BR112016001783B1 - Compostos como inibidores de mek - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES COMO INIBIDORES DE MEK. A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula I onde n, R1, R2, R3a, R4 e R5 são definidos no Sumário da Invenção capaz de inibição da atividade de MEK. A invenção provê ainda um processo para a preparação de compostos da invenção, preparações farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composições no tratamento de doenças hiperproliferativas tal como câncer.

Description

ANTECEDENTES CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a compostos capazes de inibir seletivamente a atividade de MEK. A invenção provê ainda um processo para a preparação de compostos da invenção, preparações farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composições no tratamento de doenças hiperproliferativas tais como câncer e inflamação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Superativação da cascata de proteína cinase ativada por mitógeno (MAP) (Mitogen-Activated Protein) é conhecida por desempenhar um papel importante em proliferação e diferenciação de célula. Esta via pode ser ativada quando um fator de crescimento se liga à sua tirosina cinase receptora. Esta interação promove associação de RAS com RAF e inicia uma cascata de fosforilação através de MEK (MAP cinase) em ERK. Os únicos substratos conhecidos para fosforilação de MEK são as MAP cinases, ERK1 e ERK2. Fosforilação de MEK aumenta sua afinidade e atividade catalítica com relação à ERK bem como sua afinidade com ATP. Ativação constitutiva da via de MAP foi verificada em várias doenças, por exemplo, melanoma, cânceres pancreático, de cólon, pulmão, rim e ovário, em particular cânceres pancreático, de cólon, pulmão, rim e ovariano. Desta maneira, inibição desta via, particularmente inibição da atividade de MEK, é conhecida ser benéfica no tratamento de doenças hiperproliferativas.
[0003] Desta maneira, MEK representa um alvo altamente atraente para o desenvolvimento de uma nova terapia para o tratamento de muitas formas de cânceres. Em particular, existe a necessidade de moléculas pequenas que inibam seletivamente a atividade de MEK. A presente invenção satisfaz esta necessidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] Em um aspecto, a presente invenção provê compostos de Fórmula I:
Figure img0001
na qual n é selecionado de 0, 1, 2 e 3; R1 é selecionado de:
Figure img0002
R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2- ila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2- fluorpropanoíla, (3-metiloxietan-3-il)-metila, metil-sulfonila, amino- carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla, oxetan-2-ila, 2-aminoacetila, oxetan-3-ilmetila, (S)-2-hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2- oxetanila e carbamoíla; R4 é selecionado de hidrogênio, halo, metila e hidróxi-metila; e opcionalmente dois grupos R4 juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam -(CH2)2-3-; (por exemplo, 8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila); R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e halo; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e R8 é selecionado de ciano.
[0005] Em outro aspecto, a invenção se refere a um composto da Fórmula (I)
Figure img0003
em que n é selecionado de 0, 1, 2 e 3; R1 é selecionado de:
Figure img0004
R2 é selecionado de cloro, metila, hidrogênio, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2- ila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2- fluorpropanoíla, (3-metiloxietan-3-il)-metila, metil-sulfonila, amino- carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3-ilmetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, metila e hidróxi-metila; e opcionalmente dois grupos R4 com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam -(CH2)2-3-; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio, metóxi e halo; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e R8 é ciano; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0006] Em outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I ou um derivado de N-óxido, tautômero, isômeros individuais e mistura de isômeros do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em mistura com um ou mais excipientes adequados.
[0007] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratamento de uma doença em um animal onde modulação de atividade de MEK pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia das doenças, método que compreende administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0008] Em outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença em um animal onde atividade de MEK contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
[0009] Em outro aspecto, a presente invenção provê um processo para preparação de compostos de Fórmula I e os derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mesmos e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Definições
[0010] Os termos gerais usados acima e abaixo têm preferivelmente dentro do contexto da presente invenção os significados que seguem, a menos que de outro modo indicado, onde termos mais gerais sempre que usados podem, independentemente um do outro, ser substituídos por definições mais específicas ou permanecem, desta maneira definindo modalidades mais detalhadas da invenção. “Halogênio” (ou “halo”) representa preferivelmente cloro ou flúor, em particular flúor, mas pode ser também bromo ou iodo. O termo “dimetilcarbamoíla” conforme aqui usado se refere a “N,N- dimetilcarbamoíla” (isto é, Me2NC(=O)-).
[0011] Compostos de Fórmula I podem ter formas isoméricas diferentes. Por exemplo, qualquer átomo de carbono assimétrico pode estar presente na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-. Substituintes em uma ligação dupla ou especialmente um anel podem estar presentes na forma cis- (=Z) ou trans- (=E-). Os compostos podem então estar presentes como misturas de isômeros ou preferivelmente como isômeros puros, preferivelmente como diastereômeros puros ou enantiômeros puros.
[0012] Compostos de Fórmula I são inibidores de MEK seletivos. Seletividade dos compostos para MEK é atribuída a compostos de Fórmula I que contêm um átomo de flúor ligado diretamente à 1H- imidazo[4,5-c]-quinolona como mostrado nos compostos A e B abaixo. Na ausência de um grupo flúor nesta posição, a seletividade para MEK com relação a outras cinases é reduzida. Por exemplo, comparando os compostos que seguem:
Figure img0005
[0013] Ambos os compostos inibem MEK em menos de 100 nM e são equipotentes. No entanto, quando testados contra um painel de cinase, o número de cinases no painel inibidas com uma IC50 de menos do que 100 nM é zero para o composto (A) e 4 para o composto (B). Isto é, o composto (A) é seletivo para MEK enquanto o composto (B) é menos seletivo para MEK. O composto (B) também inibe ABL1, LCK, LYN e PDGFR em uma IC50 de 20 nM, 7 nM, 30 nM e 50 nM, respectivamente.
[0014] Uma comparação similar mostra que os compostos que seguem inibem seletivamente MEK e não inibem outras cinases do painel de cinase com uma IC50 de menos do que 100 nM:
Figure img0006
[0015] Os compostos da invenção são avaliados, usando condições de ensaio conhecidas na técnica, contra algumas ou todas do “Painel de Cinase” compreendendo ABL1, ABL1 (T315I), ACVR1, AKT1, ALK, AURKA, AXL, BTK, CAMK2D, CDK1B, CDK2A, CDK4D1, CSK, CSNK1G3, EGFR, EPHA4, EPHB4, ERBB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3 (K650E), FGFR4, FLT3 (D835Y), IGF1R, GSK3B, INSR, IRAK4, JAK1, JAK2, JAK3, KDR, KIT, LCK, LYN, MAP3K8, MAPK1, MAPK10, MAPK14, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MET, MKNK1, MKNK2, PAK2, PDGFR, PDPK1, PIM2, PKN1, PKN2, PLK1, PRKACA, PRKCA, PRKCQ, RET, ROCK2, RPS6KB1, SRC, SYK, TYK2, WNK1, ZAP70, PIKSCD, PIK3CG, MTOR, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB e PIK4CB.
[0016] A forma plural (por exemplo, compostos, sais) é usada, isso inclui o singular (por exemplo, um composto único, um sal único). “Um composto” não exclui que (por exemplo, em uma formulação farmacêutica) mais de um composto da Fórmula (I) ou um sal do mesmo) esteja presente, o “um” representando apenas o artigo indefinido. “Um” pode então ser preferivelmente lido como “um ou mais”, menos preferivelmente alternativamente como “numeral um”.
[0017] Sempre que um composto ou compostos da Fórmula I forem mencionados, isso também pretende ainda incluir N-óxidos de tais compostos e/ou tautômeros dos mesmos.
[0018] O termo “e/ou um N-óxido do mesmo, um tautômero do mesmo e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) do mesmo” significa especialmente que um composto da Fórmula I pode estar presente desta maneira ou em mistura com seu N-óxido, como tautômero (por exemplo, devido ao tautomerismo ceto-enol, lactama- lactima, amida-ácido imídico ou enamina-imina) ou em mistura (por exemplo, reação de equivalência causada) com seu tautômero ou como um sal do composto da Fórmula I e/ou qualquer uma dessas formas ou misturas de duas ou mais de tais formas.
[0019] A presente invenção inclui também todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Uma variação isotópica de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é definida como uma em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos incluem, mas não estão limitados a, isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio e oxigênio tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl e 123I. Certas variações isotópicas dos compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, aqueles em que um isótopo radioativo tal como 3H ou 14C é incorporado, são úteis em estudos de distribuição em tecido de fármaco e/ou substrato. Em exemplos particulares, isótopos de 3H e 14C podem ser usados pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Em outros exemplos, substituição com isótopos tal como 2H pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de estabilidade metabólica maior, tal como meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas. Variações isotópicas dos compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem geralmente ser preparadas através de procedimentos convencionais usando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados. Descrição de Modalidades Preferidas
[0020] A presente invenção se refere a compostos capazes de inibição da atividade de MEK. Em uma modalidade, com relação a compostos de Fórmula I, são compostos de Fórmula Ia:
Figure img0007
em que: R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3a é selecionado de 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2-ila, 2-metóxi-etila, (3-metiloxetan-3-il)- metila, metil-sulfonila, 2-acetoxiacetila, 2-fluorpropanoíla, 2-hidróxi- propila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, 3-hidróxi-2-(hidróxi- metil)propila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, oxetan-2-ila, dimetilcarbamoíla, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, (S)-2-hidroxipropanoíla, oxetan-3-ilmetila, 2-aminoacetila, 2-metoxiacetila, 2-hidroxiacetila, 2- hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila e carbamoíla; R4 é selecionado de hidrogênio, metila e hidróxi-metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e R8 é selecionado de ciano; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0021] Em outra modalidade estão compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos selecionados de:
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
Figure img0012
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
[0022] Em outra modalidade estão compostos de Fórmula Ib:
Figure img0016
em que: n é selecionado de 0, 1 e 2; R1 é selecionado de:
Figure img0017
R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2-ila, 2-metóxi-etila, (3- metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, 2-fluorpropanoíla, 2-hidróxi- propila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, 3-hidróxi-2-(hidróxi- metil)propila, 2-acetoxiacetila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, dimetilcarbamoíla, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, (S)-2-hidroxipropanoíla , oxetan-2-ila, oxetan-3-ilmetila, 2-aminoacetila, 2-metoxiacetila, 2- hidroxiacetila, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila e carbamoíla; R4 é selecionado de hidrogênio, metila e hidróxi-metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; e R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0023] Em uma modalidade adicional estão compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, selecionados de:
Figure img0018
Figure img0019
[0024] Em outra modalidade estão compostos de Fórmula Ic:
Figure img0020
em que: n é selecionado de 0, 1, 2 e 3; R2 é selecionado de cloro e metóxi; R4 é selecionado de flúor; e opcionalmente dois grupos R4 junto com os átomos de carbono ao quais eles estão ligados formam - (CH2)2-3-; (por exemplo, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila); R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio; e R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0025] Em uma modalidade adicional estão compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, selecionados de:
Figure img0021
[0026] Em outra modalidade estão compostos de Fórmula Id:
Figure img0022
em que: n é selecionado de 0, 1, 2 e 3; R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3aé selecionado de 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2- ila, 2-metóxi-etila, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, 2-hidróxi- propila, 2-acetoxiacetila, 2-fluorpropanoíla, ciclopropil-sulfonila, oxetan- 2-ila, isopropil-sulfonila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 3-hidróxi-2- (hidróxi-metil)propanoíla, dimetilcarbamoíla, (2,2,2-trifluoretil)carba- moíla, (S)-2-hidroxipropanoíla, oxetan-3-ilmetila, 2-aminoacetila, 2- metoxiacetila, 2-hidroxiacetila, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2- oxoetila e carbamoíla; R4 é selecionado de flúor; e opcionalmente dois grupos R4 junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam -(CH2)2-3-; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; e R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0027] Em uma modalidade adicional estão compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, selecionados de:
Figure img0023
[0028] Em outra modalidade estão compostos de Fórmula Ie:
Figure img0024
em que: R4a e R4b são derivados de -(R4)n; onde n é 2; e R4 do Sumário da invenção é definido por R4a e R4b; onde R4a é selecionado de hidrogênio e metila; e R4b é selecionado de hidrogênio e flúor; R1 é selecionado de:
Figure img0025
R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3a é selecionado de 2- hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2-ila, 2-metóxi-etila, (3-metiloxetan-3-il)- metila, metil-sulfonila, 2-hidróxi-propila, 2-acetoxiacetila, 2- fluoropropanoíla, ciclopropil-sulfonila, oxetan-2-ila, isopropil-sulfonila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, dimetilcarbamoíla, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, (S)-2- hidroxipropanoíla, oxetan-3-ilmetila, 2-aminoacetila, 2-metoxiacetila, 2- hidroxiacetila, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila e carbamoíla; R5é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e R8 é selecionado de ciano; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0029] Em uma modalidade adicional estão compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, selecionados de:
Figure img0026
Figure img0027
Modalidades adicionais da invenção: Modalidade 1: Um composto de Fórmula I:
Figure img0028
em que n é selecionado de 0, 1, 2 e 3; R1 é selecionado de:
Figure img0029
R2 é selecionado de cloro, metila, hidrogênio, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1- hidroxipropan-2-ila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2-fluorpropanoíla, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, amino- carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3-ilmetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, metila e hidróxi-metila; e opcionalmente dois grupos R4 junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam -(CH2)2-3-; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio, metóxi e halo; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e R8 é selecionado de ciano; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0030] Modalidade 2. O composto de Fórmula I, de acordo com a modalidade 1, onde n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de:
Figure img0030
Figure img0031
R2 é selecionado de cloro, metila, hidrogênio, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1- hidroxipropan-2-ila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2-fluorpropanoíla, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, amino- carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3-ilmetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoroetanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; cada R4 é independentemente selecionado de halo, metila e hidróxi- metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio, metóxi e halo; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH3OH, ciclopropila e metila; e R8 é selecionado de ciano; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0031] Modalidade 3. O composto de Fórmula I, de acordo com a modalidade 1, onde n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de:
Figure img0032
R2 é selecionado de cloro, metila, hidrogênio, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2- ila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2- fluorpropanoíla, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, amino- carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3-ilmetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoroetanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; cada R4 é independentemente selecionado de halo, metila e hidróxi- metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e halo; e R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0032] Modalidade 4. O composto de Fórmula I, de acordo com a modalidade 1, onde n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de:
Figure img0033
R2 é selecionado de cloro, metila, hidrogênio, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 3-hidróxi-2-(hidróxi- metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2-fluorpropanoíla, (3-metiloxetan-3-il)- metila, metil-sulfonila, amino-carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2-trifluroetil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3- ilmetila, (S)-2-hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino- 2-oxoetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2- fluoroetanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; cada R4 é independentemente de halo, metila e hidróxi-metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e halo; e R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0033] Modalidade 5. O composto de Fórmula I, de acordo com a modalidade 1, onde n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de:
Figure img0034
R2 é selecionado de cloro, metila, hidrogênio, flúor e metóxi; R3a é selecionado de 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2- fluorpropanoíla, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, amino- carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3-ilmetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; cada R4 é independentemente selecionado de halo, metila e hidróxi- metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e halo; e R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0034] Modalidade 6. O composto de Fórmula I, de acordo com a modalidade 1, onde n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de:
Figure img0035
R2 é selecionado de cloro, metila, hidrogênio, flúor e metóxi; R3a é selecionado de 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2- fluorpropanoíla, metil-sulfonila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, (S)-2-hidroxipropanoíla, 2- hidroxipropanoíla, acetila, carbamoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; cada R4 é independentemente selecionado de halo, metila e hidróxi- metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e halo; e R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0035] Modalidade 7. O composto de Fórmula I, de acordo com a modalidade 1, onde n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de:
Figure img0036
R2 é selecionado de cloro, metila, hidrogênio, flúor e metóxi; R3a é selecionado de 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2- fluorpropanoíla, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2- metoxiacetila, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, carbamoíla, 2- (sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla e 3-hidroxipropanoíla; cada R4 é independentemente selecionado de halo, metila e hidróxi- metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e halo; e R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0036] Modalidade 8. O composto de Fórmula I, de acordo com a modalidade 1, onde n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de;
Figure img0037
R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3a é selecionado de 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2- fluorpropanoíla, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2- metoxiacetila, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoíla, 2-aminoacetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, carbamoíla, 2- (sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla e 3-hidroxipropanoíla; cada R4 é independentemente selecionado de halo, metila e hidróxi- metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e halo; e R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0037] Modalidade 9. O composto de Fórmula I, de acordo com a modalidade 1, onde n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de:
Figure img0038
R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3a é selecionado de 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2- fluorpropanoíla, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2- metoxiacetila, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, carbamoíla, 2- (sulfóxi)acetila, 2-fluoroetanoíla e 3-hidroxipropanoíla; cada R4 é independentemente selecionado de halo, metila e hidróxi- metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é hidrogênio; e R7 é hidrogênio; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0038] Modalidade 10. O composto de Fórmula I, de acordo com a modalidade 1, onde n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de:
Figure img0039
R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3a é selecionado de 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2- fluorpropanoíla, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2- metoxiacetila, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, carbamoíla, 2- (sulfóxi)acetila, 2-fluoroetanoíla e 3-hidroxipropanoíla; cada R4 é independentemente selecionado de halo, metila e hidróxi- metila; R5 é metila; R6 é hidrogênio; e R7 é hidrogênio; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0039] Modalidade 11. O composto de Fórmula I, de acordo com a modalidade 1, onde n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de:
Figure img0040
R2 é cloro; R3a é selecionado de 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2- fluorpropanoíla, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2- metoxiacetila, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, carbamoíla, 2- (sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla e 3-hidroxipropanoíla; cada R4 é independentemente selecionado de halo, metila e hidróxi- metila; R5 é metila; R6 é hidrogênio; e R7 é hidrogênio; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0040] Modalidade 12. O composto de Fórmula 1, de acordo com a modalidade 1, onde n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de:
Figure img0041
R2 é cloro; R3a é selecionado de 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2- fluorpropanoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, 2- aminoacetila, (S)-2-hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2- (sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla e 3-hidroxipropanoíla; cada R4 é independentemente selecionado de halo, metila e hidróxi- metila; R5 é metila; R6 é hidrogênio; e R7 é hidrogênio; Ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0041] Modalidade 13. Um composto de Fórmula Ie:
Figure img0042
em que R1 é selecionado de:
Figure img0043
R2 é selecionado de cloro, metila, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2- ila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2- fluorpropanoíla, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, amino- carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3-ilmetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; R4a é hidrogênio; R4b é selecionado de hidrogênio e flúor; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e R8 é ciano; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0042] Modalidade 14. O composto de Fórmula Ie, de acordo com a modalidade 13, onde R1 é selecionado de:
Figure img0044
R2 é selecionado de cloro, metila, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2- ila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2- fluorpropanoíla, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, amino- carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3-ilmetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; R4a é hidrogênio; R4b é flúor; R5 é metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e R8 é ciano; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0043] Modalidade 15. O composto de Fórmula Ie, de acordo com a modalidade 13, onde R1 é selecionado de:
Figure img0045
R2 é selecionado de cloro, metila, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2- ila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2- fluorpropanoíla, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, amino- carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3-ilmetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; R4a é hidrogênio; R4b é flúor; R5 é metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; e R7 é selecionado de hidrogênio, CF3, CH2OH e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0044] Modalidade 16. O composto de Fórmula Ie, de acordo com a modalidade 13, onde R1 é selecionado de:
Figure img0046
R2 é selecionado de cloro, metila, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 3-hidróxi-2-(hidróxi- metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2-fluorpropanoíla, (3-metiloxetan-3-il)- metila, metil-sulfonila, amino-carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3- ilmetila, (S)-2-hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino- 2-oxoetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2- fluoretanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; R4a é hidrogênio; R4b é flúor; R5 é metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; e R7 é selecionado de hidrogênio, CF3, CH2OH e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0045] Modalidade 17. O composto de Fórmula Ie, de acordo com a modalidade 13, onde R1 é selecionado de
Figure img0047
R2 é selecionado de cloro, metila, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 3-hidróxi-2-(hidróxi- metil)propanoíla, 2-fluorpropanoíla, metil-sulfonila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, carbamoíla, (oxetan-2- il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; R4a é hidrogênio; E4b é flúor; R5 é metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; e R7 é selecionado de hidrogênio, CF3, CH2OH e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0046] Modalidade 18. O composto de Fórmula Ie, de acordo com a modalidade 13, onde
Figure img0048
R2 é selecionado de cloro, metila, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, metil-sulfonila, 2-hidroxiacetila, 2- acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (S)-2-hidroxipropanoíla, acetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoroetanoíla e 3-hidroxipropanoíla; R4a é hidrogênio; R4b é flúor; R5 é metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; e R7 é selecionado de hidrogênio, CF3, CH2OH e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0047] Modalidade 19. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0048] Modalidade 20. Uma combinação compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos, por exemplo, selecionados de: i) inibidores de Pl3K, tal como BKM120 [isto é, 5-(2,6- dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluormetil)piridin-2-amina] ou BYL719 [isto é, (S)-N1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol- 2-il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida]; ii) compostos de direcionamento a, diminuição da ou inibição da atividade de membros da família proteína cinase C (PKC) e Raf de serina/treonina cinases, membros das famílias MEK, ERK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt e Ras/MAPK e/ou membros da família cinase dependente de ciclina (CDK); tais como Dabrafenibe, Encorafenibe ou LEE011 (isto é, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2- il)amino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida); e iii) inibidores de mTOR, tal como Everolimus.
[0049] Modalidade 20a. Uma combinação compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos, tais como inibidores de Pl3K, tal como BKM120 [isto é, 5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluormetil)piridin-2-amina] ou BYL719 [isto é, (S)-N1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2- il)piridin-4-il)tiazol-2-il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida].
[0050] Modalidade 20b. Uma combinação compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos, tais como compostos de direcionamento a, diminuição da ou inibição da atividade de membros da família de proteína cinase C (PKC) ou Raf de serina/treonina cinases, membros das famílias MEK, ERK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt e Ras/MAPK e/ou membros da família cinase dependente de ciclina (CDK); tal como Dabrafenibe, Encorafenibe ou LEE011 (isto é, 7-ciclopentil-N,N-dimetil- 2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida).
[0051] Modalidade 20c. Uma combinação compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos, tais como inibidores de mTOR, tal como Everolimus.
[0052] Modalidade 21. Um composto de acordo com qualquer uma as modalidades 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.
[0053] Modalidade 22. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um distúrbio ou doença que é mediado pela atividade de MEK, por exemplo, uma doença ou distúrbio selecionado de carcinoma ovariano, câncer de rim, câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados de rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial e sarcoma de Ewing; em particular melanoma, cânceres pancreático, de cólon, pulmão, rim e ovariano.
[0054] Modalidade 23. Uso de um composto de acordo com qualquer uma as modalidades 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença que é mediado pela atividade de MEK, por exemplo, uma doença ou distúrbio selecionado de carcinoma ovariano, câncer de rim, câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados de rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial e sarcoma de Ewing; em particular melanoma, cânceres pancreático, de cólon, pulmão, rim e ovariano.
[0055] Modalidade 24. Uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 19 para uso no tratamento de um distúrbio ou doença que é mediado pela atividade de MEK, por exemplo, uma doença ou distúrbio selecionado de carcinoma ovariano, câncer de rim, câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados de rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial e sarcoma de Ewing; em particular melanoma, cânceres pancreático, de cólon, pulmão, rim e ovariano.
[0056] Modalidade 25. Um método de tratamento de um distúrbio mediado por MEK compreendendo a etapa de administração a um paciente com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 18 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0057] Modalidade 26. O método da modalidade 25 onde os ditos distúrbios mediados por MEK são selecionados de carcinoma ovariano, câncer de rim, câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados de rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial e sarcoma de Ewing; em particular melanoma, cânceres pancreático, de cólon, pulmão, rim e ovariano.
Modalidades adicionais:
[0058] Substituintes preferidos presentes em compostos de Fórmula I, ou de Fórmula (Ie), são definidos abaixo. A definição dos substituintes se aplica aos produtos finais bem como aos intermediários correspondentes. Ainda, as definições do substituinte, conforme provido abaixo, podem ser combinadas como preferido, por exemplo, substituintes R3a preferidos e substituintes R4 preferidos.
[0059] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), conforme aqui definido, onde n é 0.
[0060] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), conforme definido aqui, onde n é 1.
[0061] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), conforme aqui definido, onde R1 é
Figure img0049
[0062] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R1 é
Figure img0050
[0063] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R1 é
Figure img0051
[0064] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R1 é
Figure img0052
[0065] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R1 é
Figure img0053
[0066] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R1 é
Figure img0054
[0067] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R1 é
Figure img0055
[0068] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R1 é
Figure img0056
[0069] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R2é cloro.
[0070] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R2 é metila.
[0071] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R2 é hidrogênio.
[0072] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R2 é flúor.
[0073] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R2 é metóxi.
[0074] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R3aé selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan- 2-ila, 2-metóxi-etila, (3-metiloxetan-3-il)-metila, amino-carbonil-metila, 3- hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 2-hidróxi-propila, oxetan-3-ilmetila e 2- amino-2-oxoetila; em particular ciano-metila, 2-metóxi-etila, (3- metiloxetan-3-il)-metila, amino-carbonil-metila, oxetan-3-ilmetila e 2- amino-2-oxoetila; tal como ciano-metila.
[0075] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R3a é selecionado de 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2- fluorpropanoíla, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2- metoxiacetila, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, carbamoíla, (oxetan-2- il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla e 3-hidroxipropanoíla; em particular 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2-hidroxiacetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla e 3-hidroxipropanoíla; tal como 2- hidroxiacetila.
[0076] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R3a é selecionado de metil-sulfonila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila e N,N-dimetilsulfonamidila.
[0077] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R3a é selecionado de metil-sulfonila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila e N,N-dimetilsulfonamidila.
[0078] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R3a é selecionado de dimetilcarbamoíla, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla e carbamoíla.
[0079] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), conforme aqui definido, onde R4 é hidrogênio.
[0080] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), conforme aqui definido, onde R4 é halo, em particular flúor.
[0081] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), conforme aqui definido, onde R4 é metila ou hidróxi-metila.
[0082] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R5 é hidrogênio.
[0083] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R5 é metila.
[0084] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R6 é hidrogênio.
[0085] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R6 é metóxi.
[0086] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R6 é halo, em particular flúor.
[0087] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R7 é selecionado de flúor, ciclopropila, CF3 e CH2OH.
[0088] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R7 é hidrogênio.
[0089] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I), ou de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R7 é metila.
[0090] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R4a é hidrogênio.
[0091] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R4a é metila.
[0092] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (Ie), conforme aqui definido, onde R4b é flúor. Modalidades adicionais:
[0093] Modalidade 1”: Um composto de Fórmula I:
Figure img0057
n é selecionado de 0, 1, 2 e 3; R1 é selecionado de:
Figure img0058
R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2- ila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2- fluorpropanoíla, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, amino- carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 2-hidróxi-propila, 2- hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla, oxetan-2-ila, 2-aminoacetila, oxetan-3-ilmetila, (S)-2-hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila e carbamoíla; R4 é selecionado de hidrogênio, halo, metila e hidróxi-metila; e opcionalmente dois grupos R4 junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam -(CH2)2-3-; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e halo; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e R8 é selecionado de ciano; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0094] Modalidade 2”: O composto da modalidade 1” de Fórmula
Figure img0059
em que: R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3a é selecionado de 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2-ila, 2-metóxi- etila, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, 2-acetoxiacetila, 2- fluorpropanoíla, 2-hidróxi-propila, ciclopropil-sulfonila, isopropil- sulfonila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 3-hidróxi-2-(hidróxi- metil)propanoíla, oxetan-2-ila, dimetilcarbamoíla, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla, (S)-2-hidroxipropanoíla , oxetan-3-ilmetila, 2- aminoacetila, 2-metoxiacetila, 2-hidroxiacetila, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila e carbamoíla; R4 é selecionado de hidrogênio, metila e hidróxi-metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e R8 é selecionado de ciano; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0095] Modalidade 3”. O composto da modalidade 2” selecionado de:
Figure img0060
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
[0096] Modalidade 4”: O composto da modalidade 1” de Fórmula Ib:
Figure img0068
em que: n é selecionado de 0, 1 e 2; R1 é selecionado de:
Figure img0069
R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2- ila, 2-metóxi-etila, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, 2- fluorpropanoíla, 2-hidróxi-propila, ciclopropil-sulfonila, isopropilsulfonila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 2-acetoxiacetila, 3-hidróxi-2- ; e (hidróxi-metil)propanoíla, dimetilcarbamoíla, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla, (S)-2-hidroxipropanoíla, oxetan-2-ila, oxetan-3- ilmetila, 2-aminoacetila, 2-metoxiacetila, 2-hidroxiacetila, 2- hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila e carbamoíla; R4 é selecionado de hidrogênio, metila e hidróxi-metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e R8 é selecionado de ciano; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0097] Modalidade 5”: O composto da modalidade 4” selecionado
Figure img0070
Figure img0071
[0098] Modalidade 6”: O composto da modalidade 1” de Fórmula Ic:
Figure img0072
em que: n é selecionado de 0, 1, 2 e 3; R2 é selecionado de cloro e metóxi; R4 é selecionado de flúor; e opcionalmente dois grupos R4 junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam -(CH2)2-3-; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; e R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0099] Modalidade 7”: O composto da modalidade 6”, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, selecionado de:
Figure img0073
[0100] Modalidade 8”. O composto de modalidade 1” de Fórmula Id:
Figure img0074
em que: n é selecionado de 0, 1, 2 e 3; R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3a é selecionado de 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2-ila, 2-metóxi- etila, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, 2-hidróxi-propila, 2- acetoxiacetila, 2-fluorpropanoíla, ciclopropil-sulfonila, oxetan-2-ila, isopropil-sulfonila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 3-hidróxi-2-(hidróxi- metil)propanoíla, dimetilcarbamoíla, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, (S)-2- hidroxipropanoíla, oxetan-3-ilmetila, 2-aminoacetila, 2-metoxiacetila, 2- hidroxiacetila, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila e carbamoíla; R4 é selecionado de flúor; e opcionalmente dois grupos R4 junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam -(CH2)2-3-; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; e R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0101] Modalidade 9”. O composto da modalidade 8”, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, selecionado de:
Figure img0075
[0102] Modalidade 10”. O composto da modalidade 1” de Fórmula Ie:
Figure img0076
em que: R1 é selecionado de:
Figure img0077
R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3a é selecionado de 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2-ila, 2-metóxi- etila, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, 2-hidróxi-propila, 2- acetoxiacetila, 2-fluorpropanoíla, ciclopropil-sulfonila, oxetan-2-ila, isopropil-sulfonila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 3-hidróxi-2-(hidróxi- metil)propanoíla, dimetilcarbamoíla, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, (S)-2- hidroxipropanoíla, oxetan-3-ilmetila, 2-aminoacetila, 2-metoxiacetila, 2- hidroxiacetila, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila e carbamoíla; R4a é selecionado de hidrogênio e metila; R4b é selecionado de hidrogênio e flúor; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e R8 é selecionado de ciano; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0103] Modalidade 11. O composto da modalidade 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado de:
Figure img0078
[0104] Modalidade 12”. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de modalidade 1”, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0105] Modalidade 13”. Uma composição farmacêutica de acordo com a modalidade 12” para uso no tratamento de um distúrbio ou doença que é mediado pela atividade de MEK.
[0106] Modalidade 14”. Um método de tratamento de um distúrbio mediado por MEK compreendendo a etapa de administração a um paciente com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da modalidade 1” ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0107] Modalidade 15”. O método da modalidade 14” onde os ditos distúrbios mediados por MEK são selecionados de câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados de rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial e sarcoma de Ewing. Farmacologia e Utilidade
[0108] Doenças hiperproliferativas tais como câncer e inflamação estão recebendo muita atenção da comunidade científica e há um grande desejo em encontrar compostos que provejam benefícios terapêuticos com relação a tratamento de doenças hiperproliferativas. Com relação a isso esforços têm sido feitos para identificar e se direcionar a mecanismos específicos que desempenhem um papel nessas doenças.
[0109] Um alvo de interesse é a hiperativação da cascata de proteína cinase ativada por mitógeno (MAP) que é conhecida desempenhar um papel importante em proliferação e diferenciação celular. Esta via pode ser ativada quando um fator de crescimento se liga à sua tirosina cinase receptora. Esta interação promove associação de RAS com RAF e inicia uma cascata de fosforilação através de MEK (MAP cinase) em ERK. Inibição desta via é conhecida ser benéfica em tratamento de doenças hiperproliferativas. MEK é um alvo terapêutico atraente porque os únicos substratos conhecidos para fosforilação de MEK são as MAP cinases, ERK1 e ERK2. Ativação constitutiva de MEK/ERK foi verificada em amostras de tumor primário pancreático, de cólon, pulmão, rim e ovário.
[0110] Fosforilação de MEK aumenta sua afinidade e sua atividade catalítica com relação à ERK bem como sua afinidade com ATP. A presente invenção descreve compostos que inibem atividade de MEK através da modulação de ligação a ATP e a associação de MEK com ERK através de um mecanismo que é competitivo com ATP.
[0111] Ativação de MEK foi demonstrada em muitos modelos de doença sugerindo que inibição de MEK poderia ter benefício terapêutico potencial em várias doenças tais como Dor (vide, por exemplo, “Evidence of efficacy in pain models” descrito em J. Neurosci. 22:478, 2002; Acta Pharmacol Sin. 26:789 2005; Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005; e Mol. Pain. 2:2, 2006): Acidente Vascular Cerebral (vide, por exemplo, “Evidence of efficacy in stroke models significant neuroprotection against ischemic brain injury by inhibition of the MEK” descrito em J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003; e Brain Res. 996:55, 2004); Diabetes (vide, por exemplo, “Evidence in diabetic complications” descrito em Am. J. Physiol. Renal. 286, F120 2004); Inflamação (vide, por exemplo, “Evidence of efficacy in inflammation models” descrito em Biochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000); e Artrite (vide, por exemplo, “Evidence of efficacy in experimental osteoarthritis e arthritis” como descrito em J. Clin. Invest. 116:163. 2006).
[0112] A presente invenção se refere a compostos capazes de inibir a atividade de MEK. A invenção provê ainda um processo para a preparação de compostos da invenção e preparações farmacêuticas compreendendo tais compostos. Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento de distúrbios mediados por MEK compreendendo a etapa de administração a um paciente com necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I conforme definido no Sumário da Invenção.
[0113] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método mencionado acima, onde os ditos distúrbios mediados por MEK são cânceres selecionados de, mas não limitados a: angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, teratoma; carcinoma broncogênico, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula pequena não diferenciada, carcinoma de célula grande não diferenciado, carcinoma alveolar ( bronquiolar), adenoma brônquico, linfoma, hanlartoma condromatoso, inesotelioma, carcinoma de célula escamosa esofageal, leiomiossarcoma, liadenocarcinoma ductal, insulinorna, glucagonoma, gastrinoma, vipoma, tumores carcinoides de estômago e intestino delgado, adenocarcinoma, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, tumor de Wilm [nefroblastoma, leucemia, carcinoma de célula escamosa da bexiga e uretra, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma, seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocareinoma, coriocarcinoma, carcinoma de célula intersticial, fibroadenoma, tumores adenomatoides, hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, sarcoma osteogênico (osteossarcoma), histiocitoma fibroso maligno, crondrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula do retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de célula gigante maligna, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, crondroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante, osteoma, granuloma, xantoma, osteíte deformante, meningioma, meningiossarcoma, gliomatose, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos, neurofibroma do cordão espinhal, meningioma, glioma, carcinoma endometrial, carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor, carcinoma ovariano, cistadenocarcinoma ceroso, cistadenocarcinoma mucinoso, tumores de célula granulosa- tecal, tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, melanoma), carcinoma de célula clara vaginal, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário), carcinoma do tubo falopiano, leucemia mieloide aguda e crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplástica, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma maligno, melanoma maligno, carcinoma de célula basal, moles, nevos displásticos, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase e neuroblastoma; em particular câncer ovariano, câncer de rim, câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados de rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial e sarcoma de Ewing; preferivelmente câncer pancreático, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer de rim e carcinoma ovariano.
[0114] Os compostos da presente invenção também podem ser úteis no tratamento de outras doenças ou condições relacionadas à hiperatividade de MEK. Desta maneira, como um aspecto adicional, a invenção se refere a um método de tratamento de um distúrbio selecionado de: rejeição de transplante de xenoenxerto (cellos), pele, membro, órgão ou medula óssea; osteoartrite; artrite reumatoide; fibrose cística; complicações de diabetes (incluindo retinopatia diabética e nefropatia diabética); hepatomegalia; cardiomegalia; acidente vascular cerebral (tal como acidente vascular isquêmico focal agudo e isquemia cerebral global); falência cardíaca; choque séptico; asma; doença pulmonar obstrutiva crônica; doença de Alzheimer; e dor crônica ou neuropática.
[0115] O termo “dor crônica” para propósitos da presente invenção inclui, mas não está limitado a, dor idiopática e dor associada com alcoolismo crônico, deficiência de vitamina, uremia ou hipotireoidismo. Dor crônica está associada com várias condições incluindo, mas não limitada a, inflamação e dor pós-operatória.
[0116] Conforme aqui usado, o termo “dor neuropática” está associado com várias condições que incluem, mas não estão limitadas a, inflamação, dor pós-operatória, dor do membro fantasma, dor de queimadura, gota, neuralgia trigeminal, dor herpética e pós-herpética aguda, causalgia, neuropatia diabética, avulsão do plexo, neuroma, vasculite, infecção viral, lesão por esmagamento, lesão por constrição, lesão ao tecido, amputação de membro e lesão ao nervo entre o sistema nervoso periférico e o sistema nervoso central.
[0117] Os compostos da invenção podem ser também úteis como agentes antivirais para tratamento de infecções virais tais como HIV, vírus da hepatite (B), papiloma vírus humano (HPV), citomegalovírus (CMV) e vírus Epstein-Barr (EBV).
[0118] Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de restenose, psoríase, dermatite de contato alérgica, doença autoimune, aterosclerose e doenças inflamatórias do intestino, por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa.
[0119] Um inibidor de MEK da presente invenção pode ser combinado de maneira útil com outro composto farmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente no tratamento de câncer. Por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme acima definido, pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente ou separadamente em combinação com um ou mais agentes selecionados de agentes para quimioterapia, por exemplo, inibidores mitóticos tal como um taxano, um vinca alcaloide, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vimblastina, vinorrelbina ou vinflunina e outros agentes anticâncer, por exemplo, cisplatina, 5- fluoruracila ou 5-flúor-2-4(1H,3H)-pirimidinodiona (5FU), flutamida ou gemcitabina.
[0120] Tais combinações podem oferecer vantagens significantes, incluindo atividade sinérgica, em terapia.
[0121] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método mencionado acima, onde o dito composto é administrado parenteralmente.
[0122] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método mencionado acima, onde o dito composto é administrado intramuscularmente, intravenosamente, subcutaneamente, oralmente, pulmonarmente, intratecalmente, topicamente ou intranasalmente.
[0123] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método mencionado acima, onde o dito composto é administrado sistemicamente.
[0124] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método mencionado acima, onde o dito paciente é um mamífero.
[0125] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método mencionado acima, onde o dito paciente é um primata.
[0126] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método mencionado acima, onde o dito paciente é um ser humano.
[0127] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de um distúrbio mediado por MEK compreendendo a etapa de: administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz e um agente quimioterapêutico em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I como definido no Sumário da Invenção.
Composições Farmacêuticas
[0128] Em outro aspecto, a presente invenção provê composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos descritos acima, formulados junto com um ou mais veículos (aditivos) e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Conforme descrito em detalhes abaixo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para administração em forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para o que segue: (1) administração oral, por exemplo, poções (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles direcionados para absorção bucal, sublingual e sistêmica, bolos, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, através de injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril, ou formulação de liberação sustentada; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento ou um emplastro de liberação controlada ou spray aplicado à pele; (4) intravaginalmente ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdermalmente; (8) nasalmente; (9) pulmonarmente; ou (10) intratecalmente. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica compreende uma dispersão sólida tendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como o ingrediente ativo incrustrado em um polímero ou mistura de polímeros, opcionalmente misturado com pelo menos um excipiente (por exemplo, um tensoativo). Exemplos de polímeros adequados são PVP k30, PVP-VA 64, HPMC E3, HPMC-ASLF, HPMC P, Eudragit EPO, Eudragit L100, Soluplus ou PEG8000. Exemplos de excipientes adequados são SLS, Cremophor EL, vitamina E TPGS, Poloxamer407, Poloxamer188 ou Solutol HS15.
[0129] A expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” conforme aqui usado significa aquela quantidade de um composto, material ou composição compreendendo um composto da presente invenção que é eficaz para produção de algum efeito terapêutico desejado em pelo menos uma subpopulação de células em um animal em uma razão benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico.
[0130] A expressão “farmaceuticamente aceitável” é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de julgamento médico importante, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxidez excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação proporcional a uma razão benefício/risco razoável.
[0131] A expressão “veículo farmaceuticamente aceitável” conforme aqui usado significa um material composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma carga, diluente, excipiente, auxiliar de fabricação líquido ou sólido (por exemplo, lubrificante, talco, estearato de magnésio, cálcio ou zinco ou ácido esteárico) ou material de encapsulação solvente, envolvido no carreamento ou transporte do composto objeto a partir de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Cada veículo deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirógeno; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool de etila; (20) soluções tamponadas de pH; (21) poliésteres, policarbonatos e/ou polianidridos; e (22) outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas.
[0132] Conforme mostrado acima, certas modalidades dos presentes compostos podem conter um grupo funcional básico, tal como amino ou alquilamino, e são, então, capazes de formação de sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis”, com relação a isso, se refere aos sais de adição ácidos relativamente não tóxicos, inorgânicos e orgânicos, de compostos da presente invenção. Esses sais podem ser preparados in situ no processo de fabricação de veículo de administração ou da forma de dosagem, ou reagindo separadamente um composto purificado da invenção em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolamento do sal então formado durante purificação subsequente. Sais representativos incluem os sais de bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoeptonato, lactobionato e laurilsulfonato e similar. (Vide, por exemplo, Berge e outros (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19).
[0133] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos objeto incluem os sais não tóxicos convencionais ou sais de amônio quaternários dos compostos, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como cloridrato, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similar; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como ácido acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2- acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isotiônico e similar.
[0134] Em outros casos, os compostos da presente invenção podem conter um ou mais grupos funcionais ácidos e, desta maneira, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” nesses casos se refere aos sais de adição de base relativamente não tóxicos, inorgânicos e orgânicos, de compostos da presente invenção. Esses sais podem da mesma maneira ser preparados in situ no processo de fabricação de veículo de administração ou da forma de dosagem, ou reagindo separadamente o composto purificado em sua forma de ácido livre com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável, com amônia ou com uma amina primária, secundária ou terciária orgânica farmaceuticamente aceitável. Sais alcalinos ou alcalina-terrosos representativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e similar. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e similar. (Vide, por exemplo, Berge e outros, supra).
[0135] Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, saborizantes e de perfume, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.
[0136] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similar; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, propil galato, alfa-tocoferol e similar; e (3) agentes de quelação de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similar.
[0137] As formulações da presente invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas através de quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de Farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro sendo tratado, do modo de administração particular. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única geralmente será aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Em geral, de cem porcento, esta quantidade variará de a partir de cerca de 0,1 porcento a cerca de noventa e nove porcento do ingrediente ativo, preferivelmente de a partir de cerca de 5 porcento a cerca de 70 porcento, sobretudo preferivelmente de a partir de cerca de 10 porcento a cerca de 30 porcento.
[0138] Em certas modalidades, uma formulação da presente invenção compreende um excipiente selecionado do grupo consistindo em ciclodextrinas, celuloses, lipossomas, agentes de formação de micela, por exemplo, ácidos de bile, e veículos poliméricos, por exemplo, poliésteres e polianidridos; e um composto da presente invenção. Em certas modalidades, uma formulação mencionada acima torna oralmente biodisponível um composto da presente invenção.
[0139] Métodos de preparação dessas formulações ou composições incluem a etapa de trazer em associação um composto da presente invenção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas trazendo em associação uniformemente e intimamente um composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se necessário, moldagem do produto.
[0140] As formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, sachês, pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base saborizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo ou como um elixir ou xarope ou como pastilhas (usando uma base inerte tal como gelatina ou glicerina ou sacarose ou acácia) e/ou como enxaguatórios bucais e similar, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Um composto da presente invenção pode também ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.
[0141] Em formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos, trociscos e similar), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou qualquer um dos que seguem: (1) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes de desintegração tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes de retardo de solução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais compostos de amônio quaternário e tensoativos, tais como poloxâmero e lauril sulfato de sódio; (7) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico, monoestearato de glicerol e tensoativos não iônicos; (8) absorventes, tal como argila caulim e bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio, ácido esteárico e misturas dos mesmos; (10) agentes de coloração; e (11) agentes de liberação controlada tal como crospovidona ou etil celulose. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina de casca mole e dura usando excipientes tais como lactose ou açúcares do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similar.
[0142] Um comprimido pode ser feito através de compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados usando ligante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulada), agente tensoativo ou de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos através de moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecida com um diluente líquido inerte.
[0143] Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente entalhados ou preparados com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte de formulação farmacêutica. Eles podem também ser formulados de maneira a prover liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo neles usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para prover o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomos e/ou microesferas. Eles podem ser formulados para liberação rápida, por exemplo, secos por congelamento. Eles podem ser esterilizados através de, por exemplo, filtragem em um filtro de retenção bacteriana, ou através da incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável e estéril imediatamente antes do uso. Essas composições podem também conter opcionalmente agentes opacificantes e podem ser de uma composição que elas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas ou, preferivelmente, em uma certa porção do trato gastrintestinal, opcionalmente de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incrustamento que podem ser usadas incluem substâncias e ceras poliméricas. O ingrediente ativo pode também estar em forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
[0144] Formas de dosagem líquidas para administração oral dos compostos da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição ao ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, tais como álcool de etila, álcool de isopropila, carbonato de etila, acetato de etila, álcool de benzila, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular óleo de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e sésamo), glicerol, álcool de tetra-hidrofurfurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.
[0145] Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes de suspensão, agentes adoçantes, saborizantes, de coloração, perfume e conservantes.
[0146] Suspensões, em adição aos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois de isoestearila etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol e sorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e misturas dos mesmos.
[0147] Formulações das composições farmacêuticas da invenção para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando um ou mais compostos da invenção com um ou mais excipientes ou veículos não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido na temperatura do corpo e, desta maneira, derreterá no reto ou cavidade vaginal e liberará o composto ativo.
[0148] As formulações da presente invenção que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo veículos do tipo como são conhecidos na técnica ser apropriados.
[0149] Formas de dosagem para a administração tópica ou transdermal de um composto da invenção incluem pós, sprays, unguentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários.
[0150] Os unguentos, pastas, cremes e géis podem conter, em adição a um composto ativo da presente invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonita, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos.
[0151] Pós e sprays podem conter, em adição a um composto da presente invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas dessas substâncias. Sprays podem conter adicionalmente propelentes comuns, tais como clorofluoridrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, tais como butano e propano.
[0152] Emplastros transdermais têm a vantagem agregada de provisão de administração controlada de um composto da presente invenção ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispersando o composto no meio apropriado. Potencializadores de absorção podem ser também usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada ou provendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz ou gel de polímero.
[0153] Formulações oftálmicas, unguentos para o olho, pós, soluções e similar são também compreendidos como estando dentro do escopo da presente invenção.
[0154] Composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis um pouco antes do uso, que podem conter açúcares, álcoois, antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que podem tornar a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido ou agentes de suspensão ou espessamento.
[0155] Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similar), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tal como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. Fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através do uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, através da manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e através do uso de tensoativos.
[0156] Essas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes de dispersão. Prevenção da ação de micro-organismos sobre os compostos objeto pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico e similar. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e similar, nas composições. Ainda, absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser causada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[0157] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é desejável deixar mais lenta a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser realizado através do uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo tendo solubilidade em água pobre. A taxa de absorção do fármaco então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, absorção retardada de uma forma de fármaco parenteralmente administrada é realizada dissolvendo ou suspendendo o fármaco em um veículo oleoso.
[0158] Formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas dos compostos objeto em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de fármaco para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações depósito injetáveis são também preparadas aprisionando o fármaco em lipossomos ou microemulsões que são compatíveis com tecido corporal.
[0159] Quando os compostos da presente invenção são administrados como agentes farmacêuticos, a humanos e animais, eles podem ser dados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99% (mais preferivelmente 10 a 30%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0160] As preparações da presente invenção podem ser dadas oralmente, parenteralmente, topicamente ou retalmente. Elas são com certeza dadas em formas adequadas para cada via de administração. Por exemplo, elas são administradas em forma de comprimidos ou cápsula, através de administração por injeção, inalação, loção para o olho, unguento, supositório, etc., através de injeção, infusão ou inalação; tópica através de loção ou unguento; e retal através de supositórios. Administrações orais são preferidas.
[0161] As expressões “administração parenteral” e “parenteralmente administrado” conforme aqui usado significa modos de administração que não administrações enteral e tópica, geralmente através de injeção, e incluem, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradermal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal e intraesternal.
[0162] As expressões, “administração sistêmica”, “sistemicamente administrado”, “administração periférica” e “perifericamente administrado” conforme aqui usado significam que a administração de um composto, fármaco ou outro material não diretamente ao sistema nervoso central, de maneira que ele entra no sistema do paciente e, então, é submetido a metabolismo e outros processos similares, por exemplo, administração subcutânea.
[0163] Esses compostos podem ser administrados a humanos e outros animais para terapia através de qualquer via de administração adequada, incluindo oralmente, nasalmente como através de, por exemplo, um spray, retalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente e topicamente, como através de pós, unguentos ou gotas, incluindo bucalmente e sublingualmente.
[0164] Sem importar a via de administração selecionada, os compostos da presente invenção, que podem ser usados em uma forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis através de métodos convencionais conhecidos daqueles de habilidade na técnica.
[0165] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas da presente invenção podem ser variados de maneira a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição e modo de administração particular, sem ser tóxico para o paciente.
[0166] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto particular da presente invenção empregado, ou do éster, sal ou amida do mesmo, da via de administração, do momento de administração, da taxa de excreção ou metabolismo do composto particular sendo empregado, da taxa e grau de absorção, da duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particular empregado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica anterior do paciente sendo tratado e fatores similares bem conhecidos na técnica médica.
[0167] Um médico ou veterinário tendo habilidade comum na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia iniciar doses do composto da invenção empregadas na composição farmacêutica em níveis menores do que aquelas requeridas, a fim de obter o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até o efeito desejado ser obtido.
[0168] Em geral, uma dose diária adequada de um composto da invenção será aquela quantidade do composto que é a menor dose eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz dependerá geralmente dos fatores descritos acima. Em geral, doses orais, intravenosas, intracerebroventriculares e subcutâneas dos compostos da invenção para um paciente, quando usadas para os efeitos analgésicos indicados, variarão de a partir de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg por quilograma de peso do corpo por dia.
[0169] Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados durante o dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitárias. Dosagem preferida é uma administração por dia.
[0170] Embora seja possível que um composto da presente invenção seja administrado sozinho, é preferido administrar o composto como uma formulação farmacêutica (composição).
[0171] Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração de qualquer maneira convencional para uso em medicina humana ou veterinária, em analogia com outros agentes farmacêuticos.
[0172] Em outro aspecto, a presente invenção provê composições farmaceuticamente aceitáveis que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos objeto, conforme acima descrito, formuladas junto com um ou mais veículos (aditivos) e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Conforme descrito em detalhes abaixo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para administração em forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para o que segue: (1) administração oral, por exemplo, poções (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, bolos, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, através de injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento ou spray aplicado à pele, pulmões ou membranas de mucosa; ou (4) intravaginalmente ou intratecalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sublingualmente ou bucalmente; (6) ocularmente; (7) transdermalmente; ou (8) nasalmente.
[0173] O termo “tratamento” pretende compreender também profilaxia, terapia e cura.
[0174] O paciente recebendo este tratamento é qualquer animal com necessidade, incluindo primatas, em particular humanos, e outros mamíferos tais como equinos, gados, suíno e ovelha; e aves domésticas e animais de estimação em geral.
[0175] O composto da invenção pode ser administrado como é ou em misturas com veículos farmaceuticamente aceitáveis e pode ser também administrado em conjunto com agentes antimicrobianos tais como penicilinas, cefalosporina, aminoglicosídeos e glicopeptídeos. Terapia conjuntiva então inclui administração sequencial, simultânea e separada do composto ativo de uma maneira que os efeitos terapêuticos do primeiro agente administrado não desapareçam totalmente quando o subsequente for administrado.
[0176] Tecnologia de microemulsificação pode melhorar a biodisponibilidade de alguns agentes farmacêuticos lipofílicos (insolúveis em água). Exemplos incluem Trimetrina (Dordunoo, S. K. e outros, Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991 e REV 5901 (Sheen, P. C. e outros, J. Pharm. Sci. 80(7), 713-714, 1991). Dentre outras coisas, microemulsificação provê biodisponibilidade aumentada preferivelmente direcionando a absorção para o sistema linfático ao invés do sistema circulatório, o que desta maneira desvia do fígado e previne destruição dos compostos na circulação hepatobiliar.
[0177] Embora todos os veículos anfifílicos adequados sejam compreendidos, os veículos preferidos aqui são geralmente aqueles que têm estado Geralmente-Reconhecido-como-Segura (GRAS) (Generally-Recognized-as-Safe), e que podem ambos solubilizar o composto da presente invenção e microemulsificá-lo em um estágio posterior quando a solução entra em contato com uma fase aquosa complexa (tal como uma encontrada em trato gastrintestinal humano). Geralmente, ingredientes anfifílicos que satisfazem essas necessidades têm valores de HLB (equilíbrio hidrofílico para lipofílico) de 2-20, e suas estruturas contêm radicais alifáticos de cadeia reta na faixa de C-6 a C- 20. Exemplos são glicerídeos e polietileno glicóis graxos glicolisados.
[0178] Veículos anfifílicos comercialmente disponíveis são particularmente compreendidos, incluindo série Gelucire, Labrafil, Labrasol ou Lauroglycol (todos fabricados e distribuídos pela Gattefosse Corporation, Saint Priest, França), PEG-mono-oleato, PEG-di-oleato, PEG-monolaurato e dilaurato, Lecitina, Polissorbato 80, etc (produzidos e distribuídos por várias companhias nos Estados Unidos e em todo o mundo).
[0179] Polímeros hidrofílicos adequados para uso na presente invenção são aqueles que são prontamente solúveis em água, podem ser covalentemente ligados a um lipídeo de formação de vesícula e que são tolerados in vivo sem efeitos tóxicos (isto é, são biocompatíveis). Polímeros adequados incluem polietileno glicol (PEG), ácido poliláctico (também chamado polilactídeo), ácido poliglicólicos (também chamado poliglicolídeo), um copolímero de ácido poliláctico-poliglicólico e álcool de polivinila. Polímeros preferidos são aqueles tendo um peso molecular de a partir de cerca de 100 ou 120 Dáltons até cerca de 5.000 ou 10.000 Dáltons e mais preferivelmente de a partir de cerca de 300 Dáltons a cerca de 5.000 Dáltons. Em uma modalidade particularmente preferida, o polímero é polietileno glicol tendo um peso molecular de a partir de cerca de 100 a cerca de 5.000 Dáltons e mais preferivelmente tendo um peso molecular de a partir de cerca de 300 a cerca de 5.000 Dáltons. Em uma modalidade particularmente preferida, o polímero é polietilenoglicol de 750 Dáltons (PEG(750)). Polímeros podem também ser definidos pelo número de monômeros neles; uma modalidade preferida da presente invenção utiliza polímeros de pelo menos cerca de três monômeros, tais como polímeros de PEG consistindo em três monômeros (aproximadamente 150 Dáltons).
[0180] Outros polímeros hidrofílicos que podem ser adequados para uso na presente invenção incluem polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, polietiloxazolina, poliidroxipropil metacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida e celuloses derivatizadas tal como hidroximetilcelulose ou hidroxietilcelulose.
[0181] Em certas modalidades, uma formulação da presente invenção compreende um polímero biocompatível selecionado do grupo consistindo em poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos, polímeros de polivinila, poliglicolídeos, polissiloxanas, poliuretanas e copolímeros dos mesmos, celuloses, polipropileno, polietilenos, poliestirenos, polímeros de ácido láctico e ácido glicólico, polianidridos, poli(orto)ésteres, ácido (poli)bútico, ácido (poli)valérico, poli(lactídeo-co-caprolactona), polissacarídeos, proteínas, ácidos poli-hialurônicos, policianoacrilatos e combinações, misturas ou copolímeros dos mesmos.
[0182] Ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos consistindo em 6, 7 ou 8 unidades de glicose, nomeadas pelas letras Gregas .alfa., .beta. ou .gama., respectivamente. Ciclodextrinas com menos de seis unidades de glicose não são conhecidas existir. As unidades glicose são ligadas por ligações alfa-1,4-glicosídicas. Como uma consequência da conformação de cadeia das unidades de açúcar, todos os grupos hidroxila secundários (em C-2, C-3) estão localizados em um lado do anel, enquanto os grupos hidroxila primários em C-6 estão situados no outro lado. Como resultado, as faces externas são hidrofílicas, tornando as ciclodextrinas solúveis em água. Em contraste, as cavidades das ciclodextrinas são hidrofóbicas, uma vez que elas são alinhadas pelo hidrogênio de átomos C-3 e C-5 e por oxigênios tipo éter. Estas matrizes permitem complexação com uma variedade de compostos relativamente hidrofóbicos incluindo, por exemplo, compostos esteroides tal como 17.beta.-estradiol (vide, por exemplo, van Uden e outros, Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)). A complexação ocorre através de interações Van der Waals e através de formação de ligação hidrogênio. Para uma revisão geral da química de ciclodextrinas, vide Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994).
[0183] As propriedades físico-químicas dos derivados de ciclodextrina dependem fortemente do tipo e do grau de substituição. Por exemplo, sua solubilidade em água varia de insolúvel (por exemplo, triacetil-beta-ciclodextrina) a 147% solúvel p/v (G-2-beta-ciclodextrina). Ainda, eles são solúveis em muitos solventes orgânicos. As propriedades das ciclodextrinas permitem o controle da solubilidade de vários componentes da formulação através do aumento ou diminuição de sua solubilidade.
[0184] Várias ciclodextrinas e métodos para sua preparação foram descritos. Por exemplo, Parmeter (I) e outros (Pat. U.S. No. 3.453.259) e Gramera e outros (Pat. U.S. No. 3.459.731) descrevem ciclodextrinas eletroneutras. Outros derivados incluem ciclodextrinas com propriedades catiônicas [Parmeter (II), Pat. U.S. No. 3.453.257], ciclodextrinas reticuladas insolúveis (Solms, Pat. U.S. No. 3.420.788) e ciclodextrinas com propriedades aniônicas [Parmeter (III), Pat. U.S. No. 3.426.011]. Dentre os derivados de ciclodextrinas com propriedades aniônicas, ácidos carboxílicos, ácidos fosforosos, ácidos fosfinosos, ácidos fosfônicos, ácidos fosfóricos, ácidos tiofosfônicos, ácidos tiossulfínicos e ácidos sulfônicos foram apensos à ciclodextrinas de origem [vide Parmeter (II), supra]. Ainda, derivados de sulfoalquil éter ciclodextrinas foram descritos por Stella e outros (Pat. U.S. No. 5.134.127).
[0185] Lipossomas consistem em pelo menos uma membrana de bicamada de lipídeo encerrando um compartimento interno aquoso. Lipossomos podem ser caracterizados pelo tipo e pelo tamanho da membrana. Vesículas unilamelares pequenas (SUVs) têm uma membrana única e tipicamente variam entre 0,02 e 0,05 m de diâmetro; vesículas unilamelares maiores (LUVS) são tipicamente maiores do que 0,05 m. Vesículas oligolamelares grandes e vesículas multilamelares têm camadas de membrana múltiplas, geralmente concêntricas, e são tipicamente maiores do que 0,1 m. Lipossomas com várias membranas não concêntricas, isto é, várias vesículas menores contidas dentro de uma vesícula maior, são chamadas vesículas multivesiculares.
[0186] Um aspecto da presente invenção se refere a formulações compreendendo lipossomas contendo um composto da presente invenção, onde a membrana de lipossoma é formulada para prover um lipossoma com capacidade de carreamento aumentada. Alternativamente ou em adição, o composto da presente invenção pode estar contido dentro da, ou adsorvido na, bicamada de lipossomo do lipossomo. O composto da presente invenção pode ser agregado com um tensoativo de lipídeo e carreado dentro do espaço interno do lipossomo; nesses casos, a membrana do lipossomo é formulada para resistir aos efeitos de rompimento do agregado agente ativo-tensoativo.
[0187] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a bicamada de lipídeo de um lipossomo contém lipídeos derivatizados com polietileno glicol (PEG), de maneira que as cadeias de PEG se estendem da superfície interna da bicamada de lipídeo para o espaço interior encapsulado pelo lipossomo, e se estende do exterior da bicamada de lipídeo para o ambiente circundante.
[0188] Agentes ativos contidos dentro de lipossomos da presente invenção estão em forma solubilizada. Agregados de agentes tensoativo e ativo (tais como emulsões ou micelas contendo o agente ativo de interesse) podem ser aprisionados dentro do espaço interno de lipossomos de acordo com a presente invenção. Um tensoativo age para dispersar e solubilizar o agente ativo e pode ser selecionado de qualquer tensoativo alifático, cicloalifático ou aromático incluindo, mas não limitado a, lisofosfatidilcolinas (LPCs) biocompatíveis de comprimentos de cadeia variáveis (por exemplo, de a partir de cerca de C.sub 14 a cerca de C.sub.20). Lipídeos derivatizados de polímero tais como PEG-lipídeos também podem ser utilizados para formação de micela uma vez que eles agirão para inibir fusão de micela/membrana, e uma vez que a adição de um polímero a moléculas tensoativas diminui o CMC do tensoativo e auxilia em formação de micela. São preferidos tensoativos com CMCs na faixa micromolar; tensoativos com CMC maiores podem ser utilizados para preparar micelas aprisionadas dentro de lipossomos da presente invenção, no entanto, monômeros de tensoativo de micela poderiam afetar a estabilidade da bicamada de lipossomo e seriam um fator em projeto de um lipossomo de uma estabilidade desejada.
[0189] Lipossomos de acordo com a presente invenção podem ser preparados através de qualquer uma de uma variedade de técnicas que são bem conhecidas na arte. Vide, por exemplo, Pat. U.S. No. 4.235.871; Pedidos PCT publicados WO 96/14057; New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), páginas 33104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993.
[0190] Por exemplo, lipossomos da presente invenção podem ser preparados através da difusão de um lipídeo derivatizado com um polímero hidrofílico em lipossomos pré-formados, tal como através da exposição de lipossomos pré-formados em micelas compostas de polímeros enxertados com lipídeo, em concentrações de lipídeo correspondendo à porcentagem em mol final do lipídeo derivatizado que é desejada no lipossomo. Lipossomos contendo um polímero hidrofílico podem ser também formados através de técnicas de homogeneização, hidratação em campo de lipídeo ou extrusão, como conhecido na técnica.
[0191] Em um aspecto da presente invenção, os lipossomos são preparados para ter tamanhos substancialmente homogêneos em uma faixa de tamanho selecionada. Um método de dimensionamento eficaz envolve extrusão de uma suspensão aquosa dos lipossomos através de uma série de membranas de policarbonato tendo um tamanho de poro uniforme selecionado; o tamanho do poro da membrana corresponderá mais ou menos aos tamanhos maiores de lipossomos produzidos por extrusão através desta membrana. Vide, por exemplo, Pat. U.S. No. 4.737.323 (12 de abril de 1988).
[0192] As características de liberação de uma formulação da presente invenção dependem do material de encapsulação, da concentração de fármaco encapsulado e da presença de modificadores de liberação. Por exemplo, a liberação pode ser manipulada para ser dependente do pH, por exemplo, usando um revestimento sensível ao pH que libera apenas em um pH baixo, como no estômago, ou um pH maior, como no intestino. Um revestimento entérico pode ser usado para prevenir liberação de ocorrer até após passagem pelo estômago. Revestimentos múltiplos ou misturas de cianamida encapsuladas em materiais diferentes podem ser usados para obter uma liberação inicial no estômago, seguido por liberação posterior no intestino. Liberação pode ser também manipulada pela inclusão de sais ou agentes de formação de poro, que podem aumentar a absorção de água ou liberação de fármaco através de difusão a partir da cápsula. Excipientes que modificam a solubilidade do fármaco podem ser também usados para controlar a taxa de liberação. Agentes que aumentam a degradação da matriz ou liberação a partir da matriz também podem ser incorporados. Eles podem ser adicionados ao fármaco, adicionados como uma fase separada (isto é, como partículas) ou podem ser co- dissolvidos na fase de polímero dependendo do composto. Em todos os casos a quantidade deve estar entre 0,1 e trinta porcento (polímero p/p). Tipos de potencializadores de degradação incluem sais inorgânicos tais como sulfato de amônio e cloreto de amônio, ácidos orgânicos tais como ácido cítrico, ácido benzoico e ácido ascórbico, bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de zinco e hidróxido de zinco e bases orgânicas tais como sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina e tensoativos tais como Tween® e Pluronic®. Agentes de formação de poro que adicionam microestrutura às matrizes (isto é, compostos solúveis em água tais como sais e açúcares inorgânicos) são adicionados como partículas. A faixa deve estar entre um e trinta porcento (polímero p/p).
[0193] Absorção também pode ser manipulada alterando o tempo de residência das partículas no intestino. Isso pode ser obtido, por exemplo, revestindo a partícula com, ou selecionando como o material de encapsulação, um polímero adesivo mucosal. Exemplos incluem a maioria dos polímeros com grupos carboxila livres, tais como quitosana, celuloses e especialmente poliacrilato (conforme aqui usado, poliacrilato se refere a polímeros incluindo grupos acrilato e grupos acrilato modificados tais como cianoacrilatos e metacrilatos).
Combinações Farmacêuticas
[0194] A invenção se refere especialmente ao uso de um composto da Fórmula I (ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula I) no tratamento de uma ou mais das doenças mencionadas aqui; onde a resposta a tratamento é benéfica conforme demonstrado, por exemplo, pela remoção parcial ou completa de um ou mais dos sintomas da doença até cura ou remissão completa.
[0195] Um composto de Fórmula (I) pode ser também usado em combinação com outros compostos antiproliferativos. Tais compostos antiproliferativos incluem, mas não estão limitados a, inibidores de aromatase; antiestrógenos; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; compostos ativos no microtúbulo; compostos de alquilação; inibidores de histona desacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR tal como RAD001; antimetabolitos antineoplásticos; compostos de platina; compostos se direcionando/diminuindo uma atividade de proteína ou lipídeo cinase e ainda compostos antiangiogênicos; compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou fosfatase de lipídeo; agonistas de gonadorelina; antiandrógenos; inibidores de metionina aminopeptidase; biofosfonatos; modificadores de resposta biológica; anticorpos antiproliferativos, tal como HCD122; inibidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas de Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; compostos usados no tratamento de males hematológicos, tal como FLUDARABINA; compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de Flt- 3, tal como PKC412; inibidores de Hsp90 tal como 17-AAG ( 17- alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17- dimetilaminoetilamino-17-desmetóxi-geldanamicina, NSC707545), IPI- 504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 da Conforma Therapeutics e AUY922; temozolomida (TEMODAL®); inibidores de proteína do fuso cinesina, tais como SB715992 e SB743921 da GlaxoSmithKline ou pentamidina/clorpromazina da CombinatoRx; inibidores de Pl3K, tal como BEZ235, BKM120 [isto é, 5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4- (trifluormetil)piridin-2-amina] ou BYL719 [isto é, (S)-N1-(4-metil-5-(2- (1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)pirrolidina-1,2- dicarboxamida]; em particular BEZ235; preferivelmente BKM120 ou BYL719; inibidores de RAF, tal como LGX818 ou RAF265; inibidores de MEK tal como ARRY142886 da Array PioPharma, AZD6244 da AstraZeneca, PD181461 da Pfizer, leucovorina, ligantes de EDG, compostos antileucemia, inibidores de ribonucleotídeos redutase, inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase, anticorpos antiproliferativos ou outros compostos quimioterapêuticos. Ainda, alternativamente ou em adição, eles podem ser usados em combinação com outras abordagens de tratamento de tumor incluindo cirurgia, radiação por ionização, terapia fotodinâmica, implantes, por exemplo, com corticosteroides, hormônios ou eles podem ser usados como radiossensibilizadores. Também, em tratamento anti-inflamatório e/ou antiproliferativo, combinação com fármacos anti-inflamatórios é incluída. Combinação é também possível com substâncias de fármaco anti- histamina, fármacos broncodilatadores, NSAID ou antagonistas de receptores de quimiocina.
[0196] O termo “inibidor de aromatase” conforme aqui usado se refere a um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos substratos androstenodiona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente. O termo inclui, mas não está limitado a, esteroides, especialmente atamestana, exemestana e formestana e, em particular, não esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostana, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. Exemestana pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada AROMASIN. Formestana pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada LENTARON. Fadrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AFEM. Anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ARIMIDEX. Letrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FEMARA ou FEMAR. Aminoglutetimida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos para receptor de hormônio, por exemplo, tumores de mama.
[0197] O termo “antiestrógeno” conforme aqui usado se refere a um composto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível de receptor de estrogênio. O termo inclui, mas não é limitado a, tamoxifeno, fulvestrante, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada NOLVADEX. Cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada EVISTA. Fulvestrante pode ser formulado conforme revelado na US 4.659.516 ou ele pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos para receptor de estrogênio, por exemplo, tumores de mama.
[0198] O termo “antiandrogênio” conforme aqui usado se refere a qualquer substância que seja capaz de inibição dos efeitos biológicos de hormônios androgênicos e inclui, mas não está limitado a, bicalutamida (CASODEX), que pode ser formulada, por exemplo, como revelado na US 4.636.505.
[0199] O termo “agonista de gonadorelina” conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, abarelix, goserelina e acetato de goserelina. A goserelina é revelada na US 4.100.274 e pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, como revelado na US 5.843.901.
[0200] O termo “inibidor de topoisomerase I” conforme aqui usado inclui, mas não é limitado a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 no WO99/17804). Irinotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada CAMPTOSAR. Topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIN.
[0201] O termo “inibidor de topoisomerase II” conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, as antraciclinas tais como doxorrubicina (incluindo formulação lipossomal, por exemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona e as podofilotoxinas etoposídeo e teniposídeo. Etoposídeo pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ETOPOPHOS. Teniposídeo pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada VM 26-BRISTOL. Doxorrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é administrada, por exemplo, sob a marca registrada ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, sob a marca registrada FARMORUBICIN. Idarrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada NOVANTRON.
[0202] O termo “composto ativo em microtúbulo” se refere a compostos de estabilização de microtúbulo, desestabilização de microtúbulo e inibidores de polimerização de microtublina incluindo, mas não limitado a, taxanas, por exemplo, paclitaxel e docetaxel, vinca alcaloides, por exemplo, vimblastina, especialmente sulfato de vimblastina, vincristina, especialmente sulfato de vincristina e vinorrelbina, discodermolídeos, colchicina e epotilonas e derivados dos mesmos, por exemplo, epotilona B ou D ou derivados da mesma. Paclitaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, TAXOL. Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada TAXOTERE. Sulfato de vimblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada VINBLASTIN R.P. Sulfato de vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FARMISTIN. Discodermolídeo pode ser obtido, por exemplo, conforme revelado na US 5.010.099. São também incluídos derivados de Epotilona que são revelados nos WO 98/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidas são Epotilona E e/ou B.
[0203] O termo “composto de alquilação” conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitrosoureia (BCNU ou Giladel). Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CYCLOSTIN. Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada HOLOXAN.
[0204] O termo “inibidores de histona desacetilase” ou “inibidores de HDAC” se refere a compostos que inibem a histona desacetilase e que possuem atividade antiproliferativa. Isso inclui compostos tal como LDH589 revelado no WO 02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2- hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Ele inclui especialmente ainda Ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA).
[0205] O termo “antimetabólito antineoplástico” inclui, mas não está limitado a, 5-fluoruracila ou 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compostos de desmetilação de DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e edatrexato, e antagonistas de ácido fólico tal como pemetrexede. Capecitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada XELODA. Gemcitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada GEMZAR.
[0206] O termo “composto de platina” conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatinum e oxaliplatina. Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CARBOPLAT. Oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ELOXATIN.
[0207] O termo “compostos de direcionamento/diminuição da atividade de uma proteína ou lipídeo cinase” ou “atividade de uma proteína ou fosfatase de lipídeo”; ou “compostos antiangiogênicos adicionais” como aqui usado inclui, mas não está limitado a, inibidores de proteína tirosina cinase e/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores de lipídeo cinase, por exemplo: a) compostos de direcionamento a, diminuição ou inibição da atividade dos receptores de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), tais como compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina- amina, por exemplo, imatinibe, SU101, SU6668 e GFB-111; b) compostos de direcionamento a, diminuição ou inibição da atividade dos receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR); c) compostos de direcionamento a, diminuição ou inibição da atividade do receptor de fator de crescimento tipo insulina I (IGF-IR), tais como compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem a atividade cinase de receptor de IGF-1, tais como aqueles compostos revelados no WO 02/092599 ou anticorpos que se direcionam ao domínio extracelular de receptor de IGF-I ou seus fatores de crescimento; d) compostos de direcionamento a, diminuição ou inibição da atividade da família de tirosina cinase receptora Trk ou inibidores de efrina B4; e) compostos de direcionamento a, diminuição ou inibição da atividade da família de tirosina cinase receptora Axl; f) compostos de direcionamento a, diminuição ou inibição da atividade de tirosina cinase receptora Ret; g) compostos de direcionamento a, diminuição ou inibição da atividade da tirosina cinase receptora Kit/SCFR, isto é, tirosina cinases receptoras C-kit - (parte da família PDGFR), tais como compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade da família tirosina cinase receptora c-Kit, especialmente compostos que inibem o receptor c-Kit, por exemplo, imatinibe; h) compostos de direcionamento a, diminuição ou inibição da atividade de membros da família c-Abl, seus produtos de fusão de gene (por exemplo, BCR-Abl cinase) e mutantes, tais como compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo, imatinibe ou nilotinibe (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 da ParkeDavis; ou dasatinibe (BMS-354825). i) compostos de direcionamento a, diminuição ou inibição da atividade de membros da família proteína cinase (PKC) ou Raf de serina/treonina cinases, membros da família MEK, ERK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt e Ras/MAPK, tais como membros da família MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt e Ras/MAPK e/ou membros da família dependente de ciclina (CDK) e são especialmente aqueles derivados de estaurosporina revelados na US 5.093.330, por exemplo, midostaurina; exemplos de compostos adicionais incluem, por exemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos isoquinolina tais como aqueles revelados no WO 00/09495; FTIs; BEZ235 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK); em particular compostos se direcionando, diminuindo ou inibindo a atividade de membros da família proteína cinase C (PKC) e Raf de serina/treonina cinases, membros da família MEK, ERK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt e Ras/MAPK e/ou membros da família cinase dependente de ciclina (CDK) e são especialmente aqueles derivados de estaurosporina revelados na US 5.093.330, por exemplo, midostaurina; exemplos de compostos adicionais incluem, por exemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos isoquinolina tais como aqueles revelados no WO 00/09495; Dabrafenibe, Verumafenibe, Encorafenibe; FTIs; BEZ235 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK) ou NVP-LEE011 (isto é, 7- ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida); GDC-0994 (i.e., (S)-1-(1-(4- cloro-3-fluorfenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona) ou SCH900353 ou BVD-523 (i.e., (S)-4-(5-cloro-2-(isopropilamino)piridin-4-il)-N-(1-(3-clorofenil)-2- hidroxietil)-1H-pirrol-2-carboxamida); preferivelmente Dabrafenibe, NVP-LEE011 (i.e., 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida) ou Encorafenibe. j) compostos de direcionamento a, diminuição ou inibição da atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase, tais como compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase incluem mesilato de imatinibe (GLEEVEC) ou tirfostina. Uma tirfostina é preferivelmente um composto de peso molecular baixo (Mr < 1500), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente um composto selecionado da classe benzilidenomalonitrila ou a classe de compostos S- arilbenzenomalonitrila ou bi-substrato quinolina, mais especialmente qualquer composto selecionado do grupo consistindo em enantiômero Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; Tirfostina B44 (+); Tirfostin AG 555; AG 494; Tirfostin AG 556, AG957 e adamantila éster do ácido adafostino (4-{[(2,5-di-hidroxifenil)metil]amino}-benzoico NSC 680410, adafostina); k) compostos de direcionamento a, diminuição ou inibição da atividade da família de fator de crescimento epidermal de tirosina cinases receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros) e seus mutantes, tais como compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade da família de receptor de fator de crescimento epidermal são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família tirosina cinase receptora EGF, por exemplo, receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a EGF ou ligantes relacionados a EGF, e são em particular esses compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente revelados no WO 97/02266, por exemplo, o composto do ex. 39 ou na EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplo, composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo, composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo, composto ZM105180); por exemplo trastuzumabe (Herceptin®), cetuximabe (Erbitux®), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3 e derivados de 7H- pirrol-[2,3-d]pirimidina que são revelados no WO 03/013541; e l) compostos de direcionamento a, diminuição ou inibição da atividade do receptor de c-Met, tais como compostos que se direcionam, a diminuem ou inibem a atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase de receptor de c-Met, ou anticorpos que se direcionam ao domínio extracelular de c-Met ou se ligam a HGF.
[0208] Ainda, compostos antiangiogênicos adicionais incluem compostos tendo outro mecanismo para sua atividade, por exemplo, não relacionados à inibição de proteína ou lipídeo cinase, por exemplo, talidomida (THALOMID) e TNP-470.
[0209] Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou fosfatase de lipídeo são, por exemplo, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A ou CDC25, por exemplo, ácido ocadaico ou um derivado do mesmo.
[0210] Compostos que induzem processos de diferenciação celular são, por exemplo, ácido retinoico, a- y- ou δ-tocoferol ou a- y- ou δ- tocotrienol.
[0211] O termo inibidor de ciclo-oxigenase conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético substituído com 5-alquila e derivados, tais como celecoxibe (CELEBREX), rofecoxibe (VIOXX), etoricoxibe, valdecoxibe ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5-metil- 2-(2’-cloro-6’-fluoranilino)fenil acético, lumiracoxibe.
[0212] O termo “bisfosfonatos” conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. “Ácido etridônico” pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada DIDRONEL. “Ácido clodrônico” pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada BONEFOS. “Ácido tiludrônico” pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada SKELID. “Ácido pamidrônico” pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AREDIA®. “Ácido alendrônico” pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FOSAMAX. “Ácido ibandrônico” pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada BONDRANAT. “Ácido risedrônico” pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ACTONEL. “Ácido zoledrônico” pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ZOMETA.
[0213] O termo “inibidores de mTOR” se refere a compostos que inibem o alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR) e que possuem atividade antiproliferativa tais como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican®), CCl-779 e ABT578; preferivelmente everolimus.
[0214] O termo “inibidor de heparanase” conforme aqui usado se refere a compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem degradação de sulfato de heparina. O termo inclui, mas não está limitado a, PI-88.
[0215] O termo “modificador de resposta biológica” conforme aqui usado se refere a uma linfocina ou interferons, por exemplo, interferon Y.
[0216] O termo “inibidor de isoformas oncogênicas de Ras”, por exemplo, H-Ras, K-Ras ou N-Ras, conforme aqui usado se refere a compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras, por exemplo, um “inibidor de farnesil transferase”, por exemplo, L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra).
[0217] O termo “inibidor de telomerase” conforme aqui usado se refere a compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de telomerase. Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de telomerase são compostos que inibem o receptor de telomerase, por exemplo, telomestatina.
[0218] O termo “inibidor de metionina aminopeptidase” conforme aqui usado se refere a compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase. Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase são, por exemplo, bengamida ou um derivado da mesma.
[0219] O termo “inibidor de proteassoma” conforme aqui usado se refere a compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma. Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma incluem, por exemplo, Bortezomida (Velcade®) e MLN 341.
[0220] O termo “inibidor de metaloproteinase de matriz” ou (inibidor de “MMP”) conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, inibidores peptidomiméticos e não peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por exemplo, inibidor peptidomimético de hidroxamato batimastate e seu análogo oralmente biodisponível marimastate (BB-2516), prinomastate (AG3340), metastate (NSC 683551), MBS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMl270B ou AAJ996.
[0221] O termo “compostos usados no tratamento de males hematológicos” conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, inibidores de tirosina cinase tipo FMS, por exemplo, compostos de direcionamento a, diminuição da ou inibição da atividade de receptores de tirosina cinase tipo FMS (Flt-3R); interferon, 1-b-D-arabinofurano- silcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK, por exemplo, compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a cinase do linfoma anaplástico.
[0222] Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina cinase tipo FMS (Flt-3R) são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família cinase receptora Flt-3R, por exemplo, PKC412, TKl258, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
[0223] O termo “inibidores de HSP90” conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, compostos de direcionamento a, diminuição da ou inibição da atividade de ATPase intrínseca de HSP90; degradando, se direcionando a, diminuindo ou inibindo as proteínas clientes do HSP90 através da via da ubiquitina-proteassoma. Compostos de direcionamento a, diminuição da ou inibição da atividade de ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino,17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamidina; outros compostos relacionados à geldanamicina; inibidores de radicicol e HDAC. Um exemplo de inibidor de HSP90 é AUY922.
[0224] O termo “anticorpos antiproliferativos” conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, trastuzumabe (Herceptin®), Trastuzumabe-DM1, erbitux, bevacizumabe (Avastin®), rituximabe (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40), anticorpo 2C4 e anticorpo HCD122 (anti-CD40). Por anticorpos quer dizer, por exemplo, anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos e fragmentos de anticorpo contanto que eles exibam a atividade biológica desejada.
[0225] Para o tratamento de leucemia mieloide aguda (AML), compostos de Fórmula (I) podem ser usados em combinação com terapias de leucemia padrão, especialmente em combinação com terapias usadas para o tratamento de AML. Em particular, compostos de Fórmula (I) podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesil transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tais como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara- C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatina e PKC412.
[0226] O termo “compostos antileucêmicos” inclui, por exemplo, Ara-C, um análogo de pirimidina, que é o derivado de 2’-alfa-hidroxi ribose (arabinosídeo) de desoxicitidina. Também incluído está o análogo de purina de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina.
[0227] Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de histona desacetilase (HDAC) tais como butirato de sódio e ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA) inibem a atividade das enzimas conhecidas como histona desacetilases. Inibidores de HDAC específicos incluem MS275, SAHA, FK228 (antes FR901228), Tricostatina A e compostos revelados na US 6.552.065, em particular N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]- metil]phenil]-2E-2-propenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]- amino]metil]phenil]-2E-2-propenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente o sal de lactato.
[0228] Antagonistas de receptor de somatostatina conforme aqui usado se refere a compostos que se direcionam a, tratam ou inibem o receptor de somatostatina tais como octreotide e SOM230 (pasireotide).
[0229] Abordagens de dano a célula de tumor se referem a abordagens tal como radiação ionizante. O termo “radiação ionizante” referido acima ou abaixo significa radiação ionizante que ocorre ou como raios eletromagnéticos (tais como raios X e raios gama) ou partículas (tais como partículas alfa e beta). Radiação ionizante é provida em, mas não limitada a, terapia de radiação e é conhecida na técnica. Vide Hellman, “Principles of Radiation Therapy, Cancer”, em Principles e Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4a Edição, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
[0230] O termo “ligantes de EDG” conforme aqui usado se refere a uma classe de imunossupressores que modula recirculação de linfócito, tal como FTY720.
[0231] O termo “inibidores de ribonucleotídeo redutase” se refere a análogos de nucleosídeo de pirimidina ou purina incluindo, mas não limitado a, fludarabina e/ou citosina arabinosídeo (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluoruracila, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores de ribonucleotídeo redutase são especialmente hidroxiureia ou derivados de 2-hidróxi-1H-isoindol-1,3-diona, tal como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL5, PL-6, PL-7 ou PL-8 mencionado em Nandy e outros, Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994).
[0232] O termo “inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase” conforme aqui usado inclui, mas não está limitado aos, compostos revelados na US 5.461.076.
[0233] Também estão incluídos estão em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais de VEGF revelados no WO 98/35958, por exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4- piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, o succinato, ou nos WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947; aqueles conforme descrito por Prewett e outros, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan e outros, Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu e outros, Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); e Mordenti e outros, Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); no WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrito por O’Reilly e outros, Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATIN, descrito por O’Reilly e outros, Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas ácidas antranílicas; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumabe; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos receptores anti- VEGF, por exemplo, rhuMAb e RHUFab, aptâmero de VEGF, por exemplo, Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo IgG VEGFR-2, Angiozyme (RPI 4610) e Bevacizumabe (Avastin®).
[0234] Terapia fotodinâmica conforme aqui usado se refere à terapia que usa certos agentes químicos conhecidos como compostos fotossensibilizadores para tratar ou prevenir cânceres. Exemplos de terapia fotodinâmica incluem tratamento com compostos, tal como, por exemplo, VISUDYNE e porfímero sódico.
[0235] Esteroides angiostáticos conforme aqui usado se refere a compostos que bloqueiam ou inibem angiogênese, tais como anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-α-epiidrocotisol, cortexolona, 17α-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona e dexametasona.
[0236] Implantes contendo corticosteroides se refere a compostos tais como, por exemplo, fluocinolona, dexametasona.
[0237] “Outros compostos quimioterapêuticos” incluem, mas não estão limitados a, alcaloides de planta, compostos e antagonistas hormonais; modificadores de resposta biológica, preferivelmente linfocinas ou interferons; oligonucleotídeos de antissenso ou derivados de oligonucleotídeo; shRNA ou siRNA; ou compostos miscelâneos ou compostos com outros mecanismos de ação desconhecidos.
[0238] A estrutura dos compostos ativos identificados por nos. de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser obtida da edição atual do compêndio padrão “The Merck Index” ou de bancos de dados, por exemplo, Patents International (por exemplo, IMS World Publications).
[0239] Algumas combinações seriam particularmente úteis para o tratamento de certos tipos de doenças proliferativas. A lista não exaustiva que segue indica algumas combinações preferidas e as respectivas doenças: um composto da presente invenção em combinação com um inibidor de EGFR (por exemplo, Iressa®), em particular para o tratamento de NSCLC; um composto da presente invenção em combinação com um inibidor de PI-3K, tal como BEZ235 (CAS No. 915019-65-7) da Novartis, em particular para o tratamento de carcinoma nasofaringeal (NPC) (Nasopharyngeal Carcinoma) e alguns outros cânceres; um composto da presente invenção em combinação com um inibidor de mTOR; um composto da presente invenção em combinação com um inibidor de proteína tirosina cinase e/ou Raf tal como Sorafenibe, em particular para o tratamento de câncer de rim primário (carcinoma de célula renal avançado) e câncer de fígado primário avançado (carcinoma hepatocelular); um composto da presente invenção em combinação com um inibidor de VEGFR tal como PTK787 ou um anticorpo contra o VEGF ligante tal como Avastin®; um composto da presente invenção em combinação com um inibidor de PDGFR, por exemplo, imatinibe (STI571 ou Glivec®); um composto da presente invenção em combinação com um inibidor de mTOR, tais como rapamicina e everolimus (RAD001).
[0240] Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é selecionado de: um inibidor de EGFR tal como Iressa®; inibidor de Raf tal como Sorafenibe; inibidor de PI-3K tal como BEZ235 (CAS No. 915019-65-7); inibidor de VEGFR tal como PTK787; anticorpo para VEGF tal como Avastin®; inibidor de PDGFR tal como STI571 (Glivec®); inibidores de mTOR tais como rapamicina e everolimus; inibidor de aromatase tal como letrozol (Femara®) ou anastrozol; composto ativo no microtúbulo tal como paclitaxel ou epotilona; antimetabolitos antineoplásticos tal como gentamicina ou capecitabina; compostos platina tal como carboplatina ou cis-platina; biofosfonatos tal como AREDIA® ou ZOMETA®; e anticorpos para HER2 tal como trastuzumabe.
[0241] Nenhuma das citações de referências feitas na presente invenção deve ser compreendida como uma admissão que as referências mencionadas são técnica anterior que afetaria negativamente a patenteabilidade da presente invenção. Processos para Fabricação de Compostos da Invenção
[0242] Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 1, onde n, R1, R2, R5, R4 e R3a são como definido para um composto de Fórmula (I) aqui e R3 é R3a e compreende opcionalmente uma hidroxila ou um grupo de proteção amino.
[0243] No presente pedido o termo “grupo de proteção de nitrogênio” compreende geralmente qualquer grupo que seja capaz de proteger reversivelmente uma funcionalidade nitrogênio, preferivelmente uma funcionalidade amino e/ou amida. O termo “grupo de proteção de hidroxila” compreende geralmente qualquer grupo que seja capaz de proteger reversivelmente a funcionalidade hidroxila. Grupos de proteção de nitrogênio e grupos de proteção de hidroxila adequados são descritos, por exemplo, nos capítulos relevantes de trabalhos de referência padrão tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London e New York 1973; T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Quarta Edição, Wiley, New York 2007; em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London e New York 1981, e em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Figure img0079
[0244] A presente invenção inclui também processos para a preparação de compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde esses são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com prática padrão, por exemplo, vide T. W. Greene e P. G. W. Wuts em “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991.
[0245] Compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendo como abaixo Esquema de Reação 2:
Figure img0080
em que R1, R2, R3a, R4 e R5 são como definido para a Fórmula I no Sumário da invenção e X representa um grupo, tal como um grupo de saída, selecionado de bromo, cloro ou similar.
[0246] Um composto de Fórmula I pode ser preparado através da reação de um composto de Fórmula (2) com um composto de Fórmula (3) na presença de uma base adequada (tal como TEA, DIPEA, K2CO3 ou similar), um agente de acoplamento adequado (tal como EDCl, HOBt, HATU ou similar), um reagente adequado (tais como haletos de alquila, cloretos ácidos, cloretos de sulfonila, cloretos de carbamoíla, cloretos de sulfamoíla, isocianato ou similar, em particular tais como haletos de alquila, cloretos ácidos, cloretos de sulfonila) e um solvente adequado (tal como diclorometano, THF, ACN, DMF ou similar). A reação acontece em cerca de 0o C a cerca de 100° C e pode levar de a partir de cerca de 1 a cerca de 24 horas para terminar.
[0247] 6-Bromo-4-cloro-7-flúor-3-nitroquinolina (1.3 no Esquema 1) é preparada de acordo com a síntese descrita no WO 200505423, Exemplo 54b. O ácido diariléter borônico usado na Etapa 4 de acoplamento cruzado do Esquema 1 pode ser preparado de acordo com o Esquema geral 3 abaixo ou começando a partir de fenol comercialmente disponível 3.1 ou haleto de biariléter 3.2.
Figure img0081
[0248] Exemplos detalhados da síntese de compostos de Fórmula I podem ser encontrados nos Exemplos, infra. As Etapas 1 a 12 no Esquema 1 e Etapas 12 e 13 no Esquema 3 se referem a condições de reação específicas que são descritas, por exemplo, na Seção experimental aqui e em trabalhos de referência padrão, tal como nos capítulos relevantes em Richard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, Segunda Edição, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000 e em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Quarta Edição, Wiley, New York 2007. Processos Adicionais para Fabricação de Compostos da Invenção
[0249] Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável através da reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado através de reação da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável.
[0250] Compostos da Fórmula I podem ser também modificados adicionando funcionalidades apropriadas para aperfeiçoar as propriedades biológicas seletivas. Modificações deste tipo são conhecidas na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração em um dado sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central, testículos), aumentam a biodisponibilidade, aumentam a solubilidade para permitir administração parenteral (por exemplo, injeção, infusão), alteram metabolismo e/ou alteram a taxa de secreção. Exemplos deste tipo de modificações incluem, mas não estão limitados a, esterificação, por exemplo, com polietileno glicóis, derivatização com substituintes pivaloilóxi ou ácido graxo, conversão em carbamato, hidroxilação de anéis aromáticos e substituição de heteroátomo em anéis aromáticos. Sempre que compostos da Fórmula I e/ou N-óxidos, tautômeros e/ou sais (preferivelmente farmaceuticamente aceitáveis) dos mesmos são mencionados, isso compreende tais Fórmulas modificadas, enquanto preferivelmente as moléculas da Fórmula I, seus N-óxidos, seus tautômeros e/ou seus sais são pretendidos.
[0251] Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediários. Em vista da relação muito próxima entre os novos compostos da Fórmula I em forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos ou um composto da Fórmula I acima e abaixo deve ser compreendida como se referindo ao composto em forma livre e/ou também um ou mais sais dos mesmos, conforme apropriado e expediente, bem como um ou mais solvatos, por exemplo, hidratos.
[0252] Sais são formados, por exemplo, como sais de adição ácidos, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos de Fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácido carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido malônico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido cicloexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzocio, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2- ou 3- metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-cicloexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N- propil-sulfâmico ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
[0253] Para propósitos de isolamento ou purificação, é também possível usar sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas), e esses são então preferidos.
[0254] As formas de ácido livre e base livre dos compostos da invenção podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou sal de adição ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção em uma forma de sal de adição ácido pode ser convertido na base livre correspondente através de tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio e similar). Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente através de tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
[0255] Compostos da invenção em forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção através de tratamento com um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto fosforoso, tribrometo ou similar) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrila, etanol, dioxana aquosa ou similar) a 0 a 80° C.
[0256] Derivados de profármaco dos compostos da invenção podem ser preparados através de métodos conhecidos daqueles de habilidade comum na técnica (por exemplo, para detalhes adicionais vide Saulnier e outros (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, profármacos apropriados podem ser preparados através de reação de um composto não derivatizado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1- aciloxialquilcarbanocloridrato, carbonato de para-nitrofenila ou similar).
[0257] Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser feitos através de meios conhecidos daqueles de habilidade comum na técnica. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
[0258] Compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formulados durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados através de recristalização a partir de uma mistura de solvente aquosa/orgânica, usando solventes orgânicos tal como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
[0259] Compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais através da reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de separação opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros opticamente puros. Embora separação dos enantiômeros possa ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc) e podem ser prontamente separados levando vantagem dessas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados através de cromatografia ou, preferivelmente, através de técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças em solubilidade. O enantiômero opticamente puro é então recuperado, junto com o agente de resolução, através de qualquer meio prático que não resultasse em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates e Resolutions”, John Wiley E Sons, Inc., 1981.
[0260] Em suma, os compostos de Fórmula I podem ser feitos através de um processo que envolve: (a) aqueles do Esquema de reação I; e (b) opcionalmente conversão de um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável; (c) opcionalmente conversão de uma forma de sal de um composto da invenção em uma forma não sal; (d) opcionalmente conversão de uma forma não oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável; (e) opcionalmente conversão de uma forma de N-óxido de um composto da invenção em sua forma não oxidada; (f) opcionalmente separação de um isômero individual de um composto da invenção a partir de uma mistura de isômeros; (g) opcionalmente conversão de um composto não derivatizado da invenção em um derivado de profármaco farmaceuticamente aceitável; e (h) opcionalmente conversão de um derivado de profármaco de um composto da invenção em sua forma não derivatizada.
[0261] Enquanto a produção do material de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente a métodos conhecidos na técnica ou conforme revelado nos Exemplos abaixo.
[0262] Um versado na técnica compreenderá que as transformações acima são apenas representativas de métodos para preparação dos compostos da presente invenção e que outros métodos bem conhecidos podem ser similarmente usados.
Exemplos
[0263] Os exemplos e intermediários que seguem servem para ilustrar a invenção se limitar o escopo da mesma. Algumas abreviações usadas nos exemplos são como segue: ácido acético (AcOH); trietilamina (TEA); tetra-hidrofurano (THF); aquoso (aq.); atmosfera (atm); 2,2’-bis-difenilfosfanil-[1,1’]binaftalenila (BINAP); 4- dimetilaminopiridina (DMAP); terc-butoxicarbonila (Boc); 1,1- carbonildiimidazol (CDI); dicarbonato de di-terc-butila (BOC2O); hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio (BOP); diclorometano (DCM); éter de dietila (Et2O); ácido p-tolueno sulfônico (PTSA); acetato de etila (EtOAc); etanol (EtOH); bis(trimetilsilil)amida de lítio (LHMDS); azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD); N,N-di-isopropil-etilamina (DIEA ou DIPEA); N,N- dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetila (DMSO); difenilfosforil azida (DPPA); hora(s) (h); hexafluorfosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU); Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC); hidreto de lítio alumínio (LAH); cromatografia líquida acoplada com espectrometria de massa (LCMS); di- isopropilamida de lítio (LDA); metanol (MeOH); mililitro(s) (mL); minuto(s) (min); micro-ondas (MW); n-butillítio (n-BuLi); 1,1- bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaládio (II) (PdCl2(dppf)); tris(dibenzilidenoacetona)paládio (0) (Pd2(dba)3); diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II) (PdCl2(PPh3)2); temperatura ambiente (TA); ácido trifluoracético (TFA); tetra-hidrofurano (THF); cromatografia de camada fina (TLC); tempo de retenção (tR); & 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantophos).
[0264] Dados de LCMS para os compostos abaixo foram gerados em uma coluna Synergi 2.5u MAX-RP 100A com a fase móvel: A= Ácido fórmico 0,1%, B=ACN, aplicando um gradiente: 0/30, 0,5/30, 1,5/95, 2,4/95, 3,0/30 em um fluxo de 2,0 ml/min e uma temperatura de 30,0o C.
[0265] Cinco métodos de HPLC diferentes foram usados e o método usado é dado para cada composto individual na Tabela 1 abaixo. A menos que de outro modo mencionado, o método usado para os exemplos detalhados é Método 1. As condições foram como segue: Informação do método 1: Coluna: Zorbax XDB C18 5u 4,6 X150 mm Fase móvel: A= TFA 0,01% em Água, B= MeOH: ACN (1:1) Tempo de Gradiente/%B: 0/30, 1/70, 6/100, 8/100, 10/30, 12/30 Fluxo: 1,0 ml/min, Temperatura: 40,0 oC Informação do método 2: Coluna: AG/C18/15-010 Fase móvel: A= Água, B= ACN (1:1) Gradiente: 70/30 Fluxo: 1,0 ml/min, Temperatura: 40,0 oC Informação do método 3: Coluna: Kienetex 5u C18 100A 150x4,60mm Fase móvel: A= TFA 0,01% em Água, B= MeOH: ACN (1:1) Tempo de Gradiente/%B: 0/5, 1/5, 6/100, 8/100, 10/5, 12/5 Fluxo: 1,0 ml/min, Temperatura: 40,0 oC Informação do método 4: Coluna: Zorbax Eclipse Plus C18 RR HD 2,1-100mm 1,8u Fase móvel: A= TFA 0,01% em Água, B= MeOH: ACN (1:1) Tempo de Gradiente/%B: 0/10, 5/30, 1,5/100, 3/100, 4/10, 5/30 Fluxo: 0,5 ml/min, Temperatura: 40,0 oC Informação do método 5: Coluna: Kienetex 2,6u C18 Fase móvel: A= TFA 0,01% em Água, B= MeOH: ACN (1:1) Tempo de Gradiente/%B: 0/10, 0,5/30, 1,5/100, 3/100, 4/10, 5/10 Fluxo: 1,4 ml/min, Temperatura: 40,0 oC Intermediário 1.1 Ácido 5-bromo-4-flúor-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico
Figure img0082
[0266] Etapa 1:1: Síntese de Intermediário 1.1; ácido 5-bromo-4- flúor-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico. Parte a: Gás de HCl é purgado em uma solução de ácido 2- amino-5-bromo-4-fluorbenzoico (38 g, 0,162 mol) em 570 ml de 1,4dioxana por 1,5-2 h a 0o C. A mistura foi agitada por 2 h e deixada descansar de um dia para o outro em TA. O sólido foi filtrado, lavado com éter de dietila e seco sob vácuo para fornecer um sal de HCl (44,5 g) de ácido 2-amino-5-bromo-4-fluorbenzoico. Parte b: A uma solução agitada de NaOH (22 g, 0,162 mol) em água (44 ml), esfriada para 0-5° C, nitrometano (2x8,5 ml) foi adicionado em gotas de maneira a manter uma temperatura interna de 25-30° C. Após a adição estar completa, o banho de esfriamento foi removido, causando um aumento espontâneo em temperatura para 70° C e uma coloração vermelha se desenvolve. A mistura foi então esfriada para 25-30° C. A solução laranja vermelho foi cuidadosamente despejada em gelo (48 g) e HCl conc. (48 ml) para fornecer o ácido metazônico. Parte c: A uma suspensão de sal de HCl (44 g) de 2-amino- 5-bromo-4-fluorbenzoico (sólido Parte a) em HCl conc. (140 ml) e água (800 ml) foi adicionado ácido metazônico (Parte b). A mistura resultante foi agitada por 30 min. O sólido que precipitou foi deixado descansar de um dia para o outro antes da filtragem, lavagem com excesso de água e metanol (60 ml) e secagem sob vácuo por 3-4 h para fornecer o ácido 5-bromo-4-flúor-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico 44 g, 88,5% de rendimento. 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz): δ 13,0 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 6,90 (d, 1H); LCMS: 77,7%, m/z = 304,9 (M+1). Intermediário 1.2 6-bromo-7-flúor-3-nitroquinolin-4-ol
Figure img0083
[0267] Etapa 1.2: Síntese de intermediário 1.2: 6-bromo-7-flúor-3- nitroquinolin-4-ol: ácido 5-bromo-4-flúor-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico (44 g, 0,144 mol) foi aquecido em anidrido acético (220 ml) a 110° C até dissolução ter sido realizada e esfriado para 40° C. Acetato de potássio (16,9 g) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida para 140° C por 45 min. A mistura de reação foi esfriada para TA. O sólido resultante foi filtrado e lavado com ácido acético (25 ml), água, metanol (30 ml) e seca sob vácuo para fornecer 6-bromo-7-flúor-3-nitroquinolin-4-ol 18 g, 43,4% de rendimento. 1H RMN (DMSO- d6, 300MHz): δ 13,1 (s amplo, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,61 (d, 1H); LCMS: 98,2%, m/z = 286,9 (M+1). Intermediário 1.3 6-bromo-4-cloro-7-flúor-3-nitroquinolina
Figure img0084
[0268] Etapa 1.3: Síntese de intermediário 1.3; 6-bromo-4-cloro-7- flúor-3-nitroquinolina: 6-bromo-7-flúor-3-nitroquinolin-4-ol (20 g, 0,069 mol) foi refluxado em POCl3 (180 ml) e TEA (11,8 ml, 0,083 mol) por 24 h a 120° C. A mistura de reação foi esfriada para TA lentamente despejada em água gelada. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água gelada. O sólido foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução de salmoura gelada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (10% EtOAc-hexano) para fornecer 6-bromo-4-cloro-7-flúor-3-nitroquinolina (19 g; 89,6% de rendimento). 1HRMN (DMSO- d6, 300MHz): δ 9,4 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,22 (d, 1H); LCMS: 96,5%, m/z = 304,9(M+1). Intermediário 1.4
[0269] Etapa 1 no Esquema 1 acima: Procedimento geral para síntese de Intermediário 1.4: Método A: 6-bromo-4-cloro-7-flúor-3-nitroquinolina (1 mmol) e aril amina desejada (1 mmol) foram agitadas em AcOH por 2-3 h em TA. Após o término da reação por TLC (EtOAc 20%/Hexano), a mistura de reação foi diluída com água. O precipitado amarelo resultante foi filtrado e lavado com água. O sólido foi dissolvido em EtOAc-THF (1:1) e lavado com solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e evaporada para fornecer Intermediário 1.4. O material bruto foi purificado através de cromatografia de coluna.
[0270] Método B: 6-bromo-4-cloro-7-flúor-3-nitroquinolina (1 mmol) e alquil aminas desejadas (1 mmol) são dissolvidas em DMF e adicionado DIPEA em TA. A massa de reação é agitada em TA por 3-4 horas. A reação foi monitorada através de TLC (EtOAc 20%/Hexano). Após o término, água foi adicionada à reação e o precipitado amarelo resultante é filtrado, lavado com água e seco sob vácuo por 1-2 horas para fornecer o Intermediário 1.4. Intermediário 1.5
[0271] Etapa 2 no Esquema 1 acima: Procedimento geral para síntese de Intermediário 1.5: Método C: Intermediário 1.4 obtido a partir do Método A ou B foi reduzido com Raney-Ni sob pressão de gás H2 (balão) em uma mistura de solvente MeOH:THF (2:1) por 5-6 h. Após o término da reação através de TLC (EtOAc 60%-Hexano), a massa da reação foi filtrada em um leito de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi evaporado até secagem para fornecer o intermediário 1.5. Método D: Intermediário 1.4 (1 mol) obtido do Método A ou B foi tratado com ditionato de sódio (5 ml) em dioxana por 1-6 h. Após o término da reação através de TLC (60% EtOAc-Hexano), a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica separada foi lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 e evaporada até secagem para fornecer o Intermediário 1.5. Intermediário 1.6
[0272] Etapa 3 no Esquema 1 acima, Procedimento geral para síntese de Intermediário 1.6: Intermediário 1.5 obtido na Etapa 1.5 foi aquecido em ortoformato de trietila por 4 h a 105° C. Após o término da reação através de TLC (60% EtOAc-hexano), o solvente foi evaporado completamente sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH/DCM) para fornecer o Intermediário 1.6. Intermediário 1.7
[0273] Etapa 4 no Esquema 1 acima: Procedimento geral para síntese de Intermediário 1.7: A uma solução agitada de Intermediário 1.6 em uma mistura de tolueno:etanol (8,2) em um tubo vedado foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,05 eq.). A mistura de reação foi purgada com gás Organ por 10 min antes da adição de ácidos/ésteres de arila/heteroarila borônicos e solução de Na2CO3 2M (2 eq.). A purga com gás Organ foi continuada por mais 15 min antes da vedação do frasco de reação. A massa da reação foi aquecida para 95° C por 4-16 h. A reação foi monitorada através de TLC (EtOAc 100%). Após término da reação, a massa da reação foi dividida entre EtOAc e água. As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com água e salmoura, secas em Na2SO4 e evaporadas sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH/DCM) para fornecer o Intermediário 1.7. Exemplo 1A 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Figure img0085
[0274] Etapa 1, Síntese de 4-((6-bromo-7-flúor-3-nitroquinolin-4- il)amino)-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila, 1:
Figure img0086
[0275] 6-Bromo-4-cloro-7-flúor-3-nitroquinolina (17,5 g, 0,0057 mol) foi obtida em DMF seco (200 mL) sob atmosfera de N2. DIPEA (14,8 g, 0,114 mol) e 4-amino-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc- butila (12,5 g, 0,057 mol) em DMF seco (50 mL) foram adicionados sequencialmente em TA. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro em TA. A reação foi monitorada através de TLC (EtOAc 30%/Hexano), após o término da reação, a mistura de reação foi despejada em água gelada e extraída com EtOAc (3x200 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com solução de salmoura e água, secas em sulfato de sódio. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc 10-50%-Hexano) para fornecer o 4-((6- bromo-7-flúor-3-nitroquinolin-4-il)amino)-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila, 1 (27 g, 956% de rendimento). 1HRMN (CDCl3, 400MHz): δ 9,37 (s, 1H) 8,83-8,81 (d, 1H) 8,48-8,46 (d, 1H) 7,74-7,71 (d, 1H), 4-58-4,40 (m, 2H), 4,19-4,12 (m, 2H), 2,95-2,87 (m, 2H) 2,272,23 (m, 1H) 1,79-1,66 (m, 1H), 1,47 (s, 9H); LCMS: 98,84%, (M+2) 488,7; HPLC: 99,47%. Etapa 2, Síntese de 4-((3-amino-6-bromo-7-fluorquinolin-4-il)amino)-3- fluorpiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila, 2:
Figure img0087
[0276] 4-((6-bromo-7-flúor-3-nitroquinolin-4-il)amino)-3-fluorpiperi- dina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila (27 g, 0,055 mol) foi obtido em 1,4-dioxana (150 mL). Solução de ditionita de sódio (29 g, 0,166 mol em 150 mL de água) foi adicionada em TA e a mistura resultante foi agitada por 5 h em TA. A reação foi monitorada através de TLC (EtOAc 50%/hexano), após término da reação a mistura de reação foi despejada em água gelada e extraída com EtOAc (3x200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e água, secas em sulfato de sódio. A camada orgânica foi evaporada sob vácuo, para fornecer o 4-((3-amino-6-bromo-7-fluorquinolin-4-il)amino)-3-fluorpipe- ridina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila, 2 (27 g). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. LCMS: 99,5%, m/z = 456,7 (M+). Etapa 3, Síntese de 4-(8-bromo-7-flúor-2-metil-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-il)-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila, 3:
Figure img0088
[0277] 4-((3-Amino-6-bromo-7-fluorquinolin-4-il)amino)-3- fluorpiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila (27 g, 0,059 mol) foi aquecido em trietilortoacetato (150 mL) sob atmosfera de N2 por 5 h a 120° C. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5%/DCM). Os voláteis foram concentrados sob vácuo, o produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 0- 3%/DCM) para fornecer 4-(8-bromo-7-flúor-2-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila (15 g, rendimento de duas etapas), 1HRMN (CDCl3, 400MHz): δ 9,28-9,23 (d, 1H), 8,43-8,34 (dd, 1H), 8,01-7,99 (d, 1H), 5,60-5,35 (m, 1H), 5,254,85 (m, 1H), 4,75-4,35 (m, 2H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,402,05 (m, 2H), 1,57 (s, 9H); LCMS: 100%, m/z = 480,8 (M+); HPLC: 97,31%. Etapa 4, Síntese de 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-2- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila, 4:
Figure img0089
Fórmula Química: C31H29CIF2N6O3 Peso Molecular: 607,06
[0278] 4-(8-Bromo-7-flúor-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3- fluorpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (9 g, 0,018 mol) foi dissolvido em tolueno:etanol (8:2, 50 ml) em um tubo de vedação de 250 ml e desgaseificada a mistura de reação com gás argônio por 15 minutos. Tetracis (2,1 g, 0,0018 mol) foi adicionado e desgaseificada a mistura de reação com gás argônio por 5 minutos, 2-(3-cloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolon-2-il)fenóxi)pirimidina (8 g, 0,024 mol), seguido por Na2CO3 2M (5 ml), foi adicionado e finalmente desgaseificada a mistura de reação com gás argônio por 10 minutos. A mistura de reação resultante foi aquecida 5 h a 90° C. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5%/DCM), após término da reação através de TLC a mistura de reação foi despejada em água gelada e extraída com EtOAc (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução de salmoura, secas em sulfato de sódio e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 0-3%/DCM) para fornecer 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila, 4 (10,2 g, 95% de rendimento). 1HRMN (CDCl3, 400MHz): δ 9,28 (d, 1H), 8,68-8,60 (m, 2H), 8,34-8,31 (d, 0,8H), 8,17(d, 0,2 H), 8,09-8,02 (m, 1H), 7,58-7,44 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 5,62-5,04 (m, 1H), 4,89-4,25 (m, 3H), 3,10-2,75 (m, 5H), 2,40-2,20 (m, 2H), 1,51 (s, 9H); LCMS: 98,99%, m/z= 607,45 (M+1); HPLC: 96,89%, Tr: 4,32 min. Etapa 5, Síntese de sal de TFA de 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)- 7-flúor-1-((3S,4S)-3-fluorpiperidin-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina, 5:
Figure img0090
[0279] TFA (20 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de (3S,4S)-terc-butil-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidina-1-carboxilato (10 g, 0,0164 mol) em DCM seco (150 mL) a 0o C sob atmosfera de N2. Após adição terminada, a mistura de reação foi deixada atingir TA e agitada por 3 h. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5%/DCM), após término da reação através de TLC, os voláteis foram concentrados sob vácuo. O resíduo obtido foi triturado com éter de dietila. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer sal de TFA de 8-(2-cloro-4- (pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-1-((3S,4S)-3-fluorpiperidin-4-il)-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolina (11 g, quantitativo). LCMS: 99,41%, m/z = 507,1 (M+1) (Base livre); HPLC: 96,43%, 6,002 min. Etapa 6, Síntese de acetato de 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2- ilóxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidin- 1-il)-2-oxoetila, 6:
Figure img0091
Fórmula Química: C30H25CIF2N6O4 Peso Molecular: 607,01
[0280] HOBT (5,4 g, 0,040 mol) e EDCl.HCl (7,64 g, 0,040 mol) foram sequencialmente adicionados a uma solução de ácido 2- acetoxiacético (4,3 g, 0,036 mol) em DMF seco (100 mL) sob atmosfera de N2 a 0o C. A mistura resultante foi agitada em TA por 30 min. Uma solução de 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-1-((3S,4S)-3- fluorpiperidin-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina. Sal de TFA (11,0 g, 0,0178 mol) em DMF seco (50 ml) e TEA (5,4 g, 0,053 mol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação resultante foi deixada atingir TA e agitada por 3 h. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5%/DCM). Após o término da reação, a mistura de reação foi despejada em solução de NaHCO3 gelada saturada e extraída com EtOAc (3x200 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com solução de salmoura e água, secas em sulfato de sódio e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 0-3%/DCM) para fornecer o acetato de 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-2- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidin-1-il)-2-oxoetila, 6 (8g, 85% de rendimento). 1HRMN (CDCl3, 400MHz): δ 9,31 (d, 1H), 8,68-8,60 (m, 2H), 8,34 (d, 0,5H), 8,12-8,01 (m, 1,5H), 7,59 (d, 0,5H), 7,54-7,45 (m, 1,5H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 5,69-5,16 (m, 2H), 4,99-4,61 (m, 3H), 4,37-4,25 (m, 0,5H), 4,01-3,88 (m, 0,5H), 3,50 (d, 1H), 3,03-2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 1,5H), 2,81 (s, 1,5H), 2,50-2,33 (m, 1H), 2,22 (s, 1,5H), 2,07 (s, 1,5H); LCMS: 98,99%, m/z= 607,45 (M+1); HPLC: 96,89%, Tr: 4,32 min. Etapa 7, Síntese de 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7- flúor-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidin-1-il)-2- hidroxietanona:
Figure img0092
Fórmula Química: C28H23CIF2N6O3 Peso Molecular: 564,98
[0281] NaHCO3 (11 g, 0,1309 mol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-2- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidin-1-il)-2- oxoetilacetato (8 g, 0,013 mol) em MeOH (300mL) em TA e agitado por 24 h. A reação foi monitorada através de TLC (MeOH 5%/DCM), após o término da reação, a mistura de reação foi filtrada e lavada com MeOH (100 mL). O filtrado foi concentrado para remover metanol e o resíduo foi dissolvido em DCM (200 mL) e lavado com água, solução de salmoura, seco em sulfato de sódio e evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (MeOH 0-4%/DCM) para fornecer a 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2- ilóxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidin- 1-il)-2-hidroxietanona (6,0 g, 81% de rendimento). O sólido obtido foi recristalizado em EtOH (alternativamente em MeOH). 1HRMN (CDCl3, 400MHz): δ 9,33 (s, 1H), 8,65-8,64 (d, 2H), 8,08-8,05 (d, 1H), 8,00-7,85 (m, 1H), 7,51-7,30 (m, 2H), 7,30-7,28 (dd, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 5,65-5,25 (m, 1H), 4,96-4,75 (m, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 3,92-3,74 (m, 2H), 3,35-3,15 (m, 1H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,45-2,15 (m, 2H); LCMS: 100%, m/z= 565,1 (M+1); HPLC (Método-3): 99,80%, HPLC quiral: 99,48%, Tr= 20,38 min, Coluna: AG/CHIRALPAK AD-H/03. Forma livre
[0282] Uma forma livre de 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2- ilóxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidin- 1-il)-2-hidroxietanona em forma cristalina (Forma A da forma livre) foi produzida a partir de cristalização por resfriamento de uma solução supersaturada do composto em etanol em concentrações de cerca de 110 mg/ml. 17,6 g de composto 1A foram aquecidos em 500 ml de etanol sob atmosfera de nitrogênio para temperatura de refluxo. Aproximadamente 1100 mL de etanol foram adicionados em gotas em temperatura de refluxo, até que o sólido todo dissolveu e uma solução transparente foi obtida. A solução transparente foi esfriada para temperatura ambiente e mantida sob agitação lenta por 48 h. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com etanol. Peso: 16,1 g, HPLC: 99,20%, 1H RMN mostrou que etanol residual foi aprisionado. O sólido cristalino obtido do Ex. 1 (16 g) foi aquecido para refluxo com 200 mL de tolueno de grau de HPLC (composto não solúvel em tolueno) por 2 h. Então a mistura de reação foi lentamente esfriada para temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e lavado com tolueno e seco sob vácuo. Peso: 15,1 g, HPLC: 99,80%, LCMS: 99,39%, 1H RMN estava limpa e não mostrou quaisquer picos de EtOH residual. O padrão de XRPD de uma amostra preparada de acordo com tal método é mostrado na Figura 1. As medições foram realizadas em uma temperatura de cerca de 22° C e um comprimento de onda de raio x, À, de 1,54006 Â. (CuKα 1,54006 A). O método de raio X que segue foi usado:
Figure img0093
Figure img0094
Sumário de padrão de XRPD:
Figure img0095
[0283] Em uma modalidade, a Forma A da forma livre de 1-((3S,4S)- 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidin-1-il)-2-hidroxietanona em forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD com pelo menos quatro, mais preferivelmente cinco, sobretudo preferivelmente todos os picos que seguem em um ângulo de refração 2 teta (2θ) de 7,3, 18,1, 18,8, 19,6, 21,2 e 22,6 ± 0,1, respectivamente.
[0284] Em uma modalidade, a Forma A da forma livre de 1-((3S,4S)- 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidin-1-il)-2-hidroxietanona em forma cristalina é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente o mesmo que o padrão de XRPD mostrado na Figura 1. O ponto de fusão da Forma A da forma livre foi determinado através de aquecimento a 10° C/minuto ser cerca de 238° C.
[0285] O que segue são modalidades adicionais da invenção: Modalidade 1a: Uma forma livre de 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4- (pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3- fluorpiperidin-1-il)-2-hidroxietanona em forma sólida. Modalidade 2a: A forma livre de acordo com a modalidade 1a, onde a forma livre está em forma cristalina. Modalidade 3a: A forma livre de acordo com a modalidade 2a, onde a forma livre é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente o mesmo que o padrão de XRPD mostrado na Figura 1. Modalidade 4a: A forma livre de acordo com a modalidade 2a ou 3a, onde a forma livre está em forma substancialmente pura. Modalidade 5a: A forma livre de acordo com a modalidade 2a ou 3a, onde a forma livre tem uma pureza maior do que 90% em peso. Exemplo 2 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4- il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0096
[0286] A uma solução agitada de 7-flúor-8-(2-flúor-4-(pirimidin-2- ilóxi)fenil)-2-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolona. Sal de TFA (0,2 g, 0,408 mmol) em DMF seco (2 ml) a 0o C foi adicionado DIPEA (0,2 mL, 1,2 mmol) seguido por 1-bromo-2-metoxietano (0,08 g, 0,61 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 h e monitorada através de TLC (MeOH 10% em DCM). A mistura de reação foi despejada em água gelada, extraída com acetato de etila (3x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada, solução de salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas purificadas através de cromatografia de sílica-gel usando MeOH 2% em DCM como eluente para fornecer 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7- flúor-1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina, (0,1 g, 46%). 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,21 (s, 1H), 8,73 (d, 2H), 8,42-8,35 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 4,85-4,65 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,32-2,22 (m, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H); LCMS: 90,41%, m/z= 547,10 (M+1); HPLC: 96,15%, Tr: 3,01 min. Exemplo 5 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0097
[0287] A uma solução agitada de 7-flúor-8-(2-flúor-4-(pirimidin-2- ilóxi)fenil)-2-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolona. Sal de TFA (0,05 g, 0,102 mmol) em DCM seco (2 ml) a 0o C foi adicionado DIPEA (0,2 mL) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h e monitorada através de TLC (MeOH 5% em DCM). A mistura de reação foi despejada em água gelada, extraída com acetato de etila (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada, solução de salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas purificadas através de cromatografia de sílica-gel usando MeOH 2% em DCM como eluente para fornecer 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-2-metil- 1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (0,025 g, 46%). 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz): δ 9,20 (s, 1H), 8,71 (d, 2H), 8,55-8,47 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 5,45-5,33 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,09-2,92 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,35-2,17 (m, 4H); LCMS: 98,33%, m/z= 567,4 (M+1); HPLC: 94,22%, Tr: 6,80 min. Exemplo 31 Síntese de 4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-flúor-2- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidina-1-carboxamida
Figure img0098
[0288] A uma solução agitada de 8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2- il)oxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolona. Sal de TFA (0,25 g, 0,491 mmol) em DCM seco (5 ml) a 0o C, foi adicionado TEA (0,276 mL, 1,964 mmol) seguido por isocianato de trimetilsilila (0,085 mL, 0,744 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h e monitorada através de TLC (MeOH 10% em DCM). A mistura de reação foi despejada em água gelada, extraída com acetato de etila (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada, solução de salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas purificadas através de cromatografia de sílica- gel usando MeOH 8% em DCM como eluente para fornecer 4-(8-(2- cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-1-il)piperidina-1-carboxamida (0,08 g, 16%). 1H RMN (DMSO- d6, 400MHz): δ 9,19 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,72-7,54 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,10-5,50 (m, 3H), 5,10-4,80 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 3H); LCMS: 99,6%, m/z = 546,5 (M+1); HPLC: 96,6%, Tr: 6,26 min.
[0289] Ao repetir os procedimentos descritos nos exemplos acima, usando materiais de partida apropriados, os compostos de Fórmula I que seguem, conforme identificado pelo seu nome químico na Tabela 1.1, são obtidos. Os Exemplos 55 e 56 podem ser preparados de maneira análoga a partir de blocos de construção comerciais 1,1-dióxido de 4-aminotetra-hidro-2H-tiopirano (CAS 210240-20-3) e 3-fluortetra- hidro-2H-piran-4-amina (CAS 1416371-97-5).
Figure img0099
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Figure img0101
Figure img0102
Figure img0103
Figure img0104
Figure img0105
[0290] Etapa 2-1: Síntese de 4-((trimetilsilil)óxi)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila, 2.2:
Figure img0106
[0291] 4-Oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 1.1 (250 g, 1,256 mol) foi obtido em DMF seco (150 mL) sob atmosfera de N2 e adicionado TEA (230 g, 2,27 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada para 0o C, cloreto de trimetilsilila adicionado (178 g, 1,64 mol) em gotas por 30 minutos. Após adição completa a mistura de reação foi aquecida a 80° C por 16 h. A reação foi monitorada através de TLC (EtOAc 20%/hexano) e deixada esfriar a mistura de reação para a temperatura ambiente, despejada em água gelada e extraída com EtOAc (3x200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução de salmoura, secas em Na2SO4 e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc 5-10%-Hexano) para fornecer 4-((trimetilsilil)oxi)-5,6- di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila, 2.2 (300 g, 87,79%). 1HRMN (CDCl3, 400MHz): δ 4,78 (s, 1H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,19 (s, 9H). Etapa 2.2: Síntese de 3-flúor-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc- butila, 2.3:
Figure img0107
[0292] 4-((Trimetilsilil)óxi)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila, 2.2 (300 g, 1,102 mol) foi dissolvido em acetonitrila seca (300 mL) e esfriado para 0o C e Selectfluor (430 g, 1,21 mol) foi adicionado em porções durante um período de 45 min sob atmosfera de N2. Após adição terminada, a mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A reação foi monitorada através de TLC (EtOAc 50%/hexano). Após término da reação através de TLC a mistura de reação foi despejada em solução de salmoura saturada gelada (300 mL) e extraída com EtOAc (2x200 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com solução de salmoura, água, secas em Na2SO4 e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (EtOAc 10-40%-Hexano) para fornecer 3-flúor-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila 2.3 (170 g; 70,7%). 1HRMN (CDCl3, 400MHz): δ 4,88 (dd, 0,5H),4,77 (dd, 0,5H), 4,47 (s amplo, 1H), 4,17 (ddd, 1H), 3,25 (s amplo, 1H), 3,23 (ddd, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 1,49 (s, 9H). Etapa 2-3: Síntese de 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila, 2.4:
Figure img0108
[0293] Uma solução de 3-flúor-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2.3 (80 g, 0,368 mol) em THF (800 mL) foi tratada com L- Selectrida (405 mL, 0,405 mol, em gotas) a -78° C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada por 30 min na mesma temperatura, MeOH (45,1 mL, 1,105 mol) e NaOH 1M (1104 mL, 1,105 mol) foram adicionados e a reação foi deixada aquecer para 0o C. A reação foi extinta através da adição em gotas de H2O2 (125,1 mL, 1,843 mol). Os voláteis foram removidos sob vácuo e diluídos com água (500 mL) e cloreto de metileno (500 mL). Após separação, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo para prover o produto desejado 3-flúor-4-hidroxipopieridina-1- carboxilato de terc-butila, 2,4 (63 g, 78%). 1HRMN (CDCl3, 400MHz): δ 4,70-4,65 (m, 0,5H), 4,58-4,52 (m, 0,5H), 3,99-3,84 (m, 2H), 3,82-3,58 (m, 1H), 3,55-3,27 (m, 1H), 3,18 (s amplo, 1H), 2,06 (s amplo, 1H), 1,891,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2.4: Síntese de 3-flúor-4-((metilsulfonil)óxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila, 2.5:
Figure img0109
[0294] Uma solução de 3-flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2.4 (63 g, 0,287 mol) em cloreto de metileno anidro (630 mL) foi tratada com trietilamina (60 mL, 0,431 mol) seguido por cloreto de metanossulfonila (26,7 mL, 0,345 mol) a 0o C sob atmosfera de N2. A solução foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitada por 14 horas. A mistura foi dividida entre NaHCO3 saturado (400 mL) e cloreto de metileno (400 mL). A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 x 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 1N, salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel, eluindo com EtOAc 20-30%/Hexano para prover o 3-flúor-4-((metilsulfonil)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, 2.5 (78 g, 91%). 1HRMN (CDCl3, 400MHz): δ 4,98-4,86 (m, 1H), 4,80-4,74 (m, 0,5H), 4,67-4,63 (m, 0,5H), 3,92-3,45 (m, 3H), 3,44-3,25 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,20-2,07 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 1H), 1,45 (s, 9H). Etapa 2.5: Síntese de 4-azido-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de terc- butila, 2.6:
Figure img0110
[0295] Azida de sódio (68,2 g, 1,050 mol) foi adicionada a uma solução de 3-flúor-4-((metilsulfonil)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, 2.5 (78 g, 0,262 mol) em DMF (630 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100° C de um dia para o outro. A mistura foi esfriada e diluída com 500 mL de água e cloreto de metileno (500 mL). Após separação, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para prover o produto desejado 4-azido-3- fluorpiperiidno-1-carboxilato de terc-butila, 2.6 (62 g, 96% de rendimento), que foi usado para a reação seguinte sem nenhuma purificação. Etapa 2.6: Síntese de 4-amino-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de terc- butila, 2.7:
Figure img0111
[0296] Pd/C 10% (12 g) foi adicionado a uma solução de 4-azido-3- fluorpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2.6 (62 g, 0,254 mol) em EtOH (600 mL). A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) por 40 horas. A mistura foi filtrada em leito de celite e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título 4- amino-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2.7 (42 g, 75% de rendimento). LCMS: m/z 218,8 (M+1). Etapa 2.7: Síntese de 4-(benzilamino)-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2.8:
Figure img0112
[0297] Benzaldeído (34,0 g, 0,321 mol) foi adicionado a uma solução de 4-amino-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2.7 (70 g, 0,32 mol) e ácido acético (10 mL) em etanol (500 mL) e agitado por 30 min em temperatura ambiente. Cianoboroidreto de sódio (26,23 g, 0,417 mol) foi adicionado e agitado por 3 h. A reação foi extinta com solução de bicarbonato de sódio saturada (200 mL) e extraída com diclorometano (2x250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de diclorometano (200 mL) e o pH ajustado para 34 através da adição de ácido cítrico aquoso (124 g, 0,645 mol em 1000 mL de água). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com diclorometano (2x250 mL). O pH da camada aquosa separada foi então ajustado para 9-10 usando Na2CO3 saturado e extraído com éter de dietila (2x500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para obter o produto bruto que foi purificado como óleo amarelo claro. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel através de eluição com EtOAc 10- 15%/hexano para prover o produto desejado 4-(benzilamino)-3- fluorpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2.8 (51 g, 51,52% de rendimento). 1HRMN (400MHz, CDCl3): δ 7,39-7,29 (m, 5H), 4,44-4,35 (m, 0,5H), 4,32-4-10 (m, 1,5H), 3,98-3,85 (m, 2H), 3,80 (d, 1H), 2,972,77 (m, 4H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,46 (s, 9H); LCMS: 92,34%, m/z= 309,2 (M+1); HPLC: 95,46%; HPLC quiral: 47,2% a 9,56 min e 48,3% a 12,34 min, Coluna: AG/Chiral Pak AD-H/03, n-Hexano/EtOH (80:20).
[0298] Dois enantiômeros foram separados através de HPLC preparativa quiral a partir do Composto 2-8. Quantidade: 42,5 g (carga: 50 mg/ml). Condições: Coluna: CHIRALPAK AD-H (250x50) mm.5mícrons; Fase Móvel: ACN/EtOH (65:35); Parâmetros: taxa de fluxo 80 ml/min, temp. da coluna 25° C. Pico 1: 4-(benzil amino)-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2.9:
Figure img0113
[0299] 19,3 g, 45% de rendimento. 1HRMN (CDCl3, 400MHz): δ 7,35 7,25 (m, 5H), 4,37-4,28 (m, 2H), 3,91-3,79 (dd, 3H), 2,86-2,82 (m, 3H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37-1,34 (m, 1H); LCMS: 99,43% m/z= 309 (M+1); HPLC: 99,9%, Tr= 10,0 min, (Coluna: CHIRALPAK AD-H (250x4,6) mm,5mícrons, Fase Móvel: n-Hexano/EtOH/DEA 80/20/0,1, Parâmetros: taxa de fluxo 1ml/min, temp. da coluna 25 oC, Detecção: DAD220nm) Pico 2: 4-(benzil amino)-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de (3R,4R) terc- butila, 2.10:
Figure img0114
[0300] 19,3 g, 46% de rendimento. 1HRMN (CDCl3, 400MHz,): δ 7,35-7,25 (m, 5H), 4,37-4,28 (m, 2H), 3,91-3,79 (dd, 3H), 2,86-2,82 (m, 3H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37-1,34 (m, 1H); 99,64% m/z= 309 (M+1); HPLC: 99,5%, Tr= 12,8 min, (Coluna: CHIRALPAK AD-H (250x4,6) mm,5mícrons, Fase Móvel: n-Hexano/EtOH/DEA 80/20/0,1, Parâmetros: taxa de fluxo 1 ml/min, temp. da coluna 25° C, Detecção: DAD220 nm). Etapa 2.8: Síntese de 4-amino-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila, 2.11:
Figure img0115
[0301] Pd/C 10% (4,5 g) foi adicionado a uma solução de 4-(benzil amino)-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2.9 (19,1 g, 0,062 mol) em EtOH (500 mL). A reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) por 16 h em temperatura ambiente. Após término da reação através de TLC, a mistura foi filtrada em leito de celite e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título 4- amino-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de (3S,4S) terc-butila, 2.11 (12,6 g, 93% de rendimento). 1HRMN (CDCl3, 400MHz): δ 4,33-4,14 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 2H), 2,94-2,78 (m, 3H), 1,89-1,86 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,42-1,34 (m, 1H); LCMS: 100%, m/z 163,1 (M-55, terc-But); HPLC: 99,17%, Tr= 5,146 min. Síntese de 4-amino-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de (3R, 4R)-terc- butila, 2.12:
Figure img0116
[0302] Pd/C 10% (4,5 g) foi adicionado a uma solução de 4-(benzil amino)-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2.10 (19,6 g, 0,063 mol) em EtOH (500 mL). A reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) por 16 horas. Após término da reação através de TLC, a mistura foi filtrada em leito de celite e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título 4-amino-3- fluorpiperidina-1-carboxilato de (3R,4R) terc-butila, 2.12 (12,6 g, 92% de rendimento). 1HRMN (CDCl3, 400MHz): δ 4,33-4,14 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 2H), 2,94-2,78 (m, 3H), 1,89-1,86 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,42-1,34 (m, 1H); LCMS: 100%, m/z 163,1 (M-55, terc-But), HPLC: 99,62%, Tr = 5,214 min. Síntese alternativa de (3S,4S)-4-amino-3-fluorpiperidina-1- carboxilato de terc-butila, 4.6
Figure img0117
Etapa 6.1: Síntese de (3S,4R)-3-flúor-4-(tosilóxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila, 4.3-1
[0303] 3-Flúor-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2.4 (6 g, 0,0273 mol) em DCM anidro (100 mL) foi tratado com trietilamina (5,6 g, 0,055 mol) e DMAP (0,35 g, 0,029 mol) seguido por cloreto de p- tolueno sulfonila (5,7 g, 0,03 mol) a 0o C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi deixada lentamente ir para a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi despejada em água gelada, separada a camada orgânica, lavada com NaHCO3 saturado, solução de salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica- gel (EtOAc 10-30%/hexano), como o segundo produto eluído 4.2-2, 4,1 g (produto principal, mistura de dois enantiômeros). HPLC (ZORBAZ XDB): 98,35% em Tr 5,3 min. HPLC quiral: [(LUX AMYLOSE 5 mícrons 2(250x4,60mm), Hexano: EtOH (50:50)] mostra dois picos a 7,27 min (Pico 1: 49,19% em rt) e a 11,406 min (Pico 2: 49,61% em rt).
[0304] 1,6 g de isômero cis 4.2.2 foi separado através de HPLC quiral (coluna LUX AMYLOSE-2, taxa de fluxo: 20 ml/min, Solvente: n- hexano/Etanol (60:40)) e 0,7 g do isômero 3S,4R 4.3-1 e 0,75 g do isômero 3R,4S 4.3-2 foram obtidos. Pico-1, 4,3-1: 1HRMN (400MHz, CDCl3): δ 7,81-7,79 (d, 2H), 7,35-7,33 (d, 2H), 4,83 -4,52 (m, 2H), 4,05-3,55(m, 2H), 3,50-3,05 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,71-1,68 (m, 1H), 1,43 (s, 9H); LCMS: 96,00%, m/z 274,1 (M-Boc+1); HPLC: 99,62%. Pico-2, 4,3-2: 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,81-7,79 (d, 2H), 7,35-7,33 (d, 2H), 4,83 -4,52 (m, 2H), 4,05-3,55(m, 2H), 3,50-3,05 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,71-1,68 (m, 1H), 1,43 (s, 9H); LCMS: 94,48,0%, m/z 274 (M-Boc+1); HPLC: 97,64%.
[0305] Etapa 6-2: Síntese de (3S,4S)-4-azido-3-fluorpiperidina-1- carboxilato de terc-butila, 4.4:
Figure img0118
[0306] Azida de sódio (0,48 g, 0,0073 mol) foi adicionada a uma solução de (3S,4R)-3-flúor-4-(tosilóxi)piperidina-1-carboxilato de terc- butila, 4.3-1, Pico-1 (0,7 g, 0,00187 mol) dissolvida em DMF (15 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100° C por 4 h. A mistura foi esfriada e diluída com água e cloreto de metileno. Após separação, a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para prover o produto desejado, 4.4 (0,4 g). O produto obtido foi levado para a reação seguinte sem nenhuma purificação.
[0307] Etapa 6-3: Síntese de (3S,4S)-4-amino-3-fluorpiperidina- 1-carboxilato de terc-butila, 4.6:
Figure img0119
[0308] Paládio sobre carbono 10% (0,1 g) foi adicionado a uma solução de (3S,4S)-4-azido-3-fluorpiperidina-1-carboxilato de terc- butila, 4.4 (0,4 g, 0,00163 mol) dissolvido em EtOH (60 mL). A reação foi posta sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão de 275,79 kPa (40 psi)) por 16 h. A mistura foi filtrada em leito de celite e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (3S,4S)-4-amino-3- fluorpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 4.6 (0,4g bruto).
[0309] O produto obtido foi levado para a reação seguinte sem nenhuma purificação. Após conversão de 4.6 com 6-bromo-4-cloro-7- flúor-3-nitroquinolina de acordo com o procedimento detalhado acima na Etapa 1, 4-((6-bromo-7-flúor-3-nitroquinolin-4-il)amino)-3- fluorpiperidina-1-carboxilato de (3S,4S)-terc-butila foi obtido com dados analíticos idênticos conforme acima provido (isto é, HPLC, HPLC quiral e LCMS).
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Ensaios
[0310] Os compostos da invenção foram avaliados quanto à sua habilidade em inibir atividade de MEK. As propriedades inibidoras dos compostos da invenção descritos aqui podem ser evidenciadas ao testar em qualquer um dos ensaios que seguem.
[0311] [MEK1 1 mM ATP IC50 uM] Um ensaio de cascata de BRAF- MEK-ERK é usado para avaliar os efeitos desses compostos como inibidores da via da MAP cinase. Um ensaio de cascata enzimática é estabelecido usando enzimas BRAF (V599E) cinase ativada humana recombinante (No. Cat. 14-557), MEK1 cinase de comprimento integral humana (No. Cat. 14-706) e MAP cinase 2/ERK2 de comprimento integral humana (No. Cat. 14-536) obtidas da Upstate. Tecnologia de detecção TR-FRET (Transferência de energia por ressonância de fluorescência resolvida no tempo) é usada para a leitura. A solução tampão de ensaio contém Tris pH 7,5 50 mM, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, Tween 20 0,01%, BRAF ativada 0,1 nM, MEK1 inativa 2 nM, ERK2 inativa 10 nM, ATP 1 mM e substrato de biotina-peptídeo de cadeia longa 500 nM (LCB-, FFKNIVTPRTPPP) em um formato de 384 cavidades. A reação de cinase é parada após 90 minutos com EDTA 10 nM e mistura de detecção Lance (anticorpo fosfo-serina/treonina marcado com Eu (No. Cat. AD0176-Perking Elmer), AP-APC 20 nM (No. Cat. CR130-100-Perkin Elmer) é adicionada. Sinal TR-FRET (Excitação a 340 nm, Emissão a 615 nm e 665 nm) é lido com tempo de atraso de 50 μs em um fluorímetro Victor3. Os dados são calculados usando a razão de leituras a 665 nm até 615 nm. A concentração final de DMSO é 2,5% no ensaio. Os compostos são avaliados em concentração de 10 μm com pré-incubação das enzimas na presença de compostos de teste por 45 minutos.
[0312] Cada IC50 individual é determinada usando uma curva de dose resposta de 10 pontos gerada pelo software GraphPad Prism Versão 4 (San Diego, Califórnia, USA) usando ajuste de curva de regressão não linear para resposta de dose sigmoidal (inclinação variável). Os valores de IC50 obtidos para os compostos da invenção são listados na Tabela 1.2 abaixo.
[0313] Um ensaio de MAP cinase in vitro é estabelecido usando MAP cinase 2/ERK2 ativada (No. Cat. 14-550) obtida da Upstate. A tecnologia de detecção TR-FRET é usada para a leitura.
[0314] A solução tampão de ensaio contém Tris pH 7,5 50 mM, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, Tween 20 0,01%, ERK2 ativada 1 nM, ATP 100 μM e substrato de biotina-peptídeo de cadeia longa 500 nM (LCB- FFKNIVTPRTPPP) em um formato de 384 cavidades. A reação da cinase é parada após 90 minutos com EDTA 10 mM e mistura de detecção Lance (anticorpo fosfo-serina/treonina marcado com Eu 2 nM) (No. Cat. AD0176-Perkin Elmer), SA-APC 20 nM (No. Cat. CR130-100- Perkin Elemr) é adicionada. O sinal de TR-FRET (excitação a 340 nm, emissão a 615 nm e 665 nm) é lido com tempo de atraso de 50 μs em fluorímetro Victor3 V. Os dados são calculados usando a razão de leituras a 665 nm a 615 nm. A concentração final de DMSO é 2,5% no ensaio. Os compostos são avaliados em uma concentração de 10 μm com pré-incubação das enzimas na presença de composto de teste por 45 minutos. Os compostos da invenção foram verificados ser inativos neste ensaio, por exemplo, ex. 14 (inibição de 16% a 10 uM), ex. 1a (inibição 55% a 10 uM).
[0315] O ensaio de ligação de filtro radioativo é padronizado usando BRAF (V599E) cinase ativada humana recombinante (No. Cat. 14-557) e MEK1 cinase morta (No. Cat. 14-737) obtidas da Upstate. A incorporação de 32P a MEK1 (K97R) por BRAF (V599E) é medida com condições de tampão de ensaio finais de Tris pH 7,5 50 mM, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, sacarose 100 mM, ortovanadato de sódio 100 μ, ATP 5 μM e ATP 2 μCi [Y 32P] e 500 mg de substrato morto de MEK1 cinase. A reação enzimática é parada após 120 minutos com HCl 8N (ácido clorídrico) e ATP 1 mM. A solução é salpicada em papel filtro P81 e lavada 4 vezes com ácido ortofosfórico 0,75% e por último com acetona. Os papéis filtro P81 secos são lidos em um contador de cintilação Microbeta Trilux. A concentração final de DMSO é 1% no ensaio. Os compostos são avaliados em concentração de 10 μm com pré- incubação das enzimas na presença de composto de teste por 45 minutos. Os compostos da invenção foram verificados ser inativos neste ensaio, por exemplo, ex. 33 (inibição 13% a 10 uM), ex. 1A (inibição 0% a 10 uM).
[0316] Esses ensaios descritos acima são detalhados por completo em Han, Shulin e outros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15, 5467-5473 e em Yeh e outros, Clin Cancer Res (2007) 13 (5), 1576-1583.
[0317] O ensaio de viabilidade celular nas células A375 (A375 ICW IC50 na Tabela 2) é estabelecido em um formato de placa de 96 cavidades usando XTT. XTT é um sal de tetrazólio amarelo que é clivado para um corante formazano laranja pela mitocôndria de células metabolicamente ativas. O procedimento permite determinação rápida em uma placa de microtitulação, para fornecer resultados reproduzíveis e sensíveis.
[0318] As células A375 são cultivadas em meios DMEM contendo FBS 10% e piruvato de sódio 1 mM. As células são tripnizadas e semeadas a 1000 células/cavidade. Após permitir que as células sofram adesão de um dia para o outro, o composto é adicionado às cavidades nas concentrações finais que seguem: 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 e 0,0001 μM. O ensaio é estabelecido em triplicatas para cada concentração. Concentrações de DMSO são mantidas a 0,5%/cavidade. Três dias após adição do composto, o ensaio XTT é realizado. As cavidades são lavadas uma vez com PBS. 100 μL de meio DMEM sem vermelho fenol ou FBS são adicionados a cada cavidade. Uma solução de trabalho de XTT contendo 1 mg/ml de XTT e 100 μL de PMS (concentração de estoque de 0,383 mg/ml) por 5 ml é preparada. 50 μL da solução de trabalho de XTT são adicionados a cada cavidade. Absorbância da placa é lida a 465 nm usando um Spectramax 190 (Molecular Devices). A absorbância das cavidades com meios e XTT sozinho, mas sem células, é considerada o em branco e subtraída de leituras de todas as cavidades. O ensaio de viabilidade celular é descrito adicionalmente em Scudiero e outros, Cancer Research (1988) 48, 4827-4833; Weislow e outros, J. Natl. Cancer Institute, (1989) 81, 577-586; e Roehm e outros, J. Immunol. Methods [1991]142:257-265. Os valores de IC50 obtidos dos compostos da invenção são listados na Tabela 2 abaixo. Tabela 2. Todos os valores de IC50 estão em uM
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[0319] A viabilidade percentual é calculada considerando o valor subtraído branco das cavidades tratadas com DMSO sozinho como 100% viável. Valores de IC50 são calculados usando Graphpad Prism, usando ajuste de curva de regressão não linear para resposta de dose sigmoidal (inclinação variável). Os compostos da invenção foram avaliados neste ensaio de viabilidade celular. Os valores de IC50 obtidos para os compostos da invenção são listados na Tabela 2 acima. A375 P-Erk (Em-Cell-Western) (A375 ICW IC50 na Tabela 2):
[0320] Células A375 de melanoma humanas foram semeadas a 50.000 células por cavidade em 100 μl de meio de crescimento em placas de fundo transparentes pretas de 96 cavidades Costar e postas a 37° C/CO2 5% de um dia para o outro. Os compostos de teste foram diluídos em DMSO para gerar uma curva de concentração. Um estoque de 5 mM foi usado para a concentração mais alta a 500 vezes; para fornecer uma concentração final de 10 μM com diluições de três vezes para menos de 0,0001 μM. 1 μl de composto diluído foi adicionado a 500 μl de meio de cultura celular e misturado bem. Meio foi removido das células e 200 μl de meio contendo composto foram adicionados. As células foram tratadas por 3 h com composto a 37° C, CO2 5%.
[0321] Após a incubação com composto, as células foram lavadas uma vez com PBS (Mg++, Ca++) e fixadas em paraformaldeído 4%/PBS por 1 h em temperatura ambiente. Seguindo a fixação, as células foram lavadas três vezes com PBS/Triton X-100 0,1% (PBST) e então bloqueadas com leite desnatado 5%/PBST por 1-2 h. 50 μL por cavidade de anticorpo primário foram adicionados (anti-fosfo-ERK1/2 de coelho) a 1:500 em leite desnatado 5%/PBST e incubados de um dia para o outro a 4° C. As células foram lavadas quatro vezes com 100 μl de tampão de lavagem DELFIA e 50 μL por cavidade de anticorpo secundário foram adicionados (anticorpo anticoelho marcado com DELFIA-EU-N1) a 1:3000 em tampão de ensaio DELFIA e incubados por 2 h em temperatura ambiente no escuro (coberto). As células foram lavadas 4X com 100 μl de tampão de lavagem DELFIA. 50 μL por cavidade de solução de aprimoramento Wallac-DELFIA foram adicionados. As placas foram agitadas em temperatura ambiente por 20 min e então lidas na leitora Perkin Elmer Victor3v no ajuste Európio (emissão/excitação de 615/340 nm).
[0322] Valores de IC50 foram calculados usando valores de diluente DMSO como 0% de inibição e contagens da concentração mais alta testada do inibidor de referência como inibição de 100%. Todas as concentrações junto com DMSO foram feitas em triplicatas. Os valores de IC50 obtidos para os compostos da invenção são listados na Tabela 2.
[0323] É compreendido que os exemplos e modalidades descritos aqui são para propósito ilustrativo apenas e que várias modificações ou mudanças à sua luz serão sugeridas ao versado na técnica e devem ser incluídos no espírito e escopo do presente pedido e escopo das reivindicações apensas.
Breve Descrição do Desenho
[0324] A Figura 1 mostra o padrão de XRPD da Forma A da forma livre de 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-flúor-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidin-1-il)-2-hidroxietanona.

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:
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na qual n é selecionado de 0, 1, 2 e 3; R1 é selecionado de:
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R2 é selecionado de cloro, metila, hidrogênio, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2- ila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2- fluorpropanoíla, (3-metiloxietan-3-il)-metila, metil-sulfonila, amino- carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 2-hidróxi-propila, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3-ilmetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, metila e hidróxi-metila; e opcionalmente dois grupos R4 juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam -(CH2)2-3-; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio, metóxi e halo; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e R8 é ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de:
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R2 é selecionado de cloro, metila, hidrogênio, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 3-hidróxi-2-(hidróxi- metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2-fluorpropanoíla, (3-metiloxietan-3-il)- metila, metil-sulfonila, amino-carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3- ilmetila, (S)-2-hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino- 2-oxoetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2- fluoretanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; cada R4 é independentemente selecionado de halo, metila e hidróxi- metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e halo; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de:
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R2 é selecionado de cloro, metila, hidrogênio, flúor e metóxi; R3a é selecionado de 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2- fluorpropanoíla, metil-sulfonila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, (S)-2-hidroxipropanoíla, 2- hidroxipropanoíla, acetila, carbamoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; cada R4 é independentemente selecionado de halo, metila e hidróxi- metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e halo; e R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: n é selecionado de 0 ou 1; R1 é selecionado de:
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R2 é selecionado de cloro e metóxi; R3a é selecionado de 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2- fluorpropanoíla, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2- metoxiacetila, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, carbamoíla, 2- (sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla e 3-hidroxipropanoíla; cada R4 é independentemente selecionado de halo, metila e hidróxi- metila; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é hidrogênio; e R7 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Ie:
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na qual R1 é selecionado de:
Figure img0166
R2 é selecionado de cloro, metila, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 2-hidróxi-etila, 1-hidroxipropan-2- ila, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2- fluorpropanoíla, (3-metiloxetan-3-il)-metila, metil-sulfonila, amino- carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)propila, 2-hidróxi-propila, 2- hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2- trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3-ilmetila, (S)-2- hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2-oxoetil, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla, 3- hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; R4a é selecionado de hidrogênio e metila; R4b é selecionado de hidrogênio e flúor; R5 é selecionado de hidrogênio e metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; R7 é selecionado de hidrogênio, flúor, CF3, CH2OH, ciclopropila e metila; e R8 é ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Ie:
Figure img0167
na qual R1 é selecionado de:
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R2 é selecionado de cloro, metila, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, 3-hidróxi-2-(hidróxi- metil)propanoíla, 2-metóxi-etila, 2-fluorpropanoíla, (3-metiloxetan-3-il)- metila, metil-sulfonila, amino-carbonil-metila, ciclopropil-sulfonila, isopropil-sulfonila, dimetilcarbamoíla, 2-hidroxiacetila, 2-acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (2,2,2-trifluoretil)carbamoíla, 2-aminoacetila, oxetan-3- ilmetila, (S)-2-hidroxipropanoíla, 2-hidroxipropanoíla, acetila, 2-amino-2- oxoetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2- fluoretanoíla, 3-hidroxipropanoíla e N,N-dimetilsulfonamidila; R4a é hidrogênio; R4b é flúor; R5 é metila; R6 é hidrogênio e flúor; e R7 é selecionado de hidrogênio, CF3, CH2OH e metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula Ie:
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na qual R1 é selecionado de:
Figure img0170
R2 é selecionado de cloro, metila, flúor e metóxi; R3a é selecionado de ciano-metila, metil-sulfonila, 2-hidroxiacetila, 2- acetoxiacetila, 2-metoxiacetila, (S)-2-hidroxipropanoíla, acetila, carbamoíla, (oxetan-2-il)-metanoíla, 2-(sulfóxi)acetila, 2-fluoretanoíla e 3-hidroxipropanoíla; R4a é hidrogênio; R4b é flúor; R5 é metila; R6 é selecionado de hidrogênio e flúor; e R7 é selecionado de hidrogênio, CF3, CH2OH e metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: l1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7- fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3- fluoropiperidin-1-il)-2-hidróxietanona; 1-((3R,4R)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1- il)-2-hidróxietanona; 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-1-(1-(2- metóxietil)piperidin-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina; 2-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)etanol; 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1-(1- ((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina; 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1-(1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina; 1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- hidróxipropan-1-ona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)propan-2-ol; 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-1-(1- (cyclopropilsulfonil)piperidin-4-il)-7-fluoro-2-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina; 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-1-(1- (isopropilsulfonil)piperidin-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina; 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-N,N-dimetilpiperidina-1- sulfonamida; 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-N,N-dimetilpiperidina-1- carboxamida; 1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)etanona; 2-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)acetamida; 1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- hidróxietanona; 2-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)etanol; 2-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)propan-1-ol; 2-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)etanol; 2-(4-(7-fluoro-8-(2-metóxi-4-((4-metilpirimidin-2- il)oxi)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4- metilpiperidin-1-il)etanol; 2-(4-(7-fluoro-8-(2-metóxi-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)etanol; 1-(4-(7-fluoro-8-(2-metóxi-4-((4-metilpirimidin-2- il)oxi)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4- metilpiperidin-1-il)-2-hidróxipropan-1-ona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-2- hidróxipropan-1-ona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-3-hidróxi-2- (hidróximetil)propan-1-ona; 2-((4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)metil)propano- 1,3-diol; 1-(4-(7-fluoro-8-(2-metóxi-4-((4-metilpirimidin-2- il)oxi)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4- metilpiperidin-1-il)-2-hidróxietanona; 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1-(1- (oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina; 1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-2- hidróxietanona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-2- hidróxipropan-1-ona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- hidróxietanona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- hidróxipropan-1-ona; 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidina-1-carboxamida; 4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidina-1- carboxamida; 8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2- metil-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina; 1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-2- hidróxietanona; (S)-1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- hidróxipropan-1-ona; (S)-1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7- fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)- 2-hidróxipropan-1-ona; 2-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)etanol; 4-(7-fluoro-8-(2-metóxi-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidina-1- carboxamida; 4-(7-fluoro-8-(2-metóxi-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidina-1- carboxamida; 2-amino-1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1- il)etanona; 2-amino-1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)- 7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1- il)etanona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-(hidróximetil)piperidin-1- il)-2-hidróxietanona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- metóxietanona; (R)-1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- fluoropropan-1-ona; (S)-1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- fluoropropan-1-ona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-((6-(hidróximetil)piridin-2-il)oxi)fenil)-7- fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)- 2-hidróxietanona; 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)piperidina- 1-carboxamida; 1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-fluoropirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- hidróxietanona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-((6-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- hidróxietanona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-((5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)- 7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1- il)-2-hidróxietanona; acetato de 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2- ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- 3-fluoropiperidin-1-il)-2-oxoetila; 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-1-((3S,4S)-3- fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-2-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina; 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((4-(trifluorometil)pirimidin-2- il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- 3-fluoropiperidin-1-il)-2-hidróxietanona; 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1- il)-2-metóxietanona; 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((5-fluoro-4-metilpirimidin-2- il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- 3-fluoropiperidin-1-il)-2-hidróxietanona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-cyclopropilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7- fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)- 2-hidróxietanona; 2-((3R,4R)-4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)- 7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3- fluoropiperidin-1-il)acetonitrila; 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)- 7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3- fluoropiperidin-1-il)acetonitrila; 4-(3-cloro-4-(1-(1-(cianometil)piperidin-4-il)-7-fluoro-2- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il)fenoxi)-6- metilpirimidina-2-carbonitrila; 2-(4-(8-(2-cloro-4-((1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4- il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)piperidin-1-il)acetonitrila; 2-((3R,4R)-3-fluoro-4-(7-fluoro-8-(2-metóxi-4-(pirimidin-2- ilóxi)fenil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin- 1-il)acetonitrila; 2-((3S,4S)-3-fluoro-4-(7-fluoro-8-(2-metóxi-4-(pirimidin-2- ilóxi)fenil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin- 1-il)acetonitrila; 3-(3-cloro-4-(7-fluoro-1-(1-(2-hidróxiacetyl)piperidin-4-il)- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il)fenoxi)-1- metilpiridin-2(1H)-ona; 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidina-1- carboxamida; 4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidina-1- carboxamida; 1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metóxi-6-metilpirimidin-2- il)oxi)fenil)-7-fluoro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4- metilpiperidin-1-il)-2-hidróxietanona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- metóxietanona; 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)- 7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3- fluoropiperidin-1-il)-2-hidróxietanona; 6-(3-cloro-4-(7-fluoro-1-(1-(2-hidróxiacetyl)-4- metilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il)fenoxi)- 3-metilpirimidin-4(3H)-ona; 4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-2- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidina-1- carboxamida; 1-(4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- hidróxietanona; 6-(3-cloro-4-(7-fluoro-1-(1-(2-hidróxiacetyl)piperidin-4-il)- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il)fenoxi)-3- metilpirimidin-4(3H)-ona; 4-(8-(2-cloro-4-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3- il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)piperidina-1-carboxamida; 4-(8-(2-cloro-4-((1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4- il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)piperidina-1-carboxamida; 4-(8-(2-cloro-4-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3- il)oxi)fenil)-7-fluoro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4- metilpiperidina-1-carboxamida; 4-(7-fluoro-2-metil-8-(2-metil-4-((4-metilpirimidin-2- il)oxi)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidina-1- carboxamida; 1-(4-(7-fluoro-2-metil-8-(2-metil-4-((4-metilpirimidin-2- il)oxi)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- hidróxietanona; 1-(4-(7-fluoro-2-metil-8-(4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- hidróxietanona; 4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidina-1- carboxamida; 4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidina-1- carboxamida; (S)-3-(3-cloro-4-(7-fluoro-1-(1-(2- hidróxipropanoyl)piperidin-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-8-il)fenoxi)-1-metilpiridin-2(1H)-ona; 4-(8-(2-cloro-4-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2- il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)piperidina-1-carboxamida; 1-(4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-2- hidróxietanona; 2-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)acetonitrila; 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1- il)acetonitrila; ((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1- il)(oxetan-2-il)metanona; 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((5-fluoro-4-metilpirimidin-2- il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- 3-fluoropiperidin-1-il)-2-hidróxietanona; 1-((3S,4S)-3-fluoro-4-(7-fluoro-8-(2-metóxi-4-(pirimidin-2- ilóxi)fenil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin- 1-il)-2-hidróxietanona; 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((4-(hidróximetil)pirimidin-2- il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- 3-fluoropiperidin-1-il)-2-hidróxietanona; 1-((3S,4S)-3-fluoro-4-(7-fluoro-2-metil-8-(2-metil-4- (pirimidin-2-ilóxi)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)piperidin-1-il)-2-hidróxietanona; hidrogeno sulfato de 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin- 2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il)-3-fluoropiperidin-1-il)-2-oxoetila; 1-((3S,4S)-3-fluoro-4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-(pirimidin-2- ilóxi)fenil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin- 1-il)-2-hidróxietanona; 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1- il)etanona; (3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2- metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidina-1- carboxamida; (S)-1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7- fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3- fluoropiperidin-1-il)-2-hidróxipropan-1-ona; 1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro-2-metil- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- fluoroetanona; 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1- il)-2-fluoroetanona; 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7-fluoro- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1- il)-3-hidróxipropan-1-ona; e 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((4-metóxi-1,3,5-triazin-2- il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- 3-fluoropiperidin-1-il)-2-hidróxietanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de, acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-ilóxi)fenil)-7- flúor-2-metil-1H-imidazol[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiridin-1-il)-2- hidroxietanona:
Figure img0171
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2- ilóxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1H-imidazol[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-il)-2- hidroxietanona:
Figure img0172
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2- il)óxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1H-imidazol[4,5-c] quinolin-1-il)piperidin-1-il)- 2-hidroxietanona: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((4- (trifluormetil)pirimidin-2-il)óxi)fenil)-7-flúor-2-metil-1H-imidazol[4,5- c]quinolin-1-il)-3-fluorpiperidin-1-il)-2-hidroxietanona:
Figure img0173
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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