UA116566C2 - Сполуки та композиції як інгібітори mek - Google Patents

Сполуки та композиції як інгібітори mek Download PDF

Info

Publication number
UA116566C2
UA116566C2 UAA201600270A UAA201600270A UA116566C2 UA 116566 C2 UA116566 C2 UA 116566C2 UA A201600270 A UAA201600270 A UA A201600270A UA A201600270 A UAA201600270 A UA A201600270A UA 116566 C2 UA116566 C2 UA 116566C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
hydrogen
hydroxypropanoyl
cancer
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA201600270A
Other languages
English (en)
Inventor
Марк Гері Бок
Генрік Мьобітц
Суніл Кумар Паніграхі
Рамулу Поддутоорі
Сусанта Самадждар
Original Assignee
Новартіс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартіс Аг filed Critical Новартіс Аг
Publication of UA116566C2 publication Critical patent/UA116566C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполук формули І: EMBED ISISServer I у якій n, R1, R2, R3а, R4 та R5 визначені у розділі Суть винаходу; здатних інгібувати активність МЕК. Винахід також забезпечує спосіб одержання сполук згідно з даним винаходом, фармацевтичні препарати, які включають такі сполуки, та способи застосування таких сполук та композицій у лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак.

Description

ГАЛУЗЬ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Даний винахід відноситься до сполук, здатних селективно інгібувати активність МЕК.
Винахід також забезпечує спосіб одержання сполук у відповідності 3 даним винаходом, фармацевтичні препарати, які включають такі сполуки, та способи застосування таких сполук та композицій у лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак та запалення.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Відомо, що надмірна активація каскаду мітоген-активованої протеїн(МАР) кінази відіграє важливу роль у клітинній проліферації та диференціації. Цей шлях може активуватися, коли фактор росту зв'язується з його рецепторною тирозиновою кіназою. Ця взаємодія промотує КА5 асоціацію з КАБ та ініціює каскад фосфорилювання через МЕК (МАР кіназа) до ЕКК. Єдиними відомими субстратами для МЕК фосфорилювання є МАР кінази, ЕККІ та ЕКК2.
Фосфорилювання МЕК підвищує її афінність та каталітичну активність у відношенні ЕКК, а також її афінність у відношенні АТФ. Конститутивна активація МАРК шляху була виявлена у ряді захворювань, таких як меланома, рак підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику; особливо рак підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчника. Тому відомо, що інгібування цього шляху, особливо інгібування МЕК активності, є сприятливим для лікування гіперпроліферативних захворювань.
Тому МЕК являє собою надзвичайно привабливу мішень для розробки нової терапії для лікування багатьох форм раку. Зокрема, існує потреба у невеликих молекулах, які селективно інгібують активність МЕК. Даний винахід задовольняє цю потребу.
СУТЬ ВИНАХОДУ
У одному аспекті, даний винахід забезпечує сполуки формули І: вові
С Ко
М ех во
Е М
І у якій: п вибирають з 0, 1, 2 та 3;
В: вибирають з: 7. а га в й М що М --е ву і ви" щи с к в.
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2-
Зо (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, оксетан-2-ілу, 2- аміноацетилу, оксетан-3-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2- аміно-2-оксоетилу та карбамоїлу;
Ва вибирають з водню, галогену, метилу та гідрокси-метилу; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(СНг)2г-з-; (наприклад, 8- азабіцикло|3.2. Цоктан-З-іл);
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену;
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи.
У іншому аспекті, винахід відноситься до сполуки формули І
Кза. М»
М- о в ща Р
М ех во
Е М
І де п вибирають з 0, 1, 2 та 3;
В: вибирають з: . М ,
Я мох Ве мох ве ут ся ех
ЯМ | ; | ; | МАМ
Ке в М М М. в 6 (в йо Кк; Кк; Кк; й. 5 салом «Ам
Ох /х Оки М ша
Мам | р. ! ля і
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу; кожен Ка. незалежно вибирають з водню, галогену, метилу та гідрокси-метилу; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють-(СН?г)2-з-;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню, метокси та галогену;
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; та
Аз являє собою ціано-групу; або її фармацевтично прийнятних солей.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули І або її М-оксидну похідну, таутомер, індивідуальні ізомери та суміш ізомерів; або її фармацевтично прийнятну сіль, у суміші з одним або декількома підходящими ексципієнтами.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб лікування захворювання у тварини, у якому модуляція МЕК активності може запобігати, інгібувати або поліпшувати патологію та/або симптоматологію захворювань, який включає введення тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її М-оксидної похідної, індивідуальних ізомерів та суміші
Зо ізомерів, або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування захворювання у тварини, у якому МЕК активність сприяє патології та/або симптоматології захворювання.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання сполук формули І та їх М- оксидних похідних, пролікарських похідних, захищених похідних, індивідуальних ізомерів та суміші ізомерів та їх фармацевтично прийнятних солей.
Визначення
Загальні терміни, використовувані вище та далі, у контексті даного розкриття переважно мають наступні значення, якщо не зазначене інше, де більш загальні терміни, де б вони не використовувалися, незалежно один від іншого, можуть бути замінені більш конкретними визначеннями або залишатися такими ж, таким чином, визначаючи більш деталізовані варіанти здійснення даного винаходу: "Галоген" (або "гало" переважно являє собою хлор або фтор, зокрема, фтор, але може також являти собою бром або йод. Термін "диметилкарбамоїл", у контексті даної заявки, відноситься до "М, М-диметилкарбамоїлу" (тобто Мег2МО(-0)-).
Сполуки формули І можуть мати різні ізомерні форми. Наприклад, будь-який асиметричний атом вуглецю може бути у (К)-, (5)- або (В, 5)-конфігурації, переважно у (К)- або (5)- конфігурації. Замісники на подвійному зв'язку або особливо кільце можуть бути у цис- (-2-) або транс (-Е-) формі. Сполуки, таким чином, можуть бути у вигляді сумішей ізомерів, або переважно у вигляді чистих ізомерів, переважно у вигляді чистих діастереомерів або чистих енантіомерів.
Сполуки формули | є селективними інгібіторами МЕК. Селективність сполук у відношенні
МЕК зв'язують з тим, що сполуки формули І містять атом фтору, безпосередньо зв'язаний з 1Н- імідазо|4,5-с|хінолоном, як показано у сполуках А та В нижче. За відсутності фтор-групи у цьому положенні селективність у відношенні МЕК у порівнянні з іншими кіназами зменшується.
Наприклад, порівнюючи наступні сполуки:
М
/Й шо с (в) СІ м-х с (в) од м-
Се І С
Е М М? (В) (А)
Обидві сполуки інгібують МЕК при менше ніж 100 нМ та є однаково ефективними. Однак, при випробуванні проти панелі кіназ кількість кіназ у панелі, що інгубуються при ІСво менше ніж 100 нМ, являє собою нуль для сполуки (А) та 4 для сполуки (В). Тобто, сполука (А) є селективною у відношенні МЕК, тоді як сполука (В) є менш селективною у відношенні МЕК.
Сполука (В) також інгібує АВІ1, СК, УМ та РОСЕК при ІСво 20 нМ, 7 нМ, 30 нМ та 50 нМ, відповідно.
Аналогічне порівняння показує, що наступні сполуки селективно інгібують МЕК та не інгібують інші кінази з панелі кіназ з ІСохо менше ніж 100 нм:
М
/ шт-кк
Хм М м с (в) СІ М-х с (в); од М-
Се і С -
Е М Е М
(С) (0)
Зо Сполуки у відповідності з даним винаходом скринували, з використанням умов аналізу, відомих з рівня техніки, проти декількох або всіх з "Панелі кіназ", що включає АВІЛ1, АВІ 1 (Т315І), АСУВІ, АКТІ, АЇК, АОАКА, АХІ, ВТК, САМК2гО, СОКІВ, СОК2А, СОКар1І, С5К,
С5МКТО3, ЕСЕВ, ЕРНА4, ЕРНВ4А, ЕВВВ4, ГСЕВІ, ГСЕВ2, ГОЕВЗ, гСЕВЗ (КбБООЕ), ГЕНА,
Етз (0835У), І2ЕТА, с5КЗВ, ІМ5А, ІВНАКЯ, ЧАКТ, ЧАК2, У9АКЗ, КОН, КІТ, І СК, І УМ, МАРЗКВ,
МАРКІ, МАРКІО, МАРКІ4, МАРКАРК2, МАРКАРК5, МЕТ, МКМКІ, МКМК2, РАК2, РОН,
РОРКІ, РІМ2, РКМІ, РКМ2, РІКІ, РАКАСА, РАКСА, РАКСО, ВЕТ, ВОСК2, АРБУбКВІ, ЗВО,
ЗУК, ТУК2, МУМКІ, 2АР7ТО, РІКОЮ, РІКЗСО, МТОКЕ, РІКЗСЗ, РІКЗСА, РІКЗСВ та РІКАСВ.
Використовується форма множини (наприклад, сполуки, солі), та це включає однину (наприклад, одна сполука, одна сіль). "Сполука" не виключає, що (наприклад, у фармацевтичній композиції) є присутньою більше ніж одна сполука формули | (або її сіль), при цьому форму однини переважно слід розуміти як "один або декілька", альтернативно, але менш переважно, як "один".
У всіх випадках, коли вказується сполука або сполуки формули І, це також припускає, що включені М-оксиди таких сполук та/або їх таутомери.
Термін "та/або її М-оксид, її таутомер та/або її (переважно фармацевтично прийнятна) сіль" спеціально означає, що сполука формули І може бути присутньою як така або у суміші з її М- оксидом, у вигляді таутомеру (наприклад, внаслідок кето-енольної, лактам-лактимової, амід- імідокислотної або енамін-імінової таутомерії) або у (наприклад, викликаній еквівалентністю реакції) суміші з його таутомером, або у вигляді солі сполуки формули І та/або будь-якої із цих форм або сумішей двох або більше таких форм.
Даний винахід також включає всі підходящі ізотопні варіанти сполук у відповідності з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Ізотопний варіант сполуки у відповідності з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі визначається як варіант, у якому щонайменше один атом заміщений атомом, що має такий же атомний номер, але атомну масу, відмінну від атомної маси, що звичайно присутня у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки у відповідності з даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі, включають, але не обмежуються цим, ізотопи водню, вуглецю, азоту та кисню, такі як 2Н, ЗН, 10, 790,10, 15М, 170, 180, 555, 9, 96С| та 725|, Деякі ізотопні варіанти сполук у відповідності з даним винаходом та їх фармацевтично прийнятних солей, наприклад, такі, у які включений радіоактивний ізотоп, такий як ЗН або "С, є корисними у дослідженнях розподілу лікарського засобу та/або тканини субстрату. У конкретних прикладах, можна використовувати ЗН та "б ізотопи, завдяки простоті їх одержання та можливості детекції. У інших прикладах, заміщення ізотопами, такими як 2Н, може дати деякі терапевтичні переваги як результат кращої метаболічної стабільності, такі як збільшення періоду напівжиття іп мімо або зниження рівня необхідних доз. Ізотопні варіанти сполук у відповідності з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей, як правило, можна одержати з використанням традиційних процедур, використовуючи підходящі ізотопні варіанти підходящих реагентів.
Опис кращих варіантів здійснення
Даний винахід відноситься до сполук, здатних інгібувати активність МЕК. У одному варіанті здійснення, що відноситься до сполук формули І, представлені сполуки формули Іа: в пн-
А - шо: с во в, шйкхт
Е М
Іа у якій: Ко» вибирають з хлору та метокси-групи; Кза вибирають з 2-гідрокси-етилу, 1- гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (З3-метилоксетан-3-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, 2- ацетоксиацетилу, 2-фторпропаноїлу, 2-гідрокси-пропілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл- сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, оксетан-2-ілу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2-трифтор-етил)карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-З3-ілметилу, 2-аміноацетилу, 2-метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2- гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетила та карбамоїлу; Ка вибирають з водню, метилу та гідрокси-метилу; Ко вибирають з водню та метилу; Кеє вибирають з водню та фтору; К7 вибирають з водню, фтору, хлору, СНоЕ, СНЕ», СЕз, СН»2ОН, циклопропілу та метилу; та Кв вибирають з ціано-групи; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У наступному варіанті здійснення представлені сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з: -0 меч ту т
М Ге! КВ -4 М. (в) СІ м-0 и М х Її ФІ ще
М им 5 Ще Же
Е А М Е Ми
З
Й
ФО, и
М. о сі -( о СІ і ще; Фо; во С рей
Е М Е МУ
(6) У-
З 9
М. о СІ -( ро СІ м-0 г м- і М М М й г СА т
Е Ми й М
М ро, щі ло
В. ХВ
М.О СІ -( М. о СІ -
Й м Й ке дм фі хх " дм Ще з -- ря
Е М Е М
/ чо
ДІЯ / М
Ка
М. 0 СІ
М. Ло сі що в м-ї сосок й 5 С
ЩФ р Е М
Е М
Її Шк
М. о СІ
Моро сі м- | Бе м-4 ро ху Ще х
ЩІ - Е М
Е М як о меч
М те Су
М о СІ
М о СІ Бе М-х
ШИ - | мл сі М
М с М Ще хх
Ф - Е М
Е М но, ( но су У
М о СІ М о СІ из: шов рах щ М ч рай то
Е М Е М но но
Мк Мк
М о ОМ М (в) ОМ бо я СКС
АМ хх М М фі хх
Е СА М Е М о он г ре
М. о СІ
М о Ге) х М- кер ЛИС, осо с
Ще у Е М
Е М в в) но ут
М. о СІ -
М ша СІ м- Її ФІ ще р р 4 (Ф С
Ф 2 Е Ми
Е М в) но Д б.
С А
М. 0 СІ -
М.О о. Й ФІ ке оре » -
Що р Е М
Е М о о
М. о сі "Ще сі - ло ФІ Му | Б щу ке з ЯМ хх М с
Фо ФІ
Е М Е М о
М У
Фо, но
М. 0 СІ -4 мМ о сі як пошово; 7 я з М Ще У М с М
Е Ми Е Ф М (о) |в) яю, Шо
М. Ло сі що
ОС Ого
АМ Ко М ху ЯМ ку во :
Е М й М ха но й
В і 7
М. о сі - М. о «к.
ОО що шо
Е МУ Е М
9) 9) но но х--Д МД
М. Ло СІ -( М. Ло СІ - х М З М ше м ше ії
І во І о - о
Е М Е М
М. 0 СІ -( ше М- Моро СІ М-ї
Ам си | м М
С що
Е МУ 2
Е М но Ге) / нж-ї і С
Фо, А бер щі м-0 й ТП м
Щ "М Ам и - з во
Е Ще МУ Е М 9) Нм нм-ї В,
М 9) і о
М. о 9) щей о т- М. /0 СІ -( рЯх С Її ФІ М іо зе я то
Е М -
Е М
ІВ но он і (у ою ОО
В Ще х
Моро СІ м- М С
Фе 7 Е М
Е МУ їй о) но
М.О Сі о. Мо «ої ки М-х Ор ФІ м
М жу М А-М Ще У М
Е ЩІ М Е М в) -0 (в) но - чи о ди
М. о СІ що М. о сі по | го
ОМ ху -М ху
Е Ми Е МУ (в) (в; но
АК нм-ї о Ф
М. о Е - «Ще Е
Ого
ОМ с М ф с М
Е Ми Е Ми (в, о но на-ї х-
Оу о
М. о еще щ. ра
М ЩІ У АМ ФІ ж М й й Е Ми но о 7 х- ном-ї о С
М.О М.О Е ще н-0 ШИ м,
АМ с М АМ с М
Е Ф МУ Е в М (в) (в; но нм-Х -ї
У С
Мо Е бер Е М | Бай М-х
М М М М
- У Ще ех
Що - Е М
Е М о о на -
С ек у СІ ок ло СІ М -(
М У М ОМ ку М во С
Е М Е М й г (
З ще Нм
ЯМ. ло СІ М. о КО що по с я
О.М Ще хх ОМ с М
Е Ми Е Ф М о о но но а йо
М. о СІ М. СІ по | АОС
ОМ ху Е ОМ Ще хх й Е Ми Е МУ в); по, Д
ФІ
М. о І Сі - у і
М хх
Е в М
У одному варіанті здійснення представлені сполуки формули Ір:
Кза ве)
Ко
Ге! В. чі ра 2
Кк н- (А у -
Е М
ІБ у якій: п вибирають з 0, 1 та 2; Кі вибирають з: рон
М. М і М в В - В ж
Вг2 вибирають з хлору та метокси-групи; Кза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1- гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (З3-метилоксетан-3-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, 2- фторпропаноїлу, 2-гідрокси-пропілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, З-гідрокси- 2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-ацетоксиацетилу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2-трифторетил)-карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-2-ілу, оксетан-З3-ілметилу, 2-аміноацетилу, 2-метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2- гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу та карбамоїлу; К« вибирають з водню, метилу та гідрокси-метилу; К5 вибирають з водню та метилу; та К; вибирають з водню, фтору, хлору,
СНеЕ, СНЕ», СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У наступному варіанті здійснення представлені сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з: (в) (в) но, Д о, Д
М М
С ї о о СІ У о, СІ -4
КОС ОРОС
Мо ем Ф Ех сх Фф р й ет
Е М Е М в) |в) но х-Ї нм-ї
М М
Ф ї Оу (в); (в) СІ (в) СІ ше : щі жу с ; щі
Мем - М ех --х М рей т
Е М Р М
(в) (в) на-ї ном-ї
М М
(в) о) , сі -( я о СІ ше: шеф; шо й СА рай т
Е М Е М
(в); (в) на рн
В волі Уа (в) (в (в) СІ
М М
Я о й о р ра
Е М Р М
М У
Мах
М о СІ о о Ко - й м- вав м Мах, | и
ЯМ ам хх " ЩІ
Ще , Е М
Е М
У одному варіанті здійснення представлені сполуки формули Іс:
М
Й
В с мМ. о в чі і 2 за - ває у "ї во
Е М
Іс у якій: п вибирають з 0, 1, 2 та 3; Ко» вибирають з хлору та метокси-групи; Ка вибирають з фтору; та необов'язково дві Ка. групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані,
утворюють -(СНг)2-3-; (наприклад, 8-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-З-ілу; К5 вибирають з водню та метилу; Кє вибирають з водню; та К7 вибирають з водню, фтору, хлору, СНоЕ, СНЕ», СЕз,
СНгОН, циклопропілу та метилу; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У наступному варіанті здійснення представлені сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з:
Мм- М-
М. о сі -( М.О о. -( ке М в: М пов ших,
Ї С | Се
Е Ми Е МУ
М- -
М.О о) Ши - й - а АХ СОС - хх М
С ооо й--
Е М -
Е М
У іншому варіанті здійснення представлені сполуки формули Іа:
Ка
Кк о щі 5
Ще Ф що
Ве 2 ФІ Ех
КЕ
7 Е М
ІЯ у якій: п вибирають з 0, 1, 2 та 3; Е» вибирають з хлору та метокси-групи; Кза вибирають з 2- гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (З-метилоксетан-3-іл)у-метилу, метил- сульфонілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-ацетоксиацетилу, 2-фторпропаноїлу, циклопропіл-сульфонілу, оксетан-2-ілу, ізопропіл-сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, З-гідрокси-2-(гідрокси- метил)пропаноїлу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, (5)-2- гідроксипропаноїлу, оксетан-3-ілметилу, 2-аміноацетилу, 2-метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу та карбамоїлу; К. вибирають з фтору; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(СН?г)2-з- у В5 вибирають з водню та метилу; Кє вибирають з водню та фтору; та К7 вибирають з водню, фтору, хлору, СНР, СНЕ», СЕз, СН»2ОН, циклопропілу та метилу; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У наступному варіанті здійснення представлені сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з:
(о) (в) но, но о йе (в) СІ проса 995; зим хе М р 7 Е ЩІ - он Е М Е М
У іншому варіанті здійснення представлені сполуки формули Іе:
Еза х
М в Кла Ве о 2 в -
Каь М бо -
Е М
Іе у якій: Кла та Кль є похідними -(На)ип; де п приймає значення 2; та Ка з розділу Суть винаходу визначається замісниками Кала та Каь; де Кла вибирають з водню та метилу; та Кль вибирають з водню та фтору; Кі: вибирають з: хе ери Ве. М окитоух О фу
М | 2 КІ - М. М і М. і
Ке Ке Кк; ва Кк
Кк 7 Кк; т
Вг2 вибирають з хлору та метокси-групи; Кза вибирають з 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан- 2-ілу, 2-метокси-етилу, (З-метилоксетан-3-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, 2-гідрокси-пропілу, 2- ацетоксиацетилу, 2-фторпропаноїлу, циклопропіл-сульфонілу, оксетан-2-ілу, ізопропіл- сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2-трифторетил)-карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-3- ілметилу, 2-аміноацетилу, 2-метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетила та карбамоїлу; К5 вибирають з водню та метилу; Кє вибирають з водню та фтору; КЕ; вибирають з водню, фтору, хлору, СНеЕ, СНЕ», СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; та Кз вибирають з ціано-групи; або їх фармацевтично прийнятні солі.
У наступному варіанті здійснення представлені сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з:
7 ра: чи но
М А Е
Ци що
М. Ло СІ -(
М (в) СІ з і-ї Що ЩЕ
М М М М і о Фо -
Е МУ Е М хм л о Го)
В що й й. ах ЕЕ
М. 7 сі що М.О Ко і
Її ЩІ й "М | т и ра с р и - Ще -
Е М Е М
(в) (в; но, Д оч
Су Су
М. Ло сі -( М. о СІ що щей и ШИ М
АМ У М АМ М
Ф і о
СЕ - с) Е М Е МУ
О но, КД
Езб. М. о СІ
Пшевов
М й С т
Е М
Додаткові варіанти здійснення даного винаходу:
Варіант здійснення 1. Сполука формули І:
Ва
Кк о щі 5
М о т
Е М
І де п вибирають з 0, 1, 2 та 3;
В: вибирають з:
Я Моз Кв. М. ях 00 Ав. М. з Моз.
М | ; АМС М. " ;
Ке т М М р М
Й ве ї лим займ
ЯМ ам о і ре
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу; кожен Ка. незалежно вибирають з водню, галогену, метилу та гідрокси-метилу; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(СН?г)2-з-
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню, метокси та галогену;
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 2. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: , М. зи , Ми хо | р Ре бери пе ря СО .
МО АМ ОО: | ще М я ОМ АМ
В, В; В, В, її сля сллло
Б МАМ о і ро шо
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу,
Зо диметилкарбамоїлу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню, метокси-групи та галогену;
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 3. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: пер
М ; в
В;
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену; та
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 4. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: ерх
М ; в
В;
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Вза вибирають з ціано-метилу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-
Зо фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-З3-іл)у-"метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2- ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-
З-ілметилу, (5)-2-гідрокси-пропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену; та
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 5. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з:
пер
М ; в
Кк;
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з / З-гідрокси-2-(гідрокси-метилупропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, (3- метилоксетан-3-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2-гідрокси-ацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2- метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)-карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2- гідрокси-пропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан- 2-іл)у-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, З-гідроксипропаноїлу та М, М- диметилсульфонамідилу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену; та
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 6. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: пер
М ; в
В;
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з 3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, метил- сульфонілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2- гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2- аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2- (сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, З-гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену; та
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу;
Зо або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 7. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: берх
М ; в
В;
Вг вибирають з хлору, метилу, водню, фтору та метокси-групи;
Вза вибирають З З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та 3-гідроксипропаноїлу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену; та
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 8. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: пер
М ; в
Кк;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають З З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та З-гідроксипропаноїлу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену; та
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 9. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: пере
М ; в
Кк;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають З З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та 3-гідроксипропаноїлу;
Коо) кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Вв являє собою водень; та
В? являє собою водень; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 10. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: еря
М ; в
В;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають З З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та 3-гідроксипропаноїлу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 являє собою метил;
Вв являє собою водень; та
В? являє собою водень; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 11. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: пере
М ; в
Кк;
В: являє собою хлор;
Вза вибирають З З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та 3-гідроксипропаноїлу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 являє собою метил;
Вв являє собою водень; та
В? являє собою водень; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 12. Сполука формули І, у відповідності з варіантом здійснення 1, де п вибирають з 0 або 1;
В: вибирають з: берх
М ; в
Кк;
Ко) В: являє собою хлор;
Аза овибирають з / З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)іупропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, -/2- гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, 2-аміноацетилу, (5)-2- гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та
З-гідроксипропаноїлу; кожен Ка незалежно вибирають з галогену, метилу та гідрокси-метилу;
В5 являє собою метил;
Вв являє собою водень; та
В? являє собою водень; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 13. Сполука формули Іе:
о
М
/ Ках о в й в ? -
Нь М во -
Е М
Ів де
В: вибирають з:
Й М - Кк М - Кк М . Й хо | р в зр: Яке Е | туя : м Їм "пф И : в 2 ве й ей 6
В. Кк; Кк; Кк; Те) з пл лм зе п: щ
Ох ши ро
АМоаАМ о і М. шко!
Вг вибирають з хлору, метилу, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, 3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу;
Вла являє собою водень;
Вьь вибирають з водню та фтору;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та фтору;
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; та
Аз являє собою ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 14. Сполука формули Іе, у відповідності з варіантом здійснення 13, де
В: вибирають з:
Й - М - у лк М рі Ко М лк Ка М - - лк ; р, ГО. зр г, в М АМ М М. 2 М. АМ : ве т
Кк; в. Кк; Кк; о. «Аля салли рошеошео
ЯМ АМ о і рихи дО і
Вг вибирають з хлору, метилу, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу,
метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу;
Вла являє собою водень;
Вль являє собою фтор;
В5 являє собою метил;
Ве вибирають з водню та фтору;
А? вибирають з водню, фтору, СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; та
Аз являє собою ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 15. Сполука формули Іе, у відповідності з варіантом здійснення 13, де
В: вибирають з:
Се «Ти
Кк;
Вг вибирають з хлору, метилу, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу;
Вла являє собою водень;
Вль являє собою фтор;
В5 являє собою метил;
Зо Ве вибирають з водню та фтору; та
В? вибирають з водню, СЕз, СН2ОН та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 16. Сполука формули Іе, у відповідності з варіантом здійснення 13, де
В: вибирають з:
Се «Ти
Кк;
Вг вибирають з хлору, метилу, фтору та метокси-групи;
Вза вибирають з ціано-метилу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2- фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-З3-іл)у-"метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксиацетилу, 2- ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-
З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М, М-диметилсульфонамідилу;
Вла являє собою водень;
Вль являє собою фтор;
В5 являє собою метил;
Ве вибирають з водню та фтору; та
В? вибирають з водню, СЕз, СН2ОН та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 17. Сполука формули Іе, у відповідності з варіантом здійснення 13, де
В: вибирають з:
Се «Ти
Кк;
Вг вибирають з хлору, метилу, фтору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, метил-сульфонілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2- гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2- аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, (оксетан-2- ілу-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу, З-гідроксипропаноїлу та М, М- диметилсульфонамідилу;
Вла являє собою водень;
Вль являє собою фтор;
В5 являє собою метил;
Ве вибирають з водню та фтору; та
В? вибирають з водню, СЕз, СН2ОН та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 18. Сполука формули Іе, у відповідності з варіантом здійснення 13, де
В: вибирають з:
Се «Ти
Кк;
Вг вибирають з хлору, метилу, фтору та метокси-групи;
Вза вибирають з ціано-метилу, метил-сульфонілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2- метоксиацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)-метаноїлу, 2- (сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та З3-гідроксипропаноїлу;
Вла являє собою водень;
Вль являє собою фтор;
Ко) В5 являє собою метил;
Ве вибирають з водню та фтору; та
В? вибирають з водню, СЕз, СН2ОН та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 19. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Варіант здійснення 20. Комбінація, яка включає сполуку у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька терапевтично активних засобів, наприклад, що вибирають з: ї) інгібіторів РІЗК, таких як ВКМ120 (тобто 5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)-4- (трифторметил)піридин-2-амін| або ВМм1719 (тобто (5)-М1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2- метилпропан-2-іл)піридин-4-іл)тіазол-2-іл)піролідин-1,2-дикарбоксаміді; ії) сполук, які таргетують, знижують або інгібують активність членів протеїнкіназного С (РКС) та Каї сімейства серінових/треонінових кіназ, членів сімейства МЕК, ЕКК, 5КС, З9АК, ГАК,
РОКІ, РКВ/АКІ та Каз/МАРК, та/або членів сімейства циклін-залежних кіназ (СОК); таких як
Дабрафеніб, Енкорафеніб або І ЕЕО11 (тобто 7-циклопентил-М, М-диметил-2-((5-(піперазин-1- іл)упіридин-2-іл)аміно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-6б-карбоксамід); та ії) інгібіторів то, таких як Еверолімус.
Варіант здійснення 20а. Комбінація, яка включає сполуку у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька терапевтично активних засобів, таких як інгібітори РІЗК, такі як ВКМ120 Ггобто 5-(2,6- диморфолінопіримідин-4-іл)-4--трифторметил)піридин-2-амін| або ВМ1719 Ггобто (5)-М1-(4- метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)піридин-4-іл)тіазол-2-іл)піролідин-1,2- дикарбоксамід|.
Варіант здійснення 206. Комбінація, яка включає сполуку у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька терапевтично активних засобів, таких як сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність членів протеїнкіназного С (РКС) та Каї сімейства серінових/треонінових кіназ, членів
МЕК, ЕЕК, ЗАЕС, ЗАК, БАК, РОКІ, РКВ/АКІ та Каз/мМАРК сімейства та/або членів сімейства циклін-залежних кіназ (СОК); таких як Дабрафеніб, Енкорафеніб або І ЕЕ0О11 (тобто 7- циклопентил-М, М-диметил-2-((5-(піперазин-1-іл)піридин-2-іл)аміно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-6- карбоксамід).
Варіант здійснення 20с. Комбінація, яка включає сполуку у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька терапевтично активних засобів, таких як інгібітори ттОКЕ, такі як Еверолімус.
Варіант здійснення 21. Сполука у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарський засіб.
Варіант здійснення 22. Сполука у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікуванні розладу або захворювання, яке опосередковане активністю МЕК, наприклад, захворювання або розладу, вибраного з карциноми яєчнику, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибирають з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга; зокрема, з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику.
Варіант здійснення 23. Застосування сполуки у відповідності з будь-яким з варіантів
Зо здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування розладу або захворювання, яке опосередковане активністю МЕК, наприклад, захворювання або розладу, вибраного з карциноми яєчнику, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибирають з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга; зокрема, з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику.
Варіант здійснення 24. Фармацевтична композиція у відповідності з варіантом здійснення 19 для застосування у лікуванні розладу або захворювання, яке опосередковане активністю МЕК, наприклад, захворювання або розладу, вибраного з карциноми яєчнику, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибирають з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга; зокрема, з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику.
Варіант здійснення 25. Спосіб лікування МЕК-опосередкованого розладу, який включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-18 або її фармацевтично прийнятної солі.
Варіант здійснення 26. Спосіб у відповідності з варіантом здійснення 25, де зазначені МЕК- опосередковані розлади вибирають з карциноми яєчнику, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибирають з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга; зокрема, з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику.
Інші варіанти здійснення:
Кращі замісники, які присутні у сполуках формули І або формули (Іє), визначені нижче.
Визначення замісників відноситься до кінцевих продуктів, а також до відповідних проміжних сполук. Крім того, визначення заміснику, представлене нижче, можна поєднувати, по розсуду, 60 наприклад, кращі замісники Кза та кращі замісники Ка.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), як вона визначена у даній заявці, де п приймає значення 0.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), як вона визначена у даній заявці, де п приймає значення 1.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (Ї), як вона визначена у даній заявці, де ЕК: являє собою ще х,
М ве
Кк,
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою пух
М ве
Кк; й
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою
Ке | пер
М
Кк;
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою
Ка М . а з я
М. 2
Кк,
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою
Ми
З
ГО
Ше о.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою бут
АМОАМ
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою лм о
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кі являє собою чл
ХО рі Ж
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Ко являє собою хпор.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де КЕ» являє собою метил.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де КЕ» являє собою водень.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де КЕ» являє собою фтор.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де КЕ» являє собою метокси-групу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (З-метилоксетан-3-іл)- метилу, аміно-карбоніл-метилу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, оксетан-З-ілметилу та 2-аміно-2-оксоетилу; зокрема, ціано-метилу, 2-метокси-етилу, (3- метилоксетан-3-іл)-метилу, аміно-карбоніл-метилу, оксетан-3З-ілметилу та 2-аміно-2-оксоетилу; наприклад, ціано-метилу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою
Зо сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кза вибирають з 3- гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2- гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2- аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, (оксетан-2- ілу-метаноїлу, 2-(сульфоокси)ацетилу, 2-фторетаноїлу та З-гідроксипропаноїлу; зокрема, 3- гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-гідроксиацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2- гідроксипропаноїлу та 3-гідроксипропаноїлу; наприклад, 2-гідроксиацетилу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кза вибирають з метил-сульфонілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу та М, М- диметилсульфонамідилу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кза вибирають з метил-сульфонілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу та М, М- диметилсульфонамідилу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кза вибирають з диметилкарбамоїлу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу та карбамоїлу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), як вона визначена у даній заявці, де Ка являє собою водень.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), як вона визначена у даній заявці, де Ка. являє собою галоген, зокрема, фтор.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І), як вона визначена у даній заявці, де Ка. являє собою метил або гідрокси- метил.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де К5 являє собою водень.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де К5 являє собою метил.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кє являє собою водень.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кє являє собою метокси-групу.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кє являє собою галоген, зокрема, фтор.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де К7 вибирають з фтору, циклопропілу, СЕз та СНг2ОН.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де К7 являє собою водень.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (І) або формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де К7 являє собою метил.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кла являє собою водень.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (є), як вона визначена у даній заявці, де Кла являє собою метил.
У одному варіанті здійснення, сполука у відповідності з даним винаходом являє собою сполуку формули (Іє), як вона визначена у даній заявці, де Кль являє собою фтор.
Інші додаткові варіанти здійснення:
Варіант здійснення 1". Сполука формули І:
Кза. У
МА п
Су Ко
М хх во
Е М
І п вибирають з 0, 1, 2 та 3;
В: вибирають з: г тих ге Ка з Мох Огутьух их ве" А" ве" зей М. я вича ! ву» т
Кк; Кк, Кк,
В: вибирають з хлору та метокси-групи;
Аза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідрокси-метил)пропаноїлу, 2-метокси-етилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, аміно-карбоніл-метилу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, диметилкарбамоїлу, З3-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-гідроксиацетилу, 2-ацетоксиацетилу, 2-метоксиацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, оксетан-2-ілу, 2- аміноацетилу, оксетан-3-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2- аміно-2-оксоетила та карбамоїлу;
Ва вибирають з водню, галогену, метилу та гідрокси-метилу; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(СіН2г)2-3-;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та галогену;
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 2". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 1" формули Іа:
Кза Кк Ї
М -х 4 Га
Кк нич - -
М м Ф і
М ке ДЖЕ Ж
Кк. -
Е М
Іа у якій:
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають з 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (3-метилоксетан-
З-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, 2-ацетоксиацетилу, 2-фторпропаноїлу, 2-гідрокси-пропілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, З-гідрокси- 2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, оксетан-2-ілу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-З-ілметилу, 2-аміноацетилу, 2- метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу та карбамоїлу;
Ва вибирають з водню, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та фтору;
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 3". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 2", вибрана з: -0 но
Мк Мк
Фо Ф
М. Ло сі -( М. 7/0 СІ що шов; я щ во Осо й до
Е М Е М
(в; хо я ак В;
ФО, мам о м
МО що м-0 р СІ
СО АХ Фо: - М 7 хх 7 -
Е М Е М о У- ух ї но Фі Що ФО,
М. о СІ -( лого СІ м-0 Ше М-
М АМ с М оту СА 2 Е МУ
Е М
М ро) А ло
ДІЯ й
М. 7/0 сі - М. /о сі -(
Сл ох, ех;
ДМ ха М с рей -
Е М Е М
/ чи - 0 м-Х
В / М й о
М. о СІ -
М. 7/0 СІ З М зи м- й М
М М
7 з во о
Ф - Е М
Е М й пк.
М. /0 СІ -(
Моро СІ м-0 г м- с лиш
М ху То в у
Е М Е М о но но М-кх - у (у М. о сі
Моро СІ м-ї щей М-х ц це АМ с М
І во о рай
Е Ми й М но но чі М-Хк
Ф я мМ о сі М. о сі ще н- вах
ЗМ з зи 2 ФІ зи
Е М Е М но но она Мк
Б в
М. 0 ОМ М. 70 ОМ
Й м г м 2 і фр рах ф и - -
Е М й М
Ва о о А-
М. Ло сі
М. о о
Б - м-х Орг М
М М зом зи
Ї во А -
Е М й М о но но
В: тм ле де мо сі М. о сі -
ОО
2 и а С и
Е Ми Е М є) но, / "фак
С А
М. 0 СІ - оо зона С ФІ ке скосу ; ж ЯМ щи . . Е М
Е М о о но - - м
С. о.
М.О сі М. о сі ою ого
ОМ хх М М ЩІ ее
Е Ми Е М о о нс но З У- - о
Ку М.О СІ - яр н- ор я х М М фі сх М Сх Щі ху р
Е в Ми Е М о (в) на на
М. 7 «4 - М. о Ко пов иа с зи зом ий
Ф ; Щ о
Е М Е М
Ме) до о
В.
Ка й.
М. о СІ - мо КК ве Ф ще з
Е М Е М о о но, но,
М.О сі М.О сі гос | спо
М в М с
Е Ми Е Ми
Ушк в) но Фі ФІ
М.О сі з М се сі
СОС попе: ве ша во й М Е МУ но о / нж-ї
М
Фі й
Мо о ле; с! і ше виш пов ші но
ЗМ с С м Ще у
Е м й
Е м о Нм нч-ї о-
С
М.О о Фо, з м--х м. 7 сі сто срогОв
С Ор й М Е МУ
Нм
В. но ом ре ри ун но,
М. о СІ й М
ШИ м-ї й ЩІ М
М М ЩФ й: з ої -
Фе р Е м
Е м зо о о но ном-Х -
С С
М. о сі о. Мо сі ог пато з М р - Ще я
Е М Е М
-о но о й. 2Е
М. о сі що мМ о КО; й М -
Хо в А
Е М Е МУ о в но х-Д ном-ї о ОО х М йо о в! в) но на-ї -
Оу о
ЯМ. /о М о - о со сх ЩІ Б: 2 фі
Е М Е Ще М? но й -ї нам-Х о С
М. о м. Ло Е
ФІ щен;
М ий М фі хх
Е Ф М Е М
О (в) що) нм-ї х-Ї
С О
М Ф) Е кА) Е щей ЖЖ ще щ
М М АМ М ря ху хх
Що 4 Е в МУ
Е М
(в) (в; нж-ї У-
М. 7/0 СІ М. о СІ - г м- ши Ше -М ЩІ р М ОМ В У М й ЕзС-х Я - АД
М. Ло сі -( М. о сі - ори ог рай
Е М Е МУ
(в; о меч но Д
ФІ ФІ
М. о СІ -( М. Ло СІ -( я м я м з ОМ с М ви сс М
Ї ще ФІ
Е М Е М
(6) но йо
Мо СІ м-
Се
Е М
Варіант здійснення 4". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 1" формули Ір:
Кза в
З. ч-й г),
Ко о в с ра 2 - в М
М о д-
Е М
ІБ у якій: п вибирають з 0, 1 та 2;
В: вибирають з: о :
Ше зу о. с
Й ' М. ше | Он жд ву а Ї в. вк;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають з ціано-метилу, 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (3- метилоксетан-3-іл)-метилу, метил-сульфонілу, 2-фторпропаноїлу, 2-гідрокси-пропілу, циклопропіл-сульфонілу, ізопропіл-сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропілу, ((2- ацетоксиацетилу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-2-ілу, оксетан-З-ілметилу, 2- аміноацетилу, 2-метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2- оксоетилу та карбамоїлу;
Ва вибирають з водню, метилу та гідрокси-метилу;
В5 вибирають з водню та метилу;
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 5". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 4", вибрана з:
О (в) но, Д но
М А
С й ФВ (в) СІ охитьуо с - пу 7 м -
Мем й Щ хх й й ЩІ й:
Е МУ Е М в) (о) но
М ня-ї
М М
Од і о - Ф) СІ окр итов тт і 0
М М М сх М рас Ф хх Щ й
Е й Е М
(в) |в) на-Х 2 М на а Фе о о сі -( ще о сі оо, па в.
Мам ех Ж ху М й М Е МУ в); о на-ї ех
М М і о В ва (в) ІФ) ша сі м-4 чу З м-(
М
М СО й в
Е М Е МУ ще ще
Маю (о) (о) СІ Мо СІ ва ФІ н-ї Ша н-й рі; и М -щиЙ
Е о МУ Е Що М?
Варіант здійснення 6". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 1" формули Іс:
М ве) -й "/п
Ко
М () В» -
М и Ф і
М
Ке 4 Сх
Кк, Ех
Е М
Іс у якій: п вибирають з 0, 1, 2 та 3;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Ва вибирають з фтору; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(СіН?г)2-3-;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та фтору; та
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її рармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 7". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 6" або її фармацевтично прийнятні солі, вибрані з:
Зб
М-х М-е2х
М. о СІ - М. о о - о
КО ОО
Ї С шо ря т
Е М Е М
М--еИВ3Зх Мм-
М Е
Фа а
М. о 9) - М. о сі що - ж с ще Що що во Осо - -
Е М Е М
Варіант здійснення 8". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 1" формули Іа:
Ка
Кк о) щі 5
Ще Ф щи вет М Ф Ех
КЕ
7 Е М
ІЯ у якій: п вибирають з 0, 1, 2 та 3;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають з 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (3-метилоксетан-
З-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-ацетоксиацетилу, 2-фторпропаноїлу, циклопропіл-сульфонілу, оксетан-2-ілу, ізопропіл-сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси- метил)пропілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-З-ілметилу, 2-аміноацетилу, 2- метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу та карбамоїлу;
Ва вибирають з фтору; та необов'язково дві Ка групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(СіН?г)2-3-;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та фтору; та
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СНгОН, циклопропілу та метилу; або її рармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 9". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 8" або її фармацевтично прийнятні солі, вибрані з:
о |в) но меч
Ме о (6) СІ ІФ) СІ с | ФІ м- с | м- зим си М си он Е - Му й Е Ф че
Варіант здійснення 10". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 1" формули Іе:
Кза
М
М
Ка о в 7 ве вт й -
Каь М во шо
Е М
Іе у якій:
В: вибирають з: ї : : : р: :
КАМ М р М. А я в Й о ще в, о і ви - роя
Кк, Кк; В;
Вг вибирають з хлору та метокси-групи;
Вза вибирають з 2-гідрокси-етилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, 2-метокси-етилу, (3-метилоксетан-
З-іл)у-метилу, метил-сульфонілу, 2-гідрокси-пропілу, 2-ацетоксиацетилу, 2-фторпропаноїлу, циклопропіл-сульфонілу, оксетан-2-ілу, ізопропіл-сульфонілу, З-гідрокси-2-(гідрокси- метил)пропілу, З-гідрокси-2-(гідрокси-метил)пропаноїлу, диметилкарбамоїлу, (2,2,2- трифторетил)карбамоїлу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, оксетан-З-ілметилу, 2-аміноацетилу, 2- метоксиацетилу, 2-гідроксиацетилу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу та карбамоїлу;
Вла вибирають з водню та метилу;
Вьь вибирають з водню та фтору;
В5 вибирають з водню та метилу;
Ве вибирають з водню та фтору;
В; вибирають з водню, фтору, хлору, СН»Е, СНЕ», СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та
Ав вибирають з ціано-групи; або її фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 11". Сполука у відповідності з варіантом здійснення 10" або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрані з: (в) у 7 но
М А це ц м о сі М. о сі -
Ой онов;
М м М М сх
Е м Е М іч л (о)
Яся вч о Су Су
Мо сі що М.О сі -( шов ОС
АДМ ки М фо во во
Е М Е М о меч но,
М.О сі -( М.О сі -( що; ОД шо ши го но,
Езс. М.О СІ -
СОС
АСУ по
Е М
Варіант здійснення 12". Фармацевтична композиція, яка включає сполуку у відповідності з варіантом здійснення 1" або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Варіант здійснення 13". Фармацевтична композиція у відповідності з варіантом здійснення 12" для застосування у лікуванні розладу або захворювання, яке опосередковане активністю
МЕК.
Варіант здійснення 14". Спосіб лікування МЕК-опосередкованого розладу, що включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з варіантом здійснення 1" або її фармацевтично прийнятної солі.
Варіант здійснення 15". Спосіб у відповідності з варіантом здійснення 14", де зазначені МЕК- опосередковані розлади вибирають з раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибирають з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга.
Фармакологія та застосовність
Гіперпроліферативні захворювання, такі як рак та запалення, привертають велику увагу наукового співтовариства, та існує сильне прагнення знайти сполуки, які забезпечують терапевтичну користь для лікування гіперпроліферативних захворювань. У цьому зв'язку, були початі спроби ідентифікації та спрямованої дії на специфічні механізми, які відіграють роль у цих захворюваннях.
Одним цільовим об'єктом, що представляє інтерес, є надмірна активація каскаду мітоген- активованої протеїн (МАР) кінази, який, як відомо, відіграє важливу роль у клітинній проліферації та диференціації. Цей шлях може активуватися, коли фактор росту зв'язується з його рецепторною тирозинкіназою. Ця взаємодія промотує КАБ асоціацію з КАБЕ та ініціює каскад фосфорилювання через МЕК (МАР кіназа) до ЕКК. Відомо, що інгібування цього шляху є сприятливим для лікування гіперпроліферативних захворювань. МЕК є привабливою терапевтичною мішенню, оскільки єдиними відомими субстратами для МЕК фосфорилювання є
Зо МАР кінази, ЕКЕК! та ЕКК2. Конститутивна активація МЕК/ЕКК була виявлена у зразках первинних пухлин підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику.
Фосфорилювання МЕК підвищує її афінність та каталітичну активність у відношенні ЕКК, а також її афінність у відношенні АТФ. Даний винахід описує сполуки, які інгібують МЕК активність шляхом модуляції зв'язування з АТФ та асоціації МЕК з ЕКК за допомогою механізму, який є
АТФ-конкуруючим.
Активація МЕК була продемонстрована у багатьох моделях захворювань, із чого можна припустити, що інгібування МЕК могло б мати потенційну терапевтичну користь для різних захворювань, таких як біль (див., наприклад, Емідепсе ої ейісасу іп раіп тодеї5, описаний у ..
Меиговзсі. 22:478, 2002; Асіа Рпагтасої 5іп. 26:789 2005; Ехреп Оріп Тег Тагдеї5 9:699, 2005; і
МОЇ. Раїп. 2:2, 2006): інсульт (див., наприклад, Емідепсе ої ейісасу іп 5ігоКе тодеї5 5ідпітісапі пепигоргоїесіюп адаїпві ізспетіс Бгаїп іпішгу Бу іппірйіоп ої Ше МЕК аезстівеа іп у). Рпаптасої. Ехр.
Тег. 304:172, 2003; апа Вгаіп Ке5. 996:55, 2004); діабет (див., наприклад, Емідепсе іп аіабейіс соптріїсайнопв5, як описано у Ат. у. РпувіоїЇ. Кепа/.286, Е120 2004); запалення (див., наприклад,
Емідепсе ої ейПісасу іп іпїйаттаїйоп тодеї5, як описано у Віоспет Віорпу. Ке5. Сот. 268:647, 2000); та артрит (див., наприклад, Емідепсе ої ейісасу іп ехрегітепіа! охтеоагійгй5 апа агіпгіів5, як описано у 5. Сііп. Іпмеві. 116:163. 2006).
Даний винахід відноситься до сполук, здатних інгібувати активність МЕК. Винахід, крім того, забезпечує спосіб одержання сполук у відповідності з даним винаходом та фармацевтичних препаратів, що включають такі сполуки. Ще один аспект даного винаходу відноситься до способу лікування МЕК-опосередкованих розладів, що включає стадію введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, визначеної у розділі
Суть винаходу.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначені МЕК-опосередковані розлади являють собою рак, який вибирають, але не обмежуються цим, з таких як: ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома, міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома, тератома; бронхіогенна карцинома, сквамозноклітинна карцинома, недиференційована дрібноклітинна карцинома, недиференційована великоклітинна карцинома, альвеолярна (бронхіолярна) карцинома, бронхіальна аденома, лімфома, хондроматозна ганлартома, інезотеліома, езофагеальна сквамозноклітинна карцинома, лейоміосаркома, лейоміосаркома, дуктальна аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, віпома, карциноїдні пухлини шлунку та тонкого кишечнику, аденокарцинома, саркома Капоши, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма, тубулярна аденома,
Зо ворсинчаста аденома, гемартома, пухлина Вільма Інефробластома, лейкоз, сквамозноклітинна карцинома сечового міхура та уретри, перехідно-клітинна карцинома, аденокарцинома, семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, інтерстиціальноклітинна карцинома, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, гепатома (гепатоцелюлярна карцинома), холангіокарцинома, гепатобластома, гепатоцелюлярна аденома, гемангіома, остеогенна саркома (остеосаркома), злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома Юінга, злоякісна лімфома (ретикулосаркома), множинна мієлома, злоякісна гігантоклітинна пухлина хордома, остеохронфрома (остеохрящовий екзостоз), доброякісна хондрома, хондробластома, хондроміксофіброма, остеоїдна оостеома та гігантоклітинні пухлини, остеома, гранулема, ксантома, деформуючий остит, менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз, астроцитома, медулобластома, гліома, епендимома, гермінома
Іпінеалома|ї, мультифомна гліобластома, олігодендрогліома, шваннома, ретинобластома, вроджені пухлини, нейрофіброма спинного мозку, менінгіома, гліома, ендометріальна карцинома, цервікальна карцинома, передпухлинна цервікальна дисплазія, яєчника карцинома, серозна цистаденокарцинома, муцинозна цистаденокарцинома, гранулезотекаклітинні пухлини, пухлини із сертолі-лейдигівських клітин, дисгермінома, злоякісна тератома, інтраєпітеліальна карцинома, аденокарцинома, меланома), вагінальна світлоклітинна карцинома, ботриоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома), карцинома фалопієвих труб, гострий та хронічний мієлогенний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром, хвороба
Ходжкіна, не-ходжкінська лімфома, злоякісна лімфома, злоякісна меланома, базальноклітинна карцинома, родимки, синдром диспластичного невуса, ангіома, дерматофіброма, келоїди, псоріаз та нейробластома; зокрема, карцинома яєчнику, рак нирки, рак передміхурової залози, карцинома молочної залози, лімфоми, мієлома, карцинома сечового міхура, рак товстої кишки, шкірна меланома, гепатоцелюлярна карцинома, ендометріальний рак, рак легені, рак підшлункової залози, гастральний рак та саркоми м'яких тканин, вибрані з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга; переважно рак підшлункової залози, рак товстої кишки, рак легені, рак нирки та карцинома яєчнику.
Сполуки у відповідності з даним винаходом також можуть бути корисними для лікування інших захворювань або станів, пов'язаних з гіперактивністю МЕК. Таким чином, у якості 60 наступного аспекту, винахід відноситься до способу лікування розладу, обраного з наступних:
відторгнення трансплантату (сеІПо5) (трансплантату шкіри, кінцівки, органу або кісткового мозку); остеоартрит; ревматоїдний артрит; кистозний фіброз; ускладнення діабету (включаючи діабетичну ретинопатію та діабетичну нефропатію); гепатомегалія; кардіомегалія; інсульт (такий як гострий осередковий ішемічний інсульт та глобальна церебральна ішемія); серцева недостатність; септичний шок; астма; хронічний обструктивний легеневий розлад; хвороба
Альцгеймера; та хронічний або невропатичний біль.
Термін "хронічний біль", як він використовується для цілей даного винаходу, включає, але не обмежується цим, ідіопатичний біль та біль, асоційований із хронічним алкоголізмом, дефіцитом вітамінів, уремією або гіпотиреозом. Хронічний біль пов'язаний з різними станами, включаючи, але не обмежуючись цим, запалення та післяопераційний біль.
У контексті даної заявки, термін "невропатичний біль" асоціюється з різними станами, які включають, але не обмежуються цим, запалення, післяопераційний біль, фантомний біль у кінцівках, опіковий біль, подагру, невралгію трійникового нерву, гострий герпетичний та постгерпетичний біль, каузалгію, діабетичну нейропатію, попереково-крижовий біль, неврому, васкуліт, вірусну інфекцію, ушкодження з розтрощенням тканин, компресію, ураження тканини, ампутацію кінцівки та ушкодження нерву між периферичною нервовою системою та центральною нервовою системою.
Сполуки у відповідності з даним винаходом також можуть бути корисними як противірусні засоби для лікування вірусних інфекцій, таких як ВІЛ, вірусний гепатит (В) (НВМ) папіломавірус людини (НРУ), цитомегаловірус (СМУ) та вірус Епштейна-Барра (ЕВМ).
Сполуки у відповідності з даним винаходом також можуть бути корисними для лікування рестенозу, псоріазу, алергійного контактного дерматиту, аутоїмунного захворювання, атеросклерозу та запальних захворювань кишечнику, наприклад, хвороби Крона та виразкового коліту.
Інгібітор МЕК у відповідності з даним винаходом можна корисним чином поєднувати з іншою фармакологічно активною сполукою або із двома або більше іншими фармакологічно активними сполуками, особливо для лікування раку. Наприклад, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, визначені вище, можна вводити одночасно, послідовно або роздільно у комбінації з одним або декількома засобами, які вибирають з хіміотерапевтичних засобів, наприклад, інгібіторів мітозу, таких як таксан, алкалоїд барвінку, паклітаксел, доцетаксел, вінкристин, вінбластин, вінорелбін або вінфлунін та інші протиракові засоби, наприклад, цисплатин, 5-фторурацил або 5-фтор-2-4(1Н, ЗН)-піримідиндіон (5Е), флутамід або гемцитабін.
Такі комбінації можуть дати істотні переваги, включаючи синергічну активність, у терапії.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначену сполуку вводять парентерально.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначену сполуку вводять внутрутрішньом'язово, внутрішньовенно, підшкірно, перорально, пульмонально, інтратекально, місцево або інтраназально.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначену сполуку вводять системно.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначений пацієнт являє собою ссавця.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначений пацієнт являє собою примата.
У деяких варіантах здійснення, даний винахід відноситься до зазначеного вище способу, де зазначений пацієнт являє собою людину.
У іншому аспекті, даний винахід відноситься до способу лікування МЕК-опосередкованого розладу, що включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості хіміотерапевтичного засобу у комбінації з терапевтично ефективною кількістю сполуки формули І, визначеною у розділі Суть винаходу.
Фармацевтичні композиції
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтично прийнятні композиції, які включають терапевтично ефективну кількість однієї або декількох сполук, описаних вище, сформульованих разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями (добавки) та/або розріджувачами. Як описано докладно нижче, фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом можуть бути спеціально сформульовані для введення у твердій або рідкій формі, включаючи форми, адаптовані для наступного: (1) перорального введення, наприклад, просочуючі препарати (водні або не-водні розчини або суспензії), таблетки, наприклад, 60 призначені для буккальної, сублінгвальної та системної абсорбції, болюси, порошки, гранули,
пасти для нанесення на язик; (2) парентерального введення, наприклад, шляхом підшкірної, внутрішньом'язової, внутрішньовенної або епідуральної ін'єкції наприклад, у вигляді стерильного розчину або суспензії, або композиції уповільненого вивільнення; (3) місцевого нанесення, наприклад, у вигляді крему, мазі або пластиру контрольованого вивільнення або спрею для нанесення на шкіру; (4) інтравагінального або інтратекального застосування, наприклад, у вигляді песарію, крему або піни; (5) сублінгвального застосування; (б) введення через очі; (7) крізьшкірного введення; (8) назального введення; (9) пульмонального введення; або (10) інтратекального введення. У одному варіанті здійснення, фармацевтична композиція включає тверду дисперсію, що містить сполуку у відповідності з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, включений у полімер або суміш полімерів, необов'язково змішаний із щонайменше одним ексципієнтом (наприклад, поверхнево-активною речовиною). Приклади підходящих полімерів включають РМР КЗО, РМР-
МА 64, НРМО ЕЗ, НРМО-АБІ РЕ, НРМО Р, Епагаадчії ЕРО, Ецагадії 100, Зоїпріи5 або РЕС8000.
Приклади підходящих ексципієнтів включають 515, Стеторпог ЕїЇ, вітамін Е ТРОБ,
Роїохатег407, Роїохатег188 або 5оїІшої! Н515.
Фраза "терапевтично ефективна кількість", у контексті даної заявки, означає таку кількість сполуки, речовини або композиції, що включає сполуку у відповідності з даним винаходом, яка є ефективною для деякого бажаного терапевтичного ефекту у щонайменше суб-популяції клітин у тварини при розумному співвідношенні користь/ризик, застосовному до будь-якого медичного лікування.
Фраза "фармацевтично прийнятний" використовується у даній заявці для вказівки тих сполук, речовин, композицій та/або лікарських форм, які, відповідно до зваженої медичної оцінки, є підходящими для застосування у контакті із тканинами людини та тварин, без надмірної токсичності, подразнення, алергійних реакцій або інших проблем або ускладнень, відповідаючи розумному співвідношенню користь/ризик.
Фраза "фармацевтично прийнятний носій", у контексті даної заявки, означає фармацевтично прийнятну речовину, композицію або носій, такий як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, ексципієнт, технологічна добавка (наприклад, змащуюча речовина, тальк, стеарат магнію, кальцію або цинку або стеаринова кислота) або матеріал для інкапсулювання
Зо розчиннику, залучені у перенос або транспортування сполуки у відповідності з даним винаходом з одного органу або частини тіла до іншого органу або частини тіла. Кожен носій повинен бути "прийнятним" у тому розумінні, що він повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами композиції та не бути шкідливим для пацієнта. Деякі приклади речовин, які можуть слугувати як фармацевтично прийнятні носії, включають: (1) цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; (2) крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль; (3) целюлозу та її похідні, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетат целюлози; (4) порошкоподібний трагакант; (5) солод; (б) желатин; (7) тальк; (8) ексципієнти, такі як масло какао та воски для супозиторіїв; (9) масла, такі як арахісове масло, масло насінь бавовнику, сафлорове масло, кунжутне масло, маслинове масло, кукурудзяне масло та соєве масло; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт та полієтиленгліколь; (12) складні ефіри, такі як етилолеат та етиллаурат; (13) агар; (14) буферні речовини, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) апірогенну воду; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) регулюючі рН буферні розчини; (21) складні поліефіри, полікарбонати та/або поліангідриди; та (22) інші нетоксичні сумісні речовини, використовувані у фармацевтичних композиціях.
Як зазначено вище, деякі варіанти здійснення сполук у відповідності 3 даним винаходом можуть містити лужну функціональну групу, таку як аміно або алкіламіно, і, таким чином, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з фармацевтично прийнятними кислотами. Термін "фармацевтично прийнятні солі", у цьому зв'язку, відноситься до відносно нетоксичних, неорганічних та органічних кислотно-адитивних солей сполук у відповідності з даним винаходом. Ці солі можна одержати іп 5йи у способі одержання носія для введення або лікарської форми, або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки у відповідності з даним винаходом у формі її вільної основи з підходящою органічною або неорганічною кислотою та виділення утвореної у такий спосіб солі у процесі наступного очищення. Репрезентативні солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, фосфат, нітрат, ацетат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептаноат, лактобіонат та лаурилсульфонат та подібні. (Див., наприклад, Вегоде еї аї!. (1977) "Рпаппасещшіса! Зайве", У. Рнагт. Зсі. 66:1-19).
Фармацевтично прийнятні солі сполук у відповідності з даним винаходом включають бо традиційні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі сполук, наприклад, з нетоксичних органічних або неорганічних кислот. Наприклад, такі традиційні нетоксичні солі включають солі, утворені з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна та подібні; та солі, отримані з органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, пальмітинова, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцилова, сульфанілова, 2-ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, ізотіонова та подібні.
У інших випадках, сполуки у відповідності з даним винаходом можуть містити одну або кілька кислотних функціональних груп і, таким чином, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з фармацевтично прийнятними основами. Термін "фармацевтично прийнятні солі" у цих випадках відноситься до відносно нетоксичних неорганічних та органічних основно- адитивних солей сполук у відповідності з даним винаходом. Ці солі також можна одержати іп 5йи у способі одержання носія для введення або лікарської форми, або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки у відповідності з даним винаходом у формі її вільної кислоти з підходящою основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного металевого катіону, з аміаком або з фармацевтично прийнятним органічним первинним, вторинним або третинним аміном. Репрезентативні солі лужних або лужно-земельних металів включають солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію та алюмінію та подібні. Репрезентативні органічні аміни, корисні для утворення основно-адитивних солей, включають етиламін, діетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперазин та подібні (див, наприклад, Вегде еї аї., зирга).
Змочуючі речовини, емульгатори та змащуючі речовини, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, а також барвники, агенти вивільнення, речовини, що утворюють покриття, підсолоджувачі, віддушки та ароматизатори, консерванти та антиоксиданти також можуть бути присутні у композиціях.
Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, цистеїн гідрохлорид, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію та подібні; (2) маслорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ),
Зо лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол та подібні; та (3) агенти, які утворюють комплексні сполуки з металами, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕОТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота та подібні.
Композиції у відповідності з даним винаходом включають композиції, що підходять для перорального, назального, місцевого (включаючи букальне та сублінгвальне), ректального, вагінального та/(або парентерального введення. Композиції для зручності можуть бути присутніми у стандартній лікарській формі, та їх можна отримати за будь-якими способами, добре відомими у фармацевтиці. Кількість активного інгредієнту, яку можна об'єднати з речовиною-носієм для одержання однієї лікарської форми, варіюється в залежності від хазяїна, якого необхідно лікувати, конкретного шляху введення. Кількість активного інгредієнту, яку можна об'єднати з речовиною-носієм для одержання однієї лікарської форми, як правило, становить таку кількість сполуки, яка забезпечує терапевтичний ефект. Як правило, зі ста відсотків, ця кількість буде знаходитися у межах від близько 0,1 відсотку до близько дев'яноста дев'яти відсотків активного інгредієнту, переважно від близько 5 відсотків до близько 70 відсотків, найбільш переважно від близько 10 відсотків до близько 30 відсотків.
У деяких варіантах здійснення, композиція у відповідності з даним винаходом включає ексципієнт, вибираний з групи, яка складається з циклодекстринів, целюлоз, ліпосом, міцелоутворюючих речовин, наприклад, жовчних кислот та полімерних носіїв, таких як складні поліефіри та поліангідриди; та сполуку у відповідності з даним винаходом. У деяких варіантах здійснення, зазначена вище композиція робить сполуку у відповідності 3 даним винаходом перорально біодоступною.
Способи одержання цих лікарських форм або композицій включають стадію приведення сполуки у відповідності з даним винаходом у асоціацію з носієм та, необов'язково, одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Як правило, композиції отримують шляхом приведення сполуки у відповідності з даним винаходом у однорідну та тісну асоціацію з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями, або і тими і іншими, та потім, якщо необхідно, формування продукту.
Композиції у відповідності з даним винаходом, що підходять для перорального введення, можуть бути у формі капсул, саше, пігулок, таблеток, коржів (з використанням ароматизованої основи, звичайно сахарози та аравійської камеді або трагаканту), порошків, гранул, або у бо вигляді розчину або суспензії у водній або не-водній рідині, або у вигляді рідкої емульсії масло-
у-воді або вода-у-маслі, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастилок (з використанням інертної основи, такої як желатин та гліцерин, або сахароза та аравійська камедь), та/або у вигляді рідин для полоскання рота тощо, при цьому кожна форма містить попередньо визначену кількість сполуки у відповідності 3 даним винаходом як активний інгредієнт. Сполуки у відповідності з даним винаходом також можна вводити у вигляді болюсу, електуарію або пасти.
У твердих лікарських формах у відповідності з даним винаходом для перорального введення (капсули, таблетки, пігулки, драже, порошки, гранули, таблетки для розсмоктування та подібні) активний інгредієнт змішують із одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або дикальційфосфат, та/(або з будь-якою з наступних речовин: (1) наповнювачі або створюючі об'єм речовини, такі як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт, та/або кремінна кислота; (2) сполучні речовини, такі як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та/або аравійська камедь; (3) зволожувачі, такі як гліцерин; (4) розпушувачі, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати та карбонат натрію; (5) уповільнювані розчинення речовини, такі як парафін; (б) прискорювачі абсорбції, такі як четвертинні амонієві сполуки та поверхнево-активні речовини, такі як полоксамер та лаурилсульфат натрію; (7) змочувальні речовини, такі як, наприклад, цетиловий спирт, гліцеринмоностеарат та неїонні поверхнево-активні речовини; (8) абсорбенти, такі як каолін та бентонітова глина; (9) змащувальні речовини, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію, стеарат цинку, стеарат натрію, стеаринова кислота та їх суміші; (10) барвники; та (11) контролюючі вивільнення речовини, такі як кросповідон або етилцелюлоза. У випадку капсул, таблеток та пігулок, фармацевтичні композиції також можуть включати буферні речовини. Тверді композиції подібного типу також можна використовувати як наповнювачі у м'яких та твердих желатинових капсулах з використанням таких ексципієнтів, як лактоза або молочні цукри, а також високомолекулярні поліетиленгліколі та подібні.
Таблетку можна одержати шляхом пресування або формування, необов'язково з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можна одержати з використанням
Зо сполучної речовини (наприклад, желатин або гідроксипропілметилцелюлоза), змащуючої речовини, інертного розріджувача, консерванту, розпушувача (наприклад, натрій крохмальгліколят або зшита натрієва сіль карбоксиметилцелюлози), поверхнево-активної або диспергуючої речовини. Формовані таблетки можна одержати шляхом формування у підходящій машині суміші порошкоподібної сполуки, змоченої інертним рідким розріджувачем.
Таблетки та інші тверді лікарські форми фармацевтичних композицій у відповідності з даним винаходом, такі як драже, капсули, пігулки та гранули, необов'язково мають насічку або можуть бути отримані з покриттями та оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття та інші покриття, добре відомі у галузі формулювання фармацевтичних препаратів. Вони також можуть бути сформульовані таким чином, щоб забезпечувати повільне або контрольоване вивільнення активного інгредієнта, що міститься у них, З використанням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози у різних пропорціях для забезпечення бажаного профілю вивільнення, інших полімерних матриць, ліпосом та/або мікросфер. Вони можуть бути сформульовані для швидкого вивільнення, наприклад, ліофілізовані Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, шляхом фільтрування через затримуючий бактерії фільтр, або шляхом включення стерилізуючих речовин у формі стерильних твердих композицій, які можна розчинити у стерильній воді або деякому іншому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед використанням. Ці композиції також необов'язково містять речовини, що роблять композицію непрозорою, та можуть являти собою такі композиції, щоб вони вивільняли активний інгредієнт(інгредієнти) тільки, або переважно, у певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади інкапсулюючих композицій, які можна використовувати, включають полімерні речовини та воски. Активний інгредієнт також може бути у мікроінкапсульованій формі, якщо буде потреба, з одним або декількома з описаних вище ексципієнтів.
Рідкі лікарські форми для перорального введення сполук у відповідності з даним винаходом включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активного інгредієнту, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, традиційно використовувані у даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі речовини та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бо бутиленгліколь, масла (зокрема, масло насіння бавовнику, арахісове масло, кукурудзяне масло,
масло зародків пшениці, маслинове масло, касторове масло та кунжутне масло), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі та складні ефіри жирних кислот сорбітану та їх суміші.
Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції також можуть включати ад'юванти, такі як змочувальні речовини, емульгатори та суспендуючі речовини, підсолоджувачі, віддушки, барвники, ароматизатори та консерванти.
Суспензії, на додаток до активних сполук, можуть містити суспендуючі речовини, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбіт та складні ефіри сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар та трагакант та їх суміші.
Лікарські форми, що включають фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом, для ректального або вагінального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторію, який можна одержати шляхом змішування однієї або декількох сполук у відповідності 3 даним винаходом з одним або декількома підходящими неподразнюючими ексципієнтами або носіями, що включають, наприклад, масло какао, полієтиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, та який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при температурі тіла, та тому буде плавитися у прямій кишці або вагінальній порожнині та вивільняти активну сполуку.
Лікарські форми у відповідності з даним винаходом, які є підходящими для вагінального введення, також включають песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або композиції спреїв, що містять такі носії, які відомі у даній галузі техніки як підходящі.
Лікарські форми для місцевого або крізьшкірного введення сполуки у відповідності з даним винаходом включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластири та препарати для інгаляцій. Активну сполуку можна змішати у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм та з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть знадобитися.
Мазі, пасти, креми та гелі можуть містити, на додаток до активної сполуки у відповідності з даним винаходом, ексципієнти, такі як тваринні та рослинні жири, масла, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліеєтиленгліколі, силікони, бентоніти, кремінна
Зо кислота, тальк та оксид цинку або їх суміші.
Порошки та спреї можуть містити, на додаток до сполуки у відповідності з даним винаходом, ексципієнти, такі як лактоза, тальк, кремінна кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію та поліамідний порошок або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити традиційні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні та леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан та пропан.
Крізьшкірні пластири мають додаткову перевагу забезпечення контрольованої доставки сполуки у відповідності з даним винаходом у організм. Такі лікарські форми можна одержати шляхом розчинення або диспергування сполуки у підходящому середовищі. Підсилювачі абсорбції також можна використовувати для збільшення потоку сполуки через шкіру. Швидкість такого потоку можна контролювати або шляхом забезпечення регулюючої швидкість мембрани, або диспергування сполуки у полімерній матриці або гелі.
Офтальмологічні композиції, очні мазі, порошки, розчини та подібні, також передбачаються як охоплювані обсягом даного винаходу.
Фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом, що підходять для парентерального введення, включають одну або декілька сполук у відповідності з даним винаходом у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або не-водними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильні порошки, які можуть бути реструктуровані у стерильні розчини або дисперсії для ін'єкцій безпосередньо перед використанням, які можуть містити цукри, спирти, антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні речовини, розчинені речовини, які роблять композицію ізотонічною з кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі речовини або згущувачі.
Приклади підходящих водних та не-водних носіїв, які можуть використовуватися у фармацевтичних композиціях у відповідності з даним винаходом, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь та подібні) та підходящі суміші таких речовин, рослинні олії, такі як маслинове масло, та органічні складні ефіри для ін'єкцій, такі як етилолеат. Підходящу текучість можна підтримувати, наприклад, шляхом використання утворюючих покриття речовин, таких як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру часток у випадку дисперсій та шляхом використання поверхнево-активних речовин.
Ці композиції також можуть містити ад'юванти, такі як консерванти, змочуючі речовини, емульгатори та диспергуючі речовини. Запобігання дії мікроорганізмів на сполуки у 60 відповідності з даним винаходом можна забезпечити шляхом включення різних антибактеріальних та протигрибкових засобів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти та подібних. Також може бути бажаним включення ізотонічних речовин, таких як цукри, хлорид натрію та подібні, у композиції. Крім того, пролонговану абсорбцію фармацевтичної форми для ін'єкцій можна забезпечити шляхом включення речовин, які уповільнюють абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію та желатин.
У деяких випадках, для пролонгування ефекту лікарського засобу, бажано уповільнити абсорбцію лікарського засобу з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це можна здійснити з використанням рідкої суспензії кристалічної або аморфної речовини, що має погану водорозчинність. Швидкість абсорбції лікарського засобу буде залежати від швидкості його розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розміру кристала та кристалічної форми.
Альтернативно, уповільнену абсорбцію парентерально лікарської форми, що вводиться, забезпечують шляхом розчинення або суспендування лікарського засобу у масляному носії.
Депо форми для ін'єкцій одержують шляхом утворення мікроіїнкапсулюючих матриць сполук у відповідності з даним винаходом у полімерах, які біорозкладаються, таких як полілактид- полігліколід. Залежно від співвідношення лікарського засобу до полімеру та від природи конкретного використовуваного полімеру, можна контролювати швидкість вивільнення лікарського засобу. Приклади інших полімерів, які біорозкладаються, включають полі(ортоефіри) та полі(ангідриди). Депо композиції для ін'єкцій також одержують шляхом виведення лікарського засобу у ліпосоми або мікроемульсії, які є сумісними із тканиною організму.
Коли сполуки у відповідності з даним винаходом вводять у вигляді фармацевтичних засобів людині та тваринам, їх можна вводити рег зе або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, від 0,1 до 99 95 (більш переважно від 10 до 30 95) активного інгредієнту у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
Препарати у відповідності з даним винаходом можна вводити перорально, парентерально, місцево або ректально. Звичайно, їх вводять у формах, що підходять для шкірного шляху введення. Наприклад, їх вводять у формі таблеток або капсул, шляхом ін'єкції, інгаляції, у формі очної примочки, мазі, супозиторію тощо, шляхом ін'єкції, інфузії або інгаляції; місцево у формі лосьйону або мазі; та ректально у формі супозиторіїв. Пероральні введення є кращими.
Зо Фрази "системне введення", "що вводиться системно", "периферійне введення" та "що вводиться периферійно", у контексті даної заявки, означають введення сполуки, лікарського засобу або іншої речовини, відмінне від безпосереднього введення у центральну нервову систему, таким чином, щоб вона попадала у систему пацієнта й, таким чином, зазнавала метаболізму та інших подібних процесів, наприклад, підшкірне введення.
Ці сполуки можна вводити людині та іншим тваринам для лікування будь-яким підходящим шляхом введення, у тому числі перорально, назально, наприклад, за допомогою спрею, ректально, інтравагінально, парентерально, інтрацистернально та місцево, наприклад, за допомогою порошків, мазей або крапель, включаючи букальне та сублінгвальне введення.
Незалежно від обраного шляху введення, сполуки у відповідності 3 даним винаходом, які можна використовувати у підходящій гідратованій формі, талабо фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом формулюють у фармацевтично прийнятні лікарські форми за традиційними способами, відомими фахівцям у даній галузі.
Дійсні рівні доз активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях у відповідності з даним винаходом можуть варіюватися таким чином, щоб одержати кількість активного інгредієнту, яка є ефективною для досягнення бажаної терапевтичної відповіді для конкретного пацієнта, композиції та способу введення, не будучи при цьому токсичними для пацієнта.
Обираний рівень доз залежить від різних факторів, включаючи активність конкретної сполуки у відповідності з даним винаходом, яку використовують, або її складного ефіру, солі або аміду, шлях введення, час введення, швидкість екскреції або метаболізму конкретної використовуваної сполуки, швидкість та ступінь абсорбції, тривалість лікування, інші лікарські засоби, сполуки та/або речовини, використовувані у комбінації з конкретною використовуваною сполукою, вік, стать, масу тіла, стан, загальний стан здоров'я та попередню медичну історію пацієнта, що підлягає лікуванню, та інші фактори, добре відомі у медицині.
Лікар або ветеринар, що є середнім фахівцем у даній галузі, легко зможе визначити та прописати ефективну кількість потрібної фармацевтичної композиції. Наприклад, лікар або ветеринар може почати з доз сполук у відповідності з даним винаходом, використовуваних у фармацевтичній композиції, на рівнях нижче тих, які необхідні для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, та поступово збільшувати дозу аж до досягнення бажаного ефекту.
Як правило, підходяща добова доза сполуки у відповідності з даним винаходом буде бо становити таку кількість сполуки, яка являє собою найменшу дозу, ефективну для забезпечення терапевтичного ефекту. Така ефективна доза, як правило, буде залежати від факторів, описаних вище. Як правило, пероральні, внутрішньовенні, інтрацеребровентрикулярні та підшкірні дози сполук у відповідності 3 даним винаходом для пацієнта, при використанні для необхідних аналгетичних ефектів, будуть знаходитися у межах від близько 0,0001 до близько 100 мг на кілограм маси тіла на день.
Якщо бажано, ефективну добову дозу активної сполуки можна вводити у вигляді двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або більше суб-доз, що вводяться окремо з підходящими інтервалами протягом доби, необов'язково у стандартних лікарських формах. Краще дозування являє собою одне введення на день.
Хоча можна вводити сполуки у відповідності з даним винаходом окремо, переважно, коли сполуки вводять у вигляді фармацевтичного препарату (композиції).
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути сформульовані для введення будь-яким зручним шляхом для застосування у медицині для лікування людини або у ветеринарії, аналогічно іншим фармацевтичним засобам.
У іншому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтично прийнятні композиції, які включають терапевтично ефективну кількість однієї або декількох сполук у відповідності з даним винаходом, описаних вище, сформульованих разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями (добавки) та/або розріджувачами. Як описано докладно нижче, фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом можуть бути спеціально сформульовані для введення у твердій або рідкій формі, включаючи форми, адаптовані для: (1) перорального введення, наприклад препарати, що просочують (водні або не-водні розчини або суспензії), таблетки, болюси, порошки, гранули, пасти для нанесення на язик; (2) парентерального введення, наприклад, шляхом підшкірної, внутрішньом'язової або внутрішньовенної ін'єкції, наприклад, у вигляді стерильного розчину або суспензії; (3) місцевого нанесення, наприклад, у вигляді крему, мазі або спрею для нанесення на шкіру, легені або слизові оболонки; (4) інтравагінального або інтратекального введення, наприклад, у вигляді песарію, крему або піни; (5) сублінгвального або букального введення; (б) введення через очі; (7) крізьшкірного введення; (8) назального введення.
Термін "лікування" призначений для охоплення також профілактики, терапії та усунення
Зо патології.
Пацієнт, що приймає це лікування, являє собою будь-яку тварину, яка цього потребує, включаючи приматів, зокрема, людину, та інших ссавців, таких як коня, корови, свині та вівці; та домашнього птаха та свійських тварина в цілому.
Сполуку у відповідності з даним винаходом можна вводити як таку або у суміші з фармацевтично прийнятними носіями, а також можна вводити разом з антимікробними засобами, такими як пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди та глікопептиди. Спільна терапія, таким чином, включає послідовне, одночасне та роздільне введення активної сполуки таким чином, щоб терапевтичні ефекти першого засобу, що вводиться, повністю не зникали, коли вводять наступний засіб.
Технологія мікроемульсифікації може поліпшити біодоступність деяких ліпофільних (нерозчинних у воді) фармацевтичних засобів. Приклади включають Триметрин (Юогашипоо, 5.
К., еї аї., Огид ОємеІортепі апа Іпдивіла! Рпаптасу, 17(12), 1685-1713, 1991 апа ЕМ 5901 (ЗПпеєп, Р. б., еї аі., )У Ріапт зсі 80(7), 712-714, 1991). Серед іншого, мікроемульсифікація забезпечує підвищену біодоступність, переважно направляючи абсорбцію на лімфатичну систему замість системи кровообігу, обходячи, таким чином, печінку та перешкоджаючи розкладанню сполук у гепатобіліарній циркуляції.
Хоча передбачаються всі підходящі амфіфільні носії, у цей час кращі носії, в основному, являють собою такі, які мають Загальноприйнятий Безпечний (СКА5Б) статус, та які можуть і солюбілізувати сполуку у відповідності з даним винаходом і мікроемульгувати її на наступній стадії, коли розчин контактує з комплексною водною фазою (такою як фаза, що присутня у шлунково-кишковому тракті людини). Звичайно амфіфільні інгредієнти, які відповідають цим вимогам, мають ГЛБ (гідрофільно-ліпофільний баланс) значення 2-20, та їх структури містять аліфатичні радикали із прямим ланцюгом у межах від С-б до С-20. Приклади включають поліетилен-гліколізовані жирні гліцериди та полієтиленгліколі.
Особливим чином передбачаються комерційно доступні амфіфільні носії, включаючи серію
Сеїшпсіге, Лабрафіл, Лабразол або Лаурогліколь (усі проводяться та поширюються компанією
Сацегто5зе Согрогайоп, зЗаїпі Ріієбі, Егапсе), ПЕГ-моноолеат, ПЕГ-діолеат, ПЕГ-монолаурат та ділаурат, Лецитин, Полісорбат 80, тощо (проводяться та поширюються рядом компаній у США та інших країнах світу).
Гідрофільні полімери, що підходять для застосування у даному винаході, являють собою такі, які є легко водорозчинними, можуть ковалентно приєднуватися до везикула-утворюючого ліпіду, та які є стерпними іп мімо без токсичних ефектів (тобто є біосумісними). Підходящі полімери включають поліетиленгліколь (ПЕГ), полімолочну кислоту (що також називають полілактидом), полігліколеву кислоту (що також називають полігліколідом), співполімер полімолочної-полігліколевої кислоти та полівініловий спирт. Кращі полімери являють собою такі, які мають молекулярну масу від близько 100 або 120 дальтон до близько 5000 або 10000 дальтон, та більш переважно від близько 300 дальтон до близько 5000 дальтон. У особливо кращому варіанті здійснення полімер являє собою поліетиленгліколь, що має молекулярну масу від близько 100 до близько 5000 дальтон, та більш переважно має молекулярну масу від близько 300 до близько 5000 дальтон. У особливо кращому варіанті здійснення полімер являє собою полієтиленгліколь, що має молекулярну масу 750 дальтон (ПЕГ(750)). Полімери також можна визначати за кількістю мономерів, що містяться у них; у кращому варіанті здійснення даного винаходу використовують полімери, що складаються із щонайменше приблизно трьох мономерів, такі ПЕГ полімери, що складаються із трьох мономерів (приблизно 150 дальтон).
Інші гідрофільні полімери, які можуть бути підходящими для застосування у даному винаході, включають полівінілпіролідон, поліметоксазолін, поліетилоксазолін, полігідроксипропіл метакриламід, поліметакриламід, полідиметилакриламід та похідні целюлози, такі як гідроксиметилцелюлоза або гідроксиетилцелюлоза.
У деяких варіантах здійснення, композиція у відповідності з даним винаходом включає біосумісний полімер, який вибирають із групи, що складається з поліамідів, полікарбонатів, поліалкіленів, полімерів складних ефірів акрилової та метакрилової кислоти, полівінілових полімерів, полігліколідів, полісилоксанів, поліуретанів та їх співполімерів, целюлоз, поліпропілену, полієтиленів, полістиролу, полімерів молочної кислоти та гліколевої кислоти, поліангідридів, поли(орто)ефірів, полі(масляної кислоти), полі(валеріанової кислоти), полі(лактид-ко-капролактону), полісахаридів, білків, полігіалуронових кислот, поліціаноакрилатів та їх комбінацій, сумішей або співполімерів.
Циклодекстрини являють собою циклічні олігосахариди, що складаються із б, 7 або 8 глюкозних ланок, позначуваних грецькою буквою.альфа.,.бета. або.гама., відповідно. Невідомо
Зо про існування циклодекстринів з менш ніж шістьма глюкозними ланками. Глюкозні ланки зв'язані альфа-1,4-глюкозидними зв'язками. Як результат конформації крісла цукрових ланок, усі вторинні гідроксильні групи (на С-2, 0-3) розташовані на одній стороні кільця, тоді як усі первинні гідроксильні групи на С-б6 розташовані на іншій стороні. Як результат, зовнішні поверхні є гідрофільними, роблячи циклодекстрини водорозчинними. На відміну від цього, порожнини циклодекстринів є гідрофобними, оскільки вони викладені воднем атомів С-3 та С-5 та ефір-подібними киснями. Ці матриці уможливлюють комплексоутворення з різними відносно гідрофобними сполуками, включаючи, наприклад, стероїдні сполуки, такі як 17.бета.-естрадіол (див. наприклад, мап Одеп ей а». Ріапі Се Тієв5. Огу. Сий 38:1-3-113 (1994).
Комплексоутворення має місце за рахунок ванн-дер-ваальсових взаємодій та утворення водневих зв'язків. Загальний огляд хімії циклодекстринів див. у М/еп7, Адпем/. Спет. Іпі. Еа.
Епа!., 33:6803-822 (1994).
Фізико-хімічні властивості циклодекстринових похідних сильно залежать від типу та ступеню заміщення. Наприклад, їхня розчинність у воді різна, від нерозчинних (наприклад, триацетил- бета-циклодекстрин) до 147 95 розчинності (мас/ об.) (с-2-бета-циклодекстрин). Крім того, вони розчинні у багатьох органічних розчинниках. Властивості циклодекстринів дозволяють контролювати розчинність різних компонентів композиції, підвищуючи або зменшуючи їх розчинність.
Були описані різні циклодекстрини та способи їх одержання. Наприклад, Раптеї!ег (І), еї аї. (Патент США Мо 3453259) і (Сгатега, еї а. (Патент США Мо 3459731) описують електронейтральні циклодекстрини. Інші похідні включають циклодекстрини з катіонними властивостями |Рагтеїег (ІІ), Патент США Мо 3453257), нерозчинні зшиті циклодекстрини (5оїт5, Патент США Мо 3420788) та циклодекстрини з аніонними властивостями (Рагтеїег (ПП),
Патент США Мо 34260111. Із циклодекстринових похідних з аніонними властивостями, карбонові кислоти, фосфорні кислоти, фосфінисті кислоти, фосфінові кислоти, фосфорні кислоти, тіофосфінові кислоти, тіосульфінові кислоти та сульфонові кислоти були додані до вихідного циклодекстрину |див. Раптеїег (ІІ), зирга|Ї. Крім того, сульфоалкілефірні циклодекстринові похідні були описані ЗіеїІа, еї аі. (Патент США Мо 5134127).
Ліпосоми складаються із щонайменше однієї ліпідної бішарової мембрани, що містить у собі водний внутрішній компартмент. Ліпосоми можуть відрізнятися за типом мембрани та за бо розміром. Малі одношарові везикули (ЗОМ5) мають одну мембрану та типово мають діаметр від
0,02 до 0,05 мкм; більші одношарові везикули ((ШМ5) типово більші ніж 0,05 мкм.
Оліголамелярні великі везикули та багатошарові везикули мають декілька, звичайно концентричних, мембранних шарів та типово більше ніж 0,1 мкм. Ліпосоми з декількома неконцентричними мембранами, тобто декількома більш дрібними везикулами, що містяться у більшій везикулі, називають мультивезикулярними везикулами.
Один аспект даного винаходу відноситься до композицій, що включають ліпосоми, що містять сполуки у відповідності з даним винаходом, де мембрана ліпосоми сформульована для забезпечення ліпосоми з підвищеною несучою здатністю. Альтернативно або на додаток, сполука у відповідності з даним винаходом може міститися усередині ліпосомного бішару ліпосоми або може бути адсорбована на ньому. Сполука у відповідності 3 даним винаходом може бути агрегована з ліпідною поверхнево-активною речовиною та переноситися у внутрішньому просторі ліпосоми; у цих випадках, мембрана ліпосоми сформульована таким чином, щоб бути стійкою до руйнівних ефектів агрегату активна речовина - поверхнево-активна речовина.
У відповідності з одним варіантом здійснення даного винаходу, ліпідний бішар ліпосоми містить ліпіди, дериватизовані поліетиленгліколем (ПЕГ), таким чином, щоб ПЕГ ланцюги простиралися із внутрішньої поверхні ліпідного бішару у внутрішній простір, інкапсульований ліпосомою, та простиралися із зовнішньої сторони ліпідного бішару у навколишнє середовище.
Активні речовини, що містяться у ліпосомах у відповідності з даним винаходом, знаходяться у солюбілізованій формі. Агрегати поверхнево-активної речовини та активної речовини (такі як емульсії або міцели, що містять активну речовину, що представляє інтерес) можуть бути укладені у внутрішньому просторі ліпосом відповідно до даного винаходу. Поверхнево-активна речовина діє як речовина, яка диспергує та солюбілізує активну речовину, та може бути вибирана з будь-якої підходящої аліфатичної, циклоаліфатичної або ароматичної поверхнево- активної речовини, включаючи, але не обмежуючись цим, біосумісні лізофосфатидилхоліни (РС5) з різною довжиною ланцюга (наприклад, від близько С.50и0.14 до близько С.500.20).
Полімер-дериватизовані ліпіди, такі як ПЕГ-ліпіди, також можна використовувати для міцелоутворення, так як вони будуть діяти, інгібуючи злиття міцела/мембрана, й так як додавання полімеру до молекул поверхнево-активної речовини знижує СМС поверхнево-
Зо активної речовини та сприяє міцелоутворенню. Кращими є поверхнево-активні речовини з СМС у мікромолярному діапазоні; поверхнево-активні речовини, що мають більш високий СМС, можна використовувати для одержання міцел, включених у ліпосоми у відповідності з даним винаходом, однак, поверхнево-активні мономери міцел можуть впливати на стабільність ліпосомного бішару та могли б слугувати передумовою для розробки ліпосоми з бажаною стабільністю.
Ліпосоми у відповідності з даним винаходом можна одержати будь-яким з різних способів, які відомі з рівня техніки. Див., наприклад, Патент США Мо 4235871; опубліковані РСТ заявки
МО 96/14057; Мем ВАС, Іірозотевз: А ргасіїса! арргоасн, ІВІ. Ргезв5, Охіога (1990), радез5 33-104;
Іавіс ОО, Провотев їот рПузісв о арріїсайопв5, ЕІвеміеї Зсієпсе Рибіїзпег5 ВМ, Атвіегдат, 1993.
Наприклад, ліпосоми у відповідності з даним винаходом можна одержати шляхом дифундування ліпіду, дериватизованого гідрофільним полімером, у попередньо утворених ліпосомах, наприклад, піддаючи попередньо утворені ліпосоми контакту з міцелами, утвореними з ліпід-привитих полімерів, при концентраціях ліпіду, що відповідають кінцевому мольному відсотку дериватизованого ліпіду, який є бажаним у ліпосомі. Ліпосоми, що містять гідрофільний полімер, також можуть бути утворені з використанням методів гомогенізації, гідратації ліпідної області або екструзії, які відомі з рівня техніки.
У одному аспекті даного винаходу, ліпосоми одержують таким чином, щоб вони мали по суті рівномірні розміри у вибраному розмірному діапазоні. Один ефективний спосіб визначення розмірності включає екструзію водної суспензії ліпосом через ряд полікарбонатних мембран, що мають вибраний однаковий розмір пор; розмір пор мембрани повинен відповідати приблизно найбільшим розмірам ліпосом, отриманим шляхом екструзії через цю мембрану. Див., наприклад, Патент США Мо 4737323 (12 квітня 1988 року).
Характеристики вивільнення композиції у відповідності 3 даним винаходом залежать від інкапсулюючої речовини, концентрації інкапсулюючого лікарського засобу та присутності модифікаторів вивільнення. Наприклад, можна маніпулювати вивільненням як рН-залежним, наприклад, з використанням рН-чутливого покриття, яке вивільняє тільки при низькому рн, як у шлунку, або більш високому рН, як у кишечнику. Можна використовувати ентеросолюбільне покриття для запобігання вивільнення доти, поки засіб не пройде через шлунок. Можна бо використовувати кілька покриттів або суміші ціанаміду, інкапсульованого у різних речовинах,
для одержання початкового вивільнення у шлунку, з наступним вивільненням у кишечнику.
Вивільненням також можна маніпулювати шляхом включення солей або пороутворюючих речовин, які можуть підвищувати водопоглинення або вивільнення лікарського засобу шляхом дифузії з капсули. Ексципієнти, які модифікують розчинність лікарського засобу, також можна використовувати для контролю швидкості вивільнення. Також можуть бути включені речовини, які підсилюють розкладання матриці або вивільнення з матриці. Вони можуть бути додані до лікарського засобу, додані у вигляді окремої фази (тобто у вигляді твердих часток) або можуть бути спільно розчинені у полімерній фазі, залежно від сполуки. У всіх випадках, кількість повинна становити від 0,1 до тридцяти відсотків (мас/мас полімеру). Типи посилюючих розкладання речовин включають неорганічні солі, такі як сульфат амонію та хлорид амонію, органічні кислоти, такі як лимонна кислота, бензойна кислота та аскорбінова кислота, неорганічні основи, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, карбонат цинку та гідроксид цинку, та органічні основи, такі як протамінсульфат, спермін, холін, етаноламін, діетаноламін та триетаноламін, та поверхнево-активні речовини, такі як ТжеепФ та Ріигопіст).
Пороутворюючі речовини, які надають мікроструктуру матрицям (тобто водорозчинні сполуки, такі як неорганічні солі та цукри), додають у вигляді твердих часток. Діапазон повинен включати від одного до тридцяти відсотків (мас/мас полімеру).
Поглинанням також можна маніпулювати шляхом зміни часу перебування часток у кишечнику. Це можна здійснити, наприклад, шляхом покриття часток мукозально-адгезивним полімером, або вибравши його як інкапсулюючу речовину. Приклади включають більшість полімерів з вільними карбоксильними групами, такі як хітозан, целюлози та особливо поліакрилати (у контексті даної заявки, поліакрилати відносяться до полімерів, що включають акрилатні групи та модифіковані акрилатні групи, таких як ціаноакрилати та метакрилати).
Фармацевтичні комбінації
Винахід, зокрема, відноситься до застосування сполуки формули І (або фармацевтичної композиції, що включає сполуки формули І) для лікування одного або декількох захворювань, зазначених у даній заявці; де відповідь на лікування є сприятливою, як продемонстровано, наприклад, частковим або повним усуненням одного або декількох симптомів захворювання аж до повного лікування або ремісії.
Зо Сполуку формули (І) також можна використовувати у комбінації з іншими антипроліферативними сполуками. Такі антипроліферативні сполуки включають, але не обмежуються цим, інгібітори ароматази; антиестрогени; інгібітори топоізомерази І; інгібітори топоіїзомерази ІІ; сполуки, що активно діють на мікротрубочки; алкілуючі сполуки; інгібітори гістондеацетилази; сполуки, які індукують процеси клітинної диференціації; інгібітори циклооксигенази; інгібітори ММР; інгібітори ттТОК, такі як КАЮООО1; антинеопластичні антиметаболіти; сполуки платини; сполуки, які таргетують/'знижують протеїн або ліпідкіназну активність та інші антиангіогенні сполуки; сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність протеїн або ліпідфосфатази; агоністи гонадореліну; антиандрогени; інгібітори метіонінамінопептидази; бісфосфонати; модифікатори біологічної відповіді; антипроліферативні антитіла, такі як НСО122; інгібітори гепаранази; інгібітори онкогенних ізоформ Каб; інгібітори теломерази; інгібітори протеасоми; сполуки, що використовують у лікуванні гематологічних злоякісних захворювань, такі як флударабін; сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність ЕП-3, такі як РКС412; інгібітори Но5ро0, такі як 17-ААС (17-аліламіногелданаміцин,
М5С330507), 17-ОМАС (17-диметиламіноетиламіно-17-деметокси-гелданаміцин, МЗС707545),
ІРІ-504, СМЕ1010, СМЕ2024, СМЕ1010 віл Сопіоппа Тпегарешіс5 та АШУ922; темозоломід (ТЕМОБАЇ Ф)); інгібітори кінезинового веретенного білку, такі як 58715992 або 58743921 від
СІахозтійїйпКіїпе, або пентамідин/хлорпромазин від Сотрбіпайо вх; інгібітори РІЗК, такі як ВЕ7235,
ВКМ120 Ігобто 5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)-4-(трифторметил)піридин-2-аміні або ВМІ 719
Їгобто (5)-М1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл)піридин-4-іл)тіазол-2-
БО іл)піролідин-1,2-дикарбоксамід|; зокрема, ВЕ7235; переважно ВКМ120 або ВУ 719; інгібітори
ЕАР, такі як ОХ818 або КАРЕ265; інгібітори МЕК, такі як АККУ142886 від Агтау РіоРпагтта,
А2О6244 від Авігалепеса, РО181461 від Ріїгег, лейковорин, ЕОС зв'язуючі, антилейкемічні сполуки, інгібітори рибонуклеотидредуктази, інгібітори 5-аденозилметіоніндекарбоксилази, антипроліферативні антитіла або інші хіміотерапевтичні сполуки. Крім того, альтернативно або на додаток, їх можна використовувати у комбінації з іншими підходами для лікування пухлин, включаючи хірургічну операцію, іонізуюче випромінювання, фотодинамічну терапію, імплантати, наприклад, з використанням кортикостероїдів, гормонів, або їх можна використовувати як радіосенсибілізуючі засоби. Також, антизапальне та/або антипроліферативне лікування включає комбінацію з протизапальними лікарськими засобами. Також можлива комбінація з 5О0 антигістамінними лікарськими речовинами, бронходилатаційними лікарськими засобами,
НСПЗЛЗ або антагоністами хемокінових рецепторів.
Термін "інгібітор ароматази", у контексті даної заявки, відноситься до сполуки, яка інгібує продукцію естрогену, тобто перетворення субстратів андростендіону та тестостерону у естрон та естрадіол, відповідно. Термін включає, але не обмежується цим, стероїди, особливо атаместан, екземестан та форместан, та, зокрема, не-стероїдні засоби, особливо аміноглутетимід, роглетимід, піридоглутетимід, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол та летрозол. Екземестан можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою АКОМАЗ5БІМ. Форместан можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ГЕМТАКОМ. Фадрозол можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою АРЕМА. Анастрозол можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою АКІМІОЕХ.
Летрозол можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою РЕМАКА або РЕМАК. Аміноглутетимід можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ОКІМЕТЕМ.
Комбінація у відповідності з даним винаходом, яка включає хіміотерапевтичний засіб, який являє собою інгібітор ароматази, є особливо корисною для лікування гормон-рецептор- позитивних пухлин, наприклад, пухлин молочної залози.
Термін "антиестроген", у контексті даної заявки, відноситься до сполуки, яка антагонізує ефект естрогенів на рівні естрогенових рецепторів. Термін включає, але не обмежується цим, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен та ралоксифен гідрохлорид. Тамоксифен можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою МОЇ МАОЕХ. Ралоксифен гідрохлорид можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ЕМІЗ5ТА. Фулвестрант може бути сформульований, як розкрито у 5 4659516, або його можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ЕАБІ О0ЕХ. Комбінація у відповідності 3 даним винаходом, яка включає хіміотерапевтичний засіб, який являє собою антиестроген, є особливо корисною для лікування естрогеновий рецептор-позитивних пухлин, наприклад, пухлин молочної залози.
Термін "антиандроген", у контексті даної заявки, відноситься до будь-якої речовини, яка здатна інгібувати біологічні ефекти андрогенних гормонів, та включає, але не обмежується цим, букалутамід (САБОЮЕХ), який може бути сформульований, наприклад, як розкрито у 05 4636505.
Термін "агоніст гонадореліну", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, абарелікс, госерелін та госерелін ацетат. Госерелін розкритий у 05 4100274, та його можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою 2ОГАОБЕХ. Абарелікс може бути сформульований, наприклад, як розкрито у 05 5843901.
Термін "інгібітор топоіїзомерази І", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим топотекан, гіматекан, іринотекан, камптотеціан та його аналоги, 9-нітрокамптотецин та макромолекулярний кон'югат камптотецину РМО-166148 (сполука АТ у УМО99/17804). Іринотекан можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою САМРТОБЗАК. Топотекан можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою НУСАМТІМ.
Термін "інгібітор топоїзомерази ІІ", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим антрацикліни, такі як доксорубіцин (включаючи ліпосомальну композицію, наприклад,
САЕЇГ ХХ), даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин та неморубіцин, антрахінони мітоксантрон та лосоксантрон та подофілотоксини етопозид та теніпозид. Етопозид можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ЕТОРОРНОЗ5.
Теніпозид можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою УМ 26-ВКІ5ТОЇ. Доксорубіцин можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою АОКІВІА5ТІМ або
АОКІАМУСІМ. Епірубіцин можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ЕАКМОКИВІСІМ. Ідарубіцин можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою 2АМЕРОЗ5.
Мітоксантрон можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою МОМАМТКОМ.
Термін "активно діюча на мікротрубочки сполука" відноситься до стабілізуючих 60 мікротрубочки, дестабілізуючих мікротрубочки сполук та інгібіторів полімеризації мікротубуліну,
включаючи, але не обмежуючись цим, таксани, наприклад, паклітаксел та доцетаксел, алкалоїди барвінку, наприклад, вінбластин, зокрема, вінбластин сульфат, вінкристин, зокрема, вінкристин сульфат, та вінорелбін, дискодермоліди, кохіцин та епотилони та їх похідні, наприклад, епотилон В або 0 або їх похідні. Паклітаксел можна вводити наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, ТАХОЇ.. Доцетаксел можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ТАХОТЕКЕ.
Вінбластин сульфат можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою МІМВІА5БТІМ К.Р. Вінкристин сульфат можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою
ЕАКМІЗТІМ. Дискодермолід можна отримати, наприклад, як розкрито у 05 5010099. Також включені похідні Епотилону, які розкриті у М/О 98/10121, 05 6194181, МО 98/25929, МО 98/08849, УМО 99/43653, УМО 98/22461 та УМО 00/31247. Особливо кращими є Епотилон А та/або
В.
Термін "алкілуюча сполука", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан або нітрозосечовину (ВСМИО або Сііадеї).
Циклофосфамід можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою СУСІ О5ТІМ. Іфосфамід можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою НОГОХАМ.
Термін "інгібітори гістондеацетилази" або "інгібітори НОАС" відноситься до сполук, які інгібують гістондеацетилазу та які мають антипроліферативну активність. Він включає сполуки, такі як ГОН5Б89, розкриті у ММО 02/22577, зокрема, М-гідрокси-3-І(4-І(2-гідроксиетил)|(2-(1 Н-індол-
З-іл)етил|-аміно|метилі|феніл|-2 Е-2-пропенамід, М-гідрокси-3-(4-((2-(2-метил-1 Н-індол-З-іл)- етил|-аміно|метилІ|феніл|-2Е-2-пропенамід, та їх фармацевтично прийнятні солі. Він також особливим чином включає субероїланілідгідроксамову кислоту (ЗАНА).
Термін "антинеопластичний антиметаболіт" включає, але не обмежується цим, 5- фторурацил або 5-Р, капецитабін, гемцитабін, ДНК деметилюючі сполуки, такі як 5-азацитидин та децитабін, метотрексат та едатрексат та антагоністи фолієвої кислоти, такі як преметрексед.
Капецитабін можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ХЕГОБА. Гемцитабін можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою СЕМ2АК.
Термін "сполука платини", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, карбоплатин, цисплатин, цисплатину та оксаліплатин. Карбоплатин можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою САКВОРІ АТ.
Оксаліплатин можна вводити, наприклад, у формі, у якій він поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ЕГОХАТІМ.
Термін "сполуки, які таргетують/знижують протеїн або ліпідкіназну активність"; або "протеїн або ліпідфосфатазну активність"; або "інші антиангіогенні сполуки", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, інгібітори тирозинової протеїнкінази та/або серінової та/або треонінової кінази або інгібітори ліпідкінази, наприклад: а) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність рецепторів фактору росту тромбоцитів (РОСЕК), такі як сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність
РОСЕРК, зокрема, сполуки, які інгібують РОСЕ рецептор, наприклад, М-феніл-2-піримідин- амінову похідну, наприклад, іматиніб, ЗО101, 506668 та СЕВ-111; р) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність рецепторів фактору росту фібробластів (ЕСЕК); с) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність рецептору інсулін- подобного фактору росту І (ІСБ-ІК), такі як сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність ІСЕ-
ІБ, зокрема, сполуки, які інгібують кіназну активність ІСЕ-І рецептору, такі як сполуки, розкриті у
УМО 02/092599, або антитіла, які таргетують позаклітинний домен ІСЕ-І рецептору або його факторів росту; а) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність ТІК сімейства рецепторних тирозинкіназ, або інгібітори ефрину В4; е) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність Ахі сімейства рецепторних тирозинових кіназ;
І) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність Кеї рецепторну тирозинкіназу; 9) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність КИ/ЗСЕК рецепторну тирозинкіназу, тобто С-Кії рецептор тирозинкінази - (частина РОСЕРК сімейства), такі як сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність с-Кії сімейства рецепторних тирозинових кіназ, особливо сполуки, які інгібують с-Кії рецептор, наприклад, іматиніб;
Р) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність членів с-АБІ сімейства, продуктів злиття їх генів (наприклад, ВСК-АБІ кіназа) та мутантів, такі як сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність членів с-АБіІ сімейства та продуктів злиття їх генів, наприклад, М-феніл-2-піримідин-амінова похідна, наприклад, іматиніб або нілотиніб (АММ107);
РО180970; АС957; МЗС 680410; РО173955 від Рагкебамів; або дасатиніб (ВМ5-354825); ї) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність членів протеїнкіназного С (РКС) та Каї сімейства серінових/треонінових кіназ, членів МЕК, ЕКК, ЗКС, УЗАК, ЕАК, РОКІ, РКВ/АКІ та Ка5з/МАРК сімейства, таких як члени МЕК, З5КС, ЗАК, БРАК, РОКІ, РКВ/АКІ та Ка5/МмМАРК сімейства, та/або членів сімейства циклін-залежних кіназ (СОК), та особливо стауроспоринові похідні, розкриті у 5 5093330, наприклад, мідостаурин; приклади інших сполук включають, наприклад, ОСМ-01, сафінгол, ВАМ 43-9006, Бріостатин 1, Перифосин; Ілмофосин; КО 318220 та КО 320432; БО 6976; Ізис 3521; І У333531/ 379196; ізохінолінові сполуки, такі як сполуки, розкриті у ММО 00/09495; ЕТІ5; ВЕ2235 (інгібітор РІЗК) або АТ7519 (інгібітор СОК); зокрема, сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність членів протеїнкіназного С (РКС) та
Каї сімейства серінових/треонінових кіназ, членів МЕК, ЕКК, ЗКС, УАК, ГАК, РОКІ, РКВ/АКІ та
Каз/МАРК сімейства та/або членів сімейства циклін-залежних кіназ (СОК), та особливо стауроспоринові похідні, які розкриті у 5 5093330, наприклад, мідостаурин; приклади інших сполук включають, наприклад, ШСМ-01, сафінгол, ВАМ 43-9006, Бріостатин 1, Перифосин;
Ілмофосин; КО 318220 та КО 320432; БО 6976; Ізис 3521; І У333531/ 379196; ізохінолінові сполуки, такі як сполуки, розкриті у УМО 00/09495; Дабрафеніб, Вемурафеніб, Енкорафеніб; ЕТІ5;
ВЕ7235 (інгібітор РІЗК) або АТ7519 (інгібітор СОК) або ММР-І ЕЕО11 (тобто 7-циклопентил-М, М- диметил-2-((5-(піперазин-1-іл)піридин-2-іл)аміно)-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-б-карбоксамід); 2ОС-0994 (тобто (5)-1-(1-(4-хлор-3-фторфеніл)-2-гідроксиетил)-4-(2-(1-метил-1Н-піразол-5- іллуаміно)піримідин-4-іл)-піридин-2(1Н)-он) або 5СНО0О0О353 або ВМО-523 (тобто (5)-4-(5-хлор-2- (ізопропіламіно)піридин-4-іл)-М-(1-(З-хлорфеніл)-2-гідроксиетил)-1 Н-пірол-2-карбоксамід); переважно Дабрафеніб, ММР-ГЕЕО11 (тобто 7-циклопентил-М, М-диметил-2-((5-(піперазин-1- іл)упіридин-2-іл)аміно)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-6-карбоксамід) або Енкорафеніб.
Ї) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність інгібіторів тирозинової протеїнкінази, наприклад, сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність інгібіторів
Зо тирозинової протеїнкінази, включають іматиніб мезилат (СІ ЕЕМЕС) або тирфостин. Тирфостин переважно являє собою низькомолекулярну (Міг « 1500) сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, зокрема, сполуку, вибрану з класу бензиліденмалонітрилів або 5- арилбензолмалонітрилів або бісубстратного хінолінового класу сполук, більш конкретно, будь- яку сполуку, вибрану з групи, яка складається з Тирфостину А23/КО-50810; АС 99; Тирфостину
АС 213; Тирфостину АС 1748; Тирфостину Ас 490; Тирфостину В44; Тирфостину В44 (жк) енантіомеру; Тирфостину Ас 555; Ас 494; Тирфостину АС 556, АСУ57 та адафостину (адамантиловий ефір 4-Щ(2,5-дигідроксифеніл)метил|аміно)-бензойної кислоти; МС 680410, адафостин);
К) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність сімейства рецепторних тирозинкіназ епідермального фактору росту (ЕСЕК, ЕгЬВ2, ЕтрВЗ, ЕгЬВА у вигляді гомо- або гетеродимерів) та їх мутантів, наприклад, сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність сімейства рецепторів епідермального фактору росту, зокрема, представляють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують членів сімейства ЕСЕ рецепторних тирозинових кіназ, наприклад, ЕСЕ рецептору, ЕгтВ2, ЕгОВЗ та ЕгтрВ4, або зв'язуються з ЕСЕ або ЕСЕ спорідненими лигандами, та, зокрема, являють собою сполуки, білки або моноклональні антитіла, у загальному вигляді та конкретно розкриті у УМО 97/02266, наприклад, сполуку прикладу 39, або у ЕР 0 564 409, УМО 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0 566 226, ЕР 0 787 722, ЕР 0 837 063, 05 5,747,498, МО 98/10767, МО 97/30034, УМО 97/49688, УМО 97/38983 та особливо УМО 96/30347 (наприклад, сполука, відома як СР 358774), МО 96/33980 (наприклад, сполука 20 1839) та УМО 95/03283 (наприклад, сполука 2М105180); наприклад, трастузумаб (Негсеріїп"м), цетуксимаб (Егрйих"м), Іресса, Тарцева, О5І-774, СІ-1033, ЕКВ-569, СМУ-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5,
Еб.2, Еб.4, Е2.11, Еб.3 або Е7.6.3 та 7Н-піроло-(2,3-4|Іпіримідинові похідні, які розкриті у УМО 03/013541; та
І) сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність с-Меї рецептору, такі як сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність с-Меї, зокрема, сполуки, які інгібують кіназну активність с-Меї рецептору, або антитіла, які таргетують позаклітинний домен с-Меї або зв'язуються з НОР.
Інші антиангіогенні сполуки включають сполуки, що мають інший механізм для їх активності, наприклад, не зв'язаний з інгібуванням протеїн або ліпідкінази, наприклад, талідомід 60 (ТНАГОМІВ) та ТМР-470.
Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність протеїн або ліпідфосфатази, наприклад, являють собою інгібітори фосфатази 1, фосфатази 2А або СОС25, наприклад, окадаїкову кислоту або її похідну.
Сполуки, які індукують процеси клітинної диференціації, являють собою, наприклад, ретиноєву кислоту, а- у- або б-токоферол або а- у- або б-токотриєнол.
Термін інгібітор циклооксигенази, у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, наприклад, інгібітори Сох-2, 5-алкіл-заміщена 2-ариламінофенілоцтова кислота та похідні, такі як целекоксиб (СЕГЕВКЕХ), рофекоксиб (МІОХХ), еторикоксиб, валдекоксиб, або 5-алкіл-2- ариламінофенілоцтова кислота, наприклад, 5-метил-2-(2--хлор-6'-фтораніліно)фенілоцтова кислота, луміракоксиб.
Термін "бісфосфонати", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, етридонову, клодронову, тилудронову, памідронову, алендронову, ібандронову, ризедронову та золедронову кислоту. "Етридонову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ОІОКОМЕГ.. "Клодронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ВОМЕРО5. "Тилудронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ЗКЕГІОЮ. "Памідронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою АКЕОІАДтмМ, "Алендронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою РОБАМАХ. "Ібандронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою ВОМОКАМАТ. "Ризедронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою
АСТОМЕЇ. "Золедронову кислоту" можна вводити, наприклад, у формі, у якій вона поставляється на ринок, наприклад, під торгівельною маркою 2ОМЕТА.
Термін "інгібітори ттТОк" відноситься до сполук, які інгібують мішень рапаміцину у клітинах ссавців (ТТОК) та які мають антипроліферативну активність, таку як сіролімус (Каратипе" М), еверолімус (Сепісап"М), ССІ-779 та АВТ578; переважно еверолімус.
Термін "інгібітор гепаранази", у контексті даної заявки, відноситься до сполук, які таргетують,
Зо знижують або інгібують розклад гепаринсульфату. Термін включає, але не обмежується цим, РіІ- 88.
Термін "модифікатор біологічної відповіді", у контексті даної заявки, відноситься до лімфокіну або інтерферонам, наприклад, інтерферону у.
Термін "інгібітор онкогенних ізоформ Кав", наприклад, Н-Навз, К-Ках, або М-Кав, у контексті даної заявки, відноситься до сполук, які таргетують, знижують або інгібують онкогенну активність Ка5, наприклад, до "інгібітору фарнезилтрансферази", наприклад, І1-744832, ркево557 або К115777 (7атевіга).
Термін "інгібітор теломерази", у контексті даної заявки, відноситься до сполук, які таргетують, знижують або інгібують активність теломерази. Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність теломерази, зокрема, являють собою сполуки, які інгібують рецептор теломерази, наприклад, теломестатин.
Термін "інгібітор метіонінамінопептидази", у контексті даної заявки, відноситься до сполук, які таргетують, знижують або інгібують активність метіонінамінопептидази. Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність метіонінамінопептидази, являють собою, наприклад, бенгамід або його похідну.
Термін "інгібітор протеасоми", у контексті даної заявки, відноситься до сполук, які таргетують, знижують або інгібують активність протеасоми. Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність протеасоми, включають, наприклад, Бортезомід (МеІсадетм) та ММ 341.
Термін "інгібітор металопротеїнази матриксу" або ("інгібітор ММР"), у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, пептидоміметичні та не-пептидоміметичні інгібітори колагену, похідні тетрацикліну, наприклад, пептидоміметичний інгібітор гідроксамату батимастат та його перорально біодоступний аналог мармастат (ВВ-2516), приномастат (АС3340), метастат (МЗС 683551) ВМ5-279251, ВАМ 12-9566, ТАА211, ММІ27ОВ або ААШеЗ9Зб.
Термін "сполуки, використовувані у лікуванні гематологічних злоякісних захворювань", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, інгібітори ЕМ5-подібної тирозинкінази, наприклад, сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність рецепторів ЕМ5-подібної тирозинкінази (Е-ЗК); інтерферон, 1-6-О-арабінофурансилцитозин (ага-с) та бісульфан; та інгібітори АК, наприклад, сполуки, які таргетують, знижують або бо інгібують кіназу анапрастичної лімфоми.
Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність рецепторів ЕМ5-подібної тирозинкінази (ЕЇ-ЗЕ), зокрема, являють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують членів сімейства ЕЙ-ЗК рецепторних кіназ, наприклад, РКС412, ТКІ258, мідостаурин, похідну стауроспорину, 5011248 та МІ. М518.
Термін "інгібітори Н5РОО", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, сполуки, які таргетують, знижують або інгібують характеристичну АТФазну активність НОРОО; руйнуючі, таргетуючі, знижуючі або інгібуючі НЗРОО залежні білки через убіхітин-протеасомний шлях. Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують характеристичну АТфФазну активність
Н5РОО, зокрема, являють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують АТФазну активність
НЗРОО, наприклад, 17-аліламіно, 17-деметоксигелданаміцин (17ААсС), гелданаміцинова похідна; інші гелданаміцин-споріднені сполуки; радицикол та інгібітори НОАС. Прикладом |інгібітору
НЗРОО є АОМО22.
Термін "антипроліферативні антитіла", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, трастузумаб (Негсеріїп"м), Трастузумаб-«ОМІ, ербітукс, бевацизумаб (Амазііп"м), ритуксимаб (Кйихап"м), РКОб64553 (анти-СО40), 2С4 Антитіло та НСО122 антитіло (анти-СО40). Під антитілами мають на увазі, наприклад, інтактні моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, мультиспецифічні антитіла, утворені з щонайменше 2 інтактних антитіл, та фрагменти антитіл, за умови, що вони демонструють бажану біологічну активність.
Для лікування гострого мієлогенного лейкозу (А МЛ), сполуки формули (І) можна використовувати у комбінації зі стандартними терапіями лейкозу, зокрема, у комбінації з терапіями, що використовують для лікування АМІ. Зокрема, сполуки формули (І) можна вводити у комбінації, наприклад, з інгібіторами фарнезилтрансферази та/або іншими лікарськими засобами, корисними для лікування АМІ, такими як Даунорубіцин, Адріаміцин, Ага-
С, МР-16, Теніпозид, Мітоксантрон, Ідарубіцин, Карбоплатина та РКСА12.
Термін "антилейкемічні сполуки" включає, наприклад, Ага-С, піримідиновий аналог, який являє собою 2 -альфа-гідроксирибозну (арабінозид) похідну дезоксицитидину. Також включений пуриновий аналог гіпоксантину, б-меркаптопурин (6-МР) та флударабін фосфат.
Сполуки, які таргетують, знижують або інгібують активність інгібіторів гістондеацетилази (НОАС), такі як бутират натрію та субероїланілідгідроксамова кислота (5АНА), інгібують
Зо активність ферментів, відомих як гістондеацетилази. Конкретні інгібітори НОАС включають
М5275, БАНА, ЕК228 (раніше відомий як ЕК901228), Трихостатин А та сполуки, розкриті у О5 6552065, зокрема, М-гідрокси-3-І4-((2-(2-метил-1Н-індол-З3-іл)-етил|-аміно|метил|феніл|-2Е-2- пропенамід або його фармацевтично прийнятна сіль та М-гідрокси-3-(4-(2-гідроксиетилу(2-(1 Н- індол-З3-іл)летил|-аміно|метил|феніл|-2Е-2-пропенамід або його фармацевтично прийнятна сіль, зокрема, лактатна сіль.
Антагоністи рецепторів соматостатину, у контексті даної заявки, відносяться до сполук, які таргетують, знижують або інгібують рецептор соматостатину, таких як октреотид та 5ОМ230 (пасиреотид).
Ушкоджуючі пухлинні клітини підходи відносяться до підходів, таких як іонізуюче випромінювання. Термін "іонізуюче випромінювання", зазначений вище та далі у даній заявці, означає іонізуюче випромінювання, яке виникає у вигляді або електромагнітних променів (таких як Х-промені та гама промені) або частинок (таких як альфа та бета частинки). Іонізуюче випромінювання використовують, не обмежуючись цим, у радіаційній терапії, та воно є відомим з рівня техніки. Див. Неїтап, Ргіпсіріє5 ої Надіайоп ТНнегару, Сапсетг, іп Рііпсірієз апа Ргасіїсе ої
Опсоіоду, Оєміа єї аї., Едв., 4" Едіоп, Мої. 1, рр. 248-275 (1993).
Термін "ЕбО зв'язуючі", у контексті даної заявки, відноситься до класу імуносупресантів, які модулюють рециркуляцію лімфоцитів, таких як ЕТУ 720.
Термін "інгібітори рибонуклеотидредуктази" відноситься до піримідинових або пуринових нуклеозидних аналогів, включаючи, але не обмежуючись цим, флударабін та/або цитозин арабінозид (ага-С), б-тіогуанін, 5-фторурацил, кладрибін, б-меркаптопурин (зокрема, у комбінації з ага-С проти АГ) та/або пентостатин. Інгібітори рибонуклеотидредуктази, зокрема, являють собою похідні гідроксисечовини або 2-гідрокси-1 Н-ізоіндол-1,3-діону, такі як РІ-1, РІ -2,
РІ--3, РІ -4, РІ -5, РІ -6, РІ -7 або РІ -8, описані у Мапау еї аї., Асіа ОпсоіІодіса, Мої. 33, Мо. 8, рр. 953-961 (1994).
Термін "інгібітори 5-аденозилметіоніндекарбоксилази", у контексті даної заявки, включає, але не обмежується цим, сполуки розкриті у 5 5461076.
Також включені, зокрема, сполуки, білки або моноклональні антитіла МЕСЕ, розкриті у УМО 98/35958, наприклад, 1-(4-хлораніліно)-4-(4-піридилметилуфталазин або його фармацевтично прийнятна сіль, наприклад, сукцинат, або у УМО 00/09495, УМО 00/27820, УМО 00/59509, УМО 60 98/11223, МО 00/27819 та ЕР 0 769 947; сполуки, описані у Ргеугеїй! єї аіІ, Сапсег Кевз, Мої. 59, рр.
5209-5218 (1999); Мцап єї аї., Ргос Маї! Асай 5сі 0 5 А, Мої. 93, рр. 14765-14770 (1996); 7Ни єї аї.,
Сапсег Вез, Мої. 58, рр. 3209-3214 (1998); та Могаегпії єї а!., Тохісо! Раїної, Мої. 27, Мо. 1, рр. 14- 21 (1999); у УМО 00/37502 та УМО 94/10202; АНГІОСТАТИН; описаний О'КеїїЇу еї а!., СеїЇ, Мої. 79, рр. 315-328 (1994); ЕНДОСТАТИН, описаний О'Кейу еї а!., СеїІ, Мої. 88, рр. 277-285 (1997); аміди антранілової кислоти; 204190; 206474; 505416; 506668; бевацизумаб; або анти-МЕСЕ антитіла або антитіла проти МЕСЕ рецептору, наприклад, гпПиМАБб та КЕНнОгРаб, МЕСЕ аптамер, наприклад,
Макугон; інгібітори РІ Т-4, інгібітори ЕГТ-3, МЕСЕВ-2 ІдС1 антитіло, Ангіозим (КРІ 4610) та
Бевацизумаб (Амавііп м),
Фотодинамічна терапія, у контексті даної заявки, відноситься до терапії, у якій використовують деякі хімічні речовини, відомі як фотосенсибілізуючі сполуки для лікування або профілактики раку. Приклади фотодинамічної терапії включають лікування сполуками, такими як, наприклад, ВІЗУДИН та порфімер натрію.
Ангіостатичні стероїди, у контексті даної заявки, відносяться до сполук, які блокують або інгібують ангіогенез, таких як, наприклад, анекортав, триамцинолон, гідрокортизон, 11-а- епігідрокотизол, кортексолон, 17а-гідроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, естрон та дексаметазон.
Імплантати, що містять кортикостероїди, відносяться до сполук, таких як, наприклад, флуоцинолон, дексаметазон. "Інші хіміотерапевтичні сполуки" включають, але не обмежуються цим, рослинні алкалоїди, гормональні сполуки та антагоністи; модифікатори біологічної відповіді, переважно лімфокіни або інтерферони; антисмислові олігонуклеотиди або похідні олігонуклеотидів; коротку шпилькову РНК або невелику інтерферуючу РНК; або інші різні сполуки або сполуки з іншим або невідомим механізмом дії.
Структура активних сполук, зазначена кодовими номерами, родовими або торговими назвами, може бути взята з діючої редакції стандартного довідника "Ппе МегскК Іпаех" або з баз даних, наприклад, Раїепізх Іпіегпайопаї (наприклад, ІМ5 Умопа Рибіісайіопв).
Деякі комбінації можуть бути особливо корисними для лікування деяких типів проліферативних захворювань. Наступний невичерпний перелік представляє деякі кращі комбінації та відповідні захворювання: сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з
Зо інгібітором ЕСРЕЕ (наприклад, Іресса"М), зокрема, для лікування М5СІ С; сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з інгібітором РІ-ЗК, таким як ВЕ2235 (СА5 Мо. 915019-65-7) від
Момапйі5, зокрема, для лікування назофарингеальної карциноми (МРС) та деяких інших типів раку; сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з інгібітором ттТОК; сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з інгібітором тирозинової протеїнкінази та/або Каї, таким як сорафеніб, зокрема, для лікування первинного раку нирки (розповсюджена нирковоклітинна карцинома) та розповсюдженого первинного раку печінки (гепатоцелюлярна карцинома); сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з інгібітором МЕСЕК, таким як РТК787 або антитіло проти ліганду МЕСЕ, таке як Авастинф); сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з інгібітором РОСЕК, наприклад, іматинібом (5711571 або Сіїмест); сполука у відповідності з даним винаходом у комбінації з інгібіторами ттО, такими як рапаміцин та еверолімус (КАБООТ1).
У одному варіанті здійснення, інший терапевтичний засіб вибирають з наступних: інгібітор
ЕСЕРБ, такий як Іресса М; інгібітор Раї, такий як Сорафеніб; інгібітор РІ-ЗК, такий як ВЕ7235 (СА5
Мо. 915019-65-7); інгібітор МЕСЕК, такий як РТК787; МЕСЕ антитіло, таке як Авастинф); інгібітор
РОСРЕРЕ, такий як 5ТІ571 (Сіїмесф); інгібітори тт, такі як рапаміцин та еверолімус; інгібітор ароматази, такий як летрозол (Ретагатх) або анастрозол; сполука, яка активно діє на мікротрубочки, така як паклітаксел або епотилон; антинеопластичний антиметаболіт, такий як гемцитабін або капецитабін; платинові сполуки, такі як карбоплатин або цисплатин; бісфосфонати, такі як АКЕСІАФ або ХдОМЕТАФ); та НЕК?2 антитіла, такі як трастузумаб.
Жоден з процитованих посилальних документів, що має місце у даному розкритті, не повинен розглядатися як припущення, що процитовані посилальні документи являють собою відомий рівень техніки, який міг би негативно вплинути на патентоздатність даного винаходу.
Способи одержання сполук у відповідності з даним винаходом
Сполуки у відповідності з даним винаходом можна отримати у відповідності зі Схемою реакцій 1, де п, К1, К2, К5, К4 та КЗа приймають значення, визначені для сполуки формули (І) вище, та КЗ являє собою КЗа та необов'язково включає гідроксил або аміно-захисну групу.
У даній заявці термін "азот-захисна група", як правило, включає будь-яку групу, яка здатна оборотним чином захищати азотну функціональну групу, переважно аміно та/або амідну функціональну групу. Термін "гідроксил-захисна група", як правило, включає будь-яку групу, яка бо здатна оборотним чином захищати гідроксильну функціональну групу. Підходящі азот-захисні групи та гідроксил-захисні групи описані, наприклад, у відповідних розділах стандартних довідників, таких як .). Б. МУ. МсОтіє, "Ргоїесіїме (згоцр5 іп Огдапіс Спетівігу", Ріепит Ргез5,
Гопдоп апа Мем/ МоїкК 1973; Т. МУ. Стеєпе апа Р. с. М. МУ/шці5, "Сгтеепез Ргоїесіїме Стоирв іп
Огдапіс Зупіпевів", Еоипій Еайіоп, УМіеу, Меж/ Могк 2007; у "Пе Рерііде5"; Моїште З (еййогеє: Е.
Сго55 апа 9. Меїіеппоїег), Асадетіс Рге55, Гопдоп апа Мем/ МогкК 1981, та у "Меїподеп аег огдапізспеп Спетіє" (Меїподз ої Огдапіс Спетівігу), Ношреп М/еуї, Ап едйоп, Моїште 15/і, Сеогу
Тніете Мепад, 2ІшйНданй 1974.
Схема 1: що ре 4 т зв дк "м з с Ото І В і но хх
Ше г МО стадія Вона А МО: стадія 2 Ве. у ММ Стадія -З вису умови зв'язування щОщ умови ще -ще умови 13 аміну ма відновлення 15 чикпізації в. х Ка. -, й сет
Мотя» Му Пртува» й / й І і Ід о Ве по ни оп а нн -ї прое зе М стадія в вро ї Во н-
Во А ив Стадія -4 ди уник Тит межи пий
Ї ТГ ло умови перехресного М ре й умови видалення й р в и зв'язування Еотою захисту аміну МО, 18 1 та
Аза. пф
М ув
К- 4 Н-
Ву ей М св-ї щи: що ї йони Щі
ЕТ зай теку
НИ
І Ствдія -12 умови утворення
Віа. Стадія 10 сечовини Ка. "Ме "тадя- Стадія -8 Мт У й вод умови умови / ши
Н В й : й М ді 8 дода 5 супефонілювання ацдилювання ши Ва З вч ТВО яд дня вит Ї й М- і- Її - і ом бтадія 11 З Стадія-? р м чи чи вах пу наве ; Й ди ит р р Ві То умови Ставія-в | умови І Я Її вн зв незбов'язкового умови й необов'язкового са видалення алкіпювання видалення (З захисту Стадія 9 і захисту Ф умови і необов'язковога видалення захисту
Ка, що
МВ в! вив в р ? м--
БАК у я й М Щі
Е етюд г
ФІ
Даний винахід також включає способи одержання сполук у відповідності з даним винаходом.
У описаних реакціях необхідно захистити реакційноздатні функціональні групи, наприклад, гідрокси, аміно, іміно, тіо або карбокси групи, коли вони бажані у кінцевому продукті, щоб уникнути їх небажаної участі у реакціях. Традиційні захисні групи можна використовувати у відповідності зі стандартною практикою, наприклад, див. Т. МУ. Сгеепе апа Р. б. М. Умиї5, "Ргоїесіїпа СтоиМрв іп Огдапіс Спетівігу", доп Уміїєу апа 5опв, Іпс., 1991.
Сполуки формули І можна отримати у відповідності з наступною схемою.
Схема 2:
Ка в ва) й і-й «)в
ТЕА-НМ--У п (у В о В і;
ЕХ р йо І й в І -
М - - б о С -- - Е М
Е М о) ! у якій Кі, Н2, Нза, На та К5 приймають значення, визначені для Формули І! у розділі Суть
Винаходу, та Х являє собою групу, таку як відхідна група, вибрана з брому, хлору або т.п.
Сполуку формули І можна отримати шляхом взаємодії сполуки формули (2) зі сполукою формули (3) у присутності підходящої основи (такої як ТЕА, ОІРЕА, К»СОз або подібні), підходящого зв'язуючого реагенту (такого як ЕОСІ, НОВІ, НАТО або т.п.), підходящої взаємодіючої речовини (такої як алкілгалогеніди, хлорангідриди кислот, сульфонілхлориди, карбамоїлхлориди, сульфамоїлхлориди, ізоціанат або подібні, зокрема, такої як алкілгалогеніди, хлорангідриди кислот, сульфонілхлориди) та підходящого розчиннику (такого як дихлорметан, ТГФ, АСМ, ДМФА або т.п.). Реакцію здійснюють при температурі від близько 02С до близько 1002С, та час здійснення реакції може складати від близько 1 до близько 24 годин. 6-Бром-4-хлор-7-фтор-3-нітрохінолін (1.3 у Схемі 1) отримують у відповідності зі способом синтезу, описаним у УМО 200505423, Приклад 54р. Діарилефірборонову кислоту, використовувану у реакції перехресного сполучення Стадії-4 Схеми 1, можна отримати у відповідності із загальною схемою З нижче, або виходячи з комерційно доступного фенолу 3.1 або біарилефіргалогеніду 3.2.
Схема 3; НИ тери
А о о
Вг їй В , ра
Я -К2 ве Стадія 12 п ощи Та Стадія -13 | бе дини ення ша К. умови зв'язування те оооніювання ! он біарилового ефіру зд р Ов 1 1 34 3.2 3.3
Докладний опис прикладів синтезу сполук формули І можна знайти у Прикладах, представлених нижче. Стадії 1-12 у Схемі 1 та Стадії 12 та 13 у Схемі З відносяться до специфічних реакційних умов, які описані, наприклад, у Експериментальному розділі у даній заявці та у стандартних довідниках, наприклад, у відповідних розділах у Кіспага С. Гагоск, "Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвіоптаййопе: А Стшціде то Еипсіопа! Стоцир Ргерагаїйопв", Зесопа
Еайіоп, УМ/еу-мспй Мегіад Стр, 2000, та у Т. МУ. сгеепе апа Р. с. М. УуУшї5, "сгеепе"5 Ргоїесіїме
Стоирвз іп Огдапіс 5упіпевів", Еоиип Еайіоп, У/еу, Мем Моїк 2007.
Додаткові способи одержання сполук у відповідності з даним винаходом
Сполуки у відповідності з даним винаходом можна одержати у вигляді фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі шляхом взаємодії форми вільної основи сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою. Альтернативно, фармацевтично прийнятну основно-адитивну сіль сполуки у відповідності 3 даним винаходом можна одержати шляхом взаємодії форми вільної кислоти сполуки з фармацевтично прийнятним неорганічною або органічною основою.
Сполуки формули | також можуть бути модифіковані шляхом приєднання підходящих функціональних груп для посилення селективних біологічних властивостей. Модифікації такого типу відомі з рівня техніки та включають модифікації, які підсилюють пенетрацію у певну біологічну систему (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему, чоловічі полові залози), підвищують біодоступність, підвищують розчинність, роблячи можливим парентеральне введення (наприклад, ін'єкція, інфузія), змінюють метаболізм та/або змінюють швидкість секреції. Приклади такого типу модифікацій включають, але не обмежуються цим, етерифікацію, наприклад, з використанням поліетиленгліколів, дериватизацію з використанням півалоїлокси або жирнокислотних замісників, перетворення у карбамати, гідроксилювання ароматичних кілець та заміщення гетероатомів у ароматичних кільцях. Коли вказуються сполуки формули І та/або їх М-оксиди, таутомери та/або (переважно фармацевтично прийнятні) солі, це включає такі модифіковані формули, хоча переважно маються на увазі молекули формули І, їх
М-оксиди, їх таутомери та/або їх солі.
Альтернативно, сольові форми сполук у відповідності з даним винаходом можна одержати з використанням солей вихідних речовин або проміжних сполук. У світлі тісного взаємозв'язку між новими сполуками формули І у вільній формі та сполуками у формі їх солей, включаючи солі, які можна використовувати як проміжні сполуки, наприклад, у очищенні або ідентифікації нових сполук, будь-яке посилання на сполуки або сполуку формули І вище та нижче у даній заявці слід розглядати як посилання на сполуки у вільній формі та/або також на одну або декілька її солей, у міру необхідності та доцільності, а також на один або кілька сольватів, наприклад, гідратів.
Солі отримують, наприклад, у вигляді кислотно-адитивних солей, переважно з органічними або неорганічними кислотами, зі сполук формули І з основним атомом азоту, зокрема, фармацевтично прийнятних солей. Підходящі неорганічні кислоти являють собою, наприклад, галогенові кислоти, такі як хлористоводнева кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота.
Підходящі органічні кислоти являють собою, наприклад, карбонові, фосфонові, сульфонові або сульфамінові кислоти, наприклад, такі як оцтова кислота, пропіонова кислота, октанова кислота, деканова кислота, додеканова кислота, гліколева кислота, молочна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, малонова кислота, адипінова кислота, пімелінова кислота, суберинова
Зо кислота, азелаїнова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, амінокислоти, такі як глутамінова кислота або аспарагінова кислота, малеїнова кислота, гідрокси малеїнова кислота, метилмалеїнова кислота, циклогексанкарбонова кислота, адамантанкарбонова кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, 4-аміносаліцилова кислота, фталева кислота, фенілоцтова кислота, мигдальна кислота, корична кислота, метан- або етан-сульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, етан-1,2-дисульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 1,5- нафталін-дисульфонова кислота, 2- або З-метилбензолсульфонова кислота, метилсірчана кислота, етилсірчана кислота, додецилсірчана кислота, М-циклогексилсульфамінова кислота, М- метил-, М-етил- або М-пропіл-сульфамінова кислота, або інші органічні протонні кислоти, такі як аскорбінова кислота.
Для виділення або очищення також можна використовувати солі, що не є фармацевтично прийнятними, наприклад, пікрати або перхлорати. Для терапевтичних цілей використовують тільки фармацевтично прийнятні солі або вільні сполуки (у випадку доцільності, у формі фармацевтичних препаратів), та тому вони є кращими.
Форми вільної кислоти або вільної основи сполук у відповідності з даним винаходом можна одержати з відповідної основно-адитивної солі або кислотно-адитивної солі, відповідно.
Наприклад, сполуки у відповідності з даним винаходом у формі кислотно-адитивної солі можна перетворити у відповідну вільну основу шляхом обробки підходящою основою (наприклад, розчином гідроксиду амонію, гідроксидом натрію тощо). Сполуки у відповідності з даним винаходом у формі основно-адитивної солі можна перетворити у відповідну вільну кислоту шляхом обробки підходящою кислотою (наприклад, хлористоводневою кислотою тощо).
Сполуки у відповідності з даним винаходом у неокисненій формі можна одержати з М- оксидів сполук у відповідності 3 даним винаходом шляхом обробки відновником (наприклад, сіркою, діоксидом сірки, трифенілфосфіном, борогідридом літію, борогідридом натрію, трихлоридом, трибромідом фосфору або т.п.) у підходящому інертному органічному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі, етанолі, водному розчині діоксану або т.п.) при температурі від 0 до 80 с.
Пролікарські похідні сполук у відповідності з даним винаходом можна одержати за способами, відомими середньому фахівцеві у даній галузі (наприклад, подробиці див. в Запціпіег 60 еї а!., (1994), Віоогдапіс апа Медісіпа! Спетівзігу І еНЦег5, Мої. 4, р. 1985). Наприклад, підходящі проліки можна одержати шляхом взаємодії недериватизованої сполуки у відповідності з даним винаходом Кк! підходящим агентом карбамілювання (наприклад, 1,1- ацилоксиалкілкарбанохлоридатом, пара-нітрофенілкарбонатом або т.п.).
Захищені похідні сполук у відповідності з даним винаходом можна одержати за способами, відомими середньому фахівцеві у даній галузі. Докладний опис методів, що підходять для створення захисних груп та їх видалення, можна знайти у Т. МУ. Ссгеепе, "Ргоїесііпд сгоимрз іп
Огдапіс Спетівігу", З'Я еайіоп, дуопп Уміїеу апа 5опв, Іпс., 1999.
Сполуки у відповідності з даним винаходом можуть бути зручним чином отримані або утворені у процесі здійснення способу у відповідності з даним винаходом, у вигляді сольватів (наприклад, гідратів). Гідрати сполук у відповідності з даним винаходом можуть бути зручним чином отримані шляхом перекристалізації із суміші водних/органічних розчинників, з використанням органічних розчинників, таких як діоксин, тетрагідрофуран або метанол.
Сполуки у відповідності з даним винаходом можна одержати у вигляді їх індивідуальних стереоізомерів шляхом взаємодії рацемічної суміші сполуки з оптично активним розділяючим агентом з утворенням пари діастереоізомерних сполук, розділення діастереомерів та виділення оптично чистих енантіомерів. Хоча розділення енантіомерів можна здійснити з використанням ковалентних діастереомерних похідних сполук у відповідності з даним винаходом, дисоційовані комплекси є кращими (наприклад, кристалічні діастереомерні солі). Діастереомери мають відмінні фізичні властивості (наприклад, температури плавлення, температури кипіння, розчинності, реактивність і т.д.), та їх лего можна розділити на підставі цих відмінностей.
Діастереомери можна розділити за допомогою хроматографії, або переважно з використанням способів поділу/розділення, основаних на різниці у розчинності. Оптично чистий енантіомер потім виділяють, разом з поділяючим агентом, будь-яким практично можливим способом, який не буде приводити до рацемізації. Більш докладний опис способів, що підходять для розділення стереоізомерів сполук із них рацемічної суміші, можна знайти у Уеап Уасдиез, Апаге СопПеї, зативєї! Н. У/еп, "Епапіо тег, Насетаїг!ез апа Незоїшіопв", Уопп Уїеу Апа 5опв, Іпс., 1981.
Узагальнюючи вищесказане, сполуки формули І можна одержати за способом, який включає: (а) здійснення реакцій, показаних на схемі І; та
Зо (Б) необов'язково, перетворення сполуки у відповідності з даним винаходом у фармацевтично прийнятну сіль; (с) необов'язково, перетворення сольової форми сполуки у відповідності з даним винаходом у не-сольову форму; (4) необов'язково, перетворення неокисненої форми сполуки у відповідності з даним винаходом у фармацевтично прийнятний М-оксид; (е) необов'язково, перетворення М-оксидної форми сполуки у відповідності з даним винаходом у її неокиснену форму; () необов'язково, виділення індивідуального ізомеру сполуки у відповідності 3 даним винаходом із суміші ізомерів; (9) необов'язково, перетворення недериватизованої сполуки у відповідності з даним винаходом у фармацевтично прийнятну пролікарську похідну; та (п) необов'язково, перетворення пролікарської похідної сполуки у відповідності 3 даним винаходом у її недериватизовану форму.
Оскільки одержання вихідних речовин конкретно не описане, такі сполуки є відомими, або їх можна одержати за способами, аналогічними відомим з рівня техніки, або як розкрито у
Прикладах нижче.
Фахівцям у даній галузі повинно бути зрозуміло, що зазначені вище перетворення є тільки репрезентативними прикладами способів одержання сполук у відповідності з даним винаходом, і що подібним чином можна використовувати інші добре відомі способи.
Приклади
Наступні приклади та проміжні сполуки слугують для ілюстрації винаходу, не обмежуючи його обсяг. Деякі абревіатури, використовувані у прикладах, означають наступне: оцтова кислота (АСОН); триетиламін (ТЕА); тетрагідрофуран (ТГФ); водний (водн.); атмосфера (атм.); 2,2-біс-дифенілфосфаніл-|1,1|бінафталеніл. (ВІМАР); 4-диметиламінопіридин (ОМАР); трет- бутоксикарбоніл и (Вос); 1,1-карбонілдімідазол (СОЇ); ди-трет-бутилдикарбонат (ВОС2О); бензотриазол-1-іл-окси-тріс-(диметиламіно)-фосфоній гексафторфосфат (ВОР); дихлорметан (ДХМ); діетиловий ефір (ЕСО); п-толуолсульфонова кислота (РТЗА); етилацетат (ЕЮАС); етанол (ЕЮН); біс(триметилсиліл)амід літію (І НМО5); діїізопропілазодикарбоксилат (ОІАБ); М,
М-діїзопропілетиламін (ОІЕА або ОПІРЕА); М, М-диметилформамід (ДМФА); диметилсульфоксид бо (ДМСО); дифенілфосфорилазид (ОРРА); година(години) (год.);. 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-іл)- бо
1,1,3,3-тетраметилуроній гексафторфосфат (НАТИ); високо-ефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ); літійалюмінійгідрид (АН); рідинна хроматографія у поєднанні з мас-спектрометрією (РХМС); діїзопропіламід літію (І БА); метанол (МеонН); мілілітр(мілілітри) (мл); хвилина(хвилини) (хвил.); мікрохвильовий (МУМ); н-бутиллітій (п-Виї і); 1,1-бісідифенілфосфіно)- фероцендихлорпаладій (І) (РасСіІхаррі)); тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (Раг(ава)»з); дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І) /(РаСІХ(РРИз)2); кімнатна температура (КТ); трифтороцтова кислота (ТФОК); тетрагідрофуран (ТГФ); тонкошарова хроматографія (ТШХ); час утримання (ік); 2 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен (Хапіорпо5).
РХМС дані для представлених нижче сполук отримували на Зупегді 2,5 мкм МАХ-АР ТО0А
Мегсигу колонці з рухомою фазою: А-0,1 90 мурашиної кислоти, В-АСМ, з використанням градієнту: 0/30, 0,5/30, 1,5/95, 2,4/95, 3,0/30, при швидкості потоку 2,0 мл/хвил. та температурі 30,026.
Використовували п'ять різних способів ВЕРХ, та використовуваний спосіб зазначений для кожної окремої сполуки у Таблиці 1 нижче. Якщо не зазначено інше, спосіб, використовуваний для описаних детально прикладів, являє собою Спосіб-1. Умови були наступними:
Спосіб-1, інформація: Колонка: 2ограх ХОВ С18 5 мкм 4,6х150 мм
Рухома фаза: А-0,01 95ТФОК у воді, В-МеОнН: АСМ (11)
Градієнт Час/958: 0/30, 1/70, 6/100, 8/100, 10/30, 12/30
Швидкість потоку: 1,0 мл/хвил.
Температура: 40,020
Спосіб-2, інформація: Колонка: АС/С18/15-010
Рухома фаза: А-Вода, В-АСМ (1:1)
Градієнт: 70/30
Швидкість потоку: 1,0 мл/хвил.
Температура: 40,020
Спосіб-3, інформація: Колонка: Кіепеїех 5 мкм С18 100А 150х4,60 мм
Рухома фаза: А-0,01 95ТФОК у воді, В-МеОнН: АСМ (11)
Градієнт Час/95В: 0/5, 1/5, 6/100, 8/100, 10/5, 12/5
Швидкість потоку: 1,0 мл/хвил.
Зо Температура: 40,020
Спосіб-4, інформація: Колонка: 2ограх Есіїрхе Ріи5 С18 КК НО 2,1-100 мм 1,8 мкм
Рухома фаза: А-0,01 95ТФОК у воді, В-МеОнН: АСМ (11)
Градієнт Час/908: 0/10, 5/30, 1,5/100, 3/100, 4/10, 5/30
Швидкість потоку: 0,5 мл/хвил.
Температура: 40,020
Спосіб-5, інформація: Колонка: Кіепеїех 2,6 мкм С18
Рухома фаза: А-0,01 95ТФОК у воді, В-МеОнН: АСМ (11)
Градієнт Час/958: 0/10, 0,5/30, 1,5/1100, 3100, 4/10, 5/10
Швидкість потоку: 1,4 мл/хвил.
Температура: 40,020
Проміжна сполука 1.1
Б-бром-4-фтор-2-((2-нітровініллуаміно)бензойна кислота
Вг сон н
Стадія 1.1: Синтез проміжної сполуки 1.1; 5-бром-4-фтор-2-((2-нітро-вініл)аміно)бензойна кислота:
Частина-а: Газоподібний НСІ пропускали через розчин 2-аміно-5-бром-4-фторбензойної кислоти (38 г, 0,162 моль) у 570 мл 1,4-діоксану впродовж 1,5-2 годин при 02С. Суміш перемішували впродовж 2 годин та давали вистоятися впродовж ночі при кімнатній температурі.
Тверду речовину фільтрували, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі з одержанням НСІ солі (44,5 г) 2-аміно-5-бром-4-фторбензойної кислоти.
Частина-бБ: До перемішуваного розчину МаонН (22 г, 0,162 моль) у воді (44 мл), охолоджуваного до 0-52С, додавали по краплям нітрометан (2х8,5 мл) таким чином, щоб підтримувати внутрішню температуру 25-302С. Коли додавання було завершено, охолоджуючу баню видаляли, викликаючи спонтанне підвищення температури до 702С та появу червоного кольору суміші. Суміш потім охолоджували до 25-302С. Отриманий помаранчево-червоний розчин обережно виливали на лід (48 г) та концентровану НСІ (48 мл) з одержанням метазонової кислоти.
Частина-с: До суспензії НСІ солі (44 г) 2-аміно-5-бром-4-фторбензойної кислоти (тверда речовина з Частини-а) у концентрованій НСІ (140 мл) та воді (800 мл) додавали метазонову кислоту (Частина-б). Отриману суміш перемішували впродовж 30 хвилин. Тверду речовину, яка осаджувалась, залишали вистоюватися впродовж ночі, потім фільтрували, промивали надлишковою кількістю води та метанолу (60 мл) та сушили у вакуумі впродовж 3-4 годин з одержанням 5-бром-4-фтор-2-((2-нітровініл)-аміно)бензойної кислоти 44 г, вихід 88,5 95. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 13,0 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,0 (м, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н); РХМС: 77,7 Чо, т/2-304,9 (М-н1).
Проміжна сполука 1.2 б-бром-7-фтор-3-нітрохінолін-4-ол он -йї
Е М
Стадія 1.2: Синтез проміжної сполуки-1.2; 6-бром-7-фтор-З3-нітрохінолін-4-ол: 5-бром-4-фтор- 2-(2-нітровініллуаміно)бензойну кислоту (44 г, 0,144 моль) нагрівали у оцтовому ангідриді (220 мл) при 1102С до повного розчинення та охолоджували до 402С. Додавали ацетат калію (16,9 г) та отриману суміш нагрівали до 14020 впродовж 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Отриману тверду речовину фільтрували та промивали оцтовою кислотою (25 мл), водою, метанолом (30 мл) та сушили у вакуумі з одержанням б-бром-7-фтор-
З-нітрохінолін-4-олу 18 г, вихід 43,4 95. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): 6 13,1 (шир.с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н); РХМС: 98,2 95, т/2-286,9 (М.--1).
Проміжна сполука 1.3 б6-бром-4-хлор-7-фтор-З3-нітрохінолін
СІ я-то
Е М
Стадія 1.3: Синтез проміжної сполуки-1.3; б-бром-4-хлор-7-фтор-З-нітрохінолін: б-бром-7- фтор-З-нітрохінолін-4-ол (20 г, 0,069 моль) нагрівали при температурі кипіння із зворотним холодильником у РОСІ» (180 мл) та ТЕА (11,8 мл, 0,083 моль) впродовж 24 годин при 12020.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури виливали повільно у льодяну воду.
Осаджену тверду речовину фільтрували та промивали льодяною водою. Тверду речовину
Зо розчиняли у дихлорметані та промивали охолодженим насиченим сольовим розчином.
Органічний шар сушили над сульфатом натрію та упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10 95 ЕІОАс-Гексан) з одержанням 6-бром-4-хлор-7- фтор-3-нітрохіноліну (19 г; 89,6 95 вихід). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 300 МГц): б 9,4 (с, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н); РХМС: 96,5 95, т/2-304,9(М--1).
Проміжна сполука 1.4
Стадія-1 на Схемі 1 вище: Загальна процедура для синтезу проміжної сполуки 1.4:
Спосіб-А: 6-бром-4-хлор-7-фтор-З-нітрохінолін (1 ммоль) та бажаний ариламін (1 ммоль) перемішували у АСОН впродовж 2-3 годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції за даними ТШХ (20 95 ЕІОАс-гексан) реакційну суміш розводили водою. Отриманий жовтий осад фільтрували та промивали водою. Тверду речовину розчиняли у Е(АСс-ТГФ (1:1) та промивали насиченим розчином МансСоз. Органічний шар сушили над Маг50О54 та упарювали з одержанням проміжної сполуки 1.4. Неочищену речовину очищали колонковою хроматографією.
Спосіб-В: 6-бром-4-хлор-7-фтор-З-нітрохінолін (1 ммоль) та бажані алкіламіни (1 ммоль) розчиняли у ДМФА та додавали ОІРЕА при кімнатній температурі. Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі впродовж 3-4 годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (20 95 ЕІОАс-гексан). Після завершення реакції до реакційної суміші додавали воду та утворений жовтий осад відфільтровували, промивали водою та сушили у вакуумі впродовж 1-2 годин з одержанням проміжної сполуки 1.4.
Проміжна сполука 1.5
Стадія-2 на Схемі 1 вище: Загальна процедура для синтезу проміжної сполуки 1.5:
Спосіб С: Проміжну сполуку 1.4, отриману або за способом А або В, відновлювали з використанням Мі Ренея під тиском газоподібного Не (балон) у суміші розчинників МеОН:ТГф (2:11) впродовж 5-6 годин. Після завершення реакції за даними ТШХ (6095 ЕЮАс-Гексан), реакційну масу фільтрували через шар целіту та промивали етилацетатом. Фільтрат упарювали досуха з одержанням проміжної сполуки 1.5.
Спосіб О: Проміжну сполуку 1.4 (1 моль), отриману або за способом А або В, обробляли дитіонатом натрію (5 моль) у діоксані впродовж 1-6 годин. Після завершення реакції за даними
ТШХ (6095 ЕЮАс-гексан), реакційну суміш розподіляли між ЕТОАс та водою. Відділений органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О4 та упарювали досуха з одержанням бажаної проміжної сполуки 1.5.
Проміжна сполука 1.6
Стадія-3 на Схемі 1 вище. Загальна процедура для синтезу проміжної сполуки 1.6:
Проміжну сполуку 1.5, отриману на Стадії 1.5, нагрівали у триетилортоформіаті впродовж 4 годин при 1052С. Після завершення реакції за даними ТШХ (60 95 ЕІЮАс-Гексан), розчинник повністю випарювали при зниженому тиску та залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МЕеОН/ДХМ) з одержанням проміжної сполуки 1.6.
Проміжна сполука 1.7
Стадія-4 на Схемі 1 вище: Загальна процедура для синтезу проміжної сполуки 1.7: До перемішуваного розчину проміжної сполуки 1.6 у суміші толуол'етанол (8:2) у пробірці, що герметично закривається, додавали Ра(РРз)« (0,05 екв.). Реакційну суміш продували Огдап газом впродовж 10 хвилин, потім додавали арил/гетероарилборонові кислоти/складні ефіри та розчин 2М МагСОз (2 екв.). Продувку Огдап газом продовжували ще впродовж 15 хвилин, потім реакційну посудину герметично закривали. Реакційну масу нагрівали при 95 "С впродовж 4-16 годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (100 95 ЕОАс). Після завершення реакції реакційну масу розподіляли між Е(Ас та водою. Органічні шари відділяли, промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та упарювали у вакуумі. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МеОН/ДХМ) з одержанням проміжної сполуки 1.7.
Приклад ТА
Зо 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазої|4,5-с|хінолін- 1-ілу-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон (в) ше
Су
М. о сі -
Й Ф м
У ж-
Е М
Схема 4:
Стадія -1 Е м'рос Стадія-? е с м/бос
Е «Вос в (|) с (в). М НМ" НМУ
Вг МО м зи нм песу Ма»550, зрсу" т --Я«Я - т - -----6--
Е М а - нас. оСО, - сш ДМА М 1,4- дюксан Е М кмн.темп. 1 1 год. 2 12год., 95955
Вос,
М вв) о Вос,
Стадія -з - щі Стадія -4 Си
З х
М. о с
Мес(оєо» Вг и 3.2, РІ(РРА»)я С ФІ н-
Іл - - ж - -- М мого, Е МУ 00 МмабозТопуол- ї й 16 год. З ЕЮН, 1102С, 4 год. Е М
БО (1до З) до 4 о ше чи
ТЕАНМ ЕЕ М АЕ стада М.О Кі Стадія 5 М. о КВ
ТЕА-СНОСІ, Я ЩІ о АСОСНІСФН Її ЩІ ну
М У - 4 - 2 М Ше
ОС. кімн.темп. Щ р НОВІ, ЕОСІ.НОЇ, фі р 1год., 9595 Е М ТЕА, ДМФА Е М кімн.темп. згод., 855 б о о,
М Е
Стадія 7 ФІ
Моро сі м-ї екв.мансо» || у, М рий - - --»яюк Ше
Меон, кімн.темп. З т 24 год. Е М 8095 ВЕРХ -»9996
Стадія-ї, Синтез (35, 45)-трет-бутил и 4-(6-бром-7-фтор-З-нітрохінолін-4-іл)-аміно)-3- фторпіперидин-1-карбоксилату, 1:
Вос. ОК
М ув) (5)
МН
Вг зи МО» рай
Е М
5 . " " з 6-Бром-4-хлор-7-фтор-З3-нітрохінолін (17,5 г, 0,0057 моль) поглинали у безводний ДМФА (200 мл) у атмосфері М»2. Послідовно додавали ОІРЕА (14 8г, 0,114 моль) та (35, 45)-трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилат (12,5 г, 0,057 моль) у безводному ДМФА (50 мл) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі.
Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (30 956 ЕОАс/гексан), після завершення реакції реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕІАс (3х200 мл).
Об'єднані ЕТОАс шари промивали насиченим сольовим розчином та водою, сушили над сульфатом натрію. Органічний шар упарювали у вакуумі та залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10-50 95 ЕЮАс-Гексан) з одержанням (35, 45)-трет-бутил 4-((6- бром-7-фтор-3-нітрохінолін-4-іл)аміно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 1 (27 г, вихід 956 Об).
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,37 (с, 1Н) 8,83-8,81 (д, 1Н) 8,48-8,46 (д, 1Н) 7,74-7,71 (д, 1Н), 4-58- 4,40 (м, 2Н), 4,19-4,12 (м, 2Н), 2,95-2,87 (м, 2Н) 2,27-2,23 (м, 1Н) 1,79-1,66 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н);
РХМС: 98,84 95, (М-2) 488,7; ВЕРХ: 99,47 ор.
Стадія-2, Синтез (35, 45)-трет-бутил 4-((3-аміно-6-бром-7-фторхінолін-4-іл)-аміно)-3- фторпіперидин-1-карбоксилату, 2:
Вос. я
М ув)
МН ря
Е М
(35, 45)-трет-бутил 4-(6-бром-7-фтор-З3-нітрохінолін-4-іл)аміно)-3-фтор-піперидин- 1- карбоксилат (27 г, 0,055 моль) поглинали у 1,4-діоксан (150 мл). Додавали розчин дитіоніту натрію (29 г, 0,166 моль у 150 мл води) при кімнатній температурі та отриману суміш перемішували впродовж 5 годин при кімнатній температурі. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (50 95 ЕОАс/гексан), після завершення реакції реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕТОАс (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином та водою, сушили над сульфатом натрію. Органічний шар упарювали у вакуумі, з одержанням (35, 45)-трет-бутил 4-((3-аміно-6-бром-7-фторхінолін-4- іллуаміно)-3-фторпіперидин-І-карбоксилату, 2 (27 г). Цю речовину використовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. РХМС: 99,5 95, т/2-456,7 (МУ).
Стадія-3, Синтез (35, 45)-трет-бутил 4-(8-бром-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-
З-фторпіперидин-1-карбоксилату, 3:
Вос,
М
ОЕ са м-(2
М о
Б Е М
(35, 45)-трет-бутил 4-(З-аміно-6-бром-7-фторхінолін-4-іллуаміно)-3-фтор-піперидин- 1- карбоксилат (27 г, 0,059 моль) нагрівали у триетилортоацетаті (150 мл) у атмосфері Ме» впродовж 5 годин при 12020. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (5 906 Меон/дхм).
Леткі речовини концентрували у вакуумі, отриманий неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0-3 96 МеОН/ДХМ) з одержанням (35, 45)-трет-бутил 4-(8-бром-7- фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату (15г, вихід з двох стадій). "Н ЯМР (СОСІв, 400 МГц): б 9,28-9,23 (д, 1Н), 8,43-8,34 (дд, 1Н), 8,01-7,99 (д, 1Н), 5,60- 5,35 (м, 1Н), 5,25-4,85 (м, 1Н), 4,75-4,35 (м, 2Н), 3,15-2,95 (м, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,40-2,05 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н); РХМС: 100 95, т/2-480,8 (МУ); ВЕРХ: 97,31 95.
Стадія-4, Синтез (35, 45)-трет-бутил 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2- метил-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 4:
Вос,
ММ
СБ Е
М. о с /
Й г не М-ме у - М су т В» 7
Е ХХ й хімічна формула : Єз1Нов СІ МОЗ
Молекулярна маса : 007.06 трет-Бутил 4-(8-бром-7-фтор-2-метил-1Н-імідазої|4,5-с)хінолін-1-іл)-3-фтор-піперидин- 1- карбоксилат (9 г, 0,018 моль) розчиняли у суміші толуол:етанол (8:2, 50 мл) у 250-мл пробірці, що герметично закривається, та дегазували реакційну суміш газоподібним аргоном впродовж 15 хвилин. Додавали тетракіс (2,1 г, 0,0018 моль) та реакційну суміш дегазували газоподібним аргоном впродовж 5 хвилин, додавали 2-(3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- іл)уфенокси)піримідин (8 г, 0,024 моль), з наступним додаванням 2М МаСОз (5 мл) та потім реакційну суміш дегазували газоподібним аргоном впродовж 10 хвилин. Отриману реакційну суміш нагрівали впродовж 5 годин при 902С. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (5 95
Меон/дхм), після завершення реакції, за даними аналізу ТШХ, реакційну суміш виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕТОАс (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0-3 96 Меон/удхМм) з одержанням (35, 45)-трет-бутил 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)-феніл)-7-фтор-2-метил-1Н- імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)у-З-фторпіперидин-1-карбоксилату, 4 (10,2 г, 9595 вихід). "НН ЯМР (СОСІз, 400 МГц): 6 9,28 (д, 1Н), 8,68-8,60 (м, 2Н), 8,34-8,31 (д, 0,8Н), 8,17(д, 0,2 Н), 8,09-8,02 (м, 1Н), 7,58-7,44 (м, 2Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 5,62-5,04 (м, 1Н), 4,89-4,25 (м, ЗН), 3,10- 2,15 (м, 5Н), 2,40-2,20 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н); РХМС: 98,99 95, т/2-607,45 (М--1); ВЕРХ: 96,89 Ор, п: 4,32 хвилин.
Стадія-5, Синтез 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1-((35, 45)-3-фторпіперидин- 4-іл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с)хіноліну, ТФОК солі, 5:
НМ
М. 0 В" и шох
М с ря
Е М
ТФОК (20 мл) додавали по краплям до розчину (35, 45)-трет-бутил-4-(8-(2-хлор-4- (піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фтор-піперидин-1- карбоксилату (10 г, 0,0164 моль) у безводному ДХМ (150 мл) при 02С у атмосфері М». Після завершення додавання реакційної суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж З годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (5 96 меонудхм), після завершення реакції, за даними аналізу ТШХ, леткі речовини концентрували у вакуумі.
Зо Отриманий залишок розтирали у порошок з діетиловим ефіром. Тверду речовину фільтрували та сушили у вакуумі з одержанням ТФОК солі 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1- (35, 45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хіноліну (11 г, кількісний вихід). РХМС: 99,41 95, т/2-507,1 (М'-1) (Вільна основа); ВЕРХ: 96,43 95, 6,002 хвилин.
Стадія-б, Синтез 2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-оксоетилацетату, 6:
в) со,
М се
М (в) СІ В
М
-М ж -
Е М
Хімічна формула : СзоНо5СІР»МеОд
Молекулярна маса : 607.01
НОВТ (5,4 г, 0,040 моль) та ЕОСІ.НСІ (7,64 г, 0,040 моль) послідовно додавали до розчину 2- ацетоксиоцтової кислоти (4,3 г, 0,036 моль) у безводному ДМФА (100 мл) у атмосфері М2 при 02Сб. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. До реакційної суміші додавали розчин ТФОК солі 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1- (35, 45)-3-фторпіперидин-4-іл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хіноліну (11,0 г, 0,0178 моль) у безводному ДМФА (50 мл) та ТЕА (5,4 г, 0,053 моль). Отриманій реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж З годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (590 Меон/лдхМ). Після завершення реакції реакційну суміш виливали у насичений льодяний розчин МаНСоОз та екстрагували за допомогою ЕАс (Зх200 мл). Об'єднані ЕОАс шари промивали насиченим сольовим розчином та водою, сушили над сульфатом натрію та упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0-395 Меон/дхХМ) з одержанням 2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2- ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фтор-піперидин-1-іл)-2- оксоетилацетату, 6 (8 г, вихід 85 95). "Н ЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): б 9,31 (д, 1Н), 8,68-8,60 (м, 2Н), 8,34 (д, 0,5Н), 8,12-8,01 (м, 1,5Н), 7,59 (д, 0,5Н), 7,54-7,45 (м, 1,5Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 5,69-5,16 (м, 2Н), 4,99-4,61 (м, ЗН), 4,37-4,25 (м, 0,5Н), 4,01-3,88 (м, 0,5Н), 3,50 (д, 1Н), 3,03-2,90 (м, 2Н), 2,88 (с, 1,5Н), 2,81 (с, 1,5Н), 2,50-2,33 (м, 1Н), 2,22 (с, 1,5Н), 2,07 (с, 1,5Н);
РХМС: 98,99 90, т/2-607,45 (М--1); ВЕРХ: 96,89 95, п: 4,32 хвилин.
Стадія-7, Синтез 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанону: но о м-ї
М, ле
М. 0 на ЧИ, ша ї М-
Ї м дя р,
Е М
Хімічна формула : СовНозСІг» МОЗ
Молекулярна маса : 564.98
Мансоз (11 г, 0,1309 моль) додавали до перемішуваного розчину 2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4- (піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)- 2-оксоетилацетату (8 г, 0,013 моль) у Меон (300 мл) при кімнатній температурі та перемішували впродовж 24 годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (595
Меон/лдхМм), після завершення реакції реакційну суміш фільтрували та промивали за
Зо допомогою Меон (100 мл). Фільтрат концентрували для видалення метанолу та залишок розчиняли у ДХМ (200 мл) та промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (0-495 Меон/дхХМ) з одержанням 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2- ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин- 1-іл)-2- гідроксиетанону (6,0 г, вихід 81 90). Отриману тверду речовину перекристалізовували у ЕЮН (альтернативно у МеОН) "Н ЯМР (СОСіз», 400 МГц): б 9,33 (с, 1Н), 8,65-8,64 (д, 2Н), 8,08-8,05 (д,
1Н), 8,00-7,85 (м, 1Н), 7,51-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,28 (дд, 1Н), 7,15-7,13 (м, 1Н), 5,65-5,25 (м, 1Н), 4,96-4,75 (м, 1Н), 4,35-4,15 (м, 2Н), 3,92-3,74 (м, 2Н), 3,35-3,15 (м, 1Н), 3,05-2,85 (м, 2Н), 2,80 (с,
ЗН), 2,45-2,15 (м, 2Н); РХМС: 10095, т/2-565,1 (М--1); ВЕРХ (Спосіб-3): 99,80 95, Хіральна
ВЕРХ: 99,48 95, п-20,38 хвилин, Колонка: АС/СНІВАЇ РАК АО-Н/ОЗ.
Вільна форма
Вільну форму 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанону у кристалічній формі (Форма
А вільної форми) отримували шляхом кристалізації при охолодженні наднасиченого розчину сполуки у етанолі при концентрації близько 110 мг/мл. 17,6 г сполуки 1А нагрівали у 500 мл етанолу у атмосфері азоту до температури кипіння із зворотним холодильником. Додавали по краплям приблизно 1100 мл етанолу при температурі кипіння із зворотним холодильником до повного розчинення твердої речовини та отримували прозорий розчин. Прозорий розчин охолоджували до кімнатної температури та підтримували при повільному перемішуванні впродовж 48 годин. Осаджену тверду речовину фільтрували та промивали етанолом. Маса: 16,1 г, ВЕРХ: 99,20 95, "Н ЯМР показав, що був захоплений залишковий етанол. Отриману кристалічну тверду речовину Прикладу 1А (16 г) нагрівали до температури кипіння із зворотним холодильником з 200 мл толуолу для ВЕРХ (сполука нерозчинна у толуолі) впродовж 2 годин.
Потім реакційну суміш повільно охолоджували до кімнатної температури, тверду речовину фільтрували та промивали толуолом та сушили у вакуумі. Маса: 15,1 г, ВЕРХ: 99,80 95, РХМС: 99,3995, "Н ЯМР був чистим та не показав ніяких піків залишкового ЕН. Порошкова рентгенівська дифрактограма зразку, отриманого у відповідності із таким способом, показана на
Фіг. 1. Вимірювання здійснювали при температурі близько 222С та довжині хвилі рентгенівського випромінювання, Л, 1,54006 А. (СиКа 1,54006 А). Використовували наступний рентгенографічний метод: генератору сканування направо)
Узагальнені дані порошкової рентгенівської дифрактограми:
Зо У одному варіанті здійснення, Форма А вільної форми 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин- 2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фтор-піперидин- 1-іл)-2- гідроксиетанону у кристалічній формі характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою з щонайменше чотирма, більш переважно п'ятьма, найбільш переважно всіма з наступних піків при куті відбиття 2 тета (26) 7,3, 18,1, 18,8, 19,6, 21,2 та 22,6, -0,1, відповідно.
У одному варіанті здійснення, Форма А вільної форми 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин- 2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фтор-піперидин- 1-іл)-2-
гідроксиетанону у кристалічній формі характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті такою, як порошкова рентгенівська дифрактограма, показана на Фіг. 1.
Температуру плавлення Форми А вільної форми визначали шляхом нагрівання при 102С/хвилина, та вона становить близько 23820.
Далі представлені інші варіанти здійснення даного винаходу:
Варіант здійснення Та: Вільна форма 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7- фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанону у твердій формі.
Варіант здійснення 2а: Вільна форма у відповідності з варіантом здійснення Та, де вільна форма знаходиться у кристалічній формі.
Варіант здійснення За: Вільна форма у відповідності з варіантом здійснення 2а, де вільна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті такою, як порошкова рентгенівська дифрактограма, показана на Фіг. 1.
Варіант здійснення 4а: Вільна форма у відповідності з варіантами здійснення 2а або За, де вільна форма знаходиться у по суті чистій формі.
Варіант здійснення 5а: Вільна форма у відповідності з варіантами здійснення 2а або За, де вільна форма має чистоту більше ніж 90 95 мас.
Приклад 2 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл)-2-метил- 1Н-імідазої|4,5-с|хінолін - 0
М- о
М. /о сі - що Ус со
М т ря
Е М
До перемішуваного розчину /7-фтор-8-(2-фтор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-2-метил-1- (піперидин-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-сЇхінолону. ТФОК солі (0,2 г, 0,408 ммоль) у безводному ДМФА (2 мл) при 09С додавали ОІРЕА (0,2 мл, 1,2 ммоль) з наступним додаванням 1-бром-2- метоксиетану (0,08 г, 0,61 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 48 годин та реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (1095 Меон у ДХМ).
Реакційну суміш виливали у льодяну воду, екстрагували етилацетатом (3х25 мл). Об'єднані органічні шари промивали льодяною водою, насиченим сольовим розчином, сушили над
Зо Маг5О», концентрували та очищали хроматографією на силікагелі з використанням 2 95 МеОнН у
ДХМ як оелюенту з одержанням /8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1-(1-(2- метоксиетил)-піперидин-4-іл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хіноліну, (0,1 г, 46 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 9,21 (с, 1Н), 8,73 (д, 2Н), 8,42-8,35 (м, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 4,85-4,65 (м, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 3,15-3,02 (м, ЗН), 2,77 (с, ЗН), 2,68 (т, 2Н), 2,34 (т, 2Н), 2,32-2,22 (м, ЗН), 2,10-1,95 (м, 2Н); РХМС: 90,41 95, т/2-547,10 (М-А1); ВЕРХ: 96,15 95, п: 3,01 хвилин.
Приклад 5 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1-(1-(метилсульфоніл)-піперидин-4- іл)-1 Н-імідазо|4,5-с)хінолін ро -
Ф
М. /о сі що що Усе во й
Е М
До перемішуваного розчину /7-фтор-8-(2-фтор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-2-метил-1- (піперидин-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-сЇїхінолону. ТФОК солі (0,05 г, 0,102 ммоль) у безводному ДХМ (2 мл) при 02С додавали ОІРЕА (0,2 мл), з наступним додаванням метансульфонілхлориду (0,1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин та реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (595 МеонН у ДХМ). Реакційну суміш виливали у льодяну воду, екстрагували етилацетатом (3х15 мл). Об'єднані органічні шари промивали льодяною водою, насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, концентрували та очищали хроматографією на силікагелі з використанням 2 95 МеонН у ДХМ як елюенту, з одержанням 8- (2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1-(1--(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н- імідазо|4,5-с|хіноліну (0,025 г, 46 95). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6 9,20 (с, 1Н), 8,71 (д, 2Н), 8,55-8,47 (м, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 5,45-5,33 (м, 1Н), 3,85- 3,77 (м, 2Н), 3,09-2,92 (м, 2Н), 2,89 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 2,35-2,17 (м, 4Н); РХМС: 98,33 95, т/2-567,4 (М--1); ВЕРХ: 94,22 9б, гі: 6,80 хвилин.
Приклад 31
Синтез 4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазої|4,5- сіхінолін-1-іл/упіперидин-1-карбоксаміду в) нж-ї о
М. 0 СІ ч шо й
Е М
До перемішуваного розчину 8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-ілуокси)феніл)-7-фтор-2- метил-1-(піперидин-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-сЇхінолону ТФОК солі (0,25 г, 0,491 ммоль) у безводному
ДХМ (5 мл) при 09С додавали ТЕА (0,276 мл, 1,964 ммоль) з наступним додаванням триметилсилілізоціанату (0,085 мл, 0,744 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин та реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (10 95 МеОнН у
ДХМ). Реакційну суміш виливали у льодяну воду, екстрагували етилацетатом (З3х15 мл).
Об'єднані органічні шари промивали льодяною водою, насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О5, концентрували та очищали хроматографією на силікагелі з використанням 8 95
МеонН у ДХМ як елюенту, з одержанням 4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7- фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)упіперидин-1-карбоксаміду (0,08 г, 1695). "НН ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 9,19 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,72-7,54 (м, 2Н), 7,42- 7,36 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 6,10-5,50 (м, ЗН), 5,10-4,80 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,77 (с,
ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,10-1,90 (м, ЗН); РХМС: 99,6 95, пту/2-546,5 (Ма1); ВЕРХ: 96,6 У, п: 6,26 хвилин.
Шляхом повторення процедур, описаних у прикладах вище, з використанням підходящих вихідних речовин, були отримані наступні сполуки формули Ї, зазначені під їх хімічною назвою у
Таблиці 1.1. Приклади 55 та 56 можна отримати аналогічним шляхом з комерційних структурних елементів 4-амінотетрагідро-2Н-тіопіран 1,1-діоксиду (САБ 210240-20-3) та З-фтортетрагідро- 2Н-піран-4-аміну (СА5 1416371-97-5).
Таблиця 1.1 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси) феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 1-((ЗВ, 48)-4-(8-(2-хлор-4- (піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл) - 7-фтор-1-(1-(2- " метоксиетил)піперидин-4-іл)-2-метил-1 Н-імідазої|4,5-с|хінолін 2-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н- тадія 1-5.8 |. ху с. ' імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)етанол 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1-(1-((3-
І метилоксетан-3-іл)метил)піперидин-4-іл)-1 Н-імідазо|4,5-с|хінолін
Стадія 1-5.10 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл) -7-фтор-2-метил-1-(1- д " (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-імідазої|4,5-с|хінолін . 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-
Стадія 1-5.6 |... й . під ' й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он . 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- 7 Стадія 1-5.8 |... й . під ' імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)пропан-2-ол 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-1-(1-
Стадія 1-5.10 | (циклопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-7-фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5- сіІхінолін
Стадія 1-5.10 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл) - 7-фтор-1-(1- д " (ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с)хінолін
Стадія 1-5.10 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- д І імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-М, М-диметилпіперидин-1-сульфонамід . 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- 11 Стадія 1-5.6 |... . й й й й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-М, М-диметилпіперидин-1-карбоксамід 12 Стадія 1-5.6 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-г-метил-1 Н- імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)етанон 13 Стадія 1-5.8 2-(4-(8-(2-хпор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1Н- імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)піперидин-1-іл)ацетамід . 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- 14 Стадія 1-5.6 |... й . під ' й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон
Стадія 1-5.8 2-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-1Н- д " імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)етанол а. 2-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- 16 Стадія 1-58 імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)упропан-1-ол 17 Стадія 1-5.8 2-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1Н-імідазо|4,5- сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)етанол . 2-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- 18 Стадія 1-5.8 |... й й й й й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)етанол 19 Стадія 1-5.8 2-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-1Н-імідазо|4,5- сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)етанол
Стадія 1-5.6 1-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- д " імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он . 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-1Н- 21 Стадія 1-5.6 |... й Я й й й й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- 22 Стадія 1-5.8 | імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-3-гідрокси-2- (гідроксиметил)пропан-1-он 23 Стадія 1-5.8 2-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- д " імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-ілуметил)пропан-1,3-діол . 1-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- 24 Стадія 1-5.6 |... . й й . й й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон а. 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1-(1-(оксетан-3-
Стадія 1-58 ілметил)піперидин-4-іл)-1 Н-імідазо(|4,5-с|хінолін 26 Стадія 1-5.6 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-1Н- д " імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон . 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1Н-імідазої|4,5- 27 Стадія 1-5.6 . . й ; й й сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он 28 Стадія 1-5.6 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил- д " 1Н-імідазої|4,5-сі|хінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 29 Стадія 1-5.6 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил- д І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он а. 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-
Зо Стадія 1-5.6 імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-карбоксамід . 4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- 31 Стадія 1-5.6 |... й й шини й імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-карбоксамід 32 Стадія 1-5.10 8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил-1-(1- д " (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-імідазої|4,5-с|хінолін
1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1Н-імідазо|4,5- сіІхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон (5)-1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н- " імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксипропан-1-он (5)-1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-
Стадія 1-5.6 | метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-іл)-2-гідроксипропан- 1- он . 2-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил- 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)етанол 4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- " імідазо|4,5-сі|хінолін-1-іл)-А4-метилпіперидин-1-карбоксамід 4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-1Н-імідазо|4,5- сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-карбоксамід 2-аміно-1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси) феніл)-7-фтор-2-метил-1Н- імідазоЇ4,5-сіхінолін-1-іл)/піперидин-1-іл)етанон 2-аміно-1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2- " метил-1 Н-імідазої(4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)етанон 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7-фтор-1Н- 41 Стадія 1-5.6 | імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)-2- гідроксиетанон 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н- імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-метоксиетанон (Р або 5)-1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил- " 1Н-імідазої|4,5-сі|хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-фторпропан-1-он (Пік 1) (Р або 5)-1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил- " 1Н-імідазої|4,5-сі|хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-фторпропан-1-он (Пік 2) 1-(4-(8-(2-хлор-4-((6-(гідроксиметил)піридин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2- тадія 1-5.6 2, й й , ; й метил-1 Н-імідазої(4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1 Н-
Стадія 1-5.6 | імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-М-(2,2,2-трифторетил)піперидин-1- карбоксамід 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-фторпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-метил- " 1Н-імідазої|4,5-сі|хінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 1-(4-(8-(2-хлор-4-((б-фторпіридин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н- тадія 1-5.6 |... й Я ши , й імідазоЇ4,5-сіхінолін-1-іл)/піперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 1-(4-(8-(2-хлор-4-((5-фтор-4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2- " метил-1 Н-імідазої(4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-оксоетилацетат 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-1-((35, 45)-3-фтор-1- " (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-2-метил-1 Н-імідазої|4,5-с)хінолін 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((4-«-трифторметил)піримідин-2-іл)окси)феніл)- 51 Стадія 1-5.6 | 7-фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин- 1-іл)-2- гідроксиетанон 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси) феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-метоксиетанон 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((5-фтор-4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-7- 53 Стадія 1-5.6 | фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2- гідроксиетанон 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-циклопропілпіримідин-2-іл)окси) феніл)- 7-фтор-2- " метил-1 Н-імідазої(4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон
БМ 4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н-
МА Ще А. - В й імідазо|4,5-сіхінолін-1-ілутетрагідро-2Н-тіопіран 1,1-діоксид вм 8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл) - 7-фтор-1-(3-фтортетрагідро-2Н- 56 МА : ще ноя пиран-4-іл)-2-метил-1 Н-імідазоїЇ4,5-сІхінолін 2-((ЗВ, 48)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-
І метил-1 Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)іацетонітрил
2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-
І метил-1 Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)іацетонітрил 4-(3-хлор-4-(1-(1-(ціанометил)піперидин-4-іл)- 7-фтор-2-метил-1 Н-
І імідазо|4,5-с)хінолін-8-ілуфенокси)-6-метилпіримідин-2-карбонітрил 60 стадіятве | 2-(4-(8-(2-хлор-4-(1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-іл)окси)феніл)- " 7-фтор-2-метил-1Н-імідазої|4,5-сіхінолін-1-іл)піперидин-1-іл)яацетонітрил 2-((ЗВ, 48)-3-фтор-4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- " 2-метил-1Н-імідазо(|4,5-сіхінолін-1-іл)/піперидин-1-іллацетонітрил 2-((35, 45)-3-фтор-4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- " 2-метил-1Н-імідазо(|4,5-сіхінолін-1-іл)/піперидин-1-іллацетонітрил 3-(3-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гідроксиацетил)піперидин-4-іл)-2-метил-1 Н-
І імідазо|4,5-с|хінолін-8-іл)уфенокси)-1-метилпіридин-2(1 Н)-он 4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-1 Н-імідазо|4,5- сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-карбоксамід . 4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-1Н- 66 стадіятвЄ | 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метокси-6-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор- " 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7-фтор-2-метил- " 1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-метоксиетанон 1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)уокси)феніл)-7-фтор-2-
Стадія 1-5.6 | метил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2- гідроксиетанон 69 стадіят56 | 6-(3-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гідроксиацетил)-4-метилпіперидин-4-іл)-1 Н-
І імідазо|4,5-с|хінолін-8-ілуфенокси)-3-метилпіримідин-4(ЗН)-он 4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-2-метил-1 Н- тадія 1-5.6 |... . й Мод й імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-карбоксамід 1-(4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-2-метил- " 1Н-імідазої|4,5-сі|хінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 6-(3-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гідроксиацетил)піперидин-4-іл)-2-метил-1 Н-
І імідазо|4,5-с|хінолін-8-ілуфенокси)-3-метилпіримідин-4(ЗН)-он 4-(8-(2-хлор-4-((1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)окси)феніл)- 7- " фтор-2-метил-1Н-імідазо1|4,5-сІхінолін-1-іл)піперидин-1-карбоксамід 4-(8-(2-хлор-4-((1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіримідин-4-іл)уокси)феніл)- 7- " фтор-2-метил-1Н-імідазо1|4,5-сІхінолін-1-іл)піперидин-1-карбоксамід 4-(8-(2-хлор-4-((1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-З-іл)окси)феніл)- 7- й фтор-1Н-імідазої4,5-сіхінолін-1-іл)у-4-метилпіперидин-1-карбоксамід 4-(7-фтор-2-метил-8-(2-метил-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-карбоксамід 1-(4-(7-фтор-2-метил-8-(2-метил-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- " 1Н-імідазої|4,5-сі|хінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 1-(4-(7-фтор-2-метил-8-(4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- тадія 1-5.6 |... . й и, є й імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- " імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-4-метил-піперидин-1-карбоксамід 80 стадіятвЄ | 4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-1Н-імідазої|4,5- тадія 1-5.6 ши і : . сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-карбоксамід (5)-3-(З-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гідроксипропаноїл)піперидин-4-іл)-2-
І метил-1 Н-імідазої|4,5-с)хінолін-в-ілуфенокси)-1-метилпіридин-2(1 Н)-он 4-(8-(2-хлор-4-((4-метил-3-оксо-3,4-дигідропіразин-2-іл)окси)феніл)- 7- " фтор-2-метил-1Н-імідазо1|4,5-сІхінолін-1-іл)піперидин-1-карбоксамід 1-(4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)-1 Н- " імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)-4-метилпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 2-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил-1Н- імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)яацетонітрил 2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)ацетонітрил
860 стадіятвЄ | ((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н-
І імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)(оксетан-2-ілуметанон вто стднтвв 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((5-фтор-4-метилпіримідин-2-іл)окси)феніл)- 7- 87 Стадія 1-5.6 | фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2- гідроксиетанон 1-((35, 45)-3-фтор-4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- " 2-метил-1Н-імідазо(4,5-с|хінолін-1-іл)/піперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон вв сднтвв 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((4-(гідроксиметил)піримідин-2-іл)окси)феніл)-
Стадія 1-5.6 | 7-фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин- 1-іл)-2- гідроксиетанон во стаднтвв, 1-((35, 45)-3-фтор-4-(7-фтор-2-метил-8-(2-метил-4-(піримідин-2-
Стадія 1-5.6 | ілокси)феніл)-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2- гідроксиетанон о стднтвв 2-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси) феніл)- 7-фтор-2-метил- 91 Стадія 1-5.6 | 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-оксоетил гідросульфат 1-((35, 45)-3-фтор-4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-2- " метил-1 Н-імідазої(4,5-с)хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-гідроксиетанон 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси) феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин- 1-іл)етанон (35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н-
І імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-карбоксамід 85 сднтвв (5)-1-(35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2- 95 Стадія 1-5.6 | метил-1Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2- гідроксипропан-1-он 96 стадіят56 | 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н- " імідазо|4,5-сіхінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-фторетанон 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси) феніл)- 7-фтор-2-метил-
І 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-фторетанон 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2-метил- вв стаднівв, 1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-3-гідроксипропан- 1- он 89 сдятвв 1-((35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метокси-1,3,5-триазин-2-іл)окси)феніл)- 7-
Стадія 1-5.6 | фтор-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2- гідроксиетанон
Проміжна сполука 1.8
МН» МН» - Е в КК 7 7
Вос Вос
Схема 5:
Стадія -2.1 Стадія -2.2 Стадія -2.3 о ОТМ5 (в) он
ТМ5СІ «ще Селектофтор Е С. Селектид Е --Х - ь Я ;Я- - -- --я 3 А 5 А- 2» ------ Ьь
Месм, З год. -ео
МО ТЕА, ДМФА М Й тоФ,-7воб М
Вос О оС, 16 год. Вос Вос 1 год., 78950 Вос о 24 Вт 2.2 2.3 2.А, Цис-ізомер
Суміш двох ізомерів
Н о, ра -
Стадія -2.4 о, Стадія -2.5 ма Стадія 26
СНЗВОсІ Е Мамз, ДМФА Р Раус 1096, Но (балон)
ТЕА, СНЬСІ», о ЕН, 12-24год., 8095
Вос 959; Вос 2.5 2.6, Транс-ізомер
Суміш двох ізомерів
МНВп Мне - Е А Е 5) п ж В;
І М Стадія -2.8 М
МНо Стадія-2.7 МНВи о драдьне ! !
Е РИСНО Е оз ілення Вос ра/с то, Но Вос у ту розд . 28, 4595 (балон) 2.1 - о, 2 м масивну 37 0 СвігаіРАК АО-Н ВЕРХ РО ОЮ ЕК ов мн, ! меон, ! (250х50 ММ), 5мМкм / МНВп Е
Вос о окімнотемп. Восо0/ АСМ/ЕЮН (65:35) Е ей 27 З год. 28 Швидкість потоку (В --- 80 мл/хв. М М ! Вос
Вос 2.10, 4696 2.12
ВЕРХ -299.590
Стадія-2.1: Синтез трет-бутил 4-(триметилсиліл)окси)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)- карбоксилату, 2.2: ги ох
З
ТЯ
Вос
Трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилат 1.1 (250 г, 1,256 моль) поглинали у безводний
ДМФА (150 мл) у атмосфері М» та додавали ТЕА (230 г, 2,27 ммоль) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш охолоджували до 02С, додавали по краплям триметилсилілхлорид (178 г, 1,64 моль) впродовж 30 хвилин. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали при 8020 впродовж 16 годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (2095 ЕЮюАс/гексан) та реакційної суміші давали охолодитися до кімнатної температури, виливали у льодяну воду та екстрагували за допомогою ЕАс (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою,
насиченим сольовим розчином, сушили над Маг505 та упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (5-10 95 ЕІАс-Гексан) з одержанням трет-бутил 4- ((триметилсиліл)окси)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату 2.2 (300 г, 87,79 95). "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 4,78 (с, 1Н), 3,87-3,80 (м, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 2,15-2,05 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 0,19 (с, 9Н).
Стадія-2.2: Синтез трет-бутил З-фтор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату, 2.3: (в) й
М
Вос
Трет-бутил 4-(триметилсиліл)окси)-5,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат 2.2 (300 г, 1,102 моль) розчиняли у безводному ацетонітрилі (300 мл) та охолоджували до 02С та додавали порціями ЗеїІесшиог (430 г, 1,21 моль) впродовж 45 хвилин у атмосфері М2. Після завершення додавання реакційної суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж 2 годин. Реакцію відслідковували за допомогою ТШХ (5095 ЕАс/гексан). Після завершення реакції, за даними аналізу ТШХ, реакційну суміш виливали у льодяний насичений сольовий розчин (300 мл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (2х200 мл). Об'єднані ЕЮАс шари промивали насиченим сольовим розчином, водою, сушили над Маг5О54 та упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (10-40 95 ЕАс-гексан) з одержанням трет-бутил 3-фтор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату 2,3 (170 г; 70,7 95) НН ЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 4,88 (дд, 0,5Н), 4,77 (дд, 0,5Н), 4,47 (шир.с, 1Н), 4,17 (ддд, 1Н), 3,25 (шир.с, 1Н), 3,23 (ддд, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н).
Стадія-2,3: Синтез трет-бутил 3-фтор-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату, 2.4: он су
М
Вос
Розчин трет-бутил 3-фтор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату 2,3 (80 г, 0,368 моль) у ТГФ (800 мл) обробляли за допомогою І-5еїІесігіде (405 мл, 0,405 моль, по краплям) при -782С у атмосфері азоту. Отриману реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвилин при цій температурі, додавали МеонН (45,1 мл, 1,105 моль), ТМ Маон (1104 мл, 1,105 моль) та реакційної суміші давали нагрітися до 02С. Реакцію гасили шляхом додавання по краплям НгО» (125,1 мл, 1,843 моль). Леткі речовини видаляли у вакуумі та розводили водою (500 мл) та метиленхлоридом (500 мл). Після розділення органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг»25О4 та концентрували у вакуумі з одержанням бажаного продукту трет-бутил 3-фтор-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату 2.4 (63 г, 78 95). "Н ЯМР (СОСІі», 400
МГц): б 4,70-4,65 (м, 0,5Н), 4,58-4,52 (м, 0,5Н), 3,99-3,84 (м, 2Н), 3,82-3,58 (м, 1Н), 3,55-3,27 (м, 1Н), 3,18 (шир.с, 1Н), 2,06 (шир.с, 1Н), 1,89-1,70 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадія-2,4: Синтез трет-бутил. 3-фтор-4-((метилсульфоніл)окси)піперидин-1-карбоксилату, 2.5: би о Ко! й й
Вос
Розчин трет-бутил 3-фтор-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату 2,4 (63 г, 0,287 моль) у безводному метиленхлориді (630 мл) обробляли триетиламіном (60 мл, 0,431 моль), потім метансульфонілхлоридом (26,7 мл, 0,345 моль) при 09С у атмосфері М2. Розчину давали повільно нагрітися до температури навколишнього середовища та перемішували впродовж 14 годин. Суміш розподіляли між насиченим розчином Мансо»з (400 мл) та метиленхлоридом (400 мл). Водний шар екстрагували метиленхлоридом (2х500 мл). Об'єднані органічні фази промивали ін розчином НСІ, насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 20-30 90 ЕОАс/гексан, З одержанням трет-бутил З-фтор-4- ((метилсульфоніл)окси)піперидин-1-карбоксилату 2.5 (78 г, 91 95). "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 4,98-4,86 (м, 1Н), 4,80-4,74 (м, 0,5Н), 4,67-4,63 (м, 0,5Н), 3,92-3,45 (м, ЗН), 3,44-3,25 (м, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 2,20-2,07 (м, 1Н), 1,93-1,80 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадія-2.5: Синтез трет-бутил 4-азидо-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 2.6:
Мз й
Ті
Вос
Азид натрію (68,2 г, 1,050 моль) додавали до розчину трет-бутил 3-фтор-4- ((метилсульфоніл)окси)піперидин-1-карбоксилату 2.5 (78 г, 0,262 моль) у ДМФА (620 мл).
Реакційну суміш нагрівали при 1002С впродовж ночі. Суміш охолоджували та розводили водою (500 мл) та метиленхлоридом (500 мл). Після розділення органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням бажаного продукту трет-бутил 4-азидо-3-фторпіперидин-1-карбоксилату 2.6 (62 г, 96 95 вихід), який використовували для наступної реакції без якого-небудь очищення.
Стадія-2.6: Синтез трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 2.7:
МН» у я
Вос
Ра/С 10 95 (12 г) додавали до розчину трет-бутил 4-азидо-3-фторпіперидин-1-карбоксилату 2.6 (62 г, 0,254 моль) у ЕЮН (600 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері водню (тиск балону) впродовж 48 годин. Суміш фільтрували через шар целіту та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки трет-бутил 4-аміно-3- фторпіперидин-1-карбоксилату 2.7 (42 г, вихід 75 95). РХМС: т/2 218,8 (М--1).
Стадія-2,7: Синтез трет-бутил 4-(бензиламіно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 2.8:
МНВп су
М
Вос
Бензальдегід (34,0 г, 0,321 моль) додавали до розчину трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин- 1-карбоксилату 2.7 (70 г, 0,32 моль) та оцтової кислоти (10 мл) у етанолі (500 мл) та перемішували впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі. Додавали ціаноборогідрид натрію (26,23 г, 0,417 моль) та перемішували впродовж З годин. Реакцію гасили насиченим розчином бікарбонату натрію (200 мл) та екстрагували дихлорметаном (2х250 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію,
Зо фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у мінімальній кількості дихлорметану (200 мл) та рН доводили до 3-4 шляхом додавання водного розчину лимонної кислоти (124 г, 0,645 моль у 1000 мл води). Шари розділяли та водний шар промивали дихлорметаном (3х250 мл). рН відділеного водного шару потім доводили до 9-10 з використанням насиченого розчину МагбОз та екстрагували діетиловим ефіром (2х500 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали з одержанням світло-жовтого масла. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 10-1595 ЕАс/гексан, з одержанням бажаного продукту трет-бутил 4- (бензиламіно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилату 2.8 (51 г, вихід 51,52 965). "Н ЯМР (400 МГЦ,
СОсІіз»): б 7,39-7,29 (м, 5Н), 4,44-4,35 (м, 0,5Н), 4,32-4-10 (м, 1,5Н), 3,98-3,85 (м, 2Н), 3,80 (д, 1Н), 2,97-2,77 (м, 4Н), 2,04-1,93 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н); РХМС: 92,34 95, пт/2-309,2 (Ма1); ВЕРХ: 95,46 95; Хіральна ВЕРХ: 47,2 95 при 9,56 хвил. та 48,3 95 при 12,34 хвил. Колонка: АсС/Спіга! Рак
АО-Н/ОЗ, н-гексан/ЕОН (80:20).
Два енантіомери розділяли хіральною препаративною ВЕРХ зі Сполуки-2.8. Кількість: 42,5 г (наважка: 50 мг/мл). Умови: Колонка: СНІКАГРАК АО-Н (250х50) мм. 5 мікрон; Рухома фаза:
АСМ/ЕЮН (65:35); Параметри: швидкість потоку 80 л/хвил., температура колонки 25260.
Пік-1: (35, 45) трет-бутил 4-(бензиламіно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилат, 2.9:
МНВп тав ( 2.9
Бу ПіК-1 і в Вос 19,3 г, 45 95 вихід. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,35-7,25 (м, 5Н), 4,37-4,28 (м, 2Н), 3,91-3,79 (дд, ЗН), 2,86-2,82 (м, ЗН), 1,99-1,97 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,37-1,34 (м, 1Н); РХМС: 99,43 95 т/2-309 (М--1); ВЕРХ: 99,9 95, п-10,0 хвил., (Колонка: СНІКАГРАК АБ-Н (250х4,6) мм. 5 мікрон,
Рухома фаза: н-гексан/ЕЕХШОН/ОЕА 80/20/0,1, Параметри: швидкість потоку 1 мл/хвил, температура колонки 252С, Детекція: ОАЮ220 нм).
Пік 2: (ЗЕ, 4К) трет-бутил 4-(бензиламіно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилат, 2.10:
МНВп
Ки (ВЕ 2.10
Пік -2
Ту
Вос 19,3 г, 46 95 вихід. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц, ): б 7,35-7,25 (м, 5Н), 4,37-4,28 (м, 2Н), 3,91-3,79 (дд, ЗН), 2,86-2,82 (м, ЗН), 1,99-1,97 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,37-1,34 (м, 1Н); 99,64 95 т/2:-309 (МА1); ВЕРХ: 99,5 90, п-12,8 хвилин. (Колонка: СНІКАСРАК АБ-Н (250х4,6) мм. 5 мікрон, Рухома фаза: н-гексан/пЕІОН/ОЕА 80/20/0,1, Параметри: швидкість потоку 1 мл/хвил, температура колонки 252С, Детекція: ОАОЮ220 нм)
Стадія-2,8: Синтез (35, 45)-трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 2.11:
МН» я Е
ФВ) 2.11 й
Вос
Ра/С 10 95 (4,5 г) додавали до розчину (35, 45) трет-бутил 4-(бензиламіно)-3-фторпіперидин- 1-карбоксилату 2.9 (19,1 г, 0,062 моль) у ЕЮН (500 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері водню (тиск балону) впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції, за даними аналізу ТШХ, суміш фільтрували через шар целіту та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (35, 45) трет-бутил 4-аміно-3- фторпіперидин-1-карбоксилату 2.11 (12,6 г, вихід 93 95). "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 4,33-4,14 (м, 1Н), 4,13-4,02 (м, 2Н), 2,94-2,78 (м, ЗН), 1,89-1,86 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,42-1,34 (м, 1Н); РХМС: 100 Фв, т/2 163,1 (М-55, Теп-Ви!)); ВЕРХ: 99,17 90, п-5,146 хвил.
Синтез (ЗЕ, 4К)-трет-бутил 4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 2.12:
МН» бр тв 2.12 й
Вос
Зо Ра/С 1095 (4,5 г) додавали до розчину (ЗК, 4К) трет-бутил 4-(бензиламіно)-3- фторпіперидин-1-карбоксилату 2.10 (19,6 г, 0,063 моль) у ЕЮН (500 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері водню (тиск балону) впродовж 16 годин. Після завершення реакції, за даними аналізу ТШХ, суміш фільтрували через шар целіту та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (ЗК, 4) трет-бутил 4-аміно-3- фторпіперидин-1-карбоксилату 2.12 (12,6 г, вихід 92 95). "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 4,33-4,14 (м,
1Н), 4,13-4,02 (м, 2Н), 2,94-2,78 (м, ЗН), 1,89-1,86 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,42-1,34 (м, 1Н); РХМС: 100 95, т/2 163,1 (М-55, Теп-Ви), ВЕРХ: 99,62 95, п -5,214 хвил.
Альтернативний синтез трет-бутил (35, 45)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 4.6
Схема -6 он От5 от5 от5 су Тозилхлорид су Су ту --т ж - 4-«-я-ж ж Н- - жю 5 тТЙСЧ1 -ю ж-- - і. в
М ТЕА ДХМ, 16 год. М Розділення М М
Вос Вос //флец- | Вос Вос 24 Стадія 4 4 хроматографією 4.2-1. Транс-ізомер 422
Суміш двох Суміш двох Перша пляма що Цис-ізомер діастереомерів діастереомерів елююється з колонки СумішзвікА для флеш- хроматографії
От5 Мз МН;
Хіральне розділення р су су
М Стадія -4.2 М Стадія -4.3 М
Вос Вос Вос 4.3-1, 44 4.6
Пік-1
Стадія-6б,1: Синтез трет-бутил (35, 4К)-3-фтор-4-(тозилокси)піперидин-1-карбоксилату, 4.3-1 о, г
З о й й
Вос
Трет-бутил 3-фтор-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат 2.4 (6 г, 0,0273 моль) у безводному
ДХМ (100 мл) обробляли триетиламіном (5,6 г, 0,055 моль) та ОМАР (0,35 г, 0,029 моль), потім п-толуолсульфонілхлоридом (5,7 г, 0,03 моль) при 02С у атмосфері азоту. Отриманій суміші давали повільно нагрітися до температури навколишнього середовища та перемішували впродовж 16 годин. Реакційну суміш виливали у льодяну воду, органічний шар відділяли, промивали насиченим розчином МансСоОз, насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5Оа, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10- 30 96 ЕОАс/гексан), як другий елюйований продукт 4.2-2, 4,1 г (основний продукт, суміш двох енантіомерів). ВЕРХ (2ОКВАХ ХОВ): 98,35 905 при гі 5,3 хвилин. Хіральна ВЕРХ: (ОХ АММІ ОЗЕ 5 мікрон 2(250х4,60 мм), Гексан'ЕюЮН (50:50)| показала два піки при 7,27 хвил. (Пік-1: 49,19 95 при г) та при 11,406 хвил. (Пік-2: 49,61 Фо при г). 1,6 г цис-ізомера 4.2.2 розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ (колонка ГИХ АМУГО5ЗЕ-2, швидкість потоку: 20 мл/хвил, Розчинник: п-гексан/етанол (60:40)) та отримували 0,7 г 35, 4К- ізомеру 4.3-1 та 0,75 г ЗК, 45-ізомеру 4.3-2.
Пік-1, 4.3-1: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7,81-7,79 (д, 2Н), 7,35-7,33 (д, 2Н), 4,83-4,52 (м, 2Н), 4,05-3,55(м, 2Н), 3,50-3,05 (м, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,07-2,05 (м, 1Н), 1,71-1,68 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н);
РХМС: 96,00 Фо, т/2 274,1 (М-Восї1); ВЕРХ: 99,62 95.
Пік-2, 4.3-2: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв): б 7,81-7,79 (д, 2Н), 7,35-7,33 (д, 2Н), 4,83-4,52 (м, 2Н), 4,05-3,55(м, 2Н), 3,50-3,05 (м, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,07-2,05 (м, 1Н), 1,71-1,68 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н);
РХМС: 94,48,0 95, т/2 274 (М-Восн1); ВЕРХ: 97,64 95.
Стадія-6.2: Синтез трет-бутил (35, 45)-4-азидо-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 4.4:
Мз се
М
Вос 4.4
Азид натрію (0,48 г, 0,0073 моль) додавали до розчину трет-бутил (35, 4Е)-3-фтор-4- (тозилокси)піперидин-1-карбоксилату, 4.3-1, Пік-1 (0,7 г, 0,00187 моль), розчиненого у ДМФА (15 мл). Реакційну суміш нагрівали при 1002 впродовж 4 годин. Суміш охолоджували та розводили водою та метиленхлоридом. Після розділення органічний шар сушили над Маг5О54, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням бажаного продукту 4.4 (0,4 г). Отриманий продукт використовували для наступної реакції без якого-небудь очищення.
Стадія-6.3: Синтез трет-бутил (35, 45)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилату, 4.6:
Мне й Е н
Вос 4.6
Паладій на вугіллі 1095 (0,1 г) додавали до розчину трет-бутил (35, 45)-4-азидо-3- фторпіперидин-1-карбоксилату 4.4 (0,4 г, 0,00163 моль), розчиненого у ЕЮН (60 мл). Реакційну суміш поміщали у атмосферу водню (тиск 40 ф/дюйм2 (2,812 кг/сме)) на 16 годин. Суміш фільтрували через шар целіту та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки трет-бутил (35, 45)-4-аміно-3-фторпіперидин-1-карбоксилату 4.6 (0,4 г, неочищена).
Отриманий продукт використовували для наступної реакції без якого-небудь очищення.
Після перетворення сполуки 4.6 з використанням б6-бром-4-хлор-7-фтор-З3-нітрохіноліну у відповідності з процедурою, детально описаною вище на Стадії-1, отримували (35, 45)-трет- бутил 4-(6-бром-7-фтор-З3-нітрохінолін-4-іл)аміно)-3-фторпіперидин-1-карбоксилат З аналітичними даними, ідентичними представленим вище (тобто ВЕРХ, хіральна ВЕРХ та
РХМС).
Таблиця 1.2
ІСво й мкм |ВЕРХ
Приклад Структура Н'ЯМР, РХМС, ВЕРХ, ті Каскад спосіб
МЕКІ1
ІН ЯМР (СОСіз, 400 МГц): б 9,33 (с, 1Н), 8,65- 8,64 (д, 2Н), 8,08-8,05 (д, 1Н), 8,00-7,85 (м, 1Н), но, ( 7,51-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,28 (дд, 1Н), 7,15-7,13
МЕ (м, 1Н), 5,65-5,25 (м, 1Н), 4,96-4,75 (м, 1Н), м о о 4,35-4,15 (м, 2Н), 3,92-3,74 (м, 2Н), 3,35-3,15
ТА ке ФІ н-е (м, 1Н), 3,05-2,85 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 2,45- 0,005 1 2 Ф зи" 2,15 (м, 2Н); РХМС: 97,59 95, т/2-565,1 (Ма);
Е м ВЕРХ: 98,80 оо, п: 3,61 хвил., Колонка: 2ОМВАХ ХОВ С18, 5 мкм (4,бх150 мм);
Хіральна ВЕРХ: 95,97 95, п-21,37 хвил.,
Колонка: АС/СНІКАГ РАК АО-Н/ОЗ.
ІСво
МКМ ВЕРХ
Приклад Структура ІН ЯМР, РХМС, ВЕРХ, ті Каскад! спосіб
МЕКІ
"Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,32 (с, 1Н), 8,65-8,64 (д, 2Н), 8,08-8,05 (д, 1Н), 7,95-7,85 (м, 1Н), 7,50-7,40 (м, о 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,15-7,13 (м, но, 1Н), 5,65-5,20 (м, 1Н), 4,95-4,70 (м,
Гу 1Н), 4,25-4,15 (м, 2Н), 3,90-3,70 (м, м о сі, 2Н), 3,35-3,15 (м, 1Н), 3,01-2,85 (м, 1в С ФІ н- 2н), 2,80 (с, ЗН), 2,45-2,15(м,2Н);. 001381
Щі й РХМС: 99,77 95, т/2-564,90 (М--1);
Е М ВЕРХ: 97,14 9р, пі: 3,61 хвил., Колонка: 7ОВВАХ ХОВ С18, 5 мкм (4,6х150 мм); Хіральна ВЕРХ: 97,23 95, п-8,53 хвил., Колонка: АС/СНІКАЇ РАК АО-
Н/ОЗ. "ІН ЯМР (ДМСО-айб, 400 МГц): б 9,21 (с, о 1Н), 8,73 (д, 2Н), 8,42-8,35 (м, 1Н), ак 8,07 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н),
Фо, 7,43 (дд, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 4,85-4,65 2 С ФІ щі м-4 (м, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 3,15-3,02 (м, ЗН), | 0,726 1 2М чий 2,71 (с, ЗН), 2,68 (т, 2Н), 2,34 (т, 2Н),
Е Щі ще 2,32-2,22 (м, ЗН), 2,10-1,95 (м, 2Н);
РХМС: 90,41 95, т/2-547,10 (М--1);
ВЕРХ: 96,15 95, п: 3,01 хвил.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,26 (с, но 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,35-8,25 (м, 1Н), мк 8,04 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н),
ФВ, 7,30 (дд, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 5,13-4,90
З С Фу а (м, 1Н), 3,71-3,52 (м, 2Н), 3,25-3,16 (м,| 0,104 З
М С зи 2Н), 2,83 (с, ЗН), 2,69-2,50 (м, 4Н), є ме 2,41-2,29 (м, 2Н), 2,32-1,99 (м, 2Н);
РХМС: 100 96, т/2-533,4 (М--1); ВЕРХ: 97,69 90, г: 5,54 хвил.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,26 (с,
Я 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,04 (д, 1Н), 7,55 (д, о, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,29 (д, 2Н), 7,13 (т, мо с 1Н), 4,54-4,22 (м, 4Н), 2,99-2,79 (м, 4 С і -0 вн), 2,61 (с, 3Н),2,34-222(м,2Н), | 0309) 4
Фі й. 2,18-1,85 (м, 2Н), 1,45-0,90 (м, 4Н);
Е М? РХМС: 97,45 96, т/2-573,6 (Ма-1);
ВЕРХ: 96,81 95, п: 3,58 хвил. сю ІН ЯМР (ДМСО-айб, 400 МГц): б 9,20 (с, о 1Н)У, 8,71 (д, 2Н), 8,55-8,47 (м, 1Н),
Фо, 8,06 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н),
Б С С щі - Та т3а (м, 2Н), 5,45-5,33 (м, 1Н), 0,04 і зе ,85-3,77 (м, 2Н), 3,09-2,92 (м, 2Н),
Е Щі ще 2,89 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 2,35-2,17 (м,
АН); РХМС: 98,33 95, т/2-567,4 (Ма);
ВЕРХ: 94,22 90, п: 6,80 хвил.
ВІ
ІСво й мкм | ВЕРХ
Приклад Структура Н'ЯМР, РХМС, ВЕРХ, п Каскад! спосіб
МЕК!І "Н ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,27 (с, 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,26 (д, 1Н), 8,06 (д, -ї 1Н), 7,61-7,48 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), но У 7,13 (т, 1Н), 5,35-5,22 (м, 1Н), 5,02- м о сі 4,92 (м, 1Н), 4,59-4,50 (м, 1Н), 4,09-
С ФІ - 3,98 (м, 1Н), 381-372 (м, 1Н), 3,38-. | 0062|. 1 фі 7 3,25 (м, 1Н), 2,92-2,82 (м, ЗН), 2,80 (с,
Е МУ ЗН), 2,41-2,22 (м, 2Н), 1,34 (с, ЗН);
РХМС: 96,69 95, т/2-561,5 (М--1);
ВЕРХ: 95,29 905, п: 3,37 хвил.
І'Н ЯМР (ДМСО-4в, 400 МГЦ): б 9,20 (с,
Ян 1Н), 8,74 (д, 2Н), 8,06 (д, 1Н), 7,75- но Фі 7,68 (м, 1Н), 7,67-7,62 (м, 1Н), 7,43-
М.О с 7,33 (м, ЗН), 4,30-4,19 (м, 1Н), 3,67- 1 ко Ф и 3,48 (м, 1Н), 325-299 (м, 4Н), 2,77 (с, | 681.1 фі з ЗН), 2,35-2,18 (м, 6Н), 1,30-1,21 (м,
Е М? ЗН); РХМС: 92,41 95, т/2-547,2 (Ма);
ВЕРХ: 96,85 965, г: 3,43 хвил.
І'Н ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,27 (с,
З о 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,26 (шир.с, 1Н), 8,06 ом (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,33-
Фо; 7,30 (дд, 1Н), 7,16-7,13 (м, 1Н), 5,20
С п ас (м, 1Н), 4,13 (д, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 2,84 | 0,015 1 м КИМ | (с, ЗН), 2,58 (шир.с, 2Н), 2,30 (шир.с, й фі р ЗН), 1,03 (м, 4Н); РХМС: 99,23 95, т/»-592,95 (М--1); ВЕРХ: 97,12 95, її: 3,84 хвил. д І"Н ЯМР (ДМСО-4в, 400 МГц): б 9,20 (с, и 1Н), 8,72 (д, 2Н), 8,46 (д, 1Н), 8,06 (д, о З 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,368- пе сі 7,30 (дд, 2Н), 5,31 (т, 1Н), 3,85 (д,
С - 2Н), 3,23 (м, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 219(м, | 199 1 фі з 2Н), 2,30 (шир.с, ЗН), 1,35 (с, 6Н);
Е м РХМС: 96,70 95, т/2-595,00 (М--1);
ВЕРХ: 92,43 9б, п: 3,99 хвил. / І'Н ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,27 (с, -к о 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,31 (шир.с, 1Н) 8,06 й І (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,32- 7,30 (дд, 1Н), 7,16 (дд, 1Н) 5,23 (м,
М (в) СІ
Фе) - 1Н), 3,99 (д, 2Н), 3,07 (шир.с, 2Н), 2,84 ТІ
Щі 7» (с, ВН), 2,20 (дд, 2Н), 2,30 (шир.с, ЗН);
Е МУ РХМС: 99,20 96, т/2-595,95 (М-Н1);
ВЕРХ: 98,14 9б, гі: 4,104 хвил.
І'Н ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,28 (с, 4 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,46 (шир.с, 1Н), 8,06 / г (д, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,30 мо с (д, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,91
Щ С и (с, 2Н), 2,91 (шир.с, 4Н), 2,81(м, 5), 21 2 Фі т» 2,58 (шир.с, ЗН), 2,16 (шир.с, 2Н), 1,25
Е Ме (с, 1Н); РХМС: 98,22 95, т/2-560,35 (МаА1); ВЕРХ: 97,56 9б, гі: 2,594 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,27 (с, о 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,27 (д, 1Н), 8,06 (д, - 1Н), 7,61-7,53 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н),
Фо, 7,32 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 5,33-5,15 (м, 12 С ФІ ас 1Н), 4,99 (д, 1Н), 4,11 (д, 1Н), 3,39- 0,212 1 2М С -ий 3,26 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,80-2,69 (м, є Є 2Н), 2,41-2,25 (м, 2Н), 2,18 (м, ЗН);
РХМС: 98,09 95, т/2-531,4 (Ма-1);
ВЕРХ: 95,65 905, г: 3,55 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,31 (с, ня 1Н), 8,89 (д, 1Н), 8,81 (д, 1Н), 8,06 (д, ук 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,30 (д, о Фі, 1Н)У, 7,28 (д, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 4,62- 13 пе? і ат 4,51 (м, 1Н), 3,21-3,07 (м, 20), 3,05- | 0,515 1
Що Си 2,95 (м, 2Н), 2,82-2,96 (м, 2Н), 2,78 (с,
ЗН), 2,62-2,46 (м, 2Н), 2,05-1,92 (м, 2Н); РХМС: 99,57 95, т/2-546,6 (Ма);
ВЕРХ: 96,97 95, г: 3,03 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,28 (с, но, ( 1Н), 8,65 (д, 2Н), 8,25 (д, 1Н), 8,05 (д,
М 1Н)У, 7,51 (д, 2Н), 7,32-7,30 (м, 1Н), мо КО, 7,15-7,13 (м, 1Н), 5,6 (шир.с, 1Н), 4,98- 14 С Ф - 4,95 (М, 1Н) 4,22-4,19 (м, 2Н), 3,83 (д, | 0,0071 1 2 С хе 2Н), 3,50 (д, 1Н), 3,26 (д, 1Н), 2,90 (с,
Е ме 1Н), 2,81 (с, 4Н), 2,34 (дд, 2Н); РХМС: 99,8 96, т/2-547,4 (М-1); ВЕРХ: 95,8 95, п: 3,36 хвил.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,39 (с, цо 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,33 (д,
М 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,46 (м, й 1Н), 7,26-7,24 (дд, 1Н), 7,01 (д, 1Н),
Мало с 3,49 (с, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 2,95 (с, ЗН), | 0,016 1 в Ф С 2,81 (шир.с, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,50-
Фі - 2,47 (м, ЗН), 2,08 (д, 2Н), 2,0 (с, ЗН);
Е м РХМС: 97,08 95, т/2-547,2 (Ма-1);
ВЕРХ: 99,6 95, г: 3,61 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,27 (с, но, 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,33-8,25 (м, 1Н), м 8,05 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н),
Фо, 7,32 (дд, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 3,89-3,82 16 СГС (м, 1Н), 3,50-3,45 (м, 1Н), 3,29 (д, 1Н), | 0,059 1 гм ий 3,10 (д, 1Н), 2,84 (с, ЗН), 2,61-2,50 (м, й Фі м 2Н), 2,43-2,13 (м, 6Н), 1,14 (с, ЗН);
РХМС: 99,31 95, т/2-547,05 (М--1);
ВЕРХ: 90,33 905, п: 5,89 хвил. "Н'ЯМР (ДМСО-456,400 МГц): 5 9,33 (с,
Но 1Н), 9,29 (шир.с, 1Н), 8,73 (м, ЗН), ту 8,08 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,46 (дд, 1Н), й 7,26-7,34 (дд, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 3,18- 17 СОУ 3,14 (кв., 1Н), 2,88 (м, 4Н), 2,50 (с, 0,093 З 2М чий АН), 2,42-2,30 (м, 2Н), 1,99 (д, 2Н), й Щі Є 1,92 (м, 2Н); РХМС: 99,71 95, т/27-533,7 (Ма1); ВЕРХ: 98,32 96, П: 5,77 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ що "Н ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,37 (с, -к 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,32 (с,
Су ІН), 8,03 (Д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,00-
Мао ом 6,95 (м, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,38 (т, 2Н), 18 Сх щу ( 2,96 (т, 2Н), 2,71 (мн), 2,58(с,3Н), | 0183 ; фі - 2,56-2,48 (м, 5Н), 2,17 (д, 2Н), 1,99 (с,
ЗН); РХМС: 99,41 925, т/2-543,7(Ма-1);
ВЕРХ: 99,00 965, г 5,71 хвил. "Я ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,37 (с, о 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,32 (с,
Бк 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,27 (с,
ЩА ІН), 714 (т, 1Н), 7,01-6,91 (м, 2Н), 19 Моро глив 3,83 (с, ЗН), 3,49-3,39(м,2Н),2,99-. 0,333. 1
Їм ЩІ у; 2,88 (м, 2Н), 2,79-2,55 (м, АН), 2,55 (т, ; фі в 2Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 1,99 (с, ЗНУ;
РХМС: 99,51 95, т/2-529,4(Ма1);
ВЕРХ: 98,02 965, гі: 5,66 хвил. "Н ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,37 (с, о 1Н), 8,50-8,45 (м, 1Н), 8,43 (д, 1Н),
У 8,28 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,43 (д, 1Н), но С 7,01-6,95 (м, ЗН), 4,46-4,39 (м, 1Н),
Я Ф и 3,82 (с, ЗН), 3,71 (д, 1Н), 3,52-3,43 (м, | 157 ! зай Фо ЗН), 2,92-2,69 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), ' ва 2,55-2,50 (м, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,34 (д, 1,5Н), 1,17 (д, 1,58); РХМС: 94,08 95, т/2-571,7 (Ма1); ВЕРХ: 99,42 95, !ї: 4,03 хвил. "Я ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,41 (с, 1Н), 8,46-8,39 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 9 8,10 (д, 1Н), 7,53-7,49 (м, 2Н), 7,30 (д,
Ваг 1НУ, 7,01 (д, 1Н)У, 449-440 (м, 1Н), 24 ще нах 3,81-3,80 (м, 1Н), 3,79-3,69 (м, 1Н), | дов й Ф му 0 13,59-3,45 (м, 2Н), 2,83-2,67 (м, 2Н), ' й СО 2,57 (с, ЗН), 2,43-2,35 (м, 2Н), 2,50 (с, нан ЗН), 1,39-1,28 (м, ЗН); РХМС: 95,93 95, т/2-575,4(МЯ1); ВЕРХ: 97,48 95, п: 4,42 хвил. "Я ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,27 (с, о 1Н), 8,65 (д, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,05 (д, у 1Н), 7,60-7,46 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), но ФВ, 7,16 (с, 1Н), 5,48-5,23 (м, 1Н), 5,12- 22 С Фу а -ї 4,97 (м, 1Н), 4,88-4,65 (м, 1Н), 4,40- 1,346 1
М Со 4,24 (м, 1Н), 4,10-3,71 (м, ЗН), 3,48- 3,00 (м, 5Н), 2,80 (с, 4Н), 2,48-2,20 (м,
ЗН); РХМС: 99,45 95, т/2-591,05
М--1); ВЕРХ: 98,66 Об, її: 3,13 хвил. "ЯН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,28 (с, цо 1н), 8,66 (д, 2Н), 8,05 (д, 1Н), 7,60- ут 7,57 (м, 1Н)У, 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,32- мо о КО, 7,26 (м, 2Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 4,16- 23 С Ф - 4,10 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 4Н), 3,56-. | 0,322| З 2 Ф ий 3,44 (м, ЗН), 3,34-3,15 (м, ЗН), 2,80 (с,
Е є АН), 2,32-2,18 (м, 4Н); РХМС: 98,20 95, т/2-576,85 (М--1); ВЕРХ: 98,61 95, п: 5,56 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,38 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,30 (с, но 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 6,99- гу 6,95 (м, ЗН), 4,20-410 (м, 2Н), 4,01- 3,94 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,73 (т, 1Н), 24 мах 3,63-3,52 (м, 1Н), 3,45-3,32(м,2Н),Ї | 0021) 1
С 2'93-2,82 (М, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,35- на 2.25 (М, 1Н), 2,25-2,16 (м, 1Н), 2,07 (с,
ЗН); РХМС: 97,44 96, т/2- 557,3 (Ма-1);
ВЕРХ: 94,48 905, п: 3,90 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): 5 9,24 (с, 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,32-8,18 (м, 1Н),
У 8,01 (д, 1Н), 7,58-7,48 (м, 2Н), 7,31-
У 7.27 (м, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 5,03-4,85 (м, мох в 1Н), 4,84-4,68 (м, 2Н), 444-426 (м,
С Ф о 2Н), 3,30-3,12 (м, 1Н), 3,06-2,84(м, 955 1 й Фі й 2Н), 2,88-2,67 (м, ВН), 2,58-2,32 (м, аа 1Н), 239-202 (м, 4Н); РХМС: 53,64 95, т/2-559,35 (М); ВЕРХ: 98,77 95, Пі: 3,39 хвил. "Н' ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,41 (с, й ІН), 8,47-8,40 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н), но, 4 8,09 (Д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н),
У 7.29 (дд, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,30-4,20
У ч (м, 1Н), 4,16 (д, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,73 26 аа КМ О00(широс, 18), 3,56-3,30 (м, ЗН),2,90- | 20043| 1 фо 2,79 (м, ?Н), 2,57 (с, ЗН), 2,32-2.19 (м, ша 2Н), 2,08 (с, ЗН); РХМС: 99,11 95, т/2-561,2 (Ме1); ВЕРХ: 99,47 95, г: 3,83 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,42 (с, о ІН), 8,66-8,65 (д, 2Н), 8,45-8,40 (д, -ї 1Н), 8,3 (с, 1Н), 8,15-8,1 (д, 1Н), 7,55- но у 7,50 (д, 2Н), 7,35-7,30 (д, 1Н), 7,20-
У: 7/0 (т, 1Н), 4,50-4,40 (т, 1Н), 3,90- 21 с КМ 13770 (м, 2н), 364-345(м,2Н),2,70-2,6. 2073... З фо (м, 2Н), 2,45-2,30 (шир.с, 2Н), 2,09 (с, ак ЗН), 1,40-1,15 (дд, ЗН); РХМС: 93,23 95, т/2-561,4 (Ма); ВЕРХ: 98,04 905, г: 3,07 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,26 (с, й 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,04 (д, но г 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,30-7,25 (М, 2Н), що 6,98 (д, 1Н), 4,99-4,90 (м, 1Н), 4,19 (д, 28 поета НУ, Зб (дД, 1Н),331-3М9 (МОН), 000375 йо сг 2,95-2,79 (м, 4Н), 2,79 (с, ЗНУ, 2,55 (с,
ГО ЗН), 1,89-1,70 (м, 2Н); РХМС: 87,67 95,
Й " т/2-561,1 (М--1); ВЕРХ: 99,29 965, її: 2,57 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,26 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,05 (д, о 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,30-7,26 (м, 1Н),
У 7,98 (д, 1Н), 5,35-5,20 (м, 1Н), 4,98 (д, по І, 1Н), 4,60-4,49 (м, 1Н), 4,11-3,93 (м, 29 ва СІ ат 1Н), 3,85-3,69 (м, 1Н), 3,39-3,20 (м, 0,019 1 зей оруу 1Н), 2,95-2,82 (м, 1Н), 2,80 (с, ЗН), є м 2,56 (с, ЗН), 2,42-2,22 (м, 2Н), 1,72- 1,59 (м, 2Н), 1,42-1,29 (м, ЗН); РХМС: 90,37 95, т/2-575,03 (Ма); ВЕРХ: 95,04 90, її: 3,74 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-с6, 300 МГц): б 9,20 (с, ї 1Н), 8,71 (д, 2Н), 8,40 (д, 1Н), 8,05 (д,
Нам 1Н), 7,75-7,59 (м, 2Н), 7,41 (д, 1Н),
Фо, 7,36 (т, 1Н), 6,19-5,92 (м, 1Н), 5,90- зо С І ас 5,685 (м, 1Н), 5,41-5,15 (м, 1Н), 5,10- | 0,011 З 2М С тий 4,79 (м, 1Н), 4,19 (д, 2Н), 3,01-2,85 (м, й м 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,22-1,85 (м, ЗН);
РХМС: 99,43 95, т/2-532,3 (М--1);
ВЕРХ: 96,63 905, п: 3,16 хвил. "НЯМР (ДМСО- аб, 400 МГц): 5 9,19 (с, о 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 8,05 (д,
Ше 1Н), 7,72-7,54 (м, 2Н), 7,42-7,36 (м,
ІН), 7,22 (д, 1Н), 6,10-5,50 (м, ЗН),
З ве Ф ас |510-4,80 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н),2,92(т, 200311 зай Ф зи 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,10-1,90 є ме (м, ЗН); РХМС: 99,6 95, т/2-546,5 (Ма-1); ВЕРХ: 96,6 9б, гі: 6,26 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,52 (с, св 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,22 (д, о 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,40 (с, о 1Н), 7,26 (д, 1Н), 3,89-3,81 (м, 1Н), 32 ай Ф щі м- 3,79-3,50 (м, 4Н), 3,16-3,02 (м, 2Н), 0,032 5 що С 2,99-2,80 (м, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,48 (с,
ЗН), 2,45-2,20 (м, ЗН); РХМС: 96,64 95, т/2-581,1(М-1); ВЕРХ: 96,81 95, гі: 2,68 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 5 9,43 (с, 1Н), 8,67-8,66 (д, 2Н), 8,44-8,42 (д, но, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,12-8,1 (д, 1Н), 7,51-
С 7,49 (м, 2Н), 7,32-7,27 (дд, 1Н), 7,17- 7,15 (т, 1Н), 4,21-4,16 (м, 2Н), 4,08- 33 ОГО 4.04 (д, 1Н), 3,71 (с, 1Н), 3,60-3,50 (м, | 2028... дм с че ІН), 3,44-3,35 (м, 2Н), 2,86-2,83
Е ме (шир.с, 2Н), 2,28-2,24 (т, 2Н), 2,09 (с,
ЗН); РХМС: 99,69 96, т/2-547,0 (Ма);
ВЕРХ: 99,06 965, гі: 3,72 хвил.
ІСво
МКМ ВЕРХ
Приклад Структура ІН ЯМР, РХМС, ВЕРХ, ті Каскад! спосіб
МЕКІ
"Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с, 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,27 (д, 1Н), 8,06 (д, о 1Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,31 (д, 1Н), р 7,14 (т, 1Н), 5,45-5,33 (м, 1Н), 5,03- но Фо, 4,93 (м, 1Н), 4,61-4,52 (м, 1Н), 4,12-
За спос 3,98 (м, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,40-3,25(м, 0881.
М ой 1Н), 2,95-2,83 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), є Фі м 2,45-2,33 (м, 2Н), 1,49-1,31 (м, ЗН);
РХМС: 98,63 96, т/2-561,4 (Ма1);
ВЕРХ: 96,79 965, гі: 3,38 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с, о 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,06 (д,
Р 1Н), 7,60-7,51 (м, 2Н), 7,30-7,26 (м, но Су 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,39-5,29 (м, 1Н), ж і а 4,10-4,00 (м, 1Н), 3,80-3,30 (м, 2Н), 0,019 1 м Мои 2,90-2,60 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,56 (с, г ЩІ Є ЗН), 2,40-2,10 (м, ЗН), 1,35-1,33 (м,
АН); РХМС: 98,74 96, т/2-575,60
М--1); ВЕРХ: 90,71 Об, п: 3,50 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,25 (с, цо 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,54 (д, шк 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,30-7,24 (м, 2Н),
Фі 6,98 (д, 1Н), 3,75-3,30 (м, ЗН), 3,25- 36 Ого 3,15 (м, 2Н), 2,82 (с, ЗН), 2,70-2,59 (м, | 0,026 1 м чий АН), 2,55 (с, ЗН), 2,42-2,30 (м, 2Н), е С Є 2,25-1,90 (м, 2Н); РХМС: 98,76 95, т/2-547,2 (М--1); ВЕРХ: 95,40 96, г: 3,02 хвил. о "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,39 (с, цк 1Н), 8,73 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,35 (с,
СУ 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,18 (д, жо о 1Н), 6,99-6,91 (м, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 37 ваше ММ 13,97 (д, 2Н), 3,81 (с, ЗНУ, 3,25-2,98 (м, 0027). 1 фі В АН), 2,56 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 1,94 (д, й м 2Н); РХМС: 99,54 96, т/2-542,4 (МА);
ВЕРХ: 98,15 95, г: 3,30 хвил. о "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,38 (с, п 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,61 (д, 2Н), 8,34 (с, з у 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 6,95-6,90 (м, 2Н), 4,73 (с, 2Н),
ЗВ С з 5 ту 395 (д,2Н), 381 (с, ЗН), 320(т, он), ам С Б: 3,11-2,94 (м, 2Н), 2,07 (с, ЗН), 1,96 (д,
Е Ме 2Н); РХМС: 98,83 95, т/2-528,3 (Ма-1);
ВЕРХ: 98,72 905, г: 3,06 хвил.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с,
Нм 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,27 (д, 1Н), 8,06 (д, ог 1Н), 7,61-7,52 (М, 1Н), 7,51 (д, 1Н),
М 7,32 (д, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 5,35-5,16 (м, 39 м о КО у 1Н), 5,15-4,92 (м, 1Н), 4,09-3,99 (м, 0,455 1
С Оу 1Н), 3,61-3,51 (м, 2Н), 3,33-3,20 (м, 4 Фі зе 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,41-2,19 (м, 4Н);
Е Ме РХМС: 95,70 96, т/2-546,1 (Ма1);
ВЕРХ: 92,16 95, п: 3,39 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕК!І щк І'Н ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,24 (с,
В; 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,02 (д, о 1Н), 7,60-7,40 (м, 2Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 4,97 (д, 40 пер? є «ку 1Н), 4,01 (дн), 3,52-3,24(м,4Н), 01861 щі оо 2,78 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,28-2,02 (м,
ФІ о 6Н); РХМС: 97,47 925, т/2-560,1 (М-Н1);
Е М ВЕРХ: 95,25 905, її: 2,94 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-4в, 400 МГЦ): б 9,34 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,60 (с, ту щі 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 5,58- чо 8 Дт 5,48 (м, 1Н), 4,49-4,38 (м, 1Н), 4,13 (д, ді и фі М-х 2Н), 4,12-4,01 (м, 1Н), 3,98-3,87 (м, 0,022 1 що З зи 1Н), 3,82-3,69 (м, 1Н), 3,58-3,43 (м, се м 2Н), 3,23-3,10 (м, 1Н), 2,81-2,63 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,35-2,15 (м, 2Н);
РХМС: 97,48 95, т/2-577,4 (Ма1);
ВЕРХ: 96,69 905, п: 3,51 хвил.
І'Н ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,25 (с,
Мео 1Н), 8,62 (д, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,24 (д,
Що 1Н), 7,61-7,46 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), м 7,13 (т, 1Н), 5,35-5,16 (м, 1Н), 4,99- 42 м о КО у 4,87 (м, 1Н), 4,30-4,19 (м, 2Н), 3,52- 0,085 1
С Огуу 3,38 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 2 фі хе 2,А1-1,89 (м, 5Н); РХМС: 93,19 95,
Е Ме т/2-581,1 (Ма); ВЕРХ: 98,48 95, її: 3,63 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): 5 9,30 (с, х-ї 1Н), 8,66 (д, 2Н), 8,31 (д, 1Н), 8,10 (д, вим 1Н), 7,55-7,48 (м, 2Н), 7,33 (дд, 1Н), 4ЗА м. о «і - 95 їм тв, дво їй і тв; 38 1 2 м-- ; М, ; 4,52-4, М, , 3,38- щу Ф СИ 13,24 (м, 1Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,83 (с, й фі м ЗН), 2,50-2,18 (м, ЗН), 1,70-1,49 (м,
АН); РХМС: 94,93 95, т/2-563,2 (МУ);
Пік 1 ВЕРХ: 97,94 95, гі: 28,93 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): 5 9,31 (с, о 1Н), 8,65 (д, 2Н), 8,33 (д, 1Н), 8,12 (д,
В или в 1Н), 7,61-7,49 (м, 2Н), 7,32 (дд, 1Н),
Й Фі, 7,16 (т, 1Н), 5,45-5,17 (м, 1Н), 5,04- 438 оре сот 1488 (м, 1Н), 4,50-4,31 (м, 1Н), 3,40- | 0,547 1
С ФІ СА 13,22 (м, 1Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,84 (с,
Фі . ЗН), 2,56-2,19 (м, ЗН) 1,72-1,52 (м,
Е м АН); РХМС: 98,75 95, т/2-563,2 (МУ);
Пік2 ВЕРХ: 94,64 95, п: 32,55 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,31 (с, о 1Н), 8,28-8,17 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), но, 7,79 (т, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,28-7,24 (м,
М 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,08- о КО 4,96 (м, 1Н), 4,93-4,77 (м, 1Н), 4,75- 44 й ФІ М-ї 4,16 (м, 1Н), 4,63-4,54 (м, 1), 4,31- | 0,002 1 зи Фі с 4,21 (м, 2Н), 3,86-3,75 (м, 2Н), 3,33- ще Е Ме 3,21 (м, 2Н), 2,95-2,83 (м, ЗН), 2,81 (с,
ЗН), 2,18-1,96 (м, 2Н); РХМС: т/2-83,62 95, 576,45 (МУ); ВЕРХ: 98,59 906, її: 3,58 хвил. о ІН ЯМР (СОС, 300 МГц): 5 9,26 (с, она нд 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,35-8,25 (м, 1Н),
Н с 8,10 (д, 1Н), 7,59-7,46 (м, 2Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 5,15-4,95 (м, 2Н), 45 С З 7 0 4,30 (д, 2Н), 4,02-3,84 (м, 2Н), ЗМО(Т, 111 зим фі Хе 2Н), 2,82 (с, ЗН), 2,54-2,12 (м, 4Н); є Ме РХМС: 94,87 95, т/2-614,5 (М1);
ВЕРХ: 96,46 965, г: 3,64 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,31 (с, но, 1Н), 8,56 (д, 1Н),8,34-8,14 (м, 2Н),
М 7,64-7,45 (м, 2Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,01-
Фі, 6,98 (м, 1Н), 5,45-4,77 (м, 2Н), 4,41- 46 ро З сі м-ї 4,10 (м, 2Н), 3,85 (д, 1Н), 3,47-3,29(д, | 0,01 1 в о 1Н), 3,04-3,87 (м, 2Н), 2,84 (с, ЗН), і фі . 2,54-2,00 (м, 4Н); РХМС: 97,87 965, й М т/2-565,45 (М--1); ВЕРХ; 94,75 96, п: 3,74 хвил.
ІН ЯМР (ДМСО-дв, 400 МГц): 5 9,20 (с, до о 1Н), 8,54-8,19 (м, 1Н), 8,14-8,03 (м, - 2Н), 7,82-7,66 (м, 1Н), 7,59-7,54 (м,
Фі, 1Н), 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,09 (д, 1Н), дено сі 6,98 (дд, 1Н), 5,48-5,24 (м, 1Н), 4,65- м щу Фф ЩІ 455(м,2Н),416-403(м,2Н),3,97-. |00017| З ї фі р 3,86 (м, 2Н), 2,95-2,80 (м, 2Н), 2,77 (с,
Е м ЗН), 2,28-2,01 (м, 2Н); РХМС: 98,13 95, т/2-564,20 (М--1); ВЕРХ: 97,09 95, п: 3,97 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 400 МГЦ): б 9,18 (с, о 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,05 (д, по, Ж 1Н), 7,78-67 (м, 1Н), 7,63-7,55 (м, 1Н), с 7,41-7,53 (м, 1Н), 5,50-4,92 (м, 1Н), 48 ою с 4,66-4,54 (м, 2Н), 4,16-4,02 (м, 2Н), 0,011 1
А ФІ і 3,96-3,87 (м, 2Н), 2,96-2,82 (м, 1Н),
Й Щі р 2,78 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,49-2,05 (м, й М ЗН); РХМС: 100 96, т/2-578,9 (МУ);
ВЕРХ: 97,87 905, п 4,27 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,31 (д, 1Н), 8,68-8,60 (м, 2Н), 8,34 (д, 0,5Н), о 8,12-8,01 (м, 1,5Н), 7,59 (д, 0,5Н), у 7,54-7,45 (м, 1,5Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), о Су 7,18-7,11 (м, 1Н), 5,69-5,16 (м, 2Н), 4,99-4,61 (м, ЗН), 4,37-4,25 (м, 0,5Н), 49 оо; 401-388 (м, 0,5Н), 3,50 (д, 1Н), 3,03-. | 2292|.. 1 2М Ех 2,90 (м, 2Н), 2,88 (с, 1,5Н), 2,81 (с, є Щі ме 1,5Н), 2,50-2,33 (м, 1Н), 2,22 (с, 1,5Н), 2,07 (с, 1,58); РХМС: 99,24 95, т/2-608,45 (М--1); ВЕРХ: 99,76 95, п": 4,32 хвил. "Н ЯМР (СОС, 300 МГЦ): б 9,29 (д, 1Н), 8,65-8,56 (м, 2Н), 8,31-8,18 (м, хо 1Н), 8,12-8,02 (м, 1Н), 7,60-7,41 (м, ом й 2Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 7,20-7,17 (м,
Су у |ТН), 5,00-5,20 (м, 1,5Н), 4,75-4,57 (м,
БО ай Ф ак 0,5Н), 4,47-4,33 (м, 1Н), 4,13-4,00(м, | 0,012 1
С См | тн), 3,09-2,95 (м, 2Н), 2,96 (с, 1,5Н), 2,89 (с, 1,5Н), 2,77 (с, 1,5Н), 2,71 (с, й М 1,5Н), 2,65-2,50 (м, 1Н), 2,43-2,15 (м, 1); РХМС: 97,71 95, т/2-585,1 (МУ);
ВЕРХ: 98,58 905, п: 3,83 хвил. "Н ЯМР (СОС, 300 МГЦ): б 9,32 (с, но 9 1Н), 8,85 (д, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 7,95- - 7,87 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), у 7,32 (дд, 1Н), 5,69-5,20 (м, 2Н), 4,95-
БІ меро со 14,68 (м, 1Н), 4,20-4,05 (м, 1Н), 3,84-. | 0,001 З що фі С мо )3,20 (м, 1Н), 3,40-3,16 (м, 2Н), 2,98-
Че, Щі о 2,82 (м, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,43-2,13 (м,
Е м 2Н); РХМС: 94,03 95, т/2-633,1 (М);
ВЕРХ: 97,16 905, п: 4,17 хвил.
І"Н ЯМР (ДМСО-а4в, 300 МГц): б 9,21 -, (д, 1Н), 8,80-8,56 (м, 2Н), 8,15-7,95 (м, не 2Н), 7,78-7,48 (м, 2Н), 7,44-7,24 (м, у 2Н), 5,71-5,07 (м, 2Н), 4,95-4,78 (м,
Б? С С ен), 455-445 (м, 1Н), 4,38-410 (м, 0,009 1 2М КИМ Н), 3,95-3,73 (м, 2Н), 3,09 (с, ЗН),
Фі у 2,89-2,68 (м, 4Н), 2,39-2,15 (м, 2Н);
Й й РХМС: 93,15 95, т/2-579,2 (Ма1);
ВЕРХ: 99,63 90, п: 3,99 хвил. "Н ЯМР (СОС, 300 МГЦ): б 9,32 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,95- но 7 7,86 (м, 1Н), 7,58-7,35 (м, 2Н), 7,30- пи 7,26 (м, 1Н), 5,71-5,08 (м, 2Н), 4,96- х 4,70 (м, 1Н), 4,32-4,05 (м, 2Н), 3,85- ее М 3'вв(м, ін), 364-3,52(м, ін), 335- (00062) З ши ше 3,13 (м, 1Н), 3,00-2,87 (м, 2Н), 2,79 (с,
Я Т ЗН), 2,56 (д, ЗН), 2,28-2,10 (м, 1Н);
РХМС: 98,34 95, т/2-597,1 (Ма-1);
ВЕРХ: 98,81 905, п: 3,95 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 9,27 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,58-7,50 (м, 1Н), 7,48 (д, 1Н), но, ( 7,27 (дд, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 5,35-5,24
Фі (м, 0,5Н), 4,97 (д, 1Н), 4,88-4,75 (м,
О,БН), 4,35-4,14 (м, 1,5Н), 3,82 (д, 1Н), за пе С 7 - 3,15-3,04 (м, 0,5Н), 3,33-3,21 (м, ІН), |0015|.4
М (фі зе 2,96-2,83 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,41-
Е М? 2,25 (м, 2Н), 2,06-1,98 (м, 2Н), 1,28- 1,10 (м, 5Н); РХМС: 93,42 95, т/2-587,2 (МУ); ВЕРХ: 97,30 95, г: 3,89 хвил. "ІН ЯМР (ДМСО-ов6, 400 МГц): б 9,19 о (д, 1Н), 8,71 (д, 2Н), 8,09-8,02 (м, 1Н), ої 7,76-7,64 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,43 (д,
ФВ, 1Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 5,65-5,51 (м, ор сі м-ї О,ЗН), 5,19-5,05 (м, 0,7Н), 3,82-3,54 (м,| 0,047 1
С Огуу 2Н), 3,30-3,21 (м, 2Н), 3,10-2,97 (м,
Щі , 2Н), 2,8-2,74 (м, 4Н), 2,45-2,28 (м, 1Н);
Е М РХМС: т/2-93,88 95, 538,40 (М--1);
ВЕРХ: 95,13 905, г: 3,55 хвил. "ІН ЯМР (ДМСО-ав6, 300 МГц): б 9,21 (д, 1Н), 8,73 (д, 2Н), 8,62-8,34 (м, 1Н), 8,15-8,05 (м, 1Н), 7,81-7,73 (м, 1Н), о 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,35 м о т, (т, 1Н), 5,89-5,42 (м, 1Н), 5,35-5,28 (м, 56 С ФІ М О,БН), 5,18-5,12 (м, 0,5Н), 4,25-4,04(м, 0,28 З им фі Хе 2Н), 3,87-3,42 (м, 2Н), 3,31-2,99 (м,
Е М? 2Н), 2,80 (с, 2,7Н), 2,76 (с, 0,3Н);
РХМС: 53,05 95 4 29,00 925, т/2-508,1 (МУ); ВЕРХ: 72,37 9, г: 3,97 хвил., 27,62 9б, г: 3,87 хвил. "ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,32 (с, 1Н), 8,69-8,67 (д, 1Н), 8,40-8,39 (д, 1Н), 8,08-8,05 (д, 1Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,01-7,00 (д,
М 1Н), 5,76-5,63 (м, 1Н), 4,71-4,63 (м, ба ІН), 3,54-3,35 (м, ЗН), 3,01-2,93 (м, 57 ваш І о 2Н), 2,81-2,67 (м, 5Н), 2,56 (с, ЗН), 0,019 1 зай оо, 2,24-2,17 (м, 1Н); РХМС: 99,48 95,
Е Ся ме т/2-559,7 (М--1); ВЕРХ: 99,10 95, п -4,79 хвил.; Колонка: /ДОКВАХ ХОВ
С18, 5 мкм (4,6х150 мм); Хіральна
ВЕРХ: 99,64 95, п-23,05 хвил.;
Колонка: АС/СНІВАГ-РАК АО-Н/ОЗ.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,32 (с, 1Н), 8,69-8,67 (д, 1Н), 8,40-8,39 (д, 1Н), 8,08-8,05 (д, 1Н), 7,52-7,50 (д, 1Н), 7,45-7,44 (д, 1Н), 7,28-7,25 (м, -к 1Н), 7,01-7,00 (д, 1Н), 5,85-5,55 (м,
М (Ви 1Н), 4,71-4,63 (м, 1Н), 3,50-3,36 (м,
ЗН), 3,0-2,95 (м, 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,74- 58 со 2,68 (м, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 2,24-2,18(м,| 2003...
ФІ й 1Н); РХМС: 98,75 96, т/2-559,8 (МА-1);
Е М ВЕРХ: 99,47 95, гі-4,512 хвил.;
Колонка: ЛОКВАХ ХОВ С18, 5 мкм (4,6х150 мм); Хіральна ВЕРХ: 99,31 95, п-18,13 хвил.; Колонка:
АСУСНІВАЇ! РАК АО-Н/ОЗ. "ІН ЯМР (СОСІз», 400 МГц): б 9,29 (с, 1Н), 8,92 (шир.с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,61 те (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,26-7,22 (дд, 1Н),
М 7,05 (с, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 59 Осо 311 (д, 2Н), 2,80 (шир.с, 4Н), 2,62(м, | 018.71
Її З З ЄН), 2,05 (шир.с, 2Н); РХМС: 94,69 95,
Е м т/2-566,7 (М--1); ВЕРХ: 95,03 965, п: 4,70 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с,
МЕТ 1Н), 8,9 (шир.с, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 7,53
ФІ, (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,18 (дд, 1Н), 5,86 реве (с, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 3,06-3,05 (м, 2Н), | 0113 1 ом си" 12,80 (шир.с, 4Н), 2,66-2,60 (т, ЗН), 1,28 е Фі Є (д, 5Н); РХМС: 93,39 95, т/2-558,30 (М--1); ВЕРХ: 91,5 90, п: 3,63 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,30 (с, 1Н), 8,64-8,60 (м, ЗН), 8,03-8,00 (д, 1Н), 7,41-7,39 (д, 1Н), 7,15-7 13 (м, 1Н), 7,01-6,94 (м, 2Н), 5,79-5,65 (м, м-- 1Н), 4,70-4,62 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН),
С 3,57-3,47 (м, ЗН), 3,03-2,95 (м, 2Н),
Мо о. МВ, 2,78 (с, ЗН), 2,72-2,70 (м, 2Н), 2,25- 61 С ФІ - 2,22 (м, 1Н); РХМС: 96,23 965, б211| 1 7 фі же т/2-542,5 (Ма1); ВЕРХ: 98,31 95,
Е М п-6,63 хвил.; Колонка: /ДОКВАХ ХОВ
С18, 5 мкм (4,6х150 мм); Хіральна
ВЕРХ: 97,35 95, П-18,522 хвил.;
Колонка: ГОХ 5и АММІ О5Е- 2(150х4,60 мм), 5 Мікрон.
ІСво
МКМ ВЕРХ
Приклад Структура ІН ЯМР, РХМС, ВЕРХ, ті Каскад! спосіб
МЕКІ
"Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с, 1Н), 8,62-8,57 (м, ЗН), 8,00-7,97 (д, 1Н), 7,38-7,36 (д, 1Н), 7,12-710 (м, 1Н), 6,93-6,91 (д, 2Н), 5,77-5,62 (м, ме 341333 ЗН) 309-291 (м. 2Н) том - М - М з) 1 Е з , , з з , , , с 2,78 (с, ЗН), 2,72-2,65 (м, 2Н), 2,22- б? С Ф о -40 217 (м, 1Н); РХМС: 95,36 96, 0,0037| 1 2 С и птп/а 542,5 (Ма-1); ВЕРХ: 96,54 95,
Е М2 п-6,63 хвил.; Колонка: 2ОРВАХ хов
С18, 5 мкм (4,6х150 мм); Хіральна
ВЕРХ: 96,18 95, п -20,44 хвил.;
Колонка: ГОХ би АММІ О5Е- 2(150х4,60 мм), 5Мікрон. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,26 (с, 1Н), 8,21-8,20 (д, 1Н), 8,04-8,01 (д, ю, 1Н)У, 7,30 (с, 1Н), 7,28-7,26 (м, 2Н), " 7,17-7,16 (д, 1Н), 7,04-7,01 (дд, 1Н), о Оу 6,26-6,22 (т, 1Н), 5,35-5,30 (м, 1Н), 63 чу І с 4,90-5,00 (м, 2Н), 4,25-4,28(м, 1), | 0,0085 1 зх и 3,89-3,78 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,39- г Щі м 3,20 (м, 1Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 2,80 (с,
ЗН), 2,41-2,25 (м, 4Н); РХМС: 94,13 95, т/2-576,3 (М--1); ВЕРХ: 93,22 95, п: 3,28 хвил. о "Н ЯМР (ДМСО-ов, 400 МГЦ): 5 9,35 (с, на, 1Н), 8,73 (д, ЗН), 8,55 (д, 1Н), 8,12 (д, й ІН), 7,68 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,41 (дд,
Мо сі 1Н),7,39 (т, 1Н), 5,91 (с, 2Н), 3,65-3,56
М ба ко ФІ (МО (м, 2Н), 3,44-3,32 (м, 2Н), 2,52-2,50 (м, 20053... 1
Щі о 2Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 1,94 (с, ЗН); й М РХМС: 98,76 95, т/2-532,05 (М-1);
ВЕРХ: 99,18 95, п: 3,90 хвил. "Н 'ЯМР (ДМСО-ов, 400 МГЦ): 5 9,35 (с, о 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,53 (д, 2Н), 8,11 (д, нан 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,38 (дд, у 1Н), 7,23 (д, 1Н), 5,88 (с, 2Н), 3,65- 65 г Ф 2 3,56 (м, 2Н), 3,44-3,32 (м, 2Н),2,62- 10,0024)... 1 зим С зи" 2,50 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,25-2,15 (м,
Е Ме 2Н), 1,94 (с, ЗН); РХМС: 100 95, т/2-545,90 (М--1); ВЕРХ: 98,82 95, П: 4,10 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,42 (с, 1Н), 8,44-8,42 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), но, / 8,11-8,08 (д, 1Н), 7,528-7,523 (д, 1Н), у 7,А7-7,А5 (д, 1Н), 7,33-7,31 (дд, лого ау 1Н),6,40сс, 1Н), 4,3-4.1 (м, 2Н), 3,97 (с/Ї. у 04 і
Ще Ф що ЗН), 3,7 (с, 1Н), 3,56-3,3 (м, 48), 2,90-.1.7 й Ще о 2,75 (шир.с, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,30- 2,15 (шир.с, 2Н), 2,09 (с, ЗН); РХМО: 93,21 96, т/2-591,5 (Ма1); ВЕРХ: 98,58 95, г: 4,62 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ о "Н ЯМР (СОС, 400 МГц): 5 9,31 (с, -о, 4 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,13 (д,
М 1Н)У, 7,49 (с, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,00 (т, м о КО, 1Н), 5,41-5,18 (м, 1Н), 5,02-4,82 (м, 67 7 ФІ к-ї 1Н), 4,35-4,15 (м, ЗН), 3,55-3,01 (м, 0,053 1
І зи" |БН), 2,85-2,65 (м, 5Н), 2,56 (с, ЗН), є Фі м 2,40-2,18 (м, 2Н); РХМС: 96,42 95, т/27-575,4 (М--1); ВЕРХ: 95,10 965, її: 3,67 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,32 (с, цо о 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,94 (с, - в 1Н), 7,60-7,36 (м, 2Н), 7,29 (с, 1Н), мо «С 6,99 (д, 1Н), 5,65-5,21 (м, 2Н), 4,95-
ТО мо 4,70 (м, 1Н), 4,30-4,11 (м, 2Н), 3,92- | 0,0047 1 2М фі Хе 3,73 (м, 2Н), 3,40-3,15 (м, 1Н), 3,05-
Е м 2,75 (м, 5Н), 2,57 (с, ЗН), 2,29-2,10 (м, 1); РХМС: 99,65 96, т/2-579,25 (М);
ВЕРХ: 97,96 905, гі: 3,62 хвил. "ІН ЯМР (СОС, 400 МГц): 5 9,42 (с, цю 9 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,11- -й 8,09 (м, 2Н), 7,48 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), й 7,20-7,18 (м, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 4,25-
Оки уО Ф ат 14,18 (м, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 4,05 (д, 1Н), | 0,059 1 ом ее; 3,54 (с, ЗН), 3,42-3,38 (м, ЗН), 2,86-
Е ФІ Є 2,718 (м, 2Н), 2,23 (т, 2Н), 2,09 (с, ЗН);
РХМС: 85,3 95, т/2-576,90 (М);
ВЕРХ: 93,5 95, г 3,28 хвил. о "Н ЯМР (СОС, 400 МГц): 5 9,23 (с, п 1Н), 8,37 (с, 2Н), 8,01 (д, 1Н), 7,60- ? У 7,А7 (м, 1Н), 7,22-7,12 (м, 2Н), 6,96 (д, мо Е 1Н), 4,92-4,68 (м, ЗН), 4,29-4,25 (м, 70 л он), 310-296 (м,2Н),2,77(с,3Н), 031 фі 7 2,53 (с, ЗН), 2,10-1,89 (м, 4Н); РХМС:
Е М? 99,78 96, тп/2-:530,35 (М--1); ВЕРХ: 95,11 95, г: 3,18 хвил. о "Н ЯМР (ДМСО-ов, 400 МГц): 5 9,18 (с, но, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,05 (д,
М 1Н), 7,90-7,65 (м, 1Н), 7,38-7,30 (м, м о КВ 1Н)У, 7,22 (дд, 2Н), 5,10-4,95 (м, 1Н), 71 г ФІ М- 4,75-4,55 (м, 1Н), 4,20-3,90 (м, ЗН), 0,039 1 що ий 3,40-3,22 (м, 2Н), 2,98-2,80 (м, 2Н), й З м 2,78 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,30-2,00 (м, 2Н); РХМС: 90,93 95, т/2-545,2 (МА);
ВЕРХ: 93,33 90, і: 3,29 хвил. "ІН ЯМР (СОС, 400 МГц): 5 9,28 (с, но, ( 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,09-8,04 (т, 2Н),
У 7,39 (д, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,20-7,18 (м, 1Н), 5,97 (шир.с, 1Н), 5,22 (м, 1Н), 72 ОС 4,98 (д, 2Н), 4,22 (д, 2Н), 3,82 (д, 2Н), | 0,045 1
Я фі З 3,53 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 2,89 (с, ЗН),
Е Ме 2,50-2,23 (м, 2Н); РХМС: 99,3 95, т/2-577,2 (М-1); ВЕРХ: 97,37 965, 3,27 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н'ЯМР (СОзО0, 400 МГЦ): 5 9,12 (с, о 1Н), 8,45-8,43 (д, 1Н), 7,93-7,90 (д, на, 1Н), 7,62-7,60 (д, 1Н), 7,49-7,40 (м, о ФВ 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,03-7,01 (д, 1Н), 78 ос 6,45-6,41 (т, 1Н), 5,03-4,95(м,1Н), |00036|.. 4 зх -и" 0 1Т4,931-4,20 (м, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 3,11- ;
Е ФІ ме 2,99 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,72-2,61 (м, 2Н), 2,05-1,95 (м, 2Н); РХМС: 99,72 95, т/2-560,95 (М-.); ВЕРХ: 95,59 95, "п: 3,10 хвил. "Н 'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,29 (с, г 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,06 (д, 2Н), 7,53 (д, пив 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 5,97
ФВ, (шир.с, 1Н), 4,88-4,55 (м, ЗН), 4,35- 74 Оки Ф ат 1445 (м, 2Н), 3,53 (с, ЗН), 3,05 (шир.с, |. 0,01 5 уоаМ С зи" 12Н), 2,80 (с, ЗН), 2,78-2,65 (м, 2Н),
Е ме 2,10-1,95 (м, 2Н); РХМС: 90,8 95, т/2-562,2 (М--1); ВЕРХ; 97,04 96, г: 2,42 хвил. "Н'ЯМР (СОСІ», 400 МГЦ): б 9,39 (с, г 1Н), 8,69 (д, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,05 (д,
НМУ, 1Н), 7,38-7,28 (м, ЗН), 7,15-7,10 (м, о су 1Н), 7,05-6,97 (м, 1Н), 6,28 (т, 1Н), 75 чу Фу от 4,89 (шир.с, 2Н), 4,02-3,93 (м, 2Н), 0,0038 1 ж С -и" 13,68 (с, ЗН), 3,18-2,96 (м, 4Н), 2,07 (с, є м ЗН), 1,96-1,87 (м, 2Н); РХМС: 100 95, т/2-561,5 (М--1); ВЕРХ: 98,16 95, п": 6,36 хвил. "Н 'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с, о 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,26 (шир.с, 1Н), 8,02 на (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 6,93
ФІ (д, 1Н), 5,25-5,05 (м, 1Н), 4,78 (шир.с, 76 лого м-400|12Н), 4,35-4,10 (м, 2Н), 3,55-3,38 (м, 0,04 1 но: ЩІ ім |2Н), 3,03 (т, 2Н), 2,79 (с, ЗН), 2,55 (с, фі р ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,01-1,89 (м, 2Н); й й РХМС: 100 95, т/2-526,4 (Ма1); ВЕРХ; 98,8 У, п: 3,71 хвил. "Н 'ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,27 (с, це 9 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,11 (шир.с, 1Н), 8,03 -ї (д, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,35-7,18 (м, 2Н),
Фі, 6,95 (д, 1Н), 5,40-5,20 (м, 1Н), 5,02- мило 4,90 (м, 1Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 3,90- 71 г ФІ 6 378 (м,2Н),330-315(м,2Н),2,95-. | 008 | 1 фі з 2,70 (м, 5Н), 2,56 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН),
Е М 2,01-1,89 (м, 2Н); РХМС: 98,8 95, т/2-541,35 (М--1); ВЕРХ: 96,44 95, г: 3,82 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н'ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГЦ): 5 9,16 (с, о 1Н), 8,50 (9, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,04 (д, но, 1Н), 7,76-7,86 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н),
ФІ 7,19 (д, 1Н), 5,05-4,90 (м, 1Н), 4,70 (д, моло 1Н), 4,55-4,45 (м, 1Н), 4,20-4,10 (м, 78 й Ф и 2н), 4,00 (д, 1Н), 328-316 (м,2), 101791
Щ з 3,00-2,85 (м, 1Н), 2,79 (с, ЗН), 2,50 (с,
Е м ЗН), 2,30-2,05 (м, ЗН); РХМС: 93,23 95, т/я-527,20 (М--1); ВЕРХ: 96,31 95, г: 3,76 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГЦ): 5 9,37 (с, о ІН), 8,75 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,53 (д, на ІН), 8,14 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,41 (дд,
У ІН), 7,25 (дд, 2Н), 5,93 (с, 2Н), 3,70- 79 От 3,55 (м, 2Н), 3,38-3,20 (м, 2Н),2,69- 10,0092| 1 и; С 12,58 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,22-2,07 (м, й Фі р 2Н), 1,97 (с, ЗНУ; РХМС: 100 95, т/я-530,7 (М-1); ВЕРХ: 98,60 96, Г: 3,99 хвил. о "Н ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГЦ): 5 9,35 (с, на, 1Н), 8,73 (д, ЗН), 8,62 (д, 1Н), 8,14. (д,
У 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,36 (т, моло Е ІН), 7,28 (дд, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 3,70-
С ФІ ГМО 3,55(м,2Н),2,65-2,50(м,4Н),2,25- 00131
З 12,08 (м, 2Н), 1,97 (с, ЗН); РХМС:
Е м7 00 193,81 96, т/х-516,2 (Ме); ВЕРХ: 99,37 90, гі: 3,44 хвил. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ): б 9,25 (с, о 1Н), 8,25-8,17 (м, 1Н), 8,01 (д, 1Н), в 7,АА-7,31 (м, 2Н), 7,15 (с, 1НУ, 7,01 (д, о на Фо 1Н), 6,24 (т, 1Н), 5,38-5,20 (м, 1Н), чу а /015,04-4,75 (м, 2Н), 4,60-4,39 (м, 2Н), 81 Ф Фф Зо 1А12-3,93 (м, 1Н), 3,80-3,78(м,1Н), 0,007 | 1 3,65 (с, ЗН), 3,43-3,17 (м, 1Н), 2,95- є м 2,75 (м, 4Н), 2,45-2,16 (м, 2Н), 2,10- 2,00 (м, 1Н), 1,45-1,30 (м, 2Н); РХМС: 100 95, т/2-590,5 (М--1); ВЕРХ: 98,96 905, гі: 6,43 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-д6, 400 МГЦ): 5 9,19 (с, н-ї 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,66 (м, о Фі ІН), 7,55 (м, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,37 (д, ще а у/ 00 1НУ, 6,78 (с, 1Н), 6,05-5,70 (м, 2Н), 82 І Ор 5,15-5,20 (м, 2Н), 4,19 (д, 2Н), 3,52 (с, 10,0045| 1
С і: ЗН), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,77 (с, ЗН),
Е м 2,33 (м, 1Н), 2,11-2,19 (м, 28); РХМС: 96,41 95, т/2-562,1 (Мн); ВЕРХ: 97,48 95, гі: 3,46 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГЦ): 5 9,35 (с, но, ф ІН), 8,73 (с, 1Н)У, 8,52 (т, 2Н), 8,13 (д, м ІН), 7,73 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,24 (т, о це 2Н), 4,48 (т, 1Н), 4,10 (д, 1Н), 3,69 (д, 83 й Ор 1Н), 3,60-3,35 (м, 4Н), 2,73-2,58 (м, 0,047 1 н; Ф -и2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,35-2,20 (м, 2Н),
Е м11,97 (с, ЗН); РХМС: 68,16 95, т/я-544,85 (М--1); ВЕРХ: 98,85 95, Ії: 3,74 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"Н'ЯМР (ДМСО-46, 400 МГЦ): 5 9,21 (с, мету 1Н), 8,73 (д, 2Н), 8,06 (д, 1Н), 7,73 (с, в 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,43 (дд, 2Н), 7,37 (т,
Мало с! 2 |1Н), 4,90 (с, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 3,02 (д, ва С і ЗНУ), 2,77 (с, ЗН),2,50-2,40(м,2н), | 0022| 2
ФІ 7 2,11 (с, ЗМ); РХМС: т/г-96,73 95, й м 528,1 (Мч); ВЕРХ: 96,48 92, гі: 4,04 хвил. "Я ЯМР (СОС, 400 МГЦ): б 9,33 (с, ак ІН), 8,70 (д, 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,08 (д, (а ІН), 7,53 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,29 (д, мо се / ІН), 7,16 (т, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 4,68 (кв., в5 С о 1ТН), 3,58-3,30 (м, ЗН), 3,02 (с, 2Н), 0011 ? 2 Ф сх 2,78 (с, ЗН), 2,78-2,65 (м, 2Н), 2,21 (дт, й ке 1ТН); РХМС: т/2-91,66 95, 5461 (Ма);
ВЕРХ: 98,87 905, гі: 4,65 хвил.; 0,01 95
ТФОК у воді, АСМ:МеОН (1:1),
Колонка: АС/С18/15-016. "Н ЯМР (ДМСО-св, 300 МГЦ): б 9,22 о (д, 1Н), 8,73 (д, 1,7Н), 8,61 (д, 0,3Н), гу 8,12-7,91 (м, 2Н), 7,80-7,54 (м, 2Н), пе 7,43 (дд, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 5,72-5,50 шо ав (м, 1Н), 5,41-5,15 (м, 2Н), 4,61-4,45 (м,
С С що ЗН), 3,82-3,65 (м, 1Н), 3,13-2,950м,й 9111 7 Ф - 2Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 2,76 (с, ЗН), й ч- 2,37-2,21 (м, 2Н); РХМС: 100 95, т/2-591,0 (М); ВЕРХ: 98,85 96, : 4,41 хвил. с "Н ЯМР (СОС, 300 МГЦ): б 9,32 (с, ща ню, ф ІН), 8,30 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,95-
ЦО м 7,86 (м, 1Н), 7,58-7,35 (м, 2Н), 7,30- й (у 7,26 (м, 1Н), 5,71-5,08 (м, 2Н), 4,96- о 4,70 (м, 1Н), 4,32-4,05 (м, 2Н), 3,85- 87 Ці не 3,68 (м, 1Н), 364-352 (м, 1), 3,35- 00062! З
Фф з 3,13 (м, 1Н), 3,00-2,87 (м, 2Н), 2,79 (с, що: М? ЗН), 2,56 (д, ЗН), 2,28-2,10 (м, 1Н);
РХМС: 98,34 95, т/2-597,1 (Ма);
ВЕРХ: 98,81 965, гі: 3,95 хвил. о ІН ЯМР (СОС, 400 МГц): б 9,31 (с, г ІН), 8,65 (д, 2Н), 8,03 (д, 2Н), 7,44- м М 7,35 (м, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,02-6,96 (м, (СУ 4 кар 2Н), 5,83-5,58 (м, 1Н), 5,20-4,67 (м, вв ГУ ро Ну азам (мон), ЗВБ(С З О00ооБу
Ф С 3,78-3,67 (м, 1Н), 3,35-3,11 (м, 1Н), о ЗД 3,08-2,82 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 2,50- м 2,22 (м, 1Н), 2,21-1,98 (м, 1Н); РХМС: 99,03 95, т/2-561,2 (МУ); ВЕРХ: 98,83 90, гі: 3,20 хвил.
ІСво
Приклад Структура "Н ЯМР, РХМС, ВЕРХ, гі каскад ВЕ
МЕКІ
"ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,39 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,01- цю о 7,82 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,51-7,36 (м, у їй 1Н)У, 7,31 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 5,65- мо ока її 5,20 (м, 2Н), 4,90-4,71 (м, 2Н), 4,69 (д,
Я Щі І 2Н), 4,31-4,18 (м, 1Н), 4,17-4,09 (м, 0,0026 1 фі В 1Н), 3,85-3,75 (м, 1Н), 3,35-3,18 (м, й " 1Н), 2,98-2,81 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 2,45-2,25 (м, 1Н), 2,24-2,12 (м, 1Н);
РХМС: 98,12 96, т/2-595,1 (Ма1);
ВЕРХ: 95,34 95, г: 3,37 хвил. до 9 "ІН ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 9,32 (с, - 1Н), 8,64 (д, 2Н), 8,05 (д, 1Н), 7,86 (д, (в 1Н), 7,25-7,16 (м, ЗН), 7,11 (т, 1Н),
Со З м-( 5,62-5,21 (м, 2Н), 4,96-4,68 (м, 1Н), й М 4,31-4,05 (м, 1Н), 4,01-3,60(м,2Н), | 0,0026 1 3,48-3,12 (м, 1Н), 3,05-2,86 (м, 1Н),
Е м 2,86 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,32-2,10 (м, 2Н); РХМС: 99,20 95, т/2-545,2 (М--1);
ВЕРХ: 98,15 95, гі: 3,80 хвил. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 600 МГц): 5 9,28 (д, 1Н), 8,80-8,72 (м, 1,5Н), 8,65 (д,
О,5Н), 8,12-7,98 (м, 1,5Н), 7,92-7,80 (м,
М по 8 О,5Н), 7,23 (д, 0,5Н), 7,67 (д, 0,5Н), оч, - 7,57-7,49 (м, 0,5Н), 7,46-7,42 (м, 0,5Н), т, 7,39-7,31 (м, 1Н), 7,28-7,23 (м, 0,5Н),
Моро сту 17,20-7,12 (м, 0,5Н), 5,68-5,56 (м, 1Н),
З С Фі (М ОовБіва-54в (м, 0,5Н), 5,27-5,13(м,1Н), | 018 з
ФІ у 4,89-4,77 (м, 0,5Н), 4,64-4,56 (м, 0,5Н), й й 4,50-4,40 (м, 2Н), 4,37-4,22 (м, 0,5Н), 4,17-4,03 (м, 1Н), 3,10-2,93 (м, 1Н), 2,82 (с, 2Н), 2,76 (с, 1Н), 2,35-2,15 (м, 2Н); РХМС: 100 95, т/2-645,3 (Мк);
ВЕРХ: 93,03 95, п: 3,36 хвил. о "ІН ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 9,32 (с, но, 1Н), 8,66 (д, 2Н), 8,09 (дд, 2Н), 7,57 (т,
Са 1Н), 7,21-7,13 (м, ЗН), 5,71-5,15 (м, м о в) В; 2Н), 5,10-4,65 (м, 1Н), 4,42-4,05 (м, 92 С Фф КО Тен), 4,01-3,63 (м, 1Н), 3,55-3,10 (м, 0,032 1 й ФІ З» 1Н), 3,08-2,90 (м, 1Н), 2,81 (с, ЗН), ще ще 2,50-1,97 (м, 2Н); РХМС: 92,79 965, т/2-549,2 (М--1); ВЕРХ: 96,64 96, Ії: 4,13 хвил. о ІН ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 9,23 (с, й 1Н)У, 8,71 (д, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,10-
Св 7,95 (м, 2Н), 7,730-7,50 (м, 2Н), 7,45- м о в) 7,25 (м, 2Н), 5,60-5,40 (м, 1Н), 5,22- 93 С Ф н-е 5,07 (м, 1Н), 4,60-4,38 (м, 1Н), 2,81 (с, | 0,025 1 2 Ф Хе ЗН), 2,74 (с, ЗН), 2,35-2,05 (м, 2Н), а М 1,89-1,68 (м, 2Н); РХМС: 97,71 95, т/2-549,3 (М--1); ВЕРХ: 96,77 95, "п: 4,14 хвил.
ІСво мкм | ВЕРХ
Приклад Структура ІН ЯМР, РХМС, ВЕРХ, ті Каскад! спосіб
МЕК!1 о ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,33 (с, ня-ї 1Н), 8,60 (д, 2Н), 8,10-8,02 (м, 2Н), (а 7,52 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,35-7,28 (м, м о бі і 1Н), 7,14 (т, 1Н), 5,70-5,40 (м, 1Н), 94 С Фф М С 5,00 (с, 2Н), 4,82-4,45 (м, 2Н), 4,40- 0,0027 1 й ФІ те 3,95 (м, 1Н), 3,95-2,85 (м, ЗН), 2,79 (с,
Че М ЗН), 2,22-2,08 (м, 1Н); РХМС: 97,71 ор, т/2-550,2 (М--1); ВЕРХ: 99,09 ор, п: 3,49 хвил.
І"Н ЯМР (ДМСО-адв, 400 МГц): 5 9,29 (с, цо-о 1Н), 8,70 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 7,70- ма 7,46 (м, 2Н), 7,42-7,25 (м, 2Н), 5,65- й (а 5,02 (м, 2Н), 4,83-70 (м, 1Н), 4,62-4 25
Мао 7 (м, 2Н), 3,28-3,05 (м, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 95 Фе і 2,67-2,64(м,1Н),2,54-2,50(м,1Н), 0007311 й Фф у 2,45-2,40 (м, 1Н), 2,37-2,23 (м, 2Н),
Е М 2,05-1,92 (м, 1Н); РХМС: 98,84 9, т/2-578,75 (М-); ВЕРХ: 98,71 95, "п: 4,15 хвил. о І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 9,27 (с,
Б 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,27 (д, 1Н), 8,06 (д, о, 1Н), 7,57-7,47 (м, 2Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 5,38-5,21 (м, 1Н), 5,10-
С фі 7 к-бе 4,88 (м, ЗН), 4,22-4,10 (м, 1Н), 3,37- 0,04 1 2 ФІ Же 3,23 (м, 1Н), 2,92-2,83 (м, 2Н), 2,81 (с,
Е М? ЗН), 2,48-2,21 (м, ЗН); РХМС: 99,01 9, т/2-549,1 (М--1); ВЕРХ: 95,02 95, п: 3,95 хвил.
ІН ЯМР (СОСіз, 300 МГц): 6 9,31 (с, 1Н), 8,62 (д, 2Н), 8,32 (д, 1Н), 8,11- кої 7,90 (м, 2Н), 7,54-7,36 (м, 1Н), 7,35-
Мк 7,27 (м, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 5,60-5,32 (м, мо (в 1Н), 5,30-5,07 (м, 1Н), 4,99-4,65 (м, 97 С ФІ м-ї 2Н), 4,63-4,37 (м, 1Н), 4,30-4,04 (м, 0,011 1 2М Ф ий 1Н), 3,45-3,14 (м, 1Н), 3,05-2,85 (м, а М? 1Н), 2,79 (с, ЗН), 2,44-2,32 (м, 1Н), 2,26-2,13 (м, 1Н); РХМС: 96,27 ро, т/2-567,0 (М--1); ВЕРХ: 98,21 95, п: 6,96 хвил.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 9,29 (д, 1Н), 8,63 (д, 2Н), 8,30 (д, 0,5Н), 8,05 но 4 (д, 1Н), 8,00 (д, 0,5Н), 7,99 (д, 1Н),
М 7,56 (д, 0,5Н), 7,47 (д, 1,5Н), 7,29 (д, (и 1Н), 7,13 (т, 1Н), 5,61-5,15 (м, 2Н), бер? м- 5,13-4,85 (м, 1Н), 4,81-4,59 (м, 1Н), 004 і ( Ф и 4,52-4,31 (м, 1Н), 4,19-4,01 (м, 1Н), ' й Фф р 3,93 (шир.с, 1Н), 3,79-3,41 (м, 1Н), й й 3,39-3,10 (м, 1Н), 3,00-2,87 (м, 2Н), 2,83 (с, ЗН), 2,68-2,48 (м, 2Н); РХМС: 97,88 95, т/2-580,05 (М--1); ВЕРХ: 98,68 95, п: 3,58 хвил.
ІСво мкм | ВЕРХ
Приклад Структура ІН ЯМР, РХМС, ВЕРХ, ті Каскад! спосіб
МЕК!1
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 9,32 (с, ше но, ( 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,92
М. М Мне (шир.с, 1Н), 7,55-7,45 (м, 2Н), 7,31 ре (в (дд, 1Н), 5,81-5,23 (м, 2Н), 5,10-4,72
Фф -(е (м, 1Н), 4,28-4,10 (м, 1Н), 4,09 (с, ЗН), 0 0085 4
Фф Хе 3,90-3,75 (м, 1Н), 3,45 (шир.с, 1Н), "
С М 3,39-3,15 (м, 1Н), 3,10-2,91 (м, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,50-2,15 (м, 2Н); РХМС: 100 Фо, т/2-596,2 (М--1); ВЕРХ: 97,88 90, гі: 3,83 хвил.
Аналізи
Сполуки у відповідності з даним винаходом оцінювали на їх здатність інгібувати активність
МЕК. Інгібіторні властивості сполук у відповідності з даним винаходом, описаних у даній заявці, можуть бути підтверджені шляхом випробування у будь-якому з наступних аналізів.
ІМЕКІ 1 мМ АТФ 1ІС50 мкм)| Аналіз ВКАЕ-МЕК-ЕКК каскаду використовували для оцінки ефектів цих сполук як інгібіторів МАР кіназного шляху. Ферментативний аналіз каскаду здійснювали з використанням ферментів рекомбінантної людської активованої ВКА (М599Е) кінази (Саї Мо. 14-557), людської повнорозмірної МЕКТ кінази (Саї Мо. 14-706) та людської повнорозмірної активної МАР Кінази 2/ЕККЗ2 (Саї Мо. 14-536), що закупали у Орзіа(ге. ТК-ЕВЕТ (резонансний перенос енергії флуоресценції з розділенням у часі) метод детекції використовували для зчитування. Буферний розчин для аналізу містив 50 мМ Тріс рН 7,5, 10
ММ Масі», 1 мМ ОТ, 0,01 95 Тжмееп 20, 0,1 нМ активованого ВКАБЕ, 2 нМ неактивного МЕКТ, 10
НМ неактивного ЕКК2, 1 мМ АТФ та 500 нМ довголанцюгового біотин-пептидного субстрату (І СВ-ЕРЕКМІМТРЕТРРР) у 384-лунковому форматі. Кіназну реакцію зупиняли через 90 хвилин за допомогою 10 мМ ЕОТА та додавали суміш для детекції Іапсе (2 нМ Еи-міченого фосфо- серін/треонін антитіла (Саї. Мо. АБО176-Регкіп ЕІтег), 20 нМ 5А-АРС (Саї Мо. СА130-100-Ретгкіп
ЕІтею). ТВ-ЕКЕТ сигнал (збудження при 340 нм, емісія при 615 нм та 665 нм) зчитували з часом затримки 50 мксек на мМісіог3 М флуориметрі. Дані розраховували з використанням відношення показників при 665 нм до 615 нм. Кінцева концентрація ДМСО становила 2,5 95 у цьому аналізі.
Сполуки скринували при концентрації 10 мкм з перед-інкубацією ферментів у присутності досліджуваної сполуки впродовж 45 хвилин.
Кожне індивідуальне значення ІС5о визначали з використанням 10-точкової кривої доза- відповідь, побудованої з використанням програми СгарпРай Ргізт Мегзіоп 4 (Зап Оіеєдо,
Саїйогпіа, ОБА), з використанням підбору кривої методом нелінійної регресії для сигмоїдальної кривої доза-відповідь (змінюваний нахил). ІСво значення, отримані для сполук у відповідності з даним винаходом, представлені у Таблиці 1.2 вище.
МАР кіназний аналіз іп-міго здійснювали з використанням активованої МАР кінази 2/ЕКК2 (Саї. Мо. 14-550), отриманої від Орзіаїе. ТЕ-РКЕТ детекцію використовували для зчитування
Зо даних.
Буферний розчин для аналізу містив 50 мМ Тріс рН 7,5, 10 мМ Маосі», 1 мМ ОТтТ, 0,01 95
Тмжееп 20, 1 нМ активованого ЕКК2, 100 мкм АТФ та 500 нМ довголанцюгового біотин- пептидного субстрату (СВ-РЕКМІМТРЕТРРР) у 384-лунковому форматі. Кіназну реакцію зупиняли через 90 хвилин за допомогою 10 мМ ЕОТА та додавали суміш для детекції І апсе (2
НМ Еи-міченого фосфо-серін/треонін антитіла (СаїМо. АБО176-Регкіп ЕІтег), 20 НМ 5А-АРС (Саї. Мо. СА130-100-Режіп ЕІтег). ТВ-ЕКЕТ сигнал (збудження при 340 нм, емісія при 615 нм та 665 нм) зчитували з 50 мксек часом затримки на Місіог3 М флуориметрі. Дані розраховували з використанням відношення показників при 665 нм до 615 нм. Кінцева концентрація ДМСО становила 2,595 у цьому аналізі Сполуки скринували при концентрації 10 мкм з перед- інкубацією ферментів у присутності досліджуваної сполуки впродовж 45 хвилин. Було виявлено, що сполуки у відповідності з даним винаходом є неактивними у цьому аналізі, наприклад, Пр. 14 (інгібування 16 95 при 10 мкм), Пр. 1А (інгібування 55 95 при 10 мкм).
Радіоактивний аналіз зв'язування на фільтрі є стандартизованим, та у ньому використовували рекомбінантну людську активовану ВКА (М599Е) кіназу (Саї Мо. 14-557) та неактивовану кіназу МЕКТ (КУ7К) (Саї Мо. 14-737), які закуповували у Орзіагє. Включення 32Р у
МЕК!Т (КО7К) шляхом ВКА (М599Е) вимірювали з використанням кінцевих умов буферу для аналізу 50 мМ Тріс рН 7,5, 10 мМ Масі», 1 мМ ОТТ, 100 мм сахарози, 100 мкм ортованадату натрію, 5 мкм АТФ та 2 мккКі у 32РІ| АТФ та 500 мг МЕКТ кіназного інактивованого субстрату.
Ферментативну реакцію зупиняли через 120 хвилин за допомогою 8н розчину НОСІ (хлористоводородної кислоти) та 1 мМ АТФ. Розчин наносили плямами на Р81 фільтрувальний папір та промивали 4 рази 0,7595 розчином ортофосфорної кислоти та потім ацетоном.
Висушені Р8В1 паперові фільтри зчитували у Мікро-бета Ттійих сцинтиляційному лічильнику.
Кінцева концентрація ДМСО складала 1 95 у цьому аналізі. Сполуки скринували при 10 мкм концентрації з перед-інкубацією ферментів у присутності досліджуваної сполуки впродовж 45 хвилин. Було виявлено, що сполуки у відповідності з даним винаходом є неактивними у цьому аналізі, наприклад, Пр. 33 (інгібування 13 95 при 10 мкм), Пр. 1А (інгібування 0 95 при 10 мкм).
Аналізи, описані вище, повністю та детально описані у Нап, Зпиціїп, еї. аї!., Віоогдапіс 5
Меадісіпа! Спетівігу І еНег5 (2005) 15, 5467-5473, та у Уей, еї. аї., Сіїп Сапсег Вез (2007) 13 (5), 1576-1583.
Аналіз клітинної життєздатності у АЗ75 клітинах (АЗ75 ІСМ/ ІС5О у Таблиці 2) здійснювали у форматі 9б-лункових планшетів з використанням ХТТ. ХТТ являє собою жовту тетразолієву сіль, яка розщеплюється до помаранчевого формазанового барвнику за допомогою мітохондрій метаболічно активних клітин. Ця процедура робить можливим швидке визначення у мікротитрувальному планшеті з одержанням відтворюваних та чутливих результатів.
АЗ75 клітини вирощували у ОМЕМ середовищі, що містить 1095 ЕВ5 та 1 мМ пірувату натрію. Клітини трипсинізували та висівали при щільності 1000 клітин/лунка. Клітини залишали для адгезії впродовж ночі, потім у лунки додавали сполуку при наступних кінцевих концентраціях: 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 та 0,0001 мкм. Аналіз здійснювали у трьох повторах для кожної концентрації. Концентрації ДМСО підтримували при 0,5 9б/лунка. Через три дні після додавання сполуки здійснювали ХТТ аналіз. Лунки промивали один раз за допомогою
РВ5. 100 мкл ОМЕМ середовища без фенолового червоного або ЕВ5 додавали у кожну лунку.
Отримували робочий розчин ХТТ, що містить 1 мг/мл ХТТ та 100 мкл РМ5 (вихідна концентрація 0,383 мг/мл) на 5 мл. 50 мкл робочого розчину ХТТ додавали у кожну лунку.
Поглинальну здатність планшету зчитували при 465 нм з використанням Зресігатах 190 (МоІесшаг Оемісе5). Поглинальну здатність з лунок тільки із середовищем та ХТТ, але без клітин, вважали пустою пробою та віднімали з даних від всіх лунок. Аналіз клітинної життєздатності більш детально описаний у Зсидієго, еї. аіЇ., Сапсег Кезеагсі (1988) 48, 4827- 4833; МУеївіому, еї. аїЇ., У. Май. Сапсег Іпвійціє, (1989) 81, 577-586; та Коепт, еї. аї., 9.
Іттипо!.Меїноаз (19911142:257-265. ІСво значення, отримані для сполук у відповідності з даним винаходом, представлені у Таблиці 2 нижче.
Таблиця 2
Всі ІСво значення представлені у мкм пи т: З ПОЛЕ ЕТ: ПОН ПОН КОХ пи и ТТ: Я ПОЛЯ ОО 776 | ..рюрюрс0062777777 |7777711100267. | юр 0232 ГГ 27111111 о46811 11111111 ши ни п х п ПО о ЯК Р ПОТ ЛЕ СЕ ПО 79110111 11111111 00744 | 777777171110755...-:
23 |111111111110822 | 77777717711111171121111111111111 793 | юЮюЮюБ7М... 0028. | ..ЮюЮюЮюИ00677117717171717171110055 891 11111110455......С:.ЙД. | //ЙЄЙ/ЛМК3ЮИЄЮСЮСЇїгГЛлЮООЇ061 74017711 0ивв11Ї11111111111111111111111111
ЯЗА177771717171717171717100677777777771|7717171711108487 17717171 067 1 пи: ПО: ВОНО ПОН ООН 601 1111111110и1377777171711711711111104997 11111111 66 ї11111111116б011111111111111111 768 1 юр 100047 |... ю.0007..777|17.юЮюЮюрюрюрюр р 6000251 69 | юЮюЙрууї/ 0059... | .ЮюЮюЮюрИюж02л2111111111107088 70.1 ..юЮюЮюЮюр 00043777 |... 00339777 1.7.7 006
77 777777171717171171008777777777 7 177771110065.... | ....юЮюЮюилТОЮ щ Ф ни Тл п ЕТ: Я ОО ОО ни: пох о ООН Ж НЯ ПОН Ж 1: ЗО 7786. ..ЮюЮюрюрюрюрюрсб011711117177111110и767 77717171 0и75 СС 7789 | юки (-(-.и0б0баб7|7777717р0004 | 7777171711с0045. щДКК 780. Юр 10002677 |7777171110019 |7717171717171711002С1С 77986 | ЮюЮЙБрлу/7...004 7777 | р0б359...Ю.ЮЙ|.ЮюЮюЙиИи. 039442 ши лиш хе по Пе Ж ПР Я ПО Ж ПО 798. .....ю.ю.юрюрр.004 | 106547 | ...рр7рр/с0557..Й.СКС 789 | юЮюжк (боб С | 77700085... | ...ЮюЮюЮюЮюЮюьилдбБсСЩ
Відсоток виживання розраховували, приймаючи значення за вирахуванням пустої проби з лунок, оброблених тільки ДМСО, за 10095 виживання. ІСсо значення розраховували за допомогою програми Сгарпрай Ргізєт, з використанням підбору кривої методом нелінійної регресії для сигмоїдальної кривої доза-відповідь (змінюваний нахил). Сполуки у відповідності з даним винаходом оцінювали у цьому аналізі клітинної життєздатності. ІСво значення, отримані для сполук у відповідності з даним винаходом, представлені у Таблиці 2 вище.
АЗ75 Р-ЕТК (Іп-СеїІ-М/евівет) (АЗ375 ІСУМ ІС5О0 у Таблиці 2):
Клітини меланоми людини АЗ75 висівали при щільності 50000 клітин на лунку у 100 мкл поживного середовища у Созіаг 96-лункові чорні планшети з прозорим дном та поміщали в умови 3720/5595 СбО»2 на ніч. Досліджувані сполуки розводили у ДМСО для одержання кривої концентрації. 5 мМ вихідний розчин використовували для одержання 500-разової найвищої концентрації; для одержання кінцевої концентрації 10 мкм з З-разовими розведеннями до 0,0001 мкм. 1 мкл розведеної сполуки додавали до 500 мкл клітинного культурального середовища та ретельно змішували. Середовище видаляли з клітин та додавали 200 мкл середовища, що містить сполуку. Клітини обробляли сполукою впродовж З годин при 3720, 5 95
Со».
Після інкубації зі сполукою клітини промивали один раз за допомогою РВЗ (Мд",Са-) та фіксували у 4 95 параформальдегіду/РВ5 впродовж 1 години при кімнатній температурі. Після фіксації клітини промивали три рази за допомогою РВБ/0,1 95 ТиИйопХ-100(РВ5Т) та потім блокували з використанням 5 95 знежиреного молока/РВЗТ впродовж 1-2 годин. Додавали 50 мкл на лунку первинного антитіла (кроляче-анти-фосфо-ЕККТ/2) при 1:500 у 5 95 знежиреного молока/РВ5Т та інкубували впродовж ночі при 42С. Клітини промивали чотири рази за допомогою 100 мкл ОБГ РІА промивного буферу та додавали 50 мкл на лунку вторинного антитіла (СЕ РІА-ЕО-М1-мічене анти-кроляче антитіло) при 1:3000 у ОЕЇГРІА буфері для аналізу та інкубували впродовж 2 годин при кімнатній температурі у темноті (планшети закривали).
Клітини промивали 4Х за допомогою 100 мкл ОЕЇ РІА промивного буферу. Додавали 50 мкл на лунку УМаІйас-ОЕСРІА посилюючого розчину. Планшети струшували при кімнатній температурі впродовж 20 хвил. та потім зчитували на зчитуючому пристрої РегКіп ЕІтег МісіогЗм на основі
Зо визначення європію (емісія/збудження 615/340 нм).
ІСво значення розраховували, використовуючи значення, отримані у ДМСО розріджувачем, як 0 95 інгібування, та значення найвищої досліджуваної концентрації контрольного інгібітору як
100 95 інгібування. Всі концентрації разом з ДМСО отримували у трьох повторах. ІСво значення, отримані для сполук у відповідності з даним винаходом, представлені у Таблиці 2.
Повинно бути зрозуміло, що приклади та варіанти здійснення, описані у даній заявці, представлені тільки для ілюстративних цілей, та що у світлі цього спеціалістам у даній галузі можуть бути підказані різні модифікації або зміни, та вони повинні охоплюватися суттю та обсягом даної заявки та обсягом формули винаходу, що додається.
Короткий опис малюнків
Фіг. 1 представляє порошкову рентгенівську дифрактограму для Форми А вільної форми 1- (35, 45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор-2-метил-1 Н-імідазо|4,5-с)хінолін-1-іл)-
З-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксиетанону.

Claims (19)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І: Ка С Кв (в) в ТО Х М Ух - й М и у якій п вибраний з 0, 1, 2 та 3; В: вибраний з: в в М шов фі ря р р М й ша Кв Кв (в)
в. . Кк; . Кк; . Кк . ве . (в) (в) (9) зу ХХ, у юю . ро паса Вг вибраний з хлору, метилу, водню, фтору та метоксигрупи; Аза вибраний з ціанометилу, 2-гідроксіетилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З-гідрокси-2- (гідроксиметил)пропаноїлу, 2-метоксіетилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)метилу, метилсульфонілу, амінокарбонілметилу, циклопропілсульфонілу, ізопропілсульфонілу, диметилкарбамоїлу, З-гідрокси-2-(гідроксиметил)пропілу, 2-гідроксипропілу, 2-гідроксіацетилу, 2-ацетоксіацетилу, 2-метоксіацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан- З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)метаноїлу, 2-(сульфооксі)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М,М-диметилсульфонамідилу; Коо) кожен Ва незалежно вибраний з водню, галогену, метилу та гідроксиметилу; та необов'язково дві Ва групи разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють -(С Н2г)2-3-; В5 вибраний з водню та метилу; Ве вибраний з водню, метокси та галогену; А? вибраний з водню, фтору, СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та Ав являє собою ціаногрупу; або її фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука формули | за п. 1, у якій п вибраний з 0 або 1; В: вибраний з: М ЗЕ М Кв Кк; . Вг вибраний з хлору, метилу, водню, фтору та метоксигрупи; Аза вибраний з ціанометилу, З3-гідрокси-2-(гідроксиметил)пропаноїлу, 2-метоксіетилу, 2- фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3З-ілуметилу, метилсульфонілу, амінокарбонілметилу, циклопропілсульфонілу, ізопропілсульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксіацетилу, -2- ацетоксіацетилу, 2-метоксіацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-3- ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)метаноїлу, 2-(сульфооксі)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М,М-диметилсульфонамідилу; кожен Ва незалежно вибраний з галогену, метилу та гідроксиметилу; В5 вибраний з водню та метилу; Ве вибраний з водню та галогену; та А; вибраний з водню, фтору, СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
3. Сполука формули І за п. 1, у якій п вибраний з 0 або 1; В: вибраний з: М ЗХ М Кв Кк, . Вг вибраний з хлору, метилу, водню, фтору та метоксигрупи; Аза вибраний з 3З-гідрокси-2-(гідроксиметил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, метилсульфонілу, циклопропілсульфонілу, ізопропілсульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксіацетилу, 2- ацетоксіацетилу, 2-метоксіацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, (5)-2- гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2-(сульфооксі)ацетилу, 2- фторетаноїлу, З-гідроксипропаноїлу та М,М-диметилсульфонамідилу; кожен Ва незалежно вибраний з галогену, метилу та гідроксиметилу; В5 вибраний з водню та метилу; Ве вибраний з водню та галогену; та А; вибраний з водню, фтору, СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; Зо або її фармацевтично прийнятні солі.
4. Сполука формули | за п. 1, у якій п вибраний з 0 або 1; В: вибраний з: М 5 р Кв Кк; . Вг вибраний з хлору та метоксигрупи; Вза вибраний з З3-гідрокси-2-(гідроксиметил)пропаноїлу, 2-фторпропаноїлу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксіацетилу, 2-ацетоксіацетилу, 2-метоксіацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2- аміноацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, 2- (сульфооксі)зацетилу, 2-фторетаноїлу та З-гідроксипропаноїлу; кожен Ва незалежно вибраний з галогену, метилу та гідроксиметилу; В5 вибраний з водню та метилу;
Вв являє собою водень; та В? являє собою водень; або її фармацевтично прийнятні солі.
5. Сполука за п. 1 формули Іе: Ка "М Ка Кк в) в» 7 - Ка М сх - й М ;Іе у якій В: вибраний з: ЩІ М Кв Кк; . М М в М Кв М 5 5 | 5 т Ех ТЙ 5 М М М 2 М. лим Кв (в) Кк, . Кк. . Кк . Ьье . (в) (в) (9) зу ХХ, у на са т паса Вг вибраний з хлору, метилу, фтору та метоксигрупи; Аза вибраний з ціанометилу, 2-гідроксіетилу, 1-гідроксипропан-2-ілу, З3-гідрокси-2- (гідроксиметил)пропаноїлу, 2-метоксіетилу, 2-фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3-іл)метилу, метилсульфонілу, амінокарбонілметилу, циклопропілсульфонілу, ізопропілсульфонілу, диметилкарбамоїлу, З-гідрокси-2-(гідроксиметил)пропілу, 2-гідроксипропілу, 2-гідроксіацетилу, 2-ацетоксіацетилу, 2-метоксіацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан- З-ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)метаноїлу, 2-(сульфооксі)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М,М-диметилсульфонамідилу; Вала вибраний з водню та метилу; Вьь вибраний з водню та фтору; В5 вибраний з водню та метилу; Ве вибраний з водню та фтору; А? вибраний з водню, фтору, СЕз, СН2ОН, циклопропілу та метилу; та Ав являє собою ціаногрупу; або її фармацевтично прийнятні солі.
6. Сполука за п. 1 формули Іе:
Ка М Ка Кв в) в» в - Кв М хх ї- Е М Ле у якій В: вибраний з: М ЗХ М Кв Кк, . Вг вибраний з хлору, метилу, фтору та метоксигрупи; Аза вибраний з ціанометилу, З3-гідрокси-2-(гідроксиметил)пропаноїлу, 2-метоксіетилу, 2- фторпропаноїлу, (З-метилоксетан-3З-ілуметилу, метилсульфонілу, амінокарбонілметилу, циклопропілсульфонілу, ізопропілсульфонілу, диметилкарбамоїлу, 2-гідроксіацетилу, -2- ацетоксіацетилу, 2-метоксіацетилу, (2,2,2-трифторетил)карбамоїлу, 2-аміноацетилу, оксетан-3- ілметилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, 2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, 2-аміно-2-оксоетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-іл)метаноїлу, 2-(сульфооксі)ацетилу, 2-фторетаноїлу, 3- гідроксипропаноїлу та М,М-диметилсульфонамідилу; Вла являє собою водень; Вль являє собою фтор; В5 являє собою метил; Ве являє собою водень та фтор; та В? вибраний з водню, СЕз, СН2ОН та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
7. Сполука за п. 1 формули Іе: Ка М Ка Кв в) во в - Кв М хх ря го й М ме у якій В: вибраний з: М ЗХ М Кв Кк; . Вг вибраний з хлору, метилу, фтору та метоксигрупи;
Аза вибраний з ціанометилу, метилсульфонілу, 2-гідроксіацетилу, 2-ацетоксіацетилу, 2- метоксіацетилу, (5)-2-гідроксипропаноїлу, ацетилу, карбамоїлу, (оксетан-2-ілуметаноїлу, 2- (сульфооксі)ацетилу, 2-фторетаноїлу та 3-гідроксипропаноїлу; Вла являє собою водень; Вль являє собою фтор; В5 являє собою метил; Ве вибраний з водню та фтору; та В? вибраний з водню, СЕз, СН2ОН та метилу; або її фармацевтично прийнятні солі.
8. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається зі сполук, представлених у Таблицях 1.1 та
1.2.
9. Сполука за п. 1, яка являє собою 1-((35,45)-4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)- 7-фтор- 2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2-гідроксіетанон: (в) ше М А а с. Фі - М С Фф А М й Щх - Е М або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за п. 1, яка являє собою 1-(4-(8-(2-хлор-4-(піримідин-2-ілокси)феніл)-7-фтор-2- метил-1Н-імідазої4,5-с|хінолін-1-іл)упіперидин-1-іл)-2-гідроксіетанон: (в) ші М й (в) СІ - М С Фф М М й Ще р - Е М або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука за п. 1, яка являє собою 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпіримідин-2-іл)уокси)феніл)-7- фтор-2-метил-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)піперидин-1-іл)-2-гідроксіетанон: (в) о М ДА (в) СІ - М М С ху - Е М або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука за п. 1, яка являє собою 1-((35,45)-4-(8-(2-хлор-4-((4-«-(трифторметил)піримідин-2- іл)окси)феніл)-7-фтор-2-метил-1Н-імідазої|4,5-с|хінолін-1-іл)-3-фторпіперидин-1-іл)-2- гідроксіетанон: (в) ші Фі еЕ М (в) СІ З Щі - х ві ху СЕь - Е М або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
14. Комбінація, яка включає сполуку за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятну сіль та один або декілька терапевтично активних засобів.
15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі як лікарського засобу.
16. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі при лікуванні розладу або захворювання, яке опосередковане активністю МЕК, наприклад захворювання або розладу, вибраного з карциноми яєчника, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибрані з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юїнга; зокрема з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчника.
17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування розладу або захворювання, яке опосередковане активністю МЕК, наприклад захворювання або розладу, вибраного з карциноми яєчника, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибрані з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга; зокрема з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчника.
18. Фармацевтична композиція за п. 13 для застосування при лікуванні розладу або захворювання, яке опосередковане активністю МЕК, наприклад захворювання або розладу, Зо вибраного з карциноми яєчника, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибрані з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юїнга; зокрема з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчника.
19. Спосіб лікування МЕК-опосередкованого розладу, наприклад МЕК-опосередкованого розладу, вибраного з карциноми яєчника, раку нирки, раку передміхурової залози, карциноми молочної залози, лімфом, мієломи, карциноми сечового міхура, раку товстої кишки, шкірної меланоми, гепатоцелюлярної карциноми, ендометріального раку, раку легені, раку підшлункової залози, гастрального раку та сарком м'яких тканин, які вибрані з рабдоміосаркоми, синовіальної саркоми та саркоми Юінга (зокрема з меланоми, раку підшлункової залози, товстої кишки, легені, нирки та яєчнику), який включає стадію введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі.
UAA201600270A 2013-08-14 2014-08-14 Сполуки та композиції як інгібітори mek UA116566C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2418DE2013 2013-08-14
IN1686DE2014 2014-06-24
PCT/IB2014/063916 WO2015022662A1 (en) 2013-08-14 2014-08-14 Compounds and compositions as inhibitors of mek

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116566C2 true UA116566C2 (uk) 2018-04-10

Family

ID=51844790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201600270A UA116566C2 (uk) 2013-08-14 2014-08-14 Сполуки та композиції як інгібітори mek

Country Status (33)

Country Link
US (3) US9227969B2 (uk)
EP (1) EP3033343B1 (uk)
JP (1) JP6473453B2 (uk)
KR (1) KR102354208B1 (uk)
CN (1) CN105473588B (uk)
AP (1) AP2016008981A0 (uk)
AU (1) AU2014307593C1 (uk)
BR (1) BR112016001783B1 (uk)
CA (1) CA2921300C (uk)
CL (1) CL2016000150A1 (uk)
CR (1) CR20160072A (uk)
CU (1) CU20160020A7 (uk)
DO (1) DOP2016000047A (uk)
EA (1) EA029093B1 (uk)
ES (1) ES2714718T3 (uk)
GE (1) GEP201706725B (uk)
HK (1) HK1219271A1 (uk)
IL (1) IL243349A0 (uk)
MX (1) MX359401B (uk)
NI (1) NI201600014A (uk)
PE (1) PE20160204A1 (uk)
PH (1) PH12016500003A1 (uk)
PL (1) PL3033343T3 (uk)
PT (1) PT3033343T (uk)
SG (1) SG11201510727VA (uk)
SV (1) SV2016005153A (uk)
TN (1) TN2015000574A1 (uk)
TR (1) TR201902709T4 (uk)
TW (1) TW201536782A (uk)
UA (1) UA116566C2 (uk)
UY (1) UY35704A (uk)
WO (1) WO2015022662A1 (uk)
ZA (1) ZA201509337B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
CA2946538A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
AU2016211246B2 (en) 2015-01-30 2020-08-27 Biomed Valley Discoveries, Inc. Crystalline forms of C21H22CI2N4O2
WO2016123581A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Biomed Valley Discoveries, Inc. Crystalline c21h22c12n4o2 malonate
EP3842429B1 (en) * 2015-06-15 2022-09-07 Asana BioSciences, LLC Heterocyclic inhibitors of erk1 and erk2 and their use in the treatment of cancer
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
US20210380683A1 (en) * 2018-04-12 2021-12-09 The Methodist Hospital System Modulation of irf-4 and uses thereof
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
CN110141657B (zh) * 2019-05-17 2023-01-17 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 一种表皮生长因子脂质体及其制备方法
UY38880A (es) 2019-09-16 2021-04-30 Novartis Ag Degradadores bifuncionales de brd9 y sus métodos de uso
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AU2023238106A1 (en) * 2022-03-24 2024-09-26 Biomed Valley Discoveries, Inc. Deuterated analogs of pyrrole inhibitors of erk, synthesis thereof and intermediates thereto

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH445129A (fr) 1964-04-29 1967-10-15 Nestle Sa Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
EP0385630B1 (en) 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
GB8928281D0 (en) 1989-12-14 1990-02-21 Smith Kline French Lab Compounds
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (uk) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL115849A0 (en) 1994-11-03 1996-01-31 Merz & Co Gmbh & Co Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
JP2000512990A (ja) 1996-06-24 2000-10-03 ファイザー・インク 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
DE69724269T2 (de) 1996-09-06 2004-06-09 Obducat Ab Verfahren für das anisotrope ätzen von strukturen in leitende materialien
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
DK1367057T3 (da) 1996-11-18 2009-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothiloner E og F
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
EP1135470A2 (en) 1998-11-20 2001-09-26 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
EP2016953A3 (en) 1998-12-22 2009-04-15 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
PT1165085E (pt) 1999-03-30 2006-10-31 Novartis Ag Derivados de ftalazina para tratar doencas inflamatorias
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2004161662A (ja) 2002-11-13 2004-06-10 Abbott Japan Co Ltd １ｈ−イミダゾキノリン誘導体
CN1747953A (zh) * 2002-12-20 2006-03-15 3M创新有限公司 芳基/杂芳基取代的咪唑并喹啉
EP1590348A1 (en) * 2002-12-20 2005-11-02 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
CA2517655A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
WO2005005423A1 (en) 2003-07-02 2005-01-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolyl derivatives substituted with a thiazole ring and their use as ppar modulators
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
KR20060117329A (ko) * 2003-11-21 2006-11-16 노파르티스 아게 단백질 키나제 저해제로서의 1ｈ-이미다조퀴놀린 유도체
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8658666B2 (en) 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20080048551A (ko) 2005-09-23 2008-06-02 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]피리딘 및 그의 유사체의 제조법
CN101330916A (zh) 2005-12-16 2008-12-24 科勒制药集团公司 经取代的咪唑并喹啉、咪唑并萘啶和咪唑并吡啶、其组合物及其方法
WO2007079086A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
US9370508B2 (en) 2007-02-20 2016-06-21 Novartis Ag Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mTOR inhibitors
AU2009266956B2 (en) 2008-07-01 2014-03-20 Genentech, Inc. Bicyclic heterocycles as MEK kinase inhibitors
MX336723B (es) 2008-07-11 2016-01-28 Novartis Ag Combinacion de (a) un inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y (b) un modulador de la ruta de ras/raf/mek.
US8791131B2 (en) * 2008-09-30 2014-07-29 Pfizer Inc. Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions
PE20121471A1 (es) 2009-11-04 2012-11-01 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek
JP5863058B2 (ja) * 2010-05-17 2016-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
AU2011277935B2 (en) 2010-07-16 2015-01-22 Piramal Enterprises Limited Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
KR20130087020A (ko) 2010-09-16 2013-08-05 허치슨 메디파르마 리미티드 축합 헤테로아릴 및 그 용도
AU2011340167A1 (en) * 2010-12-06 2013-07-18 Piramal Enterprises Limited Substituted imidazoquinoline derivatives
EP2763677B1 (en) 2011-10-04 2020-02-26 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel imidazole quinoline-based immune system modulators
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
MX2014014097A (es) 2012-05-31 2015-04-13 Bayer Pharma AG Biomarcadores para determinar la respuesta eficaz de tratamientos en pacientes de carcinoma hepatocelular (chc).
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014307593C1 (en) 2016-11-24
CN105473588B (zh) 2018-06-05
EP3033343A1 (en) 2016-06-22
PT3033343T (pt) 2019-03-21
US20170183348A1 (en) 2017-06-29
CA2921300C (en) 2021-06-29
DOP2016000047A (es) 2016-08-31
MX2016001980A (es) 2016-06-21
US9227969B2 (en) 2016-01-05
TW201536782A (zh) 2015-10-01
TN2015000574A1 (en) 2017-04-06
WO2015022662A1 (en) 2015-02-19
US20150051209A1 (en) 2015-02-19
ZA201509337B (en) 2017-04-26
CL2016000150A1 (es) 2016-06-10
EA201690386A1 (ru) 2016-06-30
CR20160072A (es) 2016-05-09
PE20160204A1 (es) 2016-04-27
JP2016530263A (ja) 2016-09-29
US20160136150A1 (en) 2016-05-19
BR112016001783A2 (pt) 2017-08-01
PL3033343T3 (pl) 2019-06-28
CN105473588A (zh) 2016-04-06
CA2921300A1 (en) 2015-02-19
SV2016005153A (es) 2016-11-21
SG11201510727VA (en) 2016-02-26
KR102354208B1 (ko) 2022-01-20
IL243349A0 (en) 2016-02-29
ES2714718T3 (es) 2019-05-29
GEP201706725B (en) 2017-08-25
AU2014307593A1 (en) 2016-02-04
PH12016500003A1 (en) 2016-03-28
HK1219271A1 (zh) 2017-03-31
KR20160039203A (ko) 2016-04-08
UY35704A (es) 2015-03-27
AU2014307593B2 (en) 2016-07-21
EP3033343B1 (en) 2018-12-05
BR112016001783B1 (pt) 2022-07-05
US9629836B2 (en) 2017-04-25
MX359401B (es) 2018-09-27
US10011599B2 (en) 2018-07-03
JP6473453B2 (ja) 2019-02-20
TR201902709T4 (tr) 2019-03-21
CU20160020A7 (es) 2017-02-02
AP2016008981A0 (en) 2016-01-31
NI201600014A (es) 2016-03-10
EA029093B1 (ru) 2018-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA116566C2 (uk) Сполуки та композиції як інгібітори mek
ES2712488T3 (es) Compuestos de benzacepina-dicarboxamida
CN111542523B (zh) 作为prmt5抑制剂的杂环化合物
ES2717306T3 (es) Derivados de piperidinona como inhibidores de MDM2 para el tratamiento de cáncer
WO2019232216A1 (en) Therapeutic compounds
JP7520162B2 (ja) Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤
WO2022222966A1 (zh) 一种选择性parp1抑制剂及其应用
TW201838981A (zh) 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療ire1相關之疾病及病症的方法
TW202309020A (zh) KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑
AU2017389818B2 (en) Quinazoline compound and preparation method, application, and pharmaceutical compostion thereof
US20240150349A1 (en) Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as cbp/p300 inhibitors
CA3147902A1 (en) Heterobicyclic amides as inhibitors of cd38
TW202317574A (zh) Ｃｄｋ２抑制劑
WO2016058501A1 (zh) 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物
TW202329973A (zh) 整合素抑制劑及其與其他藥劑併用之用途
JP2021500380A (ja) Ｐ２ｘ３阻害剤としての新規なピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオン誘導体
CA3116141C (en) Cycloalkane-1,3-diamine derivative
US20210078991A1 (en) Therapeutic compounds
US11760751B2 (en) Benzo 2-azaspiro[4.4]nonane compound and use thereof
EP4180434A1 (en) Pb2 inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
CA3213823A1 (en) Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof
WO2024046221A1 (en) Egfr inhibitors and uses thereof
CN118203585A (zh) Enpp1抑制剂的药物用途