26-ВКІ5ТОЇ. Доксорубіцин можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою АОКІВІА5ТІМ або
АОКІАМУСІМ. Епірубіцин можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ЕАКМОКИВІСІМ. Ідарубіцин можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою 2АМЕРОЗ5.
Мітоксантрон можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою МОМАМТКОМ.
Термін "активно діюча на мікротрубочки сполука" відноситься до стабілізуючих 60 мікротрубочки, дестабілізуючих мікротрубочки сполук та інгібіторів полімеризації мікротубуліну,
включаючи, але не обмежуючись цим, таксани, наприклад, паклітаксел та доцетаксел, алкалоїди барвінку, наприклад, вінбластин, зокрема, вінбластин сульфат, вінкристин, зокрема, вінкристин сульфат, та вінорелбін, дискодермоліди, кохіцин та епотилони та їх похідні, наприклад, епотилон В або 0 або їх похідні. Паклітаксел можна вводити наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, ТАХОЇ.. Доцетаксел можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ТАХОТЕКЕ.
Вінбластин сульфат можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою МІМВІА5БТІМ К.Р. Вінкристин сульфат можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою
ЕАКМІЗТІМ. Дискодермолід можна отримати, наприклад, як розкрито у 05 5010099. Також включені похідні Епотилону, які розкриті у М/О 98/10121, 05 6194181, МО 98/25929, МО 98/08849, УМО 99/43653, УМО 98/22461 та УМО 00/31247. Особливо кращими є Епотилон А та/або
В.
Термін "алкілуюча сполука", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан або нітрозосечовину (ВСМИО або Сііадеї).
Циклофосфамід можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою СУСІ О5ТІМ. Іфосфамід можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою НОГОХАМ.
Термін "інгібітори гістондеацетилази" або "інгібітори НОАС" відноситься до сполук, які інгібують гістондеацетилазу та які мають антипроліферативну активність. Він включає сполуки, такі як ГОН5Б89, розкриті у ММО 02/22577, зокрема, М-гідрокси-3-І(4-І(2-гідроксиетил)|(2-(1 Н-індол-
З-іл)етил|-аміно|метилі|феніл|-2 Е-2-пропенамід, М-гідрокси-3-(4-((2-(2-метил-1 Н-індол-З-іл)- етил|-аміно|метилІ|феніл|-2Е-2-пропенамід, та їх фармацевтично прийнятні солі. Він також особливим чином включає субероїланілідгідроксамову кислоту (ЗАНА).
Термін "антинеопластичний антиметаболіт" включає, але не обмежується цим, 5- фторурацил або 5-Р, капецитабін, гемцитабін, ДНК деметилюючі сполуки, такі як 5-азацитидин та децитабін, метотрексат та едатрексат та антагоністи фолієвої кислоти, такі як преметрексед.
Капецитабін можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ХЕГОБА. Гемцитабін можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою СЕМ2АК.
Термін "сполука платини", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, карбоплатин, цисплатин, цисплатину та оксаліплатин. Карбоплатин можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою САКВОРІ АТ.
Оксаліплатин можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ЕГОХАТІМ.
Термін "сполуки, які таргетують/знижують протеїн або ліпідкіназну активність"; або "протеїн або ліпідфосфатазну активність"; або "інші антиангіогенні сполуки", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, інгібітори тирозинової протеїнкінази та/або серінової та/або треонінової кінази або інгібітори ліпідкінази, наприклад: а) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність рецепторів фактору росту тромбоцитів (РОСЕК), такі як сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність
РОСЕРК, зокрема, сполуки, які інгібують РОСЕ рецептор, наприклад, М-феніл-2-піримідин- амінову похідну, наприклад, іматиніб, ЗО101, 506668 та СЕВ-111; р) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність рецепторів фактору росту фібробластів (ЕСЕК); с) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність рецептору інсулін- подобного фактору росту І (ІСБ-ІК), такі як сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність ІСЕ-
ІБ, зокрема, сполуки, які інгібують кіназну активність ІСЕ-І рецептору, такі як сполуки, розкриті у
УМО 02/092599, або антитіла, які таргетують позаклітинний домен ІСЕ-І рецептору або його факторів росту; а) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність ТІК сімейства рецепторних тирозинкіназ, або інгібітори ефрину В4; е) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність Ахі сімейства рецепторних тирозинових кіназ;
І) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність Кеї рецепторну тирозинкіназу; 9) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність КИ/ЗСЕК рецепторну тирозинкіназу, тобто С-Кії рецептор тирозинкінази - (частина РОСЕРК сімейства), такі як сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність с-Кії сімейства рецепторних тирозинових кіназ, особливо сполуки, які інгібують с-Кії рецептор, наприклад, іматиніб;
Р) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність членів с-АБІ сімейства, продуктів злиття їх генів (наприклад, ВСК-АБІ кіназа) та мутантів, такі як сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність членів с-АБіІ сімейства та продуктів злиття їх генів, наприклад, М-феніл-2-піримідин-амінова похідна, наприклад, іматиніб або нілотиніб (АММ107);
РО180970; АС957; МЗС 680410; РО173955 від Рагкебамів; або дасатиніб (ВМ5-354825); ї) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність членів протеїнкіназного С (РКС) та Каї сімейства серінових/треонінових кіназ, членів МЕК, ЕКК, ЗКС, УЗАК, ЕАК, РОКІ, РКВ/АКІ та Ка5з/МАРК сімейства, таких як члени МЕК, З5КС, ЗАК, БРАК, РОКІ, РКВ/АКІ та Ка5/МмМАРК сімейства, та/або членів сімейства циклін-залежних кіназ (СОК), та особливо стауроспоринові похідні, розкриті у 5 5093330, наприклад, мідостаурин; приклади інших сполук включають, наприклад, ОСМ-01, сафінгол, ВАМ 43-9006, Бріостатин 1, Перифосин; Ілмофосин; КО 318220 та КО 320432; БО 6976; Ізис 3521; І У333531/ 379196; ізохінолінові сполуки, такі як сполуки, розкриті у ММО 00/09495; ЕТІ5; ВЕ2235 (інгібітор РІЗК) або АТ7519 (інгібітор СОК); зокрема, сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність членів протеїнкіназного С (РКС) та
Каї сімейства серінових/треонінових кіназ, членів МЕК, ЕКК, ЗКС, УАК, ГАК, РОКІ, РКВ/АКІ та
Каз/МАРК сімейства та/або членів сімейства циклін-залежних кіназ (СОК), та особливо стауроспоринові похідні, які розкриті у 5 5093330, наприклад, мідостаурин; приклади інших сполук включають, наприклад, ШСМ-01, сафінгол, ВАМ 43-9006, Бріостатин 1, Перифосин;
Ілмофосин; КО 318220 та КО 320432; БО 6976; Ізис 3521; І У333531/ 379196; ізохінолінові сполуки, такі як сполуки, розкриті у УМО 00/09495; Дабрафеніб, Вемурафеніб, Енкорафеніб; ЕТІ5;
ВЕ7235 (інгібітор РІЗК) або АТ7519 (інгібітор СОК) або ММР-І ЕЕО11 (тобто 7-циклопентил-М, М- диметил-2-((5-(піперазин-1-іл)піридин-2-іл)аміно)-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б-карбоксамід); 2ОС-0994 (тобто (5)-1-(1-(4-хлор-3-фторфеніл)-2-гідроксиетил)-4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5- іллуаміно)піримідин-4-іл)-піридин-2(1Н)-он) або 5СНО0О0О353 або ВМО-523 (тобто (5)-4-(5-хлор-2- (ізопропіламіно)піридин-4-іл)-М-(1-(З-хлорфеніл)-2-гідроксиетил)-1 Н-пірол-2-карбоксамід); переважно Дабрафеніб, ММР-ГЕЕО11 (тобто 7-циклопентил-М, М-диметил-2-((5-(піперазин-1- іл)упіридин-2-іл)аміно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-карбоксамід) або Енкорафеніб.
Ї) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність інгібіторів тирозинової протеїнкінази, наприклад, сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність інгібіторів
Зо тирозинової протеїнкінази, включають іматиніб мезилат (СІ ЕЕМЕС) або тирфостин. Тирфостин переважно являє собою низькомолекулярну (Міг « 1500) сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, зокрема, сполуку, вибрану з класу бензиліденмалонітрилів або 5- арилбензолмалонітрилів або бісубстратного хінолінового класу сполук, більш конкретно, будь- яку сполуку, вибрану з групи, яка складається з Тирфостину А23/КО-50810; АС 99; Тирфостину
АС 213; Тирфостину АС 1748; Тирфостину Ас 490; Тирфостину В44; Тирфостину В44 (жк) енантіомеру; Тирфостину Ас 555; Ас 494; Тирфостину АС 556, АСУ57 та адафостину (адамантиловий ефір 4-Щ(2,5-дигідроксифеніл)метил|аміно)-бензойної кислоти; МС 680410, адафостин);
К) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність сімейства рецепторних тирозинкіназ епідермального фактору росту (ЕСЕК, ЕгЬВ2, ЕтрВЗ, ЕгЬВА у вигляді гомо- або гетеродимерів) та їх мутантів, наприклад, сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність сімейства рецепторів епідермального фактору росту, зокрема, представляють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують членів сімейства ЕСЕ рецепторних тирозинових кіназ, наприклад, ЕСЕ рецептору, ЕгтВ2, ЕгОВЗ та ЕгтрВ4, або зв'язуються з ЕСЕ або ЕСЕ спорідненими лигандами, та, зокрема, являють собою сполуки, білки або моноклональні антитіла, у загальному вигляді та конкретно розкриті у УМО 97/02266, наприклад, сполуку прикладу 39, або у ЕР 0 564 409, УМО 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0 566 226, ЕР 0 787 722, ЕР 0 837 063, 05 5,747,498, МО 98/10767, МО 97/30034, УМО 97/49688, УМО 97/38983 та особливо УМО 96/30347 (наприклад, сполука, відома як СР 358774), МО 96/33980 (наприклад, сполука 20 1839) та УМО 95/03283 (наприклад, сполука 2М105180); наприклад, трастузумаб (Негсеріїп"м), цетуксимаб (Егрйих"м), Іресса, Тарцева, О5І-774, СІ-1033, ЕКВ-569, СМУ-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5,
Еб.2, Еб.4, Е2.11, Еб.3 або Е7.6.3 та 7Н-піроло-(2,3-4|Іпіримідинові похідні, які розкриті у УМО 03/013541; та
І) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність с-Меї рецептору, такі як сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність с-Меї, зокрема, сполуки, які інгібують кіназну активність с-Меї рецептору, або антитіла, які таргетують позаклітинний домен с-Меї або зв'язуються з НОР.
Інші антиангіогенні сполуки включають сполуки, що мають інший механізм для їх активності, наприклад, не зв'язаний з інгібуванням протеїн або ліпідкінази, наприклад, талідомід 60 (ТНАГОМІВ) та ТМР-470.
Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність протеїн або ліпідфосфатази, наприклад, являють собою інгібітори фосфатази 1, фосфатази 2А або СОС25, наприклад, окадаїкову кислоту або її похідну.
Сполуки, які індукують процеси клітинної диференціації, являють собою, наприклад, ретиноєву кислоту, а- у- або б-токоферол або а- у- або б-токотриєнол.
Термін інгібітор циклооксигенази, у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, наприклад, інгібітори Сох-2, 5-алкіл-заміщена 2-ариламінофенілоцтова кислота та похідні, такі як целекоксиб (СЕГЕВКЕХ), рофекоксиб (МІОХХ), еторикоксиб, валдекоксиб, або 5-алкіл-2- ариламінофенілоцтова кислота, наприклад, 5-метил-2-(2--хлор-6'-фтораніліно)фенілоцтова кислота, луміракоксиб.
Термін "бісфосфонати", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, етридонову, клодронову, тилудронову, памідронову, алендронову, ібандронову, ризедронову та золедронову кислоту. "Етридонову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ОІОКОМЕГ.. "Клодронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ВОМЕРО5. "Тилудронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ЗКЕГІОЮ. "Памідронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою АКЕОІАДтмМ, "Алендронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою РОБАМАХ. "Ібандронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ВОМОКАМАТ. "Ризедронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою
АСТОМЕЇ. "Золедронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою 2ОМЕТА.
Термін "інгібітори ттТОк" відноситься до сполук, які інгібують мішень рапаміцину у клітинах ссавців (ТТОК) та які мають антипроліферативну активність, таку як сіролімус (Каратипе" М), еверолімус (Сепісап"М), ССІ-779 та АВТ578; переважно еверолімус.
Термін "інгібітор гепаранази", у контексті даної заявки, відноситься до сполук, які таргетують,
Зо знижують або інгібують розклад гепаринсульфату. Термін включає, але не обмежується цим, РіІ- 88.
Термін "модифікатор біологічної відповіді", у контексті даної заявки, відноситься до лімфокіну або інтерферонам, наприклад, інтерферону у.
Термін "інгібітор онкогенних ізоформ Кав", наприклад, Н-Навз, К-Ках, або М-Кав, у контексті даної заявки, відноситься до сполук, які таргетують, знижують або інгібують онкогенну активність Ка5, наприклад, до "інгібітору фарнезилтрансферази", наприклад, І1-744832, ркево557 або К115777 (7атевіга).
Термін "інгібітор теломерази", у контексті даної заявки, відноситься до сполук, які таргетують, знижують або інгібують активність теломерази. Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність теломерази, зокрема, являють собою сполуки, які інгібують рецептор теломерази, наприклад, теломестатин.
Термін "інгібітор метіонінамінопептидази", у контексті даної заявки, відноситься до сполук, які таргетують, знижують або інгібують активність метіонінамінопептидази. Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність метіонінамінопептидази, являють собою, наприклад, бенгамід або його похідну.
Термін "інгібітор протеасоми", у контексті даної заявки, відноситься до сполук, які таргетують, знижують або інгібують активність протеасоми. Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність протеасоми, включають, наприклад, Бортезомід (МеІсадетм) та ММ 341.
Термін "інгібітор металопротеїнази матриксу" або ("інгібітор ММР"), у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, пептидоміметичні та не-пептидоміметичні інгібітори колагену, похідні тетрацикліну, наприклад, пептидоміметичний інгібітор гідроксамату батимастат та його перорально біодоступний аналог мармастат (ВВ-2516), приномастат (АС3340), метастат (МЗС 683551) ВМ5-279251, ВАМ 12-9566, ТАА211, ММІ27ОВ або ААШеЗ9Зб.
Термін "сполуки, використовувані у лікуванні гематологічних злоякісних захворювань", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, інгібітори ЕМ5-подібної тирозинкінази, наприклад, сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність рецепторів ЕМ5-подібної тирозинкінази (Е-ЗК); інтерферон, 1-6-О-арабінофурансилцитозин (ага-с) та бісульфан; та інгібітори АК, наприклад, сполуки, які таргетують, знижують або бо інгібують кіназу анапрастичної лімфоми.
Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність рецепторів ЕМ5-подібної тирозинкінази (ЕЇ-ЗЕ), зокрема, являють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують членів сімейства ЕЙ-ЗК рецепторних кіназ, наприклад, РКС412, ТКІ258, мідостаурин, похідну стауроспорину, 5011248 та МІ. М518.
Термін "інгібітори Н5РОО", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, сполуки, які таргетують, знижують або інгібують характеристичну АТФазну активність НОРОО; руйнуючі, таргетуючі, знижуючі або інгібуючі НЗРОО залежні білки через убіхітин-протеасомний шлях. Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують характеристичну АТфФазну активність
Н5РОО, зокрема, являють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують АТФазну активність
НЗРОО, наприклад, 17-аліламіно, 17-деметоксигелданаміцин (17ААсС), гелданаміцинова похідна; інші гелданаміцин-споріднені сполуки; радицикол та інгібітори НОАС. Прикладом |інгібітору
НЗРОО є АОМО22.
Термін "антипроліферативні антитіла", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, трастузумаб (Негсеріїп"м), Трастузумаб-«ОМІ, ербітукс, бевацизумаб (Амазііп"м), ритуксимаб (Кйихап"м), РКОб64553 (анти-СО40), 2С4 Антитіло та НСО122 антитіло (анти-СО40). Під антитілами мають на увазі, наприклад, інтактні моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, мультиспецифічні антитіла, утворені з щонайменше 2 інтактних антитіл, та фрагменти антитіл, за умови, що вони демонструють бажану біологічну активність.
Для лікування гострого мієлогенного лейкозу (А МЛ), сполуки формули (І) можна використовувати у комбінації зі стандартними терапіями лейкозу, зокрема, у комбінації з терапіями, що використовують для лікування АМІ. Зокрема, сполуки формули (І) можна вводити у комбінації, наприклад, з інгібіторами фарнезилтрансферази та/або іншими лікарськими засобами, корисними для лікування АМІ, такими як Даунорубіцин, Адріаміцин, Ага-
С, МР-16, Теніпозид, Мітоксантрон, Ідарубіцин, Карбоплатина та РКСА12.
Термін "антилейкемічні сполуки" включає, наприклад, Ага-С, піримідиновий аналог, який являє собою 2 -альфа-гідроксирибозну (арабінозид) похідну дезоксицитидину. Також включений пуриновий аналог гіпоксантину, б-меркаптопурин (6-МР) та флударабін фосфат.
Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність інгібіторів гістондеацетилази (НОАС), такі як бутират натрію та субероїланілідгідроксамова кислота (5АНА), інгібують
Зо активність ферментів, відомих як гістондеацетилази. Конкретні інгібітори НОАС включають
М5275, БАНА, ЕК228 (раніше відомий як ЕК901228), Трихостатин А та сполуки, розкриті у О5 6552065, зокрема, М-гідрокси-3-І4-((2-(2-метил-1Н-індол-З3-іл)-етил|-аміно|метил|феніл|-2Е-2- пропенамід або його фармацевтично прийнятна сіль та М-гідрокси-3-(4-(2-гідроксиетилу(2-(1 Н- індол-З3-іл)летил|-аміно|метил|феніл|-2Е-2-пропенамід або його фармацевтично прийнятна сіль, зокрема, лактатна сіль.
Антагоністи рецепторів соматостатину, у контексті даної заявки, відносяться до сполук, які таргетують, знижують або інгібують рецептор соматостатину, таких як октреотид та 5ОМ230 (пасиреотид).
Ушкоджуючі пухлинні клітини підходи відносяться до підходів, таких як іонізуюче випромінювання. Термін "іонізуюче випромінювання", зазначений вище та далі у даній заявці, означає іонізуюче випромінювання, яке виникає у вигляді або електромагнітних променів (таких як Х-промені та гама промені) або частинок (таких як альфа та бета частинки). Іонізуюче випромінювання використовують, не обмежуючись цим, у радіаційній терапії, та воно є відомим з рівня техніки. Див. Неїтап, Ргіпсіріє5 ої Надіайоп ТНнегару, Сапсетг, іп Рііпсірієз апа Ргасіїсе ої
Опсоіоду, Оєміа єї аї., Едв., 4" Едіоп, Мої. 1, рр. 248-275 (1993).
Термін "ЕбО зв'язуючі", у контексті даної заявки, відноситься до класу імуносупресантів, які модулюють рециркуляцію лімфоцитів, таких як ЕТУ 720.
Термін "інгібітори рибонуклеотидредуктази" відноситься до піримідинових або пуринових нуклеозидних аналогів, включаючи, але не обмежуючись цим, флударабін та/або цитозин арабінозид (ага-С), б-тіогуанін, 5-фторурацил, кладрибін, б-меркаптопурин (зокрема, у комбінації з ага-С проти АГ) та/або пентостатин. Інгібітори рибонуклеотидредуктази, зокрема, являють собою похідні гідроксисечовини або 2-гідрокси-1 Н-ізоіндол-1,3-діону, такі як РІ-1, РІ -2,
РІ--3, РІ -4, РІ -5, РІ -6, РІ -7 або РІ -8, описані у Мапау еї аї., Асіа ОпсоіІодіса, Мої. 33, Мо. 8, рр. 953-961 (1994).
Термін "інгібітори 5-аденозилметіоніндекарбоксилази", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, сполуки розкриті у 5 5461076.
Також включені, зокрема, сполуки, білки або моноклональні антитіла МЕСЕ, розкриті у УМО 98/35958, наприклад, 1-(4-хлораніліно)-4-(4-піридилметилуфталазин або його фармацевтично прийнятна сіль, наприклад, сукцинат, або у УМО 00/09495, УМО 00/27820, УМО 00/59509, УМО 60 98/11223, МО 00/27819 та ЕР 0 769 947; сполуки, описані у Ргеугеїй! єї аіІ, Сапсег Кевз, Мої. 59, рр.
5209-5218 (1999); Мцап єї аї., Ргос Маї! Асай 5сі 0 5 А, Мої. 93, рр. 14765-14770 (1996); 7Ни єї аї.,
Сапсег Вез, Мої. 58, рр. 3209-3214 (1998); та Могаегпії єї а!., Тохісо! Раїної, Мої. 27, Мо. 1, рр. 14- 21 (1999); у УМО 00/37502 та УМО 94/10202; АНГІОСТАТИН; описаний О'КеїїЇу еї а!., СеїЇ, Мої. 79, рр. 315-328 (1994); ЕНДОСТАТИН, описаний О'Кейу еї а!., СеїІ, Мої. 88, рр. 277-285 (1997); аміди антранілової кислоти; 204190; 206474; 505416; 506668; бевацизумаб; або анти-МЕСЕ антитіла або антитіла проти МЕСЕ рецептору, наприклад, гпПиМАБб та КЕНнОгРаб, МЕСЕ аптамер, наприклад,
Макугон; інгібітори РІ Т-4, інгібітори ЕГТ-3, МЕСЕВ-2 ІдС1 антитіло, Ангіозим (КРІ 4610) та
Бевацизумаб (Амавііп м),
Фотодинамічна терапія, у контексті даної заявки, відноситься до терапії, у якій використовують деякі хімічні речовини, відомі як фотосенсибілізуючі сполуки для лікування або профілактики раку. Приклади фотодинамічної терапії включають лікування сполуками, такими як, наприклад, ВІЗУДИН та порфімер натрію.
Ангіостатичні стероїди, у контексті даної заявки, відносяться до сполук, які блокують або інгібують ангіогенез, таких як, наприклад, анекортав, триамцинолон, гідрокортизон, 11-а- епігідрокотизол, кортексолон, 17а-гідроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, естрон та дексаметазон.
Імплантати, що містять кортикостероїди, відносяться до сполук, таких як, наприклад, флуоцинолон, дексаметазон. "Інші хіміотерапевтичні сполуки" включають, але не обмежуються цим, рослинні алкалоїди, гормональні сполуки та антагоністи; модифікатори біологічної відповіді, переважно лімфокіни або інтерферони; антисмислові олігонуклеотиди або похідні олігонуклеотидів; коротку шпилькову РНК або невелику інтерферуючу РНК; або інші різні сполуки або сполуки з іншим або невідомим механізмом дії.
Структура активних сполук, зазначена кодовими номерами, родовими або торговими назвами, може бути взята з діючої редакції стандартного довідника "Ппе МегскК Іпаех" або з баз даних, наприклад, Раїепізх Іпіегпайопаї (наприклад, ІМ5 Умопа Рибіісайіопв).
Деякі комбінації можуть бути особливо корисними для лікування деяких типів проліферативних захворювань. Наступний невичерпний перелік представляє деякі кращі комбінації та відповідні захворювання: сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з
Зо інгібітором ЕСРЕЕ (наприклад, Іресса"М), зокрема, для лікування М5СІ С; сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з інгібітором РІ-ЗК, таким як ВЕ2235 (СА5 Мо. 915019-65-7) від
Момапйі5, зокрема, для лікування назофарингеальної карциноми (МРС) та деяких інших типів раку; сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з інгібітором ттТОК; сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з інгібітором тирозинової протеїнкінази та/або Каї, таким як сорафеніб, зокрема, для лікування первинного раку нирки (розповсюджена нирковоклітинна карцинома) та розповсюдженого первинного раку печінки (гепатоцелюлярна карцинома); сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з інгібітором МЕСЕК, таким як РТК787 або антитіло проти ліганду МЕСЕ, таке як Авастинф); сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з інгібітором РОСЕК, наприклад, іматинібом (5711571 або Сіїмест); сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з інгібіторами ттО, такими як рапаміцин та еверолімус (КАБООТ1).
У одному варіанті здійснення, інший терапевтичний засіб вибирають з наступних: інгібітор
ЕСЕРБ, такий як Іресса М; інгібітор Раї, такий як Сорафеніб; інгібітор РІ-ЗК, такий як ВЕ7235 (СА5
Мо. 915019-65-7); інгібітор МЕСЕК, такий як РТК787; МЕСЕ антитіло, таке як Авастинф); інгібітор
РОСРЕРЕ, такий як 5ТІ571 (Сіїмесф); інгібітори тт, такі як рапаміцин та еверолімус; інгібітор ароматази, такий як летрозол (Ретагатх) або анастрозол; сполука, яка активно діє на мікротрубочки, така як паклітаксел або епотилон; антинеопластичний антиметаболіт, такий як гемцитабін або капецитабін; платинові сполуки, такі як карбоплатин або цисплатин; бісфосфонати, такі як АКЕСІАФ або ХдОМЕТАФ); та НЕК?2 антитіла, такі як трастузумаб.
Жоден з процитованих посилальних документів, що має місце у даному розкритті, не повинен розглядатися як припущення, що процитовані посилальні документи являють собою відомий рівень техніки, який міг би негативно вплинути на патентоздатність даного винаходу.
Способи одержання сполук у відповідності з даним винаходом
Сполуки у відповідності з даним винаходом можна отримати у відповідності зі Схемою реакцій 1, де п, К1, К2, К5, К4 та КЗа приймають значення, визначені для сполуки формули (І) вище, та КЗ являє собою КЗа та необов'язково включає гідроксил або аміно-захисну групу.
У даній заявці термін "азот-захисна група", як правило, включає будь-яку групу, яка здатна оборотним чином захищати азотну функціональну групу, переважно аміно та/або амідну функціональну групу. Термін "гідроксил-захисна група", як правило, включає будь-яку групу, яка бо здатна оборотним чином захищати гідроксильну функціональну групу. Підходящі азот-захисні групи та гідроксил-захисні групи описані, наприклад, у відповідних розділах стандартних довідників, таких як .). Б. МУ. МсОтіє, "Ргоїесіїме (згоцр5 іп Огдапіс Спетівігу", Ріепит Ргез5,
Гопдоп апа Мем/ МоїкК 1973; Т. МУ. Стеєпе апа Р. с. М. МУ/шці5, "Сгтеепез Ргоїесіїме Стоирв іп
Огдапіс Зупіпевів", Еоипій Еайіоп, УМіеу, Меж/ Могк 2007; у "Пе Рерііде5"; Моїште З (еййогеє: Е.
Сго55 апа 9. Меїіеппоїег), Асадетіс Рге55, Гопдоп апа Мем/ МогкК 1981, та у "Меїподеп аег огдапізспеп Спетіє" (Меїподз ої Огдапіс Спетівігу), Ношреп М/еуї, Ап едйоп, Моїште 15/і, Сеогу
Тніете Мепад, 2ІшйНданй 1974.
Схема 1: що ре 4 т зв дк "м з с Ото І В і но хх
Ше г МО стадія Вона А МО: стадія 2 Ве. у ММ Стадія -З вису умови зв'язування щОщ умови ще -ще умови 13 аміну ма відновлення 15 чикпізації в. х Ка. -, й сет
Мотя» Му Пртува» й / й І і Ід о Ве по ни оп а нн -ї прое зе М стадія в вро ї Во н-
Во А ив Стадія -4 ди уник Тит межи пий
Ї ТГ ло умови перехресного М ре й умови видалення й р в и зв'язування Еотою захисту аміну МО, 18 1 та
Аза. пф
М ув
К- 4 Н-
Ву ей М св-ї щи: що ї йони Щі
ЕТ зай теку
НИ
І Ствдія -12 умови утворення
Віа. Стадія 10 сечовини Ка. "Ме "тадя- Стадія -8 Мт У й вод умови умови / ши
Н В й : й М ді 8 дода 5 супефонілювання ацдилювання ши Ва З вч ТВО яд дня вит Ї й М- і- Її - і ом бтадія 11 З Стадія-? р м чи чи вах пу наве ; Й ди ит р р Ві То умови Ставія-в | умови І Я Її вн зв незбов'язкового умови й необов'язкового са видалення алкіпювання видалення (З захисту Стадія 9 і захисту Ф умови і необов'язковога видалення захисту
Ка, що
МВ в! вив в р ? м--
БАК у я й М Щі
Е етюд г
ФІ
Даний винахід також включає способи одержання сполук у відповідності з даним винаходом.
У описаних реакціях необхідно захистити реакційноздатні функціональні групи, наприклад, гідрокси, аміно, іміно, тіо або карбокси групи, коли вони бажані у кінцевому продукті, щоб уникнути їх небажаної участі у реакціях. Традиційні захисні групи можна використовувати у відповідності зі стандартною практикою, наприклад, див. Т. МУ. Сгеепе апа Р. б. М. Умиї5, "Ргоїесіїпа СтоиМрв іп Огдапіс Спетівігу", доп Уміїєу апа 5опв, Іпс., 1991.
Сполуки формули І можна отримати у відповідності з наступною схемою.
Схема 2:
Ка в ва) й і-й «)в
ТЕА-НМ--У п (у В о В і;
ЕХ р йо І й в І -
М - - б о С -- - Е М
Е М о) ! у якій Кі, Н2, Нза, На та К5 приймають значення, визначені для Формули І! у розділі Суть
Винаходу, та Х являє собою групу, таку як відхідна група, вибрана з брому, хлору або т.п.
Сполуку формули І можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (2) зі сполукою формули (3) у присутності підходящої основи (такої як ТЕА, ОІРЕА, К»СОз або подібні), підходящого зв'язуючого реагенту (такого як ЕОСІ, НОВІ, НАТО або т.п.), підходящої взаємодіючої речовини (такої як алкілгалогеніди, хлорангідриди кислот, сульфонілхлориди, карбамоїлхлориди, сульфамоїлхлориди, ізоціанат або подібні, зокрема, такої як алкілгалогеніди, хлорангідриди кислот, сульфонілхлориди) та підходящого розчиннику (такого як дихлорметан, ТГФ, АСМ, ДМФА або т.п.). Реакцію здійснюють при температурі від близько 02С до близько 1002С, та час здійснення реакції може складати від близько 1 до близько 24 годин. 6-Бром-4-хлор-7-фтор-3-нітрохінолін (1.3 у Схемі 1) отримують у відповідності зі способом синтезу, описаним у УМО 200505423, Приклад 54р. Діарилефірборонову кислоту, використовувану у реакції перехресного сполучення Стадії-4 Схеми 1, можна отримати у відповідності із загальною схемою З нижче, або виходячи з комерційно доступного фенолу 3.1 або біарилефіргалогеніду 3.2.
Схема 3; НИ тери
А о о
Вг їй В , ра
Я -К2 ве Стадія 12 п ощи Та Стадія -13 | бе дини ення ша К. умови зв'язування те оооніювання ! он біарилового ефіру зд р Ов 1 1 34 3.2 3.3
Докладний опис прикладів синтезу сполук формули І можна знайти у Прикладах, представлених нижче. Стадії 1-12 у Схемі 1 та Стадії 12 та 13 у Схемі З відносяться до специфічних реакційних умов, які описані, наприклад, у Експериментальному розділі у даній заявці та у стандартних довідниках, наприклад, у відповідних розділах у Кіспага С. Гагоск, "Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаййопе: А Стшціде то Еипсіопа! Стоцир Ргерагаїйопв", Зесопа
Еайіоп, УМ/еу-мспй Мегіад Стр, 2000, та у Т. МУ. сгеепе апа Р. с. М. УуУшї5, "сгеепе"5 Ргоїесіїме
Стоирвз іп Огдапіс 5упіпевів", Еоиип Еайіоп, У/еу, Мем Моїк 2007.
Додаткові способи одержання сполук у відповідності з даним винаходом
Сполуки у відповідності з даним винаходом можна одержати у вигляді фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі шляхом взаємодії форми вільної основи сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою. Альтернативно, фармацевтично прийнятну основно-адитивну сіль сполуки у відповідності 3 даним винаходом можна одержати шляхом взаємодії форми вільної кислоти сполуки з фармацевтично прийнятним неорганічною або органічною основою.
Сполуки формули | також можуть бути модифіковані шляхом приєднання підходящих функціональних груп для посилення селективних біологічних властивостей. Модифікації такого типу відомі з рівня техніки та включають модифікації, які підсилюють пенетрацію у певну біологічну систему (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему, чоловічі полові залози), підвищують біодоступність, підвищують розчинність, роблячи можливим парентеральне введення (наприклад, ін'єкція, інфузія), змінюють метаболізм та/або змінюють швидкість секреції. Приклади такого типу модифікацій включають, але не обмежуються цим, етерифікацію, наприклад, з використанням поліетиленгліколів, дериватизацію з використанням півалоїлокси або жирнокислотних замісників, перетворення у карбамати, гідроксилювання ароматичних кілець та заміщення гетероатомів у ароматичних кільцях. Коли вказуються сполуки формули І та/або їх М-оксиди, таутомери та/або (переважно фармацевтично прийнятні) солі, це включає такі модифіковані формули, хоча переважно маються на увазі молекули формули І, їх
М-оксиди, їх таутомери та/або їх солі.
Альтернативно, сольові форми сполук у відповідності з даним винаходом можна одержати з використанням солей вихідних речовин або проміжних сполук. У світлі тісного взаємозв'язку між новими сполуками формули І у вільній формі та сполуками у формі їх солей, включаючи солі, які можна використовувати як проміжні сполуки, наприклад, у очищенні або ідентифікації нових сполук, будь-яке посилання на сполуки або сполуку формули І вище та нижче у даній заявці слід розглядати як посилання на сполуки у вільній формі та/або також на одну або декілька її солей, у міру необхідності та доцільності, а також на один або кілька сольватів, наприклад, гідратів.
Солі отримують, наприклад, у вигляді кислотно-адитивних солей, переважно з органічними або неорганічними кислотами, зі сполук формули І з основним атомом азоту, зокрема, фармацевтично прийнятних солей. Підходящі неорганічні кислоти являють собою, наприклад, галогенові кислоти, такі як хлористоводнева кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота.
Підходящі органічні кислоти являють собою, наприклад, карбонові, фосфонові, сульфонові або сульфамінові кислоти, наприклад, такі як оцтова кислота, пропіонова кислота, октанова кислота, деканова кислота, додеканова кислота, гліколева кислота, молочна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, малонова кислота, адипінова кислота, пімелінова кислота, суберинова
Зо кислота, азелаїнова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, амінокислоти, такі як глутамінова кислота або аспарагінова кислота, малеїнова кислота, гідрокси малеїнова кислота, метилмалеїнова кислота, циклогексанкарбонова кислота, адамантанкарбонова кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, 4-аміносаліцилова кислота, фталева кислота, фенілоцтова кислота, мигдальна кислота, корична кислота, метан- або етан-сульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, етан-1,2-дисульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 1,5- нафталін-дисульфонова кислота, 2- або З-метилбензолсульфонова кислота, метилсірчана кислота, етилсірчана кислота, додецилсірчана кислота, М-циклогексилсульфамінова кислота, М- метил-, М-етил- або М-пропіл-сульфамінова кислота, або інші органічні протонні кислоти, такі як аскорбінова кислота.
Для виділення або очищення також можна використовувати солі, що не є фармацевтично прийнятними, наприклад, пікрати або перхлорати. Для терапевтичних цілей використовують тільки фармацевтично прийнятні солі або вільні сполуки (у випадку доцільності, у формі фармацевтичних препаратів), та тому вони є кращими.
Форми вільної кислоти або вільної основи сполук у відповідності з даним винаходом можна одержати з відповідної основно-адитивної солі або кислотно-адитивної солі, відповідно.
Наприклад, сполуки у відповідності з даним винаходом у формі кислотно-адитивної солі можна перетворити у відповідну вільну основу шляхом обробки підходящою основою (наприклад, розчином гідроксиду амонію, гідроксидом натрію тощо). Сполуки у відповідності з даним винаходом у формі основно-адитивної солі можна перетворити у відповідну вільну кислоту шляхом обробки підходящою кислотою (наприклад, хлористоводневою кислотою тощо).
Сполуки у відповідності з даним винаходом у неокисненій формі можна одержати з М- оксидів сполук у відповідності 3 даним винаходом шляхом обробки відновником (наприклад, сіркою, діоксидом сірки, трифенілфосфіном, борогідридом літію, борогідридом натрію, трихлоридом, трибромідом фосфору або т.п.) у підходящому інертному органічному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі, етанолі, водному розчині діоксану або т.п.) при температурі від 0 до 80 с.
Пролікарські похідні сполук у відповідності з даним винаходом можна одержати за способами, відомими середньому фахівцеві у даній галузі (наприклад, подробиці див. в Запціпіег 60 еї а!., (1994), Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівзігу І еНЦег5, Мої. 4, р. 1985). Наприклад, підходящі проліки можна одержати шляхом взаємодії недериватизованої сполуки у відповідності з даним винаходом Кк! підходящим агентом карбамілювання (наприклад, 1,1- ацилоксиалкілкарбанохлоридатом, пара-нітрофенілкарбонатом або т.п.).
Захищені похідні сполук у відповідності з даним винаходом можна одержати за способами, відомими середньому фахівцеві у даній галузі. Докладний опис методів, що підходять для створення захисних груп та їх видалення, можна знайти у Т. МУ. Ссгеепе, "Ргоїесііпд сгоимрз іп
Огдапіс Спетівігу", З'Я еайіоп, дуопп Уміїеу апа 5опв, Іпс., 1999.
Сполуки у відповідності з даним винаходом можуть бути зручним чином отримані або утворені у процесі здійснення способу у відповідності з даним винаходом, у вигляді сольватів (наприклад, гідратів). Гідрати сполук у відповідності з даним винаходом можуть бути зручним чином отримані шляхом перекристалізації із суміші водних/органічних розчинників, з використанням органічних розчинників, таких як діоксин, тетрагідрофуран або метанол.
Сполуки у відповідності з даним винаходом можна одержати у вигляді їх індивідуальних стереоізомерів шляхом взаємодії рацемічної суміші сполуки з оптично активним розділяючим агентом з утворенням пари діастереоізомерних сполук, розділення діастереомерів та виділення оптично чистих енантіомерів. Хоча розділення енантіомерів можна здійснити з використанням ковалентних діастереомерних похідних сполук у відповідності з даним винаходом, дисоційовані комплекси є кращими (наприклад, кристалічні діастереомерні солі). Діастереомери мають відмінні фізичні властивості (наприклад, температури плавлення, температури кипіння, розчинності, реактивність і т.д.), та їх лего можна розділити на підставі цих відмінностей.
Діастереомери можна розділити за допомогою хроматографії, або переважно з використанням способів поділу/розділення, основаних на різниці у розчинності. Оптично чистий енантіомер потім виділяють, разом з поділяючим агентом, будь-яким практично можливим способом, який не буде приводити до рацемізації. Більш докладний опис способів, що підходять для розділення стереоізомерів сполук із них рацемічної суміші, можна знайти у Уеап Уасдиез, Апаге СопПеї, зативєї! Н. У/еп, "Епапіо тег, Насетаїг!ез апа Незоїшіопв", Уопп Уїеу Апа 5опв, Іпс., 1981.
Узагальнюючи вищесказане, сполуки формули І можна одержати за способом, який включає: (а) здійснення реакцій, показаних на схемі І; та
Зо (Б) необов'язково, перетворення сполуки у відповідності з даним винаходом у фармацевтично прийнятну сіль; (с) необов'язково, перетворення сольової форми сполуки у відповідності з даним винаходом у не-сольову форму; (4) необов'язково, перетворення неокисненої форми сполуки у відповідності з даним винаходом у фармацевтично прийнятний М-оксид; (е) необов'язково, перетворення М-оксидної форми сполуки у відповідності з даним винаходом у її неокиснену форму; () необов'язково, виділення індивідуального ізомеру сполуки у відповідності 3 даним винаходом із суміші ізомерів; (9) необов'язково, перетворення недериватизованої сполуки у відповідності з даним винаходом у фармацевтично прийнятну пролікарську похідну; та (п) необов'язково, перетворення пролікарської похідної сполуки у відповідності 3 даним винаходом у її недериватизовану форму.
Оскільки одержання вихідних речовин конкретно не описане, такі сполуки є відомими, або їх можна одержати за способами, аналогічними відомим з рівня техніки, або як розкрито у
Прикладах нижче.
Фахівцям у даній галузі повинно бути зрозуміло, що зазначені вище перетворення є тільки репрезентативними прикладами способів одержання сполук у відповідності з даним винаходом, і що подібним чином можна використовувати інші добре відомі способи.
Приклади
Наступні приклади та проміжні сполуки слугують для ілюстрації винаходу, не обмежуючи його обсяг. Деякі абревіатури, використовувані у прикладах, означають наступне: оцтова кислота (АСОН); триетиламін (ТЕА); тетрагідрофуран (ТГФ); водний (водн.); атмосфера (атм.); 2,2-біс-дифенілфосфаніл-|1,1|бінафталеніл. (ВІМАР); 4-диметиламінопіридин (ОМАР); трет- бутоксикарбоніл и (Вос); 1,1-карбонілдімідазол (СОЇ); ди-трет-бутилдикарбонат (ВОС2О); бензотриазол-1-іл-окси-тріс-(диметиламіно)-фосфоній гексафторфосфат (ВОР); дихлорметан (ДХМ); діетиловий ефір (ЕСО); п-толуолсульфонова кислота (РТЗА); етилацетат (ЕЮАС); етанол (ЕЮН); біс(триметилсиліл)амід літію (І НМО5); діїізопропілазодикарбоксилат (ОІАБ); М,
М-діїзопропілетиламін (ОІЕА або ОПІРЕА); М, М-диметилформамід (ДМФА); диметилсульфоксид бо (ДМСО); дифенілфосфорилазид (ОРРА); година(години) (год.);. 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-іл)- бо
1,1,3,3-тетраметилуроній гексафторфосфат (НАТИ); високо-ефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ); літійалюмінійгідрид (АН); рідинна хроматографія у поєднанні з мас-спектрометрією (РХМС); діїзопропіламід літію (І БА); метанол (МеонН); мілілітр(мілілітри) (мл); хвилина(хвилини) (хвил.); мікрохвильовий (МУМ); н-бутиллітій (п-Виї і); 1,1-бісідифенілфосфіно)- фероцендихлорпаладій (І) (РасСіІхаррі)); тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (Раг(ава)»з); дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І) /(РаСІХ(РРИз)2); кімнатна температура (КТ); трифтороцтова кислота (ТФОК); тетрагідрофуран (ТГФ); тонкошарова хроматографія (ТШХ); час утримання (ік); 2 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапіорпо5).
РХМС дані для представлених нижче сполук отримували на Зупегді 2,5 мкм МАХ-АР ТО0А
Мегсигу колонці з рухомою фазою: А-0,1 90 мурашиної кислоти, В-АСМ, з використанням градієнту: 0/30, 0,5/30, 1,5/95, 2,4/95, 3,0/30, при швидкості потоку 2,0 мл/хвил. та температурі 30,026.
Використовували п'ять різних способів ВЕРХ, та використовуваний спосіб зазначений для кожної окремої сполуки у Таблиці 1 нижче. Якщо не зазначено інше, спосіб, використовуваний для описаних детально прикладів, являє собою Спосіб-1. Умови були наступними:
Спосіб-1, інформація: Колонка: 2ограх ХОВ С18 5 мкм 4,6х150 мм
Рухома фаза: А-0,01 95ТФОК у воді, В-МеОнН: АСМ (11)
Градієнт Час/958: 0/30, 1/70, 6/100, 8/100, 10/30, 12/30
Швидкість потоку: 1,0 мл/хвил.
Температура: 40,020
Спосіб-2, інформація: Колонка: АС/С18/15-010
Рухома фаза: А-Вода, В-АСМ (1:1)
Градієнт: 70/30
Швидкість потоку: 1,0 мл/хвил.
Температура: 40,020
Спосіб-3, інформація: Колонка: Кіепеїех 5 мкм С18 100А 150х4,60 мм
Рухома фаза: А-0,01 95ТФОК у воді, В-МеОнН: АСМ (11)
Градієнт Час/95В: 0/5, 1/5, 6/100, 8/100, 10/5, 12/5
Швидкість потоку: 1,0 мл/хвил.
Зо Температура: 40,020
Спосіб-4, інформація: Колонка: 2ограх Есіїрхе Ріи5 С18 КК НО 2,1-100 мм 1,8 мкм
Рухома фаза: А-0,01 95ТФОК у воді, В-МеОнН: АСМ (11)
Градієнт Час/908: 0/10, 5/30, 1,5/100, 3/100, 4/10, 5/30
Швидкість потоку: 0,5 мл/хвил.
Температура: 40,020
Спосіб-5, інформація: Колонка: Кіепеїех 2,6 мкм С18
Рухома фаза: А-0,01 95ТФОК у воді, В-МеОнН: АСМ (11)
Градієнт Час/958: 0/10, 0,5/30, 1,5/1100, 3100, 4/10, 5/10
Швидкість потоку: 1,4 мл/хвил.
Температура: 40,020
Проміжна сполука 1.1
Б-бром-4-фтор-2-((2-нітровініллуаміно)бензойна кислота
Вг сон н
Стадія 1.1: Синтез проміжної сполуки 1.1; 5-бром-4-фтор-2-((2-нітро-вініл)аміно)бензойна кислота:
Частина-а: Газоподібний НСІ пропускали через розчин 2-аміно-5-бром-4-фторбензойної кислоти (38 г, 0,162 моль) у 570 мл 1,4-діоксану впродовж 1,5-2 годин при 02С. Суміш перемішували впродовж 2 годин та давали вистоятися впродовж ночі при кімнатній температурі.
Тверду речовину фільтрували, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі з одержанням НСІ солі (44,5 г) 2-аміно-5-бром-4-фторбензойної кислоти.
Частина-бБ: До перемішуваного розчину МаонН (22 г, 0,162 моль) у воді (44 мл), охолоджуваного до 0-52С, додавали по краплям нітрометан (2х8,5 мл) таким чином, щоб підтримувати внутрішню температуру 25-302С. Коли додавання було завершено, охолоджуючу баню видаляли, викликаючи спонтанне підвищення температури до 702С та появу червоного кольору суміші. Суміш потім охолоджували до 25-302С. Отриманий помаранчево-червоний розчин обережно виливали на лід (48 г) та концентровану НСІ (48 мл) з одержанням метазонової кислоти.
Частина-с: До суспензії НСІ солі (44 г) 2-аміно-5-бром-4-фторбензойної кислоти (тверда речовина з Частини-а) у концентрованій НСІ (140 мл) та воді (800 мл) додавали метазонову кислоту (Частина-б). Отриману суміш перемішували впродовж 30 хвилин. Тверду речовину, яка осаджувалась, залишали вистоюватися впродовж ночі, потім фільтрували, промивали надлишковою кількістю води та метанолу (60 мл) та сушили у вакуумі впродовж 3-4 годин з одержанням 5-бром-4-фтор-2-((2-нітровініл)-аміно)бензойної кислоти 44 г, вихід 88,5 95. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 13,0 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н); РХМС: 77,7 Чо, т/2-304,9 (М-н1).
Проміжна сполука 1.2 б-бром-7-фтор-3-нітрохінолін-4-ол он -йї
Е М
Стадія 1.2: Синтез проміжної сполуки-1.2; 6-бром-7-фтор-З3-нітрохінолін-4-ол: 5-бром-4-фтор- 2-(2-нітровініллуаміно)бензойну кислоту (44 г, 0,144 моль) нагрівали у оцтовому ангідриді (220 мл) при 1102С до повного розчинення та охолоджували до 402С. Додавали ацетат калію (16,9 г) та отриману суміш нагрівали до 14020 впродовж 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Отриману тверду речовину фільтрували та промивали оцтовою кислотою (25 мл), водою, метанолом (30 мл) та сушили у вакуумі з одержанням б-бром-7-фтор-
З-нітрохінолін-4-олу 18 г, вихід 43,4 95. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 6 13,1 (шир.с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н); РХМС: 98,2 95, т/2-286,9 (М.--1).
Проміжна сполука 1.3 б6-бром-4-хлор-7-фтор-З3-нітрохінолін
СІ я-то
Е М
Стадія 1.3: Синтез проміжної сполуки-1.3; б-бром-4-хлор-7-фтор-З-нітрохінолін: б-бром-7- фтор-З-нітрохінолін-4-ол (20 г, 0,069 моль) нагрівали при температурі кипіння із зворотним холодильником у РОСІ» (180 мл) та ТЕА (11,8 мл, 0,083 моль) впродовж 24 годин при 12020.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури виливали повільно у льодяну воду.
Осаджену тверду речовину фільтрували та промивали льодяною водою. Тверду речовину
Зо розчиняли у дихлорметані та промивали охолодженим насиченим сольовим розчином.
Органічний шар сушили над сульфатом натрію та упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 95 ЕІОАс-Гексан) з одержанням 6-бром-4-хлор-7- фтор-3-нітрохіноліну (19 г; 89,6 95 вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 9,4 (с, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н); РХМС: 96,5 95, т/2-304,9(М--1).
Проміжна сполука 1.4
Стадія-1 на Схемі 1 вище: Загальна процедура для синтезу проміжної сполуки 1.4:
Спосіб-А: 6-бром-4-хлор-7-фтор-З-нітрохінолін (1 ммоль) та бажаний ариламін (1 ммоль) перемішували у АСОН впродовж 2-3 годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції за даними ТШХ (20 95 ЕІОАс-гексан) реакційну суміш розводили водою. Отриманий жовтий осад фільтрували та промивали водою. Тверду речовину розчиняли у Е(АСс-ТГФ (1:1) та промивали насиченим розчином МансСоз. Органічний шар сушили над Маг50О54 та упарювали з одержанням проміжної сполуки 1.4. Неочищену речовину очищали колонковою хроматографією.
Спосіб-В: 6-бром-4-хлор-7-фтор-З-нітрохінолін (1 ммоль) та бажані алкіламіни (1 ммоль) розчиняли у ДМФА та додавали ОІРЕА при кімнатній температурі. Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі впродовж 3-4 годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (20 95 ЕІОАс-гексан). Після завершення реакції до реакційної суміші додавали воду та утворений жовтий осад відфільтровували, промивали водою та сушили у вакуумі впродовж 1-2 годин з одержанням проміжної сполуки 1.4.
Проміжна сполука 1.5
Стадія-2 на Схемі 1 вище: Загальна процедура для синтезу проміжної сполуки 1.5:
Спосіб С: Проміжну сполуку 1.4, отриману або за способом А або В, відновлювали з використанням Мі Ренея під тиском газоподібного Не (балон) у суміші розчинників МеОН:ТГф (2:11) впродовж 5-6 годин. Після завершення реакції за даними ТШХ (6095 ЕЮАс-Гексан), реакційну масу фільтрували через шар целіту та промивали етилацетатом. Фільтрат упарювали досуха з одержанням проміжної сполуки 1.5.
Спосіб О: Проміжну сполуку 1.4 (1 моль), отриману або за способом А або В, обробляли дитіонатом натрію (5 моль) у діоксані впродовж 1-6 годин. Після завершення реакції за даними
ТШХ (6095 ЕЮАс-гексан), реакційну суміш розподіляли між ЕТОАс та водою. Відділений органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та упарювали досуха з одержанням бажаної проміжної сполуки 1.5.
Проміжна сполука 1.6
Стадія-3 на Схемі 1 вище. Загальна процедура для синтезу проміжної сполуки 1.6:
Проміжну сполуку 1.5, отриману на Стадії 1.5, нагрівали у триетилортоформіаті впродовж 4 годин при 1052С. Після завершення реакції за даними ТШХ (60 95 ЕІЮАс-Гексан), розчинник повністю випарювали при зниженому тиску та залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МЕеОН/ДХМ) з одержанням проміжної сполуки 1.6.
Проміжна сполука 1.7
Стадія-4 на Схемі 1 вище: Загальна процедура для синтезу проміжної сполуки 1.7: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 1.6 у суміші толуол'етанол (8:2) у пробірці, що герметично закривається, додавали Ра(РРз)« (0,05 екв.). Реакційну суміш продували Огдап газом впродовж 10 хвилин, потім додавали арил/гетероарилборонові кислоти/складні ефіри та розчин 2М МагСОз (2 екв.). Продувку Огдап газом продовжували ще впродовж 15 хвилин, потім реакційну посудину герметично закривали. Реакційну масу нагрівали при 95 "С впродовж 4-16 годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (100 95 ЕОАс). Після завершення реакції реакційну масу розподіляли між Е(Ас та водою. Органічні шари відділяли, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та упарювали у вакуумі. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МеОН/ДХМ) з одержанням проміжної сполуки 1.7.
Приклад ТА
Зо 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазої|4,5-с|хінолін- 1-ілу-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон (в) ше
Су
М. о сі -
Й Ф м
У ж-
Е М
Схема 4:
Стадія -1 Е м'рос Стадія-? е с м/бос
Е «Вос в (|) с (в). М НМ" НМУ
Вг МО м зи нм песу Ма»550, зрсу" т --Я«Я - т - -----6--
Е М а - нас. оСО, - сш ДМА М 1,4- дюксан Е М кмн.темп. 1 1 год. 2 12год., 95955
Вос,
М вв) о Вос,
Стадія -з - щі Стадія -4 Си
З х
М. о с
Мес(оєо» Вг и 3.2, РІ(РРА»)я С ФІ н-
Іл - - ж - -- М мого, Е МУ 00 МмабозТопуол- ї й 16 год. З ЕЮН, 1102С, 4 год. Е М
БО (1до З) до 4 о ше чи
ТЕАНМ ЕЕ М АЕ стада М.О Кі Стадія 5 М. о КВ
ТЕА-СНОСІ, Я ЩІ о АСОСНІСФН Її ЩІ ну
М У - 4 - 2 М Ше
ОС. кімн.темп. Щ р НОВІ, ЕОСІ.НОЇ, фі р 1год., 9595 Е М ТЕА, ДМФА Е М кімн.темп. згод., 855 б о о,
М Е
Стадія 7 ФІ
Моро сі м-ї екв.мансо» || у, М рий - - --»яюк Ше
Меон, кімн.темп. З т 24 год. Е М 8095 ВЕРХ -»9996
Стадія-ї, Синтез (35, 45)-трет-бутил и 4-(6-бром-7-фтор-З-нітрохінолін-4-іл)-аміно)-3- фторпіперидин-1-карбоксилату, 1:
Вос. ОК
М ув) (5)
МН
Вг зи МО» рай
Е М
5 . " " з 6-Бром-4-хлор-7-фтор-З3-нітрохінолін (17,5 г, 0,0057 моль) поглинали у безводний ДМФА (200 мл) у атмосфері М»2. Послідовно додавали ОІРЕА (14 8г, 0,114 моль) та (35, 45)-трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (12,5 г, 0,057 моль) у безводному ДМФА (50 мл) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі.
Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (30 956 ЕОАс/гексан), після завершення реакції реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕІАс (3х200 мл).
Об'єднані ЕТОАс шари промивали насиченим сольовим розчином та водою, сушили над сульфатом натрію. Органічний шар упарювали у вакуумі та залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10-50 95 ЕЮАс-Гексан) з одержанням (35, 45)-трет-бутил 4-((6- бром-7-фтор-3-нітрохінолін-4-іл)аміно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 1 (27 г, вихід 956 Об).
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,37 (с, 1Н) 8,83-8,81 (д, 1Н) 8,48-8,46 (д, 1Н) 7,74-7,71 (д, 1Н), 4-58- 4,40 (м, 2Н), 4,19-4,12 (м, 2Н), 2,95-2,87 (м, 2Н) 2,27-2,23 (м, 1Н) 1,79-1,66 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н);
РХМС: 98,84 95, (М-2) 488,7; ВЕРХ: 99,47 ор.
Стадія-2, Синтез (35, 45)-трет-бутил 4-((3-аміно-6-бром-7-фторхінолін-4-іл)-аміно)-3- фторпіперидин-1-карбоксилату, 2:
Вос. я
М ув)
МН ря
Е М
(35, 45)-трет-бутил 4-(6-бром-7-фтор-З3-нітрохінолін-4-іл)аміно)-3-фтор-піперидин- 1- карбоксилат (27 г, 0,055 моль) поглинали у 1,4-діоксан (150 мл). Додавали розчин дитіоніту натрію (29 г, 0,166 моль у 150 мл води) при кімнатній температурі та отриману суміш перемішували впродовж 5 годин при кімнатній температурі. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (50 95 ЕОАс/гексан), після завершення реакції реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕТОАс (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином та водою, сушили над сульфатом натрію. Органічний шар упарювали у вакуумі, з одержанням (35, 45)-трет-бутил 4-((3-аміно-6-бром-7-фторхінолін-4- іллуаміно)-3-фторпіперидин-І-карбоксилату, 2 (27 г). Цю речовину використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. РХМС: 99,5 95, т/2-456,7 (МУ).
Стадія-3, Синтез (35, 45)-трет-бутил 4-(8-бром-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-
З-фторпіперидин-1-карбоксилату, 3:
Вос,
М
ОЕ са м-(2
М о
Б Е М
(35, 45)-трет-бутил 4-(З-аміно-6-бром-7-фторхінолін-4-іллуаміно)-3-фтор-піперидин- 1- карбоксилат (27 г, 0,059 моль) нагрівали у триетилортоацетаті (150 мл) у атмосфері Ме» впродовж 5 годин при 12020. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (5 906 Меон/дхм).
Леткі речовини концентрували у вакуумі, отриманий неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0-3 96 МеОН/ДХМ) з одержанням (35, 45)-трет-бутил 4-(8-бром-7- фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату (15г, вихід з двох стадій). "Н ЯМР (СОСІв, 400 МГц): б 9,28-9,23 (д, 1Н), 8,43-8,34 (дд, 1Н), 8,01-7,99 (д, 1Н), 5,60- 5,35 (м, 1Н), 5,25-4,85 (м, 1Н), 4,75-4,35 (м, 2Н), 3,15-2,95 (м, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,40-2,05 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н); РХМС: 100 95, т/2-480,8 (МУ); ВЕРХ: 97,31 95.
Стадія-4, Синтез (35, 45)-трет-бутил 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2- метил-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 4:
Вос,
ММ
СБ Е
М. о с /
Й г не М-ме у - М су т В» 7
Е ХХ й хімічна формула : Єз1Нов СІ МОЗ
Молекулярна маса : 007.06 трет-Бутил 4-(8-бром-7-фтор-2-метил-1Н-імідазої|4,5-с)хінолін-1-іл)-3-фтор-піперидин- 1- карбоксилат (9 г, 0,018 моль) розчиняли у суміші толуол:етанол (8:2, 50 мл) у 250-мл пробірці, що герметично закривається, та дегазували реакційну суміш газоподібним аргоном впродовж 15 хвилин. Додавали тетракіс (2,1 г, 0,0018 моль) та реакційну суміш дегазували газоподібним аргоном впродовж 5 хвилин, додавали 2-(3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- іл)уфенокси)піримідин (8 г, 0,024 моль), з наступним додаванням 2М МаСОз (5 мл) та потім реакційну суміш дегазували газоподібним аргоном впродовж 10 хвилин. Отриману реакційну суміш нагрівали впродовж 5 годин при 902С. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (5 95
Меон/дхм), після завершення реакції, за даними аналізу ТШХ, реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕТОАс (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0-3 96 Меон/удхМм) з одержанням (35, 45)-трет-бутил 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)-феніл)-7-фтор-2-метил-1Н- імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)у-З-фторпіперидин-1-карбоксилату, 4 (10,2 г, 9595 вихід). "НН ЯМР (СОСІз, 400 МГц): 6 9,28 (д, 1Н), 8,68-8,60 (м, 2Н), 8,34-8,31 (д, 0,8Н), 8,17(д, 0,2 Н), 8,09-8,02 (м, 1Н), 7,58-7,44 (м, 2Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 5,62-5,04 (м, 1Н), 4,89-4,25 (м, ЗН), 3,10- 2,15 (м, 5Н), 2,40-2,20 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н); РХМС: 98,99 95, т/2-607,45 (М--1); ВЕРХ: 96,89 Ор, п: 4,32 хвилин.
Стадія-5, Синтез 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1-((35, 45)-3-фторпіперидин- 4-іл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с)хіноліну, ТФОК солі, 5:
НМ
М. 0 В" и шох
М с ря
Е М
ТФОК (20 мл) додавали по краплям до розчину (35, 45)-трет-бутил-4-(8-(2-хлор-4- (піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фтор-піперидин-1- карбоксилату (10 г, 0,0164 моль) у безводному ДХМ (150 мл) при 02С у атмосфері М». Після завершення додавання реакційної суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж З годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (5 96 меонудхм), після завершення реакції, за даними аналізу ТШХ, леткі речовини концентрували у вакуумі.
Зо Отриманий залишок розтирали у порошок з діетиловим ефіром. Тверду речовину фільтрували та сушили у вакуумі з одержанням ТФОК солі 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1- (35, 45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хіноліну (11 г, кількісний вихід). РХМС: 99,41 95, т/2-507,1 (М'-1) (Вільна основа); ВЕРХ: 96,43 95, 6,002 хвилин.
Стадія-б, Синтез 2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-оксоетилацетату, 6:
в) со,
М се
М (в) СІ В
М
-М ж -
Е М
Хімічна формула : СзоНо5СІР»МеОд
Молекулярна маса : 607.01
НОВТ (5,4 г, 0,040 моль) та ЕОСІ.НСІ (7,64 г, 0,040 моль) послідовно додавали до розчину 2- ацетоксиоцтової кислоти (4,3 г, 0,036 моль) у безводному ДМФА (100 мл) у атмосфері М2 при 02Сб. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. До реакційної суміші додавали розчин ТФОК солі 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1- (35, 45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хіноліну (11,0 г, 0,0178 моль) у безводному ДМФА (50 мл) та ТЕА (5,4 г, 0,053 моль). Отриманій реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж З годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (590 Меон/лдхМ). Після завершення реакції реакційну суміш виливали у насичений льодяний розчин МаНСоОз та екстрагували за допомогою ЕАс (Зх200 мл). Об'єднані ЕОАс шари промивали насиченим сольовим розчином та водою, сушили над сульфатом натрію та упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0-395 Меон/дхХМ) з одержанням 2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2- ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фтор-піперидин-1-іл)-2- оксоетилацетату, 6 (8 г, вихід 85 95). "Н ЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): б 9,31 (д, 1Н), 8,68-8,60 (м, 2Н), 8,34 (д, 0,5Н), 8,12-8,01 (м, 1,5Н), 7,59 (д, 0,5Н), 7,54-7,45 (м, 1,5Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 5,69-5,16 (м, 2Н), 4,99-4,61 (м, ЗН), 4,37-4,25 (м, 0,5Н), 4,01-3,88 (м, 0,5Н), 3,50 (д, 1Н), 3,03-2,90 (м, 2Н), 2,88 (с, 1,5Н), 2,81 (с, 1,5Н), 2,50-2,33 (м, 1Н), 2,22 (с, 1,5Н), 2,07 (с, 1,5Н);
РХМС: 98,99 90, т/2-607,45 (М--1); ВЕРХ: 96,89 95, п: 4,32 хвилин.
Стадія-7, Синтез 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанону: но о м-ї
М, ле
М. 0 на ЧИ, ша ї М-
Ї м дя р,
Е М
Хімічна формула : СовНозСІг» МОЗ
Молекулярна маса : 564.98
Мансоз (11 г, 0,1309 моль) додавали до перемішуваного розчину 2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4- (піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)- 2-оксоетилацетату (8 г, 0,013 моль) у Меон (300 мл) при кімнатній температурі та перемішували впродовж 24 годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (595
Меон/лдхМм), після завершення реакції реакційну суміш фільтрували та промивали за
Зо допомогою Меон (100 мл). Фільтрат концентрували для видалення метанолу та залишок розчиняли у ДХМ (200 мл) та промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0-495 Меон/дхХМ) з одержанням 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2- ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин- 1-іл)-2- гідроксиетанону (6,0 г, вихід 81 90). Отриману тверду речовину перекристалізовували у ЕЮН (альтернативно у МеОН) "Н ЯМР (СОСіз», 400 МГц): б 9,33 (с, 1Н), 8,65-8,64 (д, 2Н), 8,08-8,05 (д,
1Н), 8,00-7,85 (м, 1Н), 7,51-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,28 (дд, 1Н), 7,15-7,13 (м, 1Н), 5,65-5,25 (м, 1Н), 4,96-4,75 (м, 1Н), 4,35-4,15 (м, 2Н), 3,92-3,74 (м, 2Н), 3,35-3,15 (м, 1Н), 3,05-2,85 (м, 2Н), 2,80 (с,
ЗН), 2,45-2,15 (м, 2Н); РХМС: 10095, т/2-565,1 (М--1); ВЕРХ (Спосіб-3): 99,80 95, Хіральна
ВЕРХ: 99,48 95, п-20,38 хвилин, Колонка: АС/СНІВАЇ РАК АО-Н/ОЗ.
Вільна форма
Вільну форму 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанону у кристалічній формі (Форма
А вільної форми) отримували шляхом кристалізації при охолодженні наднасиченого розчину сполуки у етанолі при концентрації близько 110 мг/мл. 17,6 г сполуки 1А нагрівали у 500 мл етанолу у атмосфері азоту до температури кипіння із зворотним холодильником. Додавали по краплям приблизно 1100 мл етанолу при температурі кипіння із зворотним холодильником до повного розчинення твердої речовини та отримували прозорий розчин. Прозорий розчин охолоджували до кімнатної температури та підтримували при повільному перемішуванні впродовж 48 годин. Осаджену тверду речовину фільтрували та промивали етанолом. Маса: 16,1 г, ВЕРХ: 99,20 95, "Н ЯМР показав, що був захоплений залишковий етанол. Отриману кристалічну тверду речовину Прикладу 1А (16 г) нагрівали до температури кипіння із зворотним холодильником з 200 мл толуолу для ВЕРХ (сполука нерозчинна у толуолі) впродовж 2 годин.
Потім реакційну суміш повільно охолоджували до кімнатної температури, тверду речовину фільтрували та промивали толуолом та сушили у вакуумі. Маса: 15,1 г, ВЕРХ: 99,80 95, РХМС: 99,3995, "Н ЯМР був чистим та не показав ніяких піків залишкового ЕН. Порошкова рентгенівська дифрактограма зразку, отриманого у відповідності із таким способом, показана на
Фіг. 1. Вимірювання здійснювали при температурі близько 222С та довжині хвилі рентгенівського випромінювання, Л, 1,54006 А. (СиКа 1,54006 А). Використовували наступний рентгенографічний метод: генератору сканування направо)
Узагальнені дані порошкової рентгенівської дифрактограми:
Зо У одному варіанті здійснення, Форма А вільної форми 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин- 2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фтор-піперидин- 1-іл)-2- гідроксиетанону у кристалічній формі характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою з щонайменше чотирма, більш переважно п'ятьма, найбільш переважно всіма з наступних піків при куті відбиття 2 тета (26) 7,3, 18,1, 18,8, 19,6, 21,2 та 22,6, -0,1, відповідно.
У одному варіанті здійснення, Форма А вільної форми 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин- 2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фтор-піперидин- 1-іл)-2-
гідроксиетанону у кристалічній формі характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті такою, як порошкова рентгенівська дифрактограма, показана на Фіг. 1.
Температуру плавлення Форми А вільної форми визначали шляхом нагрівання при 102С/хвилина, та вона становить близько 23820.
Далі представлені інші варіанти здійснення даного винаходу:
Варіант здійснення Та: Вільна форма 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7- фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанону у твердій формі.
Варіант здійснення 2а: Вільна форма у відповідності з варіантом здійснення Та, де вільна форма знаходиться у кристалічній формі.
Варіант здійснення За: Вільна форма у відповідності з варіантом здійснення 2а, де вільна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті такою, як порошкова рентгенівська дифрактограма, показана на Фіг. 1.
Варіант здійснення 4а: Вільна форма у відповідності з варіантами здійснення 2а або За, де вільна форма знаходиться у по суті чистій формі.
Варіант здійснення 5а: Вільна форма у відповідності з варіантами здійснення 2а або За, де вільна форма має чистоту більше ніж 90 95 мас.
Приклад 2 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл)-2-метил- 1Н-імідазої|4,5-с|хінолін - 0
М- о
М. /о сі - що Ус со
М т ря
Е М
До перемішуваного розчину /7-фтор-8-(2-фтор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-2-метил-1- (піперидин-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-сЇхінолону. ТФОК солі (0,2 г, 0,408 ммоль) у безводному ДМФА (2 мл) при 09С додавали ОІРЕА (0,2 мл, 1,2 ммоль) з наступним додаванням 1-бром-2- метоксиетану (0,08 г, 0,61 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 48 годин та реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (1095 Меон у ДХМ).
Реакційну суміш виливали у льодяну воду, екстрагували етилацетатом (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали льодяною водою, насиченим сольовим розчином, сушили над
Зо Маг5О», концентрували та очищали хроматографією на силікагелі з використанням 2 95 МеОнН у
ДХМ як оелюенту з одержанням /8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1-(1-(2- метоксиетил)-піперидин-4-іл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хіноліну, (0,1 г, 46 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 9,21 (с, 1Н), 8,73 (д, 2Н), 8,42-8,35 (м, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 4,85-4,65 (м, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 3,15-3,02 (м, ЗН), 2,77 (с, ЗН), 2,68 (т, 2Н), 2,34 (т, 2Н), 2,32-2,22 (м, ЗН), 2,10-1,95 (м, 2Н); РХМС: 90,41 95, т/2-547,10 (М-А1); ВЕРХ: 96,15 95, п: 3,01 хвилин.
Приклад 5 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1-(1-(метилсульфоніл)-піперидин-4- іл)-1 Н-імідазо|4,5-с)хінолін ро -
Ф
М. /о сі що що Усе во й
Е М
До перемішуваного розчину /7-фтор-8-(2-фтор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-2-метил-1- (піперидин-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-сЇїхінолону. ТФОК солі (0,05 г, 0,102 ммоль) у безводному ДХМ (2 мл) при 02С додавали ОІРЕА (0,2 мл), з наступним додаванням метансульфонілхлориду (0,1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин та реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (595 МеонН у ДХМ). Реакційну суміш виливали у льодяну воду, екстрагували етилацетатом (3х15 мл). Об'єднані органічні шари промивали льодяною водою, насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, концентрували та очищали хроматографією на силікагелі з використанням 2 95 МеонН у ДХМ як елюенту, з одержанням 8- (2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1-(1--(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н- імідазо|4,5-с|хіноліну (0,025 г, 46 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6 9,20 (с, 1Н), 8,71 (д, 2Н), 8,55-8,47 (м, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 5,45-5,33 (м, 1Н), 3,85- 3,77 (м, 2Н), 3,09-2,92 (м, 2Н), 2,89 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 2,35-2,17 (м, 4Н); РХМС: 98,33 95, т/2-567,4 (М--1); ВЕРХ: 94,22 9б, гі: 6,80 хвилин.
Приклад 31
Синтез 4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазої|4,5- сіхінолін-1-іл/упіперидин-1-карбоксаміду в) нж-ї о
М. 0 СІ ч шо й
Е М
До перемішуваного розчину 8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-ілуокси)феніл)-7-фтор-2- метил-1-(піперидин-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-сЇхінолону ТФОК солі (0,25 г, 0,491 ммоль) у безводному
ДХМ (5 мл) при 09С додавали ТЕА (0,276 мл, 1,964 ммоль) з наступним додаванням триметилсилілізоціанату (0,085 мл, 0,744 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин та реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (10 95 МеОнН у
ДХМ). Реакційну суміш виливали у льодяну воду, екстрагували етилацетатом (З3х15 мл).
Об'єднані органічні шари промивали льодяною водою, насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О5, концентрували та очищали хроматографією на силікагелі з використанням 8 95
МеонН у ДХМ як елюенту, з одержанням 4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7- фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)упіперидин-1-карбоксаміду (0,08 г, 1695). "НН ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 9,19 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,72-7,54 (м, 2Н), 7,42- 7,36 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 6,10-5,50 (м, ЗН), 5,10-4,80 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,77 (с,
ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,10-1,90 (м, ЗН); РХМС: 99,6 95, пту/2-546,5 (Ма1); ВЕРХ: 96,6 У, п: 6,26 хвилин.
Шляхом повторення процедур, описаних у прикладах вище, з використанням підходящих вихідних речовин, були отримані наступні сполуки формули Ї, зазначені під їх хімічною назвою у
Таблиці 1.1. Приклади 55 та 56 можна отримати аналогічним шляхом з комерційних структурних елементів 4-амінотетрагідро-2Н-тіопіран 1,1-діоксиду (САБ 210240-20-3) та З-фтортетрагідро- 2Н-піран-4-аміну (СА5 1416371-97-5).
Таблиця 1.1 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси) феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 1-((ЗВ, 48)-4-(8-(2-хлор-4- (піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл) - 7-фтор-1-(1-(2- " метоксиетил)піперидин-4-іл)-2-метил-1 Н-імідазої|4,5-с|хінолін 2-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н- тадія 1-5.8 |. ху с. ' імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)етанол 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1-(1-((3-
І метилоксетан-3-іл)метил)піперидин-4-іл)-1 Н-імідазо|4,5-с|хінолін
Стадія 1-5.10 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл) -7-фтор-2-метил-1-(1- д " (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-імідазої|4,5-с|хінолін . 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-
Стадія 1-5.6 |... й . під ' й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он . 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- 7 Стадія 1-5.8 |... й . під ' імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)пропан-2-ол 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-1-(1-
Стадія 1-5.10 | (циклопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5- сіІхінолін
Стадія 1-5.10 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл) - 7-фтор-1-(1- д " (ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с)хінолін
Стадія 1-5.10 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- д І імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-М, М-диметилпіперидин-1-сульфонамід . 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- 11 Стадія 1-5.6 |... . й й й й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-М, М-диметилпіперидин-1-карбоксамід 12 Стадія 1-5.6 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-г-метил-1 Н- імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)етанон 13 Стадія 1-5.8 2-(4-(8-(2-хпор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1Н- імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)піперидин-1-іл)ацетамід . 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- 14 Стадія 1-5.6 |... й . під ' й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон
Стадія 1-5.8 2-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-1Н- д " імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)етанол а. 2-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- 16 Стадія 1-58 імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)упропан-1-ол 17 Стадія 1-5.8 2-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1Н-імідазо|4,5- сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)етанол . 2-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- 18 Стадія 1-5.8 |... й й й й й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)етанол 19 Стадія 1-5.8 2-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-1Н-імідазо|4,5- сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)етанол
Стадія 1-5.6 1-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- д " імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он . 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-1Н- 21 Стадія 1-5.6 |... й Я й й й й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- 22 Стадія 1-5.8 | імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-3-гідрокси-2- (гідроксиметил)пропан-1-он 23 Стадія 1-5.8 2-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- д " імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-ілуметил)пропан-1,3-діол . 1-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- 24 Стадія 1-5.6 |... . й й . й й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон а. 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1-(1-(оксетан-3-
Стадія 1-58 ілметил)піперидин-4-іл)-1 Н-імідазо(|4,5-с|хінолін 26 Стадія 1-5.6 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-1Н- д " імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон . 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1Н-імідазої|4,5- 27 Стадія 1-5.6 . . й ; й й сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он 28 Стадія 1-5.6 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил- д " 1Н-імідазої|4,5-сі|хінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 29 Стадія 1-5.6 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил- д І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он а. 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-
Зо Стадія 1-5.6 імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-карбоксамід . 4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- 31 Стадія 1-5.6 |... й й шини й імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-карбоксамід 32 Стадія 1-5.10 8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил-1-(1- д " (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-імідазої|4,5-с|хінолін
1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1Н-імідазо|4,5- сіІхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон (5)-1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н- " імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он (5)-1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-
Стадія 1-5.6 | метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-іл)-2-гідроксипропан- 1- он . 2-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил- 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)етанол 4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- " імідазо|4,5-сі|хінолін-1-іл)-А4-метилпіперидин-1-карбоксамід 4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-1Н-імідазо|4,5- сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-карбоксамід 2-аміно-1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси) феніл)-7-фтор-2-метил-1Н- імідазоЇ4,5-сіхінолін-1-іл)/піперидин-1-іл)етанон 2-аміно-1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2- " метил-1 Н-імідазої(4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)етанон 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-1Н- 41 Стадія 1-5.6 | імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)-2- гідроксиетанон 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-метоксиетанон (Р або 5)-1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил- " 1Н-імідазої|4,5-сі|хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-фторпропан-1-он (Пік 1) (Р або 5)-1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил- " 1Н-імідазої|4,5-сі|хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-фторпропан-1-он (Пік 2) 1-(4-(8-(2-хлор-4-((6-(гідроксиметил)піридин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2- тадія 1-5.6 2, й й , ; й метил-1 Н-імідазої(4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-
Стадія 1-5.6 | імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-М-(2,2,2-трифторетил)піперидин-1- карбоксамід 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-фторпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-метил- " 1Н-імідазої|4,5-сі|хінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 1-(4-(8-(2-хлор-4-((б-фторпіридин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н- тадія 1-5.6 |... й Я ши , й імідазоЇ4,5-сіхінолін-1-іл)/піперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 1-(4-(8-(2-хлор-4-((5-фтор-4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2- " метил-1 Н-імідазої(4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-оксоетилацетат 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-1-((35, 45)-3-фтор-1- " (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-2-метил-1 Н-імідазої|4,5-с)хінолін 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((4-«-трифторметил)піримідин-2-іл)окси)феніл)- 51 Стадія 1-5.6 | 7-фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин- 1-іл)-2- гідроксиетанон 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси) феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-метоксиетанон 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((5-фтор-4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7- 53 Стадія 1-5.6 | фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2- гідроксиетанон 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-циклопропілпіримідин-2-іл)окси) феніл)- 7-фтор-2- " метил-1 Н-імідазої(4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон
БМ 4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н-
МА Ще А. - В й імідазо|4,5-сіхінолін-1-ілутетрагідро-2Н-тіопіран 1,1-діоксид вм 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл) - 7-фтор-1-(3-фтортетрагідро-2Н- 56 МА : ще ноя пиран-4-іл)-2-метил-1 Н-імідазоїЇ4,5-сІхінолін 2-((ЗВ, 48)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-
І метил-1 Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)іацетонітрил
2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-
І метил-1 Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)іацетонітрил 4-(3-хлор-4-(1-(1-(ціанометил)піперидин-4-іл)- 7-фтор-2-метил-1 Н-
І імідазо|4,5-с)хінолін-8-ілуфенокси)-6-метилпіримідин-2-карбонітрил 60 стадіятве | 2-(4-(8-(2-хлор-4-(1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-іл)окси)феніл)- " 7-фтор-2-метил-1Н-імідазої|4,5-сіхінолін-1-іл)піперидин-1-іл)яацетонітрил 2-((ЗВ, 48)-3-фтор-4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- " 2-метил-1Н-імідазо(|4,5-сіхінолін-1-іл)/піперидин-1-іллацетонітрил 2-((35, 45)-3-фтор-4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- " 2-метил-1Н-імідазо(|4,5-сіхінолін-1-іл)/піперидин-1-іллацетонітрил 3-(3-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гідроксиацетил)піперидин-4-іл)-2-метил-1 Н-
І імідазо|4,5-с|хінолін-8-іл)уфенокси)-1-метилпіридин-2(1 Н)-он 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1 Н-імідазо|4,5- сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-карбоксамід . 4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-1Н- 66 стадіятвЄ | 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метокси-6-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор- " 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-метил- " 1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-метоксиетанон 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)уокси)феніл)-7-фтор-2-
Стадія 1-5.6 | метил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2- гідроксиетанон 69 стадіят56 | 6-(3-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гідроксиацетил)-4-метилпіперидин-4-іл)-1 Н-
І імідазо|4,5-с|хінолін-8-ілуфенокси)-3-метилпіримідин-4(ЗН)-он 4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-2-метил-1 Н- тадія 1-5.6 |... . й Мод й імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-карбоксамід 1-(4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-2-метил- " 1Н-імідазої|4,5-сі|хінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 6-(3-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гідроксиацетил)піперидин-4-іл)-2-метил-1 Н-
І імідазо|4,5-с|хінолін-8-ілуфенокси)-3-метилпіримідин-4(ЗН)-он 4-(8-(2-хлор-4-((1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)окси)феніл)- 7- " фтор-2-метил-1Н-імідазо1|4,5-сІхінолін-1-іл)піперидин-1-карбоксамід 4-(8-(2-хлор-4-((1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-іл)уокси)феніл)- 7- " фтор-2-метил-1Н-імідазо1|4,5-сІхінолін-1-іл)піперидин-1-карбоксамід 4-(8-(2-хлор-4-((1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)окси)феніл)- 7- й фтор-1Н-імідазої4,5-сіхінолін-1-іл)у-4-метилпіперидин-1-карбоксамід 4-(7-фтор-2-метил-8-(2-метил-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-карбоксамід 1-(4-(7-фтор-2-метил-8-(2-метил-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- " 1Н-імідазої|4,5-сі|хінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 1-(4-(7-фтор-2-метил-8-(4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- тадія 1-5.6 |... . й и, є й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- " імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-4-метил-піперидин-1-карбоксамід 80 стадіятвЄ | 4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-1Н-імідазої|4,5- тадія 1-5.6 ши і : . сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-карбоксамід (5)-3-(З-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)-2-
І метил-1 Н-імідазої|4,5-с)хінолін-в-ілуфенокси)-1-метилпіридин-2(1 Н)-он 4-(8-(2-хлор-4-((4-метил-3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-іл)окси)феніл)- 7- " фтор-2-метил-1Н-імідазо1|4,5-сІхінолін-1-іл)піперидин-1-карбоксамід 1-(4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- " імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 2-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1Н- імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)яацетонітрил 2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)ацетонітрил
860 стадіятвЄ | ((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н-
І імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)(оксетан-2-ілуметанон вто стднтвв 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((5-фтор-4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7- 87 Стадія 1-5.6 | фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2- гідроксиетанон 1-((35, 45)-3-фтор-4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- " 2-метил-1Н-імідазо(4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон вв сднтвв 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((4-(гідроксиметил)піримідин-2-іл)окси)феніл)-
Стадія 1-5.6 | 7-фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин- 1-іл)-2- гідроксиетанон во стаднтвв, 1-((35, 45)-3-фтор-4-(7-фтор-2-метил-8-(2-метил-4-(піримідин-2-
Стадія 1-5.6 | ілокси)феніл)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2- гідроксиетанон о стднтвв 2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси) феніл)- 7-фтор-2-метил- 91 Стадія 1-5.6 | 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-оксоетил гідросульфат 1-((35, 45)-3-фтор-4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-2- " метил-1 Н-імідазої(4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси) феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин- 1-іл)етанон (35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н-
І імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-карбоксамід 85 сднтвв (5)-1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2- 95 Стадія 1-5.6 | метил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2- гідроксипропан-1-он 96 стадіят56 | 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н- " імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-фторетанон 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси) феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-фторетанон 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил- вв стаднівв, 1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-3-гідроксипропан- 1- он 89 сдятвв 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метокси-1,3,5-триазин-2-іл)окси)феніл)- 7-
Стадія 1-5.6 | фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2- гідроксиетанон
Проміжна сполука 1.8
МН» МН» - Е в КК 7 7
Вос Вос
Схема 5:
Стадія -2.1 Стадія -2.2 Стадія -2.3 о ОТМ5 (в) он
ТМ5СІ «ще Селектофтор Е С. Селектид Е --Х - ь Я ;Я- - -- --я 3 А 5 А- 2» ------ Ьь
Месм, З год. -ео
МО ТЕА, ДМФА М Й тоФ,-7воб М
Вос О оС, 16 год. Вос Вос 1 год., 78950 Вос о 24 Вт 2.2 2.3 2.А, Цис-ізомер
Суміш двох ізомерів
Н о, ра -
Стадія -2.4 о, Стадія -2.5 ма Стадія 26
СНЗВОсІ Е Мамз, ДМФА Р Раус 1096, Но (балон)
ТЕА, СНЬСІ», о ЕН, 12-24год., 8095
Вос 959; Вос 2.5 2.6, Транс-ізомер
Суміш двох ізомерів
МНВп Мне - Е А Е 5) п ж В;
І М Стадія -2.8 М
МНо Стадія-2.7 МНВи о драдьне ! !
Е РИСНО Е оз ілення Вос ра/с то, Но Вос у ту розд . 28, 4595 (балон) 2.1 - о, 2 м масивну 37 0 СвігаіРАК АО-Н ВЕРХ РО ОЮ ЕК ов мн, ! меон, ! (250х50 ММ), 5мМкм / МНВп Е
Вос о окімнотемп. Восо0/ АСМ/ЕЮН (65:35) Е ей 27 З год. 28 Швидкість потоку (В --- 80 мл/хв. М М ! Вос
Вос 2.10, 4696 2.12
ВЕРХ -299.590
Стадія-2.1: Синтез трет-бутил 4-(триметилсиліл)окси)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- карбоксилату, 2.2: ги ох
З
ТЯ
Вос
Трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилат 1.1 (250 г, 1,256 моль) поглинали у безводний
ДМФА (150 мл) у атмосфері М» та додавали ТЕА (230 г, 2,27 ммоль) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш охолоджували до 02С, додавали по краплям триметилсилілхлорид (178 г, 1,64 моль) впродовж 30 хвилин. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали при 8020 впродовж 16 годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (2095 ЕЮюАс/гексан) та реакційної суміші давали охолодитися до кімнатної температури, виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕАс (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою,
насиченим сольовим розчином, сушили над Маг505 та упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5-10 95 ЕІАс-Гексан) з одержанням трет-бутил 4- ((триметилсиліл)окси)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату 2.2 (300 г, 87,79 95). "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 4,78 (с, 1Н), 3,87-3,80 (м, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 2,15-2,05 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 0,19 (с, 9Н).
Стадія-2.2: Синтез трет-бутил З-фтор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату, 2.3: (в) й
М
Вос
Трет-бутил 4-(триметилсиліл)окси)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат 2.2 (300 г, 1,102 моль) розчиняли у безводному ацетонітрилі (300 мл) та охолоджували до 02С та додавали порціями ЗеїІесшиог (430 г, 1,21 моль) впродовж 45 хвилин у атмосфері М2. Після завершення додавання реакційної суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж 2 годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (5095 ЕАс/гексан). Після завершення реакції, за даними аналізу ТШХ, реакційну суміш виливали у льодяний насичений сольовий розчин (300 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (2х200 мл). Об'єднані ЕЮАс шари промивали насиченим сольовим розчином, водою, сушили над Маг5О54 та упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10-40 95 ЕАс-гексан) з одержанням трет-бутил 3-фтор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату 2,3 (170 г; 70,7 95) НН ЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 4,88 (дд, 0,5Н), 4,77 (дд, 0,5Н), 4,47 (шир.с, 1Н), 4,17 (ддд, 1Н), 3,25 (шир.с, 1Н), 3,23 (ддд, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н).
Стадія-2,3: Синтез трет-бутил 3-фтор-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату, 2.4: он су
М
Вос
Розчин трет-бутил 3-фтор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату 2,3 (80 г, 0,368 моль) у ТГФ (800 мл) обробляли за допомогою І-5еїІесігіде (405 мл, 0,405 моль, по краплям) при -782С у атмосфері азоту. Отриману реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин при цій температурі, додавали МеонН (45,1 мл, 1,105 моль), ТМ Маон (1104 мл, 1,105 моль) та реакційної суміші давали нагрітися до 02С. Реакцію гасили шляхом додавання по краплям НгО» (125,1 мл, 1,843 моль). Леткі речовини видаляли у вакуумі та розводили водою (500 мл) та метиленхлоридом (500 мл). Після розділення органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг»25О4 та концентрували у вакуумі з одержанням бажаного продукту трет-бутил 3-фтор-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату 2.4 (63 г, 78 95). "Н ЯМР (СОСІі», 400
МГц): б 4,70-4,65 (м, 0,5Н), 4,58-4,52 (м, 0,5Н), 3,99-3,84 (м, 2Н), 3,82-3,58 (м, 1Н), 3,55-3,27 (м, 1Н), 3,18 (шир.с, 1Н), 2,06 (шир.с, 1Н), 1,89-1,70 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадія-2,4: Синтез трет-бутил. 3-фтор-4-((метилсульфоніл)окси)піперидин-1-карбоксилату, 2.5: би о Ко! й й
Вос
Розчин трет-бутил 3-фтор-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату 2,4 (63 г, 0,287 моль) у безводному метиленхлориді (630 мл) обробляли триетиламіном (60 мл, 0,431 моль), потім метансульфонілхлоридом (26,7 мл, 0,345 моль) при 09С у атмосфері М2. Розчину давали повільно нагрітися до температури навколишнього середовища та перемішували впродовж 14 годин. Суміш розподіляли між насиченим розчином Мансо»з (400 мл) та метиленхлоридом (400 мл). Водний шар екстрагували метиленхлоридом (2х500 мл). Об'єднані органічні фази промивали ін розчином НСІ, насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 20-30 90 ЕОАс/гексан, З одержанням трет-бутил З-фтор-4- ((метилсульфоніл)окси)піперидин-1-карбоксилату 2.5 (78 г, 91 95). "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 4,98-4,86 (м, 1Н), 4,80-4,74 (м, 0,5Н), 4,67-4,63 (м, 0,5Н), 3,92-3,45 (м, ЗН), 3,44-3,25 (м, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 2,20-2,07 (м, 1Н), 1,93-1,80 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадія-2.5: Синтез трет-бутил 4-азидо-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 2.6:
Мз й
Ті
Вос
Азид натрію (68,2 г, 1,050 моль) додавали до розчину трет-бутил 3-фтор-4- ((метилсульфоніл)окси)піперидин-1-карбоксилату 2.5 (78 г, 0,262 моль) у ДМФА (620 мл).
Реакційну суміш нагрівали при 1002С впродовж ночі. Суміш охолоджували та розводили водою (500 мл) та метиленхлоридом (500 мл). Після розділення органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням бажаного продукту трет-бутил 4-азидо-3-фторпіперидин-1-карбоксилату 2.6 (62 г, 96 95 вихід), який використовували для наступної реакції без якого-небудь очищення.
Стадія-2.6: Синтез трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 2.7:
МН» у я
Вос
Ра/С 10 95 (12 г) додавали до розчину трет-бутил 4-азидо-3-фторпіперидин-1-карбоксилату 2.6 (62 г, 0,254 моль) у ЕЮН (600 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері водню (тиск балону) впродовж 48 годин. Суміш фільтрували через шар целіту та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки трет-бутил 4-аміно-3- фторпіперидин-1-карбоксилату 2.7 (42 г, вихід 75 95). РХМС: т/2 218,8 (М--1).
Стадія-2,7: Синтез трет-бутил 4-(бензиламіно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 2.8:
МНВп су
М
Вос
Бензальдегід (34,0 г, 0,321 моль) додавали до розчину трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин- 1-карбоксилату 2.7 (70 г, 0,32 моль) та оцтової кислоти (10 мл) у етанолі (500 мл) та перемішували впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі. Додавали ціаноборогідрид натрію (26,23 г, 0,417 моль) та перемішували впродовж З годин. Реакцію гасили насиченим розчином бікарбонату натрію (200 мл) та екстрагували дихлорметаном (2х250 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію,
Зо фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у мінімальній кількості дихлорметану (200 мл) та рН доводили до 3-4 шляхом додавання водного розчину лимонної кислоти (124 г, 0,645 моль у 1000 мл води). Шари розділяли та водний шар промивали дихлорметаном (3х250 мл). рН відділеного водного шару потім доводили до 9-10 з використанням насиченого розчину МагбОз та екстрагували діетиловим ефіром (2х500 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали з одержанням світло-жовтого масла. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 10-1595 ЕАс/гексан, з одержанням бажаного продукту трет-бутил 4- (бензиламіно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату 2.8 (51 г, вихід 51,52 965). "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОсІіз»): б 7,39-7,29 (м, 5Н), 4,44-4,35 (м, 0,5Н), 4,32-4-10 (м, 1,5Н), 3,98-3,85 (м, 2Н), 3,80 (д, 1Н), 2,97-2,77 (м, 4Н), 2,04-1,93 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н); РХМС: 92,34 95, пт/2-309,2 (Ма1); ВЕРХ: 95,46 95; Хіральна ВЕРХ: 47,2 95 при 9,56 хвил. та 48,3 95 при 12,34 хвил. Колонка: АсС/Спіга! Рак
АО-Н/ОЗ, н-гексан/ЕОН (80:20).
Два енантіомери розділяли хіральною препаративною ВЕРХ зі Сполуки-2.8. Кількість: 42,5 г (наважка: 50 мг/мл). Умови: Колонка: СНІКАГРАК АО-Н (250х50) мм. 5 мікрон; Рухома фаза:
АСМ/ЕЮН (65:35); Параметри: швидкість потоку 80 л/хвил., температура колонки 25260.
Пік-1: (35, 45) трет-бутил 4-(бензиламіно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилат, 2.9:
МНВп тав ( 2.9
Бу ПіК-1 і в Вос 19,3 г, 45 95 вихід. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,35-7,25 (м, 5Н), 4,37-4,28 (м, 2Н), 3,91-3,79 (дд, ЗН), 2,86-2,82 (м, ЗН), 1,99-1,97 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,37-1,34 (м, 1Н); РХМС: 99,43 95 т/2-309 (М--1); ВЕРХ: 99,9 95, п-10,0 хвил., (Колонка: СНІКАГРАК АБ-Н (250х4,6) мм. 5 мікрон,
Рухома фаза: н-гексан/ЕЕХШОН/ОЕА 80/20/0,1, Параметри: швидкість потоку 1 мл/хвил, температура колонки 252С, Детекція: ОАЮ220 нм).
Пік 2: (ЗЕ, 4К) трет-бутил 4-(бензиламіно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилат, 2.10:
МНВп
Ки (ВЕ 2.10
Пік -2
Ту
Вос 19,3 г, 46 95 вихід. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц, ): б 7,35-7,25 (м, 5Н), 4,37-4,28 (м, 2Н), 3,91-3,79 (дд, ЗН), 2,86-2,82 (м, ЗН), 1,99-1,97 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,37-1,34 (м, 1Н); 99,64 95 т/2:-309 (МА1); ВЕРХ: 99,5 90, п-12,8 хвилин. (Колонка: СНІКАСРАК АБ-Н (250х4,6) мм. 5 мікрон, Рухома фаза: н-гексан/пЕІОН/ОЕА 80/20/0,1, Параметри: швидкість потоку 1 мл/хвил, температура колонки 252С, Детекція: ОАОЮ220 нм)
Стадія-2,8: Синтез (35, 45)-трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 2.11:
МН» я Е
ФВ) 2.11 й
Вос
Ра/С 10 95 (4,5 г) додавали до розчину (35, 45) трет-бутил 4-(бензиламіно)-3-фторпіперидин- 1-карбоксилату 2.9 (19,1 г, 0,062 моль) у ЕЮН (500 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері водню (тиск балону) впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції, за даними аналізу ТШХ, суміш фільтрували через шар целіту та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (35, 45) трет-бутил 4-аміно-3- фторпіперидин-1-карбоксилату 2.11 (12,6 г, вихід 93 95). "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 4,33-4,14 (м, 1Н), 4,13-4,02 (м, 2Н), 2,94-2,78 (м, ЗН), 1,89-1,86 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,42-1,34 (м, 1Н); РХМС: 100 Фв, т/2 163,1 (М-55, Теп-Ви!)); ВЕРХ: 99,17 90, п-5,146 хвил.
Синтез (ЗЕ, 4К)-трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 2.12:
МН» бр тв 2.12 й
Вос
Зо Ра/С 1095 (4,5 г) додавали до розчину (ЗК, 4К) трет-бутил 4-(бензиламіно)-3- фторпіперидин-1-карбоксилату 2.10 (19,6 г, 0,063 моль) у ЕЮН (500 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері водню (тиск балону) впродовж 16 годин. Після завершення реакції, за даними аналізу ТШХ, суміш фільтрували через шар целіту та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (ЗК, 4) трет-бутил 4-аміно-3- фторпіперидин-1-карбоксилату 2.12 (12,6 г, вихід 92 95). "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 4,33-4,14 (м,
1Н), 4,13-4,02 (м, 2Н), 2,94-2,78 (м, ЗН), 1,89-1,86 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,42-1,34 (м, 1Н); РХМС: 100 95, т/2 163,1 (М-55, Теп-Ви), ВЕРХ: 99,62 95, п -5,214 хвил.
Альтернативний синтез трет-бутил (35, 45)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 4.6
Схема -6 он От5 от5 от5 су Тозилхлорид су Су ту --т ж - 4-«-я-ж ж Н- - жю 5 тТЙСЧ1 -ю ж-- - і. в
М ТЕА ДХМ, 16 год. М Розділення М М
Вос Вос //флец- | Вос Вос 24 Стадія 4 4 хроматографією 4.2-1. Транс-ізомер 422
Суміш двох Суміш двох Перша пляма що Цис-ізомер діастереомерів діастереомерів елююється з колонки СумішзвікА для флеш- хроматографії
От5 Мз МН;
Хіральне розділення р су су
М Стадія -4.2 М Стадія -4.3 М
Вос Вос Вос 4.3-1, 44 4.6
Пік-1
Стадія-6б,1: Синтез трет-бутил (35, 4К)-3-фтор-4-(тозилокси)піперидин-1-карбоксилату, 4.3-1 о, г
З о й й
Вос
Трет-бутил 3-фтор-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат 2.4 (6 г, 0,0273 моль) у безводному
ДХМ (100 мл) обробляли триетиламіном (5,6 г, 0,055 моль) та ОМАР (0,35 г, 0,029 моль), потім п-толуолсульфонілхлоридом (5,7 г, 0,03 моль) при 02С у атмосфері азоту. Отриманій суміші давали повільно нагрітися до температури навколишнього середовища та перемішували впродовж 16 годин. Реакційну суміш виливали у льодяну воду, органічний шар відділяли, промивали насиченим розчином МансСоОз, насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5Оа, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10- 30 96 ЕОАс/гексан), як другий елюйований продукт 4.2-2, 4,1 г (основний продукт, суміш двох енантіомерів). ВЕРХ (2ОКВАХ ХОВ): 98,35 905 при гі 5,3 хвилин. Хіральна ВЕРХ: (ОХ АММІ ОЗЕ 5 мікрон 2(250х4,60 мм), Гексан'ЕюЮН (50:50)| показала два піки при 7,27 хвил. (Пік-1: 49,19 95 при г) та при 11,406 хвил. (Пік-2: 49,61 Фо при г). 1,6 г цис-ізомера 4.2.2 розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка ГИХ АМУГО5ЗЕ-2, швидкість потоку: 20 мл/хвил, Розчинник: п-гексан/етанол (60:40)) та отримували 0,7 г 35, 4К- ізомеру 4.3-1 та 0,75 г ЗК, 45-ізомеру 4.3-2.
Пік-1, 4.3-1: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,81-7,79 (д, 2Н), 7,35-7,33 (д, 2Н), 4,83-4,52 (м, 2Н), 4,05-3,55(м, 2Н), 3,50-3,05 (м, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,07-2,05 (м, 1Н), 1,71-1,68 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н);
РХМС: 96,00 Фо, т/2 274,1 (М-Восї1); ВЕРХ: 99,62 95.
Пік-2, 4.3-2: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 7,81-7,79 (д, 2Н), 7,35-7,33 (д, 2Н), 4,83-4,52 (м, 2Н), 4,05-3,55(м, 2Н), 3,50-3,05 (м, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,07-2,05 (м, 1Н), 1,71-1,68 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н);
РХМС: 94,48,0 95, т/2 274 (М-Восн1); ВЕРХ: 97,64 95.
Стадія-6.2: Синтез трет-бутил (35, 45)-4-азидо-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 4.4:
Мз се
М
Вос 4.4
Азид натрію (0,48 г, 0,0073 моль) додавали до розчину трет-бутил (35, 4Е)-3-фтор-4- (тозилокси)піперидин-1-карбоксилату, 4.3-1, Пік-1 (0,7 г, 0,00187 моль), розчиненого у ДМФА (15 мл). Реакційну суміш нагрівали при 1002 впродовж 4 годин. Суміш охолоджували та розводили водою та метиленхлоридом. Після розділення органічний шар сушили над Маг5О54, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням бажаного продукту 4.4 (0,4 г). Отриманий продукт використовували для наступної реакції без якого-небудь очищення.
Стадія-6.3: Синтез трет-бутил (35, 45)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 4.6:
Мне й Е н
Вос 4.6
Паладій на вугіллі 1095 (0,1 г) додавали до розчину трет-бутил (35, 45)-4-азидо-3- фторпіперидин-1-карбоксилату 4.4 (0,4 г, 0,00163 моль), розчиненого у ЕЮН (60 мл). Реакційну суміш поміщали у атмосферу водню (тиск 40 ф/дюйм2 (2,812 кг/сме)) на 16 годин. Суміш фільтрували через шар целіту та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки трет-бутил (35, 45)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилату 4.6 (0,4 г, неочищена).
Отриманий продукт використовували для наступної реакції без якого-небудь очищення.
Після перетворення сполуки 4.6 з використанням б6-бром-4-хлор-7-фтор-З3-нітрохіноліну у відповідності з процедурою, детально описаною вище на Стадії-1, отримували (35, 45)-трет- бутил 4-(6-бром-7-фтор-З3-нітрохінолін-4-іл)аміно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилат З аналітичними даними, ідентичними представленим вище (тобто ВЕРХ, хіральна ВЕРХ та
РХМС).
Таблиця 1.2
ІСво й мкм |ВЕРХ
Приклад Структура Н'ЯМР, РХМС, ВЕРХ, ті Каскад спосіб
МЕКІ1
ІН ЯМР (СОСіз, 400 МГц): б 9,33 (с, 1Н), 8,65- 8,64 (д, 2Н), 8,08-8,05 (д, 1Н), 8,00-7,85 (м, 1Н), но, ( 7,51-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,28 (дд, 1Н), 7,15-7,13
МЕ (м, 1Н), 5,65-5,25 (м, 1Н), 4,96-4,75 (м, 1Н), м о о 4,35-4,15 (м, 2Н), 3,92-3,74 (м, 2Н), 3,35-3,15
ТА ке ФІ н-е (м, 1Н), 3,05-2,85 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 2,45- 0,005 1 2 Ф зи" 2,15 (м, 2Н); РХМС: 97,59 95, т/2-565,1 (Ма);
Е м ВЕРХ: 98,80 оо, п: 3,61 хвил., Колонка: 2ОМВАХ ХОВ С18, 5 мкм (4,бх150 мм);
Хіральна ВЕРХ: 95,97 95, п-21,37 хвил.,
Колонка: АС/СНІКАГ РАК АО-Н/ОЗ.
ІСво
МКМ ВЕРХ
Приклад Структура ІН ЯМР, РХМС, ВЕРХ, ті Каскад! спосіб
МЕКІ
"Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,32 (с, 1Н), 8,65-8,64 (д, 2Н), 8,08-8,05 (д, 1Н), 7,95-7,85 (м, 1Н), 7,50-7,40 (м, о 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,15-7,13 (м, но, 1Н), 5,65-5,20 (м, 1Н), 4,95-4,70 (м,
Гу 1Н), 4,25-4,15 (м, 2Н), 3,90-3,70 (м, м о сі, 2Н), 3,35-3,15 (м, 1Н), 3,01-2,85 (м, 1в С ФІ н- 2н), 2,80 (с, ЗН), 2,45-2,15(м,2Н);. 001381
Щі й РХМС: 99,77 95, т/2-564,90 (М--1);
Е М ВЕРХ: 97,14 9р, пі: 3,61 хвил., Колонка: 7ОВВАХ ХОВ С18, 5 мкм (4,6х150 мм); Хіральна ВЕРХ: 97,23 95, п-8,53 хвил., Колонка: АС/СНІКАЇ РАК АО-
Н/ОЗ. "ІН ЯМР (ДМСО-айб, 400 МГц): б 9,21 (с, о 1Н), 8,73 (д, 2Н), 8,42-8,35 (м, 1Н), ак 8,07 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н),
Фо, 7,43 (дд, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 4,85-4,65 2 С ФІ щі м-4 (м, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 3,15-3,02 (м, ЗН), | 0,726 1 2М чий 2,71 (с, ЗН), 2,68 (т, 2Н), 2,34 (т, 2Н),
Е Щі ще 2,32-2,22 (м, ЗН), 2,10-1,95 (м, 2Н);
РХМС: 90,41 95, т/2-547,10 (М--1);
ВЕРХ: 96,15 95, п: 3,01 хвил.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,26 (с, но 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,35-8,25 (м, 1Н), мк 8,04 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н),
ФВ, 7,30 (дд, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 5,13-4,90
З С Фу а (м, 1Н), 3,71-3,52 (м, 2Н), 3,25-3,16 (м,| 0,104 З
М С зи 2Н), 2,83 (с, ЗН), 2,69-2,50 (м, 4Н), є ме 2,41-2,29 (м, 2Н), 2,32-1,99 (м, 2Н);
РХМС: 100 96, т/2-533,4 (М--1); ВЕРХ: 97,69 90, г: 5,54 хвил.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,26 (с,
Я 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 7,55 (д, о, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,29 (д, 2Н), 7,13 (т, мо с 1Н), 4,54-4,22 (м, 4Н), 2,99-2,79 (м, 4 С і -0 вн), 2,61 (с, 3Н),2,34-222(м,2Н), | 0309) 4
Фі й. 2,18-1,85 (м, 2Н), 1,45-0,90 (м, 4Н);
Е М? РХМС: 97,45 96, т/2-573,6 (Ма-1);
ВЕРХ: 96,81 95, п: 3,58 хвил. сю ІН ЯМР (ДМСО-айб, 400 МГц): б 9,20 (с, о 1Н)У, 8,71 (д, 2Н), 8,55-8,47 (м, 1Н),
Фо, 8,06 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н),
Б С С щі - Та т3а (м, 2Н), 5,45-5,33 (м, 1Н), 0,04 і зе ,85-3,77 (м, 2Н), 3,09-2,92 (м, 2Н),
Е Щі ще 2,89 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 2,35-2,17 (м,
АН); РХМС: 98,33 95, т/2-567,4 (Ма);
ВЕРХ: 94,22 90, п: 6,80 хвил.
ВІ
ІСво й мкм | ВЕРХ
Приклад Структура Н'ЯМР, РХМС, ВЕРХ, п Каскад! спосіб
МЕК!І "Н ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,27 (с, 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,26 (д, 1Н), 8,06 (д, -ї 1Н), 7,61-7,48 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), но У 7,13 (т, 1Н), 5,35-5,22 (м, 1Н), 5,02- м о сі 4,92 (м, 1Н), 4,59-4,50 (м, 1Н), 4,09-
С ФІ - 3,98 (м, 1Н), 381-372 (м, 1Н), 3,38-. | 0062|. 1 фі 7 3,25 (м, 1Н), 2,92-2,82 (м, ЗН), 2,80 (с,
Е МУ ЗН), 2,41-2,22 (м, 2Н), 1,34 (с, ЗН);
РХМС: 96,69 95, т/2-561,5 (М--1);
ВЕРХ: 95,29 905, п: 3,37 хвил.
І'Н ЯМР (ДМСО-4в, 400 МГЦ): б 9,20 (с,
Ян 1Н), 8,74 (д, 2Н), 8,06 (д, 1Н), 7,75- но Фі 7,68 (м, 1Н), 7,67-7,62 (м, 1Н), 7,43-
М.О с 7,33 (м, ЗН), 4,30-4,19 (м, 1Н), 3,67- 1 ко Ф и 3,48 (м, 1Н), 325-299 (м, 4Н), 2,77 (с, | 681.1 фі з ЗН), 2,35-2,18 (м, 6Н), 1,30-1,21 (м,
Е М? ЗН); РХМС: 92,41 95, т/2-547,2 (Ма);
ВЕРХ: 96,85 965, г: 3,43 хвил.
І'Н ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,27 (с,
З о 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,26 (шир.с, 1Н), 8,06 ом (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,33-
Фо; 7,30 (дд, 1Н), 7,16-7,13 (м, 1Н), 5,20
С п ас (м, 1Н), 4,13 (д, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 2,84 | 0,015 1 м КИМ | (с, ЗН), 2,58 (шир.с, 2Н), 2,30 (шир.с, й фі р ЗН), 1,03 (м, 4Н); РХМС: 99,23 95, т/»-592,95 (М--1); ВЕРХ: 97,12 95, її: 3,84 хвил. д І"Н ЯМР (ДМСО-4в, 400 МГц): б 9,20 (с, и 1Н), 8,72 (д, 2Н), 8,46 (д, 1Н), 8,06 (д, о З 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,368- пе сі 7,30 (дд, 2Н), 5,31 (т, 1Н), 3,85 (д,
С - 2Н), 3,23 (м, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 219(м, | 199 1 фі з 2Н), 2,30 (шир.с, ЗН), 1,35 (с, 6Н);
Е м РХМС: 96,70 95, т/2-595,00 (М--1);
ВЕРХ: 92,43 9б, п: 3,99 хвил. / І'Н ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,27 (с, -к о 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,31 (шир.с, 1Н) 8,06 й І (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,32- 7,30 (дд, 1Н), 7,16 (дд, 1Н) 5,23 (м,
М (в) СІ
Фе) - 1Н), 3,99 (д, 2Н), 3,07 (шир.с, 2Н), 2,84 ТІ
Щі 7» (с, ВН), 2,20 (дд, 2Н), 2,30 (шир.с, ЗН);
Е МУ РХМС: 99,20 96, т/2-595,95 (М-Н1);
ВЕРХ: 98,14 9б, гі: 4,104 хвил.
І'Н ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,28 (с, 4 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,46 (шир.с, 1Н), 8,06 / г (д, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,30 мо с (д, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,91
Щ С и (с, 2Н), 2,91 (шир.с, 4Н), 2,81(м, 5), 21 2 Фі т» 2,58 (шир.с, ЗН), 2,16 (шир.с, 2Н), 1,25
Е Ме (с, 1Н); РХМС: 98,22 95, т/2-560,35 (МаА1); ВЕРХ: 97,56 9б, гі: 2,594 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,27 (с, о 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,27 (д, 1Н), 8,06 (д, - 1Н), 7,61-7,53 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н),
Фо, 7,32 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 5,33-5,15 (м, 12 С ФІ ас 1Н), 4,99 (д, 1Н), 4,11 (д, 1Н), 3,39- 0,212 1 2М С -ий 3,26 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,80-2,69 (м, є Є 2Н), 2,41-2,25 (м, 2Н), 2,18 (м, ЗН);
РХМС: 98,09 95, т/2-531,4 (Ма-1);
ВЕРХ: 95,65 905, г: 3,55 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,31 (с, ня 1Н), 8,89 (д, 1Н), 8,81 (д, 1Н), 8,06 (д, ук 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,30 (д, о Фі, 1Н)У, 7,28 (д, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 4,62- 13 пе? і ат 4,51 (м, 1Н), 3,21-3,07 (м, 20), 3,05- | 0,515 1
Що Си 2,95 (м, 2Н), 2,82-2,96 (м, 2Н), 2,78 (с,
ЗН), 2,62-2,46 (м, 2Н), 2,05-1,92 (м, 2Н); РХМС: 99,57 95, т/2-546,6 (Ма);
ВЕРХ: 96,97 95, г: 3,03 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,28 (с, но, ( 1Н), 8,65 (д, 2Н), 8,25 (д, 1Н), 8,05 (д,
М 1Н)У, 7,51 (д, 2Н), 7,32-7,30 (м, 1Н), мо КО, 7,15-7,13 (м, 1Н), 5,6 (шир.с, 1Н), 4,98- 14 С Ф - 4,95 (М, 1Н) 4,22-4,19 (м, 2Н), 3,83 (д, | 0,0071 1 2 С хе 2Н), 3,50 (д, 1Н), 3,26 (д, 1Н), 2,90 (с,
Е ме 1Н), 2,81 (с, 4Н), 2,34 (дд, 2Н); РХМС: 99,8 96, т/2-547,4 (М-1); ВЕРХ: 95,8 95, п: 3,36 хвил.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,39 (с, цо 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,33 (д,
М 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,46 (м, й 1Н), 7,26-7,24 (дд, 1Н), 7,01 (д, 1Н),
Мало с 3,49 (с, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН), | 0,016 1 в Ф С 2,81 (шир.с, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,50-
Фі - 2,47 (м, ЗН), 2,08 (д, 2Н), 2,0 (с, ЗН);
Е м РХМС: 97,08 95, т/2-547,2 (Ма-1);
ВЕРХ: 99,6 95, г: 3,61 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,27 (с, но, 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,33-8,25 (м, 1Н), м 8,05 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н),
Фо, 7,32 (дд, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 3,89-3,82 16 СГС (м, 1Н), 3,50-3,45 (м, 1Н), 3,29 (д, 1Н), | 0,059 1 гм ий 3,10 (д, 1Н), 2,84 (с, ЗН), 2,61-2,50 (м, й Фі м 2Н), 2,43-2,13 (м, 6Н), 1,14 (с, ЗН);
РХМС: 99,31 95, т/2-547,05 (М--1);
ВЕРХ: 90,33 905, п: 5,89 хвил. "Н'ЯМР (ДМСО-456,400 МГц): 5 9,33 (с,
Но 1Н), 9,29 (шир.с, 1Н), 8,73 (м, ЗН), ту 8,08 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,46 (дд, 1Н), й 7,26-7,34 (дд, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 3,18- 17 СОУ 3,14 (кв., 1Н), 2,88 (м, 4Н), 2,50 (с, 0,093 З 2М чий АН), 2,42-2,30 (м, 2Н), 1,99 (д, 2Н), й Щі Є 1,92 (м, 2Н); РХМС: 99,71 95, т/27-533,7 (Ма1); ВЕРХ: 98,32 96, П: 5,77 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ що "Н ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,37 (с, -к 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,32 (с,
Су ІН), 8,03 (Д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,00-
Мао ом 6,95 (м, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,38 (т, 2Н), 18 Сх щу ( 2,96 (т, 2Н), 2,71 (мн), 2,58(с,3Н), | 0183 ; фі - 2,56-2,48 (м, 5Н), 2,17 (д, 2Н), 1,99 (с,
ЗН); РХМС: 99,41 925, т/2-543,7(Ма-1);
ВЕРХ: 99,00 965, г 5,71 хвил. "Я ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,37 (с, о 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,32 (с,
Бк 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,27 (с,
ЩА ІН), 714 (т, 1Н), 7,01-6,91 (м, 2Н), 19 Моро глив 3,83 (с, ЗН), 3,49-3,39(м,2Н),2,99-. 0,333. 1
Їм ЩІ у; 2,88 (м, 2Н), 2,79-2,55 (м, АН), 2,55 (т, ; фі в 2Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 1,99 (с, ЗНУ;
РХМС: 99,51 95, т/2-529,4(Ма1);
ВЕРХ: 98,02 965, гі: 5,66 хвил. "Н ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,37 (с, о 1Н), 8,50-8,45 (м, 1Н), 8,43 (д, 1Н),
У 8,28 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), но С 7,01-6,95 (м, ЗН), 4,46-4,39 (м, 1Н),
Я Ф и 3,82 (с, ЗН), 3,71 (д, 1Н), 3,52-3,43 (м, | 157 ! зай Фо ЗН), 2,92-2,69 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), ' ва 2,55-2,50 (м, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,34 (д, 1,5Н), 1,17 (д, 1,58); РХМС: 94,08 95, т/2-571,7 (Ма1); ВЕРХ: 99,42 95, !ї: 4,03 хвил. "Я ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,41 (с, 1Н), 8,46-8,39 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 9 8,10 (д, 1Н), 7,53-7,49 (м, 2Н), 7,30 (д,
Ваг 1НУ, 7,01 (д, 1Н)У, 449-440 (м, 1Н), 24 ще нах 3,81-3,80 (м, 1Н), 3,79-3,69 (м, 1Н), | дов й Ф му 0 13,59-3,45 (м, 2Н), 2,83-2,67 (м, 2Н), ' й СО 2,57 (с, ЗН), 2,43-2,35 (м, 2Н), 2,50 (с, нан ЗН), 1,39-1,28 (м, ЗН); РХМС: 95,93 95, т/2-575,4(МЯ1); ВЕРХ: 97,48 95, п: 4,42 хвил. "Я ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,27 (с, о 1Н), 8,65 (д, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,05 (д, у 1Н), 7,60-7,46 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), но ФВ, 7,16 (с, 1Н), 5,48-5,23 (м, 1Н), 5,12- 22 С Фу а -ї 4,97 (м, 1Н), 4,88-4,65 (м, 1Н), 4,40- 1,346 1
М Со 4,24 (м, 1Н), 4,10-3,71 (м, ЗН), 3,48- 3,00 (м, 5Н), 2,80 (с, 4Н), 2,48-2,20 (м,
ЗН); РХМС: 99,45 95, т/2-591,05
М--1); ВЕРХ: 98,66 Об, її: 3,13 хвил. "ЯН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,28 (с, цо 1н), 8,66 (д, 2Н), 8,05 (д, 1Н), 7,60- ут 7,57 (м, 1Н)У, 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,32- мо о КО, 7,26 (м, 2Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 4,16- 23 С Ф - 4,10 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 4Н), 3,56-. | 0,322| З 2 Ф ий 3,44 (м, ЗН), 3,34-3,15 (м, ЗН), 2,80 (с,
Е є АН), 2,32-2,18 (м, 4Н); РХМС: 98,20 95, т/2-576,85 (М--1); ВЕРХ: 98,61 95, п: 5,56 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,38 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,30 (с, но 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 6,99- гу 6,95 (м, ЗН), 4,20-410 (м, 2Н), 4,01- 3,94 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,73 (т, 1Н), 24 мах 3,63-3,52 (м, 1Н), 3,45-3,32(м,2Н),Ї | 0021) 1
С 2'93-2,82 (М, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,35- на 2.25 (М, 1Н), 2,25-2,16 (м, 1Н), 2,07 (с,
ЗН); РХМС: 97,44 96, т/2- 557,3 (Ма-1);
ВЕРХ: 94,48 905, п: 3,90 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): 5 9,24 (с, 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,32-8,18 (м, 1Н),
У 8,01 (д, 1Н), 7,58-7,48 (м, 2Н), 7,31-
У 7.27 (м, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 5,03-4,85 (м, мох в 1Н), 4,84-4,68 (м, 2Н), 444-426 (м,
С Ф о 2Н), 3,30-3,12 (м, 1Н), 3,06-2,84(м, 955 1 й Фі й 2Н), 2,88-2,67 (м, ВН), 2,58-2,32 (м, аа 1Н), 239-202 (м, 4Н); РХМС: 53,64 95, т/2-559,35 (М); ВЕРХ: 98,77 95, Пі: 3,39 хвил. "Н' ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,41 (с, й ІН), 8,47-8,40 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н), но, 4 8,09 (Д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н),
У 7.29 (дд, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,30-4,20
У ч (м, 1Н), 4,16 (д, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,73 26 аа КМ О00(широс, 18), 3,56-3,30 (м, ЗН),2,90- | 20043| 1 фо 2,79 (м, ?Н), 2,57 (с, ЗН), 2,32-2.19 (м, ша 2Н), 2,08 (с, ЗН); РХМС: 99,11 95, т/2-561,2 (Ме1); ВЕРХ: 99,47 95, г: 3,83 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,42 (с, о ІН), 8,66-8,65 (д, 2Н), 8,45-8,40 (д, -ї 1Н), 8,3 (с, 1Н), 8,15-8,1 (д, 1Н), 7,55- но у 7,50 (д, 2Н), 7,35-7,30 (д, 1Н), 7,20-
У: 7/0 (т, 1Н), 4,50-4,40 (т, 1Н), 3,90- 21 с КМ 13770 (м, 2н), 364-345(м,2Н),2,70-2,6. 2073... З фо (м, 2Н), 2,45-2,30 (шир.с, 2Н), 2,09 (с, ак ЗН), 1,40-1,15 (дд, ЗН); РХМС: 93,23 95, т/2-561,4 (Ма); ВЕРХ: 98,04 905, г: 3,07 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,26 (с, й 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,04 (д, но г 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,30-7,25 (М, 2Н), що 6,98 (д, 1Н), 4,99-4,90 (м, 1Н), 4,19 (д, 28 поета НУ, Зб (дД, 1Н),331-3М9 (МОН), 000375 йо сг 2,95-2,79 (м, 4Н), 2,79 (с, ЗНУ, 2,55 (с,
ГО ЗН), 1,89-1,70 (м, 2Н); РХМС: 87,67 95,
Й " т/2-561,1 (М--1); ВЕРХ: 99,29 965, її: 2,57 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,26 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,05 (д, о 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,30-7,26 (м, 1Н),
У 7,98 (д, 1Н), 5,35-5,20 (м, 1Н), 4,98 (д, по І, 1Н), 4,60-4,49 (м, 1Н), 4,11-3,93 (м, 29 ва СІ ат 1Н), 3,85-3,69 (м, 1Н), 3,39-3,20 (м, 0,019 1 зей оруу 1Н), 2,95-2,82 (м, 1Н), 2,80 (с, ЗН), є м 2,56 (с, ЗН), 2,42-2,22 (м, 2Н), 1,72- 1,59 (м, 2Н), 1,42-1,29 (м, ЗН); РХМС: 90,37 95, т/2-575,03 (Ма); ВЕРХ: 95,04 90, її: 3,74 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-с6, 300 МГц): б 9,20 (с, ї 1Н), 8,71 (д, 2Н), 8,40 (д, 1Н), 8,05 (д,
Нам 1Н), 7,75-7,59 (м, 2Н), 7,41 (д, 1Н),
Фо, 7,36 (т, 1Н), 6,19-5,92 (м, 1Н), 5,90- зо С І ас 5,685 (м, 1Н), 5,41-5,15 (м, 1Н), 5,10- | 0,011 З 2М С тий 4,79 (м, 1Н), 4,19 (д, 2Н), 3,01-2,85 (м, й м 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,22-1,85 (м, ЗН);
РХМС: 99,43 95, т/2-532,3 (М--1);
ВЕРХ: 96,63 905, п: 3,16 хвил. "НЯМР (ДМСО- аб, 400 МГц): 5 9,19 (с, о 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 8,05 (д,
Ше 1Н), 7,72-7,54 (м, 2Н), 7,42-7,36 (м,
ІН), 7,22 (д, 1Н), 6,10-5,50 (м, ЗН),
З ве Ф ас |510-4,80 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н),2,92(т, 200311 зай Ф зи 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,10-1,90 є ме (м, ЗН); РХМС: 99,6 95, т/2-546,5 (Ма-1); ВЕРХ: 96,6 9б, гі: 6,26 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,52 (с, св 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,22 (д, о 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,40 (с, о 1Н), 7,26 (д, 1Н), 3,89-3,81 (м, 1Н), 32 ай Ф щі м- 3,79-3,50 (м, 4Н), 3,16-3,02 (м, 2Н), 0,032 5 що С 2,99-2,80 (м, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,48 (с,
ЗН), 2,45-2,20 (м, ЗН); РХМС: 96,64 95, т/2-581,1(М-1); ВЕРХ: 96,81 95, гі: 2,68 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,43 (с, 1Н), 8,67-8,66 (д, 2Н), 8,44-8,42 (д, но, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,12-8,1 (д, 1Н), 7,51-
С 7,49 (м, 2Н), 7,32-7,27 (дд, 1Н), 7,17- 7,15 (т, 1Н), 4,21-4,16 (м, 2Н), 4,08- 33 ОГО 4.04 (д, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 3,60-3,50 (м, | 2028... дм с че ІН), 3,44-3,35 (м, 2Н), 2,86-2,83
Е ме (шир.с, 2Н), 2,28-2,24 (т, 2Н), 2,09 (с,
ЗН); РХМС: 99,69 96, т/2-547,0 (Ма);
ВЕРХ: 99,06 965, гі: 3,72 хвил.
ІСво
МКМ ВЕРХ
Приклад Структура ІН ЯМР, РХМС, ВЕРХ, ті Каскад! спосіб
МЕКІ
"Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с, 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,27 (д, 1Н), 8,06 (д, о 1Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,31 (д, 1Н), р 7,14 (т, 1Н), 5,45-5,33 (м, 1Н), 5,03- но Фо, 4,93 (м, 1Н), 4,61-4,52 (м, 1Н), 4,12-
За спос 3,98 (м, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,40-3,25(м, 0881.
М ой 1Н), 2,95-2,83 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), є Фі м 2,45-2,33 (м, 2Н), 1,49-1,31 (м, ЗН);
РХМС: 98,63 96, т/2-561,4 (Ма1);
ВЕРХ: 96,79 965, гі: 3,38 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с, о 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,06 (д,
Р 1Н), 7,60-7,51 (м, 2Н), 7,30-7,26 (м, но Су 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,39-5,29 (м, 1Н), ж і а 4,10-4,00 (м, 1Н), 3,80-3,30 (м, 2Н), 0,019 1 м Мои 2,90-2,60 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,56 (с, г ЩІ Є ЗН), 2,40-2,10 (м, ЗН), 1,35-1,33 (м,
АН); РХМС: 98,74 96, т/2-575,60
М--1); ВЕРХ: 90,71 Об, п: 3,50 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,25 (с, цо 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,54 (д, шк 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,30-7,24 (м, 2Н),
Фі 6,98 (д, 1Н), 3,75-3,30 (м, ЗН), 3,25- 36 Ого 3,15 (м, 2Н), 2,82 (с, ЗН), 2,70-2,59 (м, | 0,026 1 м чий АН), 2,55 (с, ЗН), 2,42-2,30 (м, 2Н), е С Є 2,25-1,90 (м, 2Н); РХМС: 98,76 95, т/2-547,2 (М--1); ВЕРХ: 95,40 96, г: 3,02 хвил. о "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,39 (с, цк 1Н), 8,73 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,35 (с,
СУ 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,18 (д, жо о 1Н), 6,99-6,91 (м, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 37 ваше ММ 13,97 (д, 2Н), 3,81 (с, ЗНУ, 3,25-2,98 (м, 0027). 1 фі В АН), 2,56 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,94 (д, й м 2Н); РХМС: 99,54 96, т/2-542,4 (МА);
ВЕРХ: 98,15 95, г: 3,30 хвил. о "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,38 (с, п 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,61 (д, 2Н), 8,34 (с, з у 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 6,95-6,90 (м, 2Н), 4,73 (с, 2Н),
ЗВ С з 5 ту 395 (д,2Н), 381 (с, ЗН), 320(т, он), ам С Б: 3,11-2,94 (м, 2Н), 2,07 (с, ЗН), 1,96 (д,
Е Ме 2Н); РХМС: 98,83 95, т/2-528,3 (Ма-1);
ВЕРХ: 98,72 905, г: 3,06 хвил.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с,
Нм 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,27 (д, 1Н), 8,06 (д, ог 1Н), 7,61-7,52 (М, 1Н), 7,51 (д, 1Н),
М 7,32 (д, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 5,35-5,16 (м, 39 м о КО у 1Н), 5,15-4,92 (м, 1Н), 4,09-3,99 (м, 0,455 1
С Оу 1Н), 3,61-3,51 (м, 2Н), 3,33-3,20 (м, 4 Фі зе 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,41-2,19 (м, 4Н);
Е Ме РХМС: 95,70 96, т/2-546,1 (Ма1);
ВЕРХ: 92,16 95, п: 3,39 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕК!І щк І'Н ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,24 (с,
В; 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,02 (д, о 1Н), 7,60-7,40 (м, 2Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 4,97 (д, 40 пер? є «ку 1Н), 4,01 (дн), 3,52-3,24(м,4Н), 01861 щі оо 2,78 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,28-2,02 (м,
ФІ о 6Н); РХМС: 97,47 925, т/2-560,1 (М-Н1);
Е М ВЕРХ: 95,25 905, її: 2,94 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-4в, 400 МГЦ): б 9,34 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,60 (с, ту щі 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 5,58- чо 8 Дт 5,48 (м, 1Н), 4,49-4,38 (м, 1Н), 4,13 (д, ді и фі М-х 2Н), 4,12-4,01 (м, 1Н), 3,98-3,87 (м, 0,022 1 що З зи 1Н), 3,82-3,69 (м, 1Н), 3,58-3,43 (м, се м 2Н), 3,23-3,10 (м, 1Н), 2,81-2,63 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,35-2,15 (м, 2Н);
РХМС: 97,48 95, т/2-577,4 (Ма1);
ВЕРХ: 96,69 905, п: 3,51 хвил.
І'Н ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,25 (с,
Мео 1Н), 8,62 (д, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,24 (д,
Що 1Н), 7,61-7,46 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), м 7,13 (т, 1Н), 5,35-5,16 (м, 1Н), 4,99- 42 м о КО у 4,87 (м, 1Н), 4,30-4,19 (м, 2Н), 3,52- 0,085 1
С Огуу 3,38 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 2 фі хе 2,А1-1,89 (м, 5Н); РХМС: 93,19 95,
Е Ме т/2-581,1 (Ма); ВЕРХ: 98,48 95, її: 3,63 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): 5 9,30 (с, х-ї 1Н), 8,66 (д, 2Н), 8,31 (д, 1Н), 8,10 (д, вим 1Н), 7,55-7,48 (м, 2Н), 7,33 (дд, 1Н), 4ЗА м. о «і - 95 їм тв, дво їй і тв; 38 1 2 м-- ; М, ; 4,52-4, М, , 3,38- щу Ф СИ 13,24 (м, 1Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,83 (с, й фі м ЗН), 2,50-2,18 (м, ЗН), 1,70-1,49 (м,
АН); РХМС: 94,93 95, т/2-563,2 (МУ);
Пік 1 ВЕРХ: 97,94 95, гі: 28,93 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): 5 9,31 (с, о 1Н), 8,65 (д, 2Н), 8,33 (д, 1Н), 8,12 (д,
В или в 1Н), 7,61-7,49 (м, 2Н), 7,32 (дд, 1Н),
Й Фі, 7,16 (т, 1Н), 5,45-5,17 (м, 1Н), 5,04- 438 оре сот 1488 (м, 1Н), 4,50-4,31 (м, 1Н), 3,40- | 0,547 1
С ФІ СА 13,22 (м, 1Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,84 (с,
Фі . ЗН), 2,56-2,19 (м, ЗН) 1,72-1,52 (м,
Е м АН); РХМС: 98,75 95, т/2-563,2 (МУ);
Пік2 ВЕРХ: 94,64 95, п: 32,55 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,31 (с, о 1Н), 8,28-8,17 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), но, 7,79 (т, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,28-7,24 (м,
М 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,08- о КО 4,96 (м, 1Н), 4,93-4,77 (м, 1Н), 4,75- 44 й ФІ М-ї 4,16 (м, 1Н), 4,63-4,54 (м, 1), 4,31- | 0,002 1 зи Фі с 4,21 (м, 2Н), 3,86-3,75 (м, 2Н), 3,33- ще Е Ме 3,21 (м, 2Н), 2,95-2,83 (м, ЗН), 2,81 (с,
ЗН), 2,18-1,96 (м, 2Н); РХМС: т/2-83,62 95, 576,45 (МУ); ВЕРХ: 98,59 906, її: 3,58 хвил. о ІН ЯМР (СОС, 300 МГц): 5 9,26 (с, она нд 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,35-8,25 (м, 1Н),
Н с 8,10 (д, 1Н), 7,59-7,46 (м, 2Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 5,15-4,95 (м, 2Н), 45 С З 7 0 4,30 (д, 2Н), 4,02-3,84 (м, 2Н), ЗМО(Т, 111 зим фі Хе 2Н), 2,82 (с, ЗН), 2,54-2,12 (м, 4Н); є Ме РХМС: 94,87 95, т/2-614,5 (М1);
ВЕРХ: 96,46 965, г: 3,64 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,31 (с, но, 1Н), 8,56 (д, 1Н),8,34-8,14 (м, 2Н),
М 7,64-7,45 (м, 2Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,01-
Фі, 6,98 (м, 1Н), 5,45-4,77 (м, 2Н), 4,41- 46 ро З сі м-ї 4,10 (м, 2Н), 3,85 (д, 1Н), 3,47-3,29(д, | 0,01 1 в о 1Н), 3,04-3,87 (м, 2Н), 2,84 (с, ЗН), і фі . 2,54-2,00 (м, 4Н); РХМС: 97,87 965, й М т/2-565,45 (М--1); ВЕРХ; 94,75 96, п: 3,74 хвил.
ІН ЯМР (ДМСО-дв, 400 МГц): 5 9,20 (с, до о 1Н), 8,54-8,19 (м, 1Н), 8,14-8,03 (м, - 2Н), 7,82-7,66 (м, 1Н), 7,59-7,54 (м,
Фі, 1Н), 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,09 (д, 1Н), дено сі 6,98 (дд, 1Н), 5,48-5,24 (м, 1Н), 4,65- м щу Фф ЩІ 455(м,2Н),416-403(м,2Н),3,97-. |00017| З ї фі р 3,86 (м, 2Н), 2,95-2,80 (м, 2Н), 2,77 (с,
Е м ЗН), 2,28-2,01 (м, 2Н); РХМС: 98,13 95, т/2-564,20 (М--1); ВЕРХ: 97,09 95, п: 3,97 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 400 МГЦ): б 9,18 (с, о 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,05 (д, по, Ж 1Н), 7,78-67 (м, 1Н), 7,63-7,55 (м, 1Н), с 7,41-7,53 (м, 1Н), 5,50-4,92 (м, 1Н), 48 ою с 4,66-4,54 (м, 2Н), 4,16-4,02 (м, 2Н), 0,011 1
А ФІ і 3,96-3,87 (м, 2Н), 2,96-2,82 (м, 1Н),
Й Щі р 2,78 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,49-2,05 (м, й М ЗН); РХМС: 100 96, т/2-578,9 (МУ);
ВЕРХ: 97,87 905, п 4,27 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,31 (д, 1Н), 8,68-8,60 (м, 2Н), 8,34 (д, 0,5Н), о 8,12-8,01 (м, 1,5Н), 7,59 (д, 0,5Н), у 7,54-7,45 (м, 1,5Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), о Су 7,18-7,11 (м, 1Н), 5,69-5,16 (м, 2Н), 4,99-4,61 (м, ЗН), 4,37-4,25 (м, 0,5Н), 49 оо; 401-388 (м, 0,5Н), 3,50 (д, 1Н), 3,03-. | 2292|.. 1 2М Ех 2,90 (м, 2Н), 2,88 (с, 1,5Н), 2,81 (с, є Щі ме 1,5Н), 2,50-2,33 (м, 1Н), 2,22 (с, 1,5Н), 2,07 (с, 1,58); РХМС: 99,24 95, т/2-608,45 (М--1); ВЕРХ: 99,76 95, п": 4,32 хвил. "Н ЯМР (СОС, 300 МГЦ): б 9,29 (д, 1Н), 8,65-8,56 (м, 2Н), 8,31-8,18 (м, хо 1Н), 8,12-8,02 (м, 1Н), 7,60-7,41 (м, ом й 2Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 7,20-7,17 (м,
Су у |ТН), 5,00-5,20 (м, 1,5Н), 4,75-4,57 (м,
БО ай Ф ак 0,5Н), 4,47-4,33 (м, 1Н), 4,13-4,00(м, | 0,012 1
С См | тн), 3,09-2,95 (м, 2Н), 2,96 (с, 1,5Н), 2,89 (с, 1,5Н), 2,77 (с, 1,5Н), 2,71 (с, й М 1,5Н), 2,65-2,50 (м, 1Н), 2,43-2,15 (м, 1); РХМС: 97,71 95, т/2-585,1 (МУ);
ВЕРХ: 98,58 905, п: 3,83 хвил. "Н ЯМР (СОС, 300 МГЦ): б 9,32 (с, но 9 1Н), 8,85 (д, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 7,95- - 7,87 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), у 7,32 (дд, 1Н), 5,69-5,20 (м, 2Н), 4,95-
БІ меро со 14,68 (м, 1Н), 4,20-4,05 (м, 1Н), 3,84-. | 0,001 З що фі С мо )3,20 (м, 1Н), 3,40-3,16 (м, 2Н), 2,98-
Че, Щі о 2,82 (м, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,43-2,13 (м,
Е м 2Н); РХМС: 94,03 95, т/2-633,1 (М);
ВЕРХ: 97,16 905, п: 4,17 хвил.
І"Н ЯМР (ДМСО-а4в, 300 МГц): б 9,21 -, (д, 1Н), 8,80-8,56 (м, 2Н), 8,15-7,95 (м, не 2Н), 7,78-7,48 (м, 2Н), 7,44-7,24 (м, у 2Н), 5,71-5,07 (м, 2Н), 4,95-4,78 (м,
Б? С С ен), 455-445 (м, 1Н), 4,38-410 (м, 0,009 1 2М КИМ Н), 3,95-3,73 (м, 2Н), 3,09 (с, ЗН),
Фі у 2,89-2,68 (м, 4Н), 2,39-2,15 (м, 2Н);
Й й РХМС: 93,15 95, т/2-579,2 (Ма1);
ВЕРХ: 99,63 90, п: 3,99 хвил. "Н ЯМР (СОС, 300 МГЦ): б 9,32 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,95- но 7 7,86 (м, 1Н), 7,58-7,35 (м, 2Н), 7,30- пи 7,26 (м, 1Н), 5,71-5,08 (м, 2Н), 4,96- х 4,70 (м, 1Н), 4,32-4,05 (м, 2Н), 3,85- ее М 3'вв(м, ін), 364-3,52(м, ін), 335- (00062) З ши ше 3,13 (м, 1Н), 3,00-2,87 (м, 2Н), 2,79 (с,
Я Т ЗН), 2,56 (д, ЗН), 2,28-2,10 (м, 1Н);
РХМС: 98,34 95, т/2-597,1 (Ма-1);
ВЕРХ: 98,81 905, п: 3,95 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 9,27 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,58-7,50 (м, 1Н), 7,48 (д, 1Н), но, ( 7,27 (дд, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 5,35-5,24
Фі (м, 0,5Н), 4,97 (д, 1Н), 4,88-4,75 (м,
О,БН), 4,35-4,14 (м, 1,5Н), 3,82 (д, 1Н), за пе С 7 - 3,15-3,04 (м, 0,5Н), 3,33-3,21 (м, ІН), |0015|.4
М (фі зе 2,96-2,83 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,41-
Е М? 2,25 (м, 2Н), 2,06-1,98 (м, 2Н), 1,28- 1,10 (м, 5Н); РХМС: 93,42 95, т/2-587,2 (МУ); ВЕРХ: 97,30 95, г: 3,89 хвил. "ІН ЯМР (ДМСО-ов6, 400 МГц): б 9,19 о (д, 1Н), 8,71 (д, 2Н), 8,09-8,02 (м, 1Н), ої 7,76-7,64 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,43 (д,
ФВ, 1Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 5,65-5,51 (м, ор сі м-ї О,ЗН), 5,19-5,05 (м, 0,7Н), 3,82-3,54 (м,| 0,047 1
С Огуу 2Н), 3,30-3,21 (м, 2Н), 3,10-2,97 (м,
Щі , 2Н), 2,8-2,74 (м, 4Н), 2,45-2,28 (м, 1Н);
Е М РХМС: т/2-93,88 95, 538,40 (М--1);
ВЕРХ: 95,13 905, г: 3,55 хвил. "ІН ЯМР (ДМСО-ав6, 300 МГц): б 9,21 (д, 1Н), 8,73 (д, 2Н), 8,62-8,34 (м, 1Н), 8,15-8,05 (м, 1Н), 7,81-7,73 (м, 1Н), о 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,35 м о т, (т, 1Н), 5,89-5,42 (м, 1Н), 5,35-5,28 (м, 56 С ФІ М О,БН), 5,18-5,12 (м, 0,5Н), 4,25-4,04(м, 0,28 З им фі Хе 2Н), 3,87-3,42 (м, 2Н), 3,31-2,99 (м,
Е М? 2Н), 2,80 (с, 2,7Н), 2,76 (с, 0,3Н);
РХМС: 53,05 95 4 29,00 925, т/2-508,1 (МУ); ВЕРХ: 72,37 9, г: 3,97 хвил., 27,62 9б, г: 3,87 хвил. "ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,32 (с, 1Н), 8,69-8,67 (д, 1Н), 8,40-8,39 (д, 1Н), 8,08-8,05 (д, 1Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,01-7,00 (д,
М 1Н), 5,76-5,63 (м, 1Н), 4,71-4,63 (м, ба ІН), 3,54-3,35 (м, ЗН), 3,01-2,93 (м, 57 ваш І о 2Н), 2,81-2,67 (м, 5Н), 2,56 (с, ЗН), 0,019 1 зай оо, 2,24-2,17 (м, 1Н); РХМС: 99,48 95,
Е Ся ме т/2-559,7 (М--1); ВЕРХ: 99,10 95, п -4,79 хвил.; Колонка: /ДОКВАХ ХОВ
С18, 5 мкм (4,6х150 мм); Хіральна
ВЕРХ: 99,64 95, п-23,05 хвил.;
Колонка: АС/СНІВАГ-РАК АО-Н/ОЗ.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,32 (с, 1Н), 8,69-8,67 (д, 1Н), 8,40-8,39 (д, 1Н), 8,08-8,05 (д, 1Н), 7,52-7,50 (д, 1Н), 7,45-7,44 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, -к 1Н), 7,01-7,00 (д, 1Н), 5,85-5,55 (м,
М (Ви 1Н), 4,71-4,63 (м, 1Н), 3,50-3,36 (м,
ЗН), 3,0-2,95 (м, 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,74- 58 со 2,68 (м, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 2,24-2,18(м,| 2003...
ФІ й 1Н); РХМС: 98,75 96, т/2-559,8 (МА-1);
Е М ВЕРХ: 99,47 95, гі-4,512 хвил.;
Колонка: ЛОКВАХ ХОВ С18, 5 мкм (4,6х150 мм); Хіральна ВЕРХ: 99,31 95, п-18,13 хвил.; Колонка:
АСУСНІВАЇ! РАК АО-Н/ОЗ. "ІН ЯМР (СОСІз», 400 МГц): б 9,29 (с, 1Н), 8,92 (шир.с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,61 те (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,26-7,22 (дд, 1Н),
М 7,05 (с, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 59 Осо 311 (д, 2Н), 2,80 (шир.с, 4Н), 2,62(м, | 018.71
Її З З ЄН), 2,05 (шир.с, 2Н); РХМС: 94,69 95,
Е м т/2-566,7 (М--1); ВЕРХ: 95,03 965, п: 4,70 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с,
МЕТ 1Н), 8,9 (шир.с, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 7,53
ФІ, (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,18 (дд, 1Н), 5,86 реве (с, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,06-3,05 (м, 2Н), | 0113 1 ом си" 12,80 (шир.с, 4Н), 2,66-2,60 (т, ЗН), 1,28 е Фі Є (д, 5Н); РХМС: 93,39 95, т/2-558,30 (М--1); ВЕРХ: 91,5 90, п: 3,63 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,30 (с, 1Н), 8,64-8,60 (м, ЗН), 8,03-8,00 (д, 1Н), 7,41-7,39 (д, 1Н), 7,15-7 13 (м, 1Н), 7,01-6,94 (м, 2Н), 5,79-5,65 (м, м-- 1Н), 4,70-4,62 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН),
С 3,57-3,47 (м, ЗН), 3,03-2,95 (м, 2Н),
Мо о. МВ, 2,78 (с, ЗН), 2,72-2,70 (м, 2Н), 2,25- 61 С ФІ - 2,22 (м, 1Н); РХМС: 96,23 965, б211| 1 7 фі же т/2-542,5 (Ма1); ВЕРХ: 98,31 95,
Е М п-6,63 хвил.; Колонка: /ДОКВАХ ХОВ
С18, 5 мкм (4,6х150 мм); Хіральна
ВЕРХ: 97,35 95, П-18,522 хвил.;
Колонка: ГОХ 5и АММІ О5Е- 2(150х4,60 мм), 5 Мікрон.
ІСво
МКМ ВЕРХ
Приклад Структура ІН ЯМР, РХМС, ВЕРХ, ті Каскад! спосіб
МЕКІ
"Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с, 1Н), 8,62-8,57 (м, ЗН), 8,00-7,97 (д, 1Н), 7,38-7,36 (д, 1Н), 7,12-710 (м, 1Н), 6,93-6,91 (д, 2Н), 5,77-5,62 (м, ме 341333 ЗН) 309-291 (м. 2Н) том - М - М з) 1 Е з , , з з , , , с 2,78 (с, ЗН), 2,72-2,65 (м, 2Н), 2,22- б? С Ф о -40 217 (м, 1Н); РХМС: 95,36 96, 0,0037| 1 2 С и птп/а 542,5 (Ма-1); ВЕРХ: 96,54 95,
Е М2 п-6,63 хвил.; Колонка: 2ОРВАХ хов
С18, 5 мкм (4,6х150 мм); Хіральна
ВЕРХ: 96,18 95, п -20,44 хвил.;
Колонка: ГОХ би АММІ О5Е- 2(150х4,60 мм), 5Мікрон. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,26 (с, 1Н), 8,21-8,20 (д, 1Н), 8,04-8,01 (д, ю, 1Н)У, 7,30 (с, 1Н), 7,28-7,26 (м, 2Н), " 7,17-7,16 (д, 1Н), 7,04-7,01 (дд, 1Н), о Оу 6,26-6,22 (т, 1Н), 5,35-5,30 (м, 1Н), 63 чу І с 4,90-5,00 (м, 2Н), 4,25-4,28(м, 1), | 0,0085 1 зх и 3,89-3,78 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,39- г Щі м 3,20 (м, 1Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 2,80 (с,
ЗН), 2,41-2,25 (м, 4Н); РХМС: 94,13 95, т/2-576,3 (М--1); ВЕРХ: 93,22 95, п: 3,28 хвил. о "Н ЯМР (ДМСО-ов, 400 МГЦ): 5 9,35 (с, на, 1Н), 8,73 (д, ЗН), 8,55 (д, 1Н), 8,12 (д, й ІН), 7,68 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,41 (дд,
Мо сі 1Н),7,39 (т, 1Н), 5,91 (с, 2Н), 3,65-3,56
М ба ко ФІ (МО (м, 2Н), 3,44-3,32 (м, 2Н), 2,52-2,50 (м, 20053... 1
Щі о 2Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 1,94 (с, ЗН); й М РХМС: 98,76 95, т/2-532,05 (М-1);
ВЕРХ: 99,18 95, п: 3,90 хвил. "Н 'ЯМР (ДМСО-ов, 400 МГЦ): 5 9,35 (с, о 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,53 (д, 2Н), 8,11 (д, нан 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,38 (дд, у 1Н), 7,23 (д, 1Н), 5,88 (с, 2Н), 3,65- 65 г Ф 2 3,56 (м, 2Н), 3,44-3,32 (м, 2Н),2,62- 10,0024)... 1 зим С зи" 2,50 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,25-2,15 (м,
Е Ме 2Н), 1,94 (с, ЗН); РХМС: 100 95, т/2-545,90 (М--1); ВЕРХ: 98,82 95, П: 4,10 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,42 (с, 1Н), 8,44-8,42 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), но, / 8,11-8,08 (д, 1Н), 7,528-7,523 (д, 1Н), у 7,А7-7,А5 (д, 1Н), 7,33-7,31 (дд, лого ау 1Н),6,40сс, 1Н), 4,3-4.1 (м, 2Н), 3,97 (с/Ї. у 04 і
Ще Ф що ЗН), 3,7 (с, 1Н), 3,56-3,3 (м, 48), 2,90-.1.7 й Ще о 2,75 (шир.с, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,30- 2,15 (шир.с, 2Н), 2,09 (с, ЗН); РХМО: 93,21 96, т/2-591,5 (Ма1); ВЕРХ: 98,58 95, г: 4,62 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ о "Н ЯМР (СОС, 400 МГц): 5 9,31 (с, -о, 4 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,13 (д,
М 1Н)У, 7,49 (с, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,00 (т, м о КО, 1Н), 5,41-5,18 (м, 1Н), 5,02-4,82 (м, 67 7 ФІ к-ї 1Н), 4,35-4,15 (м, ЗН), 3,55-3,01 (м, 0,053 1
І зи" |БН), 2,85-2,65 (м, 5Н), 2,56 (с, ЗН), є Фі м 2,40-2,18 (м, 2Н); РХМС: 96,42 95, т/27-575,4 (М--1); ВЕРХ: 95,10 965, її: 3,67 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,32 (с, цо о 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,94 (с, - в 1Н), 7,60-7,36 (м, 2Н), 7,29 (с, 1Н), мо «С 6,99 (д, 1Н), 5,65-5,21 (м, 2Н), 4,95-
ТО мо 4,70 (м, 1Н), 4,30-4,11 (м, 2Н), 3,92- | 0,0047 1 2М фі Хе 3,73 (м, 2Н), 3,40-3,15 (м, 1Н), 3,05-
Е м 2,75 (м, 5Н), 2,57 (с, ЗН), 2,29-2,10 (м, 1); РХМС: 99,65 96, т/2-579,25 (М);
ВЕРХ: 97,96 905, гі: 3,62 хвил. "ІН ЯМР (СОС, 400 МГц): 5 9,42 (с, цю 9 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,11- -й 8,09 (м, 2Н), 7,48 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), й 7,20-7,18 (м, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 4,25-
Оки уО Ф ат 14,18 (м, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 4,05 (д, 1Н), | 0,059 1 ом ее; 3,54 (с, ЗН), 3,42-3,38 (м, ЗН), 2,86-
Е ФІ Є 2,718 (м, 2Н), 2,23 (т, 2Н), 2,09 (с, ЗН);
РХМС: 85,3 95, т/2-576,90 (М);
ВЕРХ: 93,5 95, г 3,28 хвил. о "Н ЯМР (СОС, 400 МГц): 5 9,23 (с, п 1Н), 8,37 (с, 2Н), 8,01 (д, 1Н), 7,60- ? У 7,А7 (м, 1Н), 7,22-7,12 (м, 2Н), 6,96 (д, мо Е 1Н), 4,92-4,68 (м, ЗН), 4,29-4,25 (м, 70 л он), 310-296 (м,2Н),2,77(с,3Н), 031 фі 7 2,53 (с, ЗН), 2,10-1,89 (м, 4Н); РХМС:
Е М? 99,78 96, тп/2-:530,35 (М--1); ВЕРХ: 95,11 95, г: 3,18 хвил. о "Н ЯМР (ДМСО-ов, 400 МГц): 5 9,18 (с, но, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,05 (д,
М 1Н), 7,90-7,65 (м, 1Н), 7,38-7,30 (м, м о КВ 1Н)У, 7,22 (дд, 2Н), 5,10-4,95 (м, 1Н), 71 г ФІ М- 4,75-4,55 (м, 1Н), 4,20-3,90 (м, ЗН), 0,039 1 що ий 3,40-3,22 (м, 2Н), 2,98-2,80 (м, 2Н), й З м 2,78 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,30-2,00 (м, 2Н); РХМС: 90,93 95, т/2-545,2 (МА);
ВЕРХ: 93,33 90, і: 3,29 хвил. "ІН ЯМР (СОС, 400 МГц): 5 9,28 (с, но, ( 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,09-8,04 (т, 2Н),
У 7,39 (д, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,20-7,18 (м, 1Н), 5,97 (шир.с, 1Н), 5,22 (м, 1Н), 72 ОС 4,98 (д, 2Н), 4,22 (д, 2Н), 3,82 (д, 2Н), | 0,045 1
Я фі З 3,53 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 2,89 (с, ЗН),
Е Ме 2,50-2,23 (м, 2Н); РХМС: 99,3 95, т/2-577,2 (М-1); ВЕРХ: 97,37 965, 3,27 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н'ЯМР (СОзО0, 400 МГЦ): 5 9,12 (с, о 1Н), 8,45-8,43 (д, 1Н), 7,93-7,90 (д, на, 1Н), 7,62-7,60 (д, 1Н), 7,49-7,40 (м, о ФВ 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,03-7,01 (д, 1Н), 78 ос 6,45-6,41 (т, 1Н), 5,03-4,95(м,1Н), |00036|.. 4 зх -и" 0 1Т4,931-4,20 (м, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 3,11- ;
Е ФІ ме 2,99 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,72-2,61 (м, 2Н), 2,05-1,95 (м, 2Н); РХМС: 99,72 95, т/2-560,95 (М-.); ВЕРХ: 95,59 95, "п: 3,10 хвил. "Н 'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,29 (с, г 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,06 (д, 2Н), 7,53 (д, пив 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 5,97
ФВ, (шир.с, 1Н), 4,88-4,55 (м, ЗН), 4,35- 74 Оки Ф ат 1445 (м, 2Н), 3,53 (с, ЗН), 3,05 (шир.с, |. 0,01 5 уоаМ С зи" 12Н), 2,80 (с, ЗН), 2,78-2,65 (м, 2Н),
Е ме 2,10-1,95 (м, 2Н); РХМС: 90,8 95, т/2-562,2 (М--1); ВЕРХ; 97,04 96, г: 2,42 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,39 (с, г 1Н), 8,69 (д, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,05 (д,
НМУ, 1Н), 7,38-7,28 (м, ЗН), 7,15-7,10 (м, о су 1Н), 7,05-6,97 (м, 1Н), 6,28 (т, 1Н), 75 чу Фу от 4,89 (шир.с, 2Н), 4,02-3,93 (м, 2Н), 0,0038 1 ж С -и" 13,68 (с, ЗН), 3,18-2,96 (м, 4Н), 2,07 (с, є м ЗН), 1,96-1,87 (м, 2Н); РХМС: 100 95, т/2-561,5 (М--1); ВЕРХ: 98,16 95, п": 6,36 хвил. "Н 'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с, о 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,26 (шир.с, 1Н), 8,02 на (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 6,93
ФІ (д, 1Н), 5,25-5,05 (м, 1Н), 4,78 (шир.с, 76 лого м-400|12Н), 4,35-4,10 (м, 2Н), 3,55-3,38 (м, 0,04 1 но: ЩІ ім |2Н), 3,03 (т, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,55 (с, фі р ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,01-1,89 (м, 2Н); й й РХМС: 100 95, т/2-526,4 (Ма1); ВЕРХ; 98,8 У, п: 3,71 хвил. "Н 'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с, це 9 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,11 (шир.с, 1Н), 8,03 -ї (д, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,35-7,18 (м, 2Н),
Фі, 6,95 (д, 1Н), 5,40-5,20 (м, 1Н), 5,02- мило 4,90 (м, 1Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 3,90- 71 г ФІ 6 378 (м,2Н),330-315(м,2Н),2,95-. | 008 | 1 фі з 2,70 (м, 5Н), 2,56 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН),
Е М 2,01-1,89 (м, 2Н); РХМС: 98,8 95, т/2-541,35 (М--1); ВЕРХ: 96,44 95, г: 3,82 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н'ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГЦ): 5 9,16 (с, о 1Н), 8,50 (9, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,04 (д, но, 1Н), 7,76-7,86 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н),
ФІ 7,19 (д, 1Н), 5,05-4,90 (м, 1Н), 4,70 (д, моло 1Н), 4,55-4,45 (м, 1Н), 4,20-4,10 (м, 78 й Ф и 2н), 4,00 (д, 1Н), 328-316 (м,2), 101791
Щ з 3,00-2,85 (м, 1Н), 2,79 (с, ЗН), 2,50 (с,
Е м ЗН), 2,30-2,05 (м, ЗН); РХМС: 93,23 95, т/я-527,20 (М--1); ВЕРХ: 96,31 95, г: 3,76 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГЦ): 5 9,37 (с, о ІН), 8,75 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,53 (д, на ІН), 8,14 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,41 (дд,
У ІН), 7,25 (дд, 2Н), 5,93 (с, 2Н), 3,70- 79 От 3,55 (м, 2Н), 3,38-3,20 (м, 2Н),2,69- 10,0092| 1 и; С 12,58 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,22-2,07 (м, й Фі р 2Н), 1,97 (с, ЗНУ; РХМС: 100 95, т/я-530,7 (М-1); ВЕРХ: 98,60 96, Г: 3,99 хвил. о "Н ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГЦ): 5 9,35 (с, на, 1Н), 8,73 (д, ЗН), 8,62 (д, 1Н), 8,14. (д,
У 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,36 (т, моло Е ІН), 7,28 (дд, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 3,70-
С ФІ ГМО 3,55(м,2Н),2,65-2,50(м,4Н),2,25- 00131
З 12,08 (м, 2Н), 1,97 (с, ЗН); РХМС:
Е м7 00 193,81 96, т/х-516,2 (Ме); ВЕРХ: 99,37 90, гі: 3,44 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ): б 9,25 (с, о 1Н), 8,25-8,17 (м, 1Н), 8,01 (д, 1Н), в 7,АА-7,31 (м, 2Н), 7,15 (с, 1НУ, 7,01 (д, о на Фо 1Н), 6,24 (т, 1Н), 5,38-5,20 (м, 1Н), чу а /015,04-4,75 (м, 2Н), 4,60-4,39 (м, 2Н), 81 Ф Фф Зо 1А12-3,93 (м, 1Н), 3,80-3,78(м,1Н), 0,007 | 1 3,65 (с, ЗН), 3,43-3,17 (м, 1Н), 2,95- є м 2,75 (м, 4Н), 2,45-2,16 (м, 2Н), 2,10- 2,00 (м, 1Н), 1,45-1,30 (м, 2Н); РХМС: 100 95, т/2-590,5 (М--1); ВЕРХ: 98,96 905, гі: 6,43 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-д6, 400 МГЦ): 5 9,19 (с, н-ї 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,66 (м, о Фі ІН), 7,55 (м, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,37 (д, ще а у/ 00 1НУ, 6,78 (с, 1Н), 6,05-5,70 (м, 2Н), 82 І Ор 5,15-5,20 (м, 2Н), 4,19 (д, 2Н), 3,52 (с, 10,0045| 1
С і: ЗН), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,77 (с, ЗН),
Е м 2,33 (м, 1Н), 2,11-2,19 (м, 28); РХМС: 96,41 95, т/2-562,1 (Мн); ВЕРХ: 97,48 95, гі: 3,46 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГЦ): 5 9,35 (с, но, ф ІН), 8,73 (с, 1Н)У, 8,52 (т, 2Н), 8,13 (д, м ІН), 7,73 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,24 (т, о це 2Н), 4,48 (т, 1Н), 4,10 (д, 1Н), 3,69 (д, 83 й Ор 1Н), 3,60-3,35 (м, 4Н), 2,73-2,58 (м, 0,047 1 н; Ф -и2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,35-2,20 (м, 2Н),
Е м11,97 (с, ЗН); РХМС: 68,16 95, т/я-544,85 (М--1); ВЕРХ: 98,85 95, Ії: 3,74 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н'ЯМР (ДМСО-46, 400 МГЦ): 5 9,21 (с, мету 1Н), 8,73 (д, 2Н), 8,06 (д, 1Н), 7,73 (с, в 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,43 (дд, 2Н), 7,37 (т,
Мало с! 2 |1Н), 4,90 (с, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 3,02 (д, ва С і ЗНУ), 2,77 (с, ЗН),2,50-2,40(м,2н), | 0022| 2
ФІ 7 2,11 (с, ЗМ); РХМС: т/г-96,73 95, й м 528,1 (Мч); ВЕРХ: 96,48 92, гі: 4,04 хвил. "Я ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,33 (с, ак ІН), 8,70 (д, 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,08 (д, (а ІН), 7,53 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,29 (д, мо се / ІН), 7,16 (т, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 4,68 (кв., в5 С о 1ТН), 3,58-3,30 (м, ЗН), 3,02 (с, 2Н), 0011 ? 2 Ф сх 2,78 (с, ЗН), 2,78-2,65 (м, 2Н), 2,21 (дт, й ке 1ТН); РХМС: т/2-91,66 95, 5461 (Ма);
ВЕРХ: 98,87 905, гі: 4,65 хвил.; 0,01 95
ТФОК у воді, АСМ:МеОН (1:1),
Колонка: АС/С18/15-016. "Н ЯМР (ДМСО-св, 300 МГЦ): б 9,22 о (д, 1Н), 8,73 (д, 1,7Н), 8,61 (д, 0,3Н), гу 8,12-7,91 (м, 2Н), 7,80-7,54 (м, 2Н), пе 7,43 (дд, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 5,72-5,50 шо ав (м, 1Н), 5,41-5,15 (м, 2Н), 4,61-4,45 (м,
С С що ЗН), 3,82-3,65 (м, 1Н), 3,13-2,950м,й 9111 7 Ф - 2Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 2,76 (с, ЗН), й ч- 2,37-2,21 (м, 2Н); РХМС: 100 95, т/2-591,0 (М); ВЕРХ: 98,85 96, : 4,41 хвил. с "Н ЯМР (СОС, 300 МГЦ): б 9,32 (с, ща ню, ф ІН), 8,30 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,95-
ЦО м 7,86 (м, 1Н), 7,58-7,35 (м, 2Н), 7,30- й (у 7,26 (м, 1Н), 5,71-5,08 (м, 2Н), 4,96- о 4,70 (м, 1Н), 4,32-4,05 (м, 2Н), 3,85- 87 Ці не 3,68 (м, 1Н), 364-352 (м, 1), 3,35- 00062! З
Фф з 3,13 (м, 1Н), 3,00-2,87 (м, 2Н), 2,79 (с, що: М? ЗН), 2,56 (д, ЗН), 2,28-2,10 (м, 1Н);
РХМС: 98,34 95, т/2-597,1 (Ма);
ВЕРХ: 98,81 965, гі: 3,95 хвил. о ІН ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,31 (с, г ІН), 8,65 (д, 2Н), 8,03 (д, 2Н), 7,44- м М 7,35 (м, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,02-6,96 (м, (СУ 4 кар 2Н), 5,83-5,58 (м, 1Н), 5,20-4,67 (м, вв ГУ ро Ну азам (мон), ЗВБ(С З О00ооБу
Ф С 3,78-3,67 (м, 1Н), 3,35-3,11 (м, 1Н), о ЗД 3,08-2,82 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 2,50- м 2,22 (м, 1Н), 2,21-1,98 (м, 1Н); РХМС: 99,03 95, т/2-561,2 (МУ); ВЕРХ: 98,83 90, гі: 3,20 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,39 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,01- цю о 7,82 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,51-7,36 (м, у їй 1Н)У, 7,31 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 5,65- мо ока її 5,20 (м, 2Н), 4,90-4,71 (м, 2Н), 4,69 (д,
Я Щі І 2Н), 4,31-4,18 (м, 1Н), 4,17-4,09 (м, 0,0026 1 фі В 1Н), 3,85-3,75 (м, 1Н), 3,35-3,18 (м, й " 1Н), 2,98-2,81 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 2,45-2,25 (м, 1Н), 2,24-2,12 (м, 1Н);
РХМС: 98,12 96, т/2-595,1 (Ма1);
ВЕРХ: 95,34 95, г: 3,37 хвил. до 9 "ІН ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 9,32 (с, - 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,05 (д, 1Н), 7,86 (д, (в 1Н), 7,25-7,16 (м, ЗН), 7,11 (т, 1Н),
Со З м-( 5,62-5,21 (м, 2Н), 4,96-4,68 (м, 1Н), й М 4,31-4,05 (м, 1Н), 4,01-3,60(м,2Н), | 0,0026 1 3,48-3,12 (м, 1Н), 3,05-2,86 (м, 1Н),
Е м 2,86 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,32-2,10 (м, 2Н); РХМС: 99,20 95, т/2-545,2 (М--1);
ВЕРХ: 98,15 95, гі: 3,80 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 600 МГц): 5 9,28 (д, 1Н), 8,80-8,72 (м, 1,5Н), 8,65 (д,
О,5Н), 8,12-7,98 (м, 1,5Н), 7,92-7,80 (м,
М по 8 О,5Н), 7,23 (д, 0,5Н), 7,67 (д, 0,5Н), оч, - 7,57-7,49 (м, 0,5Н), 7,46-7,42 (м, 0,5Н), т, 7,39-7,31 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 0,5Н),
Моро сту 17,20-7,12 (м, 0,5Н), 5,68-5,56 (м, 1Н),
З С Фі (М ОовБіва-54в (м, 0,5Н), 5,27-5,13(м,1Н), | 018 з
ФІ у 4,89-4,77 (м, 0,5Н), 4,64-4,56 (м, 0,5Н), й й 4,50-4,40 (м, 2Н), 4,37-4,22 (м, 0,5Н), 4,17-4,03 (м, 1Н), 3,10-2,93 (м, 1Н), 2,82 (с, 2Н), 2,76 (с, 1Н), 2,35-2,15 (м, 2Н); РХМС: 100 95, т/2-645,3 (Мк);
ВЕРХ: 93,03 95, п: 3,36 хвил. о "ІН ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 9,32 (с, но, 1Н), 8,66 (д, 2Н), 8,09 (дд, 2Н), 7,57 (т,
Са 1Н), 7,21-7,13 (м, ЗН), 5,71-5,15 (м, м о в) В; 2Н), 5,10-4,65 (м, 1Н), 4,42-4,05 (м, 92 С Фф КО Тен), 4,01-3,63 (м, 1Н), 3,55-3,10 (м, 0,032 1 й ФІ З» 1Н), 3,08-2,90 (м, 1Н), 2,81 (с, ЗН), ще ще 2,50-1,97 (м, 2Н); РХМС: 92,79 965, т/2-549,2 (М--1); ВЕРХ: 96,64 96, Ії: 4,13 хвил. о ІН ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 9,23 (с, й 1Н)У, 8,71 (д, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,10-
Св 7,95 (м, 2Н), 7,730-7,50 (м, 2Н), 7,45- м о в) 7,25 (м, 2Н), 5,60-5,40 (м, 1Н), 5,22- 93 С Ф н-е 5,07 (м, 1Н), 4,60-4,38 (м, 1Н), 2,81 (с, | 0,025 1 2 Ф Хе ЗН), 2,74 (с, ЗН), 2,35-2,05 (м, 2Н), а М 1,89-1,68 (м, 2Н); РХМС: 97,71 95, т/2-549,3 (М--1); ВЕРХ: 96,77 95, "п: 4,14 хвил.
ІСво мкм | ВЕРХ
Приклад Структура ІН ЯМР, РХМС, ВЕРХ, ті Каскад! спосіб
МЕК!1 о ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,33 (с, ня-ї 1Н), 8,60 (д, 2Н), 8,10-8,02 (м, 2Н), (а 7,52 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,35-7,28 (м, м о бі і 1Н), 7,14 (т, 1Н), 5,70-5,40 (м, 1Н), 94 С Фф М С 5,00 (с, 2Н), 4,82-4,45 (м, 2Н), 4,40- 0,0027 1 й ФІ те 3,95 (м, 1Н), 3,95-2,85 (м, ЗН), 2,79 (с,
Че М ЗН), 2,22-2,08 (м, 1Н); РХМС: 97,71 ор, т/2-550,2 (М--1); ВЕРХ: 99,09 ор, п: 3,49 хвил.
І"Н ЯМР (ДМСО-адв, 400 МГц): 5 9,29 (с, цо-о 1Н), 8,70 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 7,70- ма 7,46 (м, 2Н), 7,42-7,25 (м, 2Н), 5,65- й (а 5,02 (м, 2Н), 4,83-70 (м, 1Н), 4,62-4 25
Мао 7 (м, 2Н), 3,28-3,05 (м, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 95 Фе і 2,67-2,64(м,1Н),2,54-2,50(м,1Н), 0007311 й Фф у 2,45-2,40 (м, 1Н), 2,37-2,23 (м, 2Н),
Е М 2,05-1,92 (м, 1Н); РХМС: 98,84 9, т/2-578,75 (М-); ВЕРХ: 98,71 95, "п: 4,15 хвил. о І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 9,27 (с,
Б 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,27 (д, 1Н), 8,06 (д, о, 1Н), 7,57-7,47 (м, 2Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 5,38-5,21 (м, 1Н), 5,10-
С фі 7 к-бе 4,88 (м, ЗН), 4,22-4,10 (м, 1Н), 3,37- 0,04 1 2 ФІ Же 3,23 (м, 1Н), 2,92-2,83 (м, 2Н), 2,81 (с,
Е М? ЗН), 2,48-2,21 (м, ЗН); РХМС: 99,01 9, т/2-549,1 (М--1); ВЕРХ: 95,02 95, п: 3,95 хвил.
ІН ЯМР (СОСіз, 300 МГц): 6 9,31 (с, 1Н), 8,62 (д, 2Н), 8,32 (д, 1Н), 8,11- кої 7,90 (м, 2Н), 7,54-7,36 (м, 1Н), 7,35-
Мк 7,27 (м, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 5,60-5,32 (м, мо (в 1Н), 5,30-5,07 (м, 1Н), 4,99-4,65 (м, 97 С ФІ м-ї 2Н), 4,63-4,37 (м, 1Н), 4,30-4,04 (м, 0,011 1 2М Ф ий 1Н), 3,45-3,14 (м, 1Н), 3,05-2,85 (м, а М? 1Н), 2,79 (с, ЗН), 2,44-2,32 (м, 1Н), 2,26-2,13 (м, 1Н); РХМС: 96,27 ро, т/2-567,0 (М--1); ВЕРХ: 98,21 95, п: 6,96 хвил.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 9,29 (д, 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,30 (д, 0,5Н), 8,05 но 4 (д, 1Н), 8,00 (д, 0,5Н), 7,99 (д, 1Н),
М 7,56 (д, 0,5Н), 7,47 (д, 1,5Н), 7,29 (д, (и 1Н), 7,13 (т, 1Н), 5,61-5,15 (м, 2Н), бер? м- 5,13-4,85 (м, 1Н), 4,81-4,59 (м, 1Н), 004 і ( Ф и 4,52-4,31 (м, 1Н), 4,19-4,01 (м, 1Н), ' й Фф р 3,93 (шир.с, 1Н), 3,79-3,41 (м, 1Н), й й 3,39-3,10 (м, 1Н), 3,00-2,87 (м, 2Н), 2,83 (с, ЗН), 2,68-2,48 (м, 2Н); РХМС: 97,88 95, т/2-580,05 (М--1); ВЕРХ: 98,68 95, п: 3,58 хвил.
ІСво мкм | ВЕРХ
Приклад Структура ІН ЯМР, РХМС, ВЕРХ, ті Каскад! спосіб
МЕК!1
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 9,32 (с, ше но, ( 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,92
М. М Мне (шир.с, 1Н), 7,55-7,45 (м, 2Н), 7,31 ре (в (дд, 1Н), 5,81-5,23 (м, 2Н), 5,10-4,72
Фф -(е (м, 1Н), 4,28-4,10 (м, 1Н), 4,09 (с, ЗН), 0 0085 4
Фф Хе 3,90-3,75 (м, 1Н), 3,45 (шир.с, 1Н), "
С М 3,39-3,15 (м, 1Н), 3,10-2,91 (м, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,50-2,15 (м, 2Н); РХМС: 100 Фо, т/2-596,2 (М--1); ВЕРХ: 97,88 90, гі: 3,83 хвил.
Аналізи
Сполуки у відповідності з даним винаходом оцінювали на їх здатність інгібувати активність
МЕК. Інгібіторні властивості сполук у відповідності з даним винаходом, описаних у даній заявці, можуть бути підтверджені шляхом випробування у будь-якому з наступних аналізів.
ІМЕКІ 1 мМ АТФ 1ІС50 мкм)| Аналіз ВКАЕ-МЕК-ЕКК каскаду використовували для оцінки ефектів цих сполук як інгібіторів МАР кіназного шляху. Ферментативний аналіз каскаду здійснювали з використанням ферментів рекомбінантної людської активованої ВКА (М599Е) кінази (Саї Мо. 14-557), людської повнорозмірної МЕКТ кінази (Саї Мо. 14-706) та людської повнорозмірної активної МАР Кінази 2/ЕККЗ2 (Саї Мо. 14-536), що закупали у Орзіа(ге. ТК-ЕВЕТ (резонансний перенос енергії флуоресценції з розділенням у часі) метод детекції використовували для зчитування. Буферний розчин для аналізу містив 50 мМ Тріс рН 7,5, 10
ММ Масі», 1 мМ ОТ, 0,01 95 Тжмееп 20, 0,1 нМ активованого ВКАБЕ, 2 нМ неактивного МЕКТ, 10
НМ неактивного ЕКК2, 1 мМ АТФ та 500 нМ довголанцюгового біотин-пептидного субстрату (І СВ-ЕРЕКМІМТРЕТРРР) у 384-лунковому форматі. Кіназну реакцію зупиняли через 90 хвилин за допомогою 10 мМ ЕОТА та додавали суміш для детекції Іапсе (2 нМ Еи-міченого фосфо- серін/треонін антитіла (Саї. Мо. АБО176-Регкіп ЕІтег), 20 нМ 5А-АРС (Саї Мо. СА130-100-Ретгкіп
ЕІтею). ТВ-ЕКЕТ сигнал (збудження при 340 нм, емісія при 615 нм та 665 нм) зчитували з часом затримки 50 мксек на мМісіог3 М флуориметрі. Дані розраховували з використанням відношення показників при 665 нм до 615 нм. Кінцева концентрація ДМСО становила 2,5 95 у цьому аналізі.
Сполуки скринували при концентрації 10 мкм з перед-інкубацією ферментів у присутності досліджуваної сполуки впродовж 45 хвилин.
Кожне індивідуальне значення ІС5о визначали з використанням 10-точкової кривої доза- відповідь, побудованої з використанням програми СгарпРай Ргізт Мегзіоп 4 (Зап Оіеєдо,
Саїйогпіа, ОБА), з використанням підбору кривої методом нелінійної регресії для сигмоїдальної кривої доза-відповідь (змінюваний нахил). ІСво значення, отримані для сполук у відповідності з даним винаходом, представлені у Таблиці 1.2 вище.
МАР кіназний аналіз іп-міго здійснювали з використанням активованої МАР кінази 2/ЕКК2 (Саї. Мо. 14-550), отриманої від Орзіаїе. ТЕ-РКЕТ детекцію використовували для зчитування
Зо даних.
Буферний розчин для аналізу містив 50 мМ Тріс рН 7,5, 10 мМ Маосі», 1 мМ ОТтТ, 0,01 95
Тмжееп 20, 1 нМ активованого ЕКК2, 100 мкм АТФ та 500 нМ довголанцюгового біотин- пептидного субстрату (СВ-РЕКМІМТРЕТРРР) у 384-лунковому форматі. Кіназну реакцію зупиняли через 90 хвилин за допомогою 10 мМ ЕОТА та додавали суміш для детекції І апсе (2
НМ Еи-міченого фосфо-серін/треонін антитіла (СаїМо. АБО176-Регкіп ЕІтег), 20 НМ 5А-АРС (Саї. Мо. СА130-100-Режіп ЕІтег). ТВ-ЕКЕТ сигнал (збудження при 340 нм, емісія при 615 нм та 665 нм) зчитували з 50 мксек часом затримки на Місіог3 М флуориметрі. Дані розраховували з використанням відношення показників при 665 нм до 615 нм. Кінцева концентрація ДМСО становила 2,595 у цьому аналізі Сполуки скринували при концентрації 10 мкм з перед- інкубацією ферментів у присутності досліджуваної сполуки впродовж 45 хвилин. Було виявлено, що сполуки у відповідності з даним винаходом є неактивними у цьому аналізі, наприклад, Пр. 14 (інгібування 16 95 при 10 мкм), Пр. 1А (інгібування 55 95 при 10 мкм).
Радіоактивний аналіз зв'язування на фільтрі є стандартизованим, та у ньому використовували рекомбінантну людську активовану ВКА (М599Е) кіназу (Саї Мо. 14-557) та неактивовану кіназу МЕКТ (КУ7К) (Саї Мо. 14-737), які закуповували у Орзіагє. Включення 32Р у
МЕК!Т (КО7К) шляхом ВКА (М599Е) вимірювали з використанням кінцевих умов буферу для аналізу 50 мМ Тріс рН 7,5, 10 мМ Масі», 1 мМ ОТТ, 100 мм сахарози, 100 мкм ортованадату натрію, 5 мкм АТФ та 2 мккКі у 32РІ| АТФ та 500 мг МЕКТ кіназного інактивованого субстрату.
Ферментативну реакцію зупиняли через 120 хвилин за допомогою 8н розчину НОСІ (хлористоводородної кислоти) та 1 мМ АТФ. Розчин наносили плямами на Р81 фільтрувальний папір та промивали 4 рази 0,7595 розчином ортофосфорної кислоти та потім ацетоном.
Висушені Р8В1 паперові фільтри зчитували у Мікро-бета Ттійих сцинтиляційному лічильнику.
Кінцева концентрація ДМСО складала 1 95 у цьому аналізі. Сполуки скринували при 10 мкм концентрації з перед-інкубацією ферментів у присутності досліджуваної сполуки впродовж 45 хвилин. Було виявлено, що сполуки у відповідності з даним винаходом є неактивними у цьому аналізі, наприклад, Пр. 33 (інгібування 13 95 при 10 мкм), Пр. 1А (інгібування 0 95 при 10 мкм).
Аналізи, описані вище, повністю та детально описані у Нап, Зпиціїп, еї. аї!., Віоогдапіс 5
Меадісіпа! Спетівігу І еНег5 (2005) 15, 5467-5473, та у Уей, еї. аї., Сіїп Сапсег Вез (2007) 13 (5), 1576-1583.
Аналіз клітинної життєздатності у АЗ75 клітинах (АЗ75 ІСМ/ ІС5О у Таблиці 2) здійснювали у форматі 9б-лункових планшетів з використанням ХТТ. ХТТ являє собою жовту тетразолієву сіль, яка розщеплюється до помаранчевого формазанового барвнику за допомогою мітохондрій метаболічно активних клітин. Ця процедура робить можливим швидке визначення у мікротитрувальному планшеті з одержанням відтворюваних та чутливих результатів.
АЗ75 клітини вирощували у ОМЕМ середовищі, що містить 1095 ЕВ5 та 1 мМ пірувату натрію. Клітини трипсинізували та висівали при щільності 1000 клітин/лунка. Клітини залишали для адгезії впродовж ночі, потім у лунки додавали сполуку при наступних кінцевих концентраціях: 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 та 0,0001 мкм. Аналіз здійснювали у трьох повторах для кожної концентрації. Концентрації ДМСО підтримували при 0,5 9б/лунка. Через три дні після додавання сполуки здійснювали ХТТ аналіз. Лунки промивали один раз за допомогою
РВ5. 100 мкл ОМЕМ середовища без фенолового червоного або ЕВ5 додавали у кожну лунку.
Отримували робочий розчин ХТТ, що містить 1 мг/мл ХТТ та 100 мкл РМ5 (вихідна концентрація 0,383 мг/мл) на 5 мл. 50 мкл робочого розчину ХТТ додавали у кожну лунку.
Поглинальну здатність планшету зчитували при 465 нм з використанням Зресігатах 190 (МоІесшаг Оемісе5). Поглинальну здатність з лунок тільки із середовищем та ХТТ, але без клітин, вважали пустою пробою та віднімали з даних від всіх лунок. Аналіз клітинної життєздатності більш детально описаний у Зсидієго, еї. аіЇ., Сапсег Кезеагсі (1988) 48, 4827- 4833; МУеївіому, еї. аїЇ., У. Май. Сапсег Іпвійціє, (1989) 81, 577-586; та Коепт, еї. аї., 9.
Іттипо!.Меїноаз (19911142:257-265. ІСво значення, отримані для сполук у відповідності з даним винаходом, представлені у Таблиці 2 нижче.
Таблиця 2
Всі ІСво значення представлені у мкм пи т: З ПОЛЕ ЕТ: ПОН ПОН КОХ пи и ТТ: Я ПОЛЯ ОО 776 | ..рюрюрс0062777777 |7777711100267. | юр 0232 ГГ 27111111 о46811 11111111 ши ни п х п ПО о ЯК Р ПОТ ЛЕ СЕ ПО 79110111 11111111 00744 | 777777171110755...-:
23 |111111111110822 | 77777717711111171121111111111111 793 | юЮюЮюБ7М... 0028. | ..ЮюЮюЮюИ00677117717171717171110055 891 11111110455......С:.ЙД. | //ЙЄЙ/ЛМК3ЮИЄЮСЮСЇїгГЛлЮООЇ061 74017711 0ивв11Ї11111111111111111111111111
ЯЗА177771717171717171717100677777777771|7717171711108487 17717171 067 1 пи: ПО: ВОНО ПОН ООН 601 1111111110и1377777171711711711111104997 11111111 66 ї11111111116б011111111111111111 768 1 юр 100047 |... ю.0007..777|17.юЮюЮюрюрюрюр р 6000251 69 | юЮюЙрууї/ 0059... | .ЮюЮюЮюрИюж02л2111111111107088 70.1 ..юЮюЮюЮюр 00043777 |... 00339777 1.7.7 006
77 777777171717171171008777777777 7 177771110065.... | ....юЮюЮюилТОЮ щ Ф ни Тл п ЕТ: Я ОО ОО ни: пох о ООН Ж НЯ ПОН Ж 1: ЗО 7786. ..ЮюЮюрюрюрюрюрсб011711117177111110и767 77717171 0и75 СС 7789 | юки (-(-.и0б0баб7|7777717р0004 | 7777171711с0045. щДКК 780. Юр 10002677 |7777171110019 |7717171717171711002С1С 77986 | ЮюЮЙБрлу/7...004 7777 | р0б359...Ю.ЮЙ|.ЮюЮюЙиИи. 039442 ши лиш хе по Пе Ж ПР Я ПО Ж ПО 798. .....ю.ю.юрюрр.004 | 106547 | ...рр7рр/с0557..Й.СКС 789 | юЮюжк (боб С | 77700085... | ...ЮюЮюЮюЮюЮюьилдбБсСЩ
Відсоток виживання розраховували, приймаючи значення за вирахуванням пустої проби з лунок, оброблених тільки ДМСО, за 10095 виживання. ІСсо значення розраховували за допомогою програми Сгарпрай Ргізєт, з використанням підбору кривої методом нелінійної регресії для сигмоїдальної кривої доза-відповідь (змінюваний нахил). Сполуки у відповідності з даним винаходом оцінювали у цьому аналізі клітинної життєздатності. ІСво значення, отримані для сполук у відповідності з даним винаходом, представлені у Таблиці 2 вище.
АЗ75 Р-ЕТК (Іп-СеїІ-М/евівет) (АЗ375 ІСУМ ІС5О0 у Таблиці 2):
Клітини меланоми людини АЗ75 висівали при щільності 50000 клітин на лунку у 100 мкл поживного середовища у Созіаг 96-лункові чорні планшети з прозорим дном та поміщали в умови 3720/5595 СбО»2 на ніч. Досліджувані сполуки розводили у ДМСО для одержання кривої концентрації. 5 мМ вихідний розчин використовували для одержання 500-разової найвищої концентрації; для одержання кінцевої концентрації 10 мкм з З-разовими розведеннями до 0,0001 мкм. 1 мкл розведеної сполуки додавали до 500 мкл клітинного культурального середовища та ретельно змішували. Середовище видаляли з клітин та додавали 200 мкл середовища, що містить сполуку. Клітини обробляли сполукою впродовж З годин при 3720, 5 95
Со».
Після інкубації зі сполукою клітини промивали один раз за допомогою РВЗ (Мд",Са-) та фіксували у 4 95 параформальдегіду/РВ5 впродовж 1 години при кімнатній температурі. Після фіксації клітини промивали три рази за допомогою РВБ/0,1 95 ТиИйопХ-100(РВ5Т) та потім блокували з використанням 5 95 знежиреного молока/РВЗТ впродовж 1-2 годин. Додавали 50 мкл на лунку первинного антитіла (кроляче-анти-фосфо-ЕККТ/2) при 1:500 у 5 95 знежиреного молока/РВ5Т та інкубували впродовж ночі при 42С. Клітини промивали чотири рази за допомогою 100 мкл ОБГ РІА промивного буферу та додавали 50 мкл на лунку вторинного антитіла (СЕ РІА-ЕО-М1-мічене анти-кроляче антитіло) при 1:3000 у ОЕЇГРІА буфері для аналізу та інкубували впродовж 2 годин при кімнатній температурі у темноті (планшети закривали).
Клітини промивали 4Х за допомогою 100 мкл ОЕЇ РІА промивного буферу. Додавали 50 мкл на лунку УМаІйас-ОЕСРІА посилюючого розчину. Планшети струшували при кімнатній температурі впродовж 20 хвил. та потім зчитували на зчитуючому пристрої РегКіп ЕІтег МісіогЗм на основі
Зо визначення європію (емісія/збудження 615/340 нм).
ІСво значення розраховували, використовуючи значення, отримані у ДМСО розріджувачем, як 0 95 інгібування, та значення найвищої досліджуваної концентрації контрольного інгібітору як
100 95 інгібування. Всі концентрації разом з ДМСО отримували у трьох повторах. ІСво значення, отримані для сполук у відповідності з даним винаходом, представлені у Таблиці 2.
Повинно бути зрозуміло, що приклади та варіанти здійснення, описані у даній заявці, представлені тільки для ілюстративних цілей, та що у світлі цього спеціалістам у даній галузі можуть бути підказані різні модифікації або зміни, та вони повинні охоплюватися суттю та обсягом даної заявки та обсягом формули винаходу, що додається.
Короткий опис малюнків
Фіг. 1 представляє порошкову рентгенівську дифрактограму для Форми А вільної форми 1- (35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-
З-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанону.
Claims (19)
1. Сполука формули І: Ка С Кв (в) в ТО Х М Ух - й М и у якій п вибраний з 0, 1, 2 та 3; В: вибраний з: в в М шов фі ря р р М й ша Кв Кв (в)
в. . Кк; . Кк; . Кк . ве . (в) (в) (9) зу ХХ, у юю . ро паса Вг вибраний з хлору, метилу, водню, фтору та метоксигрупи; Аза вибраний з ціанометилу, 2-гідроксіетилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідроксиметил)пропаноїлу, 2-метоксіетилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)метилу, метилсульфонілу, амінокарбонілметилу, циклопропілсульфонілу, ізопропілсульфонілу, диметилкарбамоїлу, З-гідрокси-2-(гідроксиметил)пропілу, 2-гідроксипропілу, 2-гідроксіацетилу, 2-ацетоксіацетилу, 2-метоксіацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан- З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)метаноїлу, 2-(сульфооксі)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М,М-диметилсульфонамідилу; Коо) кожен Ва незалежно вибраний з водню, галогену, метилу та гідроксиметилу; та необов'язково дві Ва групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(С Н2г)2-3-; В5 вибраний з водню та метилу; Ве вибраний з водню, метокси та галогену; А? вибраний з водню, фтору, СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та Ав являє собою ціаногрупу; або її фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука формули | за п. 1, у якій п вибраний з 0 або 1; В: вибраний з: М ЗЕ М Кв Кк; . Вг вибраний з хлору, метилу, водню, фтору та метоксигрупи; Аза вибраний з ціанометилу, З3-гідрокси-2-(гідроксиметил)пропаноїлу, 2-метоксіетилу, 2- фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3З-ілуметилу, метилсульфонілу, амінокарбонілметилу, циклопропілсульфонілу, ізопропілсульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксіацетилу, -2- ацетоксіацетилу, 2-метоксіацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-3- ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)метаноїлу, 2-(сульфооксі)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М,М-диметилсульфонамідилу; кожен Ва незалежно вибраний з галогену, метилу та гідроксиметилу; В5 вибраний з водню та метилу; Ве вибраний з водню та галогену; та А; вибраний з водню, фтору, СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
3. Сполука формули І за п. 1, у якій п вибраний з 0 або 1; В: вибраний з: М ЗХ М Кв Кк, . Вг вибраний з хлору, метилу, водню, фтору та метоксигрупи; Аза вибраний з 3З-гідрокси-2-(гідроксиметил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, метилсульфонілу, циклопропілсульфонілу, ізопропілсульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксіацетилу, 2- ацетоксіацетилу, 2-метоксіацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, (5)-2- гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2-(сульфооксі)ацетилу, 2- фторетаноїлу, З-гідроксипропаноїлу та М,М-диметилсульфонамідилу; кожен Ва незалежно вибраний з галогену, метилу та гідроксиметилу; В5 вибраний з водню та метилу; Ве вибраний з водню та галогену; та А; вибраний з водню, фтору, СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; Зо або її фармацевтично прийнятні солі.
4. Сполука формули | за п. 1, у якій п вибраний з 0 або 1; В: вибраний з: М 5 р Кв Кк; . Вг вибраний з хлору та метоксигрупи; Вза вибраний з З3-гідрокси-2-(гідроксиметил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксіацетилу, 2-ацетоксіацетилу, 2-метоксіацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2- аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2- (сульфооксі)зацетилу, 2-фторетаноїлу та З-гідроксипропаноїлу; кожен Ва незалежно вибраний з галогену, метилу та гідроксиметилу; В5 вибраний з водню та метилу;
Вв являє собою водень; та В? являє собою водень; або її фармацевтично прийнятні солі.
5. Сполука за п. 1 формули Іе: Ка "М Ка Кк в) в» 7 - Ка М сх - й М ;Іе у якій В: вибраний з: ЩІ М Кв Кк; . М М в М Кв М 5 5 | 5 т Ех ТЙ 5 М М М 2 М. лим Кв (в) Кк, . Кк. . Кк . Ьье . (в) (в) (9) зу ХХ, у на са т паса Вг вибраний з хлору, метилу, фтору та метоксигрупи; Аза вибраний з ціанометилу, 2-гідроксіетилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З3-гідрокси-2- (гідроксиметил)пропаноїлу, 2-метоксіетилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)метилу, метилсульфонілу, амінокарбонілметилу, циклопропілсульфонілу, ізопропілсульфонілу, диметилкарбамоїлу, З-гідрокси-2-(гідроксиметил)пропілу, 2-гідроксипропілу, 2-гідроксіацетилу, 2-ацетоксіацетилу, 2-метоксіацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан- З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)метаноїлу, 2-(сульфооксі)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М,М-диметилсульфонамідилу; Вала вибраний з водню та метилу; Вьь вибраний з водню та фтору; В5 вибраний з водню та метилу; Ве вибраний з водню та фтору; А? вибраний з водню, фтору, СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та Ав являє собою ціаногрупу; або її фармацевтично прийнятні солі.
6. Сполука за п. 1 формули Іе:
Ка М Ка Кв в) в» в - Кв М хх ї- Е М Ле у якій В: вибраний з: М ЗХ М Кв Кк, . Вг вибраний з хлору, метилу, фтору та метоксигрупи; Аза вибраний з ціанометилу, З3-гідрокси-2-(гідроксиметил)пропаноїлу, 2-метоксіетилу, 2- фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3З-ілуметилу, метилсульфонілу, амінокарбонілметилу, циклопропілсульфонілу, ізопропілсульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксіацетилу, -2- ацетоксіацетилу, 2-метоксіацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-3- ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)метаноїлу, 2-(сульфооксі)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М,М-диметилсульфонамідилу; Вла являє собою водень; Вль являє собою фтор; В5 являє собою метил; Ве являє собою водень та фтор; та В? вибраний з водню, СЕз, СН2ОН та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
7. Сполука за п. 1 формули Іе: Ка М Ка Кв в) во в - Кв М хх ря го й М ме у якій В: вибраний з: М ЗХ М Кв Кк; . Вг вибраний з хлору, метилу, фтору та метоксигрупи;
Аза вибраний з ціанометилу, метилсульфонілу, 2-гідроксіацетилу, 2-ацетоксіацетилу, 2- метоксіацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-ілуметаноїлу, 2- (сульфооксі)ацетилу, 2-фторетаноїлу та 3-гідроксипропаноїлу; Вла являє собою водень; Вль являє собою фтор; В5 являє собою метил; Ве вибраний з водню та фтору; та В? вибраний з водню, СЕз, СН2ОН та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
8. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається зі сполук, представлених у Таблицях 1.1 та
1.2.
9. Сполука за п. 1, яка являє собою 1-((35,45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор- 2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксіетанон: (в) ше М А а с. Фі - М С Фф А М й Щх - Е М або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за п. 1, яка являє собою 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2- метил-1Н-імідазої4,5-с|хінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксіетанон: (в) ші М й (в) СІ - М С Фф М М й Ще р - Е М або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука за п. 1, яка являє собою 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)уокси)феніл)-7- фтор-2-метил-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-гідроксіетанон: (в) о М ДА (в) СІ - М М С ху - Е М або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука за п. 1, яка являє собою 1-((35,45)-4-(8-(2-хлор-4-((4-«-(трифторметил)піримідин-2- іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2- гідроксіетанон: (в) ші Фі еЕ М (в) СІ З Щі - х ві ху СЕь - Е М або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
14. Комбінація, яка включає сполуку за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька терапевтично активних засобів.
15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі як лікарського засобу.
16. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі при лікуванні розладу або захворювання, яке опосередковане активністю МЕК, наприклад захворювання або розладу, вибраного з карциноми яєчника, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибрані з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юїнга; зокрема з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчника.
17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування розладу або захворювання, яке опосередковане активністю МЕК, наприклад захворювання або розладу, вибраного з карциноми яєчника, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибрані з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга; зокрема з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчника.
18. Фармацевтична композиція за п. 13 для застосування при лікуванні розладу або захворювання, яке опосередковане активністю МЕК, наприклад захворювання або розладу, Зо вибраного з карциноми яєчника, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибрані з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юїнга; зокрема з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчника.
19. Спосіб лікування МЕК-опосередкованого розладу, наприклад МЕК-опосередкованого розладу, вибраного з карциноми яєчника, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибрані з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга (зокрема з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику), який включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN2418DE2013 | 2013-08-14 | ||
IN1686DE2014 | 2014-06-24 | ||
PCT/IB2014/063916 WO2015022662A1 (en) | 2013-08-14 | 2014-08-14 | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA116566C2 true UA116566C2 (uk) | 2018-04-10 |
Family
ID=51844790
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201600270A UA116566C2 (uk) | 2013-08-14 | 2014-08-14 | Сполуки та композиції як інгібітори mek |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9227969B2 (uk) |
EP (1) | EP3033343B1 (uk) |
JP (1) | JP6473453B2 (uk) |
KR (1) | KR102354208B1 (uk) |
CN (1) | CN105473588B (uk) |
AP (1) | AP2016008981A0 (uk) |
AU (1) | AU2014307593C1 (uk) |
BR (1) | BR112016001783B1 (uk) |
CA (1) | CA2921300C (uk) |
CL (1) | CL2016000150A1 (uk) |
CR (1) | CR20160072A (uk) |
CU (1) | CU20160020A7 (uk) |
DO (1) | DOP2016000047A (uk) |
EA (1) | EA029093B1 (uk) |
ES (1) | ES2714718T3 (uk) |
GE (1) | GEP201706725B (uk) |
HK (1) | HK1219271A1 (uk) |
IL (1) | IL243349A0 (uk) |
MX (1) | MX359401B (uk) |
NI (1) | NI201600014A (uk) |
PE (1) | PE20160204A1 (uk) |
PH (1) | PH12016500003A1 (uk) |
PL (1) | PL3033343T3 (uk) |
PT (1) | PT3033343T (uk) |
SG (1) | SG11201510727VA (uk) |
SV (1) | SV2016005153A (uk) |
TN (1) | TN2015000574A1 (uk) |
TR (1) | TR201902709T4 (uk) |
TW (1) | TW201536782A (uk) |
UA (1) | UA116566C2 (uk) |
UY (1) | UY35704A (uk) |
WO (1) | WO2015022662A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201509337B (uk) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
CA2946538A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Del Mar Pharmaceuticals | Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer |
AU2016211246B2 (en) | 2015-01-30 | 2020-08-27 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Crystalline forms of C21H22CI2N4O2 |
WO2016123581A1 (en) * | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Crystalline c21h22c12n4o2 malonate |
EP3842429B1 (en) * | 2015-06-15 | 2022-09-07 | Asana BioSciences, LLC | Heterocyclic inhibitors of erk1 and erk2 and their use in the treatment of cancer |
TWI674261B (zh) | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
US20210380683A1 (en) * | 2018-04-12 | 2021-12-09 | The Methodist Hospital System | Modulation of irf-4 and uses thereof |
CN114364798A (zh) | 2019-03-21 | 2022-04-15 | 欧恩科斯欧公司 | 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合 |
CN110141657B (zh) * | 2019-05-17 | 2023-01-17 | 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 | 一种表皮生长因子脂质体及其制备方法 |
UY38880A (es) | 2019-09-16 | 2021-04-30 | Novartis Ag | Degradadores bifuncionales de brd9 y sus métodos de uso |
WO2021089791A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
AU2023238106A1 (en) * | 2022-03-24 | 2024-09-26 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Deuterated analogs of pyrrole inhibitors of erk, synthesis thereof and intermediates thereto |
Family Cites Families (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH445129A (fr) | 1964-04-29 | 1967-10-15 | Nestle Sa | Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé |
US3459731A (en) | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
US3453257A (en) | 1967-02-13 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin with cationic properties |
US3426011A (en) | 1967-02-13 | 1969-02-04 | Corn Products Co | Cyclodextrins with anionic properties |
US3453259A (en) | 1967-03-22 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products |
GB1524747A (en) | 1976-05-11 | 1978-09-13 | Ici Ltd | Polypeptide |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
ATE28864T1 (de) | 1982-07-23 | 1987-08-15 | Ici Plc | Amide-derivate. |
GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
US4737323A (en) | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
US5093330A (en) | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
EP0385630B1 (en) | 1989-02-27 | 1996-11-27 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals |
US5010099A (en) | 1989-08-11 | 1991-04-23 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use |
GB8928281D0 (en) | 1989-12-14 | 1990-02-21 | Smith Kline French Lab | Compounds |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5395855A (en) | 1990-05-07 | 1995-03-07 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrazones |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
TW225528B (uk) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
DE69233803D1 (de) | 1992-10-28 | 2011-03-31 | Genentech Inc | Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
IL115849A0 (en) | 1994-11-03 | 1996-01-31 | Merz & Co Gmbh & Co | Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof |
EP3103799B1 (en) | 1995-03-30 | 2018-06-06 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
CA2224435C (en) | 1995-07-06 | 2008-08-05 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
IL126351A0 (en) | 1996-04-12 | 1999-05-09 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
JP2000512990A (ja) | 1996-06-24 | 2000-10-03 | ファイザー・インク | 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体 |
NZ334821A (en) | 1996-08-30 | 2000-12-22 | Novartis Ag | Method for producing epothilones |
DE69724269T2 (de) | 1996-09-06 | 2004-06-09 | Obducat Ab | Verfahren für das anisotrope ätzen von strukturen in leitende materialien |
DE19638745C2 (de) | 1996-09-11 | 2001-05-10 | Schering Ag | Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR) |
CA2265630A1 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Gerald Mcmahon | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
DK1367057T3 (da) | 1996-11-18 | 2009-01-19 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothiloner E og F |
US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
CO4940418A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
CA2322157C (en) | 1998-02-25 | 2012-05-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
BR9912938B1 (pt) | 1998-08-11 | 2011-06-28 | derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos. | |
JP2000119271A (ja) * | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1h―イミダゾピリジン誘導体 |
UA71587C2 (uk) | 1998-11-10 | 2004-12-15 | Шерінг Акцієнгезелльшафт | Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів |
GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1135470A2 (en) | 1998-11-20 | 2001-09-26 | Kosan Biosciences, Inc. | Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives |
EP2016953A3 (en) | 1998-12-22 | 2009-04-15 | Genentech, Inc. | Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof |
PT1165085E (pt) | 1999-03-30 | 2006-10-31 | Novartis Ag | Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias |
AU2001278790A1 (en) | 2000-08-22 | 2002-03-04 | Hokuriku Seiyaku Co. Ltd | 1h-imidazopyridine derivatives |
PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
AR035885A1 (es) | 2001-05-14 | 2004-07-21 | Novartis Ag | Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica |
GB0119249D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0211649D0 (en) | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2004161662A (ja) | 2002-11-13 | 2004-06-10 | Abbott Japan Co Ltd | 1h−イミダゾキノリン誘導体 |
CN1747953A (zh) * | 2002-12-20 | 2006-03-15 | 3M创新有限公司 | 芳基/杂芳基取代的咪唑并喹啉 |
EP1590348A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
CA2517655A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino 1h-imidazoquinolines |
WO2005005423A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indolyl derivatives substituted with a thiazole ring and their use as ppar modulators |
AR046845A1 (es) | 2003-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas |
KR20060117329A (ko) * | 2003-11-21 | 2006-11-16 | 노파르티스 아게 | 단백질 키나제 저해제로서의 1h-이미다조퀴놀린 유도체 |
CA2559863A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
US8658666B2 (en) | 2005-02-11 | 2014-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20080048551A (ko) | 2005-09-23 | 2008-06-02 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 1H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 그의 유사체의 제조법 |
CN101330916A (zh) | 2005-12-16 | 2008-12-24 | 科勒制药集团公司 | 经取代的咪唑并喹啉、咪唑并萘啶和咪唑并吡啶、其组合物及其方法 |
WO2007079086A1 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods |
US9370508B2 (en) | 2007-02-20 | 2016-06-21 | Novartis Ag | Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mTOR inhibitors |
AU2009266956B2 (en) | 2008-07-01 | 2014-03-20 | Genentech, Inc. | Bicyclic heterocycles as MEK kinase inhibitors |
MX336723B (es) | 2008-07-11 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combinacion de (a) un inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y (b) un modulador de la ruta de ras/raf/mek. |
US8791131B2 (en) * | 2008-09-30 | 2014-07-29 | Pfizer Inc. | Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions |
PE20121471A1 (es) | 2009-11-04 | 2012-11-01 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek |
JP5863058B2 (ja) * | 2010-05-17 | 2016-02-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン |
AU2011277935B2 (en) | 2010-07-16 | 2015-01-22 | Piramal Enterprises Limited | Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors |
KR20130087020A (ko) | 2010-09-16 | 2013-08-05 | 허치슨 메디파르마 리미티드 | 축합 헤테로아릴 및 그 용도 |
AU2011340167A1 (en) * | 2010-12-06 | 2013-07-18 | Piramal Enterprises Limited | Substituted imidazoquinoline derivatives |
EP2763677B1 (en) | 2011-10-04 | 2020-02-26 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel imidazole quinoline-based immune system modulators |
GB201205669D0 (en) | 2012-03-30 | 2012-05-16 | Agency Science Tech & Res | Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof |
MX2014014097A (es) | 2012-05-31 | 2015-04-13 | Bayer Pharma AG | Biomarcadores para determinar la respuesta eficaz de tratamientos en pacientes de carcinoma hepatocelular (chc). |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
-
2014
- 2014-08-05 US US14/451,563 patent/US9227969B2/en active Active
- 2014-08-13 UY UY35704A patent/UY35704A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-08-13 TW TW103127830A patent/TW201536782A/zh unknown
- 2014-08-14 CA CA2921300A patent/CA2921300C/en active Active
- 2014-08-14 EP EP14792587.9A patent/EP3033343B1/en active Active
- 2014-08-14 WO PCT/IB2014/063916 patent/WO2015022662A1/en active Application Filing
- 2014-08-14 EA EA201690386A patent/EA029093B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-08-14 TN TN2015000574A patent/TN2015000574A1/en unknown
- 2014-08-14 MX MX2016001980A patent/MX359401B/es active IP Right Grant
- 2014-08-14 UA UAA201600270A patent/UA116566C2/uk unknown
- 2014-08-14 PE PE2016000238A patent/PE20160204A1/es active IP Right Grant
- 2014-08-14 AP AP2016008981A patent/AP2016008981A0/xx unknown
- 2014-08-14 JP JP2016533987A patent/JP6473453B2/ja active Active
- 2014-08-14 TR TR2019/02709T patent/TR201902709T4/tr unknown
- 2014-08-14 GE GEAP201414059A patent/GEP201706725B/en unknown
- 2014-08-14 PL PL14792587T patent/PL3033343T3/pl unknown
- 2014-08-14 PT PT14792587T patent/PT3033343T/pt unknown
- 2014-08-14 SG SG11201510727VA patent/SG11201510727VA/en unknown
- 2014-08-14 KR KR1020167003386A patent/KR102354208B1/ko active IP Right Grant
- 2014-08-14 AU AU2014307593A patent/AU2014307593C1/en active Active
- 2014-08-14 ES ES14792587T patent/ES2714718T3/es active Active
- 2014-08-14 CN CN201480044367.1A patent/CN105473588B/zh active Active
- 2014-08-14 BR BR112016001783-8A patent/BR112016001783B1/pt active IP Right Grant
-
2015
- 2015-11-13 US US14/940,717 patent/US9629836B2/en active Active
- 2015-12-22 ZA ZA2015/09337A patent/ZA201509337B/en unknown
- 2015-12-24 IL IL243349A patent/IL243349A0/en unknown
-
2016
- 2016-01-04 PH PH12016500003A patent/PH12016500003A1/en unknown
- 2016-01-20 CL CL2016000150A patent/CL2016000150A1/es unknown
- 2016-01-21 NI NI201600014A patent/NI201600014A/es unknown
- 2016-02-10 DO DO2016000047A patent/DOP2016000047A/es unknown
- 2016-02-11 CU CUP2016000020A patent/CU20160020A7/es unknown
- 2016-02-12 SV SV2016005153A patent/SV2016005153A/es unknown
- 2016-02-12 CR CR20160072A patent/CR20160072A/es unknown
- 2016-06-22 HK HK16107241.4A patent/HK1219271A1/zh unknown
-
2017
- 2017-03-16 US US15/460,633 patent/US10011599B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA116566C2 (uk) | Сполуки та композиції як інгібітори mek | |
ES2712488T3 (es) | Compuestos de benzacepina-dicarboxamida | |
CN111542523B (zh) | 作为prmt5抑制剂的杂环化合物 | |
ES2717306T3 (es) | Derivados de piperidinona como inhibidores de MDM2 para el tratamiento de cáncer | |
WO2019232216A1 (en) | Therapeutic compounds | |
JP7520162B2 (ja) | Hivの治療のためのカプシド阻害剤 | |
WO2022222966A1 (zh) | 一种选择性parp1抑制剂及其应用 | |
TW201838981A (zh) | 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療ire1相關之疾病及病症的方法 | |
TW202309020A (zh) | KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑 | |
AU2017389818B2 (en) | Quinazoline compound and preparation method, application, and pharmaceutical compostion thereof | |
US20240150349A1 (en) | Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as cbp/p300 inhibitors | |
CA3147902A1 (en) | Heterobicyclic amides as inhibitors of cd38 | |
TW202317574A (zh) | Cdk2抑制劑 | |
WO2016058501A1 (zh) | 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物 | |
TW202329973A (zh) | 整合素抑制劑及其與其他藥劑併用之用途 | |
JP2021500380A (ja) | P2x3阻害剤としての新規なピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオン誘導体 | |
CA3116141C (en) | Cycloalkane-1,3-diamine derivative | |
US20210078991A1 (en) | Therapeutic compounds | |
US11760751B2 (en) | Benzo 2-azaspiro[4.4]nonane compound and use thereof | |
EP4180434A1 (en) | Pb2 inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
CA3213823A1 (en) | Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof | |
WO2024046221A1 (en) | Egfr inhibitors and uses thereof | |
CN118203585A (zh) | Enpp1抑制剂的药物用途 |