TW202400572A - Erk的吡咯抑制劑之氘化類似物、其合成及其中間物 - Google Patents
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Abstract
本揭示之內容特別係提供優立替尼(ulixertinib)之氘化類似物及其醫藥學上可接受之鹽,其係有效的ERK蛋白激酶抑制劑且具有令人驚訝改善藥物動力學及代謝物形成之特性。本揭示還特別提供彼之製造及使用方法。尚提供了包含此類氘化類似物之化合物及醫藥組合物之套組。
Description
無
相關申請案之交互參考
本案主張2022年3月24日申請之美國臨時專利申請案第63/323,221號之權益,該申請案的全部內容係以引用之方式併入本文。
藥物之吸收、分佈、代謝及排泄(ADME)特性是關鍵特徵,其可能意味著安全/有效藥物與臨床及商業失敗間之區別。藥物調配技術(以及藥物共軛物或前藥)的最新進展在有限的情況下提供了一些改善ADME特性的能力,但潛在的ADME問題仍然是藥物在臨床試驗中失敗的主要原因。當前批准的藥物及候選藥物的一個常見ADME問題是快速代謝。一種在試管內與前臨床測試中非常有效之候選藥物可能會因代謝得太快並從體內清除,以致幾乎沒有藥理作用。克服快速代謝的策略包括以非常高的量給藥或非常頻繁地給藥,但這兩種策略都有明顯的缺點,包括增加藥物的副作用、增加對有毒代謝物的暴露以及由於頻率而降低病患的給藥順應性。
在某些情況下,代謝抑制劑已被用於改善特定藥物的特徵(參見Kempf, D.等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 41(3), p. 654 (1997);Wang, L.等人,Clinical Pharmacology and Therapeutics, 56(6 Pt. 1), p. 659 (1994))。然而,這種策略並沒有被廣泛地使用,因為它會導致嚴重的不良副作用及不良的藥物-藥物交互作用。優化藥物結構通常涉及結構修飾的疊代過程以提高生物活性及/或代謝特性。然而,更好的代謝概況通常會犧牲生物效力及功效,因為需要對所欲的藥效基團結構進行顯著地修飾以停止或減緩生物降解過程。
在不顯著改變生物效力及功效的情況下改善藥物代謝概況的一種可能策略是用氘取代一個或多個氫原子以減緩細胞色素P450介導的代謝。細胞色素P450酶是能夠催化大多數藥物之氧化及還原生物轉化的酶家族,是藥物之藥物動力學及病患對治療反應變化的主要因素。氘是氫的一種同位素,在其原子核中含有一個額外的中子,其安全、穩定且無放射性。由於與氫相比,氘的質量增加,因此與氫與碳之間的鍵相比,碳與氘之間的鍵需要更大的能量來裂解,這會降低代謝反應速率。具體而言,相較於碳-氫鍵,要將碳-氘鍵達到鍵斷裂過渡狀態所需的活化能量更大,因此反應速率更慢。降低代謝反應速率可以有利地影響分子的ADME特性,從而提高功效、安全性和耐受性。氘的其他物理特性與氫基本相同,預期不會對被氘取代的分子產生生物學相關的影響。
已有少數使用氘取代來改善新陳代謝的藥物被測試(參見 Blake, M.等人,J. Pharm. Sci., 64, p. 367 (1975);Foster, A. Adv. Drug Res., 14, p. 1 (1985);Kushner, D.等人,Can. J. Physiol. Pharmacol., p. 79 (1999)及Fisher M.等人,Curt. Opin. Drug Discov. Devel., 9, p. 101 (2006))。然而,氘置換氫對代謝率的影響已被證明是不可預測的,並會導致不同的結果。在某些情況下,氘化化合物的體內代謝清除率會降低,但其他化合物之代謝清除率則沒有變化,且另一些則出乎意料地顯示出代謝清除率增加。ADME的這種不可預測性對於氘置換作為降低代謝率的策略性藥物設計修飾是一個重大的挑戰(參見前述之Foste及Fisher)。
即使已知新陳代謝的部位及位置,氘置換對新陳代謝率也沒有可預測的影響。只能藉由製備特定的氘取代藥物(候選藥物)來進行測試,才能確定代謝率的變化程度。參見Fukuto, J.等人,J. Med. Chem., 34(9), p. 2871 (1991)。許多(如果不是大多數)的候選藥物具有多個可能進行代謝的位點,每個藥物分子的代謝位點輪廓(profile)都是獨一無二的。因此,氘置換需要對每個候選藥物的代謝效應來進行新的研究。參見Harbeson, L.與Tung R. Medchem,News, 2, p 8 (2014)及其中的參考文獻。有幾個候選藥物的例子,其中氫的氘取代導致代謝率提高及/或代謝轉換,或者即使在代謝減慢後分子的代謝方案(profile)在活體內也沒有變化。Harbeson 等人顯示帕羅西汀(paroxetine)在預測的代謝不穩定位置上之選擇性氘化確實會產生經證實可在活體內增進代謝之類似物(Scott L. Harbeson與Roger D. Tung,Deuterium in Drug Discovery and Development, 46 annual report in medicinal chemistry, 403-417 (2011))。再者,Miwa報導到,代謝不穩定位置之氘化可能會導致替代代謝途徑(alternative metabolic pathways)之增強(或轉換),從而產生無法確定之後果(Miwa. G.、Lu, A.,Kinetic Isotope Effects and `Metabolic Switching` in Cytochrome P450-Catalyzed Reactions, 7 Bioassays, 215-19 (1987))。例如,芬特明(phentermine)已被氘化來降低其代謝率,但是用氘置換N,N-二甲基氫並沒有觀察到任何變化(Allan B. Foster,“Deuterium Isotope Effects in the Metabolism of Drugs and Xenobiotics: Implications for Drug Design”, Advances in Drug Research, (14), 1-40 (1985))。類似地,曲馬多(tramadol)代謝活性位置之氘化也不會導致功效持續性之增加(Shao等人,”Derivatives of Tramadol for Increased Duration of Effect”, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (16), 691-94 (2006))。
優立替尼(ulixertinib;BVD-523)最初由Martinez-Botella等人公開於U.S. Patent No. 7,354,939中(其以引用方式整體併入),並且已顯示是例如ERK1/2之有效抑制劑,使其成為治療癌症及其他疾病之有希望治療劑。然而,當在活體內給藥時,優立替尼可以被代謝導致至少六種代謝物之形成,其中一些可能是不需要的,並且很容易被清除。(參見,Bin Yu等人,“Pharmacokinetics and metabolism of ulixertinib in rat by liquid chromatography combined with electrospray ionization tandem mass spectrometry,” Separation Science, vol. 43, issue 7, pages 1275-1283 (2020))。因此,減少或減緩代謝物的形成,並減少全身及前全身(pre-systemic)清除率之優立替尼類似物有存在之需求。本案旨在滿足這些和其他需求。
根據一些方面,本揭示提供了作為優立替尼衍生物之新穎化合物及其醫藥學上可接受之鹽,其可有效地作為ERK蛋白激酶之抑制劑。在某些具體態樣中,該等化合物具有通式1:
1
包括其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物及前藥,其中X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7各自獨立地選自氫及氘或C
1-4脂肪族所組成之群,且其中環A、R
1、R
2及m各自獨立地如本文之揭示所定義。
在一些方面,本揭示還提供了包含如本文所揭示化合物之組合物以及該等化合物在治療多種病症(包括增殖性病症例如癌症)或減輕其嚴重性之方法中的用途。
在一些具體態樣中,在本文所揭示用氘選擇性置換氫原子之化合物提供了保留親本化合物的物理化學性質及藥理學方案的獨特益處,同時藉由減少或減緩不需要的代謝物形成來正向影響其代謝命運,減少化合物之全身性清除率,從而延長其半衰期,並減少全身性前代謝,據此提升未代謝化合物之生物利用率,這原則上可以提高化合物之安全性、功效及/或耐受性。此外,在一些具體態樣中,與非同位素富含之化合物相比,本文所揭示之化合物中的氘取代還降低了至少一種細胞色素P450代謝酶之抑制作用及/或誘導,這因此降低了藥物-藥物交互作用之風險。
根據一些方面,本揭示提供了一種式1化合物:
1 ,
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前藥,其中X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7各自獨立地選自氫、氘及C
1-4脂肪族所組成之群,且其中:R
1為氫、C
1-3脂肪族、氟或氯;環A為視需要經取代之基團,該基團係選自苯基、具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環,或具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環;R
2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO
2、-SO
2R、-SOR、-C(O)R、-CO
2R、-C(O)N(R)
2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)
2、-NRSO
2R或N(R)
2,其中R各自獨立地為氫或C
1-4脂肪族;且m為0、1或2。
根據一些具體態樣,本揭示提供了一種下式之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前藥,其中:X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7各自獨立地選自氫及氘或C
1-4脂肪族;R
2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO
2、-SO
2R、-SOR、-C(O)R、-CO
2R、-C(O)N(R)
2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)
2、-NRSO
2R或N(R)
2,其中R各自獨立地為氫或C
1-4脂肪族;m為0、1或2;且A、B、C、D、E及F係獨立地選自碳或氮。
根據一些具體態樣,本揭示提供了一種根據下式中的任一者之化合物:
3A ,
3B ,或
3C ,
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前藥,其中R
2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO
2、-SO
2R、-SOR、-C(O)R、-CO
2R、-C(O)N(R)
2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)
2、-NRSO
2R或N(R)
2,其中R各自獨立地為氫或C
1-4脂肪族;且m為0、1或2。
根據一些具體態樣,本揭示提供了一種根據式4之化合物:
4
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前藥,其中:X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7各自獨立地選自氫及氘或C
1-4脂肪族。
在一些具體態樣中,本文中所揭示之化合物係選自:
4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-d7)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺,
4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺,
4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-1,1,1,2,3-d5)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺,
4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-1,1,1,2-d4)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺,
4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-1,1,2-d3)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺,
4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-1,2-d2)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺,
4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-2-d1)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺,及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物及前藥。
在一些具體態樣中,該化合物係S-或R-優立替尼類似物之實質上純的鏡像異構物。在一些具體態樣中,該化合物係1S-優立替尼類似物之實質上純的鏡像異構物。在一些具體態樣中,該化合物係1R-優立替尼類似物之實質上純的鏡像異構物。在一些具體態樣中,該化合物係S-或R-優立替尼類似物之鏡像異構物混合物。在一些具體態樣中,該化合物主要是(即大於50%)S-優立替尼類似物。在一些具體態樣中,該化合物主要是(即大於50%)R-優立替尼類似物。在一些具體態樣中,該化合物是等份S-與R-優立替尼類似物之鏡像異構物混合物。
在一些具體態樣中,任何未指定為氘之原子均以其天然同位素豐度存在。在一些具體態樣中,每個該具有氘之位置具有至少1%之氘富含(enrichment)。
根據一些方面,本揭示提供了包含本文中所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載體、賦形劑或媒介物之藥物組合物。
根據一些方面,本揭示提供了一種治療疾病、病症或症狀之方法,其包含以下步驟:將治療有效量之本文所揭示的化合物投予有需要之個體,其中該疾病、病症或症狀包括一或多種癌症、自身免疫病症、神經退化性及神經性病症、精神分裂症、骨相關病症、肝病及心臟病症。在一些具體態樣中,相較於對應之非同位素富含化合物,在投予治療有效量之化合物後,至少一種多型性表現之細胞色素P
450同功型(isoform)對該化合物每劑量單位之代謝率降低。在一些具體態樣中,細胞色素P450同功型係選自以下者所組成之群:CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6及CYP2E1。在一些具體態樣中,相較於非同位素富含化合物,該化合物具有其每劑量單位對至少一種細胞色素P
450之抑制降低。在一些具體態樣中,細胞色素P
450係選自以下者所組成之群:CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3ASP1、CYPa5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46及CYP51。
根據一些方面,本揭示提供了一種用作藥物之本文所揭示之化合物或醫藥組合物。在一些具體態樣中,該藥物係用於預防或治療藉由抑制ERK蛋白激酶來改善之病症。
根據一些方面,本文所揭示具有氘之化合物或醫藥組合物具有至少1%之氘摻入。在一些具體態樣中,X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7中的至少一者是氘。在一些具體態樣中,X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7中的至少兩者是氘。在一些具體態樣中,X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7中的至少三者是氘。在一些具體態樣中,X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7中的至少四者是氘。在一些具體態樣中,X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7中的至少五者是氘。在一些具體態樣中,X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7中的至少六者是氘。在一些具體態樣中,X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7中的每一個均為氘。在一些具體態樣中,X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7均為氘,且X
1為氫。在一些具體態樣中,X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7中的每一個均為氫,且X
1為氘。
根據一些方面,本揭示提供了一種於細胞中抑制ERK1/2之方法,其包含將該細胞與本文所揭示之化合物或醫藥組合物接觸之步驟。
在一些具體態樣中,相較於對應之非同位素富含化合物,該化合物或醫藥組合物有效地減少至少一種多型性表現之細胞色素P
450同功型對化合物之代謝。在一些具體態樣中,該細胞色素P450同功型係選自以下者所組成之群:CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3ASP1、CYPa5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46及CYP51。在一些具體態樣中,該細胞色素P450同功型係選自以下者所組成之群:CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6及CYP2E1。在一些具體態樣中,相較於非同位素富含化合物,代謝減少大於約5%、大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約35%、大於約40%、大於約45%、大於約50%或大於約55%。在一些具體態樣中,相較於對應之非同位素富含化合物,該化合物或醫藥組合物在人體細胞中有效地減少大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約35%、大於約40%、大於約50%、大於約55%或大於約60%至少一種多型性表現之細胞色素P
450同功型對化合物在人體細胞中之代謝。
根據一些方面,本揭示提供了一種合成根據式I之氘化化合物之方法:
式1;
其包含以下步驟:(i)將式5化合物:
式5
與式6化合物:
式6
進行反應來製備式7化合物:
式7;
(ii)將式7化合物與式8化合物進行反應:
式8
來製備式9化合物:
式9;
(iii)將式9化合物與LiOH進行反應來製備式10化合物:
式10;
(iv)將式10化合物與式11化合物進行反應:
式11
來製備式1化合物:
式1,
其中X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7各自獨立地選自氫、氘及C
1-4脂肪族所組成之群,且其中:
R
1為氫、C
1-3脂肪族、氟或氯;A為視需要經取代之基團,該基團係選自苯基、具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環,或具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環;R
2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO
2、-SO
2R、-SOR、-C(O)R、-CO
2R、-C(O)N(R)
2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)
2、-NRSO
2R或N(R)
2,其中R各自獨立地為氫或C
1-4脂肪族;
m為0、1或2,PG為保護基;且L
1及L
2係獨立地選自離去基。
根據一些方面,本揭示提供了一種合成根據式I之氘化化合物之方法:
式1;
其包含下列步驟:(i)將式12化合物:
式12
與式8化合物進行反應:
式8
來製備式13化合物:
式13;
(ii)將式13化合物與LiOH進行反應來製備式14化合物:
式14;
(iii)將式14化合物與
(式11)進行反應來製備式15化合物:
式15;
(iv)將式15化合物去保護來製備式16化合物:
式16;
(v)將式16化合物與式17化合物進行反應:
式17
來製備式1化合物:
式1;
其中X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7各自獨立地選自氫、氘及C
1-4脂肪族所組成之群,且其中:
R
1為氫、C
1-3脂肪族、氟或氯;A為視需要經取代之基團,該基團係選自苯基、具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環,或具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環;R
2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO
2、-SO
2R、-SOR、-C(O)R、-CO
2R、-C(O)N(R)
2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)
2、-NRSO
2R或N(R)
2,其中R各自獨立地為氫或C
1-4脂肪族;m為0、1或2,PG為保護基;且L
2係離去基。
根據一些具體態樣,上述之一般方法可用於製備本文中所揭示式18、19或21中之任一者。
根據一些方面,本揭示提供了一種合成式18之氘化優立替尼之方法:
或其醫藥學上可接受之鹽;
其包含下列步驟:
(i)將式7A化合物:
式7A
與式8A化合物:
式8A
進行反應來提供式9A化合物:
式9A;
(ii)將式9A化合物與LiOH進行反應來製備式10A化合物:
式10A;
及
(iii)將式10A化合物與式8B化合物進行反應:
式8B
來製備式18化合物:
式18。
根據一些方面,本揭示提供了一種合成氘化優立替尼類似物之HCl鹽形式之方法,其包含下列步驟:將式18化合物:
式18
與HCl進行反應來製備式18A化合物:
式18A。
根據一些方面,本揭示提供了一種合成式19之氘化優立替尼或其醫藥學上可接受之鹽之方法:
式19;
其包含下列步驟:
(i)將式12A化合物:
式12A
與式8A化合物進行反應:
式8A
來製備式13A化合物:
式13A;
(ii)將式13A化合物與LiOH進行反應來製備式14A化合物:
式14A;
(iii)將式14A化合物與式8B化合物進行反應:
式8B
來製備式15A化合物:
式15A;
(iv)將式15A化合物與TFA進行反應來製備式16A化合物:
式16A;
及(v)將式16A化合物與
(式20)進行反應來製備式19化合物:
式19。
根據一些方面,本揭示提供了一種合成氘化優立替尼類似物之HCl鹽形式之方法,其包含下列步驟:將式19化合物:
式19
與HCl進行反應來製備式19A化合物:
式19A。
根據一些方面,本揭示提供了一種合成式21之氘化優立替尼或其醫藥學上可接受之鹽之方法:
式21;
其包含下列步驟:
(i)將式7B化合物:
式7B
與式8A化合物進行反應:
式8A
來製備式9B化合物:
式9B;
(ii)將式9B化合物與LiOH進行反應來製備式10B化合物:
式10B;
及(iii)將式10B化合物與式8B化合物進行反應:
式8B
來製備式21化合物:
式21。
根據一些方面,本揭示提供了一種合成氘化優立替尼類似物之方法,其包含下列步驟:將式21化合物:
式21
與HCl進行反應來製備式21A化合物:
式21A。
根據一些方面,本揭示提供了選自以下者之化合物:
式3A-1
式3A-2
式3A-3
式3A-4
式3A-5
式3A-6
式3A-7
式3A-8
式3A-9
式3A-10
式3C-1
式3C-2
式3C-3
式3C-4
式3C-5
式3C-6
式3C-7
式3C-8
式3C-9
式3C-10
式3C-11
式3C-12
及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物及前藥。
根據一些方面,本揭示提供了選自以下者之化合物:
、
、
及
。
在一些方面,本揭示提供了用於治療或改善疾病在個體中之影響之套組,該套組包含本文中所揭示之化合物或醫藥組合物,及與其包裝在一起之使用說明。在一些具體態樣中,該套組中之化合物或醫藥組合物相較於對應之非同位素富含化合物,有效地降低至少一種多型性表現之細胞色素P
450同功型對化合物或醫藥組合物之代謝。
根據一些方面,本揭示提供了式I之優立替尼氘化類似物、溶劑化物、前藥及其醫藥學上可接受之鹽,及彼等之製備方法與用途,以及其醫藥組合物。
於一些方面,本文中所揭示之優立替尼氘化類似物係由式1之一般結構所表示的化合物:
1
包括其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥,其中X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7各自獨立地選自氫及氘或C
1-4脂肪族所組成之群,且其中環A、R
1、R
2及m各自如本文之定義。於一些具體態樣中:
R
1為氫、C
1-3脂肪族、氟或氯;
環A為視需要經取代之基團,該基團係選自苯基、具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環,或具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環;
R
2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO
2、-SO
2R、-SOR、-C(O)R、-CO
2R、-C(O)N(R)
2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)
2、-NRSO
2R或N(R)
2;且
m為0、1或2。
根據一些具體態樣,化合物包括該等上文一般性敘述者,以及本文進一步說明之類別、子類別及種類。
定義
除非另有說明,否則應適用以下定義。如本文所使用,化學元素係根據Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.來確定。此外,有機化學的一般原理則描述於”Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及”March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M. B.與March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001中,其全部內容經由引用方式併入本文。
如本文所用,術語「前藥」是指親本藥物分子之衍生物,其需要在體內轉化以釋放活性藥物,且相較於親本藥物分子,具有改善之物理及/或遞送特性。前藥旨在改善與親本藥物分子相關之基於醫藥學及/或藥物動力學之特性。前藥之優勢在於其物理特性,例如相較於親本藥物,其在生理pH下非經口給藥之水溶性被增強,或者它增進了於消化道中之吸收,或者它可以增進藥物之長期儲存穩定性。使用酯作為含有羧基或羥基官能團之藥物的前藥形式係本領域中已知者,例如揭示於由Academic Press (1992)所發行之”The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Interaction”, Richard Silverman。
如本文所用,「溶劑化物」是指由溶質(例如式1之化合物或其鹽或前藥)與溶劑形成之可變化學計量複合物。基於本揭示之目的,該等溶劑不可干擾溶質之生物活性。適用之溶劑之例子包括水、甲醇、乙醇及乙酸。一般而言,所使用之溶劑是醫藥學上可接受的溶劑。適用之醫藥學上可接受的溶劑之例子包括水、乙醇及乙酸。一般使用的溶劑是水。
如本文所述,本文所揭示之化合物可視需要被一或多個取代基取代,例如上文所做的一般說明,或如本文揭示之例示性的特定類別、子類別及種類。應當理解,片語「視需要經取代的」可與片語「經取代或未經取代的」互換使用。一般而言,無論術語「經取代的」的前面是否有術語「視需要」,其係指給定結構中之氫基被特定取代基之基團取代。除非另有說明,視需要經取代的基團可以在該基團的每個可被取代之位置上具有取代基,並且當任何給定結構中的一個以上位置可被一個以上選自指定組的取代基取代時,在每個位置上之該取代基可以是相同或不同。
本揭示設想之取代基的組合較佳係該等可導致形成穩定的或化學上可行的化合物。如本文所用,術語「穩定」係指當經受允許其產生、檢測且較佳其回收、純化及用於本文所揭示之一或多個目的之條件時,實質上沒有改變的化合物。在一些具體態樣中,穩定的化合物或化學上可行的化合物係為當於不存在水分或其他化學反應條件的情況下,在40
oC或更低的溫度下可保持至少一週實質上不會改變的化合物。
本文所用的術語「脂肪族」或「脂肪族基團」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(即非支鏈)或支鏈、經取代或未經取代之烴鏈,或完全飽和或含有一或多個不飽和單元(但不是芳香族(此處亦指「碳環」、「脂環」或「環烷基」))且具有與該分子其餘部分單點連接之單環烴。在某些具體態樣中,脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子,而又在其他具體態樣中,脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子。在一些具體態樣中,「脂環族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或包含一或多個不飽和單元(但不是芳族)且具有與該分子其餘部分單點連接之C
3-C
6烴單環。適合的脂肪族基團包括,但不限於直鏈或支鏈、經取代或未經取代的烷基、烯基、炔基及其雜混基團,例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
本文中所用的術語「不飽和」係指具有一或多個不飽和單元之基團。
術語「鹵烷基」、「鹵烯基」和「鹵烷氧基」係指視情況而定,經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基或烷氧基。術語「鹵素」係指F、Cl、Br或I。
術語「芳基」於單獨使用時或如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較大基團的部分時,其意指具有總共五至十四個環成員的單環、雙環及三環環系統,其中在該系統中之至少一個環是芳族環,且其中該系統中之每個環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。
除非另有說明,否則本文中所述的結構還意在包括該結構之所有異構物(例如,鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何(或構形))形式;例如,每個不對稱中心的R與S組態、(Z)與(E)雙鍵異構物以及(Z)與(E)構形異構物。因此,本發明化合物的單一立體化學異構物以及鏡像、非鏡像及幾何(或構形)混合物均在本揭示之範圍內。除非另有說明,該化合物之所有互變異構形式都在本揭示之範圍內。此外,除非另有說明,本文中所述的結構還意在包括僅在存在一或多個同位素富含原子差異之不同化合物。例如,除了用氘或氚取代氫,或用富含
13C或
14C的碳取代碳,舉凡具有本發明結構的化合物都在本揭示之範圍內。
可被認知者,根據合成中使用之化學材料的來源,天然同位素豐度在合成的化合物中會發生一些變化。因此,本文所揭示化合物之製備物將固有地含有少量氘化類同位素分子。術語「類同位素分子」係指僅在其同位素組成方面不同於本文所揭示之特定化合物的物質。儘管有這種變化,相較於本揭示化合物之穩定同位素取代的程度,天然豐度穩定氫及碳同位素的濃度很小且無關緊要。參見,例如,Wada, E等人,Seikagaku, 1994, 66:15;Gannes, L Z等人,Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725。
在本文所揭示之化合物中,當任何原子未具體指明為何特定同位素時,則意表該原子可為任何的穩定同位素。除非另有說明,當一個位置被具體指定為「H」或「氫」時,該位置可被理解為在其天然豐度同位素組成中具有氫。同樣地,除非另有說明,當一個位置被特別指定為「D」或「氘」時,該位置可被理解為其具有比氘自然豐度(其為0.015%)高至少66倍的氘豐度(即至少摻入1%的氘)。
本文所用的術語「同位素富含因子」係指特定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。在一些具體態樣中,本文所揭示之化合物對於每個指定的氘原子具有至少66 (在每個指定的氘原子處併入1%)、至少1666 (25%的氘併入)、至少3333 (50%的氘併入),至少4000 (60%的氘併入),至少4500 (67.5%的氘併入),至少5000 (75%的氘併入),至少5500 (82.5%的氘併入),至少6000 (90%的氘併入)、至少6333.3 (95%的氘併入)、至少6466.7 (97%的氘併入)、至少6533 (98%的氘併入)、至少6600 (99%的氘併入)或至少6633.3 (99.5%的氘併入)之同位素富含因子。
當於本揭示中提及化合物時,術語「化合物」係指具有相同化學結構之分子的集合,但是分子之組成原子之間可能存在同位素變化。因此,本領域中之技藝人士者皆清楚,由包含指定氘原子之特定化學結構所表示的化合物也將包含較少量的類同位素分子,該類同位素分子在該結構中之一或多個指定氘位置處具有氫原子。本文所揭示之化合物中該等同位素分子的相對量將取決於許多因素,其包括用於製備該化合物之氘化試劑的同位素純度及用於製備該化合物之各種合成步驟中氘的併入效率。然而,如上所述,全部類同位素分子之相對量將少於該化合物的49.9%。在其他具體態樣中,全部類同位素分子之相對量將小於該化合物之47.5%、小於40%、小於32.5%、小於25%、小於17.5%、小於10%、小於5%、小於3%、小於1%或小於0.5%。
本文所揭示的化合物(包括式1化合物)可含有諸如由於氘取代或其他原因所造成之不對稱碳原子。因此,本文所揭示的化合物可以單一鏡像異構物或鏡像異構物混合物存在。據此,本文所揭示的化合物可以外消旋混合物或非外消旋混合物(scalemic mixture)存在,或者可以實質上不含另一種可能的立體異構體之單一相應立體異構物存在。如本文所用,術語「實質上不含其他立體異構物」或「實質上純的鏡像異構物」意指存在少於25%的其他立體異構物、少於10%的其他立體異構物、少於5%的其他立體異構物及少於2%的其他立體異構物,或者存在少於「X」%的其他立體異構物(其中X為0與100間之數字,包括端值)。獲得或合成指定化合物的單一鏡像異構物之方法在本領域係已知者,且可實際應用於最終化合物或起始材料或中間物。
術語「外消旋物」或「外消旋混合物」係指鏡像異構物之等份混合物。術語「對掌中心」係指連接四個不同基團之碳原子。如本文所用,術語「鏡像異構物富含」係指一鏡像異構物之量相較於另一鏡像異構物之量有增加。
應當理解,具有對掌中心之本發明化合物可以光學活性及外消旋形式存在並被分離。一些化合物可能表現出多型性。應當理解,本發明包括具有本文所述有用性質的本發明化合物之任何外消旋、光學活性、非鏡像異構、多晶型或立體異構形式,或其混合物。本領域清楚地瞭解如何製備光學活性形式(例如,藉由再結晶技術拆分外消旋形式,藉由從光學活性原料合成,藉由對掌合成,或藉由使用對掌固定相之層析分離)。
獲得富含或純鏡像異構物之方法至少包括以下幾種:
i)晶體之物理分離--一種藉由人工分離個別鏡像異構物之宏觀晶體的技術。如果存在單獨鏡像異構物之晶體,則可以使用此技術分離,即材料是聚集物,且結晶在視覺上明顯不同;
ii)同步結晶--一種將個別鏡像異構物自外消旋物溶液中分離結晶的技術,其僅能在當後者呈固態存在之聚集物時才可使用;
iii)酶拆分--一種藉由酶對鏡像異構物之差異反應速率來部分或完全分離外消旋物的技術;
iv)酶不對稱合成--一種合成技術,其中至少一個合成步驟使用酶促反應來獲得鏡像異構純或富含的所欲鏡像異構物之合成前驅物;
v)化學不對稱合成--一種合成技術,藉此所欲鏡像異構物之合成係在產物中產生不對稱性(即,對掌性)之條件下,由非對掌前驅物來合成,這可以使用本文中更詳細揭示之對掌催化劑或對掌助劑來達成成;
vi)非鏡像異構物分離--一種外消旋化合物與對鏡像異構純試劑(對掌助劑)反應的技術,對鏡像異構純試劑可將個別鏡像異構物轉化為非鏡像異構物。所獲得之非鏡像異構物隨後根據它們當前較顯著之結構差異藉由層析法或結晶法分離,且隨後去除對掌助劑來獲得所欲鏡像異構物;
vii)一級及二級不對稱轉換--一種技術,藉由該技術來自外消旋物之非鏡像異構物保持平衡以自所欲之鏡像異構物產生占優勢之非鏡像異構物溶液或其中來自所欲之鏡像異構物之非鏡像異構物之優先結晶將擾亂該平衡以致最終實質上所有材料皆自所欲的鏡像異構物轉化為晶狀非鏡像異構物。然後,所欲的鏡像異構物自非鏡像異構物中釋放;
viii)動力學拆分--此技術指在動力學條件下藉由鏡像異構物與對掌、非外消旋試劑或催化劑之不等反應速率達成外消旋物之部分或完全拆分(或部分拆分的化合物之進一步拆分);
ix)自非外消旋前驅物專一性合成鏡像異構物--一種合成技術,藉由該技術從非對掌原料獲得所欲之鏡像異構物,並且在合成過程中立體化學完整性未受影響或僅受到極低程度之影響;
x)對掌液相層析法--一種就由鏡像異構物與固定相之差異相互作用而在液態流動相中分離外消旋物之鏡像異構物的技術。固定相可由對掌材料製得或流動相可含有額外對掌材料以促進差異相互作用;
xi)對掌氣相層析法--一種將外消旋物揮發且將鏡像異構物分離之技術,藉由其在氣態流動相中與管住之差異相互作用來分離,該管柱中含有固定的非外消旋對掌吸附相;
xii)對掌溶劑萃取--一種藉由將一個鏡像異構物優先溶解到特定對掌溶劑中來分離各鏡像異構物之技術;
xiii)跨對掌膜轉運--一種將外消旋物與薄膜屏障接觸之技術。該屏障通常會將兩種互溶流體分隔,其中一種包含外消旋體,並且驅動力(例如濃度或壓力差)引起跨膜屏障的優先轉運。由於該膜具有非外消旋對掌性質,因而其僅允許外消旋物之一種對鏡像異構物通過,藉此達成分離。
該立體異構體亦可以藉由本領域技術人員已知的技術分離,其包括鹼或其鹽或諸如LC或快速層析的層析技術來分段結晶。該(+)鏡像異構物可以使用本領域眾所周知的技術及方法由(-)鏡像異構物中分離,例如揭示於J. Jacques等人,”Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981。例如,使用諸如乙醇/乙腈知適合有機溶劑及Chiralpak AD填充物之對掌層析法,20微米也可有效地分離鏡像異構物。
「D」與「d」兩者皆表氘。
術語「視需要經氘取代」意表參考部分中之一或多個氫原子可被相應數量之氘原子取代。
本揭示提供上述式1化合物之前藥。一般而言,此類前藥係式1化合物之功能性衍生物,其在體內易於轉化為所需之式1化合物。習知用於選擇及製備適合前藥衍生物之方法係描述例如於Design of Prodrugs中(H. Bundgaard. Elsevier編輯,1985)。該等前藥包括,但不限於來自醇類及酸類之酯前藥及來自醇類之磷酸鹽前藥。該前藥之配製可達到改善化學穩定性、改進的病患接受度及順應性、改良生物可利用性、延長作用持續時間、改善器官選擇性、改良調配物(包括增加的水溶性)及/或減少副作用(包括毒性)之目標。
術語「鏡像異構純」或「純鏡像異構物」表示該化合物包含大於75重量%、大於80重量%、大於85重量%、大於90重量%、大於91重量%、大於92重量%、大於93重量%、大於94重量%、大於95重量%、大於96重量%、大於97重量%、大於98重量%、大於98.5重量%、大於99重量%,大於99.2重量%,大於99.5重量%,大於99.6重量%、大於99.7重量%、大於99.8重量%或大於99.9重量%之鏡像異構物。在某些具體態樣中,重量係基於本文所揭示氘化化合物之總重量。
治療化合物
在某些具體態樣中,本揭示係提供一種根據式1之吡啶基吡咯醯胺類似物:
1
其中環A,其中環上之取代基數量與類型以及取代模式係多樣的。
於一方面中,本揭示提供式2B-1及2B-2之化合物:
2B-1 及 2B-2
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥,其中:
X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7各自獨立地選自氫及氘。
在一些具體態樣中,X
1、X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7係為氘,因此優立替尼之該氘化類似物係為具有式3C-1及3C-2結構之化合物:
及
3C-1 3C-2
及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。
在一些具體態樣中,式2B-1及2B-2之化合物具有為氫之X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7,因此優立替尼之該氘化類似物係為具有式3A-11及3A-12結構之化合物:
及
3A-11 3A-12 。
在一些具體態樣中,式2B-1及2B-2之化合物具有為氫之X
1,且X
2、X
3、X
4、X
5、X
6及X
7為氘,因此優立替尼之該氘化類似物係為具有式3B-1及3B-2結構之化合物:
及
3B-1 3B-2 。
然在其他具體態樣中,所提供根據式2B-1及2B-2之化合物具有一個下式結構:
式4A-1
式4A-2
式4B-1
式4B-2
式4C-1
式4C-2
式4D-1
式4D-2
式4E-1
式4E-2。
式1化合物之其他非限制之例示性具體態樣包括:
式3A-1
式3A-2
式3A-3
式3A-4
式3A-5
式3A-6
式3A-7
式3A-8
式3A-9
式3A-10
式3C-1
式3C-2
式3C-3
式3C-4
式3C-5
式3C-6
式3C-7
式3C-8
式3C-9
式3C-10
式3C-11
式3C-12。
製備化合物之一般方法
在一些具體態樣中,本文所揭示之化合物一般可藉由熟習該項技術者已知用於合成類似化合物的合成方法,及以下一般流程I-V及隨後製備實施例所示之方法來製備或分離。
流程I:
上述流程I描述了用於製備如本文所揭示化合物之一般方法。將式22之吡咯化合物碘化並酯化以形成式23化合物。吡咯部分視需要在-NH-處用適合的胺基保護基保護來形成式25化合物。胺基保護基係本領域所熟知者,且在John Wiley and Sons所出版之Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5
thEd.5, 2014, Theodora W. Greene及Peter G. M. Wuts中亦提供了詳細的說明,其全部內容藉由引用方式併入本文。式25之碘部分被適當的硼酸或酯取代獲得式8。
流程II:
流程II描述了用於製備本文所揭示化合物的一般合成流程。由於本化合物涉及經多取代之吡啶部分,因此需考慮反應之順序並且使用吡啶上激活位置之方法來引導區域化學。於第一步中,脫離基L
2以區域選擇方式安置於吡啶環上。在第二步中,脫離基L
1可以根據需要經醇、硫醇或胺取代。不同的L
1脫離基皆適用於此反應。該等基團的實例包括,但不限定於鹵素、經活化醚及經活化酯。該反應接著藉由經金屬催化交叉偶聯反應或親核芳族取代反應來取代第二個脫離基L
2以形成式9中間物。不同的L
2脫離基皆適用於此反應。該等基團的實例包括,但不限定於鹵素及經活化醚、經活化酯、硼酸、硼酸酯或鏻鹽。隨後藉由適用於去除胺基保護基之方法來移除吡咯上之保護基。根據所使用之胺基保護基,適用於移除它的條件可以同時進行皂化,或以其他方式提供如式10化合物上所示之羧酸酯官能基。如果適合去除胺基保護基之條件不適用於提供式10之羧酸鹽,則可採用另一種化學轉化步驟。藉由將所得羧酸基與所欲之胺偶聯,可將式10製備成式1化合物。不同的醯胺鍵偶聯條件可用於該反應,且可包括在以所欲胺處理之前或同時來活化式10化合物之羧酸的步驟。該等條件包括,但不限定於在下述實施例章節中所詳細描述者。
根據式5中間物之化合物係可商業上購得或可藉由下述流程來合成。於下述流程中,丙酮起始原料(例如D6-丙酮)可從商業供應商處獲得,並可用於製備例如D6-及D7-異丙胺。所產生之式5中間物可分離為馬來酸鹽(如下述之實施例章節中所詳述者)。
流程III:
流程III係描述製備式5中間物的一般合成流程。在第一步中,使用適合的條件將丙酮與羥胺進行肟化來提供式27中間物。在第二步中,使用適合的還原劑將肟還原成式5中間物中之胺官能基。該方法可用於製備D1-異丙胺(X
1=D)、D6-異丙胺(X
2-7=D)及D7-異丙胺(X
1-7=D)。
流程IV:
流程IV係描述製備根據式5中間物之化合物的其他一般合成流程。根據該流程之方法發表於Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2016, 59: 552-556 (其藉由引用方式將其併入),其係用於製備D6-異丙胺,此外亦可擴展至D7-異丙胺之製備。
流程V:
上述流程V係描述製備本文揭示化合物之替代流程。式6中間物之L
1基團係被所欲之胺H
2N-PG置換來獲得式31中間物。式31接著可根據以下的條件來製備式32的中間物,該條件包括,但不限定於描述於流程II者、下述合成實施例中所描述者以及本領域中具有通常知識者已知之方法。胺基吡啶部分上之保護基係藉由適合用於將胺基保護基脫保護之方法去除。本文所揭示之化合物可在適合的還原劑存在下,藉由式33中間物以酮還原胺化來製備。
其他適合的胺基保護基是本領域熟知者,並且包括揭示於John Wiley and Sons所發行Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene及Peter G. M. Wuts, 1991中者。在一些具體態樣中,PG基團係烷基或芳基磺醯基部分。該等基團之實例包括甲磺醯基、甲苯磺醯基、硝基苯磺醯基、溴苯磺醯基和2,4,6-三甲基苯磺醯基(“Mts”)。其他此類之基團包括Bn、PMB、Ms、Ts、SiR
3、MOM、BOM、Tr、Ac、CO
2R、CH
2OCH
2CH
2Si(CH
3)
3。
適合的脫離基係容易被所欲進入之化學部分取代的化學基團。因此,具體適合脫離基的選擇係取決於其容易被進入化學部分取代之能力。適合的脫離基係本領域所熟知者,例如,參見“Advanced Organic Chemistry,” Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y。該等脫離基包括,但不限定於鹵素、烷氧基、磺醯氧基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之烯基磺醯基、視需要經取代之芳基磺醯基及重氮部分。適合脫離基之實例包括氯、碘、溴、氟、甲磺醯基(mesyl)、甲苯磺醯基、三氟甲磺酸鹽、硝基-苯磺醯基(nosyl)及溴-苯磺醯基(brosyl)。
優立替尼之代謝物
根據一些具體態樣,本文所揭示之組合物相對於非同位素富含化合物具有不同的代謝物流程。先前Bin Yu等人, “Pharmacokinetics and metabolism of ulixertinib in rat by liquid chromatography combined with electrospray ionization tandem mass spectrometry,” Separation Science, vol. 43, issue 7, pages 1275-1283 (2020)已描述了一些優立替尼之代謝物,該文獻之全部內容係以引用方式併入本文。簡而言之,優立替尼之代謝物包含:
式34
式35
式36
式37。
於一些具體態樣中,優立替尼之代謝物包含:
。
於一些具體態樣中,優立替尼之代謝物包含:
。
於一些具體態樣中,優立替尼之代謝物包含:
於一些具體態樣中,優立替尼之代謝物包含:
。
非同位素富含親本優立替尼之穩定狀態暴露量及其在大鼠個體(第5天)及人類個體(第15天)之相關代謝物提供於下表1:
表1
化合物編號 | 穩定狀態AUC (µg*hr/mL, 平均值 ± SD) (總優立替尼相關暴露之%) | |
大鼠 | 人類 | |
式35 | 1.2 ± 0.2 (0.6%) | 3.4 ± 2.3 (4.3%) |
式34 | 15.9 ± 4.7 (8.1%) | 39.4 ± 12.0 (49.9%) |
式37 | 0.4 ± 0.2 (0.2%) | 6.5 ± 5.5 (8.2%) |
優立替尼 | 179 ± 49 (91.1%) | 29.6 ± 16.1 (37.5%) |
總和 | 196.5 | 78.9 |
式34/優立替尼 | 0.09 | 1.3 |
在一些具體態樣中,相對於非同位素富含之化合物,本文所揭示氘代化合物所形成之代謝物會減少一或多種。在一些具體態樣中,優立替尼之氘代類似物有效地減少N-脫烷基代謝物式34之形成。在一些具體態樣中,式21、式19及式18中之一或多者有效地減少N-脫烷基代謝物式34之形成。參見,例如,表6 (HLM)及8 (大鼠血漿)。在一些具體態樣中,優立替尼之氘代類似物有效地減少異丙基羥基代謝物式35之形成。在一些具體態樣中,BVD-523-D1、BVD-523-D6及BVD-523-D7中之一或多者有效地減少異丙基羥基代謝物式35之形成。參見,例如,表6 (HLM)及8 (大鼠血漿)。在一些具體態樣中,式21、式19及式18中之一或多個有效地減少羧酸代謝物式36之形成。參見,例如,表6 (HLM)。
在一些具體態樣中,本文所揭示之氘代化合物相對於非同位素富含之化合物,具有增加一或多個代謝物之形成、減少一或多個代謝物之形成或相同之一或多個代謝物的形成。在一些具體態樣中,優立替尼之氘化類似物會有效地增加、減少或維持相同的N-氧化物代謝物式37之形成。參見,例如,表6 (HLM) 及8 (大鼠血漿)。
在一些具體態樣中,相對於非同位素富含之化合物,本文所揭示氘化化合物之代謝會藉由多型性表現細胞色素P
450代謝酶之抑制及/或誘導而改變。在一些具體態樣中,本文所揭示氘代化合物會有效地誘導及/或抑制CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5, CYP3ASP1、CYPa5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7 A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19 、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46及CYP51中之一或多種。在一些具體態樣中,本文所揭示氘代化合物會有效地誘導及/或抑制CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6及CYP2E1中之一或多種。在一些具體態樣中,本文所揭示氘代化合物可透過抑制一或多種本文所揭示的細胞色素P450酶來有效地減少氘代化合物之代謝。在一些具體態樣中,本文所揭示氘代化合物可有效地抑制伴隨給藥之代謝。
用途、調配物及投藥
如上所述,本案係提供作為蛋白激酶抑制劑之化合物,且因此本發明化合物可用於治療包括,但不限定於癌症、自體免疫病症、神經退化性及神經性病症、精神分裂症、骨相關病症、肝病及心臟病之疾病、病症及症狀。據此,在本案之另一個方面係提供一種醫藥學上可接受之組合物,其中該等組合物包含本文所揭示之任何化合物,並且視需要包含醫藥學上可接受之載體、佐劑或媒介物。在某些具體態樣中,該等組合物視需要進一步包含一或多種額外的治療劑。
還應當理解,本文所揭示之某些化合物可以用於治療之游離形式存在,或者在適當的情況下,可以其醫藥學上可接受之衍生物存在。根據本揭示,醫藥學上可接受之衍生物包括,但不限定於醫藥學上可接受之鹽類、酯類、該等酯之鹽類,或任何其他加成物或衍生物,其在投予有需要之病患時能夠直接或間接地提供除本文所揭示之化合物外,或其代謝物或殘留物。
如本文所用,術語「醫藥學上可接受之鹽」意指一種鹽類,其在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸而沒有過度毒性、刺激及過敏反應等,且與合理的收益/風險比相稱。「醫藥學上可接受之鹽」係指本文所揭示化合物之任何無毒鹽或酯之鹽,其在投予接受者後能直接或間接地提供本文所揭示之化合物,或其抑制活性代謝物或殘留物。如本文所用,術語「抑制活性代謝物或殘留物」意指其之代謝物或殘留物亦是ERK2蛋白激酶之抑制劑。
醫藥學上可接受之鹽係本領域所習知者。例如,S. M. Berge等人將醫藥學上可接受之鹽詳細描述於J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19,其透過引用方式併入本文。本文所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽包括該等衍生自適合的無機及有機酸與鹼者。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽的例子係胺基與諸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸之無機酸所形之的鹽,或與諸如乙酸、草酸、馬來酸,酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸之有機酸所形之的鹽,或藉由使用本領域中所使用之其他方法(諸如離子交換)所形之的鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽 (pamoate)、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及其類似物。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N
+(C
1-4烷基)
4鹽。本揭示還涵蓋本文所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之季銨化。藉由此種季銨化可獲得水溶性或油溶性或可分散之產物。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物。在適當時,其他醫藥學上可接受之鹽包括使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽之相對離子形成的無毒銨、季銨及胺陽離子。
如上所述,本文所揭示醫藥學上可接受之組合物額外包含醫藥學上可接受之載體、佐劑或媒介物,如本文所用,為適合所欲的特定劑型,其包括任何及所有的溶劑、稀釋劑或其他液體媒介物、分散或懸浮助劑、界面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固態粘著劑、潤滑劑及其類似物。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)揭示了用於調配醫藥學上可接受之組合物的不同載體及製備其的習知技術。除非任何習知載體介質與本文所揭示化合物不相容,例如藉此會產生任何不欲的生物學效應,或以其他方式與醫藥學上可接受之組合物中之任何其他組分產生有害模式,否則仍預期其之用途仍在本案所揭露之範圍。可用作醫藥學上可接受之載體的材料之一些實例包括,但不限定於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如魚精蛋白硫酸鹽)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、醣類(例如乳糖、葡萄糖及蔗糖);澱粉類(例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉);纖維素及其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素);粉狀黃芪;麥芽;明膠;滑石;賦形劑(例如可可脂及栓劑蠟);油類(例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油);乙二醇(例如丙二醇或聚乙二醇);酯類(例如油酸乙酯及月桂酸乙酯);瓊脂;緩衝劑(例如氫氧化鎂及氫氧化鋁);海藻酸;無熱原水;等滲鹽水;林格氏溶液;乙醇及磷酸鹽緩衝溶液,以及其他無毒相容的潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂),以及根據配方人員的判斷,也可以存在於組合物中之著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
在另一方面,本發明提供用於治療癌症、自體免疫病症、神經退化性或神經系統病症、肝病或心臟病症或減輕其嚴重性之方法,其包括投予有需個體有效量之本文所揭示化合物,或包含本文所揭示化合物之醫藥學上可接受之組合物。在本揭示之某些具體態樣中,該化合物或醫藥學上可接受之組合物的「有效量」係指有效治療或減輕疾病、症狀或病症之嚴重性的量,該疾病、症狀或病症係選自癌症、自體免疫病症、神經退化性病症或神經病症、精神分裂症、骨相關疾病、肝病或心臟病。根據本文所揭示之方法,該化合物及組合物可使用足以有效治療或減輕癌症、自體免疫病症、神經退化性病症或神經病症、精神分裂症、骨相關疾病、肝病或心臟病嚴重性之任何量及任何給藥途徑來投予。所需的確切量將因個體而異,其取決於個體之種類、年齡及一般狀況、感染嚴重程度、特定試劑、其之投藥模式及類似之因素。本文所揭示之化合物較佳係調配成便於給藥之劑量單位形式及劑量均勻形式。如本文所使用,表述「劑量單位形式」意指適於待治療病患之藥劑的物理獨立單位。然而,應當理解,本文所揭示化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理的醫學判斷範圍內決定。任何特定病患或生物體的具體有效劑量之量將取決於多種因素,其包括正在治療的疾病及該疾病的嚴重程度;所用特定化合物的活性;使用的特定組合物;病患的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食;所使用特定化合物的給藥時間、給藥途徑及排出率;治療的持續時間;與所使用特定化合物組合使用或同時使用的藥物,以及醫學領域眾所周知的類似因素。如本文所用,術語「病患」意指動物,較佳為哺乳動物,且最佳為人類。
取決於正在治療的感染嚴重程度,本文所揭示醫藥學上可接受之組合物可藉由經口、直腸、非經口、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如經由粉末、軟膏或滴劑)、口腔、作為經口或經鼻之噴霧劑等方式投予人類及其他動物。在某些具體態樣中,本文所揭示之化合物可以每天約0.01 mg/kg至約50 mg/kg (較佳為約1 mg/kg至約25 mg/kg)個體體重之劑量程度經口或非經口投予一或多次來獲得所欲之治療效果。
用於經口給藥之液態劑型包括,但不限定為醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑(elixirs)。除活性化合物外,液態劑型可包含本領域常用的惰性稀釋劑,例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑,例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐基醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇與山梨糖醇酐脂肪酸酯,及其混合物。除了惰性稀釋劑外,經口組合物還可以包括諸如潤濕劑、乳化劑及助懸劑之佐劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據習知技術使用適合的分散劑或潤濕劑及助懸劑配製。無菌可注射製劑亦可以為存在於無毒非經口可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液,例如於1,3-丁二醇中之溶液。可以使用之可接受的媒介物及溶劑包括水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。尚且,無菌之固定油通常會用作溶劑或懸浮介質。為此目的,包括合成甘油單酯或甘油二酯之任何溫和的固定油(bland fixed oil)皆可以使用。此外,諸如油酸類之脂肪酸同樣可用於製備可注射製劑。
可注射調配物可藉由諸如細菌截留過濾器過濾,或藉由摻入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌,該滅菌劑可在使用前先溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為了延長本文所揭示化合物之功效,通常需要減緩化合物經由皮下或肌內注射後之吸收。該效果可藉由使用水溶性差的結晶或無定形材料之液態懸浮液來達成。化合物之吸收速率係取決於其溶解速率,而溶解速率又可能取決於晶體大小及結晶形式。或者,非經口投予化合物形式之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮在油媒介物中來達成。可注射之儲庫形式係藉由在生物可降解之聚合物(例如聚丙交酯-聚甘胺酸交酯)中形成化合物的微膠囊基質(microencapsule matrices)來製得。化合物之釋放速率可根據化合物與聚合物的比例及所使用特定聚合物的性質進行控制。其他生物可降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲庫可注射調配物(depot injectable formulation)還可以藉由將化合物包裹在與身體組織相容的脂質體或微乳液中來製備。
用於直腸或陰道內投藥之組合物較佳為栓劑,其可藉由將本文所揭示之化合物與適合的非刺激性賦形劑或載體(例如可可脂、聚乙二醇或在環境溫度下為固體但在體溫下為液體的栓劑蠟)混合來製備,並且因此該組合物會在直腸或陰道腔中融化並釋放出活性化合物。
用於經口投藥之固態劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此類固態劑型中,活性化合物係與至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載體混合,該等惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載體之例子可為檸檬酸鈉或磷酸氫鈣及/或a)填充劑或增量劑(例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸),b)粘著劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯膠,c)保濕劑(例如甘油),d)崩解劑(例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉),e)溶液阻滯劑(例如石蠟),f)吸收促進劑(例如四銨化合物),g)潤濕劑(例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯),h)吸收劑(例如高嶺土及膨土),及i)潤滑劑(例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物)。在微膠囊、錠劑及丸劑的情況下,該劑型尚可包含緩衝劑。
類似類型之固態組合物亦可用作軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑,其使用諸如乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物等之賦形劑。該等錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固態劑型可用包衣及殼來製備,該等包衣及殼之例子可為腸溶包衣及藥物配製領域所熟知的其他包衣。它們可視需要含有遮光劑,並且也可以是僅或較佳地在腸道的某個部分釋放活性成之組合物,其視需要係以延遲的方式釋放。可以使用之包埋組合物的態樣包括聚合物質及蠟。類似類型之固態組合物亦可用作軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑,使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物等之賦形劑。
活性化合物亦可與一或多種如上所述之賦形劑一起呈微膠囊形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固態劑型可用包衣及殼來製備,該等包衣及殼之例子可為腸溶包衣、控釋包衣及藥物配製領域所熟知的其他包衣。在該等固態劑型中,活性化合物可與至少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉之惰性稀釋劑混合。該等劑型還可按照常規做法來包含除惰性稀釋劑外之其他物質,例如壓錠潤滑劑及其他諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素之壓錠助劑。在膠囊、錠劑及丸劑之狀態下,該等劑型還可包含緩衝劑。它們可視需要含有遮光劑,並且也可以是僅或較佳地在腸道的某個部分釋放活性成之組合物,其視需要係以延遲的方式釋放。可以使用之包埋組合物的態樣包括聚合物質和蠟。
本文揭示化合物之局部或經皮投藥的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、乳液、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。活性成分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載體及任何需要的防腐劑或可能需要的緩衝劑混合。可預期地,眼用調配物、耳滴劑及眼滴劑亦涵蓋於本揭示之範圍內。此外,本揭示提供了經皮貼劑之用途,其具有提供控制遞送化合物至身體的附加優點。該等劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當的介質中來製備。吸收增強劑亦可用來增加化合物穿透皮膚的流量。可使用速率控制膜或藉由將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制速率。
如上所述,本文所揭示之化合物可用作ERK蛋白激酶之抑制劑。在一個具體態樣中,本文所揭示之化合物及組合物係ERK1及ERK2蛋白激酶之一或兩者之抑制劑,且因此,在不欲受任何特定理論束縛的情況下,該等化合物及組合物特別適用於治療疾病、症狀或病症或減輕其嚴重程度,其中ERK1及ERK2蛋白激酶之一或兩者的激活係與疾病、症狀或病症有關。當ERK1及/或ERK2蛋白激酶之激活與特定疾病、症狀或病症有關時,該疾病、症狀或病症也可被視為「ERK1或ERK2介導之疾病、病症或疾病症狀」。據此,本揭示另一方面提供了一種用於治療疾病、症狀或病症或減輕其嚴重程度之方法,其中ERK1及ERK2蛋白激酶之一或兩者之激活與該等疾病、症狀或病症有關。
ERK1及/或ERK2蛋白激酶抑制劑之活性可以在試管內、活體內或細胞系中進行測定。試管內測定包括判定對經活化ERK1或ERK2蛋白激酶之磷酸化活性或ATPase活性之抑制分析。試管內分析之替代方法係定量抑制劑結合ERK1或ERK2蛋白激酶之能力。抑制劑之結合可藉由結合前抑制劑之放射性標記、分離該抑制劑/ERK1或抑制劑/ERK2複合物,及判定放射性標記之結合量來測量。或者,抑制劑之結合可藉由執行競爭實驗來判定,在該實驗中,將新抑制劑與已與已知放射性配體結合之ERK1或ERK2蛋白激酶一起培養。
如本文所用,術語「可測量地抑制」意指存在於包含該組合物及ERK1或ERK2蛋白激酶之樣本與包含ERK1或ERK2蛋白激酶但不含該組合物之等效樣本間的ERK1或ERK2蛋白激酶活性之可測量變化。該等蛋白激酶活性之測量係本領域中具有通常知識者所熟知者,且其亦包括下文所述之該等方法。
根據另一個具體態樣,本揭示提供了一種在病患中抑制ERK1或ERK2蛋白激酶活性之方法,其包含將本文所揭示之化合物或包含該化合物之組合物投予病患之步驟。
如本文所用,術語「ERK介導之症狀」或「疾病」意指已知ERK在其中起作用的任何疾病或其他有害症狀。術語「ERK介導之症狀」或「疾病」還意指那些可藉由ERK抑制劑治療而減輕的疾病或症狀。該等症狀包括,但不限於癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病(包括心臟肥大)、阿滋海默氏症、囊腫纖維化、病毒性疾病、自體免疫性疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、過敏性失調(包括哮喘)、炎症、神經系統疾病及激素相關疾病。術語「癌症」包括,但不限於下列癌症:乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、咽喉癌、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角質棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳突癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓疾病、淋巴系統疾病、何杰金氏病(Hodgkin’s)、毛細胞癌、口腔及咽喉(口腔)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小腸癌、結腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌及中樞神經系統癌,以及白血病。
據此,本揭示之另一個具體態樣係提供一種治療或減輕一或多種已知ERK在其中起作用疾病之嚴重性之方法。具體而言,本揭示提供一種治療選自癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病(包括心臟肥大)、阿滋海默氏症、囊腫纖維化、病毒性疾病、自體免疫性疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、過敏性失調(包括哮喘)、炎症、神經系統疾病及激素相關疾病之疾病或病症或減輕其嚴重性之方法,其中該方法包含將根據本文所揭示方法中之組合物投予有需要之病患。
根據另一個具體態樣,本揭示提供了一種治療選自乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、咽喉癌、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角質棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳突癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓疾病、淋巴系統疾病、何杰金氏病、毛細胞癌、口腔及咽喉(口腔)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小腸癌、結腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌及中樞神經系統癌,以及白血病之方法。
本發明之另一個具體態樣係關於一種治療有需要病患中黑色素瘤、乳癌、大腸癌或胰腺癌之方法。
還應理解,本文所揭示之化合物及醫藥學上可接受之組合物可用於組合療法,即,化合物及醫藥學上可接受之組合物可與一或多種其他所欲之治療劑或療程同時、之前或之後施用。組合療法中採用之特定治療組合(療法或程序)將考慮所欲療法及/或程序的相容性以及所欲達到之治療效果。還應當理解,該療法對相同病症可達到所欲的效果(例如,本文所揭示之化合物可與用於治療相同病症之另一種藥劑同時投予),或者它們可以達到不同的效果(例如,控制任何不利影響)。如本文所用,通常投予治療或預防特定疾病或症狀之其他治療劑可知為「適合用於被治療之疾病或症狀」。
舉例而言,化療劑或其他抗增殖劑可與本文所揭示之化合物組合來治療增殖性疾病及癌症。已知化學治療劑的例子包括(但不限於)例如,可與本文所揭示抗癌劑組合使用之其他療法或抗癌劑,包括手術、放射治療(在但少數例子中,γ-輻射、中子束放射治療、電子束放射治療、質子治療、近程放射治療及全身放射性同位素治療,僅列舉幾例)、內分泌治療,生物反應調節劑(干擾素、介白素及腫瘤壞死因子(TNF),僅列舉幾例)、熱療及冷凍療法、減輕任何不良反應的藥物(例如止吐藥)及其他批准的化療藥物,其包括,但不限於烷化藥物(甲基二(氯乙基)胺、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、氮芥苯丙胺酸、依弗邁(Ifosfamide))、抗代謝藥(甲胺蝶呤)、嘌呤拮抗劑及嘧啶拮抗劑(6-巰嘌呤、5-氟尿嘧啶、賽德薩(Cytarabile)、吉西他濱)、紡錘體毒物(長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(多柔比星、博來黴素、絲裂黴素)、亞硝基尿(卡莫司汀、洛莫司汀)、無機離子(順鉑、卡鉑)、酶(天冬醯胺酶)及激素(他莫昔芬、利普安、氟他胺及美皆斯妥)、Gleevec
TM、阿黴素、地塞米松及環磷醯胺。有關更新的癌症療法的更全面討論,請參見http://www.nci.nih.gov/、位於http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm中FDA批准的腫瘤藥物列表及The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999,該等之全部內容皆以引用方式併入本文。
可與抑制劑組合之其他藥劑的例子包括,但不限於:治療阿滋海默氏症的藥劑,例如Aricept®及Excelon®;治療帕金森症的藥劑,例如左旋度巴/卡比度巴、恩他卡朋、羅品羅、普拉克索、溴隱亭、帕格萊、班若舒及金剛烷胺;治療多發性硬化症(MS)的藥劑,例如β干擾素(例如Avonex®及Rebif®)、Copaxone®及米托蒽醌;哮喘治療劑,例如沙丁胺醇及Singulair®;精神分裂症治療劑,例如奧氮平、利培酮、思瑞康、氟哌醇等;抗炎劑,例如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶;免疫調節劑及免疫抑制劑,例如環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素、黴酚酸、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶;神經營養因子,例如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗痙攣藥、離子通道阻斷劑、利魯唑及抗帕金森病藥物;用於治療心血管疾病的藥劑,例如β受體阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及史坦丁;治療肝病的藥劑,例如皮質類固醇、銷膽胺、干擾素及抗病毒劑;治療血液疾病的藥劑,如皮質類固醇、抗白血病藥劑及生長因子;以及用於治療免疫缺陷病症的藥劑,例如γ球蛋白。
存在於本文所揭示組合物中的額外治療劑之量將不超過通常在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中之施用量。較佳地,本文所揭示組合物中額外治療劑的量將為包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在量之約50%至100%的範圍內。
在另一個具體態樣中,本文所揭示之方法中所使用組合物中部含有額外治療劑,其包含將單獨額外治療劑投予該患者之額外步驟。當該等額外治療劑被分開投予時,它們可以在投予本文所揭示組合物之前、依序或接續投予患者。
本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之組合物也可摻入用於塗覆可植入醫療裝置之組合物中,例如人工替代物、人造瓣膜、血管移植物、支架及導管。據此,本揭示另一個方面提供了一種用於塗覆可植入裝置之組合物,其包含如上文一般描述之化合物以及其中同類別及子類別之化合物,及適用於塗覆該可植入裝置之載體。在另一方面,本揭示提供了一種塗有組合物之可植入裝置,其中該組合物包含以上一般描述之化合物以及其中同類別及子類別之化合物,及適用於塗覆該可植入裝置之載體。
例如,血管支架已被用於克服再狹窄(受傷後血管壁再次變窄)。然而,使用支架或其他可植入裝置之患者存在凝塊形成或血小板活化的風險。這些不欲的作用可藉由使用包含激酶抑制劑的醫藥學上可接受之組合物預塗覆裝置來防止或減輕。適合之塗層及經塗覆可植入裝置之一般製備係揭示於U.S. Pat. Nos. 6,099,562、5,886,026及5,304,121。塗層通常是生物相容性聚合材料,例如水凝膠聚合物、聚甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙酸乙烯酯及其混合物。塗層可視需要進一步被適合的氟矽氧烷、多醣、聚乙二醇、磷脂或其組合之外塗層覆蓋以賦予組合物控釋特性。
本揭示另一方面涉及抑制生物樣本或患者中ERK1或ERK2蛋白激酶活性之方法,該方法包含將本文所揭示之化合物或包含該化合物之組合物投予患者,或使生物樣本與其接觸。如本文所用,術語「生物樣本」包括,但不限於細胞培養物或其萃取物;從哺乳動物或其萃取物中獲得的活檢材料;以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其萃取物。
生物樣本中ERK1或ERK2蛋白激酶活性之抑制可用於本領域技術人員已知之多種目的。該等目的之例子包括,但不限於輸血、器官移植、生物樣本儲存及生物鑑定。
本文所使用術語之目的僅係用於描述特定的具體態樣,並不意指用作限制。除非上下文另有明確規定,在說明書及請求項中所使用單數形式之「一」、「一種」及「該」包括複數對象。
下述實施例係進一步說明本發明之方法。該等實施例僅係用以例示,其不旨在以任何方式限制本揭示之範圍。
實施例
實例1
根據下示之方法製備D7-優立替尼:
式7A中間物之製備
在環境溫度下將DMSO (128 mL, 6V)、式38 (21.37 g, 1.0當量)、D7-異丙胺鹽酸鹽(12.72 g,1.5當量)及K
2CO
3(25.84 g,2.25當量)加入燒瓶中。將混合物之溫度升到80至85
oC並攪拌直至反應完成。將混合物之溫度降至20至25
oC,並將水(770 mL,36V)加至混合物中。將混合物用EtOAc (427 mL,20V x 3)萃取,接著合併有機相。EtOAc溶液係用水(427 mL,20V x 2)及鹽水(213 mL,10V x 1)洗滌。接著將該溶液進行溶液交換成為正庚烷(214 mL,10V x 2)至最終體積為6。將該正庚烷混合物之溫度降至0至10
oC。將漿料過濾並將經分離之固體乾燥得到16 g呈灰白色固體之產物(式7A)。產率:77.8%,HPLC純度:89.2% (215 nm);LC-MS:m/z 304.0 (M+1);
1H-NMR (400 MHz, CDCl
3):δ 8.01 (s, 1H), 6.88 (s, 1H)。
式9A中間物之製備
在氮氣下將乙酸鈀(0.01 g,0.45 mmol,0.14當量),三環己基鏻四氟硼酸鹽(0.01 g,0.45 mmol,0.14當量)及碳酸鈉(0.52 g,4.9 mmol,1.5當量)加入於DME (15 mL,15V)及水(1mL,1V)中之式7A (1.0g,3.29 mmol,1當量)及式8A (1.28 g,3.95 mmol,1.2當量)溶液。將混合物之溫度升至75至85
oC並攪拌12小時。將反應冷卻至20-25
oC並過濾混合物。收集濾液並濃縮得到殘餘物,將其用2.8 mL甲醇重新漿化。過濾甲醇漿液並用甲醇(1 mL x 2)洗滌濾餅。固體在氮氣下乾燥得到1.1 g呈灰白色固體之產物(式9A)。產率:79.0%,HPLC純度:99.6% (215 nm);LC-MS:m/z 455.1 (M+1);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13-8.16 (d, 2H), 7.49-7.52 (m, 3H), 6.57 (s, 1H) ), 4.56 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
式10A中間物之製備
在15至30
oC下,將LiOH (5.0當量,7重量%)及二乙基胺(7.26 g,2.0當量)的水溶液加入於THF (4V)中之式9A (22 g,1.0當量)溶液。將混合物之溫度升高至60至70
oC直至反應完成。將反應溫度降低至20至25
oC。將溶液在真空下濃縮,並用1N HCl將pH調節至6-7。過濾並收集固體且在真空下乾燥,得到7.2 g呈灰白色固體之產物(式10A)。產率:64.9%,HPLC純度:98.9%(215 nm);LC-MS:m/z 287.1 (M+1);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 12.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.76 (s, 1H)。
式18化合物之製備
在-10至-20
oC下將HOBt (1.2當量,5.21 g)加到於DMF (1.5V,12mL)中之式10A (1.0當量,8 g)溶液中,隨後加入EDCI (1.1當量,5.94 g)。將混合物之溫度降低至-20至-30
oC並將式19 (1.2當量,5.84 g)及DIPEA (1.2當量,0.31 g)加入反應混合物中。將混合物在0至10
oC下攪拌直至反應完成。將乙酸乙酯(10V,80 mL)及水(4V,32 mL)加入反應混合物中。分離各相並將水相用乙酸乙酯(10V x 3, 80 mL)萃取。將經合併之有機相依次用水(4V x 2,各32 mL)、5% 乙酸水溶液(7V x 2)、Na
2CO
3水溶液(7V x 2,17重量%)及鹽水(10V x 2)洗滌。將二氧化矽(1 g/g,8 g)裝入有機溶液,再將二氧化矽漿料攪拌2至4小時並過濾。將濾餅用乙酸乙酯(4.5 g/g,36 mL)沖洗。將合併的濾液真空濃縮至1至2V,然後加入MTBE (1.48 g/g,11.8 g)。將混合物之溫度降至0
oC並攪拌2小時。過濾收集固體並乾燥,得到9.1 g呈灰白色固體之產物(式18)。產率:69.7%,HPLC純度:99.0% (215 nm);HPLC對掌純度(ee):100.0% (254nm);LC-MS:m/z 440.1 (M+1);
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.99 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H) ), 6.55 (s, 1H), 5.15 (q, 1H), 3.85 (m, 2H)。
式18化合物進一步與HCl反應以產生式18A之HCl鹽。在15至25
oC下,將過濾的無水乙醇(0.26V)、過濾的甲醇(0.02V)及過濾的異丙醇(0.02V)裝入玻璃燒瓶中並攪拌20至30分鐘。接著在10至25
oC下攪拌並將氯化氫氣體鼓吹入混合物中。2小時後,每隔2到4小時對混合物進行採樣及分析,直到氯化氫含量達到以重量計≥ 35%。將溫度保持在15至25
oC,將過濾的無水乙醇(9V)、過濾的甲醇(0.5V)及過濾的異丙醇(0.5V)藉由線流體過濾器裝入單獨的反應器中並攪拌20至30分鐘。接著加入式18 (1.0當量)。將混合物之溫度以15至25
oC/小時的速率升高至70至75
oC並攪拌直至固體完全溶解。將晶種(0.1 wt%)在70至75
oC下加入混合物中,接著添加無水HCl溶液。將混合物在70至75
oC下保持攪拌1至2小時。混合物的溫度以5至15
oC/小時的速率降低至15至25
oC,然後在15至25
oC下維持攪拌4至6小時。過濾混合物並用經過濾之MTBE沖洗濾餅。將濾餅在氮氣中於40至50
oC下乾燥24小時,得到8.29 g呈白色固體之產物(式18A)。產率:84.5%,HPLC純度:99.4% (215 nm);HPLC對掌純度(ee):100.0% (254nm);HPLC分析純度:99% (215 nm);氯化物含量:7.31%;同位素純度:99.7% (CD3)、100% (CD);LC-MS:m/z 440.2 (M+1);
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.11 (q, 1H), 3.88 (m, 2H)。
實例2
製備式19如下:
式12A之製備
將式38 (200 g,777 mmol,1當量)、對甲氧基芐胺(320 g,2.33 mol,3當量)及DMSO (2500 mL)加至燒瓶中。將混合物之溫度升高至80
oC並攪拌12小時。將反應混合物溫度降至20至25
oC。該反應係在水(4 L)與DCM (4 L)之間進行分畫。將水(4.5 L)加入有機層中,一邊攪拌一邊將pH調整為3至4。停止攪拌後,進行分層並將水層丟棄。將水(4.5 L)加入DCM層中並將pH調節至9。將混合物攪拌5分鐘。停止攪拌後,進行分層並將水層丟棄。將有機層乾燥並減壓濃縮得到240 g呈白色固體之產物(式12A)。產率:82.5%,HPLC純度:97.3% (254 nm);LC-MS:m/z 375.0 (M+1);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.99 (s, 1H), 7.28-7.31 (t, 1H), 7.21-7.23 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.85-6.88 (d, 2H), 4.35-4.36 (d, 2H), 3.73 (s, 3H)。
式13A之製備
式12A (143 g,380 mmol,1當量)、式8A (123 g,380 mmol,1.0當量)、Pd(OAc)
2(2.56 g,11.4 mmol,0.03當量)、PCy
3.HBF
4(5.60 g,15.2 mmol,0.04當量)、碳酸鈉(60.42 g,570 mmol,1.5當量)、DME (1500 mL,10V)及水(150 mL,1V)。在氮氣下將反應混合物之溫度升至80
oC並在80
oC下攪拌23小時。將額外量之式8A (32 g)加入燒瓶中並將反應混合物攪拌過夜。混合物在矽藻土墊上過濾,收集濾液並在減壓下濃縮。將甲醇(750 ml)加入殘餘物中並將漿液攪拌2小時,接著過濾得到180 g呈灰白色固體之產物(式13A)。產率:89.6%,HPLC純度:90.5% (254 nm);LC-MS:m/z 526.0 (M+1);
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ8.22 (d, 1H),8.05 (s, 1H),7.95-7.97 (d, 2H),7.48-7.50 (d, 2H),7.24-7.26 (d, 2H), 7.14-7.17 (t, 1H), 6.86-6.88 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.41-4.42 (d, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.42 (s, 3H) )。
式14A之製備
將式13A (170 g,323 mmol,1當量)、氫氧化鋰單水合物(67.8 g,1616 mmol,5當量)、THF (1700 mL,10V)及水(1500 mL,8.8V)加至燒瓶。將混合物之溫度升至60至80
oC並在該溫度下攪拌約60小時。將反應混合物之溫度降至20-25
oC。將混合物的pH調節至3。將有機層分離,並將溶劑減壓濃縮至約0.33V。將漿液過濾並乾燥得到196 g呈淺黃色固體之產物(式14A)。該固體不經進一步純化即用於下一步驟。HPLC純度:82.5% (254 nm);LC-MS:m/z 358.1 (M+1);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 12.44 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46-7.48 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.09-7.11 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.90-6.92 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。
式15A之製備
在-10至-20
oC下,將EDCI HCl (132 g,690 mmol,1.3當量)、HOBt (107 g,795 mmol,1.5當量)及DIEA (103 g,795 mmol,1.5當量)加到於乾燥DMF (1330 mL)中之式14A溶液(190 g,530 mmol,1當量)。將混合物攪拌20分鐘,接著將化合物式8B (109 g,640 mmol,1.2當量)加入混合物中。將反應混合物之溫度升至20至25
oC並攪拌16小時。將混合物在EtOAc (1 L)與水(1 L)之間進行分配。水相用EtOAc (3 L)萃取兩次。用水(2 L)及鹽水(2 L)洗滌合併的有機層,並用硫酸鎂乾燥。將混合物過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析法純化殘餘物得到173 g呈黃色固體之產物(式15A)。產率(兩步驟):100%;HPLC純度:97% (254 nm);LC-MS:m/z 511.1 (M+1);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.86 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.40-4.41 (m, 2H), 3.71 (m, 3H), 3.66-3.69 (m, 2H)。
式16A之製備
在20至25
oC下,將苯甲醚(25.4 g,235 mmol)加入到於TFA (480 mL)中之式15A (80 g,156 mmol)溶液中。將混合物在50
oC下攪拌14小時,然後將溫度降至20至25
oC。減壓下濃縮溶液。將殘餘物溶解在水中,接著用飽和NaHCO
3水溶液將溶液的pH調整至8。將EtOAc (800 ml,10 vol.)加入水溶液並攪拌混合物。過濾固體,並用EtOAc (50 vol.)再結晶得到38 g呈白色固體之產物(式16A)。產率:61.5%,HPLC純度:96.9% (254nm):HPLC對掌純度(ee) 99.9%,LC-MS m/z 391.0 (M+1);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-
d6):δ 11.86 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.02 (m, 2H), 3.67 (m, 2H)。
化合物118217 (BVD-523-D6)之製備
將式16A (20 g,52.1 mmol)與丙酮-d6 (80 mL)在緩衝液(2000 mL,NaOAc:48 g,AcOH:68 mL,MeOH:2000 mL)中的混合物在20至25
oC下攪拌1小時。接著將NaBH
3(CN) (48.3 g,768 mmol)加到溶液中。將混合物在55
oC下攪拌18小時,然後降至20至25
oC。加入緩衝液(400 mL)及丙酮-d6 (30 mL)。將混合物在20至25
oC下攪拌1小時,然後添加額外的NaBH
3(CN) (16 g)。將混合物的溫度升至55
oC並再攪拌14小時。將混合物之溫度降至20至25
oC並用飽和NaHCO
3水溶液洗滌。將混合物在減壓下濃縮,接著用2-MeTHF (1500 mL,75 vol)稀釋。再用飽和NaHCO
3及鹽之水溶液洗滌水溶液。有機溶液經Na
2SO
4乾燥、過濾並在減壓下濃縮濾液。殘留物藉由管柱層析純化,粗固體經再結晶(MeOH:H2O=2.4:1,96 ml:40 ml)得到14.14 g呈白色固體之最終產物(式19)。產率:63%,HPLC純度:98.2% (254 nm);HPLC對掌純度(ee):99.9%;LC-MS:m/z 439.1 (M+1);
1H-NMR:(400 MHz,DMSO-
d6):δ 11.87 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 6H), 6.59 (s, 1H), 6.40-6.39 (m, 1H), 5.10-5.04 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.69-3.67 (m, 2H)。
式19化合物進一步與HCl反應以產生式19A之HCl鹽形式。在15至 25
oC下,將過濾的無水乙醇(145 g,0.26V)、過濾的甲醇(8.1 g,0.02V)及過濾的異丙醇(8.1 g,0.02V)裝入20 L玻璃燒瓶中並攪拌20至30分鐘。接著在10至25
oC下攪拌並將氯化氫氣體鼓吹入混合物中。2小時後,每隔2至4小時對混合物進行採樣分析,直至氯化氫含量以重量計達到≥ 35%。將溫度保持在15至25
oC,將過濾的無水乙醇 (4292 g,9V)、過濾的甲醇(232 g,0.5V)及過濾的異丙醇(232 g,0.5V) 藉由線流體過濾器裝入單獨的21 L反應器中並攪拌20至30分鐘。接著加入式19 (580 g,1.0當量)。將混合物之溫度以15至25
oC/小時的速率升高至70至75
oC並攪拌直至固體完全溶解。將晶種(0.58 g,0.1 wt%)在70至75
oC下加入混合物中,接著添加無水HCl溶液(141 g)。將混合物在70至75
oC下保持攪拌1至2小時。混合物的溫度以5至15
oC/小時的速率降低至15至25
oC,然後在15至25
oC下維持攪拌4至6小時。過濾混合物並用經過濾之MTBE沖洗濾餅20至30分鐘。將濾餅在氮氣中於40至50
oC下乾燥24小時,得到12.9 g呈白色固體之產物(式19A)。產率:84.5%,HPLC純度:99.4% (215 nm);HPLC對掌純度(ee):100.0% (254nm);HPLC分析純度:98.3% (215 nm);氯化物含量:7.2%;同位素純度:97.9%;LC-MS:m/z 439.2(M+1);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.32 ( m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.05 (q, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H)。
實例3
製備式21如下:
式39之製備:
在50至55
oC下,將在THF中之丙-2-酮肟(1.0 當量)溶液加入在THF (16.7V)中之LiAlD
4(1.5當量)懸浮液中。將混合物在60-65
oC下攪拌12小時。將溫度降至0至10
oC,並藉由添加硫酸鈉(0.5 當量)來淬火。將混合物攪拌1小時後過濾。濾餅用THF (5V)沖洗。將濾液轉移到燒瓶中並在15至30
oC下加入馬來酸(1.0當量)。將混合物在20至25
oC下攪拌2小時,並在0至10
oC的溫度下再攪拌2小時。過濾漿液並用THF (1V)洗滌濾餅。將固體在氮氣下乾燥得到1.95 kg呈灰白色固體的產物(式39)。產率:39.0%,化學純度:98.2%;同位素純度:99%;
1H-NMR (400 MHz, D2O):δ 6.22 (s,2H), 1.18 (s,6H)。
式7B之製備:
在15至30
oC下將式39 (3.0當量)及K
2CO
3(4.5當量)加入在DMSO (20V)中之式38 (1.0當量)懸浮液。將混合物的溫度升高至75至85
oC並攪拌24小時。將混合物的溫度降至15-25
oC並加入水(36V)。用EtOAc (6V x 3)萃取產物並合併有機相。用水(10V x 2)與NaCl水溶液(10V x 1)洗滌合併的有機相。將溶液在減壓下濃縮至2V並且將正庚烷(5V)加入混合物中。將庚烷混合物在減壓下濃縮至2V並將該過程重複兩次。將正庚烷(1V)加入濃縮的殘餘物中並在15至25
oC下攪拌4小時。過濾混合物並將濾餅在20至30
oC下在氮氣中乾燥12小時後得到640 g呈灰白色固體之產物(式7B)。產率:69.0%,HPLC純度:98.9% (215 nm);HPLC分析純度:97.3% (215 nm);同位素純度:98%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.01 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 1.22 (s, 6H)。
式9B之製備:
在20至30
oC下,將純化水(1V)及無水碳酸鈉(1.5當量)加入到在乙二醇二甲醚(8V)中之式7B (1.0當量)及式8A (1.1當量)的溶液中。將混合物在氮氣中脫氣30分鐘。在氮氣保護下,將Pd(OAc)
2(0.02當量)與P(cy)
3HBF
4(0.05當量)加入混合物中。加完後將混合物抽真空,再充入氮氣。將該過程重複10次。將混合物的溫度升至75至85
oC並攪拌4小時。將反應混合物的溫度降至25-35
oC後過濾。用THF (1.3V x 2)沖洗濾餅。將過濾物合併並在減壓下濃縮至1V。在15至25
oC下將MeOH (1.3 vol.)加至混合物中並在15至25
oC下攪拌2小時。將漿液過濾並用甲醇(1V x 2)沖洗濾餅。將固體在EtOAc:Hexane (1:6.5,5.6V)之混合物中在15至25
oC下再漿化2小時。將漿液過濾並用己烷(1V)沖洗濾餅,之後在氮氣下乾燥8小時得到351 g呈淺黃色固體之產物(式9B)。產率:85.0%,HPLC純度:96.5% (215 nm);HPLC分析純度:95.1% (215 nm);同位素純度:98%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93-7.95 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.24 (s, 6H)。
式10B之製備:
在15至30
oC下,將LiOH水溶液(5.0當量,7重量%)加入在THF (5V)中之式9B (1.0當量)溶液。接著將Et
2NH (2.0當量)加到混合物中並將混合物在60至70
oC下攪拌30小時。將混合物的溫度降低至20至25
oC。在15至25
oC下將MTBE (5V)加到混合物中並攪拌30分鐘。分離各相並丟棄有機相。將水相之pH值用6N HCl調節到1及2間。在15到25
oC下,將於水中之碳酸鈉溶液加到混合物中來將pH值調節到9至10間來溶解固體。將溶液之pH用6N HCl調節至6.2。過濾混合物並將濾餅在水(10V)中再漿化且攪拌2小時。將漿料過濾並在55至65
oC下乾燥40小時。將固體用MTBE (6V)在20至25
oC下漿化2小時後過濾。將濾餅乾燥,得到138 g呈灰白色固體之產物(式10B)。產率:65.0%,HPLC純度:98.3% (215 nm);HPLC分析純度:89.4% (215 nm);同位素純度:99%;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.97 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 1.13 (s, 6H)。
式21之製備:
在-10至-20
oC下,將HOBt (1.2當量)與EDCI (1.1當量)加到在DMF (10V)中之式10B (1.0當量)溶液。將混合物的溫度降至-20至-30
oC。接著加入式8B (1.05當量)與DIPEA (1.2當量)。將混合物在0至10
oC下攪拌8小時。使用乙酸乙酯(9V)及水(4V)來稀釋反應混合物。分離各相,再將水相用乙酸乙酯(9V x 3)萃取。將有機相合併並依次用水(4V x 2)、5% HOAc (7V x 2)、Na
2CO
3水溶液 (7V x 2,按重量計17%)及鹽水(10V x 2)洗滌。將矽膠(1 g/g)加到有機相中並在15至30
oC下攪拌4小時後過濾。濾餅用乙酸乙酯(4.5V)沖洗。將經合併的濾液在減壓下濃縮至2V。將MTBE (2V)加到混合物中。將混合物冷卻至0
oC至10
oC並攪拌1小時。將混合物過濾,乾燥固體後得到181 g呈黃色固體的產物(式21)。產率:69.0%,HPLC純度:99.6% (215 nm);HPLC對掌純度(ee):100.0% (254 nm);HPLC分析純度:99.0% (215 nm);同位素純度:99%;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.98 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.08 ( q, 1H), 3.69 (m, 2H), 1.13 (s, 6H)。
式21A之製備:
在15至25
oC下,將經過濾的無水乙醇(145g,0.26V)、經過濾的甲醇(8.1g,0.02V)及經過濾的異丙醇(8.1g,0.02V)裝入燒瓶中並攪拌20至30分鐘。接著在10至25
oC下藉由攪拌將氯化氫氣體鼓吹入混合物中。2小時後,每隔2至4小時對混合物進行取樣分析,直至氯化氫含量達到以重量計≥ 35%。在將溫度保持在15至25
oC的同時,將經過濾後的無水乙醇(4292 g,9V)、經過濾後的甲醇(232 g,0.5V)及經過濾後的異丙醇(232 g,0.5V)藉由線流體過濾器裝入單獨的20 L反應器中並攪拌20至30分鐘。接著將混合物的溫度以15至25
oC/小時的速率升高至70
oC及75
oC並攪拌直至固體完全溶解。在70至75
oC下,將晶種(0.58 g,0.1 wt.%)加到混合物中,然後添加無水HCl溶液(141 g)。將混合物在70至75
oC下維持攪拌1至2小時。將混合物之溫度以5至15
oC/小時的速率降至15至25
oC,然後在15至25
oC下保持攪拌4至6小時。將混合物過濾,濾餅用經過濾的MTBE沖洗20至30分鐘。將濾餅在氮氣下以40至50
oC乾燥24小時後得到580 g呈白色固體之產物(式21A)。產率:92.0%,HPLC純度:99.9% (215 nm);HPLC對掌純度(ee):100.0% (254nm);HPLC分析純度:99% (215 nm);氯化物含量:7.6%;同位素純度:99%;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 12.32 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 ( s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.05 (q, 1H), 3.70 (m, 2H), 1.22 (s , 6H)。
實例4
優立替尼氘化類似物之特性分析數據
作用機制(MOA)細胞測定-A375細胞增殖、pERK/ERK及pRSK/RSK分析:
A375增殖測定之結果:
表2
化合物 | IC 50(µM) |
優立替尼 | 0.25 |
式18 (D7) | 0.30 |
式21 (D1) | 0.31 |
簡而言之,將A375細胞以10,000個細胞/孔之密度接種至三個96孔盤中。將盤於37
oC下培養過夜並使其恢復。用150 μL之DPBS洗滌細胞,並於每個孔中加入90 μL的新鮮培養基。然後用所選化合物之劑量反應處理細胞。化合物從儲藏濃度(於DMSO中10mM)稀釋。在DMSO中進行連續稀釋,使每種化合物產生8個不同濃度。在添加化合物時,使用Cell TiterGlo分析對照組盤以設定增殖基線。允許經化合物處理的細胞在37
oC/5% CO
2下生長7小時,接著根據套組標準流程使用Cell TiterGlo進行分析。
A375 pERK/ERK劑量反應研究:
表3
化合物 | IC 50(µM) |
優立替尼 | 0.058 |
式18 (D7) | 0.070 |
式21 (D1) | 0.064 |
簡而言之,將A375細胞以30,000個細胞/孔之密度接種在2 x 96孔盤中,使其過夜恢復,在第二天清洗並餵食新鮮培養基,然後用所選化合物之劑量反應進行處理。在37
oC/5% CO
2下將化合物進行決定的預處理時間後吸出培養基,再用冷的完全MESO Scale Discovery (MSD)裂解緩衝液將細胞裂解。使用MESO Scale Discover Phospho (Thr202/Tyr204;Thr185/Tyr187)/Total ERK1/2套組測量pERK及總ERK1/2量。套組中提供了標準流程及所有試劑。所有孔用150 μl Blocking Solution阻斷一小時。每孔加入25 ml細胞裂解液及25 ml裂解緩衝液,並在4
oC下隔夜培養。隔夜培養後,用Tris Wash Buffer將孔洗滌3次,然後每孔加入25 ml之1X Detection Antibody,並在室溫下劇烈振盪培養1小時。接著使用Tris Wash Buffer洗滌所有孔3次,然後於每孔中加入150 μl 1X Read Buffer,並使用MSD Sector Imager讀取盤。數據係以磷酸化ERK1/2與總ERK1/2的比率計算,藉此允許所有樣本標準化。
A375 pRSK/RSK劑量反應研究:
表4
化合物 | IC50 (µM) |
優立替尼 | 0.037 |
式18 (D7) | 0.040 |
式21 (D1) | 0.037 |
簡而言之,將A375細胞以30,000個細胞/孔之密度接種在2 x 96孔盤中,使其恢復過夜,在第二天清洗並餵食新鮮培養基,然後用所選化合物之劑量反應進行處理。在37
oC/5% CO
2下將化合物進行決定的預處理時間後吸出培養基,再用冷的完全MSD裂解緩衝液將細胞裂解。根據各自套組之標準流程,使用CST/PathScan Prsk與總RSK ELISAS分析pRSK及總RSK。所有樣本之pRSK都在90%之剩餘樣本中分析,總RSK ELISA都在10%之剩餘樣本中分析,這是按照套組之標準流程來進行。
優立替尼、式18、式19及式21在人肝微粒體(HLM)中之半衰期測定:
表5
半衰期,t½ ( 分鐘) ,在人肝微粒體中測量的值 | |||||||
化合物ID | 重複1 | 重複2 | 重複3 | 重複4 | 重複5 | 重複6 | 平均值 ± SD (相對於優立替尼的改變%) |
優立替尼 | 49.2 | 51.2 | 50.3 | 46.2 | 48.5 | 48.1 | 48.9 ± 1.8 |
式21 | 60.9 | 75.8 | 64.4 | 61.5 | 59.5 | 60.8 | 63.8 ± 6.1 (+30%) |
式19 | 43.4 | 45.2 | 46.1 | 44.9 | 47.8 | 44.9 | 45.4 ± 1.5 (-7%) |
式18 | 59.2 | 58.7 | 60.6 | 55.8 | 57.5 | 62.0 | 59.0 ± 2.2 (+21%) |
來自10個供體之池的人類微粒體係從商業來源獲得者。在磷酸鉀緩衝液中製備的微粒體分別加入優立替尼、式18、式19及式21,重複六次,最終濃度為1 μM。使用NADPH啟動實驗;負NADPH (負輔助因子)之對照組也與人肝微粒體穩定性同時測量。摻入測試品後,將微粒體複製品置於37
oC培養箱中,培養時間如下:0、5、10、15、20、30、45及60分鐘。使用含內標(甲苯磺丁脲)之冰冷乙腈所組成之蛋白質沉澱淬火劑萃取樣品。分析樣本中之優立替尼、式18、式19及式21。優立替尼、式18、式19及式21的半衰期係以剩餘百分比對時間之直線的斜率之自然對數來表徵並測定其消除率(ke),並使用下述之公式:
ke (消除率):ln (剩餘百分比)對時間(分鐘)之斜率。
N-脫烷基、異丙基羥基、醛、吡啶N-氧化物及羧酸代謝物的形成與每個親本測試物同時監測。N-脫烷基(M2)、異丙基羥基(M3)、N-氧化物(M6)及羧酸(M7)代謝物之百分比代謝物形成值係根據同一時間點所形成代謝物之峰面積與測試物之峰面積來計算。
形成% = [(PA
代謝物)/(PA
p0)] x100
PA
代謝物:在所給之時間點下,代謝物之峰面積比率
PA
p0:在時間為0時,測試物之峰面積比率。
表5顯示式21在測定中的半衰期比優立替尼長30%,式18的半衰期比優立替尼長21%,而式19的半衰期比優立替尼短7%。
與人類肝微粒體培養後所形成代謝物之平均觀察百分比:
表6
於人類肝微粒體中培養後所觀察到之代謝物百分比 ( 於60 分鐘之平均值 ± SD) | ||||
化合物ID | 式34 M2 | 式35 M3 | 式37 M6 | 式36 M7 |
優立替尼 | 16.5 ± 3.1 | 3.83 ± 0.69 | 11.2 ± 1.4 | 0.189 ± 0.054 |
式21 | 7.78 ± 0.60 | 2.88 ± 0.52 | 10.3 ± 0.2 | 0.239 ± 0.041 |
式19 | 14.0 ± 2.4 | 0.00 ± 0.00 | 10.4 ± 1.1 | 0.00 ± 0.00 |
式18 | 5.11 ± 0.47 | 0.00 ± 0.00 | 17.8 ± 1.8 | 0.00 ± 0.00 |
表6顯示相對於優立替尼,在測定中式21 (D1)使M2的形成減少53%,使M3的形成減少25%,使M6的形成減少8%,並使M7的形成增加26%。相對於優立替尼,在測定中式19 (D6)使M2的形成減少15%,使M3的形成減少100%,使M6的形成減少7%,並使M7的形成減少100%。相對於優立替尼,在測定中式18使M2的形成減少69%,使M3的形成減少100%,使M6的形成增加59%,並使M7的形成減少100%。
實例化合物式18、19及21在大鼠中之藥物動力學及代謝物形成之評估:
將優立替尼、式18A、19A及21A以每天兩次(間隔12小時,± 30分鐘)連續五天(10劑/動物)之方式以經口強迫餵食法(PO)給予大鼠。每種化合物以12.5 mg/kg的劑量投予6隻大鼠(3隻雄性/3隻雌性,N = 6隻大鼠/化合物)。每種化合物均在於水中之1% (w/v)羧甲基纖維素(CMC)中調配成1.25 mg/mL之濃度。在第5天第二次(下午)給藥後,在約0.5、1、2、4、6、8及12小時的時候從每隻大鼠收集血液樣本。將血液樣本離心來獲得血漿。使用已建立的LC-MS/MS方法分析血漿樣本中給藥化合物及選定代謝物之濃度。每種化合物的定量下限為1.00 ng/mL。每種化合物之大鼠半衰期值(使用WinNonlin軟體藉由非隔室分析來量測)顯示在表7中,且使用線性梯形法則所計算出每種給藥化合物及所選代謝物之從時間0至12小時之曲線下面積(AUC
0-12)呈現於表8中。
表7
a表示相對於優立替尼的改變百分率
大鼠血漿所量測之半衰期、t½ ( 小時) 值 | ||
給藥之化合物 | t ½(小時) | |
優立替尼 | 平均值 | 3.67 |
SD | 1.44 | |
CV% | 39.3 | |
式21A – D1 | 平均值 | 3.81 (+4% a ) |
SD | 1.27 | |
CV% | 33.3 | |
式19A – D6 | 平均值 | 4.00 (+9% a ) |
SD | 1.18 | |
CV% | 29.4 | |
式18A – D7 | 平均值 | 4.18 (+14% a ) |
SD | 0.813 | |
CV% | 19.4 |
表7顯示式21A (D1)之平均半衰期比優立替尼長4%,式19A (D6)之平均半衰期比優立替尼長9%,且式18A (D7)之平均半衰期比優立替尼長14%。
表8
a表示相對於優立替尼的改變百分率
大鼠血漿中親本及對應代謝物之 AUC 0-12(µg*hr/mL) | |||||
給藥之化合物 | 親本 | M3 | M2 | M6 | |
優立替尼 | 平均值 | 173.0 | 0.725 | 17.8 | 0.203 |
SD | 43.1 | 0.147 | 7.38 | 0.124 | |
CV% | 24.8 | 20.2 | 41.4 | 61.1 | |
式21A – D1 | 平均值 | 193.0 (+12% a ) | 0.784 (+8% a ) | 14.7 (-17% a ) | 0.217 (+7% a ) |
SD | 64.5 | 0.209 | 6.15 | 0.127 | |
CV% | 33.4 | 26.7 | 42.0 | 58.5 | |
式19A – D6 | 平均值 | 199.0 (+15% a ) | 0.113 (-84% a ) | 14.7 (-17% a ) | 0.132 (-35%) |
SD | 80.5 | 0.0433 | 7.16 | 0.0633 | |
CV% | 40.4 | 38.3 | 48.6 | 47.8 | |
式18A – D7 | 平均值 | 228.0 (+32% a ) | 0.179 (-75% a ) | 17.1 (-4% a ) | 0.254 (+25% a ) |
SD | 87.6 | 0.0802 | 8.71 | 0.104 | |
CV% | 38.5 | 44.8 | 51.0 | 41.0 |
細胞色素P450代謝酶之抑制及誘導評估:
試管內之CYP抑制研究:
本研究旨在評估四種測試物以直接及時間依賴的方式抑制人肝微粒體中主要CYP酶(即CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4/5)之能力。使用七種原型CYP受質之混合物來進行培養,以確定每種測試物同時給藥下抑制代謝作用的潛力。本研究使用了200個人肝微粒體樣本之混合性別庫。在大約37
oC之條件下,在含有水、磷酸鉀緩衝液(50 mM)、MgCl
2(3 mM)、EDTA (1 mM)、NADPH再生系統 (NADP [1 mM]、葡萄糖-6-磷酸鹽 [5 mM]、葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶 [1 單位/mL])及最終濃度如表9所示之探針受質(即,七種受質混合物)中進行培養。藉由添加NADPH再生系統來啟動反應,並反應會在加入混在終止試劑(乙腈)中的內標準品之大約5分鐘後自動終止。將樣本在10
oC下以920 × g離心10分鐘。藉由LC-MS/MS來分析上清液部分。為檢查其作為CYP酶之時間依賴性抑制劑的能力,將每個測試物(與用於評估直接抑制的濃度相同(即0、0.02、0.06、0.2、0.6、2、6、20 μM))在37 ± 2
oC下與NADPH強化的人肝微粒體預培養約30分鐘。藉由添加NADPH再生系統來啟動預培養。30分鐘後,藉由添加探針受質混合物來啟動探針受質培養。培養終止後即藉由LC-MS/MS來分析樣本。當觀察到抑制時,使用LIMS處理數據,利用Levenberg-Marquardt演算法來執行非線性回歸擬合到以下4參數S形邏輯IC
50方程式來確定IC
50值數據:
當使用控制值的百分比時,最小值(Min)即設為零,最大值(Max) 即設為100 (或視情況為其他值)。LIMS僅在其落於所研究抑制劑之濃度範圍內時才用來計算IC
50值。因此,當IC
50值落在所研究之濃度範圍外時,IC
50值被報告為大於所評估測試物之最高濃度。
表9
人肝微粒體中所測得細胞色素P450 之IC 50(µM) 值 | ||||||||||||||
CYP1A2 | CYP2B6 | CYP2C19 | CYP2C8 | CYP2C9 | CYP2D6 | CYP3A4/5 | ||||||||
受質濃度 (µM) | 非那西汀 (90) | 安非他酮 (90) | S-美芬妥因 (60) | 紫杉醇 (5) | 雙氯酚酸 (12) | 右美沙芬 (10) | 咪氟唑侖 (3) | |||||||
預培養時間 (分鐘) | 0 | 30 | 0 | 30 | 0 | 30 | 0 | 30 | 0 | 30 | 0 | 30 | 0 | 30 |
優立替尼 | >20 | 13 | 11 | 16 | 8.5 | 9.2 | 8.5 | 9.2 | 3.1 | 3.4 | >20 | 18 | >20 | 14 |
式21A – D1 | >20 | >20 | 17 | 19 | 19 | 19 | 19 | 19 | 3.4 | 4.4 | >20 | >20 | >20 | 17 |
式19 – D6 | >20 | 19 | 14 | 16 | 10 | 12 | 10 | 12 | 3.1 | 4.3 | 20 | >20 | >20 | 13 |
式18 – D7 | >20 | 17 | 12 | 16 | 9.6 | 11 | 9.6 | 11 | 3.5 | 3.9 | >20 | 19 | >20 | 14 |
試管內之CYP誘發研究:
本研究旨在評估四種測試物(BVD-523優立替尼、式18、式21A及式19)誘導在經培養人肝細胞(即CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4)中主要CYP酶之mRNA表達的能力。在這項研究中,對從非可移植人類肝臟中分離出的特徵性超低溫保存人類肝細胞單一製備進行了處理。每種培養物以三重孔在48孔盤中處理,該48孔盤中填充了MCM (37 ± 2
oC) (含有0.1% v/v DMSO (溶劑對照組))、三種濃度(1、10及20 μM)之一的每種測試物或陽性對照組CYP酶誘導劑奧美拉唑(omeprazole)(50 μM)、苯巴比妥(phenobarbital)(1000 μM)或利福平(rifampin)(20 μM)。將培養物培養在加濕培養室中(37 ± 2
oC,95%相對濕度,95/5%之空氣/CO
2)。經過大約24小時後,將肝細胞在含有β-巰基乙醇(100:1)之Buffer RLT試劑中裂解。吸出培養基,並向每個孔中加入Buffer RLT。經由反覆移液及搖動來製備細胞裂解物。使用RNeasy Mini Kit分離總RNA。在孔盤讀取器上測量260及280 nm處的吸光度來量測RNA之質量及濃度。使用RT Master Mix從RNA製備單股cDNA。RT Master Mix包含10X RT緩衝液、25X deoxyNTP、10X隨機引子、RNase抑制劑(20 U/μL)、MultiScribe反轉錄酶(50 U/μL)及無RNase之水。將RT Master Mix加到每個RNA樣本中來完成反應組分。分析中不包括模板對照組(NTC)。在NTC反應中,使用無RNase之水代替RNA樣本。經過qRT-PCR分析後,將製備的cDNA樣本儲存在-20 ± 5
oC。每個PCR係以四重複方式進行。為每個基因表達分析製備引子混合物。典型的引子混合物包含TaqMan Fast Advanced Master Mix (1X)、Gene Expression Assay (1X、900 nM正向及反向引子)及無RNase之水。將引子混合物加到cDNA來製備反應混合物。一定比例的樣本(不少於10%)中包含了NAC (無擴增對照組)樣本。NAC樣本係未經反轉錄的RNA樣本,其係用於顯示PCR螢光信號的來源是mRNA,而非基因組DNA。在PCR序列檢測系統上分析反應之進行。使用ΔΔCt方法來測定標的cDNA與對照組cDNA (GAPDH)相比的相對量。相對定量法可測量測試樣本與對照組樣本(例如DMSO)中mRNA表現的變化。該方法假設靶標擴增效率與內源對照擴增效率大致相同。
以高達20 μM之優立替尼、式18、式21A及式19處理會導致CYP1A2 mRNA表現增加,分別高達6.63、7.56、8.51及12.1倍之變化。值得注意的是,觀察到優立替尼、式21A及式19在10 μM時出現最大倍數變化,隨後分別下降至6.42、4.00及9.52倍之變化。用高達20 μM之優立替尼、式18、式21A及式19處理會導致CYP2B6 mRNA表現之濃度依賴性分別增加高達2.43、2.54、2.22及2.44倍之變化。用高達20 μM之優立替尼、式18、式21A及式19處理會導致CYP3A4 mRNA表現之濃度依賴性分別增加高達8.26、7.06、6.86及11.7倍之變化。結果總結於下表10中。
表10
引用文件:
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經培養人肝細胞中細胞色素 P450 酶之 mRNA 表現倍數變化 | |||||||||
處理組 | CYP1A2 | CYP2B6 | CYP3A4 | ||||||
1 µM | 10 µM | 20 µM | 1 µM | 10 µM | 20 µM | 1 µM | 10 µM | 20 µM | |
優立替尼 | 3.73 | 6.63 | 6.42 | 1.25 | 1.99 | 2.43 | 1.52 | 6.84 | 8.26 |
式21A – D1 | 2.22 | 8.51 | 4.00 | 1.08 | 2.04 | 2.22 | 1.39 | 5.29 | 6.86 |
式19 – D6 | 3.57 | 12.1 | 9.52 | 1.47 | 2.10 | 2.44 | 2.06 | 9.42 | 11.7 |
式18 – D7 | 3.02 | 5.94 | 7.56 | 1.36 | 1.90 | 2.54 | 1.83 | 5.39 | 7.06 |
本申請案中引述過的所有文件均通過引用方式併入本文,如同在本文中完整描述一樣。
儘管在此描述了本發明之例示性具體態樣,但是應當理解,本發明不限於所描述的那些,並且本領域中具有通常知識者可以在不脫離發明之範圍或精神做不同的其他改變或修飾。
無
無
Claims (45)
- 一種式1化合物, , 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前藥,其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7各自獨立地選自氫、氘及C 1-4脂肪族所組成之群,且其中: R 1為氫、C 1-3脂肪族、氟或氯; A為視需要經取代之基團,該基團係選自苯基、具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環,或具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環; R 2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或N(R) 2,其中R各自獨立地為氫或C 1-4脂肪族;且 m為0、1或2。
- 一種式2A化合物, 2A 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前藥,其中:X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7各自獨立地選自氫及氘或C 1-4脂肪族;R 2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或N(R) 2,其中R各自獨立地為氫或C 1-4脂肪族;m為0、1或2;且A、B、C、D、E及F係獨立地選自碳或氮。
- 一種式2B化合物, 2B 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前藥,其中:X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7各自獨立地選自氫及氘或C 1-4脂肪族;R 2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或N(R) 2,其中R各自獨立地為氫或C 1-4脂肪族;且m為0、1或2。
- 一種式3A化合物, 3A 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前藥,其中R 2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或N(R) 2,其中R各自獨立地為氫或C 1-4脂肪族;且m為0、1或2。
- 一種式3B化合物, 3B 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前藥,其中:R 2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或N(R) 2,其中R各自獨立地為氫或C 1-4脂肪族;且m為0、1或2。
- 一種式3C化合物, 3C 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前藥,其中:R 2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或N(R) 2,其中R各自獨立地為氫或C 1-4脂肪族;且m為0、1或2。
- 一種式4化合物, 4 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前藥,其中: X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7各自獨立地選自氫及氘或C 1-4脂肪族。
- 如請求項1之化合物,其係選自: 4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-d7)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺, 4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺, 4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-1,1,1,2,3-d5)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺, 4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-1,1,1,2-d4)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺, 4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-1,1,2-d3)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺, 4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-1,2-d2)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺, 4-(5-氯-2-((丙烷-2-基-2-d1)胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺, 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物及前藥。
- 如請求項1至8中任一項之化合物,其係鏡像異構純的1S-或1R-優立替尼(ulixertinib)類似物。
- 如請求項1至8中任一項之化合物,其中任何未指定為氘之原子係以其天然同位素豐度存在。
- 如請求項1至8中任一項之化合物,其中該具有氘之位置各別具有至少1%之氘富含。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至8中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載體、賦形劑或媒介物。
- 一種治療疾病、病症或症狀之方法,其包含將治療有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項12之醫藥組合物投予有需要個體之步驟,其中該疾病、病症或症狀包括一或多種癌症、自身免疫病症、神經退化性及神經性病症、精神分裂症、骨相關病症、肝病及心臟病症。
- 如請求項13之方法,其中在投予治療有效量之化合物或醫藥組合物後,相較於對應之非同位素富含化合物,至少一種多型性表現之細胞色素P 450同功型(isoform)對化合物每劑量單位之代謝率降低。
- 如請求項14之方法,其中該細胞色素P450同功型係選自以下者所組成之群:CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6及CYP2E1。
- 如請求項12之方法,其中相較於非同位素富含化合物,該化合物具有其每劑量單位對至少一種細胞色素P 450之抑制降低。
- 如請求項16之方法,其中該細胞色素P 450係選自以下者所組成之群:CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3ASP1、CYPa5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46及CYP51。
- 如請求項1之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其係用作藥物。
- 如請求項1之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其係用於製備用以預防或治療藉由抑制ERK蛋白激酶來改善之疾病的藥物。
- 如請求項1至8之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其中每個具有氘之位置具有至少1%之氘摻入。
- 如請求項1至3之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7中的至少一者是氘。
- 如請求項1至3之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7中的至少兩者是氘。
- 如請求項1至3之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7中的至少三者是氘。
- 如請求項1至3之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7中的至少四者是氘。
- 如請求項1至3之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7中的至少五者是氘。
- 如請求項1至3之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7中的至少六者是氘。
- 如請求項1至3之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7中的每一者均為氘。
- 如請求項1至3之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其中X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7中的每一者均為氘,且X 1為氫。
- 如請求項1至3之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其中X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7中的每一者均為氫,且X 1為氘。
- 一種抑制細胞中ERK1/2之方法,其中包含將該細胞與如請求項1至8之化合物或如請求項12之醫藥組合物接觸之步驟。
- 如請求項1至8之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其中該化合物或醫藥組合物相較於對應之非同位素富含化合物,有效地減少至少一種多型性表現之細胞色素P 450同功型對該化合物或醫藥組合物之代謝。
- 如請求項31之化合物或醫藥組合物,其中該細胞色素P450同功型係選自以下者所組成之群:CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3ASP1、CYPa5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46及CYP51。
- 如請求項32之化合物或醫藥組合物,其中該細胞色素P450同功型係選自以下者所組成之群:CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6及CYP2E1。
- 如請求項1至8之化合物或如請求項12之醫藥組合物,其當投予有需要之個體時,相較於該化合物或醫藥組合物之對應非氘化形式,該化合物或醫藥組合物造成之代謝減少,其相較於非同位素富含化合物減少至少大於約5%、大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約35%、大於約40%、大於約45%、大於約50%、大於約55%或大於約60%。
- 一種合成根據式1氘化化合物之方法, 式1; 其包含下列步驟: (i)將式5化合物與式6化合物進行反應來製備式7化合物: 式5 式6 式7; (ii)將式7化合物與式8化合物進行反應來製備式9化合物: 式8 式9; (iii)將式9化合物與LiOH進行反應來製備式10化合物: 式10; (iv)將式10化合物與式11化合物進行反應來製備式1化合物: 式11 式1, 其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7各自獨立地選自氫、氘及C 1-4脂肪族所組成之群,且其中: R 1為氫、C 1-3脂肪族、氟或氯; A為視需要經取代之基團,該基團係選自苯基、具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環,或具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環; R 2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或N(R) 2;其中R各自獨立地為氫或C 1-4脂肪族; m為0、1或2, PG為保護基;且 L 1及L 2係獨立地選自離去基。
- 一種合成根據式1氘化化合物之方法, 式1; 其包含下列步驟: (i)將式12化合物與式8化合物進行反應來製備式13化合物: 式12 式8 式13; (ii)將式13化合物與LiOH進行反應來製備式14化合物: 式14; (iii)將式14化合物與 進行反應來製備式15化合物: 式15; (iv)將式15化合物去保護來製備式16化合物: 式16; (v)將式16化合物與式17化合物進行反應來製備式1化合物: 式17 式1; 其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6及X 7各自獨立地選自氫、氘及C 1-4脂肪族所組成之群,且其中: R 1為氫、C 1-3脂肪族、氟或氯; A為視需要經取代之基團,該基團係選自苯基、具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環,或具有1-5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和雜環; R 2獨立地為-R、鹵素、-鹵烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或N(R) 2;其中R各自獨立地為氫或C 1-4脂肪族; m為0、1或2, PG為保護基;且 L 2係離去基。
- 一種合成式18之氘化優立替尼或其醫藥學上可接受之鹽之方法, 式18 其包含下列步驟: (i)將式7A化合物與式8A化合物進行反應來提供式9A化合物: 式7A 式8A 式9A; (ii)將式9A化合物與LiOH進行反應來製備式10A化合物: 式10A; 及 (iii)將式10A化合物與式8B化合物進行反應來製備式18化合物: 式111888 式18。
- 如請求項31之方法,其進一步包含將式18與HCl進行反應來製備式18A化合物: 式18A。
- 一種合成式19之氘化優立替尼或其醫藥學上可接受之鹽之方法, 式19; 其包含下列步驟: (i)將式12A化合物與式8A化合物進行反應來製備式13A化合物: 式12A 式8A 式13A; (ii)將式13A化合物與LiOH進行反應來製備式14A化合物: 式14A; (iii)將式14A化合物與式8B化合物進行反應來製備式15A化合物: 式8B 式15A; (iv)將式15A化合物與TFA進行反應來製備式16A化合物: 式16A; 及 (v)將式16A化合物與 進行反應來製備式19化合物: 式19。
- 如請求項39之方法,其進一步包含將式19化合物與HCl進行反應來製備式19A化合物: 式19A。
- 一種合成式21之氘化優立替尼或其醫藥學上可接受之鹽之方法, 式21; 其包含下列步驟: (i)將式7B化合物與式8A化合物進行反應來製備式9B化合物: 式7B 式8A 式9B; (ii)將式9B化合物與LiOH進行反應來製備式10B化合物: 式10B; 及 (iii)將式10B化合物與式8B化合物進行反應來製備式21化合物: 式8B 式21。
- 一種合成式21A之氘化優立替尼之方法,其包含下列步驟: 將式21化合物與HCl進行反應來製備式21A化合物: 式21 式21A。
- 一種選自以下者之化合物, 式3A-1 式3A-2 式3A-3 式3A-4 式3A-5 式3A-6 式3A-7 式3A-8 式3A-9 式3A-10 式3C-1 式3C-2 式3C-3 式3C-4 式3C-5 式3C-6 式3C-7 式3C-8 式3C-9 式3C-10 式3C-11 式3C-12 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物及前藥。
- 一種用於治療或改善疾病在個體中的影響之套組,該套組包含如請求項1至8之化合物或如請求項12之醫藥組合物,與其包裝在一起之使用說明。
- 如請求項44之套組,其中該套組中之化合物或醫藥組合物相較於對應之非同位素富含化合物,有效地降低至少一種多型性表現之細胞色素P 450同功型對化合物或醫藥組合物之代謝。
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