JP2016530263A - Ｍｅｋの阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＭＥＫの活性を阻害する能力のある、式Ｉの化合物に関し、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ５は、発明の概要に定義されている。本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法、こうした化合物を含む医薬調製物、ならびにがんの様な過剰増殖性疾患の管理において、こうした化合物および組成物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、ＭＥＫ活性を選択的に阻害する能力がある化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法、こうした化合物を含む医薬調製物、ならびにがんおよび炎症の様な過剰増殖性疾患の管理において、こうした化合物および組成物を使用する方法を提供する。
分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼカスケードの過剰活性化が、細胞増殖および分化において、重要な役割を果たすことが知られている。この経路は、成長因子がその受容体チロシンキナーゼに結合すると、活性化され得る。この相互作用によりＲＡＦのＲＡＳとの会合が促進されて、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼ）からＥＲＫへのリン酸化カスケードが開始される。ＭＥＫリン酸化に唯一知られている基質は、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２である。ＭＥＫのリン酸化は、ＥＲＫに対するＭＥＫの親和性および触媒活性、ならびにＡＴＰに対するＭＥＫの親和性を高める。ＭＡＰＫ経路の構成的な活性化は、いくつかの疾患、例えば、黒色腫、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がん、特に、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がんにおいて見いだされている。したがって、この経路の阻害、特にＭＥＫ活性の阻害は、過剰増殖性疾患の処置において有益であることが知られている。
したがって、ＭＥＫは、多くのがんの形態を処置する新規な治療法の開発にとって、非常に魅力的な標的となる。特に、ＭＥＫの活性を選択的に阻害する、低分子の必要性が存在する。本発明は、この必要性を実現する。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
（式中、
ｎは、０、１、２および３から選択され、
Ｒ１は、
から選択され、
Ｒ２は、クロロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａは、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、オキセタン−２−イル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチルおよびカルバモイルから選択され、
Ｒ４は、水素、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから選択され、場合により２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）２〜３−を形成（例えば、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）し、
Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６は、水素およびハロから選択され、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
Ｒ８は、シアノから選択される）
を提供する。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物
（式中、
ｎは、０、１、２および３から選択され、
Ｒ１は、
から選択され、
Ｒ２は、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａは、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ、水素、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、場合により２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）２〜３−を形成し、
Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６は、水素、メトキシおよびハロから選択され、
Ｒ７は、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
Ｒ８は、シアノである）
または薬学的に許容されるその塩
に関する。
別の態様では、本発明は、１種または複数の適切な賦形剤との混合物中に、式Ｉの化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、互変異性体、個々の異性体、および異性体混合物、または薬学的に許容されるその塩を含有している医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ＭＥＫ活性をモジュレートすることにより、疾患の病変および／または症候を予防する、阻害する、または改善することができる、動物における疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体、および異性体混合物、または薬学的に許容されるその塩を、該動物に投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、動物における疾患を処置するための医薬製造における、式Ｉの化合物の使用であって、ＭＥＫ活性が、該疾患の病変および／または症候に寄与する、使用を提供する。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体、および異性体混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供する。
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンの遊離形態の形態Ａに関する、ＸＲＰＤパターンを示す図である。
定義
上記および下記において使用される一般用語は、特に示さない限り、本開示の文脈の範囲内では、好ましくは以下の意味を有しており、使用されるどのような場合でも、より一般的な用語が、互いに独立して、より具体的な定義により置きかえられてもよく、またはこうして定義するより詳細な本発明の実施形態のままであってもよい。「ハロゲン」（または「ハロ」）は、好ましくはクロロまたはフルオロ、特にフルオロを表すが、ブロモまたはヨードであってもよい。用語「ジメチルカルバモイル」とは、本明細書で使用する場合、「Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル」（すなわち、Ｍｅ２ＮＣ（＝Ｏ）−）を指す。
式Ｉの化合物は、様々な異性体を有することができる。例えば、いかなる不斉炭素原子も、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在することができる。二重結合における置換基、またはとりわけ環は、シス（＝Ｚ−）もしくはトランス（＝Ｅ−）体で存在することができる。すなわち、本化合物は異性体混合物として、もしくは好ましくは純粋な異性体として、好ましくは純粋なジアステレオマーとして、または純粋な鏡像異性体として存在することができる。
式Ｉの化合物は、選択的ＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫに対する化合物の選択性は、式Ｉの化合物が、以下の化合物ＡおよびＢに示されている１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノロンに直接連結しているフルオロ原子を含有していることに起因している。この位置にフルオロ基が存在しない場合、他のキナーゼに対するＭＥＫへの選択性が低下する。例えば、以下の化合物：
を比較する。
どちらの化合物も、１００ｎＭ未満でＭＥＫを阻害し、効力が等しい。しかし、キナーゼパネルに対して試験した場合、該パネルにおいて、１００ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害されるキナーゼ数は、化合物（Ａ）の場合、０であり、化合物（Ｂ）の場合、４種である。すなわち、化合物（Ａ）は、ＭＥＫに選択的である一方、化合物（Ｂ）は、ＭＥＫにそれほど選択性を示さない。化合物（Ｂ）はまた、それぞれ、２０ｎＭ、７ｎＭ、３０ｎＭおよび５０ｎＭのＩＣ５０において、ＡＢＬ１、ＬＣＫ、ＬＹＮおよびＰＤＧＦＲも阻害する。
同様の比較により、以下の化合物が、ＭＥＫを選択的に阻害すること、および１００ｎＭ未満のＩＣ５０で、上記のキナーゼパネルからの他のキナーゼは阻害しないことが示される。
当分野で公知のアッセイ条件を使用して、ＡＢＬ１、ＡＢＬ１（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＣＶＲ１、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＬ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＤＫ１Ｂ、ＣＤＫ２Ａ、ＣＤＫ４Ｄ１、ＣＳＫ、ＣＳＮＫ１Ｇ３、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３（Ｋ６５０Ｅ）、ＦＧＦＲ４、ＦＬＴ３（Ｄ８３５Ｙ）、ＩＧＦ１Ｒ、ＧＳＫ３Ｂ、ＩＮＳＲ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰ３Ｋ８、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ１０、ＭＡＰＫ１４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ５、ＭＥＴ、ＭＫＮＫ１、ＭＫＮＫ２、ＰＡＫ２、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＰＫ１、ＰＩＭ２、ＰＫＮ１、ＰＫＮ２、ＰＬＫ１、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＣＡ、ＰＲＫＣＱ、ＲＥＴ、ＲＯＣＫ２、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＷＮＫ１、ＺＡＰ７０、ＰＩＫＳＣＤ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３Ｃ３、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢおよびＰＩＫ４ＣＢを含む、「キナーゼパネル」の一部または全部に対して、本発明の化合物をスクリーニングする。
複数形（例えば化合物、塩）が使用され、これには単数（例えば、単一化合物、単一塩）が含まれる。「化合物（a compound）」は、（例えば、医薬製剤中に）２つ以上の式Ｉの化合物（または、その塩）が存在することを排除するものではなく、「１つ（a）」とは、単に不定冠詞を表すに過ぎない。したがって、「１つ（a）」とは、好ましくは「１つまたは複数の」として、それほど好ましくはないが、あるいは「１つ（one）」として読解することができる。
式Ｉの化合物（複数可）を言及する場合いつでも、これはさらにこうした化合物のＮ−オキシド、および／またはその互変異性体を含むことも意図される。
用語「および／もしくはそのＮ−オキシド、その互変異性体、ならびに／または（好ましくは、薬学的に許容される）その塩」とは、式Ｉの化合物が、そのまま、またはそのＮ−オキシドとの混合物中に、互変異性体（例えば、ケト−エノール、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸、またはエナミン−イミン互変異性による）として、あるいはその互変異性体との（例えば、等価な反応が引き起こされる）混合物中に、あるいは式Ｉの化合物の塩、および／もしくはこれらの任意の形態、または２種以上のこうした形態の混合物として存在することができることをとりわけ意味している。
本発明はまた、本発明の化合物の適切なすべての同位体、またはその薬学的に許容される塩も含んでいる。本発明の化合物の同位体、または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有しているが、通常天然で発見される原子質量とは異なる原子質量を有する原子により置きかえられているものとして定義される。本発明の化合物、および薬学的に許容されるその塩に取り込ませることができる同位元素の例には、以下に限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２３Ｉなどの、水素、炭素、窒素、および酸素の同位元素が含まれる。本発明の化合物、および薬学的に許容されるその塩のある種の同位体（例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位元素が取り込まれているもの）は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。特定の例において、３Ｈおよび１４Ｃ同位元素の調製および検出感度が容易であるので、それらの同位元素を使用してもよい。他の例では、２Ｈなどの同位元素による置換は、インビボ半減期の増加、または要求投与量の低減などの、より大きな代謝安定性に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体は、一般に、適切な試薬の適切な同位体を使用する従来的な手順により調製することができる。
本発明は、ＭＥＫの活性を阻害する能力のある化合物に関する。一実施形態では、式Ｉの化合物に関すると、式Ｉａの化合物：
（式中、Ｒ２は、クロロおよびメトキシから選択され、Ｒ３ａは、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−メトキシ−エチル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、２−アセトキシアセチル、２−フルオロプロパノイル、２−ヒドロキシ−プロピル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、オキセタン−２−イル、ジメチルカルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、オキセタン−３−イルメチル、２−アミノアセチル、２−メトキシアセチル、２−ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチルおよびカルバモイルから選択され、Ｒ４は、水素、メチルおよびヒドロキシ−メチルから選択され、Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、Ｒ６は、水素およびフルオロから選択され、Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、Ｒ８は、シアノから選択される）または薬学的に許容されるその塩
である。
さらなる実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、
から選択される。
別の実施形態では、式Ｉｂの化合物は、
（式中、ｎは、０、１および２から選択され、Ｒ１は、
から選択され、
Ｒ２は、クロロおよびメトキシから選択され、Ｒ３ａは、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−メトキシ−エチル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、２−フルオロプロパノイル、２−ヒドロキシ−プロピル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−アセトキシアセチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、ジメチルカルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イルメチル、２−アミノアセチル、２−メトキシアセチル、２−ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチルおよびカルバモイルから選択され、Ｒ４は、水素、メチルおよびヒドロキシ−メチルから選択され、Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される）または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、
から選択される。
別の実施形態では、式Ｉｃの化合物は、
（式中、ｎは、０、１、２および３から選択され、Ｒ２は、クロロおよびメトキシから選択され、Ｒ４は、フルオロから選択され、場合により２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）２〜３−を形成（例えば、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）し、Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、Ｒ６は、水素から選択され、Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される）または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、
から選択される。
別の実施形態では、式Ｉｄの化合物は、
（式中、ｎは、０、１、２および３から選択され、Ｒ２は、クロロおよびメトキシから選択され、Ｒ３ａは、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−メトキシ−エチル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−アセトキシアセチル、２−フルオロプロパノイル、シクロプロピル−スルホニル、オキセタン−２−イル、イソプロピル−スルホニル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、ジメチルカルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、オキセタン−３−イルメチル、２−アミノアセチル、２−メトキシアセチル、２−ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチルおよびカルバモイルから選択され、Ｒ４は、フルオロから選択され、場合により２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）２〜３−を形成し、Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、Ｒ６は、水素およびフルオロから選択され、Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される）または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、
から選択される。
別の実施形態では、式Ｉｅの化合物は、
（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、−（Ｒ４）ｎから誘導され、ｎは２であり、本発明の概要のＲ４は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂにより定義され、Ｒ４ａは、水素およびメチルから選択され、Ｒ４ｂは、水素およびフッ素から選択され、Ｒ１は、
から選択され、
Ｒ２は、クロロおよびメトキシから選択され、Ｒ３ａは、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−メトキシ−エチル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−アセトキシアセチル、２−フルオロプロパノイル、シクロプロピル−スルホニル、オキセタン−２−イル、イソプロピル−スルホニル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、ジメチルカルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、オキセタン−３−イルメチル、２−アミノアセチル、２−メトキシアセチル、２−ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチルおよびカルバモイルから選択され、Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、Ｒ６は、水素およびフルオロから選択され、Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、Ｒ８は、シアノから選択される）または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、
から選択される。
本発明のさらなる実施形態：
実施形態１．式Ｉの化合物：
（式中、
ｎは、０、１、２および３から選択され、
Ｒ１は、
から選択され、
Ｒ２は、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａは、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ４はそれぞれ、水素、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、場合により２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）２〜３−を形成し、
Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６は、水素、メトキシおよびハロから選択され、
Ｒ７は、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
Ｒ８は、シアノから選択される）
または薬学的に許容されるその塩。
実施形態２．ｎが、０または１から選択され、
Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ４がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
Ｒ５が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６が、水素、メトキシおよびハロから選択され、
Ｒ７が、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
Ｒ８が、シアノから選択される、
実施形態１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態３．ｎが、０または１から選択され、
Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ４がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
Ｒ５が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６が、水素およびハロから選択され、
Ｒ７が、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される、
実施形態１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態４．ｎが、０または１から選択され、
Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、シアノ−メチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ４がそれぞれ独立して、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルからであり、
Ｒ５が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６が、水素およびハロから選択され、
Ｒ７が、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される、
実施形態１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態５．ｎが、０または１から選択され、
Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ４がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
Ｒ５が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６が、水素およびハロから選択され、
Ｒ７が、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される、
実施形態１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態６．ｎが、０または１から選択され、
Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、メチル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ４がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
Ｒ５が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６が、水素およびハロから選択され、
Ｒ７が、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される、
実施形態１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態７．ｎが、０または１から選択され、
Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイルおよび３−ヒドロキシプロパノイルから選択され、
Ｒ４がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
Ｒ５が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６が、水素およびハロから選択され、
Ｒ７が、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される、
実施形態１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態８．ｎが、０または１から選択され、
Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイルおよび３−ヒドロキシプロパノイルから選択され、
Ｒ４がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
Ｒ５が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６が、水素およびハロから選択され、
Ｒ７が、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される、
実施形態１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態９．ｎが、０または１から選択され、
Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイルおよび３−ヒドロキシプロパノイルから選択され、
Ｒ４がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
Ｒ５が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素である、
実施形態１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１０．ｎが、０または１から選択され、
Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイルおよび３−ヒドロキシプロパノイルから選択され、
Ｒ４がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素である、
実施形態１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１１．ｎが、０または１から選択され、
Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２がクロロであり、
Ｒ３ａが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイルおよび３−ヒドロキシプロパノイルから選択され、
Ｒ４がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素である、
実施形態１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１２．ｎが、０または１から選択され、
Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２がクロロであり、
Ｒ３ａが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、２−アミノアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイルおよび３−ヒドロキシプロパノイルから選択され、
Ｒ４がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素である、
実施形態１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１３．式Ｉｅの化合物：
（式中、
Ｒ１は、
から選択され、
Ｒ２は、クロロ、メチル、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａは、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ４ａは水素であり、
Ｒ４ｂは、水素およびフッ素から選択され、
Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６は、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ７は、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
Ｒ８は、シアノである）
または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１４．Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ４ａが水素であり、
Ｒ４ｂがフッ素であり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ７が、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
Ｒ８が、シアノである、
実施形態１３に記載の式Ｉｅの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１５．Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ４ａが水素であり、
Ｒ４ｂがフッ素であり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ７が、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびメチルから選択される、
実施形態１３に記載の式Ｉｅの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１６．Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、シアノ−メチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ４ａが水素であり、
Ｒ４ｂがフッ素であり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ７が、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびメチルから選択される、
実施形態１３に記載の式Ｉｅの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１７．Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、シアノ−メチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、メチル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ４ａが水素であり、
Ｒ４ｂがフッ素であり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ７が、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびメチルから選択される、
実施形態１３に記載の式Ｉｅの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１８．Ｒ１が、
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａが、シアノ−メチル、メチル−スルホニル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイルおよび３−ヒドロキシプロパノイルから選択され、
Ｒ４ａが水素であり、
Ｒ４ｂがフッ素であり、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６が、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ７が、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびメチルから選択される）
実施形態１３に記載の式Ｉｅの化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１９．実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
実施形態２０．実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および、例えば、
ｉ）ＢＫＭ１２０［すなわち、５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン］、またはＢＹＬ７１９［すなわち、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド］などのＰＩ３Ｋ阻害剤、
ｉｉ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、ならびにＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバー（ダブラフェニブ、エンコラフェニブまたは（ot）ＬＥＥ０１１（すなわち、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド）など）を標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物、ならびに
ｉｉｉ）エベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤
から選択される１種または複数の治療活性剤を含む、組合せ物。
実施形態２０ａ．実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の治療活性剤（ＢＫＭ１２０［すなわち、５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン］、またはＢＹＬ７１９［すなわち、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド］などのＰＩ３Ｋ阻害剤など）を含む、組合せ物。
実施形態２０ｂ．実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の治療活性剤（タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、ならびにＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバー（ダブラフェニブ、エンコラフェニブまたはＬＥＥ０１１（すなわち、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド）など）など）を標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物を含む、組合せ物。
実施形態２０ｃ．実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の治療活性剤（エベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤など）を含む、組合せ物。
実施形態２１．医薬として使用するための、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態２２．ＭＥＫの活性により媒介される障害または疾患、例えば、卵巣癌、腎臓がん、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫、特に、黒色腫、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がんから選択される疾患または障害の処置において使用するための、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態２３．ＭＥＫの活性により媒介される障害または疾患、例えば、卵巣癌、腎臓がん、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫、特に、黒色腫、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がんから選択される疾患または障害を処置する医薬を製造するための、実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
実施形態２４．ＭＥＫの活性により媒介される障害または疾患、例えば、卵巣癌、腎臓がん、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫、特に、黒色腫、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がんから選択される疾患または障害の処置において使用するための、実施形態１９に記載の医薬組成物。
実施形態２５．ＭＥＫ媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
実施形態２６．前記ＭＥＫ媒介性障害が、卵巣癌、腎臓がん、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫、特に、黒色腫、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がんから選択される、実施形態２５に記載の方法。
さらなる実施形態：
式Ｉまたは式（Ｉｅ）の化合物に存在する好ましい置換基は、以下に定義されている。これらの置換基の定義は、最終生成物、およびその対応する中間体に当てはまる。さらに、以下に提示されている置換基の定義は、任意で、例えば、好ましい置換基Ｒ３ａと好ましい置換基Ｒ４とを組み合わせてもよい。
一実施形態では、本発明の化合物は、ｎが０である、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、ｎが１である、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、
である、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、
である、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、
である、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、
である、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、
である、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、
である、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、
である、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、
である、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２がクロロである、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２がメチルである、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が水素である、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２がフルオロである、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２がメトキシである、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３ａが、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−メトキシ−エチル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、アミノ−カルボニル−メチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、オキセタン−３−イルメチルおよび２−アミノ−２−オキソエチル；特に、シアノ−メチルなどの、シアノ−メチル、２−メトキシ−エチル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、アミノ−カルボニル−メチル、オキセタン−３−イルメチルおよび２−アミノ−２−オキソエチルから選択される、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３ａが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイルおよび３−ヒドロキシプロパノイル；特に、２−ヒドロキシアセチルなどの、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−ヒドロキシアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、および３−ヒドロキシプロパノイルから選択される、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３ａが、メチル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択される、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３ａが、メチル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択される、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３ａがジメチルカルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルおよびカルバモイルから選択される、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が水素である、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が、ハロ、特にフルオロである、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４が、メチルまたはヒドロキシ−メチルである、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５が水素である、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ５がメチルである、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ６が水素である、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ６がメトキシである、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ６がハロ、特に、フルオロである、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ７がフルオロ、シクロプロピル、ＣＦ３およびＣＨ２ＯＨから選択される、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ７が水素である、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ７がメチルである、本明細書で定義されている式（Ｉ）または式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａが水素である、本明細書で定義されている式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがメチルである、本明細書で定義されている式（Ｉｅ）の化合物である。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ｂがフッ素である、本明細書で定義されている式（Ｉｅ）の化合物である。
さらなる実施形態：
実施形態１”．式Ｉの化合物：
（ｎは、０、１、２および３から選択され、
Ｒ１は、
から選択され、
Ｒ２は、クロロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａは、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、オキセタン−２−イル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチルおよびカルバモイルから選択され、
Ｒ４は、水素、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから選択され、場合により２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）２〜３−を形成し、
Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６は、水素およびハロから選択され、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
Ｒ８は、シアノから選択される）または薬学的に許容されるその塩。
実施形態２”．式Ｉａの実施形態１”の化合物：
（式中、
Ｒ２は、クロロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａは、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−メトキシ−エチル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、２−アセトキシアセチル、２−フルオロプロパノイル、２−ヒドロキシ−プロピル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、オキセタン−２−イル、ジメチルカルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、オキセタン−３−イルメチル、２−アミノアセチル、２−メトキシアセチル、２−ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチルおよびカルバモイルから選択され、
Ｒ４は、水素、メチルおよびヒドロキシ−メチルから選択され、
Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６は、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
Ｒ８は、シアノから選択される）
または薬学的に許容されるその塩。
実施形態３”．
から選択される、実施形態２”の化合物。
実施形態４”．式Ｉｂの実施形態１”の化合物：
（式中、
ｎは、０、１および２から選択され、
Ｒ１は、
から選択され、
Ｒ２は、クロロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａは、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−メトキシ−エチル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、２−フルオロプロパノイル、２−ヒドロキシ−プロピル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−アセトキシアセチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、ジメチルカルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イルメチル、２−アミノアセチル、２−メトキシアセチル、２−ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチルおよびカルバモイルから選択され、
Ｒ４は、水素、メチルおよびヒドロキシ−メチルから選択され、
Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
Ｒ８は、シアノから選択される）
または薬学的に許容されるその塩。
実施形態５”．
から選択される、実施形態４”の化合物。
実施形態６”．式Ｉｃの実施形態１”の化合物：
（式中、
ｎは、０、１、２および３から選択され、
Ｒ２は、クロロおよびメトキシから選択され、
Ｒ４は、フルオロから選択され、場合により２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）２〜３−を形成し、
Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６は、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される）
または薬学的に許容されるその塩。
実施形態７”．
から選択される、実施形態６”の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態８”．式Ｉｄの実施形態１”の化合物：
（式中、
ｎは、０、１、２および３から選択され、
Ｒ２は、クロロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａは、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−メトキシ−エチル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−アセトキシアセチル、２−フルオロプロパノイル、シクロプロピル−スルホニル、オキセタン−２−イル、イソプロピル−スルホニル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、ジメチルカルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、オキセタン−３−イルメチル、２−アミノアセチル、２−メトキシアセチル、２−ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチルおよびカルバモイルから選択され、
Ｒ４は、フルオロから選択され、場合により２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）２〜３−を形成し、
Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６は、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される）
または薬学的に許容されるその塩。
実施形態９”．
から選択される、実施形態８”の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１０”．式Ｉｅ：
（式中、
Ｒ１は、
から選択され、
Ｒ２は、クロロおよびメトキシから選択され、
Ｒ３ａは、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−メトキシ−エチル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−アセトキシアセチル、２−フルオロプロパノイル、シクロプロピル−スルホニル、オキセタン−２−イル、イソプロピル−スルホニル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、ジメチルカルバモイル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、オキセタン−３−イルメチル、２−アミノアセチル、２−メトキシアセチル、２−ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチルおよびカルバモイルから選択され、
Ｒ４ａは、水素およびメチルから選択され、
Ｒ４ｂは、水素およびフッ素から選択され、
Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ６は、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
Ｒ８は、シアノから選択される）
である実施形態１”の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１１”．
から選択される、実施形態１０”の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１２”．実施形態１”の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
実施形態１３”．ＭＥＫの活性により媒介される障害または疾患の処置に使用するための、実施形態１２”に記載の医薬組成物。
実施形態１４”．ＭＥＫ媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の実施形態１”の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
実施形態１５”．前記ＭＥＫ媒介性障害が、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫から選択される、実施形態１４”の方法。
薬理学および利用性
がんおよび炎症の様な過剰増殖性疾患は、科学界から多くの注目を受けており、過剰増殖性疾患の処置に関して治療的利益を実現する化合物を見いだすことに強い要望が存在する。この点に関して、これらの疾患における役割を果たす特定の機構を同定して標的とするための努力がなされてきた。
１つの興味深い標的は、細胞増殖および分化において、重要な役割を果たすことが知られている分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼカスケードの過剰活性化である。この経路は、成長因子がその受容体チロシンキナーゼに結合すると、活性化され得る。この相互作用により、ＲＡＦに関連するＲＡＳが促進されて、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼ）からＥＲＫへのリン酸化カスケードが開始される。この経路の阻害は、過剰増殖性疾患の処置において有益であることが知られている。ＭＥＫリン酸化に対して唯一知られている基質は、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２であるので、ＭＥＫが、興味深い治療標的となる。ＭＥＫ／ＥＲＫの構成的な活性化は、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣原発性腫瘍サンプルにおいて見いだされている。
ＭＥＫのリン酸化は、ＥＲＫに対するＭＥＫの親和性およびその触媒活性、ならびにＡＴＰへのＭＥＫの親和性を高める。本発明は、ＡＴＰ結合、およびＡＴＰと競合性のある機構による、ＭＥＫとＥＲＫの会合をモジュレートすることによって、ＭＥＫ活性を阻害する化合物を記載している。
ＭＥＫの活性化は、多くの疾患モデルにおいて実証されており、これにより、ＭＥＫの阻害は、疼痛（例えば、J. Neurosci. 22:478, 2002; Acta Pharmacol Sin. 26:789 2005に記載されている、疼痛モデルにおける効力の証拠；Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005；およびMol. Pain. 2:2, 2006を参照されたい）、脳卒中（例えば、J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003に記載のsignificant neuroprotection against ischemic brain injury by inhibition of the MEKでの脳卒中モデルの顕著な神経保護における効力の証拠；およびBrain Res. 996:55, 2004を参照されたい）、糖尿病（例えば、Am. J. Physiol. Renal.286, F120 2004に記載されている糖尿病合併症における証拠を参照されたい）、炎症（例えば、Biochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000に記載されている炎症モデルにおける効力の証拠を参照されたい）、および関節炎（例えば、J. Clin. Invest. 116:163. 2006に記載されている実験的な変形性関節症および関節炎における効力の証拠を参照されたい）などの様々な疾患において潜在的な治療的利益を有し得ることが示唆されている。
本発明は、ＭＥＫの活性を阻害する能力のある化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法、およびこうした化合物を含む医薬調製物を提供する。本発明の別の態様は、ＭＥＫ媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の概要に定義されている、治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む、方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記ＭＥＫ媒介性障害が、以下に限定されないが、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫；気管支原性肺癌、扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫（chondromatous hanlartoma）、内皮腫、食道扁平上皮癌、平滑筋肉腫、平滑筋肉腫、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍、胃および小腸カルチノイド腫瘍、腺癌、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、ウィルムス腫瘍［腎芽腫、白血病、膀胱および尿道扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫（teratocareinoma）、絨毛癌、間質細胞癌腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、肝細胞腺腫、血管腫、骨原性肉腫（骨肉腫）、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫、骨腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎（osteitis defornians）、髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頚部異形成（pre-tumor cervical dysplasia）、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、上皮内癌、腺癌、黒色腫）、腟明細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管癌、急性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、奇胎、異形成母斑、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、および神経芽細胞腫、特に、卵巣癌、腎臓がん、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫、好ましくは膵臓がん、結腸がん、肺がん、腎臓がんおよび卵巣癌から選択されるがんである、上記の方法に関する。
本発明の化合物はまた、ＭＥＫの過剰活性に関連する他の疾患または状態の処置にも有用となり得る。すなわち、さらなる態様として、本発明は、異種移植片（セロス（cellos））、皮膚、肢、臓器または骨髄移植片）の拒絶反応、変形性関節症、関節リウマチ、嚢胞性線維症、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症を含む）、肝臓腫大、心拡大、脳卒中（急性限局性虚血性脳卒中および全脳虚血）、心不全、敗血症性ショック、喘息、慢性閉塞性肺障害、アルツハイマー病、および慢性または神経障害性疼痛から選択される障害の処置方法に関する。
本発明の目的のための「慢性疼痛」という用語は、以下に限定されないが、特発性疼痛、および慢性アルコール依存症、ビタミン欠乏症、尿毒症または甲状腺機能低下症に関連する疼痛を含む。慢性疼痛は、以下に限定されないが、炎症および術後疼痛を含む多くの状態と関連する。
本明細書で使用する場合、用語「神経障害性疼痛」は、以下に限定されないが、炎症、術後疼痛、幻肢痛、熱傷疼痛、痛風、三叉神経痛、急性ヘルペス性疼痛およびヘルペス後疼痛、灼熱痛、糖尿病性神経障害、神経叢裂離、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、挫滅、狭窄損傷、組織損傷、肢切断および末梢神経系と中枢神経系との間の神経損傷を含む多くの状態と関連する。
本発明の化合物はまた、ＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）などのウイルス感染症を処置するための抗ウイルス剤としても有用となり得る。
本発明の化合物はまた、再狭窄、乾癬、アレルギー性接触性皮膚炎、自己免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症および炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎の処置にも有用となり得る。
本発明のＭＥＫ阻害剤は、特にがんの処置において、別の薬理学的に活性な化合物または２種以上の別の薬理学的に活性な化合物と組み合わせるのが有用となり得る。例えば、上で定義されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、化学療法剤、例えばタキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニンなどの有糸分裂阻害剤、および他の抗がん剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２−４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、逐次または個別に投与してもよい。
こうした組合せは、治療において、相乗活性を含めた顕著な利点をもたらすことがある。
ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が非経口的に投与される、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、鞘内、局所、または鼻腔内に投与される、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が全身的に投与される、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記患者が哺乳動物である、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記患者が霊長類である、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記患者がヒトである、前記の方法に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の化学療法剤を、本発明の概要に定義されている、治療有効量の式Ｉの化合物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与するステップを含む、ＭＥＫ媒介性障害を処置する方法に関する。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体（添加物）および／または希釈剤と一緒に製剤化されている、治療有効量の１つまたは複数の上記化合物を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、以下に適合したものを含めた、固体または液体形態で投与するために、特に製剤化することができる。（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水溶液剤もしくは非水溶液剤、または懸濁剤）、錠剤、例えば、口腔、舌下、および全身性吸収を目的とするもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に施用するためのペースト剤、（２）例えば、皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射（例えば、滅菌溶液剤または懸濁剤として）、または徐放性製剤による非経口投与、（３）局所施用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、または徐放性パッチ剤として）、または皮膚に施用するスプレー剤、（４）膣内、または直腸内（例えば、ペッサリー剤、クリーム剤または発泡剤として）、（５）舌下、（６）眼内、（７）経皮的、（８）鼻内、（９）肺内、または（１０）鞘内である。一実施形態では、本医薬製剤は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を有する固形分散物を、場合により少なくとも１種の賦形剤（例えば、界面活性剤）と混合した１種のポリマーまたはポリマー混合物中に組み込まれた活性成分として含む。適切なポリマーの例は、ＰＶＰ ｋ３０、ＰＶＰ−ＶＡ６４、ＨＰＭＣ Ｅ３、ＨＰＭＣ−ＡＳＬＦ、ＨＰＭＣ Ｐ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、ＳｏｌｕｐｌｕｓまたはＰＥＧ８０００である。適切な賦形剤の例は、ＳＬＳ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ｖｉｔａｍｉｎｅ Ｅ ＴＰＧＳ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８またはＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５である。
本明細書で使用される「治療有効量」という言い回しは、妥当な利益／リスク比で、任意の医学的処置を施用される動物における少なくとも細胞の部分集団において、ある所望の治療効果を生じるのに有効な化合物、物質、または本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
「薬学的に許容される」という言い回しは、本明細書では、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比で釣り合いのとれている、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という言い回しは、薬学的に許容される物質、組成物もしくはビヒクル（液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、マグネシウムタルク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）など）、または１つの器官もしくは身体の一部から別の器官もしくは身体の別の部分に対象化合物を運ぶかまたは輸送する際に関与する、溶媒封入物質を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ患者にとって有害ではないという意味において、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例には、（１）糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）、（２）デンプン（トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなど）、（３）セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤（カカオ脂および坐剤用ワックス（suppository wax）など）、（９）オイル（ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など）、（１０）グリコール（プロピレングリコールなど）、（１１）ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）、（１２）エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、（１３）寒天、（１４）緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ無水物、ならびに（２２）医薬製剤中に使用される他の非毒性適合物質、が含まれる。
上で説明したとおり、本発明の化合物のある種の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有していることがあり、したがって、薬学的に許容される酸との薬学的に許容される塩を形成することができる。この点において、用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与用ビヒクルまたは剤形の製造工程においてインシチューで、または遊離塩基形態の本発明の精製済み化合物と適切な有機酸もしくは無機酸との反応と、その後の精製中に、こうして形成した塩の単離とを別々に行うことにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩などが含まれる（例えば、Bergeら（1977年）「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci.66巻、1〜19頁を参照されたい）。
対象化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の有機酸または無機酸からの、本化合物の従来的な非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来的な非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
他の場合では、本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性官能基を含有していることがあり、したがって、薬学的に許容される塩基との薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例では、用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、投与用ビヒクルまたは剤形の製造工程においてインシチューで、または遊離酸形態の精製済み化合物と適切な塩基（薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩など）、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級アミン、二級アミンもしくは三級アミンとの反応を別々に行うことにより、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、上記のBergeらのものを参照されたい）。
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤、ならびに抗酸化剤も、本組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫化水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）、（２）油溶性抗酸化剤（アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど）および、（３）金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）などが含まれる。
本発明の製剤には、経口、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、および／または非経口投与に適しているものが含まれる。本製剤は、単位剤形で提供するのが好都合であることがあり、また製剤分野で周知のいかなる方法によって調製してもよい。担体物質と混合して単一剤形を製造することができる活性成分の量は、処置されるホスト、特定の投与形式に応じて変わることになろう。担体物質と混合して単一剤形を製造することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量となろう。一般に、１００パーセントから、この量は、約０．１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲となろう。
ある種の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば、胆汁酸）、およびポリマー担体（例えば、ポリエステルおよびポリ無水物）からなる群から選択される賦形剤、および本発明の化合物を含む。ある種の実施形態では、前述の製剤は、本発明の化合物を経口的に生体利用可能なものにする。
これらの製剤または組成物を調製する方法には、本発明の化合物と、担体および、場合により、１種または複数の補助成分とを混合するステップが含まれる。一般に、本製剤は、本発明の化合物を、液体担体または微粉砕状固体担体、またはそれらの両方と均質に、かつしっかりと混合し、次に、必要に応じて、製品に成形することにより調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態、あるいは水性もしくは非水性液体中の溶液剤、懸濁剤として、あるいは水中油もしくは油中水型液状エマルション剤として、あるいはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、パステル剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する）として、ならびに／または口腔洗浄剤などとしての形態とすることができ、各々は、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有している。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
経口投与のための本発明の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種または複数の薬学的に許容される担体、および／または以下、すなわち（１）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）、（３）保湿剤（グリセロールなど）、（４）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなど）、（５）溶解遅延剤（solution retarding agent）（パラフィンなど）、（６）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）および界面活性剤（ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなど）、（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤など）、（８）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）、（９）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびこれらの混合物など）、（１０）着色剤、ならびに（１１）放出制御剤（クロスポビドンまたはエチルセルロースなど）のいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、本医薬組成物は、緩衝剤も含んでもよい。同様のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖としてのこうした賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質シェルおよび硬質シェルゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
錠剤は、場合により１種または複数の補助成分と共に、圧縮または成形により作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋化カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより作製することができる。
本発明の医薬組成物の錠剤、および他の固形剤形（糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤など）は、場合により刻み目を付けられるか、または医薬製剤化技術において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどの、コーティングならびにシェルと共に調製することができる。上記の固形剤形は、それらの中に、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすよう、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフィアを使用して、活性成分をゆっくりまたは制御して放出するのを実現するよう、製剤化することもできる。上記の固形剤形は、急速放出用に、例えば凍結乾燥して製剤化してもよい。上記の固形剤形は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過により、または滅菌水もしくはある他の注射用滅菌媒体中に使用直前に溶解することができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を取り込ませることにより滅菌することができる。これらの組成物はまた、不透明化剤を場合により含有していてもよく、それらが活性成分（複数可）だけ、または消化管のある種の部分で優先的に、場合により遅延的に活性剤を放出する組成物からなっていてもよい。使用することができる埋込み用組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分はまた、適宜、１種または複数の上記の賦形剤と共に、マイクロ封入形態にすることもできる。
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、はい芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物など）などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、本経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および保存剤などのアジュバントも含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁剤は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を包含してもよい。
直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供されてもよく、この坐剤は、１つまたは複数の本発明の化合物と１種もしくは複数の適切な非刺激性賦形剤または担体（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスまたはサリチレートを含む）とを混合することにより調製することができ、かつ室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸内または膣腔内で融解して活性化合物を放出することになろう。
膣投与に適した本発明の製剤はまた、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有している、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー製剤も含む。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体と、必要となり得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤とを滅菌条件下で混合してもよい。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は追加的に、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性の無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの慣用的な噴射剤を含むことができる。
経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御送達を実現するという追加の利点を有する。このような剤形は、本化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収向上剤も、皮膚を透過する化合物の流動を増加させるために使用することができる。このような流動速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることのどちらかにより制御することができる。
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容される滅菌等張水溶液剤もしくは非水溶液剤、分散剤、懸濁剤もしくはエマルション剤、または滅菌散剤（これは、使用直前に滅菌の注射可能な溶液または分散液中で再構成することができ、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、溶質（これは、製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする）を含有していてもよい）、あるいは懸濁化剤、あるいは増粘剤とを組み合わせて含む。
本発明の医薬組成物において使用することができる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、ならびに注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散剤の場合、要求される粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含んでもよい。対象化合物に対する微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることにより確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤も組成物中に含ませることが望ましいことがある。さらに、注射可能な医薬形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる作用剤の含有によりもたらすことが可能である。
一部の場合、薬物の効果を延長するため、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性またはアモルファス性物質の液体懸濁剤を使用することにより、達成することができる。次に、該薬物の吸収速度は、溶出速度に依存し、ひいては結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に該薬物を溶解するかまたは懸濁させることにより達成される。
注射可能なデポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより作製される。ポリマーに対する薬物の比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤はまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を取り込ませることによっても調製される。
本発明の化合物が、ヒトおよび動物に製薬として投与される場合、その製薬は、それ自体で、または例えば０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を含有している医薬組成物として、薬学的に許容される担体と一緒に与えることができる。
本発明の調製物は、経口、非経口、局所、または直腸に与えられてもよい。それらは、当然ながら、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらは、注射、吸入、眼用ローション剤、軟膏剤、坐剤などにより、錠剤またはカプセル剤の形態で投与され、注射、注入または吸入による投与、ローション剤または軟膏剤による局所、および坐剤による直腸がある。経口投与が好ましい。
本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」という言い回しは、経腸および局所投与以外の投与形式、通常注射によるものを意味しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄膜下、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経器官、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、髄腔内および胸骨内注射ならびに注入を含む。
「全身投与」、「全身的に投与される」「末梢投与」、および「末梢に投与される」という言い回しは、本明細書で使用する場合、患者の全身に入り込み、こうして代謝過程および他の類似過程にさらされるよう、中枢神経系に直接以外に、化合物、薬物または他の物質を投与することを意味する（例えば、皮下投与）。
これらの化合物は、経口、経鼻（例えば、スプレーによるものとして）、直腸、経膣、非経口的、大槽内、および局所（散剤、軟膏剤または点眼剤によるものとして）（口腔および舌下を含む）を含めた任意の適切な投与経路により治療するために、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物が、当業者に公知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性を示さないで、具体的な患者、組成物、および投与形式に対して所望の治療応答を実現するのに有効な活性成分の量が得られるよう、変動することができる。
選択される投与量レベルは、使用される本発明の具体的な化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される具体的な化合物の排出もしくは代謝速度、吸収速度およびその程度、処置期間、使用される具体的な化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および過去の病歴、ならびに医学技術において周知の同様の要因を含む、様々な要因に依存することになろう。
当技術分野の通常の技量を有する医師または獣医師は、医薬組成物の要求される有効量を容易に決定し、かつ処方することができる。例えば、医師または獣医師であれば、所望の治療効果を実現するため、医薬組成物中に使用される本発明の化合物の用量を必要とされるよりも低いレベルから開始し、所望の効果が実現するまで投与量を徐々に増加することができる。
一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果が生じるのに有効な最低用量となる化合物の量になろう。こうした有効用量は、上に記載されている要因に、一般に依存することになろう。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内、および皮下用量は、示されている鎮痛効果を得るために使用する場合、１日あたり、体重１キログラムあたり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲となろう。
所望の場合、活性化合物の有効な１日全体の用量は、終日適切な間隔で個別に投与される、２回、３回、４回、５回、６回以上の分割用量として、場合により単位剤形で投与することができる。好ましい投与は、１日あたり１回投与である。
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、医薬製剤（組成物）として化合物を投与することが望ましい。
本発明による化合物は、他の製薬と同様に、ヒトまたは獣医学医薬品において使用するのに便利な任意の方法で投与するために製剤化することができる。
別の態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体（添加物）および／または希釈剤と一緒に製剤化されている、治療有効量の１つまたは複数の上記の対象化合物を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、以下に適合するようになされたものを含めた、固体または液体形態で投与するために特に製剤化することができる。（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水性もしくは非水性溶液剤または懸濁剤）、錠剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌へ施用するためのペースト剤、（２）例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射（例えば、滅菌溶液剤または懸濁剤）による非経口投与、（３）局所施用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、または皮膚、肺、もしくは粘膜に施用するスプレー剤として）、（４）膣内または直腸内（例えば、ペッサリー剤、クリーム剤または発泡剤として）、（５）舌下または口腔、（６）眼内、（７）経皮的、または（８）鼻によるものである。
用語「処置」は、やはり予防、治療、および治癒を包含するよう意図されている。
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジ；ならびに一般に家禽およびペットなどの他の哺乳動物を含む、必要としている任意の動物である。
本発明の化合物は、このまま、または薬学的に許容される担体との混合物中で投与することができ、やはりまた、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびグリコペプチドなどの抗微生物剤と一緒に投与することもできる。すなわち、共同療法には、第１の投与活性化合物の治療効果が、その後続の活性化合物の投与の際に完全に消失していないように、活性化合物を逐次、同時および個別投与することが含まれる。
マイクロエマルション化技術は、一部の親油性（水不溶性）製薬剤の生体利用率を改善することができる。例には、トリメトリン（Dordunoo, S. K.ら、Drug Development and Industrial Pharmacy、17巻（12号）、1685〜1713頁、1991年）、およびREV 5901（Sheen, P. C.ら、J Pharm Sci 80巻（7号）、712〜714頁1991年）が含まれる。とりわけ、マイクロエマルション化は、循環系の代わりに、リンパ系に優先的に吸収するよう向かわせることにより生体利用率が高まり、これにより肝臓を迂回することになり、肝胆循環中で該化合物の破壊が防止される。
適切な両親媒性担体はすべて意図されているが、現在のところ好ましい担体は、一般に、一般に安全だと認識されている（Generally-Recognized-as-Safe）（ＧＲＡＳ）地位を有しているものであって、かつ溶液が複雑な水相（ヒトの胃腸管で見られるものなど）に接触するようになると、後期段階で本発明の化合物を溶解すること、およびその化合物をマイクロエマルション化することのどちらも行うことができるものである。通常、これらの要件を満足する両親媒性成分は、ＨＬＢ（親水性と親油性のバランス）値が２〜２０を有しており、かつその構造が、Ｃ−６〜Ｃ−２０の範囲の脂肪族直鎖ラジカルを含有しているものである。例は、ポリエチレン−グリコール化脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールである。
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ−ｓｅｒｉｅｓ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（すべて、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ、フランス）により製造されて流通されている）、ＰＥＧ−モノオレート、ＰＥＧ−ジオレート、ＰＥＧ−モノラウレートおよびジラウレート、レシチン、ポリソルベート８０など（米国および世界中のいくつかの会社により製造されて流通されている）を含む、市販の両親媒性担体が特に意図されている。
本発明で使用するに適した親水性ポリマーは、容易に水に溶解するものであって、ベシクル形成性脂質に共有結合することができ、かつ毒性作用なしにインビボで許容される（すなわち、生体適合性である）ものである。適切なポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも呼ばれる）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも呼ばれる）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールが含まれる。好ましいポリマーは、分子量が、約１００または１２０ダルトンから、最大約５，０００または１０，０００ダルトン、より好ましくは約３００ダルトンから約５，０００ダルトンを有するものである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、分子量が約１００〜約５，０００ダルトン、より好ましくは分子量が約３００〜約５，０００ダルトンを有するポリエチレングリコールである。特に好ましい一実施形態では、このポリマーは、７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。ポリマーはまた、その中のモノマー数によっても定義することができる。本発明の好ましい実施形態は、少なくともおよそ３種のモノマーからなるポリマーを利用するものであり、こうしたＰＥＧポリマーは、３種のモノマーからなる（約１５０ダルトン）。
本発明で使用するに適し得る他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、およびヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体化セルロースが含まれる。
ある種の実施形態では、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリルエステルおよびメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（ブチック酸（butic acid））、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、多糖、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、およびそれらのブレンド、混合物、またはコポリマーからなる群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
シクロデキストリンは、ギリシャ文字である、．アルファ．、．ベータ．または．ガンマ．によりそれぞれ呼ばれる、６、７または８グルコース単位からなる環状オリゴ糖である。６個未満のグルコース単位を有するシクロデキストリンが存在するとは知られていない。グルコース単位は、アルファ−１，４−グルコシド結合により連結されている。糖単位のいす形配座の結果として、二級ヒドロキシル基（Ｃ−２、Ｃ−３位）はすべて、環の一方側に位置している一方、Ｃ−６位の一級ヒドロキシル基はすべて、もう一方の側に位置している。その結果、外部の面は親水性であり、シクロデキストリンを水溶性にしている。対照的に、シクロデキストリンの穴は、Ｃ−３およびＣ−５原子の水素、およびエーテル様酸素により覆われているので、疎水性である。これらのマトリックスにより、例えば、１７．ベータ．−エストラジオールなどのステロイド化合物を含む、様々な比較的疎水性の化合物との錯体形成が可能になる（例えば、van Udenら、Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38巻、1-3-113頁（1994年）を参照されたい）。錯体形成は、ファンデルワールス相互作用、および水素結合形成により起こる。シクロデキストリンの化学的性質の一般的な総説に関しては、Wenz, Agnew.、Chem. Int. Ed. Engl.、33巻、803〜822頁（1994年）を参照されたい。
シクロデキストリン誘導体の物理化学性質は、置換の種類およびその程度に強く依存する。例えば、水中におけるそれらの溶解度は、不溶性（例えば、トリアセチル−ベータ−シクロデキストリン）から１４７％可溶性（ｗ／ｖ）（Ｇ−２−ベータ−シクロデキストリン）までの範囲にある。さらに、それらは多くの有機溶媒に可溶である。シクロデキストリンの特性により、それらの溶解度を増加、または減少させることにより、様々な製剤成分の溶解度を制御することができる。
それらの調製のための多数のシクロデキストリンおよび方法が記載されている。例えば、Ｐａｒｍｅｔｅｒ（Ｉ）ら（米国特許第３，４５３，２５９号）およびＧｒａｍｅｒａら（米国特許第３，４５９，７３１号）は、電気的に中性なシクロデキストリンを記載している。他の誘導体には、陽イオン性性質を有するシクロデキストリン［Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩ）、米国特許第３，４５３，２５７号］、不溶性架橋化シクロデキストリン（Ｓｏｌｍｓ、米国特許第３，４２０，７８８号）、および陰イオン性性質を有するシクロデキストリン［Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）、米国特許第３，４２６，０１１号］が含まれる。陰イオン性性質を有するシクロデキストリン誘導体の中で、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオスルフィン酸、およびスルホン酸が、親シクロデキストリンに付加されている［上記のＰａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）を参照されたい］。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体が、Ｓｔｅｌｌａらにより記載されている（米国特許第５，１３４，１２７号）。
リポソームは、水性内部区画を取り囲む少なくとも１つの脂質二層膜からなる。リポソームは、膜のタイプ、およびサイズにより特徴づけることができる。小単一ラメラベシクル（ＳＵＶ）は、単一膜を有しており、通常、０．０２〜０．０５ｍの間の直径を有している。大単一ラメラベシクル（ＬＵＶＳ）は、通常、０．０５ｍより大きい。オリゴラメラ大ベシクルおよび多重層ラメラベシクルは、複数の、通常、同心円膜層を有しており、通常０．１ｍより大きい。いくつかの非同心円膜を有するリポソーム、すなわちより大きなベシクル内部に含有されているいくつかのより小さなベシクルは、多重小胞性ベシクル（multivesicular vesicle）と呼ばれる。
本発明の一態様は、本発明の化合物を含有しているリポソームを含む製剤であって、このリポソーム膜が、リポソームの収容力の増加をもたらすよう製剤化されている、製剤である。あるいは、または、さらに、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二層内部に含有され得るか、またはその上に吸着され得る。本発明の化合物は、脂質界面活性剤により凝集して、リポソームの内部空間内に収容され得る。これらの場合、リポソーム膜は、活性剤−界面活性剤の凝集体の崩壊作用に耐えるよう、製剤化される。
本発明の一実施形態によれば、リポソームの二層脂質は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖が、この二層脂質の内部表面からリポソームにより封入されている内部空間まで延びるよう、およびこの二層脂質の外部から周囲環境にまで延びるよう、上記ＰＥＧにより誘導体化されている脂質を含有している。
本発明のリポソーム内部に含有されている活性剤は、可溶化形態にある。界面活性剤と活性剤の凝集体（対象となる活性剤を含有しているエマルションまたはミセルなど）は、本発明によるリポソームの内部空間内に取り込まれ得る。界面活性剤は、活性剤を分散および可溶化するよう作用し、以下に限定されないが、様々な鎖長（例えば、約Ｃ１４〜約Ｃ２０）の生体適合性リソホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を含む、任意の適切な脂肪族、脂環式または芳香族界面活性剤から選択することができる。ＰＥＧ脂質などのポリマー誘導体化脂質は、ミセル／膜融合を阻害する働きをすることになり、かつ界面活性剤分子にポリマーが付加すると、界面活性剤のＣＭＣを低下させて、ミセル形成の手助けをするので、ポリマー誘導体化脂質をミセル形成のために利用することもできる。好ましいのは、マイクロモル濃度の範囲のＣＭＣを有する界面活性剤である。より高いＣＭＣ界面活性剤を利用して、本発明のリポソーム内部に取り込まれたミセルを調製することができるが、ミセル界面活性剤のモノマーは、二層リポソームの安定性に影響を及ぼす恐れがあり、所望の安定性のあるリポソームを設計する際の一要因となろう。
本発明によるリポソームは、当技術分野で公知の様々な技法のいずれかにより調製することができる。例えば、米国特許第４，２３５，８７１号、公開ＰＣＴ出願ＷＯ９６／１４０５７；New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford（1990年）、33〜104頁、Lasic DD, Liposomes from physics to applications、Elsevier Science Publishers BV、Amsterdam、1993年を参照されたい。
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーにより誘導体化された脂質を事前形成させたリポソームに拡散させることにより（誘導体化脂質の該リポソーム中での望ましい最終モルパーセントに相当する脂質濃度で、脂質グラフトポリマーからなるミセルに、事前形成させたリポソームを暴露することによるなど）調製することができる。親水性ポリマーを含有しているリポソームはまた、当技術分野で公知のとおり、均質化、脂質場水和（lipid-field hydration）、または押出技法によって形成することもできる。
本発明の一態様では、リポソームは、選択されたサイズ範囲の実質的に均一なサイズを有するよう調製される。有効なサイズ調整方法の１つは、選択された均質な孔径を有する一連のポリカーボネート膜によりリポソームの水性懸濁液を押し出すことが含まれる。この膜の孔径は、該膜により押し出されることにより生成するリポソームの最大サイズにほぼ相当することになろう。例えば、米国特許第４，７３７，３２３号を参照されたい（１９８８年４月１２日）。
本発明の製剤の放出特性は、封入物質、被封入薬物濃度、および放出調節剤の存在に依存する。例えば、放出は、例えば、胃における場合のように低いｐＨでしか放出しない、または腸における場合のように高いｐＨでしか放出しないｐＨ感受性コーティングを使用して、ｐＨ依存性を示すよう操作することができる。腸溶コーティングを使用して、胃を通過した後まで、放出が起こらないようにすることができる。異なる物質中に封入されているシアナミドの多重コーティングまたは混合物を使用して、胃において最初の放出が得られ、続いて腸でその後の放出を得ることができる。放出はまた、水の吸収を向上させるか、またはカプセルからの拡散により薬物を放出することができる、塩または細孔形成剤を含ませることにより操作することもできる。薬物の溶解度を改変する賦形剤も使用して、放出速度を制御することもできる。マトリックスの分解、またはこのマトリックスからの放出を増強する作用剤も取り込ませることができる。それらは、薬物に添加する、個々の相（すなわち、微粒子として）として加えることができ、または化合物に応じてポリマー相中に共溶解することができる。すべての場合において、その量は０．１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）の間とすべきである。分解増強剤のタイプには、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムなどの無機塩、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸などの有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛などの無機塩基、硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなどの有機塩基、ならびにＴｗｅｅｎ（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）などの界面活性剤が含まれる。微細構造をマトリックスに付与する細孔形成剤（すなわち、無機塩および糖などの水溶性化合物）を微粒子として加える。その範囲は、１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）の間とすべきである。
吸収は、消化管中の粒子の滞留時間を変えることにより操作することもできる。これは、例えば、封入物質として粘膜粘着性ポリマーにより粒子をコーティングすることにより、または封入物質として粘膜粘着性ポリマーを選択することにより実現することができる。例には、キトサン、セルロース、とりわけポリアクリレート（本明細書で使用する場合、ポリアクリレートとは、アクリレート基、およびシアノアクリレートおよびメタクリレートなどの修飾アクリレート基を含むポリマーのことを指す）などの、遊離カルボキシル基を有するほとんどのポリマーが含まれる。
製薬組合せ
本発明はとりわけ、本明細書に言及されている１つまたは複数の疾患の処置における、式Ｉの化合物、（または式Ｉの化合物を含む医薬組成物）の使用であって、例えば疾患の１つまたは複数の症状を部分的もしくは完全に除き、最大で完全治癒または寛解に至ることにより実証されるとおり、処置に対する応答が有益である、使用に関する。
式（Ｉ）の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用することもできる。こうした抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、細胞分化過程を誘発する化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤（ＲＡＤ００１など）、抗新生物抗代謝拮抗物質、プラチン化合物、タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらなる抗血管新生化合物、タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、ビスホスホネート、生物学的応答修飾剤、ＨＣＤ１２２などの抗増殖性抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物（フルダラビンなど）、Ｆｌｔ−３を標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物（ＰＫＣ４１２など）、Ｈｓｐ９０阻害剤（１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０およびＡＵＹ９２２など）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１など）またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジン、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＢＥＺ２３５、ＢＫＭ１２０［すなわち、５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン］またはＢＹＬ７１９［すなわち、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド］など）、特に、ＢＥＺ２３５、好ましくはＢＫＭ１２０またはＢＹＬ７１９、ＲＡＦ阻害剤（ＬＧＸ８１８またはＲＡＦ２６５など）、ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＰｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１など）、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（inhibittor）、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物が含まれる。さらに、あるいはまたは追加で、それらは、手術、電離放射線、光線力学的療法、例えばコルチコステロイド、ホルモンを含むインプラントを含めた、他の腫瘍処置手法と組み合わせて使用することができ、またはそれらは、放射線増感剤として使用することができる。同様に、抗炎症性および／または抗増殖性処置において、抗炎症薬との組合せも含まれる。抗ヒスタミン薬物、気管支拡張薬、ＮＳＡＩＤ、またはケモカイン受容体のアンタゴニストとの組合せも可能である。
本明細書で使用する場合、「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、すなわち、基質であるアンドロステネジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、例えば、ＡＲＯＭＡＳＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。フォルメスタンは、例えば、ＬＥＮＴＡＲＯＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ファドロゾールは、例えば、ＡＦＥＭＡという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。アナストロゾールは、例えば、ＡＲＩＭＩＤＥＸという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。レトロゾールは、例えば、ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば、ＯＲＩＭＥＴＥＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せ物は、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
本明細書で使用する場合、「抗エストロゲン」という用語は、エストロゲンの作用をエストロゲン受容体レベルに拮抗させる化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、ＥＶＩＳＴＡという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。フルベストラントは、ＵＳ４，６５９，５１６に開示されている通り製剤化することができるか、またはそれは、例えば、ＦＡＳＬＯＤＥＸという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せ物は、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に特に有用である。
本明細書で使用する場合、「抗アンドロゲン」という用語は、アンドロゲンホルモンの生物作用を阻害する能力がある任意の物質に関し、以下に限定されないが、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含み、これは、例えば、ＵＳ４，６３６，５０５に開示されている通り製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、ＵＳ４，１００，２７４に開示されており、例えば、ＺＯＬＡＤＥＸという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。アバレリックスは、例えば、ＵＳ５，８４３，９０１に開示されている通り、製剤化することができる。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよびその巨大分子カンプトテシンコンジュゲート、ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４中の化合物Ａ１）が含まれる。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。トポテカンは、例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮという商標下で、例えば上市されているままの形態で投与することができる。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、ドキソルビシン（リポソマール製剤、例えば、ＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン（podophillotoxines）であるエトポシドおよびテニポシドなどのアントラサイクリンが含まれる。エトポシドは、例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。テニポシドは、例えば、ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ドキソルビシンは、例えば、ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。エピルビシンは、例えば、ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。イダルビシンは、例えば、ＺＡＶＥＤＯＳという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ミトキサントロンは、例えば、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
「微小管活性化合物」という用語は、以下に限定されないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コチシン、およびエポチロン、ならびにそれらの誘導体、例えば、エポチロンＢもしくはＤまたはそれらの誘導体を含む、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、ＴＡＸＯＬで、例えば上市されている形態で投与することができる。ドセタキセルは、例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば、ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ．という商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ディスコデルモリドは、例えば、ＵＳ５，０１０，０９９に開示されているとおり、得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１、およびＷＯ００／３１２４７に開示されている、エポチロン誘導体も含まれる。とりわけ、エポチロンＡおよび／またはＢが好ましい。
本明細書で使用される「アルキル化化合物」という用語には、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、例えば、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。イホスファミドは、例えば、ＨＯＬＯＸＡＮの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、抗増殖活性を有するヒストンデアセチラーゼを阻害する化合物に関する。これには、ＷＯ０２／２２５７７に開示されているＬＤＨ５８９などの化合物、とりわけ、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩が含まれる。それにはさらに、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）がとりわけ含まれる。
用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５−アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびにペメトレキセドなどの葉酸アンタゴニストが含まれる。カペシタビンは、例えば、ＸＥＬＯＤＡの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ゲムシタビンは、例えば、ＧＥＭＺＡＲの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
本明細書で使用される「プラチン化合物」という用語は、以下に限定されないが、カルボプラチン、シス−プラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
「タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物」、または「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」、または「さらなる抗血管新生化合物」という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、タンパク質チロシンキナーゼ、ならびに／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、または脂質キナーゼ阻害剤を含み、例えば、以下である：
ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物（ＰＤＧＲＦを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物など）、とりわけ、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１、
ｂ）線維芽成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物、
ｃ）インシュリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物（ＩＧＦ−ＩＲを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物など）、とりわけ、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物（ＷＯ０２／０９２５９９に開示されているこうした化合物など）、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインを標的とする抗体もしくはその成長因子、
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤、
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物、
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物、
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、すなわち、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）を標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物（ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物など）、とりわけ、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ、
ｈ）ｃ−Ａｂｌファミリーメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）、および変異体を標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物（ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物を標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物など）、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０、ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、
ｉ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、ならびにＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー（ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバーなど）、ならびにＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）メンバーを標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物であり、とりわけＵＳ５，０９３，３３０に開示されているこうしたスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンであり；さらなる化合物の例には、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン、イルモホシン、ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソチノリン化合物（ＷＯ００／０９４９５において開示されているものなど）；ＦＴＩ；ＢＥＺ２３５（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）；特に、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、ならびにＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）メンバーを標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物が含まれ、とりわけ、ＵＳ５，０９３，３３０に開示されているこうしたスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンであり；さらなる化合物の例には、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン、イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；ＷＯ００／０９４９５に開示されているものなどのイソチノリン化合物；ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ、ＦＴＩ；ＢＥＺ２３５（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）またはＮＶＰ−ＬＥＥ０１１（すなわち、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド）、ＧＤＣ−０９９４（すなわち、（Ｓ）−１−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、またはＳＣＨ９００３５３、またはＢＶＤ−５２３（すなわち、（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（イソプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）；好ましくは、ダブラフェニブ、ＮＶＰ−ＬＥＥ０１１（すなわち、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド）またはエンコラフェニブが含まれ、
ｊ）タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物（タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物など）には、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチンが含まれる。チルホスチンは、好ましくは、低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物、または薬学的に許容されるその塩、とりわけ、ベンジリデンマロニトリルクラス、またはＳ−アリールベンゼンマロニトリル（S-arylbenzenemalonirile）、または二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、さらにとりわけ、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ９９、チルホスチンＡＧ２１３、チルホスチンＡＧ１７４８、チルホスチンＡＧ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体、チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物であり、
ｋ）受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー（ホモ−またはヘテロダイマーとしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体を標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物（上皮成長因子受容体ファミリーを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物など）は、とりわけ、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、ＷＯ９７／０２２６６（例えば、実施例３９の化合物）に、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３、およびとりわけ、ＷＯ９６／３０３４７（例えば、ＣＰ３５８７７４として公知の化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（例えば、化合物ＺＤ１８３９）ならびにＷＯ９５／０３２８３（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）において一般におよび具体的に開示されているこうした化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体であり；および、
ｌ）ｃ−Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させる、もしくは阻害する化合物（ｃ−Ｍｅｔを標的とする、その活性を低下させる、もしくは阻害する化合物など）、とりわけ、ｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦに結合する抗体が含まれる。
さらなる抗血管新生化合物には、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、それらの活性に関して別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロール、またはα−γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
本明細書で使用する場合、シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、以下に限定されないが、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブなど）、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ビスホスホネート」には、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。「エトリドン酸」は、例えば、ＤＩＤＲＯＮＥＬという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。「クロドロン酸」は、例えば、ＢＯＮＥＦＯＳという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。「チルドロン酸」は、例えば、ＳＫＥＬＩＤという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。「パミドロン酸」は、例えば、ＡＲＥＤＩＡ（商標）という商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。「アレンドロン酸」は、例えば、ＦＯＳＡＭＡＸという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。「イバンドロン酸」は、例えば、ＢＯＮＤＲＡＮＡＴという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。「リセドロン酸」は、例えば、ＡＣＴＯＮＥＬという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。「ゾレドロン酸」は、例えば、ＺＯＭＥＴＡという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物（シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８など、好ましくはエベロリムスに関する。
本明細書で使用する場合、用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、ヘパリン硫酸塩の分解を標的とする、低下させる、または阻害する化合物を指す。この用語には、以下に限定されないが、ＰＩ−８８が含まれる。
本明細書で使用される「生物学的応答調節剤」という用語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγを指す。
本明細書で使用される場合、「Ｒａｓ発がんアイソフォーム」、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤という用語は、Ｒａｓを標的とする、その発がん活性を低下させる、または阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を指す。
本明細書で使用される「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、とりわけ、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
本明細書で使用される「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
本明細書で使用される「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物には、例えば、ボルテゾミド（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
本明細書で使用する場合、「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語には、以下に限定されないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能な類似体であるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物」には、以下に限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物、インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン、およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させる、または阻害する化合物が含まれる。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、とりわけ、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ＴＫＩ２５８、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
本明細書で使用される「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させる、または阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、とりわけ、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノゲルダナマイシン、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。例ＨＳＰ９０阻害剤は、ＡＵＹ９２２である。
本明細書で使用する場合、「抗増殖性抗体」という用語には、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、２Ｃ４抗体、およびＨＣＤ１２２抗体（抗ＣＤ４０）が含まれる。抗体とは、例えば無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷の抗体から形成される多特異的抗体、および所望の生物活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、式（Ｉ）の化合物は、標準的な白血病治療法と組み合わせて、とりわけ、ＡＭＬ処置のために使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物（ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２など）と組み合わせて投与することができる。
「抗白血病化合物」という用語は、例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジン類似体を含み、これは、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。同様に、ヒポキサンチンのプリン類似体である、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびフルダラビンホスフェートも含まれる。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（酪酸ナトリウムおよびヒドロキム酸スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）など）を標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られている酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前は、ＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、およびＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］−メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩、とりわけ乳酸塩が含まれる。
ソマトスタチン受容体アンタゴニストは、本明細書で使用する場合、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０（パシレオチド）などの、ソマトスタチン受容体を標的とする、処置する、または阻害する化合物を指す。
腫瘍細胞損傷手法は、電離放射線などの手法を指す。「電離放射線」という用語は、上記および下記で、電磁波（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（例えば、アルファおよびベータ粒子）のどちらかとして生じる電離放射線を指す。電離放射線は、放射線療法で提供されるが、これに限定されず、当技術分野で公知である。Hellman、Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology、Devitaら（編）、第4版、第1巻、248〜275頁（1993年）を参照されたい。
本明細書で使用する場合、用語「ＥＤＧ結合剤」とは、ＦＴＹ７２０などの、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制剤の１つのクラスを指す。
用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせる）、および／またはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけ、Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)において言及されている、ＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８などの、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
本明細書で使用する場合、「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、ＵＳ５，４６１，０７６に開示されている化合物が含まれる。
特に、ＷＯ９８／３５９５８に開示されているこうした化合物、タンパク質もしくはＶＥＧＦのモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンもしくは薬学的に許容されるその塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示されている化合物、タンパク質もしくはＶＥＧＦのモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)； Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)により記載されているもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２におけるもの；O’Reilly et al., Cell, Vol.79, pp.315-328(1994)により記載されているアンジオスタチン；O’Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)により記載されているエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ＩｇＧ１抗体、アンジオザイム（ＲＰＩ４６１０）ならびにベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））も含まれる。
本明細書で使用する場合、光線力学療法とは、がんを処置または予防するために光増感化合物として知られているある種の化学物質を用いる療法を指す。光線力学療法の例には、例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物による処置が含まれる。
本明細書で使用する場合、抗血管新生性ステロイドとは、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどの血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。
コルチコステロイド含有インプラントは、例えば、フルオシノロン、デキサメタゾンなどの化合物を指す。
「他の化学療法化合物」には、以下に限定されないが、植物性アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または様々な化合物、あるいは他の作用機序もしくは作用機序が不明の化合物が含まれる。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準概論「The Merck Index」の実際版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取り出すことができる。
一部の組合せは、ある種の増殖性疾患の処置に特に有用となり得る。以下の非排他的なリストは、一部の好ましい組合せおよび個々の疾患を示している：特に、ＮＳＣＬＣの処置のためのＥＧＦＲの阻害剤（例えばＩｒｅｓｓａ（商標））と組み合わせた本発明の化合物；特に、鼻咽頭癌（ＮＰＣ）および他の一部のがんの処置のための、ＮｏｖａｒｔｉｓからのＢＥＺ２３５（ＣＡＳ番号９１５０１９−６５−７）などのＰＩ−３Ｋの阻害剤と組み合わせた本発明の化合物；ｍＴＯＲの阻害剤と組み合わせた本発明の化合物；特に、原発性腎臓がん（進行性腎細胞癌）および進行性の原発性肝臓がん（肝細胞癌）の処置のための、チロシンタンパク質キナーゼおよび／またはＲａｆ阻害剤（ソラフェニブなど）と組み合わせた本発明の化合物；ＰＴＫ７８７などのＶＥＧＦＲ阻害剤またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）などのリガンドＶＥＧＦに対する抗体と組み合わせた本発明の化合物；ＰＤＧＦＲ阻害剤、例えばイマチニブ（ＳＴＩ５７１またはＧｌｉｖｅｃ（登録商標））と組み合わせた本発明の化合物；ラパマイシンおよびエベロリムス（ＲＡＤ００１）などのｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせた本発明の化合物。
一実施形態では、他の治療剤は、Ｉｒｅｓｓａ（商標）などのＥＧＦＲ阻害剤；ソラフェニブなどのＲａｆ阻害剤；ＢＥＺ２３５（ＣＡＳ番号９１５０１９−６５−７）などのＰＩ−３Ｋ阻害剤；ＰＴＫ７８７などのＶＥＧＦＲ阻害剤；Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）などのＶＥＧＦ抗体；ＳＴＩ５７１（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））などのＰＤＧＦＲ阻害剤；ラパマイシンおよびエベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））またはアナストロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；パクリタキセルまたはエポチロンなどの微小管活性化合物；ゲムシタビンまたはカペシタビンなどの抗新生物抗代謝拮抗物質；カルボプラチンまたはシスプラチンなどのプラチン化合物；ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）またはＺＯＭＥＴＡ（登録商標）などのビスホスホネート；およびトラスツズマブなどのＨＥＲ２抗体から選択される。
本開示内でなされる参考文献の引用はいずれも、引用された参考文献が本発明の特許性に負の影響を与える従来技術であるとの是認と理解されるべきでない。
本発明の化合物を作製する方法
本発明の化合物は、反応スキーム１に従って調製することができ、スキーム中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ３ａは、本明細書における式（Ｉ）の化合物について定義されている通りであり、Ｒ３はＲ３ａであり、場合により、ヒドロキシルまたはアミノ保護基を含む。
本出願において、用語「窒素保護基」とは、一般に、窒素官能基、好ましくは、アミノ官能基および／またはアミド官能基を可逆的に保護することが可能な任意の基を含む。用語「ヒドロキシル保護基」は、一般に、ヒドロキシル官能基を可逆的に保護することが可能な任意の基を含む。適切な窒素保護基およびヒドロキシル保護基は、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, Wiley, New York 2007などの標準参照操作の関連章；"The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、および"Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974において記載されている。
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法も含まれる。記載されている反応において、反応に望ましくない反応性官能基の関与を回避するため、これらの官能基が最終生成物中に望ましい場合、これらの基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を保護することが必要となり得る。従来的な保護基は、標準的実施に従い使用することができ、例えば、T.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons、1991年を参照されたい。
式Ｉの化合物は、以下
（スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ５は、本発明の概要において、式Ｉに関して定義した通りであり、Ｘは、臭素、塩素などから選択される脱離基などの基を表す）と同様に進行させることにより調製することができる。
式Ｉの化合物は、適切な塩基（ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３など）、適切なカップリング剤（ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵなど）、適切な反応剤（ハロゲン化アルキル、酸塩化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、塩化スルファモイル、イソシアネートなど、特に、ハロゲン化アルキル、酸塩化物、塩化スルホニルなど）、および適切な溶媒（ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＭＦなど）の存在下、式（２）の化合物と式（３）の化合物を反応させることにより調製することができる。反応は、約０℃〜約１００℃で行われ、完結まで約１〜約２４時間かかり得る。
６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン（スキーム１中の１．３）は、ＷＯ２００５０５４２３の実施例５４ｂに記載されている合成に従って調製される。スキーム１のクロスカップリング工程４において使用されるジアリールボロン酸は、以下の一般スキーム３に従い、市販のフェノール３．１またはハロゲン化ビアリールエーテル３．２のどちらかから始めて調製することができる。
式Ｉの化合物の合成の詳細な例は、以下の実施例において見いだすことができる。スキーム１における工程１から１２、ならびにスキーム３における工程１２および１３は、例えば、本明細書の実験項、および、Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000およびT. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, Wiley, New York 2007における関連章におけるものなどの標準参照操作に記載されている、具体的な反応条件を指す。
本発明の化合物を作製する追加的方法
本発明の化合物は、本化合物の遊離塩基形態と薬学的に許容される無機酸または有機酸とを反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、本化合物の遊離酸形態と薬学的に許容される無機塩基または有機塩基とを反応させることにより調製することができる。
式Ｉの化合物はまた、適切な官能基を結合させることにより修飾して、選択的な生物的特性を増強することもできる。この種の修飾は当技術分野で公知であり、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、精巣）への浸透を向上するもの、生体利用率を向上するもの、溶解度を高めて非経口投与（例えば、注射、注入）を可能にするもの、代謝を変えるもの、および／または排泄速度を変えるものを含む。この種の修飾の例には、以下に限定されないが、例えばポリエチレングリコールによるエステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基による誘導体化、カーバメートへの転換、芳香族環のヒドロキシル化、および芳香族環中のヘテロ原子置換が含まれる。式Ｉの化合物、および／もしくはそのＮ−オキシド、互変異性体ならびに／または（好ましくは薬学的に許容される）塩が言及されるいかなる場合も、これは、こうした修飾されている式を含むが、好ましくは式Ｉの分子、そのＮ−オキシド、その互変異性体、および／またはその塩が意図される。
あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発原料または中間体の塩を使用して調製することができる。遊離形態の式Ｉの新規化合物とその塩形態の化合物（中間体として使用することができるそれらの塩を含む）との間の密接な関係を考慮すると、例えば、新規化合物の精製または同定において、これらの化合物、または上記および下記の式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、遊離形態の化合物、および／またはやはり１種または複数のその塩、適宜および得策な場合、１種または複数の溶媒和物（例えば、水和物）を指すものとして理解すべきである。
塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば塩酸などのハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタンまたはエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン二スルホン酸、２−または３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途に関すると、薬学的に許容される塩または遊離化合物だけが使用され（必要に応じて、医薬調製物の形態で）、したがって、これらが好ましい。
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から、それぞれ調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
未酸化形態の本発明の化合物は、０〜８０℃で、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる（例えば、さらなる詳細に関しては、Saulnier MGら（1994年）Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 4巻、1985頁を参照されたい）。例えば、適切なプロドラッグは、非誘導体化されている本発明の化合物を、適切なカルバモイル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより調製することができる。
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段により作製することができる。保護基の生成およびその除去に適用可能な技法の詳細な記載は、T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rdedition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見いだすことができる。
本発明の化合物は、本発明の工程中、溶媒和物（例えば、水和物）として、都合よく調製するか、または形成することができる。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン（dioxin）、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより、都合よく調製することができる。
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物と光学活性な分割剤とを反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、本化合物の個々の立体異性体として調製することができる。本発明の化合物の共有結合性ジアステレオ異性体誘導体を使用して、鏡像異性体の分割を実施することができるが、解離性錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、かつこれらの相違点を利用することにより容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度差に基づく分離／分割技法により分離することができる。次に、この光学的に純粋な鏡像異性体を、ラセミ化を起こさない任意の実践的手段により、分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物由来の化合物の立体異性体の分離に適用することができる技法のより詳細な説明は、Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H. Wilen、「Enantiomers, Racemates and Resolutions」、John Wiley And Sons, Inc.、1981年に見いだすことができる。
要約すると、式Ｉの化合物は、
（ａ）反応スキームＩのもの、および
（ｂ）場合により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換するステップ、
（ｃ）場合により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換するステップ、
（ｄ）場合により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換するステップ、
（ｅ）場合により、本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換するステップ、
（ｆ）場合により、異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分割するステップ、
（ｇ）場合により、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換するステップ、および
（ｈ）場合により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換するステップ、
を含む方法により作製することができる。
出発原料の製造が特に記載されていない限り、それらの化合物は公知であるか、または当技術分野で公知の類似の方法により、もしくは以下の実施例中に記載されているとおり、調製することができる。
当業者であれば、上記の変換は、単に本発明の化合物の代表的な調製法に過ぎないこと、および他の周知の方法を同様に使用することができることを理解されよう。
以下の実施例および中間体は、その範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つものである。本実施例において使用される一部の略語は、以下の通りである：酢酸（ＡｃＯＨ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；水性（ａｑ．）；雰囲気（ａｔｍ．）；２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ＢＩＮＡＰ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ）；ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）；ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；時間（ｈ）；２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）；質量分析法と連結した液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ）；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ミリリットル（ｍＬ）；分間（ｍｉｎ）；マイクロ波（ＭＷ）；ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）；１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））；トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）；ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）；室温（ＲＴ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；保持時間（ｔＲ）；および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｏｐｈｏｓ）。
以下の化合物のＬＣＭＳデータは、移動相：Ａ＝０．１％ギ酸、Ｂ＝ＡＣＮ、グラジエント：０／３０、０．５／３０、１．５／９５、２．４／９５、３．０／３０を２．０ｍｌ／分の流速、および３０．０℃の温度を適用して、Ｓｙｎｅｒｇｉ２．５ｕ ＭＡＸ−ＲＰ１００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙカラムで生成した。
５種の異なるＨＰＬＣ法を使用し、使用した方法は、以下の表１中の個々の化合物それぞれについて与えられている。特に明記しない限り、詳細な実施例に使用されている方法は、方法−１である。条件は、以下の通りであった：
方法−１の情報：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８ ５ｕ ４．６×１５０ｍｍ
移動相：Ａ＝水中０．０１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１）
グラジエント時間／％Ｂ：０／３０、１／７０、６／１００、８／１００、１０／３０、１２／３０
流速：１．０ｍｌ／分
温度：４０．０℃
方法−２の情報：カラム：ＡＧ／Ｃ１８／１５−０１０
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝ＡＣＮ（１：１）
グラジエント：７０／３０
流速：１．０ｍｌ／分
温度：４０．０℃
方法−３の情報：カラム：Ｋｉｅｎｅｔｅｘ ５ｕ Ｃ１８ １００Ａ １５０×４．６０ｍｍ
移動相：Ａ＝水中０．０１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１）
グラジエント時間／％Ｂ：０／５、１／５、６／１００、８／１００、１０／５、１２／５
流速：１．０ｍｌ／分
温度：４０．０℃
方法−４の情報：カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ＲＲ ＨＤ ２．１−１００ｍｍ １．８ｕ
移動相：Ａ＝水中０．０１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１）
グラジエント時間／％Ｂ：０／１０、５／３０、１．５／１００、３／１００、４／１０、５／３０
流速：０．５ｍｌ／分
温度：４０．０℃
方法−５の情報：カラム：Ｋｉｅｎｅｔｅｘ ２．６ｕ Ｃ１８
移動相：Ａ＝水中０．０１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（１：１）
グラジエント時間／％Ｂ：０／１０、０．５／３０、１．５／１００、３／１００、４／１０、５／１０
流速：１．４ｍｌ／分
温度：４０．０℃
中間体１．１
５−ブロモ−４−フルオロ−２−（（２−ニトロビニル）アミノ）安息香酸
工程１．１：中間体１．１；５−ブロモ−４−フルオロ−２−（（２−ニトロビニル）アミノ）安息香酸の合成
パートａ：１，４−ジオキサン５７０ｍｌ中の２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（３８ｇ、０．１６２ｍｏｌ）の溶液に、０℃で１．５〜２時間、ＨＣｌガスをパージする。この混合物を２時間、撹拌し、室温で終夜、置いた。固体を濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄し、真空下で乾燥すると、２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸のＨＣｌ塩（４４．５ｇ）が得られた。
パートｂ：０〜５℃に冷却した、ＮａＯＨ（２２ｇ、０．１６２ｍｏｌ）の撹拌水溶液（４４ｍｌ）に、内部温度を２５〜３０℃に維持するようにして、ニトロメタン（２×８．５ｍｌ）を滴下して加えた。添加の終了後、冷却浴を取り去ると、温度が７０℃まで自発的に上昇し、赤い着色が起こった。次に、この混合物を２５〜３０℃に冷却した。得られた橙赤色溶液を氷（４８ｇ）および濃ＨＣｌ（４８ｍｌ）に注意深く注ぎ入れるとメタゾン酸が得られた。
パートｃ：濃ＨＣｌ（１４０ｍｌ）および水（８００ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（fluorobenzoic）（パートａの固体）のＨＣｌ塩（４４ｇ）の懸濁液に、メタゾン酸（パートｂ）を加えた。得られた混合物を３０分間、撹拌した。沈殿した固体を終夜、置いた後、濾過し、過剰の水およびメタノール（６０ｍｌ）により洗浄し、真空下で３〜４時間乾燥すると、５−ブロモ−４−フルオロ−２−（（２−ニトロビニル）アミノ）安息香酸が４４ｇ、収率８８．５％で得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 13.0 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H);ＬＣＭＳ：７７．７％、ｍ／ｚ＝３０４．９（Ｍ＋１）。
中間体１．２
６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オール
工程１．２：中間体１．２；６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オールの合成：５−ブロモ−４−フルオロ−２−（（２−ニトロビニル）アミノ）安息香酸（４４ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を無水酢酸（２２０ｍｌ）中、１１０℃で完全に溶解するまで加熱し、４０℃に冷却した。酢酸カリウム（１６．９ｇ）を加え、得られた混合物を４５分間、１４０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。得られた固体を濾過し、酢酸（２５ｍｌ）、水、メタノール（３０ｍｌ）により洗浄し、真空下で乾燥すると、６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オールが１８ｇ、収率４３．４％で得られた。1H NMR (DMSO- d6, 300MHz): δ 13.1 (bs, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.61 (d, 1H);ＬＣＭＳ：９８．２％、ｍ／ｚ＝２８６．９（Ｍ＋１）。
中間体１．３
６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン
工程１．３：中間体１．３；６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリンの合成：６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オール（２０ｇ、０．０６９ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１８０ｍｌ）およびＴＥＡ（１１．８ｍｌ、０．０８３ｍｏｌ）中、１２０℃で２４時間、還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷−水にゆっくりと注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過し、氷冷水により洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解し、冷ブライン溶液により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン（１９ｇ；８９．６％収率）が得られた。1H NMR (DMSO- d6, 300MHz): δ 9.4 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.22 (d, 1H);ＬＣＭＳ：９６．５％、ｍ／ｚ＝３０４．９（Ｍ＋１）。
中間体１．４
本明細書上記のスキーム１の工程１：中間体１．４の合成の一般手順：
方法Ａ：６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン（１ｍｍｏｌ）および所望のアリールアミン（１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ中、室温で２〜３時間、撹拌した。反応ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）の完了後、この反応混合物を水により希釈した。得られた黄色沈殿物を濾過し、水により洗浄した。この固体をＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ（１：１）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させると中間体１．４が得られた。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
方法Ｂ：６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン（１ｍｍｏｌ）および所望のアルキルアミン（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、室温で、ＤＩＰＥＡを加える。この反応塊を室温で３〜４時間、撹拌する。この反応をＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりモニタリングした。完了後、この反応物に水を加え、得られた黄色沈殿物を濾別して水により洗浄し、真空下で１〜２時間、乾燥すると中間体１．４が得られる。
中間体１．５
本明細書上記のスキーム１の工程２：中間体１．５の合成の一般手順：
方法Ｃ：方法ＡまたはＢのどちらか一方から得られた中間体１．４を、Ｈ２ガス加圧（風船）下、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２：１）の溶媒混合中、５〜６時間、ラネーＮｉを用いて還元した。ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による反応の完了後、反応塊をセライト床により濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。ろ液を蒸発乾固させると、中間体１．５が得られた。
方法Ｄ：方法ＡまたはＢのどちらか一方から得られた中間体１．４（１ｍｏｌ）を、ジオキサン中、ジチオン酸ナトリウム（５ｍｏｌ）で１〜６時間、処理した。ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による反応の完了後、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。分離した有機層を水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して蒸発乾固させると、所望の中間体１．５が得られた。
中間体１．６
本明細書上記のスキーム１の工程３：中間体１．６の合成の一般手順：
工程１．５において得られた中間体１．５を、１０５℃で４時間、オルトギ酸トリエチル中で加熱した。ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による反応の完了後、溶媒を減圧下で完全に蒸発させて、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、中間体１．６が得られた。
中間体１．７
本明細書上記のスキーム１の工程４：中間体１．７の合成の一般手順：封管中、トルエン：エタノール（８：２）混合物中の中間体１．６の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を加えた。この反応混合物にアルゴンガス（Organ gas）を１０分間、パージした後、アリール／ヘテロアリールボロン酸／エステルおよび２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（２当量）を加えた。アルゴンガスのパージをさらに１５分間、継続した後、反応バイアルをシールした。この反応塊を９５℃で４〜１６時間、加熱した。この反応をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によりモニタリングした。反応の完了後、反応塊をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を分離し、水およびブラインにより洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空下で蒸発させた。粗製残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、中間体１．７が得られた。
[実施例１Ａ]
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン
工程１、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート１の合成：
６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン（１７．５ｇ、０．００５７ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れた。乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１４．８ｇ、０．１１４ｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１２．５ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を、室温で逐次加えた。得られた混合物を室温で終夜、撹拌した。この反応をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりモニタリングし、反応の完了後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン溶液および水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート１（２７ｇ、９５６％収率）が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.37 (s, 1H) 8.83-8.81 (d, 1H) 8.48-8.46 (d, 1H) 7.74-7.71 (d, 1H), 4-58-4.40 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H) 2.27-2.23 (m, 1H) 1.79-1.66 (m, 1H), 1.47 (s, 9H);ＬＣＭＳ：９８．８４％、（Ｍ＋２）４８８．７；ＨＰＬＣ：９９．４７％。
工程２、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−アミノ−６−ブロモ−７−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２の合成：
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に入れた。亜ジチオン酸ナトリウム（２９ｇ、０．１６６ｍｏｌ、水１５０ｍＬ中）の溶液を室温で加え、得られた混合物を室温で５時間、撹拌した。この反応をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりモニタリングし、反応の完了後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインおよび水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。この有機層を真空下で蒸発させると、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−アミノ−６−ブロモ−７−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２（２７ｇ）が得られた。この物質を精製することなく、次の工程に直接、使用した。ＬＣＭＳ：９９．５％、ｍ／ｚ＝４５６．７（Ｍ＋）。
工程３、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート３の合成：
Ｎ２雰囲気下、オルト酢酸トリエチル（１５０ｍＬ）中、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−アミノ−６−ブロモ−７−フルオロキノリン−４−イル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２７ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を１２０℃で５時間、加熱した。この反応をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりモニタリングした。揮発物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、２工程からの収量）が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.28-9.23 (d, 1H), 8.43-8.34 (dd, 1H), 8.01-7.99 (d, 1H), 5.60-5.35 (m, 1H), 5.25-4.85 (m, 1H), 4.75-4.35 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.40-2.05 (m, 2H), 1.57 (s, 9H);ＬＣＭＳ：１００％、ｍ／ｚ＝４８０．８（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ：９７．３１％。
工程４、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート４の合成：
２５０ｍｌの封管中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９ｇ、０．０１８ｍｏｌ）をトルエン：エタノール（８：２、５０ｍｌ）に溶解し、この反応混合物をアルゴンガスにより１５分間、脱気した。テトラキス（２．１ｇ、０．００１８ｍｏｌ）を加え、この反応混合物をアルゴンガスにより５分間脱気し、２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピリミジン（８ｇ、０．０２４．ｍｏｌ）、次いで２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５ｍｌ）を加え、最後に、この反応混合物をアルゴンガスで１０分間、脱気した。得られた反応混合物を９０℃で５時間、加熱した。この反応をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりモニタリングし、ＴＬＣによる反応の完了後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート４（１０．２ｇ、９５％収率）が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.28 (d, 1H), 8.68-8.60 (m, 2H), 8.34-8.31 (d, 0.8H), 8.17(d, 0.2 H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.58-7.44 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.62-5.04 (m, 1H), 4.89-4.25 (m, 3H), 3.10-2.75 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.51 (s, 9H);ＬＣＭＳ：９８．９９％、ｍ／ｚ＝６０７．４５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：９６．８９％、保持時間：４．３２分。
工程５、８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンＴＦＡ塩５の合成：
Ｎ２雰囲気下、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（２０ｍｌ）を滴下して加えた。添加の終了後、この反応混合物を室温にして、３時間、撹拌した。この反応をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりモニタリングし、ＴＬＣによる反応の完了後、揮発物を真空下で、濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルにより粉末にした。この固体を濾過し、真空下で乾燥すると、８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１１ｇ、定量的）のＴＦＡ塩が得られた。ＬＣＭＳ：９９．４１％、ｍ／ｚ＝５０７．１（Ｍ＋１）（遊離塩基）；ＨＰＬＣ：９６．４３％、６．００２分。
工程６、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート６の合成
Ｎ２雰囲気下、２−アセトキシ酢酸（４．３．ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＨＯＢＴ（５．４．ｇ、０．０４０ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７．６４ｇ、０．０４０ｍｏｌ）を逐次加えた。得られた混合物を室温で３０分間、撹拌した。この反応混合物に、８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンＴＦＡ塩（１１．０ｇ、０．０１７８ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液およびＴＥＡ（５．４ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にして、３時間、撹拌した。この反応をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりモニタリングした。反応の完了後、この反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン溶液および水により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート６（８ｇ、８５％収率）が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.31 (d, 1H), 8.68-8.60 (m, 2H), 8.34 (d, 0.5H), 8.12-8.01 (m, 1.5H), 7.59 (d, 0.5H), 7.54-7.45 (m, 1.5H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 5.69-5.16 (m, 2H), 4.99-4.61 (m, 3H), 4.37-4.25 (m, 0.5H), 4.01-3.88 (m, 0.5H), 3.50 (d, 1H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.22 (s, 1.5H), 2.07 (s, 1.5H);ＬＣＭＳ：９８．９９％、ｍ／ｚ＝６０７．４５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：９６．８９％、保持時間：４．３２分。
工程７、１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンの合成：
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）撹拌溶液に、室温でＮａＨＣＯ３（１１ｇ、０．１３０９ｍｏｌ）を加え、２４時間、撹拌した。この反応をＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりモニタリングし、反応の完了後、この反応混合物を濾過して、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により洗浄した。ろ液を濃縮してメタノールを除去し、残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水、ブライン溶液により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン（６．０ｇ、８１％収率）が得られた。得られた固体をＥｔＯＨ中（あるいは、ＭｅＯＨ中）で再結晶した。1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.33 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, 2H), 8.08-8.05 (d, 1H), 8.00-7.85 (m, 1H), 7.51-7.30 (m, 2H), 7.30-7.28 (dd, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 5.65-5.25 (m, 1H), 4.96-4.75 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 2H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.45-2.15 (m, 2H);ＬＣＭＳ：１００％、ｍ／ｚ＝５６５．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（方法３）：９９．８０％、キラルＨＰＬＣ：９９．４８％、保持時間＝２０．３８分、カラム：ＡＧ／ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ／０３。
遊離形態
結晶形態にある１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン（遊離形態の形態Ａ）の遊離形態は、エタノール中、約１１０ｍｇ／ｍｌの濃度の化合物の過飽和溶液の冷却結晶化から生成した。窒素雰囲気下、１７．６ｇの化合物１Ａをエタノール５００ｍｌ中、還流温度に加熱した。約１１００ｍＬのエタノールを、還流温度で滴下して加え、固体全部が溶解して濁りのない溶液が得られるようにした。この濁りのない溶液を室温まで冷却し、ゆっくりとした撹拌下で４８時間、維持した。沈殿した固体を濾過し、エタノールにより洗浄した。重量：１６．１ｇ、ＨＰＬＣ：９９．２０％、１ＨＮＭＲにより、残留エタノールが捕捉されていることが示された。得られた実施例１Ａの結晶性固体（１６ｇ）をＨＰＬＣグレードのトルエン２００ｍＬ（化合物はトルエンに可溶ではない）と共に、２時間、加熱還流した。次に、この反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、固体を濾過してトルエンにより洗浄し、真空下で乾燥した。重量：１５．１ｇ、ＨＰＬＣ：９９．８０％、ＬＣＭＳ：９９．３９％、１ＨＮＭは清浄であり、残留ＥｔＯＨのピークは示されなかった。こうした方法に従って調製した試料のＸＲＰＤパターンを図１に示す。測定は、約２２℃の温度、およびＸ線波長λ１．５４００６Å（ＣｕＫα１．５４００６Å）で行った。以下のＸ線法を使用した：
一実施形態では、結晶形態にある１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンの遊離形態の形態Ａは、それぞれ７．３、１８．１、１８．８、１９．６、２１．２および２２．６±０．１の反射２シータ（２θ）の角度において、上記のピークの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてのＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
一実施形態では、結晶形態にある１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンの遊離形態の形態Ａは、図１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
遊離形態（free from）の形態Ａの融点は、１０℃／分で加熱することにより、約２３８℃と求まった。
以下が、本発明のさらなる実施形態である：
実施形態１ａ：固体形態の１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンの遊離形態
実施形態２ａ：遊離形態が結晶形態である、実施形態１ａに記載の遊離形態。
実施形態３ａ：遊離形態が図１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、実施形態２ａに記載の遊離形態。
実施形態４ａ：遊離形態が実質的に純粋な形態である、実施形態２ａまたは３ａに記載の遊離形態。
実施形態５ａ：遊離形態が、９０重量％超の純度を有する、実施形態２ａまたは３ａに記載の遊離形態。
[実施例２]
８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−１−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
７−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノロンＴＦＡ塩（０．２ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の撹拌した乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、次いで１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４８時間、撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によりモニタリングした。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を氷冷水、ブライン溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮し、溶離液としてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを使用するシリカ−ゲルクロマトグラフィーにより精製すると、８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−１−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．１ｇ、４６％）が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.21 (s, 1H), 8.73 (d, 2H), 8.42-8.35 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 4.85-4.65 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 2.34 (t, 2H), 2.32-2.22 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H);ＬＣＭＳ：９０．４１％、ｍ／ｚ＝５４７．１０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：９６．１５％、保持時間：３．０１分。
[実施例５]
８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
７−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノロンＴＦＡ塩（０．０５ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の撹拌した乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間、撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によりモニタリングした。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を氷冷水、ブライン溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮し、溶離液としてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを使用するシリカ−ゲルクロマトグラフィーにより精製すると、８−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．０２５ｇ、４６％）が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.20 (s, 1H), 8.71 (d, 2H), 8.55-8.47 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 5.45-5.33 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.35-2.17 (m, 4H);ＬＣＭＳ：９８．３３％、ｍ／ｚ＝５６７．４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：９４．２２％、保持時間：６．８０分。
[実施例３１]
４−（８−（２−クロロ−４−（（４−メチルピリミジン−２−イル）オキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
８−（２−クロロ−４−（（４−メチルピリミジン−２−イル）オキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノロンＴＦＡ塩（０．２５ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の撹拌した乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、０℃でＴＥＡ（０．２７６ｍＬ、１．９６４ｍｍｏｌ）、次いでトリメチルシリルイソシアネート（trimethylsilyl isocyaante）（０．０８５ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間、撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によりモニタリングした。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を氷冷水、ブライン溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮し、溶離液としてＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨを使用するシリカ−ゲルクロマトグラフィーにより精製すると、４−（８−（２−クロロ−４−（（４−メチルピリミジン−２−イル）オキシ）フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（０．０８ｇ、１６％）が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.72-7.54 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.10-5.50 (m, 3H), 5.10-4.80 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 3H);ＬＣＭＳ：９９．６％、ｍ／ｚ＝５４６．５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：９６．６％、保持時間：６．２６分。
適切な出発原料を使用し、上記の実施例において記載されている手順を繰り返すことにより、表１．１中の化学名により定義される、以下の式Ｉの化合物が得られる。実施例５５および５６は、市販のビルディングブロックである４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（ＣＡＳ２１０２４０−２０−３）および３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（ＣＡＳ１４１６３７１−９７−５）から類似の方法で調製することができる。
中間体１．８
工程２．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２．２の合成：
Ｎ２雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート１．１（２５０ｇ、１．２５６ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に入れ、室温でＴＥＡ（２３０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、塩化トリメチルシリル（１７８ｇ、１．６４ｍｏｌ）を３０分間、滴下して加えた。添加の終了後、この反応混合物を８０℃で１６時間、加熱した。この反応をＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりモニタリングし、この反応混合物を室温まで冷却して氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２．２（３００ｇ、８７．７９％）が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.78 (s, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.19 (s, 9H).
工程２．２：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート２．３の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート２．２（３００ｇ、１．１０２ｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解して０℃に冷却し、Ｎ２雰囲気下、４５分間かけて、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（４３０ｇ、１．２１ｍｏｌ）を小分けにして加えた。添加の終了後、この反応混合物を室温にして、２時間、撹拌した。この反応をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりモニタリングした。ＴＬＣによる反応の完了後、この反応混合物を氷冷飽和ブライン溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン溶液、水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート２．３（１７０ｇ；７０．７％）が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.88 (dd, 0.5H),4.77 (dd, 0.5H), 4.47 (brs, 1H), 4.17 (ddd, 1H), 3.25 (brs, 1H), 3.23 (ddd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
工程２．３：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート２．４の合成：
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート２．３（８０ｇ、０．３６８ｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を−７８℃でＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（４０５ｍＬ、０．４０５ｍｏｌ、滴下）により処理した。得られた反応混合物を同じ温度で３０分間、撹拌し、ＭｅＯＨ（４５．１ｍＬ、１．１０５ｍｏｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ（１１０４ｍＬ、１．１０５ｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃まで温めた。この反応物を、Ｈ２Ｏ２（１２５．１ｍＬ、１．８４３ｍｏｌ）を滴下添加することによってクエンチした。揮発物を真空（vaccume）下で除去し、水（５００ｍＬ）および塩化メチレン（５００ｍＬ）により希釈した。分離後、有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮すると、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート２．４（６３ｇ、７８％）が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.70-4.65 (m, 0.5H), 4.58-4.52 (m, 0.5H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.82-3.58 (m, 1H), 3.55-3.27 (m, 1H), 3.18 (brs, 1H), 2.06 (brs, 1H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
工程２．４：ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート２．５の合成：
Ｎ２雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート２．４（６３ｇ、０．２８７ｍｏｌ）の無水塩化メチレン（６３０ｍＬ）溶液を０℃でトリエチルアミン（６０ｍＬ、０．４３１ｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（２６．７ｍＬ、０．３４５ｍｏｌ）により処理した。この溶液を周囲温度までゆっくりと温め、１４時間、撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）と塩化メチレン（４００ｍＬ）との間に分配した。水性層を塩化メチレン（２×５００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空下で濃縮した。残留物を２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート２．５（７８ｇ、９１％）が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.98-4.86 (m, 1H), 4.80-4.74 (m, 0.5H), 4.67-4.63 (m, 0.5H), 3.92-3.45 (m, 3H), 3.44-3.25 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
工程２．５：ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．６の合成：
ＤＭＦ（６２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート２．５（７８ｇ、０．２６２ｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（６８．２ｇ、１．０５０ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で終夜、加熱した。この混合物を冷却し、水（５００ｍＬ）および塩化メチレン（５００ｍＬ）により希釈した。分離後、有機層をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、真空で濃縮すると、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．６（６２ｇ、９６％収率）が得られ、これをなんら精製することなく、次の反応に使用した。
工程２．６：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．７の合成：
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．６（６２ｇ、０．２５４ｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ１０％（１２ｇ）を加えた。水素雰囲気（風船圧）下、この反応物を４８時間、撹拌した。この混合物をセライト床により濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．７（４２ｇ、７５％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１８．８（Ｍ＋１）。
工程２．７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．８の合成：
エタノール（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．７（７０ｇ、０．３２ｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）の溶液に、ベンズアルデヒド（３４．０ｇ、０．３２１ｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．２３ｇ、０．４１７ｍｏｌ）を加え、３時間、撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）によりクエンチし、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を最少量のジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、水性クエン酸（１２４ｇ、０．６４５ｍｏｌ、水１０００ｍＬ中）を加えることにより、ｐＨを３〜４に調整した。層を分離して、水層をジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）により洗浄した。次に、飽和Ｎａ２ＣＯ３を使用することにより、分離した水層のｐＨを９〜１０に調整し、ジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これを薄黄色油状物として精製した。残留物を１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出することによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．８（５１ｇ、５１．５２％収率）が得られた。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39-7.29 (m, 5H), 4.44-4.35 (m, 0.5H), 4.32-4-10 (m, 1.5H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.80 (d, 1H), 2.97-2.77 (m, 4H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.46 (s, 9H);ＬＣＭＳ：９２．３４％、ｍ／ｚ＝３０９．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：９５．４６％；キラルＨＰＬＣ：９．５６分が４７．２％、および１２．３４分が４８．３％。カラム：ＡＧ／Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ／０３、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（８０：２０）。
２種の鏡像異性体を化合物２．８からキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。量：４２．５ｇ（担持量：５０ｍｇ／ｍｌ）。条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２５０×５０）ｍｍ。５ミクロン；移動相：ＡＣＮ／ＥｔＯＨ（６５：３５）；パラメータ：流速８０ｍｌ／分、カラム温度 ２５℃。
ピーク１：（３Ｓ，４Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．９：
１９．３ｇ、４５％収率。1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.35-7.25 (m, 5H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.91-3.79 (dd, 3H), 2.86-2.82 (m, 3H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.37-1.34 (m, 1H);ＬＣＭＳ：９９．４３％ ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：９９．９％、保持時間＝１０．０分（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５ミクロン、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ８０／２０／０．１、パラメータ：流速１ｍｌ／分、カラム温度２５℃、検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ）。
ピーク２：（３Ｒ，４Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．１０：
１９．３ｇ、４６％収率。1HNMR (CDCl3, 400MHz,): δ 7.35-7.25 (m, 5H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.91-3.79 (dd, 3H), 2.86-2.82 (m, 3H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.37-1.34 (m, 1H);９９．６４％ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：９９．５％、保持時間＝１２．８分。（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５ミクロン、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ８０／２０／０．１、パラメータ：流速１ｍｌ／分、カラム温度２５℃、検出：ＤＡＤ２２０ｎｍ）。
工程２．８：（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．１１の合成：
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．９（１９．１ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（４．５ｇ）を加えた。水素雰囲気（風船圧）下、この反応物を室温で１６時間、撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了後、この混合物をセライト床により濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（３Ｓ，４Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．１１（１２．６ｇ、９３％収率）が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.33-4.14 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 2.94-2.78 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.42-1.34 (m, 1H);ＬＣＭＳ：１００％、ｍ／ｚ１６３．１（Ｍ−５５、ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ）；ＨＰＬＣ：９９．１７％、保持時間＝５．１４６分。
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．１２の合成：
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート２．１０（１９．６ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（４．５ｇ）を加えた。水素雰囲気（風船圧）下、この反応物を１６時間、撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、この混合物をセライト床により濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（３Ｒ，４Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート、２．１２（１２．６ｇ、９２％収率）が得られた。1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 4.33-4.14 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 2.94-2.78 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.42-1.34 (m, 1H);ＬＣＭＳ：１００％、ｍ／ｚ１６３．１（Ｍ−５５、ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ）、ＨＰＬＣ：９９．６２％、保持時間＝５．２１４分。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート４．６の代替合成
工程６．１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート４．３−１の合成
窒素雰囲気下、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート２．４（６ｇ、０．０２７３ｍｏｌ）を、０℃でトリエチルアミン（５．６ｇ、０．０５５ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）、次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．７ｇ、０．０３ｍｏｌ）により処理した。得られた混合物をゆっくりと周囲温度にし、１６時間、撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２番目の溶出生成物４．２−２、４．１ｇ（主要生成物、２種の鏡像異性体の混合物）として精製した。ＨＰＬＣ（ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ）：室温、５．３分で９８．３５％、キラルＨＰＬＣ：［（ＬＵＸ ＡＭＹＬＯＳＥ５ミクロン２（２５０×４．６０ｍｍ）、ヘキサン：ＥｔＯＨ（５０：５０）］により、７．２７分（ピーク１：保持時間において４９．１９％）および１１．４０６分（ピーク２：保持時間において４９．６１％）に２種のピークを示す。
１．６ｇのシス異性体４．２．２が、キラルＨＰＬＣ（カラムＬＵＸ ＡＭＹＬＯＳＥ−２、流速：２０ｍｌ／分、溶媒：ｎ−ヘキサン／エタノール（６０：４０））により分離され、かつ０．７ｇの３Ｓ，４Ｒ−異性体４．３−１および０．７５ｇの３Ｒ，４Ｓ−異性体４．３−２が得られた。
ピーク１、４．３−１：1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 7.81-7.79 (d, 2H), 7.35-7.33 (d, 2H), 4.83 -4.52 (m, 2H), 4.05-3.55(m, 2H), 3.50-3.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.43 (s, 9H);ＬＣＭＳ：９６．００％、ｍ／ｚ２７４．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）；ＨＰＬＣ：９９．６２％。
ピーク２、４．３−２：1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.81-7.79 (d, 2H), 7.35-7.33 (d, 2H), 4.83 -4.52 (m, 2H), 4.05-3.55(m, 2H), 3.50-3.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.43 (s, 9H);ＬＣＭＳ：９４．４８．０％、ｍ／ｚ２７４（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）；ＨＰＬＣ：９７．６４％。
工程６．２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート４．４の合成：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート４．３−１、ピーク１（０．７ｇ、０．００１８７ｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．４８ｇ、０．００７３ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間、加熱した。この混合物を冷却し、水および塩化メチレンにより希釈した。分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空で濃縮すると、所望の生成物４．４（０．４ｇ）が得られた。得られた生成物は、なんら精製することなく、次の反応に持ち越した。
工程６．３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート４．６の合成：
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート４．４（０．４ｇ、０．００１６３ｍｏｌ）の溶液に、１０％炭素担持パラジウム（０．１ｇ）を加えた。反応物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ圧）下で１６時間、置いた。この混合物をセライト床により濾過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート４．６（０．４ｇ粗製物）が得られた。
得られた生成物は、なんら精製することなく、次の反応に持ち越した。工程１において上で詳述した手順に従い、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロキノリンにより４．６を転換した後、上で提供したものと同一の分析データ（すなわち、ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ）を有する（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−７−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。
アッセイ
本発明の化合物をＭＥＫ活性を阻害する能力について評価した。本明細書に記載されている本発明の化合物の阻害特性は、以下のアッセイのいずれか１つにおいて試験することにより証明することができる。
［ＭＥＫ１ １ｍＭ ＡＴＰ ＩＣ５０ｕＭ］ＢＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケードアッセイを使用して、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤としてのこれらの化合物の効果を評価する。Ｕｐｓｔａｔｅから入手した酵素である、組換えヒト活性化ＢＲＡＦ（Ｖ５９９Ｅ）キナーゼ（カタログ番号１４−５５７）、ヒト完全長ＭＥＫ１キナーゼ（カタログ番号１４−７０６）およびヒト完全長活性ＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２（カタログ番号１４−５３６）を使用して、酵素カスケードアッセイを設定する。読み取りを行うため、ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー転移）の検出技法を使用する。アッセイ用緩衝溶液は、３８４ウェルフォーマット中に、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１ｎＭ活性化ＢＲＡＦ、２ｎＭ不活性ＭＥＫ１、１０ｎＭ不活性ＥＲＫ２、１ｍＭ ＡＴＰおよび５００ｎＭ長鎖ビオチン−ペプチド基質（ＬＣＢ−ＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰ）を含有する。キナーゼ反応は、９０分後、１０ｍＭ ＥＤＴＡにより停止させて、Ｌａｎｃｅ検出ミックス（２ｎＭ Ｅｕ標識化ホスホ−セリン／スレオニン抗体（カタログ番号ＡＤ０１７６−Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、２０ｎＭ ＳＡ−ＡＰＣ（カタログ番号ＣＲ１３０−１００−Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加える。Ｖｉｃｔｏｒ３Ｖ蛍光光度計で、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナル（励起３４０ｎｍ、発光６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ）を５０μｓの遅延時間で読み取る。６６５ｎｍと６１５ｎｍとにおける読取り値の比を使用して、このデータを計算する。アッセイにおいて、ＤＭＳＯの最終濃度は２．５％である。化合物は、１０μＭの濃度で、試験化合物の存在下、酵素のプレインキュベーションを４５分間行い、スクリーニングする。
個々のＩＣ５０はそれぞれ、シグモイド型用量応答（可変傾き）に関する非線形回帰曲線の当てはめを使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアバージョン４（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）により生成した１０点の用量応答曲線を使用して決定する。本発明の化合物について得られたＩＣ５０値は、上の表１．２に一覧表示されている。
インビトロのＭＡＰキナーゼアッセイは、Ｕｐｓｔａｔｅから得た活性化ＭＡＰキナーゼ２／ＥＲＫ２（カタログ番号１４−５５０）を使用して設定する。読み取りを行うため、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出技法を使用する。
アッセイ用緩衝溶液は、３８４ウェルフォーマット中に、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｎＭ活性化ＥＲＫ２、１００μＭ ＡＴＰおよび５００ｎＭ長鎖ビオチン−ペプチド基質（ＬＣＢ−ＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰ）を含有する。キナーゼ反応は、９０分後、１０ｍＭ ＥＤＴＡにより停止させ、Ｌａｎｃｅ検出ミックス（２ｎＭ Ｅｕ標識化ホスホ−セリン／スレオニン抗体（カタログ番号ＡＤ０１７６−Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、２０ｎＭ ＳＡ−ＡＰＣ（カタログ番号ＣＲ１３０−１００−Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加える。Ｖｉｃｔｏｒ３Ｖ蛍光光度計で、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナル（励起３４０ｎｍ、発光６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ）を５０μｓの遅延時間で読み取る。６６５ｎｍと６１５ｎｍとにおける読取値の比を使用して、このデータを計算する。アッセイにおいて、ＤＭＳＯの最終濃度は２．５％である。化合物は、１０μＭの濃度で、試験化合物の存在下、酵素のプレインキュベーションを４５分間行い、スクリーニングする。本発明の化合物、例えば、実施例１４（１０ｕＭにおいて１６％阻害）、実施例１Ａ（１０ｕＭにおいて５５％阻害）は、このアッセイにおいて、不活性であることが分かった。
放射活性フィルター結合アッセイは、Ｕｐｓｔａｔｅから入手した、組換えヒト活性化ＢＲＡＦ（Ｖ５９９Ｅ）キナーゼ（カタログ番号１４−５５７）およびキナーゼデッドＭＥＫ１（Ｋ９７Ｒ）（カタログ番号１４−７３７）を使用して標準化する。ＢＲＡＦ（Ｖ５９９Ｅ）による３２ＰのＭＥＫ１（Ｋ９７Ｒ）への取込みは、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１００ｍＭスクロース、１００μＭオルトバナジン酸ナトリウム、５μＭ ＡＴＰ、および２μＣｉ［γ３２Ｐ］ＡＴＰ、およびＭＥＫ１キナーゼデッド基質５００ｍｇからなる最終アッセイ緩衝条件を用いて測定する。酵素反応は、１２０分後に、８Ｎ ＨＣｌ（塩酸）および１ｍＭ ＡＴＰにより停止させる。この溶液をＰ８１ろ紙上にスポット染色し、０．７５％オルトリン酸により４回、最後にアセトンにより洗浄する。乾燥したＰ８１ろ紙をＭｉｃｒｏ−ｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘシンチレーション計測器で読み取る。アッセイにおいて、ＤＭＳＯの最終濃度は１％である。化合物は、１０μＭの濃度で、試験化合物の存在下、酵素のプレインキュベーションを４５分間行い、スクリーニングする。本発明の化合物、例えば、実施例３３（１０ｕＭにおいて１３％阻害）、実施例１Ａ（１０ｕＭにおいて０％阻害）は、このアッセイにおいて、不活性であることが分かった。
上に記載されるこれらのアッセイは、Han, Shulin, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005) 15, 5467-5473およびYeh, et. al., Clin Cancer Res (2007) 13 (5), 1576-1583において完全に詳述されている。
ＸＴＴを使用する９６ウェルプレートフォーマットにおいて、Ａ３７５細胞（表２中のＡ３７５ＩＣＷ ＩＣ５０）における細胞生存アッセイを設定する。ＸＴＴは、代謝活性な細胞のミトコンドリアによって、オレンジ色のホルマザン色素に開裂される黄色テトラゾリウム塩である。この手順により、マイクロタイタープレートにおいて迅速な決定が可能になり、再現性のある感度の高い結果が得られる。
１０％ＦＢＳおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含有するＤＭＥＭ培地中で、Ａ３７５細胞を成長させる。細胞をトリプシン処理し、１０００個細胞／ウェルで播種する。細胞を終夜で接着させた後、このウェルに化合物を以下の最終濃度：１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００１および０．０００１μＭで加える。このアッセイは、各濃度について、三連で設定する。ＤＭＳＯ濃度は、０．５％／ウェルに維持する。化合物添加の３日後、ＸＴＴアッセイを行う。ウェルをＰＢＳにより１回、洗浄する。フェノールレッドまたはＦＢＳ不含のＤＭＥＭ培地を１００μＬ、各ウェルに加える。５ｍｌあたり、１ｍｇ／ｍｌのＸＴＴおよびＰＭＳ（保存溶液濃度０．３８３ｍｇ／ｍｌ）１００μＬを含有するＸＴＴの作業用溶液を調製する。ＸＴＴの作業用溶液５０μＬを各ウェルに加える。プレートの吸光度をＳｐｅｃｔｒａｍａｘ１９０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、４６５ｎｍで読み取る。培地およびＸＴＴだけを含むが細胞は含まないウェルからの吸光度をブランクと見なし、すべてのウェルからの読取値から差し引く。細胞生存アッセイは、Scudiero, et. al., Cancer Research (1988) 48, 4827-4833、Weislow, et. al., J. Natl. Cancer Institute, (1989) 81, 577-586、およびRoehm, et. al., J. Immunol.Methods [1991] 142:257-265においてさらに記載されている。本発明の化合物について得られたＩＣ５０値は、以下の表２に一覧表示されている。
生存率は、ＤＭＳＯ単独で処理したウェルからの値を差し引いたブランクを１００％生存として見なして算出する。ＩＣ５０値は、シグモイド型用量応答（可変傾き）に関する非線形回帰曲線の当てはめを使用し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して算出する。本発明の化合物をこの細胞生存アッセイにおいて評価する。本発明の化合物について得られたＩＣ５０値は、上の表２に一覧表示されている。
Ａ３７５ Ｐ−Ｅｒｋ（イン−セル−ウエスタン）（表２中のＡ３７５ＩＣＷ ＩＣ５０）：
ヒト黒色腫Ａ３７５細胞をＣｏｓｔａｒ ９６ウェル黒色クリアボトムプレート中の成長培地１００μｌ中に、ウェルあたり５０，０００個細胞で播種し、３７℃／５％ＣＯ２で終夜置いた。試験化合物をＤＭＳＯに希釈して、濃度曲線を生成する。５００倍の最高濃度用に５ｍＭの保存溶液を使用し、３倍希釈して最終濃度１０μＭを得て、０．０００１μＭにした。５００μｌの細胞培養培地に希釈化合物１μｌを加えてよく混合した。培地を細胞から取り除き、化合物を含有する培地２００μｌを加えた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で、化合物により３時間、処理した。
化合物のインキュベーション後、細胞をＰＢＳ（Ｍｇ＋＋、Ｃａ＋＋）により１回、洗浄し、４％パラホルムアルデヒド／ＰＢＳ中、室温で１時間、固定化した。固定化後、細胞をＰＢＳ／０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ＰＢＳＴ）により３回、洗浄し、次に５％脱脂乳／ＰＢＳＴにより１〜２時間、ブロッキングした。ウェルあたり５０μＬの一次抗体（ウサギ抗ホスホ−ＥＲＫ１／２）を５％脱脂乳／ＰＢＳＴ中１：５００で加え、４℃で終夜、インキュベートした。細胞をＤＥＬＦＩＡ洗浄用緩衝液１００μｌにより４回、洗浄し、ウェルあたり５０μＬの二次抗体（ＤＥＬＦＩＡ−ＥＵ−Ｎ１標識化抗ウサギ抗体）をＤＥＬＦＩＡアッセイ用緩衝液中、１：３０００で加え、暗部（覆いをする）中、室温で２時間インキュベートした。細胞をＤＥＬＦＩＡ洗浄用緩衝液１００μｌにより洗浄した（４×）。ウェルあたり５０μＬのＷａｌｌａｃ−ＤＥＬＦＩＡ増強溶液を加えた。プレートを室温で２０分間、振とうし、次に、ユーロピウムに設定（発光／励起は６１５／３４０ｎｍ）したＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｃｔｏｒ３ｖリーダーで読取りを行った。
ＩＣ５０値は、０％阻害としてのＤＭＳＯ希釈の値および１００％阻害としての参照阻害剤の最高試験濃度のカウント数を使用して算出した。濃度はすべて、ＤＭＳＯと一緒に、三連で行った。本発明の化合物について得られたＩＣ５０値は、表２に一覧表示されている。
本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示目的に過ぎないこと、ならびにそれらを踏まえて様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲内、および添付の特許請求の範囲内に包含されるべきことが理解される。
本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示目的に過ぎないこと、ならびにそれらを踏まえて様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲内、および添付の特許請求の範囲内に包含されるべきことが理解される。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式Ｉの化合物：
（式中、
ｎは、０、１、２および３から選択され、
Ｒ １ は、
から選択され、
Ｒ ２ は、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ ３ａ は、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ ４ はそれぞれ、水素、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、場合により２つのＲ ４ 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ ２ ） ２〜３ −を形成し、
Ｒ ５ は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ６ は、水素、メトキシおよびハロから選択され、
Ｒ ７ は、水素、フルオロ、ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
Ｒ ８ は、シアノである）
または薬学的に許容されるその塩。
［２］
ｎが、０または１から選択され、
Ｒ １ が、
から選択され、
Ｒ ２ が、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ ３ａ が、シアノ−メチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ ４ がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
Ｒ ５ が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ６ が、水素およびハロから選択され、
Ｒ ７ が、水素、フルオロ、ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される、
［１］に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
［３］
ｎが、０または１から選択され、
Ｒ １ が、
から選択され、
Ｒ ２ が、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ ３ａ が、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、メチル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ ４ がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
Ｒ ５ が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ６ が、水素およびハロから選択され、
Ｒ ７ が、水素、フルオロ、ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される、
［１］に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
［４］
ｎが、０または１から選択され、
Ｒ １ が、
から選択され、
Ｒ ２ が、クロロおよびメトキシから選択され、
Ｒ ３ａ が、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイルおよび３−ヒドロキシプロパノイルから選択され、
Ｒ ４ がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
Ｒ ５ が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ６ が水素であり、
Ｒ ７ が水素である、
［１］に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
［５］
式Ｉｅの［１］に記載の化合物：
（式中、
Ｒ １ は、
から選択され、
Ｒ ２ は、クロロ、メチル、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ ３ａ は、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ ４ａ は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ４ｂ は、水素およびフッ素から選択され、
Ｒ ５ は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ６ は、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ ７ は、水素、フルオロ、ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
Ｒ ８ は、シアノである）
または薬学的に許容されるその塩。
［６］
式Ｉｅの［１］に記載の化合物：
（式中、
Ｒ １ は、
から選択され、
Ｒ ２ は、クロロ、メチル、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ ３ａ は、シアノ−メチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
Ｒ ４ａ は水素であり、
Ｒ ４ｂ はフッ素であり、
Ｒ ５ はメチルであり、
Ｒ ６ は、水素およびフルオロであり、
Ｒ ７ は、水素、ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ ＯＨおよびメチルから選択される）
または薬学的に許容されるその塩。
［７］
式Ｉｅの［１］に記載の化合物：
（式中、
Ｒ １ は、
から選択され、
Ｒ ２ は、クロロ、メチル、フルオロおよびメトキシから選択され、
Ｒ ３ａ は、シアノ−メチル、メチル−スルホニル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイルおよび３−ヒドロキシプロパノイルから選択され、
Ｒ ４ａ は水素であり、
Ｒ ４ｂ はフッ素であり、
Ｒ ５ はメチルであり、
Ｒ ６ は、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ ７ は、水素、ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ ＯＨおよびメチルから選択される）
または薬学的に許容されるその塩。
［８］
表１．１および１．２に一覧表示されている化合物からなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［９］
［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１０］
［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の治療活性剤を含む、組合せ物。
［１１］
医薬として使用するための、［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１２］
ＭＥＫの活性により媒介される障害または疾患、例えば、卵巣癌、腎臓がん、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫、特に、黒色腫、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がんから選択される疾患または障害の処置において使用するための、［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１３］
ＭＥＫの活性により媒介される障害または疾患、例えば、卵巣癌、腎臓がん、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫、特に、黒色腫、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がんから選択される疾患または障害を処置する医薬を製造するための、［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
［１４］
ＭＥＫの活性により媒介される障害または疾患、例えば、卵巣癌、腎臓がん、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫、特に、黒色腫、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がんから選択される疾患または障害の処置において使用するための、［９］に記載の医薬組成物。
［１５］
ＭＥＫ媒介性障害、例えば卵巣癌、腎臓がん、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫（特に、黒色腫、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がん）から選択されるＭＥＫ媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。

Claims (15)

  1. 式Ｉの化合物：
    （式中、
    ｎは、０、１、２および３から選択され、
    Ｒ１は、
    から選択され、
    Ｒ２は、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
    Ｒ３ａは、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
    Ｒ４はそれぞれ、水素、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、場合により２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−（ＣＨ２）２〜３−を形成し、
    Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、
    Ｒ６は、水素、メトキシおよびハロから選択され、
    Ｒ７は、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
    Ｒ８は、シアノである）
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. ｎが、０または１から選択され、
    Ｒ１が、
    から選択され、
    Ｒ２が、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
    Ｒ３ａが、シアノ−メチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
    Ｒ４がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
    Ｒ５が、水素およびメチルから選択され、
    Ｒ６が、水素およびハロから選択され、
    Ｒ７が、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. ｎが、０または１から選択され、
    Ｒ１が、
    から選択され、
    Ｒ２が、クロロ、メチル、水素、フルオロおよびメトキシから選択され、
    Ｒ３ａが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、メチル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
    Ｒ４がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
    Ｒ５が、水素およびメチルから選択され、
    Ｒ６が、水素およびハロから選択され、
    Ｒ７が、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択される、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. ｎが、０または１から選択され、
    Ｒ１が、
    から選択され、
    Ｒ２が、クロロおよびメトキシから選択され、
    Ｒ３ａが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−フルオロプロパノイル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイルおよび３−ヒドロキシプロパノイルから選択され、
    Ｒ４がそれぞれ、ハロ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから独立して選択され、
    Ｒ５が、水素およびメチルから選択され、
    Ｒ６が水素であり、
    Ｒ７が水素である、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. 式Ｉｅの請求項１に記載の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、
    から選択され、
    Ｒ２は、クロロ、メチル、フルオロおよびメトキシから選択され、
    Ｒ３ａは、シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
    Ｒ４ａは、水素およびメチルから選択され、
    Ｒ４ｂは、水素およびフッ素から選択され、
    Ｒ５は、水素およびメチルから選択され、
    Ｒ６は、水素およびフルオロから選択され、
    Ｒ７は、水素、フルオロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピルおよびメチルから選択され、
    Ｒ８は、シアノである）
    または薬学的に許容されるその塩。
  6. 式Ｉｅの請求項１に記載の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、
    から選択され、
    Ｒ２は、クロロ、メチル、フルオロおよびメトキシから選択され、
    Ｒ３ａは、シアノ−メチル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）プロパノイル、２−メトキシ−エチル、２−フルオロプロパノイル、（３−メチルオキセタン−３−イル）−メチル、メチル−スルホニル、アミノ−カルボニル−メチル、シクロプロピル−スルホニル、イソプロピル−スルホニル、ジメチルカルバモイル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル、２−アミノアセチル、オキセタン−３−イルメチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、２−アミノ−２−オキソエチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイル、３−ヒドロキシプロパノイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルから選択され、
    Ｒ４ａは水素であり、
    Ｒ４ｂはフッ素であり、
    Ｒ５はメチルであり、
    Ｒ６は、水素およびフルオロであり、
    Ｒ７は、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびメチルから選択される）
    または薬学的に許容されるその塩。
  7. 式Ｉｅの請求項１に記載の化合物：
    （式中、
    Ｒ１は、
    から選択され、
    Ｒ２は、クロロ、メチル、フルオロおよびメトキシから選択され、
    Ｒ３ａは、シアノ−メチル、メチル−スルホニル、２−ヒドロキシアセチル、２−アセトキシアセチル、２−メトキシアセチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、アセチル、カルバモイル、（オキセタン−２−イル）−メタノイル、２−（スルホオキシ）アセチル、２−フルオロエタノイルおよび３−ヒドロキシプロパノイルから選択され、
    Ｒ４ａは水素であり、
    Ｒ４ｂはフッ素であり、
    Ｒ５はメチルであり、
    Ｒ６は、水素およびフルオロから選択され、
    Ｒ７は、水素、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびメチルから選択される）
    または薬学的に許容されるその塩。
  8. 表１．１および１．２に一覧表示されている化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  10. 請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の治療活性剤を含む、組合せ物。
  11. 医薬として使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  12. ＭＥＫの活性により媒介される障害または疾患、例えば、卵巣癌、腎臓がん、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫、特に、黒色腫、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がんから選択される疾患または障害の処置において使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  13. ＭＥＫの活性により媒介される障害または疾患、例えば、卵巣癌、腎臓がん、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫、特に、黒色腫、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がんから選択される疾患または障害を処置する医薬を製造するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
  14. ＭＥＫの活性により媒介される障害または疾患、例えば、卵巣癌、腎臓がん、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫、特に、黒色腫、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がんから選択される疾患または障害の処置において使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
  15. ＭＥＫ媒介性障害、例えば卵巣癌、腎臓がん、前立腺がん、乳癌、リンパ腫、骨髄腫、膀胱癌、結腸がん、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮体がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、ならびに横紋筋肉腫、滑膜肉腫およびユーイング肉腫から選択される軟組織肉腫（特に、黒色腫、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣がん）から選択されるＭＥＫ媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
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