TW201536782A - 作為ｍｅｋ抑制劑之化合物及組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種可抑制MEK之活性之式I化合物： □其中n、R1、R2、R3a、R4及R5係如發明內容中所定義。本發明另外提供一種製備本發明化合物之方法、包含該等化合物之醫藥製劑及使用該等化合物及組合物於管理過度增生性疾病(例如癌症)之方法。

Description

作為MEK抑制劑之化合物及組合物
本發明係關於一種可選擇性抑制MEK之活性之化合物。本發明另外提供一種製備本發明化合物之方法、包含該等化合物之醫藥製劑及使用該等化合物及組合物於管理過度增生性疾病(例如癌症及炎症)之方法。
已知絲裂原活化蛋白(MAP)激酶級聯反應之過度活化在細胞增殖及分化中扮演重要角色。當生長因子結合其受體酪胺酸激酶時，可激活此路徑。此相互作用促進RAS結合RAF並引發經由MEK(MAP激酶)至ERK之磷酸化級聯反應。MEK磷酸化之唯一已知受質係MAP激酶ERK1及ERK2。MEK之磷酸化提高其對ERK之親和力及催化活性以及其對ATP之親和力。已在諸多疾病(例如黑色素瘤、胰臟癌、結腸癌、肺癌、腎癌及卵巢癌；特定言之胰臟癌、結腸癌、肺癌、腎癌及卵巢癌)中發現MAPK路徑之組成性活化。因此，已知此路徑之抑制(特定言之抑制MEK活性)有益於治療過度增生性疾病。
因此，MEK表示開發用於治療諸多癌症形式之新穎療法之高度受關注標靶。特定言之，需要選擇性抑制MEK之活性之小分子。本發明滿足此需求。
在一態樣中，本發明提供一種式I化合物：
其中：n係選自0、1、2及3；R1係選自： R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-羥基-丙基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、氧雜環丁-2-基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基及胺甲醯基；R4係選自氫、鹵基、甲基及羥基-甲基；及視需要地，兩個R4基團與其等附接的碳原子一起形成-(CH2)2-3-；(例如，8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)；R5係選自氫及甲基； R6係選自氫及鹵基；R7係選自氫、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；及R8係選自氰基。
在另一態樣中，本發明係關於一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中n係選自0、1、2及3；R1係選自： R2係選自氯、甲基、氫、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁- 3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-羥基-丙基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；各R4係獨立地選自氫、鹵基、甲基及羥基-甲基；及視需要地，兩個R4基團與其等附接之碳原子一起形成-(CH2)2-3-；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫、甲氧基及鹵基；R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；及R8係氰基。
在另一態樣中，本發明提供一種包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、其互變異構體、其個別異構體及其異構體混合物；或其醫藥上可接受之鹽混合一或多種適宜賦形劑之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種於動物中治療其中調控MEK活性可預防、抑制或改善疾病之病理及/或症狀之疾病之方法，該方法包括對該動物投與治療上有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、其個別異構體及其異構體混合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種式I化合物於製造用於治療動物中其中MEK活性促成疾病之病理及/或症狀之疾病之藥物之用途。
在另一態樣中，本發明提供一種用於製備式I化合物及其N-氧化物衍生物、其前藥衍生物、其受保護衍生物、其個別異構體及其異構體混合物及其醫藥上可接受之鹽之方法。
定義
除非另有指示，否則上下文所用的一般術語在本揭示案內容中較佳具有以下定義，其中無論何處使用的多個一般術語可相互獨立地經多個具體定義置換或保留，因此界定本發明更多個詳細實施例：
「鹵素」(或「鹵基」)較佳表示氯或氟，特定言之氟，但亦可為溴或碘。如文中所使用，術語「二甲基胺甲醯基」係指「N,N-二甲基胺甲醯基」(亦即，Me2NC(=O)-)。
式I化合物可具有不同異構體形式。例如，任何非對稱碳原子可以(R)-、(S)-或(R,S)-構型呈現，較佳呈(R)-或(S)-構型。雙鍵或尤其環上的取代基可以順式(=Z-)或反式(=E-)形式呈現。該等化合物因此可呈異構體混合物或較佳呈純異構體形式(較佳呈純非對映體或純對映體形式)呈現。
式I化合物係選擇性MEK抑制劑。該等化合物對MEK之選擇性歸因於式I化合物包含直接連接至1H-咪唑并[4,5-c]喹諾酮之氟原子，如以下化合物A及B中所示。在此位置不存在氟基團的情況下，對MEK勝過對其他激酶之選擇性降低。例如，比較以下化合物：
兩種化合物均以低於100nM抑制MEK且均等。然而，當針對激酶面板測試時，面板中以低於100nM的IC50抑制的激酶數量對化合物(A)而言為0及對化合物(B)而言為4。亦即，化合物(A)對MEK具有選擇性，而化合物(B)對MEK具有較低選擇性。化合物(B)亦抑制 ABL1、LCK、LYN及PDGFRα，IC50分別為20nM、7nM、30nM及50nM。
類似比較顯示以下化合物選擇性抑制MEK且不抑制激酶面板中的其他激酶，其中IC50低於100nM：
使用此項技術中已知的分析條件，針對包含ABL1、ABL1(T315I)、ACVR1、AKT1、ALK、AURKA、AXL、BTK、CAMK2D、CDK1B、CDK2A、CDK4D1、CSK、CSNK1G3、EGFR、EPHA4、EPHB4、ERBB4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR3(K650E)、FGFR4、FLT3(D835Y)、IGF1R、GSK3B、INSR、IRAK4、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、LCK、LYN、MAP3K8、MAPK1、MAPK10、MAPK14、MAPKAPK2、MAPKAPK5、MET、MKNK1、MKNK2、PAK2、PDGFRα、PDPK1、PIM2、PKN1、PKN2、PLK1、PRKACA、PRKCA、PRKCQ、RET、ROCK2、RPS6KB1、SRC、SYK、TYK2、WNK1、ZAP70、PIKSCD、PIK3CG、MTOR、PIK3C3、PIK3CA、PIK3CB及PIK4CB之「激酶面板」之某些或全部篩選本發明化合物。
使用複數形式(例如化合物，鹽)，此包括單數(例如單一化合物、單一鹽)。「化合物」不排除(例如呈醫藥調配物)存在多於一種式I化合物(或其鹽)，「一」僅表示不定冠詞。「一種」可因此較佳理解為 「一種或多種」，或者較不佳理解為「一種」。
無論何處提及式I化合物，此進一步意欲包括該等化合物之N-氧化物及/或其互變異構體。
術語「及/或其N-氧化物、其互變異構體及/或其鹽(較佳醫藥上可接受之鹽)」尤其意指式I化合物可以本身形式呈現或呈混合其N-氧化物之形式、呈互變異構體形式(例如因為酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺、醯胺-醯亞胺酸或烯胺-亞胺互變異構體性)或呈(例如引起的等效性反應)混合其互變異構體的形式或呈式I化合物之鹽形式及/或此等形式中之任何一種形式或兩種或更多種該等形式之混合物呈現。
本發明亦包括本發明化合物(或其醫藥上可接受之鹽)之所有適宜的同位素變型。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之同位素變型係定義為其中至少一個原子經具有相同原子數但原子質量不同於自然中常見原子質量的原子置換。可併入本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽中之同位素之實例包括(但不限於)氫、碳、氮及氧之同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl及123I。本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽之某些同位素變型(例如彼等其中併入放射性同位素例如3H或14C者)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。在特定實例中，就其等易於製備及檢測性而言，可使用3H及14C同位素。在其他實例中，同位素(例如2H)取代可提供某些源自更強代謝安定性之治療優點，例如高活體內半衰期或低劑量需求。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之同位素變型一般可藉由習知製程使用適宜試劑之適當同位素變型來製備。
本發明係關於可抑制MEK活性之化合物。在一個實施例中，關於式I化合物，係式Ia化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中：R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-氟丙醯基、2-羥基-丙基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、氧雜環丁-2-基、二甲基胺甲醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、(S)-2-羥基丙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、2-胺基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、2-羥基乙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基及胺甲醯基；R4係選自氫、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及氟；R7係選自氫、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；且R8係選自氰基。
在另一實施例中，係選自以下之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
在另一實施例中，係式Ib化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中：n係選自0、1及2；R1係選自： R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、2-氟丙醯基、2-羥基-丙基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-乙醯氧基乙醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、二甲基胺甲醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、(S)-2-羥基丙醯基、氧雜環丁-2-基、氧雜環丁-3-基甲基、2-胺基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、2-羥基乙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基及胺甲醯基；R4係選自氫、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基；且R7係選自氫、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、環丙基及 甲基。
在另一實施例中，係選自以下之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
在另一實施例中，係式Ic化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中：n係選自0、1、2及3；R2係選自氯及甲氧基；R4係選自氟；及視需要地，兩個R4基團與其等附接之碳原子一起形成-(CH2)2-3-；(例如，8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫；且R7係選自氫、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、環丙基及甲基。
在另一實施例中，係選自以下之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
在另一實施例中，係式Id化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中：n係選自0、1、2及3；R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、2-羥基-丙基、2-乙醯氧基乙醯基、2-氟丙醯基、環丙基-磺醯基、氧雜環丁-2-基、異丙基-磺醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、二甲基胺甲醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、(S)-2-羥基丙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、2-胺基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、2-羥基乙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基及胺甲醯基；R4係選自氟；及視需要地，兩個R4基團與其等附接之碳原子一起形成-(CH2)2-3-；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及氟；且R7係選自氫、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、環丙基及甲基。
在另一實施例中，係選自以下之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
在另一實施例中，係式Ie化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中：R4a及R4b係衍生自-(R4)n；其中n係2；且發明內容之R4係由R4a及R4b定義；其中R4a係選自氫及甲基；且R4b係選自氫及氟；R1係選自： R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、2-羥基-丙基、2-乙醯氧基乙醯基、2-氟丙醯基、環丙基-磺醯基、氧雜環丁-2-基、異丙基-磺醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、二甲基胺甲醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、(S)-2-羥基丙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、2-胺基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、2-羥基乙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基及胺甲醯基；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及氟；R7係選自氫、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；且R8係選自氰基。
在另一實施例中，係選自以下之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
本發明之其他實施例：
實施例1.一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽： 其中 n係選自0、1、2及3；R1係選自： R2係選自氯、甲基、氫、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-羥基-丙基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；各R4係獨立地選自氫、鹵基、甲基及羥基-甲基；及視需要地，兩個R4基團與其等附接之碳原子一起形成-(CH2)2-3-；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫、甲氧基及鹵基；R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；及 R8係選自氰基。
實施例2.如實施例1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係選自0或1；R1係選自： R2係選自氯、甲基、氫、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-羥基-丙基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基； R6係選自氫、甲氧基及鹵基；R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；且R8係選自氰基。
實施例3.如實施例1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係選自0或1；R1係選自： R2係選自氯、甲基、氫、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-羥基-丙基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及鹵基；且R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基。
實施例4.如實施例1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 n係選自0或1；R1係選自： R2係選自氯、甲基、氫、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及鹵基；且R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基。
實施例5.如實施例1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係選自0或1；R1係選自： R2係選自氯、甲基、氫、氟及甲氧基； R3a係選自3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及鹵基；且R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基。
實施例6.如實施例1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係選自0或1；R1係選自： R2係選自氯、甲基、氫、氟及甲氧基；R3a係選自3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-氟丙醯基、甲基-磺醯基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、胺甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基； R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及鹵基；且R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基。
實施例7.如實施例1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係選自0或1；R1係選自： R2係選自氯、甲基、氫、氟及甲氧基；R3a係選自3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-氟丙醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、胺甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基及3-羥基丙醯基；各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及鹵基；且R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基。
實施例8.如實施例1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係選自0或1；R1係選自： R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-氟丙醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、胺甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基及3-羥基丙醯基；各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及鹵基；且R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基。
實施例9.如實施例1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係選自0或1；R1係選自： R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-氟丙醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、胺甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基及3-羥基丙醯基； 各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基；R6係氫；且R7係氫。
實施例10.如實施例1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係選自0或1；R1係選自： R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-氟丙醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、胺甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基及3-羥基丙醯基；各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基；R5係甲基；R6係氫；且R7係氫。
實施例11.如實施例1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係選自0或1；R1係選自： R2係氯；R3a係選自3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-氟丙醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、胺甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基及3-羥基丙醯基；各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基；R5係甲基；R6係氫；且R7係氫。
實施例12.如實施例1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係選自0或1；R1係選自： R2係氯；R3a係選自3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-氟丙醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、2-胺基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基及3-羥基丙醯基；各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基； R5係甲基；R6係氫；且R7係氫。
實施例13.一種式Ie化合物或其醫藥上可接受之鹽： 其中R1係選自： R2係選自氯、甲基、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基 -磺醯基、二甲基胺甲醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-羥基-丙基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；R4a係氫；R4b係選自氫及氟；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及氟；R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；且R8係氰基。
實施例14.如實施例13之式Ie化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自： R2係選自氯、甲基、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、3-羥基-2- (羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-羥基-丙基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；R4a係氫；R4b係氟；R5係甲基；R6係選自氫及氟；R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；且R8係氰基。
實施例15.如實施例13之式Ie化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自： R2係選自氯、甲基、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-羥基-丙基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三 氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；R4a係氫；R4b係氟；R5係甲基；R6係選自氫及氟；且R7係選自氫、CF3、CH2OH及甲基。
實施例16.如實施例13之式Ie化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自： R2係選自氯、甲基、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；R4a係氫；R4b係氟； R5係甲基；R6係選自氫及氟；且R7係選自氫、CF3、CH2OH及甲基。
實施例17.如實施例13之式Ie化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自： R2係選自氯、甲基、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-氟丙醯基、甲基-磺醯基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；R4a係氫；R4b係氟；R5係甲基；R6係選自氫及氟；且R7係選自氫、CF3、CH2OH及甲基。
實施例18.如實施例13之式Ie化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1係選自： R2係選自氯、甲基、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、甲基-磺醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基、乙醯基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基及3-羥基丙醯基；R4a係氫；R4b係氟；R5係甲基；R6係選自氫及氟；且R7係選自氫、CF3、CH2OH及甲基。
實施例19.一種醫藥組合物，其包含如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑。
實施例20.一種組合，其包含如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種(例如)選自以下之治療活性劑：i)PI3K抑制劑，例如BKM120[亦即，5-(2,6-二嗎啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺]或BYL719[亦即，(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺]；ii)靶向、降低或抑制蛋白質激酶C(PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族之成員；MEK、ERK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt之成員及Ras/MAPK家族成員及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)之成員之活性的化合物；例如達拉菲尼(Dabrafenib)、依可菲尼(Encorafenib)或LEE011(亦即，7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺)；及 iii)mTOR抑制劑，例如依維莫司(Everolimus)。
實施例20a.一種組合，其包含如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑(例如PI3K抑制劑，例如BKM120[亦即，5-(2,6-二嗎啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺]或BYL719[亦即(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺]。
實施例20b.一種組合，其包含如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑(例如靶向、降低或抑制蛋白質激酶C(PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族之成員；MEK、ERK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt之成員及Ras/MAPK家族成員及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)之成員之活性的化合物；例如達拉菲尼、依可菲尼或LEE011(亦即，7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺))。
實施例20c.一種組合，其包含如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑(例如mTOR抑制劑，例如依維莫司)。
實施例21.如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥物。
實施例22.如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療藉由MEK活性介導之失調症或疾病，例如選自以下之疾病或失調症：卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌、肺癌、胰臟癌、胃癌及選自橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤及尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)之軟組織肉瘤；特定言之黑色素瘤、胰臟癌、結腸癌、肺癌、腎癌及卵巢癌。
實施例23.一種如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療藉由MEK活性介導之失調症或疾病(例如選自卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌、肺癌、胰臟癌、胃癌及選自橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤及尤文氏肉瘤之軟組織肉瘤；特定言之黑色素瘤、胰臟癌、結腸癌、肺癌、腎癌及卵巢癌之疾病或失調症)之藥物。
實施例24.如實施例19之醫藥組合物，其用於治療藉由MEK活性介導之失調症或疾病(例如選自卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌、肺癌、胰臟癌、胃癌及選自橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤及尤文氏肉瘤之軟組織肉瘤；特定言之黑色素瘤、胰臟癌、結腸癌、肺癌、腎癌及卵巢癌之疾病或失調症)。
實施例25.一種治療MEK介導之失調症之方法，其包括對有需要患者投與治療上有效量的如實施例1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之步驟。
實施例26.如實施例25之方法，其中該MEK介導之失調症係選自卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌、肺癌、胰臟癌、胃癌及選自橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤及尤文氏肉瘤之軟組織肉瘤；特定言之黑色素瘤、胰臟癌、結腸癌、肺癌、腎癌及卵巢癌。
其他實施例：
下文定義存在於式I化合物或式(Ie)化合物中之較佳取代基。該等取代基之定義適用於終產物以及對應中間物。另外，下文提供的取代基之定義可任意組合，例如較佳取代基R3a及較佳取代基R4。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合 物，其中n係0。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物，其中n係1。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物，其中R1係
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R1係
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R1係
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R1係
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R1係
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R1係
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R1係
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R1係
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R2係氯。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R2係甲基。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R2係氫。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R2係氟。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物 或式(Ie)化合物，其中R2係甲氧基。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、胺基-羰基-甲基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-羥基-丙基、氧雜環丁-3-基甲基及2-胺基-2-側氧基乙基；特定言之氰基-甲基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、胺基-羰基-甲基、氧雜環丁-3-基甲基及2-胺基-2-側氧基乙基；例如氰基-甲基。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R3a係選自3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-氟丙醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基，2-羥基丙醯基、乙醯基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基及3-羥基丙醯基；特定言之3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-羥基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基及3-羥基丙醯基；例如2-羥基乙醯基。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R3a係選自甲基-磺醯基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基及N,N-二甲基磺醯胺基。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R3a係選自甲基-磺醯基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基及N,N-二甲基磺醯胺基。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R3a係選自二甲基胺甲醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基及胺甲醯基。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合 物，其中R4係氫。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物，其中R4係鹵基，特定言之氟。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物，其中R4係甲基或羥基-甲基。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R5係氫。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R5係甲基。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R6係氫。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R6係甲氧基。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R6係鹵基，特定言之氟。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R7係選自氟、環丙基、CF3及CH2OH。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R7係氫。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(I)化合物或式(Ie)化合物，其中R7係甲基。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(Ie)化合物，其中R4a係氫。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(Ie)化合物，其中R4a係甲基。
在一個實施例中，本發明化合物係如文中所定義之式(Ie)化合 物，其中R4b係氟。
還有其他實施例：
實施例1”.一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽：
n係選自0、1、2及3；R1係選自： R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-羥基-丙基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、氧雜環丁-2-基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基及胺甲醯基；R4係選自氫、鹵基、甲基及羥基-甲基；及視需要地，兩個R4基團與其等附接之碳原子一起形成-(CH2)2-3-； R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及鹵基；R7係選自氫、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；且R8係選自氰基。
實施例2”.如實施例1”之化合物，其係式Ia或其醫藥上可接受之鹽：
其中：R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-氟丙醯基、2-羥基-丙基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、氧雜環丁-2-基、二甲基胺甲醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、(S)-2-羥基丙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、2-胺基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、2-羥基乙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基及胺甲醯基；R4係選自氫、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基； R6係選自氫及氟；R7係選自氫、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；且R8係選自氰基。
實施例3”.如實施例2”之化合物，其係選自：
實施例4”.如實施例1”之化合物，其係式Ib化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中：n係選自0、1及2；R1係選自： R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基，2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、2-氟丙醯基、2-羥基-丙基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-乙醯氧基乙醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、二甲基胺甲醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、(S)-2-羥基丙醯基、氧雜環丁-2-基，氧雜環丁-3-基甲基、2-胺基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、2-羥基乙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基及胺甲醯基；R4係選自氫、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基；R7係選自氫、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；且R8係選自氰基。
實施例5”.如實施例4”之化合物，其係選自：
實施例6”.如實施例1”之化合物，其係式Ic化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中：n係選自0、1、2及3；R2係選自氯及甲氧基；R4係選自氟；及視需要地，兩個R4基團與其等附接之碳原子一起形成-(CH2)2-3-；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及氟；且R7係選自氫、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、環丙基及甲基。
實施例7”.如實施例6”之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自：
實施例8”.如實施例1”之化合物，其係式Id化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中：n係選自0、1、2及3；R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、2-羥基-丙基、2-乙醯氧基乙醯基、2-氟丙醯基、環丙基-磺醯基、氧雜環丁-2-基、異丙基-磺醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、二甲基胺甲醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、(S)-2-羥基丙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、2-胺基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、2-羥基乙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基及胺甲醯基；R4係選自氟；及視需要地，兩個R4基團與其等附接之碳原子一起形成-(CH2)2-3-；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及氟；且 R7係選自氫、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、環丙基及甲基。
實施例9”.如實施例8”之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自：
實施例10”.如實施例1”之化合物，其係式Ie化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中：R1係選自： R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、2-甲氧基-乙基、(3-甲基 氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、2-羥基-丙基、2-乙醯氧基乙醯基、2-氟丙醯基、環丙基-磺醯基、氧雜環丁-2-基、異丙基-磺醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、二甲基胺甲醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、(S)-2-羥基丙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、2-胺基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、2-羥基乙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基及胺甲醯基；R4a係選自氫及甲基；R4b係選自氫及氟；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及氟；R7係選自氫、氟、氯、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；且R8係選自氰基。
實施例11”.如實施例10”之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自：
實施例12”.一種醫藥組合物，其包含實施例1”之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑。
實施例13”.如實施例12”之醫藥組合物，其用於治療藉由MEK活性介導之失調症或疾病。
實施例14”.一種治療MEK介導之失調症之方法，其包括對有需要的患者投與治療上有效量的實施例1”之化合物或其醫藥上可接受之鹽之步驟。
實施例15”.如實施例14”之方法，其中該MEK介導之失調症係選自前列腺癌、乳癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌、肺癌、胰臟癌、胃癌及選自橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤及尤文氏肉瘤之軟組織肉瘤。
藥理學及效用
過度增生性疾病(例如癌症及炎症)正備受科學界諸多關注且極渴望發現針對治療過度增生性疾病提供治療益處之化合物。因此，已努力識別及靶向在此等疾病中扮演重要角色之特定機制。
一個受關注目標係絲裂原活化蛋白(MAP)激酶級聯反應之過度活化，已知其在細胞增殖及分化中扮演重要角色。當生長因子結合其受 體酪胺酸激酶時，可激活此路徑。此相互作用促進RAS結合RAF並引發經由MEK(MAP激酶)至ERK之磷酸化級聯反應。已知此路徑之抑制有益於治療過度增生性疾病。MEK係受關注治療標靶，因為MEK磷酸化之唯一已知受質係MAP激酶ERK1及ERK2。已在胰腺、結腸、肺、腎及卵巢原發腫瘤樣本中發現MEK/ERK之組成性活化。
MEK之磷酸化提高其對ERK之親和力及催化活性以及其對ATP之親和力。本發明描述藉由利用ATP競爭性機制調控ATP結合及MEK與ERK之結合來抑制MEK活性之化合物。
已在諸多疾病模型中證實MEK之活化，此表明MEK之抑制可能在各種疾病(例如疼痛(參見例如描述於J.Neurosci.22：478,2002；Acta Pharmacol Sin.26：7892005；Expert Opin Ther Targets.9：699,2005及Mol.Pain.2：2,2006中之Evidence of efficacy in pain models)、中風(參見例如描述於J.Pharmacol.Exp.Ther.304：172,2003；及Brain Res.996：55,2004中之Evidence of efficacy in stroke models significant neuroprotection against ischemic brain injury by inhibition of the MEK)、糖尿病(參見例如描述於Am.J.Physiol.Renal.286,F120 2004中之Evidence in diabetic complications)、炎症(參見例如描述於Biochem Biophy.Res.Com.268：647,2000中之Evidence of efficacy in inflammation models)及關節炎(參見例如描述於J.Clin.Invest.116：163.2006中之Evidence of efficacy in experimental osteoarthritis and arthritis))中具有潛在治療效益。
本發明係關於一種可抑制MEK活性之化合物。本發明另外提供一種製備本發明化合物之方法及包含該等化合物之醫藥製劑。本發明之另一態樣係關於一種治療MEK介導之失調症之方法，其包括對有需要的患者投與治療上有效量的如發明內容中所定義之式I化合物之步驟。
在某些實施例中，本發明係關於上述方法，其中該MEK介導之失調症係選自(但不限於)以下之癌症：脈管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤、畸胎瘤；支氣管癌、鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、蜂窩狀(支氣管)癌、支氣管腺瘤、淋巴瘤、軟骨性錯構瘤、間皮瘤、食管鱗狀細胞癌、平滑肌肉瘤、導管腺癌、胰島素瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽瘤、胃及小腸類癌瘤、腺癌、卡波西氏肉瘤(Karposi’s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纖維神經瘤、纖維瘤、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤]、白血病、膀胱及尿道鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌、精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨膜癌、間質細胞癌、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、肝瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、骨源性肉瘤(骨肉瘤)、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維腫、骨樣骨瘤及巨細胞瘤、骨瘤、肉芽瘤、黃瘤、變形性骨炎、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、膠質瘤、腦室膜瘤、生殖細胞瘤[松果體瘤]、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、膠質瘤、子宮內膜瘤、子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良、卵巢癌、漿液性腺癌、黏液性囊腺癌、顆粒層卵泡膜細胞瘤、史托利-雷迪格細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤、上皮內癌、腺癌、黑色素瘤、陰道透明細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管癌、急性及慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、 霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、基底細胞癌、發育不良痣、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮廯及成神經細胞瘤；特定言之卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌、肺癌、胰臟癌、胃癌及選自橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤及尤文氏肉瘤之軟組織肉瘤；較佳胰臟癌、結腸癌、肺癌、腎癌及卵巢癌。
本發明化合物亦可用於治療與MEK之活動過度有關之其他疾病或病症。因此，作為另一態樣，本發明係關於一種治療選自以下之失調症之方法：異種移植物(細胞、皮膚、肢、器官或骨髓移植物)排斥、骨關節炎、類風濕性關節炎、囊性纖維化、糖尿病之併發症(包括糖尿病性視網膜病及糖尿病性腎病)、肝腫大、心肥大、中風(例如急性局灶性缺血性中風及全腦缺血)、心力衰竭、感染性休克、哮喘、急性阻塞性肺疾病及慢性或神經性疼痛。
用於本發明目的之術語「慢性疼痛」包括(但不限於)特發性疼痛及與慢性酒精中毒、維生素缺乏、尿毒症或甲狀腺機能減退相關聯的疼痛。慢性疼痛係與諸多病症(包括但不限於炎症及術後疼痛)相關聯。
如文中所用，術語「神經性疼痛」係與諸多病症相關聯，該等病症包括(但不限於)炎症、術後疼痛、幻肢疼痛、燒傷疼痛、痛風、三叉神經痛、急性皰疹及皰疹後疼痛、灼痛、糖尿病性神經病變、神經叢撕脫、神經痛、血管炎、病毒感染、撞傷、縮窄性損傷、組織損傷、截肢及周圍神經系統與中樞神經系統之間的神經損傷。
本發明化合物亦可用作治療病毒感染(例如HIV、(乙型)肝炎病毒(HBV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)及埃-巴二氏病毒(EBV))之抗病毒劑。
本發明化合物亦可用於治療再狹窄、牛皮廯、過敏性接觸性皮炎、自體免疫疾病、動脈粥樣硬化及炎症性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)。
本發明MEK抑制劑可結合另一藥理活性化合物或兩種或更多種其他藥理活性化合物(特定言之用於治療癌症)。例如，如上文定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可結合一或多種選自以下之試劑同時、依序或分開投與：化學治療劑(例如有絲分裂抑制劑(例如紫杉烷、長春花生物鹼、紫杉醇、多烯紫杉醇、長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱或長春氟寧)及其他抗癌劑(例如順鉑、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H,3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟利坦或吉西他濱))。
該等組合可在治療中提供顯著優點，包括協同活性。
在某些實施例中，本發明係關於上述方法，其中該化合物係非經腸投與。
在某些實施例中，本發明係關於上述方法，其中該化合物係肌肉內、靜脈內、皮下、經口、肺部、鞘內、局部或鼻內投與。
在某些實施例中，本發明係關於上述方法，其中該化合物係全身投與。
在某些實施例中，本發明係關於上述方法，其中該患者係哺乳動物。
在某些實施例中，本發明係關於上述方法，其中該患者係靈長目動物。
在某些實施例中，本發明係關於上述方法，其中該患者係人。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療MEK介導之失調症之方法，其包括對有需要的患者投與治療上有效量的化學治療劑與治療上有效量的如發明內容中所定義的式I化合物之組合之步驟。
醫藥組合物
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥上可接受之組合物，其包含治療上有效量的一或多種上述化合物及與其調配在一起的一或多種醫藥上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑。如下文詳細描述，本發明醫藥組合物可針對投與特定地調配成固體或液體形式，包括彼等適應於以下者：(1)口服，例如，灌劑(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如彼等針對口腔、舌下及全身吸收者)、大丸劑、粉劑、顆粒、用於舌頭之糊膏；(2)非經腸投與(例如，經由皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射)，例如，滅菌溶液或懸浮液、或緩釋調配物；(3)局部施用，例如，呈乳膏、油膏或控制釋放貼片或噴劑形式施用至皮膚；(4)陰道內或直腸內投與，例如，呈子宮托、乳膏或泡沫劑；(5)舌下；(6)眼部；(7)經皮；(8)經鼻；(9)肺部；或(10)鞘內。在一個實施例中，該醫藥調配物包含具有本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分包埋在聚合物或聚合物混合物中，視需要混合至少一種賦形劑(例如界面活性劑)之固態分散體。適宜聚合物之實例係PVP k30、PVP-VA 64、HPMC E3、HPMC-ASLF、HPMC P、Eudragit EPO、Eudragit L100、Soluplus或PEG8000。適宜賦形劑之實例係SLS、Cremophor EL、vitamine E TPGS、Poloxamer407、Poloxamer188或Solutol HS15。
如文中所使用，片語「治療上有效量」意指化合物、材料或包含本發明化合物之組合物以適用於任何醫療之合理的效益/風險比在動物之至少亞群細胞中有效產生一些所需治療效應之量。
片語「醫藥上可接受」在文中用於係指彼等在合理範圍的醫療判斷下適用於接觸人類及動物組織而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，符合合理的效益/風險比的化合物、材料、組合物及/或劑型。
如文中所使用，片語「醫藥上可接受之載劑」意指醫藥上可接 受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如，潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅、或硬脂酸)、或溶劑囊封材料(涉及自身體的一個器官或部分攜載或輸送標的化合物至身體的另一器官或部分)。各載劑必須在可與該調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上「可接受」。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之某些實例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可油及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇類，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如，氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH緩衝液；(21)聚酯，聚碳酸酯及/或聚酐；及(22)用於醫藥調配物中之其他非毒性可相容物質。
如上所述，本發明化合物之某些實施例可包含鹼性官能基(例如胺基或烷基胺基)且因此可與醫藥上可接受之酸形成醫藥上可接受之鹽。就此而言，術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對非毒性無機及有機酸加成鹽。此等鹽可於投與媒劑或劑型製造製程中原位製備或藉由使呈游離鹼形式的經純化之本發明化合物與適宜有機或無機酸分開反應，及在後續純化期間單離由此形成的鹽。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及 月桂磺酸鹽及類似物(參見例如，Berge等人(1977)「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.66：1-19)。
該等標的化合物之醫藥上可接受之鹽包括該等化合物(例如，自非毒性有機或無機酸)之習知非毒性鹽或四級銨鹽。例如，該等習知非毒性鹽包括彼等衍生自無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及類似物)者；及自有機酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、榖氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、異硫磺酸及類似物)製得的鹽。
在其他情況下，本發明化合物可包含一或多種酸性官能基，且因此，可與醫藥上可接受之鹼形成醫藥上可接受之鹽。在此等情況下，術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對非毒性無機及有機鹼加成鹽。此等鹽亦可於投與媒劑或劑型製造製程中原位製備或藉由使呈游離酸形式的經純化之化合物與適宜鹼(例如醫藥上可接受金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨或與醫藥上可接受之有機一級、二級或三級胺分開反應。代表性鹼性或鹼土鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽及類似物。用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及類似物(參見例如Berge等人，同上)。
該等組合物中亦可存在潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、塗層劑、甜味劑、調味劑及香味劑、防腐劑及抗氧化劑。
醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及類似物；(2)油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥 基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚及類似物；及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及類似物。
本發明調配物包括彼等適用於經口、經鼻、局部(包括口腔及舌下)、直腸、陰道及/或非經腸投與者。該等調配物可方便地以單元劑型形式呈現且可藉由藥學技術中熟知的任何方法來製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將根據治療中的主體、特定投與模式而變化。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分的量通常將為產生治療效應的化合物量。一般而言，以100%計，此用量將為約0.1%至約99%的活性成分，較佳約5%至約70%，更佳約10%至約30%。
在某些實施例中，本發明調配物包含選自由環糊精、纖維素、脂質體、膠束形成劑(例如膽汁酸)及聚合物載劑(例如聚酯及聚酐)組成之群之賦形劑及本發明化合物。在某些實施例中，上述調配物使本發明化合物呈現口服生物可利用性。
製備此等調配物或組合物之方法包括使本發明化合物與載劑及視需要一或多種輔助成分結合之步驟。一般而言，該等調配物係藉由使本發明化合物與液體載劑或微細固體載劑或兩者均勻且緊密結合且隨後(若需要)成型產物來製備。
適用於口服之本發明調配物可呈膠囊、扁囊劑、藥丸、錠劑、含片(使用調味基質，通常為蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠)、粉劑、顆粒形式，或呈含於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式，或呈水包油或油包水液體乳液形式，或呈酏劑或糖漿形式，或呈片劑(使用惰性基質，例如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯樹膠)形式及/或呈漱口劑形式及類似物，各包含預定量本發明化合物作為活性成分。本發明化合物亦可呈大丸藥、舐劑、糊膏形式投與。
在用於口服之本發明固體劑型(膠囊、錠劑、藥丸、糖衣藥丸、粉劑、顆粒、口含片(trouches)及類似物)中，該活性成分係經一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中任何一者混合：(1)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，如例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯樹膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收促進劑，例如四級銨化合物及界面活性劑，例如泊洛沙姆及月桂基硫酸鈉；(7)潤濕劑，如例如，十六烷醇、甘油單硬脂酸酯及非毒性界面活性劑；(8)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬質酸鈉、硬脂酸及其混合物；(10)著色劑；及(11)控制釋放劑，例如交聚維酮或乙基纖維素。在膠囊、錠劑及藥丸的情況下，該等醫藥組合物亦可包含緩衝劑。相同類型的固體組合物亦可作為填充劑用於軟及硬殼明膠膠囊中並使用賦形劑(例如乳糖以及高分子量聚乙二醇及類似物)。
可藉由壓縮或成型，視需要利用一或多種輔助成分來製備錠劑。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羧甲基澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備。成型錠劑可藉由於適宜機器中模壓經惰性液體稀釋劑潤濕之化合物粉末混合物來製備。
本發明醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(例如糖衣藥丸、膠囊、藥丸及顆粒)可視需要經溶衣及殼(例如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知的其他溶衣)來刻痕或製備。其等亦可經調配以使其中的活性成分緩慢或控制釋放，使用例如呈各種比例的以提供所需釋放特性的羥 丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體。其等可經調配以用於快速釋放，例如經凍乾。在使用前，其等可藉由例如濾過例如細菌截留過濾器或藉由併入呈可立即溶解於無菌水或其他無菌可注射介質中之滅菌固體組合物形式的滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視需要包含乳濁劑且可係僅或優先在胃腸道之特定部位視需要以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物之實例包括聚合物物質及蠟。該活性成分亦可呈微囊封形式，(若適當)結合一或多種上述賦形劑。
本發明化合物之用於口服之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分以外，該等液體劑型可包含此項技術中常用的惰性稀釋劑，如例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑以外，該等經口組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、香味劑及防腐劑。
除該等活性化合物以外，懸浮液亦可包含懸浮劑，如例如乙氧基化異硬脂酸醇、聚氧伸乙基山梨醇及山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或陰道投與之本發明醫藥組合物之調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由混合一或多種本發明化合物與一或多種適宜無刺激性賦形劑或載劑(包含例如可可油、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽)，且在室溫下為固體但在體溫下為液體，且因此，將在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。
適用於陰道投與之本發明調配物亦包括包含該等此項技術中已 知的適當載劑之子宮托、衛生棉塞、乳膏、凝膠、糊膏、泡沫劑或噴劑調配物。
本發明化合物之用於局部或經皮投與之劑型包括粉劑、噴劑、油膏、糊膏、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。可在無菌條件下將該活性化合物與醫藥上可接受之載劑及與可需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明活性化合物以外，該等油膏、糊膏、乳膏及凝膠亦可包含賦形劑，例如動物及植物油脂、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除本發明化合物以外，粉劑及糖漿亦可包含賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。糖漿可另外包含常用推進劑，例如氯氟烴及揮發性未經取代烴例如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有控制遞送本發明化合物至身體之附加優點。該等劑型可藉由使該化合物溶解或分散於適當介質中來製備。吸收增強劑亦可用於增加化合物流過皮膚。該流動速率可藉由提供速率控制膜或分散化合物於聚合物基質或凝膠中來控制。
眼用調配物(眼膏、眼用粉劑、眼用液及類似物)亦視為本發明範圍內。
適用於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含一或多種本發明化合物及一或多種醫藥生可接受之無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或無菌粉劑(其在使用前即可復水成無菌可注射溶液或分散液)，其可包含糖、醇、抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物等滲於預定接受者之血液之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物中之適宜水性及非水性載劑之實例包 括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似物)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。可(例如)藉由使用溶衣材料(例如卵磷脂)、在分散液的情況下藉由保持所需細微性、及藉由使用界面活性劑來保持合適的流動性。
此等組合物亦可包含佐劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由包含各種抗菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及類似物)來確保防止微生物對標的化合物之作用。亦可希望該等組合物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉及類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由引入延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁及明膠來實現。
在某些情況下，為延長藥物效應，希望減緩藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用具有弱水溶性的微晶或非晶材料之液體懸浮液來完成。隨後，藥物吸收速率取決於其溶解速率，其溶解速率進一步取決於晶體大小及微晶形式。或者，非經腸投與之藥物形式之延遲吸收係藉由使藥物溶解或懸浮於油媒劑中來完成。
可注射貯存形式係藉由於生物可降解聚合物(例如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成微囊封標的化合物基質。取決於藥物對聚合物之比例及所用特定聚合物之性質，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。可注射貯存調配物亦可藉由將藥物包埋入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
當本發明化合物作為藥物投與至人及動物時，其等可以本身形式或包含例如0.1至99%(更佳10至30%)的活性成分及組合醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物形式給予。
本發明製劑可以經口、非經腸、局部或直腸形式給予。當然，其等呈適用於各投與途徑之形式給予。例如，其等呈錠劑或膠囊形式投與；藉由注射劑、吸入劑、洗眼劑、油膏、栓劑等投與；藉由注射 劑、輸注劑或吸入劑投與；藉由洗劑或油膏局部投與；及藉由栓劑直腸投與。以口服較佳。
如文中所使用，片語「非經腸投與」意指除經腸投與及局部投與以外之投與模式(通常藉由注射)且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眼窩內、心臟內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。
如文中所使用，片語「全身投與」及「外周投與」意指除直接投與至中樞神經系統以外之化合物、藥物或其他材料投與，因此其進入患者系統及因此經歷新陳代謝及其他類似過程，例如皮下投與。
此等化合物可藉由任何適宜投與途徑(包括經口、經鼻(例如藉由噴劑)、直腸、陰道內、非經腸、腦池內及局部地(例如藉由粉劑、油膏或滴劑))(包括口腔及舌下)投與至人及其他動物以用於治療。
不考慮所選擇的投與途徑，藉由熟習此項技術者已知的習知方法將本發明化合物(其可呈適宜水合形式使用)及/或本發明醫藥組合物調配成醫藥上可接受之劑型。
該等活性成分於本發明醫藥組合物中之實際劑量水平可變化以獲得可有效達成對特定患者、組合物及投與模式之所需治療反應而對患者無毒性之活性成分量。
所選定的劑量水平將取決於各種因素，包括所用的本發明特定化合物或其酯、鹽或醯胺之活性；投與途徑；投與時間；所用特定化合物之排洩或新陳代謝之速率；吸收之速率及程度；治療持續時間；所用的其他藥物、化合物及/或材料及所用特定化合物之組合；治療中的患者年齡、性別、體重、病症、一般健康及先前醫療史；及醫療技術中熟知的類似因素。
具有一般技術的醫師或獸醫可容易確定及指定所需的醫藥組合 物的有效量。例如，醫師或獸醫可以所用的本發明化合物於醫藥組合物中的劑量水平低於為達成所需治療效應而需要的水平開始且逐漸增加該劑量，直至達成所需效應。
一般而言，適宜的本發明化合物之日劑量將為有效產生治療效應之最低劑量之化合物量。該有效劑量一般將取決於上述因素。一般而言，當用於指定鎮痛效應時，用於患者之本發明化合物之經口、靜脈內、側腦室內及皮下劑量將為約0.0001至約100mg/千克體重/天。
若需要，該活性化合物之有效日劑量可以兩個、三個、四個、五個、六個或更多個子劑量的形式在一天中的適當間隔下(視需要呈單元劑型)分開投與。較佳投藥係每天投與一次。
雖然可單獨投與本發明化合物，但該化合物較佳呈醫藥調配物(組合物)形式投與。
類似於其他藥物，本發明化合物可經調配以任何便利方式投與以用於人體用藥或獸用藥。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥上可接受之組合物，其包含治療上有效量的與一或多種醫藥上可接受載劑(添加劑)及/或稀釋劑調配在一起的一或多種上述標的化合物。如下文更詳細描述，本發明醫藥組合物可針對投與特定調配成固體或液體形式，包括彼等適應於以下者：(1)口服，例如，灌劑(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑、大丸劑、粉劑、顆粒、用於舌頭之糊膏；(2)非經腸投與(例如，皮下、肌肉內或靜脈內注射)，例如，滅菌溶液或懸浮液；(3)局部施用，例如，呈乳膏、油膏或噴劑形式施用至皮膚、肺或黏膜；或(4)陰道內或直腸內，例如，呈子宮托、乳膏或泡沫劑；(5)舌下或口腔；(6)眼部；(7)經皮；或(8)經鼻。
術語「治療」意欲亦涵蓋預防、治療及治癒。
接受此治療之患者係有需要的任何動物，包括靈長目動物，特 定言之人，及其他哺乳動物例如馬、牛、豬及綿羊；及一般家禽及寵物。
本發明化合物可以本身形式或呈混合醫藥上可接受之載劑之形式投與且亦可聯合抗菌劑(例如青黴素、頭孢菌素、胺基糖苷及醣肽)投與。聯合治療因此包括依序、同時及分開投與活性化合物，該投與方式為當投與第二者時第一投與者的治療效應未完全消失。
微乳化技術可增進某些親脂性(水不溶性)醫藥劑之生物可利用度。實例包括Trimetrine(Dordunoo,S.K.等人，Drug Development and Industrial Pharmacy,17(12),1685-1713,1991)及REV 5901(Sheen,P.C.等人，J Pharm Sci 80(7),712-714,1991)。微乳化作用尤其提供增強之生物可利用度，該作用藉由優先導向吸收至淋巴系統而非循環系統，由此繞過肝臟並防止於肝膽循環中破壞該等化合物。
雖然考慮所有適宜的兩親性載劑，但當前較佳的載劑一般係彼等具有公認安全(GRAS)狀態且當溶液與復合水相(例如發現在人胃腸道中者)接觸時可增溶本發明化合物並在稍後階段將其微乳化者。通常，符合此等要求之兩親性成分具有2至20的HLB(親水性親脂性平衡)值且其結構包含C-6至C-20的直鏈脂族基。實例係聚乙二醇化脂肪酸甘油酯及聚乙二醇。
特別考慮市售兩親性載劑，包括Gelucire系列、Labrafil、Labrasol或Lauroglycol(所有均由Gattefosse Corporation,Saint Priest,France製造及分類)、PEG-單油酸酯、PEG-二油酸酯、PEG-單月桂酯及二月桂酯、卵磷脂、聚山梨酯80等(由美國及世界諸多公司製造及分類)。
適用於本發明之親水性聚合物係彼等易溶於水、可共價附接至囊泡形成脂質且活體內耐受而無毒性(亦即生物可相容)者。適宜聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(亦稱作聚乳酸交酯)、聚乙醇酸(亦稱 作聚乙交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物及聚乙烯醇。較佳聚合物係彼等具有約100或120道爾頓至約5,000或10,000道爾頓，及更佳約300道爾頓至約5,000道爾頓分子量者。在一特別佳實施例中，該聚合物係具有約100至約5,000之分子量，及更佳具有約300道爾頓至約5,000道爾頓分子量的聚乙二醇。在一特別佳的實施例中，該聚合物係具有750道爾頓的聚乙二醇(PEG(750))。聚合物亦可藉由其中的單體數量來界定；本發明較佳實施例利用至少約三個單體之聚合物，例如由三個單體組成之PEG聚合物(約150道爾頓)。
可適用於本發明之其他親水性聚合物包括聚乙烯吡咯啶酮、聚甲噁唑啉、聚乙噁唑啉、聚羥丙基甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯醯胺、聚二甲基丙烯醯胺及衍生型纖維素例如羥甲基纖維素或羥乙基纖維素。
在某些實施例中，本發明調配物包含選自由以下組成之群之生物可相容聚合物：聚醯胺、聚碳酸酯、聚烯、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之聚合物、聚乙烯基聚合物、聚乙交酯、聚矽氧烷、聚胺基甲酸酯及其共聚物、纖維素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸及乙醇酸之聚合物、聚酐、聚(原酸)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(乳酸交酯-共-己內酯)、多醣、蛋白質、聚透明質酸、聚氰基丙烯酸酯及其摻合物、混合物或共聚物。
環糊精係由6、7或8個葡萄糖單元組成之分別由希臘字母α、β或γ指定的環狀寡醣。尚未知曉具有少於6個葡萄糖單元之環糊精之存在。該等葡萄糖單元係藉由α-1,4-糖苷鍵連接。由於糖單元之椅式構象，所有二級羥基(在C-2、C-3)均位於環之一側，而C-6上的所有一級羥基位於另一側。因此，外圍面係親水，使得環糊精具有水溶性。相反，環糊精之腔體係疏水，由於其等藉由原子C-3及C-5的氫及藉由醚類氧(ether-like oxygen)連接。此等基質容許與各種相對疏水性化合 物(包括例如類固醇化合物例如17β-雌二醇(參見例如van Uden等人Plant Cell Tiss.Org.Cult.38：1-3-113(1994)))之復合。該復合藉由凡得瓦爾力相互作用及藉由氫鍵形成而發生。就環糊精之化學之一般性綜述而言，參見Wenz,Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.,33：803-822(1994)。
環糊精衍生物之物理化學性質嚴格取決於取代類型及程度。例如，其等於水中之溶解度自不溶(例如三乙醯基-β-環糊精)至147%可溶(w/v)(G-2-β-環糊精)。另外，其等可溶於諸多有機溶劑。環糊精之性質可藉由增加或降低其溶解度而實現對各種調配物組分之溶解度之控制。
已描述諸多環糊精及其製法。例如Parmeter(I)等人(美國專利案第3,453,259號)及Gramera等人(美國專利案第3,459,731號)描述電中性環糊精。其他衍生物包括具有陽離子性質之環糊精[Parmeter(II)，美國專利案第3,453,257號]、不溶性交聯環糊精(Solms，美國專利案第3,420,788號)及具有陰離子性質之環糊精[Parmeter(III)，美國專利案第3,426,011號]。在具有陰離子性質之環糊精衍生物中，羧酸、亞磷酸、三價膦酸、膦酸、磷酸、硫基膦酸、硫基亞磺酸及磺酸已附加至母體環糊精[參見Parmeter(III)，同上]。此外，Stella等人(美國專利案第5,134,127號)已描述磺烷基醚環糊精衍生物。
脂質體由至少一個包圍水性內部隔間的脂質雙層膜組成。脂質體可藉由膜類型及大小來表徵。小單層囊泡(SUV)具有單一膜且通常具有0.02至0.05μm的直徑，大單層囊泡(LUVS)通常大於0.05μm。寡層大囊泡及多層囊泡具有多個(通常同軸)膜層且通常大於0.1μm。具有若干非同軸膜(亦即，若干含於較大囊泡內的較小囊泡)的脂質體係稱作多囊泡。
本發明之一個態樣係關於包含含有本發明化合物之脂質體之調 配物，其中該脂質體膜係經調配以提供具有高攜載容量之脂質體。或者或另外，本發明化合物可包含在脂質體之脂質體雙層內或吸附至其上。本發明化合物可與脂質界面活性劑聚集並攜載於脂質體內部空間內；在此等情況下，脂質體膜經調配以抵抗活性劑-界面活性劑聚集體之崩潰效應。
根據本發明之一個實施例，脂質體之脂質雙層包含經聚乙二醇(PEG)衍生之脂質，因此PEG鏈自脂質雙層內部表面延伸至由脂質體囊封之內空間中，及自脂質雙層之外部延伸至周圍環境中。
包含在本發明脂質體內的活性劑係呈增溶形式。界面活性劑及活性劑之聚集體(例如包含受關注活性劑之乳液或膠束)可被困在本發明脂質體的內空間內。界面活性劑用於分散及增溶活性劑，且可選自任何適宜脂族、環脂族或芳族界面活性劑，包括但不限於具有不同鏈長度(例如，自約C.sub.14至約C.sub.20)的生物相容性溶血磷脂醯膽鹼(LPC)。聚合物衍生型脂質例如PEG脂質亦可用於膠束形成，因為其等將用於抑制膠束/膜融合，且因為聚合物添加至界面活性劑分子會降低界面活性劑之CMC並助於膠束形成。以具有微莫耳範圍CMC的界面活性劑較佳；較高CMC界面活性劑可用於製備困在本發明脂質體內的膠束，然而，膠束界面活性劑單體可影響脂質體雙層安定性且將為設計具有所需穩定性之脂質體之一個因素。
本發明脂質體可藉由此項技術中已知的各種技術中之任何一者來製備。參見例如美國專利案第4,235,871號；公開PCT申請案WO 96/14057；New RRC,Liposomes：A practical approach,IRL Press,Oxford(1990)，第33至104頁；Lasic DD,Liposomes from physics to applications,Elsevier Science Publishers BV,Amsterdam,1993。
例如，本發明脂質體可藉由使經親水性聚合物衍生之脂質以相當於衍生化脂質之最終莫耳濃度(其係脂質體中所需)之脂質濃度擴散 至預成形脂質體中來製備，例如藉由曝露預成形脂質體至由脂質移植聚合物組成之膠束。包含親水性聚合物之脂質體亦可藉由此項技術中已知的均勻化、脂質域水合或擠壓技術來形成。
在本發明之一個態樣中，該等脂質體係經製備以具有位於選定尺寸範圍的實質上均勻尺寸。一種有效定尺寸方法涉及擠壓脂質體水性懸浮液通過一系列具有選定均勻孔徑的聚碳酸酯膜；膜之孔徑將大體上與由擠壓通過該膜所產生的脂質體的最大尺寸一致。參見例如美國專利案第4,737,323號(4.12,1988)。
本發明調配物之釋放特徵取決於囊封材料、囊封藥物濃度及釋放改質劑之存在。例如，釋放可經操控以具有pH依賴性，例如使用僅在低pH(如在胃中)或較高pH(如在腸中)下釋放之pH敏感性溶衣。腸溶衣可用於防止釋放發生，直至通過胃後。囊封於不同材料中之氰胺之多層溶衣或混合物可用於獲得在胃中的初次釋放，接著在腸中之後續釋放。釋放亦可藉由包含鹽或成孔劑來控制，此可藉由自膠囊擴散增加藥物的吸水或釋放。改質藥物溶解度之賦形劑亦可用於控制釋放速率。亦可併入增強基質降解或自基質之釋放之試劑。其等可添加至藥物(添加作為分離相(亦即作為顆粒))或可共溶解於聚合物相中，此取決於該化合物。在所有情況下，該量應在0.1與30%(w/w聚合物)之間。降解增強劑之類型包括無機鹽(例如硫酸銨及氯化銨)、有機酸(例如檸檬酸、苯甲酸及抗壞血酸)、無機鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鋅及氫氧化鋅)及有機鹼(例如硫酸魚精蛋白、精胺、膽鹼、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺)及界面活性劑(例如Tween®及Pluronic®)。賦予基質微結構之成孔劑(亦即，水溶性化合物，例如無機鹽及糖)係以顆粒形式添加。範圍應在1與30%之間(w/w聚合物)。
攝取亦可藉由改變顆粒於腸中之滯留時間來控制。此可藉由例如黏膜性黏著聚合物塗佈顆粒或選擇其作為囊封材料來達成。實例包 括大多數具有游離羧基之聚合物，例如殼聚糖、纖維素及尤其聚丙烯酸酯(如文中所使用，聚丙烯酸酯係指包括聚丙烯酸酯基及改質型聚丙烯酸酯基(例如氰基丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯)之聚合物)。
醫藥組合
本發明尤其係關於式I化合物(或包含式I化合物之醫藥組合物)於治療一或多種文中所述疾病之用途；其中對治療之反應係有益，正如例如藉由部分或完全移除一或多種疾病症狀至完全治癒或緩解所證實。
式(I)化合物亦可組合其他抗增生化合物使用。該等抗增生化合物包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白脫乙醯酶抑制劑；誘發細胞分化過程之化合物；環氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑(例如RAD001)；抗腫瘤性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；性腺釋素促效劑；抗雄性激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體(例如HCD122)；類肝素酶抑制劑；Ras致癌性同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性病之化合物(例如FLUDARABINE)；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物(例如PKC412)；Hsp90抑制劑(例如17-AAG(17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基胺基乙基胺基-17-脫甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(來自Conforma Therapeutics)及AUY922)；替莫唑胺(TEMODAL®)；驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑(例如來自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx的潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪)；PI3K抑制劑(例如BEZ235、BKM120[亦 即5-(2,6-二嗎啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺]或BYL719[亦即(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺]；特定言之BEZ235；較佳BKM120或BYL719)；RAF抑制劑(例如LGX818或RAF265)；MEK抑制劑(例如來自Array PioPharma的ARRY142886、來自AstraZeneca的AZD6244、來自Pfizer的PD181461)；甲醯四氫葉酸；EDG結合劑；抗白血病化合物；核糖核苷酸還原酶抑制劑；S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑；抗增生抗體或其他化學治療化合物。此外，或者或另外，其等可組合其他腫瘤治療途徑(包括手術、離子化輻射、光動力療法、移植物(例如利用皮質類固醇、荷爾蒙))使用或其等可作為放射致敏劑使用。另外，在抗炎症及/或抗增生治療中，包括與抗炎症藥物之組合。亦可組合抗組胺藥物質、支氣管擴張藥物、NSAID或趨化因子受體拮抗劑。
如文中所使用，術語「芳香酶抑制劑」係關於抑制雌激素產生(亦即，受質雄烯二酮及睪酮分別轉化成雌激素酮及雌二醇)之化合物。該術語包括但不限於類固醇(尤其阿納托唑(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美坦(formestane))及特定言之非類固醇(尤其胺基苯乙哌啶酮、羅利米特(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、高內酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿納托唑及來曲唑(letrozole)。可投與依西美坦，例如呈其市售形式，例如商標AROMASIN。可投與福美坦，例如呈其市售形式，例如商標LENTARON。可投與法倔唑，例如呈其市售形式，例如商標AFEMA。可投與阿納托唑，例如呈其市售形式，例如商標ARIMIDEX。可投與來曲唑，例如呈其市售形式，例如商標FEMARA或FEMAR。可投與胺基苯乙哌啶酮，例如呈其市售形式，例如商標ORIMETEN。包含化學治療劑(其係芳香酶抑制劑)之本發明組合係特 別用於治療荷爾蒙受體陽性腫瘤，例如乳腫瘤。
如文中所使用，術語「抗雌激素」係關於拮抗雌激素在雌激素受體水平下的效應的化合物。該術語包括但不限於他莫西芬(tamoxifen)、氟維斯群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及鹽酸雷洛昔芬。可投與他莫西芬，例如呈其市售形式，例如商標NOLVADEX。可投與鹽酸雷洛昔芬，例如呈其市售形式，例如商標EVISTA。可如US 4,659,516中所揭示般調配氟維斯群或可將其投與，例如呈其市售形式，例如商標FASLODEX。包含化學治療劑(其係抗雌激素)之本發明組合係特別用於治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳腫瘤。
如文中所使用，術語「抗雄性激素」係關於可抑制雄性荷爾蒙之生物效應之任何物質且包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide)(CASODEX)，其可如例如US 4,636,505中所揭示進行調配。
如文中所使用，術語「性腺釋素促效劑」包括但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林係揭示於US 4,100,274中且可例如呈其市售形式，例如商標ZOLADEX投與。可例如如US 5,843,901中所揭示調配阿巴瑞克。
如文中所使用，術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括但不限於托泊替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、依立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU-166148(WO99/17804中之化合物A1)。可投與依立替康，例如呈其市售形式，例如商標CAMPTOSAR。可投與托泊替康，例如呈其市售形式，例如商標HYCAMTIN。
如文中所使用，術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環類抗生素(例如多柔比星(doxorubicin)(包括脂質體調配物，例如 CAELYX)、柔紅黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依達比星(idarubicin)及萘莫柔比星(nemorubicin))、蒽醌類(米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone))及鬼臼毒素類(依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))。可投與依託泊苷，例如呈其市售形式，例如商標ETOPOPHOS。可投與替尼泊苷，例如呈其市售形式，例如商標VM 26-BRISTOL。可投與多柔比星，例如呈其市售形式，例如商標ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN。可投與表柔比星，例如呈其市售形式，例如商標FARMORUBICIN。可投與依達比星，例如呈其市售形式，例如商標ZAVEDOS。可投與米托蒽醌，例如呈其市售形式，例如商標NOVANTRON。
術語「微管活性化合物」係關於微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管蛋白聚合抑制劑，包括但不限於紫杉烷(例如紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel))、長春花生物鹼(例如長春鹼(尤其硫酸長春鹼)、長春新鹼(尤其硫酸長春新鹼)及長春瑞濱)、盤形德莫利得、秋水仙鹼及埃坡黴素及其衍生物(例如埃坡黴素B或D或其衍生物)。可投與紫杉醇例如呈其市售形式，例如TAXOL。可投與多烯紫杉醇，例如呈其市售形式，例如商標TAXOTERE。可投與硫酸長春鹼，例如呈其市售形式，例如商標VINBLASTIN R.P。可投與硫酸長春新鹼，例如呈其市售形式，例如商標FARMISTIN。可投與盤形德莫利得，例如如US 5,010,099中所揭示。亦包括的是埃坡黴素衍生物，其等揭示於WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461及WO 00/31247中。以埃坡黴素A及/或B尤其佳。
如文中所使用，術語「烷基化化合物」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。可投與環磷醯胺，例如呈其市售形式，例如商標CYCLOSTIN。可投 與異環磷醯胺，例如呈其市售形式，例如商標HOLOXAN。
術語「組蛋白脫乙醯酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係關於抑制組蛋白脫乙醯酶且具有抗增生活性之化合物。此包括化合物例如WO 02/22577中揭示的LDH589，尤其N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其醫藥上可接受之鹽。其另外尤其包括辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗腫瘤性抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化化合物(例如5-氮雜胞苷及地西他濱(decitabine))、甲胺蝶呤及依達曲沙(edatrexate)及葉酸拮抗劑(例如培美曲塞(pemetrexed))。可投與卡培他濱，例如呈其市售形式，例如商標XELODA。可投與吉西他濱，例如呈其市售形式，例如商標GEMZAR。
如文中所使用，術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑、順鉑、順鉑及奧沙利鉑(oxaliplatin)。可投與卡鉑，例如呈其市售形式，例如商標CARBOPLAT。可投與奧沙利鉑，例如呈其市售形式，例如商標ELOXATIN。
如文中所使用，術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物」或「蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物」或「其他抗血管生成化合物」包括但不限於蛋白質-酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如：
a)靶向、降低或抑制血小板源生長因子受體(PDGFR)之活性之化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR之活性之化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR)之活性之 化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)之活性之化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性之化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性之活性之化合物，例如彼等揭示於WO 02/092599中之化合物或靶向IGF-I受體之細胞外結構域或其生長因子之抗體；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物或蝶素B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性之化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶(亦即C-kit受體酪胺酸激酶-(PDGFR家族成員))之活性之化合物，例如靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，尤其抑制C-kit受體之化合物，例如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及變異種之活性之化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物之活性之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼或尼勒替尼(nilotinib)(AMN107)、PD180970、AG957、NSC 680410、PD173955(ParkeDavis)；或達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；i)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶Raf家族之成員；MEK、ERK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt之成員；及Ras/MAPK家族成員，如：MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt之成員及Ras/MAPK家族成員；及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)成員之活性之化合物，及尤其係彼等揭示於US 5,093,330中之星孢菌素(staurosporine)衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括例如UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚 抑素1(Bryostatin 1)、哌立福辛(Perifosine)、依莫佛新(Ilmofosine)、RO 318220及RO 320432、GO 6976、Isis 3521、LY333531/LY379196、異喹啉化合物，如：彼等揭示於WO 00/09495中者；FTI；BEZ235(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；特定言之靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶Raf家族之成員；MEK、ERK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt之成員；及Ras/MAPK家族成員；及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)成員之活性之化合物，及尤其係彼等揭示於US 5,093,330中之星孢菌素衍生物，例如米哚妥林；其他化合物之實例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、哌立福辛、依莫佛新、RO 318220及RO 320432、GO 6976、Isis 3521、LY333531/LY379196、異喹啉化合物，如：彼等揭示於WO 00/09495中者；達拉菲尼、威羅菲尼(Vemurafenib)、依可菲尼；FTI、BEZ235(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)或NVP-LEE011(亦即7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺)、GDC-0994(亦即，(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮)或SCH900353或BVD-523(亦即，(S)-4-(5-氯-2-(異丙基胺基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺)；較佳係達拉菲尼、NVP-LEE011(亦即，7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺)或依可菲尼。
j)靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC)或酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)。酪胺酸磷酸化抑制劑較佳係低分子量(Mr<1500)化合物或其醫藥上可接受之鹽，尤其係選自亞苄基丙二腈類或S-芳基苯丙二 腈或雙受質喹啉類化合物的化合物，更佳係選自由Tyrphostin A23/RG-50810、AG 99、Tyrphostin AG 213、Tyrphostin AG 1748、Tyrphostin AG 490、Tyrphostin B44、Tyrphostin B44(+)對映體、Tyrphostin AG 555、AG 494、Tyrphostin AG 556、AG957及阿達福汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷酯；NSC 680410，阿達福汀)組成之群之任何化合物；k)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(呈同型-或雜二聚體形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其變異種之活性之化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性之化合物尤其係抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合至EGF或EGF相關配體之化合物、蛋白質或抗體，且特定言之係彼等一般且具體地揭示於WO 97/02266(例如實例39之化合物)或EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983及尤其WO 96/30347(例如稱作CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中之化合物、蛋白質或單株抗體；例如曲妥單抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及揭示於WO 03/013541中之7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；及1)靶向、降低或抑制c-Met受體之活性之化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met之活性之化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性之化合物或靶向c-Met之細胞外結構域或結合至HGF之抗體。
其他抗血管生成化合物包括對其活性具有另一機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制作用無關)之化合物，例如沙立度胺 (thalidomide)(THALOMID)及TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物係例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，例如軟海綿酸或其衍生物。
誘發細胞分化過程之化合物係例如視黃酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-三烯生育酚。
如文中所使用，術語環氧合酶抑制劑包括但不限於例如Cox-2抑制劑、5-烷基取代型2-芳基胺基苯乙酸及衍生物，例如塞來考昔(celecoxib)(CELEBREX)、羅非考昔(rofecoxib)(VIOXX)、依託考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基胺基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸(魯米考昔(lumiracoxib))。
如文中所使用，術語「雙膦酸鹽」包括但不限於伊曲膦酸、氯膦酸、替魯羅酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸及唑來膦酸。可投與「伊曲膦酸」，例如呈其市售形式，例如商標DIDRONEL。可投與「氯膦酸」，例如呈其市售形式，例如商標BONEFOS。可投與「替魯羅酸」，例如呈其市售形式，例如商標SKELID。可投與「帕米膦酸」，例如呈其市售形式，例如商標AREDIATM。可投與「阿侖膦酸」，例如呈其市售形式，例如商標FOSAMAX。可投與「伊班膦酸」，例如呈其市售形式，例如商標BONDRANAT。可投與「利塞膦酸」，例如呈其市售形式，例如商標ACTONEL。可投與「唑來膦酸」，例如呈其市售形式，例如商標ZOMETA。
術語「mTOR抑制劑」係關於抑制哺乳動物的雷帕黴素靶蛋白(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，例如西羅莫司(sirolimus)(Rapamune®)、依維莫司(CerticanTM)、CCI-779及ABT578；較佳依維莫司。
如文中所使用，術語「類肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑 制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括但不限於PI-88。
如文中所使用，術語「生物反應調節劑」係指淋巴細胞活素或干擾素類，例如干擾素γ。
如文中所使用，術語「Ras致癌性同功異型物(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性之化合物，例如「法尼基轉移酶抑制劑」例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如文中所使用，術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶之活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶之活性之化合物尤其係抑制端粒酶受體之化合物，例如替洛美他汀(telomestatin)。
如文中所使用，術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶之活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶之活性之化合物係例如苯加醯胺(bengamide)或其衍生物。
如文中所使用，術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體之活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體之活性之化合物包括例如硼替佐米(Bortezomid)(VelcadeTM)及MLN 341。
如文中所使用，術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括但不限於膠原肽模擬物及非肽模擬物抑制劑、四環素衍生物，例如羥肟酸鹽肽模擬物抑制劑巴馬司他(batimastat)及其口服生物利用度類似物馬馬司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、麥特司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如文中所使用，術語「用於治療血液惡性病之化合物」包括但不限於FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性之化合物；干擾素、1-b-D-阿糖呋喃胞嘧 啶(ara-c)及白消妥(bisulfan)；及ALK抑制劑，例如靶向、降低或抑制退行性淋巴瘤激酶之活性之化合物。
靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性之化合物尤其係抑制Flt-3R受體激酶家族成員之活性之化合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、TKI258、米哚妥林、星孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如文中所使用，術語「HSP90抑制劑」包括但不限於靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性；經由泛素蛋白體途徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客體蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性尤其係抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙基胺基、17-脫甲氧基格爾德黴素(17AAG)、格爾德黴素衍生物；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。一實例HSP90抑制劑係AUY922。
如文中所使用，術語「抗增生抗體」包括但不限於曲妥單抗(HerceptinTM)、曲妥單抗-DM1、西妥昔單抗、貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan®)、PRO64553(抗CD40)、2C4抗體及HCD122抗體(抗-CD40)。關於抗體，意指例如完整單株抗體、多株抗體、自至少2個完整抗體形成之多特異性抗體、及抗體片段，只要其等顯示所需生物活性即可。
就治療急性骨髓性白血病(AML)而言，式(I)化合物可組合標準白血病療法(尤其組合用於治療AML的療法)使用。特定言之，式(I)化合物可組合例如法尼基轉移酶抑制劑及/或其他用於治療AML的藥物(例如柔紅黴素、多柔比星、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、依達比星、碳鉑及PKC412)。
術語「抗白血病化合物」包括例如嘧啶類似物Ara-C，其係脫氧胞苷之2'-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括的是嘌呤類似物次 黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及氟達拉賓磷酸鹽。
靶向、降低或抑制組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑(例如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA))之活性之化合物抑制稱作組蛋白脫乙醯酶之酵素之活性。具體HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(原先的FR901228)、Trichostatin A及揭示於US 6,552,065中之化合物特定言之N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽尤其乳酸鹽。
如文中所使用，生長抑素受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制生長抑素受體之化合物，例如奧曲肽(octreotide)及SOM230(帕瑞肽(pasireotide))。
腫瘤細胞破壞途徑係指諸如離子化輻射途徑。術語「離子化輻射」在上下文中係指在電磁射線(例如X射線及γ射線)或粒子(例如α及β粒子)下發生的離子化輻射。離子化輻射提供於但不限於輻射療法中且此項技術中已知。參見Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,in Principles and Practice of Oncology,Devita等人編輯第4版，卷1，第248至275頁(1993)。
如文中所使用，術語「EDG結合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，例如FTY720。
術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括但不限於氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其組合抵抗ALL的ara-C)及/或噴托他丁(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其係羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，卷33，No.8，第953至961頁(1994)中提及的PL-1、 PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
如文中所使用，術語「S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑」包括但不限於US 5,461,076中揭示之化合物。
亦包括的是特定言之彼等於WO 98/35958中揭示之VEGF之化合物、蛋白質或單株抗體，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔嗪或其醫藥上可接受之鹽(例如琥珀酸鹽)或揭示於WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819及EP 0 769 947中者；彼等由Prewett等人，Cancer Res，卷59，第5209至5218頁(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci U S A，卷93，第14765至14770頁(1996)；Zhu等人，Cancer Res，卷58，第3209至3214頁(1998)；及Mordenti等人，Toxicol Pathol，卷27，No.1，第14至21頁(1999)描述者；揭示於WO 00/37502及WO 94/10202中者；ANGIOSTATIN，由O’Reilly等人，Cell，卷79，第315至328頁(1994)描述；ENDOSTATIN，由O’Reilly等人，Cell，卷88，第277至285頁(1997)描述；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，例如rhuMAb及RHUFab、VEGF適體例如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2IgG1抗體、安奇羅然(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(AvastinTM)。
如文中所使用，光動力療法係指使用某些稱作光敏化化合物之化學品以治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括用化合物(如例如VISUDYNE及卟吩姆鈉)之治療。
如文中所使用，血管生成抑制性類固醇係指阻斷或抑制血管生成之化合物，如例如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可的松(hydrocortisone)、11-α-表氫皮質醇、脫氧皮醇、17α-羥孕酮、皮質酮、脫氧皮質酮、睪酮、雌激素酮及地塞米松(dexamethasone)。
包含皮質類固醇之移植物係指如例如氟欣諾隆(fluocinolone)、地塞米松的化合物。
「其他化學治療化合物」包括但不限於植物鹼、荷爾蒙化合物及拮抗劑；生物反應調節劑(較佳淋巴因子或干擾素)；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或雜項化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
藉由編碼號、通用名稱或商標名識別的活性化合物之結構可獲自標準綱要「默克索引(The Merck Index)」之實際版本或获自資料庫，例如國際專利案(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))。
一些組合可特別用於治療某些類型的增生性疾病。以下非詳盡清單指示某些較佳組合及各自疾病：本發明化合物及EGFR抑制劑(例如IressaTM)之組合，特定言之用於治療NSCLC；本發明化合物及PI-3K抑制劑(例如來自Novartis的BEZ235(CAS號915019-65-7))之組合，特定言之用於治療鼻咽癌(NPC)及一些其他癌症；本發明化合物及mTOR抑制劑之組合；本發明化合物及酪胺酸蛋白激酶及/或Raf抑制劑(例如索拉菲尼(Sorafenib))之組合，特定言之用於治療原發性腎癌(晚期腎細胞癌)及晚期原發性肝癌(肝細胞癌)；本發明化合物及VEGFR抑制劑(例如PTK787)或針對配體VEGF之抗體(例如Avastin®)之組合；本發明化合物及PDGFR抑制劑(例如伊馬替尼(STI571或Glivec®))之組合；本發明化合物及mTOR抑制劑(例如雷帕黴素及依維莫司(RAD001))之組合。
在一個實施例中，該其他治療劑係選自：EGFR抑制劑，例如IressaTM；Raf抑制劑，例如索拉菲尼；PI-3K抑制劑，例如BEZ235(CAS號915019-65-7)；VEGFR抑制劑，例如PTK787；VEGF抗體，例如Avastin®；PDGFR抑制劑，例如STI571(Glivec®)；mTOR 抑制劑，例如雷帕黴素及依維莫司；芳香酶抑制劑，例如來曲唑(Femara®)或阿納托唑；微管活性化合物，例如紫杉醇或埃坡黴素；抗腫瘤性抗代謝物，例如吉西他濱或卡培他濱；鉑化合物，例如卡鉑或順鉑；雙膦酸鹽，例如AREDIA®或ZOMETA®；及HER2抗體，例如曲妥單抗。
不應將本發明範圍內所作的參考文獻引用理解為承認所舉參考文獻係將不利地影響本發明專利性的先前技術。
製造本發明化合物之方法
本發明化合物可根據反應流程圖1來製備，其中n、R1、R2、R5、R4及R3a係如針對文中式(I)化合物所定義且R3係R3a且視需要包含羥基或胺基保護基。
在本申請案中，術語「氮保護基」一般包含能可逆性保護氮官能基(較佳胺基及/或醯胺官能基)之任何基團。術語「羥基保護基」一般包含能可逆性保護羥基官能基之任何基團。適宜氮保護基及羥基保護基係描述於例如標準參考著作例如J.F.W.McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press,London and New York 1973；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」，第四版，Wiley,New York 2007；「The Peptides」；卷3(編輯者：E.Gross及J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981及「Methoden der organischen Chemie」(有機化學方法)，Houben Weyl，第4版，卷15/I,Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974之相關章節中。
本發明亦包括製備本發明化合物之方法。在所述反應中，可必要地保護在最終產物中所需的反應性官能基(例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基)以避免其非所欲參與該等反應。習知保護基可根據標準實踐使用，例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley and Sons,1991。
式I化合物可藉由如下反應流程圖2中之進程來製備：
其中R1、R2、R3a、R4及R5係如針對發明內容中之式I所定義且X表示例如選自溴、氯或類似物之離去基之基團。
可藉由使式(2)化合物與式(3)化合物在適宜鹼(例如TEA、DIPEA、K2CO3或類似物)、適宜偶合劑(例如EDCI、HOBt、HATU或類似物)、適宜反應物(例如烷基鹵、醯基氯、磺醯氯、胺甲醯氯、胺磺醯氯或類似物，特定言之例如烷基鹵、醯基氯、磺醯氯)及適宜溶劑(例如二氯甲烷、THF、ACN、DMF或類似物)之存在下反應來製備式I化合物。該反應在約0℃至約100℃下發生且可歷時約1至約24小時來完成。
6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(流程圖1中的1.3)係根據WO 200505423實例54b中所述的合成法來製備。該流程圖1之交聯偶合步驟4中所用的二芳基醚酸可根據下文一般流程圖3自市售酚3.1或二芳基醚鹵化物3.2開始來製備。
式I化合物之合成法之具體實例可參見下文實例中。流程圖1中之 步驟1至12及流程圖3中之步驟12及13係指例如文中實驗部分及標準參考著作(例如Richard C.Larock,「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations」，第二版，Wiley-VCH Verlag GmbH,2000及T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」，第四版，Wiley,New York 2007中之相關章節)中描述的具體反應條件。
製造本發明化合物之其他方法
本發明化合物可藉由使該化合物之游離鹼形式與醫藥上可接受之無機或有機酸反應而製備成醫藥上可接受之酸加成鹽。或者，可藉由使該化合物之游離酸形式與醫藥上可接受之無機或有機鹼反應來製備本發明化合物之醫藥上可接受之鹼加成鹽。
式I化合物亦可藉由增添適當官能基以增強選擇性生物性質來修飾。此種修飾在此項技術中已知且包括彼等增加至既定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統、睪丸)中之滲透性、增加生物可利用性、增加溶解度以允許非經腸投與(例如注射、輸注)、改變新陳代謝及/或改變分泌速率者。此種修飾之實例包括但不限於酯化作用(例如經聚乙二醇)、經特戊醯氧或脂肪酸取代基之衍生化作用、至胺基甲酸酯之轉化作用、芳族環之羥基化作用及芳族環中之雜原子取代。只要提及式I化合物、及/或其N-氧化物、互變異構體及/或(較佳醫藥上可接受之)鹽，此包含該等修飾式，同時較佳意指式I分子、其N-氧化物、其互變異構體及/或其鹽。
或者，可使用初始材料或中間物之鹽來製備本發明化合物之鹽形式。基於呈游離形式的新穎式I化合物與彼等呈其鹽形式者(包括彼等可在(例如)該等新穎化合物之純化或識別中用作中間物之鹽)之間之密切關係，在上下文中，只要提及式I化合物應理解為係指呈游離形式的化合物及/或一或多種其鹽，(適當及權宜時)以及一或多種溶劑化 物例如水合物。
鹽係例如自具有鹼性氮原子之式I化合物以(較佳與有機或無機酸)酸加成鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)形式來形成。適宜無機酸係例如氫鹵酸例如鹽酸、硫酸或磷酸。適宜有機酸係例如羧酸、膦酸、磺酸或胺磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(例如穀胺酸或天冬胺酸)、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環己烷羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-胺磺酸，或其他有機質子酸(例如抗壞血酸)。
就單離或純化目的而言，亦可使用醫藥上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。就治療用途而言，僅使用醫藥上可接受之鹽或游離化合物(適用時，呈醫藥製劑形式)，且因此以此等較佳。
本發明化合物之游離酸或游離鹼形式可分別自對應鹼加成鹽或酸加成鹽來製備。例如，呈酸加成鹽形式之本發明化合物可藉由適宜鹼(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及類似物)處理而轉化成對應游離鹼。呈鹼加成鹽形式之本發明化合物可藉由適宜酸(例如鹽酸等)處理而轉化成對應游離酸。
呈未氧化形式之本發明化合物可藉由在0至80℃下於適宜惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、水性二噁烷或類似物)利用還原劑(例如硫磺、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物或類似物)處理而自本發明化合物之N-氧化物製備。
本發明化合物之前藥衍生物可藉由一般技術者已知的方法(例如 進一步細節參見Saulnier等人，(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，卷4，第1985頁)來製備。例如，適當前藥可藉由使本發明之非衍生化化合物與適宜胺基甲醯化劑(例如1,1-醯氧基烷基碳氯化物、碳酸對硝基苯酯或類似物)反應來製備。
本發明化合物之受保護衍生物可藉由一般技術者已知的方式來製造。可應用於製造保護基及其移除之技術之詳細說明可參見T.W.Greene,「Protecting Groups in Organic Chemistry」，第3版，JohnWiley and Sons,Inc.,1999。
本發明化合物可在本發明方法期間以溶劑化物(例如水合物)形式方便地製備或形成。本發明化合物之水合物可方便地藉由使用有機溶劑(例如二噁英、四氫呋喃或甲醇)自水性/有機溶劑混合物之再結晶作用來製備。
可藉由該化合物之外消旋混合物與視需要之活性拆解試劑反應以形成非對映體化合物對，分離該等非對映體並回收光學上純對映體來製備呈個別立體異構體形式的本發明化合物。雖然可使用本發明之共價非對映體衍生物進行對映體之拆解，但以可解離錯合物較佳(例如結晶非對映體鹽)。非對映體具有不同物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且可容易藉由利用此等不同點分離。該等非對映體可藉由層析法或較佳藉由基於溶解度差異之分離/拆解技術來分離。隨後藉由將導致外消旋作用之任何實踐方式連同拆解試劑一起回收光學上純對映體。可應用於自外消旋混合物拆解化合物立體異構體之技術之更詳細說明可參見Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,「Enantiomers,Racemates and Resolutions」,John Wiley And Sons,Inc.,1981。
總之，該等式I化合物可藉由包括以下步驟之方法來製造：(a)彼等反應流程圖I者；及 (b)視需要使本發明化合物轉化成醫藥上可接受之鹽；(c)視需要使本發明化合物之鹽形式轉化成非鹽形式；(d)視需要使本發明化合物之未氧化形式轉化成醫藥上可接受之N-氧化物；(e)視需要使本發明化合物之N-氧化物形式轉化成其未氧化形式；(f)視需要自異構體混合物拆解本發明化合物之個別異構體；(g)視需要使本發明非衍生化化合物轉化成醫藥上可接受之前藥衍生物；及(h)視需要使本發明化合物之前藥衍生物轉化成其非衍生化形式。
目前，未特定描述初始材料之製造，該等化合物係已知或可以類似於此項技術中已知的方法或如下文實例中揭示般來製備。
一般技術者將知曉上述轉化僅為用於製備本發明化合物之方法之代表且可類似地使用其他熟知方法。
實例
以下實例及中間物用於說明本發明而不限制其範圍。該等實例中所用的一些縮寫如下：乙酸(AcOH)、三乙胺(TEA)、四氫呋喃(THF)、水性(aq.)、大氣壓(atm.)、2,2'-雙-二苯基磷基-[1,1']聯萘(BINAP)、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、第三丁氧基羰基(Boc)、1,1-羰基二咪唑(CDI)、二碳酸二第三丁酯(BOC2O)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲基胺基)-鏻(BOP)、二氯甲烷(DCM、乙醚(Et2O)、對甲苯磺酸(PTSA)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰(LHMDS)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、N,N-二異丙基-乙胺(DIEA或DIPEA)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、二苯基磷醯疊氮(DPPA)、小時(h)、六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑- 1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)、高效液相層析(HPLC)、氫化鋰鋁(LAH)、液相層析質譜法(LCMS)、二異丙基醯胺鋰(LDA)、甲醇(MeOH)、毫升(ml)、分鐘(min)、微波(MW)、正丁基鋰(n-BuLi)、1,1-雙(二苯基膦基)-二茂鐵二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(PdCl2(PPh3)2)、室溫(RT)、三氟乙酸(TFA)、四氫呋喃(THF)、薄層層析(TLC)、滯留時間(tR)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantophos)。
該等化合物之下文LCMS資料係在Synergi 2.5u MAX-RP 100A汞柱上產生，其中流動相：A=0.1%甲酸，B=CAN；施加梯度：0/30、0.5/30、1.5/95、2.4/95、3.0/30；流速：2.0ml/min；及溫度：30.0℃。使用五種不同HPLC方法且所用方法指定於下表1中之各個別化合物。除非另外提及，否則用於詳細實例之方法係方法-1。條件如下：
方法-1資訊：管柱：Zorbax XDB C18 5u 4.6 X150 mm
流動相：A=0.01%TFA的水溶液，B=MeOH：ACN(1：1)
梯度時間/%B：0/30、1/70、6/100、8/100、10/30、12/30
流速：1.0ml/min.
溫度：40.0℃
方法-2資訊：管柱：AG/C18/15-010
流動相：A=水，B=ACN(1：1)
梯度：70/30
流速：1.0ml/min.
溫度：40.0℃
方法-3資訊：管柱：Kienetex 5u C18 100A 150x4.60mm
流動相：A=0.01%TFA的水溶液，B=MeOH：ACN(1：1)
梯度時間/%B：0/5、1/5、6/100、8/100、10/5、12/5
流速：1.0ml/min.
溫度：40.0℃
方法-4資訊：管柱：Zorbax Eclipse Plus C18 RR HD 2.1至100mm 1.8u
流動相：A=0.01%TFA的水溶液，B=MeOH：ACN(1：1)
梯度時間/%B：0/10、5/30、1.5/100、3/100、4/10、5/30
流速：0.5ml/min.
溫度：40.0℃
方法-5資訊：管柱：Kienetex 2.6u C18
流動相：A=0.01%TFA的水溶液，B=MeOH：ACN(1：1)
梯度時間/%B：0/10、0.5/30、1.5/100、3/100、4/10、5/10
流速：1.4ml/min.
溫度：40.0℃
中間物1.1
5-溴-4-氟-2-((2-硝基乙烯基)胺基)苯甲酸
步驟1.1：中間物1.1；5-溴-4-氟-2-((2-硝基乙烯基)胺基)苯甲酸之合成：
a部分：在0℃下，使HCl氣體吹掃通過2-胺基-5-溴-4-氟苯甲酸(38g，0.162mol)之570ml 1,4-二噁烷溶液，持續1.5至2小時。攪拌混合物2小時並在RT下靜置過夜。過濾固體，用乙醚沖洗並在真空下乾燥以提供2-胺基-5-溴-4-氟苯甲酸之HCl鹽(44.5g)。
b部分：向NaOH(22g，0.162mol)之水(44ml)攪拌溶液(冷卻至0至5℃)滴加硝基甲烷(2x8.5ml)以維持25至30℃的內部溫度。添加完成後，移除冷卻浴，使得溫度自發上升至70℃且顯出紅色。隨後使該混合物冷卻至25至30℃。將所得橙紅色溶液小心地傾倒至冰(48g)及 濃HCl(48ml)上以提供硝乙醛肟(methazonic acid)。
c部分：向2-胺基-5-溴-4-氟苯甲酸(a部分固體)之HCl鹽(44g)之濃HCl(140ml)及水(800ml)之懸浮液添加硝乙醛肟(b部分)。攪拌所得混合物30分鐘。使沉澱出的固體靜置過夜，接著過濾，用過量水及甲醇(60ml)沖洗並於真空下乾燥3至4小時以提供5-溴-4-氟-2-((2-硝基乙烯基)胺基)苯甲酸44g，88.5%產率。1H NMR(DMSO-d 6,300MHz)：δ 13.0(d,1H),8.20(d,1H),8.0(m,1H),7.95(d,1H),6.90(d,1H)；LCMS：77.7%，m/z=304.9(M+1)。
中間物1.2
6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-醇
步驟1.2：中間物-1.2；6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-醇之合成：
於110℃下，於乙酸酐(220ml)中加熱5-溴-4-氟-2-((2-硝基乙烯基)胺基)苯甲酸(44g，0.144mol)，直至溶解完成，且冷卻至40℃。添加乙酸鉀(16.9g)並將所得混合物加熱至140℃，持續45分鐘。使反應混合物冷卻至RT。過濾所得固體並用乙酸(25ml)、水、甲醇(30ml)沖洗並於真空下乾燥，以提供6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-醇(18g，43.4%產率)。1H NMR(DMSO-d 6,300MHz)：δ 13.1(bs,1H),9.25(s,1H),8.41(d,1H),7.61(d,1H)；LCMS：98.2%，m/z=286.9(M+1)。
中間物1.3
6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉
步驟1.3：中間物-1.3；6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉之合成：於120℃下，使6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-醇(20g，0.069mol)於POCl3(180ml)及TEA(11.8ml，0.083mol)中回流24小時。使該反應混合物冷卻 至RT，緩慢傾倒至冰水中。過濾沉澱固體並用冰冷水沖洗。使固體溶解於二氯甲烷中並用冷鹽水溶液沖洗。於硫酸鈉上乾燥有機層並於真空下蒸發。藉由於矽膠(10% EtOAc-己烷)上進行管柱層析來純化殘餘物，以提供6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(19g；89.6%產率)。1H NMR(DMSO-d 6,300MHz)：δ 9.4(s,1H),8.76(d,1H),8.22(d,1H)；LCMS：96.5%，m/z=304.9(M+1)。
中間物1.4
上文流程圖1之步驟1：中間物1.4合成之一般製程：
方法-A：於RT下，於AcOH中攪拌6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(1mmol)及所需芳基胺(1mmol)2至3小時。反應TLC(20% EtOAc-己烷)完成後，用水稀釋反應混合物。過濾所得黃色沉澱並用水沖洗。使固體溶解於EtOAc-THF(1：1)中並用飽和NaHCO3溶液沖洗。於Na2SO4上乾燥有機層並蒸發以提供中間物1.4。藉由管柱層析純化粗製材料。
方法-B：使6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(1mmol)及所需烷基胺(1mmol)溶解於DMF中並於RT下添加DIPEA。於RT下攪拌反應物料3至4小時。藉由TLC(20% EtOAc-己烷)監測反應。完成後，將水添加至反應中並濾出所得黃色沉澱，用水沖洗並於真空下乾燥1至2小時以提供中間物1.4。
中間物1.5
上文流程圖1之步驟2：中間物1.5之合成之一般製程：
方法C：於H2氣壓(氣球)下於溶劑混合物MeOH：THF(2：1)中用雷尼鎳(Raney-Ni)還原自方法A或B獲得之中間物1.4，持續5至6小時。藉由TLC(60% EtOAc-己烷)完成反應後，使反應物料濾過矽藻土床並用乙酸乙酯沖洗。蒸發濾液至乾以獲得中間物1.5。
方法D：於二噁烷中，連二亞硫酸鈉(5mol)處理自方法A或B獲得之中間物1.4(1mol)達1至6小時。藉由TLC(60%EtOAc-己烷)完成反 應後，使反應混合物分配在EtOAc與水之間。用水、鹽水沖洗分離的有機層，於Na2SO4上乾燥並蒸發至乾以獲得所需中間物1.5。
中間物1.6
上文流程圖1之步驟3，中間物1.6之合成之一般製程：
於105℃下，於原甲酸三乙酯中加熱步驟1.5中獲得之中間物1.5達4小時。藉由TLC(60%EtOAc-己烷)完成反應後，於減壓下完全蒸發溶劑並藉由管柱層析於矽膠(MeOH/DCM)上純化殘餘物以獲得中間物1.6。
中間物1.7
上文流程圖1之步驟4：中間物1.7之合成之一般製程：向密封管中之中間物1.6之甲苯：乙醇(8：2)混合物之攪拌溶液添加Pd(PPh3)4(0.05當量)。用氬氣吹掃反應混合物達10分鐘，接著添加芳基/雜芳基酸/酯及2M Na2CO3溶液(2當量)。再繼續氬氣吹掃15分鐘，接著密封反應瓶。於95℃下加熱反應物料4至16小時。藉由TLC(100% EtOAc)監測反應。完成反應後，使反應物料分配在EtOAc與水之間。分離有機層，用水及鹽水沖洗，於Na2SO4上乾燥並於真空下蒸發。藉由管柱層析於矽膠(MeOH/DCM)上純化粗製殘餘物以獲得中間物1.7。
實例1A
1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羥基乙酮
步驟1，(3S,4S)-4-((6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(1)之合成：
於N2氛圍下，將6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(17.5g，0.0057mol)溶解於無水DMF(200ml)中。於RT下，依序添加DIPEA(14.8g，0.114mol)及(3S,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(12.5g，0.057mol)之無水DMF(50ml)。於RT下，攪拌所得混合物過夜。藉由TLC(30%EtOAc/己烷)監測反應，反應完成後，將反應混合物傾倒至冰水中並用EtOAc(3x200ml)萃取。用鹽水溶液及水沖洗合併的EtOAc層，於硫酸鈉上乾燥。於真空下蒸發有機層並藉由管柱層析於矽膠(10-50% EtOAc-己烷)上純化殘餘物以獲得(3S,4S)-4-((6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(1)(27g，956%產率)。 1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.37(s,1H)8.83-8.81(d,1H)8.48-8.46(d,1H)7.74-7.71(d,1H),4-58-4.40(m,2H),4.19-4.12(m,2H),2.95-2.87(m,2H)2.27-2.23(m,1H)1.79-1.66(m,1H),1.47(s,9H)；LCMS：98.84%，(M+2)488.7；HPLC：99.47%。
步驟2，(3S,4S)-4-((3-胺基-6-溴-7-氟喹啉-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(2)之合成：
將(3S,4S)-4-((6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(27g，0.055mol)溶解於1,4-二噁烷(150ml)中。於RT下添加連二亞硫酸鈉(29g，0.166mol，含於150mL水中)溶液且於RT下攪拌所得混合物5h。藉由TLC(50% EtOAc/己烷)監測反應，完成反應後，將反應混合物傾倒至冰水中並用EtOAc(3x200ml)萃取。用鹽水及水沖洗合併的有機層，於硫酸鈉上乾燥。於真空下蒸發有機層，以提供(3S,4S)-4-((3-胺基-6-溴-7-氟喹啉-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2(27g)。此材料無需純化即可直接用於下一步驟。LCMS：99.5%，m/z=456.7(M+)。
步驟3，(3S,4S)-4-(8-溴-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯3之合成：
於120℃下，於N2氛圍下，於原乙酸三乙酯(150ml)中，加熱(3S,4S)-4-((3-胺基-6-溴-7-氟喹啉-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁 酯(27g，0.059mol)達5h。藉由TLC(5% MeOH/DCM)監測反應。於真空下濃縮揮發物，藉由管柱層析於矽膠(0至3%MeOH/DCM)上純化獲得之粗製產物，以提供(3S,4S)-4-(8-溴-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(15g，來自兩個步驟的產率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.28-9.23(d,1H),8.43-8.34(dd,1H),8.01-7.99(d,1H),5.60-5.35(m,1H),5.25-4.85(m,1H),4.75-4.35(m,2H),3.15-2.95(m,2H),2.79(s,3H),2.40-2.05(m,2H),1.57(s,9H)；LCMS：100%，m/z=480.8(M+)；HPLC：97.31%。
步驟4，(3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯4之合成：
4-(8-溴-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(9g，0.018mol)溶解於250ml密封管中之甲苯：乙醇(8：2，50ml)中並用氬氣除氣反應混合物15分鐘。添加四(三苯基膦)鈀(2.1g，0.0018mol)並用氬氣除氣反應混合物5分鐘，依序添加2-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯氧基)嘧啶(8g，0.024mol)、2MNa2CO3(5ml)且最後用氬氣除氣反應混合物10分鐘。於90℃下加熱所得反應混合物5h。藉由TLC(5%MeOH/DCM)監測反應，藉由TLC完成反應後，將反應混合物傾倒至冰水中並用EtOAc(3x100ml)萃取。用水、鹽水沖洗合併的有機層，於硫酸鈉上乾燥並於真空下蒸發。藉由管柱層析於矽膠(0至3% MeOH/DCM)上純化殘餘物，以提供(3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯4(10.2g，95%產率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.28(d,1H),8.68-8.60(m,2H),8.34-8.31(d,0.8H),8.17(d,0.2H),8.09-8.02(m,1H),7.58-7.44(m,2H),7.30(dd,1H),7.16-7.10(m,1H),5.62-5.04(m,1H),4.89-4.25(m,3H),3.10-2.75(m,5H),2.40-2.20(m,2H),1.51(s,9H)；LCMS：98.99%，m/z=607.45(M+1)；HPLC：96.89%，rt：4.32min。
步驟5，8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉TFA鹽5之合成：
於N2氛圍及0℃下，將TFA(20ml)滴加至(3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(10g，0.0164mol)之無水DCM(150ml)之溶液中。完成添加後，使反應混合物達到RT並攪拌3小時。藉由TLC(5%MeOH/DCM)監測反應，藉由TLC完成反應後，於真空下濃縮揮發物。用乙醚濕磨獲得之殘餘物。過濾固體並於真空下乾燥，以提供8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(11g，定量)之TFA鹽。LCMS：99.41%，m/z=507.1(M+1)(游離鹼)；HPLC：96.43%，6.002min。
步驟6，2-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸乙酯6之合成：
於0℃及N2氛圍下，將HOBT(5.4g，0.040mol)及EDCI.HCl(7.64g，0.040mol)依序添加至2-乙醯氧基乙酸(4.3g，0.036mol)之無水DMF(100ml)之溶液中。於RT下攪拌所得混合物30分鐘。將8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-1-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉‧TFA鹽(11.0g，0.0178mol)之無水DMF(50ml)之溶液及TEA(5.4g，0.053mol)添加至反應混合物中。使所得反應混合物達到RT並攪拌3小時。藉由TLC(5% MeOH/DCM)監測反應。反應完成後，將反應混合物傾倒至飽和冰冷NaHCO3溶液中並用EtOAc(3x200ml)萃取。用鹽水溶液及水沖洗合併的EtOAc層，於硫酸鈉上乾燥並於真空下蒸發。藉由管柱層析於矽膠(0至3%MeOH/DCM)上純化殘餘物，以提供2-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸乙酯6(8g，85%產率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.31(d,1H),8.68-8.60(m,2H),8.34(d,0.5H),8.12-8.01(m,1.5H),7.59(d,0.5H),7.54-7.45(m,1.5H),7.37-7.30(m,1H),7.18-7.11(m,1H),5.69-5.16(m,2H),4.99-4.61(m,3H),4.37-4.25(m,0.5H),4.01-3.88(m,0.5H),3.50(d,1H),3.03-2.90(m,2H),2.88(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.50-2.33(m,1H),2.22(s,1.5H),2.07(s,1.5H)；LCMS：98.99%，m/z=607.45(M+1)；HPLC：96.89%，rt：4.32min。
步驟7，1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羥基乙酮之合成：
於RT下，將NaHCO3(11g，0.1309mol)添加至2-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸乙酯(8g，0.013mol)之MeOH(300ml)之攪拌溶液中並攪拌24小時。藉由TLC(5%MeOH/DCM)監測反應，反應完成後，過濾反應混合物並用MeOH(100ml)沖洗。濃縮濾液以移除甲醇並將殘餘物溶解於DCM(200ml)中並用水、鹽水溶液沖洗，於硫酸鈉上乾燥並於真空下蒸發。藉由管柱層析於矽膠(0-4% MeOH/DCM)上純化殘餘物，以提供1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羥基乙酮(6.0g，81%產率)。於EtOH(或者於MeOH中)中再結晶獲得之固體。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.33(s,1H),8.65-8.64(d,2H),8.08-8.05(d,1H),8.00-7.85(m,1H),7.51-7.30(m,2H),7.30-7.28(dd,1H),7.15-7.13(m,1H),5.65-5.25(m,1H),4.96-4.75(m,1H),4.35-4.15(m,2H),3.92-3.74(m,2H),3.35-3.15(m,1H),3.05-2.85(m,2H),2.80(s,3H),2.45-2.15(m,2H)；LCMS：100%，m/z=565.1(M+1)；HPLC(方法-3)：99.80%，對掌性HPLC：99.48%，rt=20.38min.，管柱：AG/CHIRALPAK AD-H/03。
游離形式
自該化合物於乙醇中之約110mg/ml之過飽和溶液之冷卻結晶作 用製造呈結晶形式的1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羥基乙酮之游離形式(游離形式之A型)。於氮氛圍下於500mL乙醇中加熱17.6g化合物1A至回流溫度。於回流溫度下，滴加約1100mL乙醇，直至整個固體溶解並獲得澄清溶液。使澄清溶液冷卻至室溫並保持緩慢攪拌48小時。過濾沉澱固體並用乙醇沖洗。Wt：16.1g，HPLC：99.20%，1H NMR顯示殘餘捕獲乙醇。用200mL HPLC級甲苯(化合物不溶於甲苯)加熱實例1A之所得結晶固體(16g)以回流2小時。隨後，使反應混合物緩慢冷卻至室溫，過濾固體並用甲苯沖洗並於真空下乾燥。Wt：15.1g，HPLC：99.80%，LCMS：99.39%，1H NMR係清潔且顯示無殘餘EtOH峰。根據該方法製得之樣品之XRPD圖係顯示於圖1中。於約22℃的溫度及1.54006Å的x射線波長λ(CuKα 1.54006Å.)下進行測量。使用以下x射線方法：
XRPD圖匯總：
在一個實施例中，呈結晶形式的1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羥基乙酮之游離形式之A型係藉由具有以下在分別為7.3、18.1、18.8、19.6、21.2及22.6±0.1的折射角2θ下之峰中之至少4個，更佳5個，最佳全部之XRPD圖來表徵。
在一個實施例中，呈結晶形式的1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羥基乙酮之游離形式之A型係藉由實質上與圖1中所示之XRPD圖相同的XRPD圖來表徵。
該游離形式之A型之熔點係藉由以10℃/分鐘加熱至約238℃來測定。
以下係本發明之其他實施例：
實施例1a：呈固體形式的1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羥基乙酮的游離形式。
實施例2a：根據實施例1a之游離形式，其中該游離形式係呈結晶形式。
實施例3a：根據實施例2a之游離形式，其中該游離形式係藉由實 質上與圖1中所示之XRPD圖相同的XRPD圖來表徵。
實施例4a：根據實施例2a或3a之游離形式，其中該游離形式係呈實質上純形式。
實施例5a：根據實施例2a或3a之游離形式，其中該游離形式具有大於90重量%的純度。
實例2
8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
在0℃下，向7-氟-8-(2-氟-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹諾酮‧TFA鹽(0.2g，0.408mmol)之無水DMF(2ml)之攪拌溶液添加DIPEA(0.2mL，1.2mmol)，接著添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.08g，0.61mmol)。於室溫下攪拌反應混合物達48h並藉由TLC(10%MeOH之DCM溶液)監測。將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(3x25ml)。用冰冷水、鹽水溶液沖洗合併的有機層，於Na2SO4上乾燥並藉由使用2%MeOH之DCM溶液作為洗脫液之矽膠層析濃縮純化，以提供8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(0.1g，46%)。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ 9.21(s,1H),8.73(d,2H),8.42-8.35(m,1H),8.07(d,1H),7.73(d,1H),7.67(d,1H),7.43(dd,1H),7.37(t,1H),4.85-4.65(m,1H),3.16(s,3H),3.15-3.02(m,3H),2.77(s,3H),2.68(t,2H),2.34(t,2H),2.32-2.22(m,3H),2.10-1.95(m,2H)；LCMS：90.41%，m/z=547.10(M+1)；HPLC：96.15%，rt： 3.01min。
實例5
8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
於0℃下，向7-氟-8-(2-氟-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹諾酮.TFA鹽(0.05g，0.102mmol)之無水DCM(2ml)之攪拌溶液添加DIPEA(0.2ml)，接著甲磺醯氯(0.1ml)。於室溫下攪拌反應混合物達4h並藉由TLC監測(5%MeOH之DCM溶液)。將反應混合物傾倒至冰水中，用乙酸乙酯萃取(3x15ml)。用冰冷水、鹽水溶液沖洗合併的有機層，於上乾燥Na2SO4並藉由使用2%MeOH之DCM溶液作為洗脫液之矽膠層析濃縮純化，以提供8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(0.025g，46%)。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ 9.20(s,1H),8.71(d,2H),8.55-8.47(m,1H),8.06(d,1H),7.74(d,1H),7.61(s,1H),7.41-7.32(m,2H),5.45-5.33(m,1H),3.85-3.77(m,2H),3.09-2.92(m,2H),2.89(s,3H),2.79(s,3H),2.35-2.17(m,4H)；LCMS：98.33%，m/z=567.4(M+1)；HPLC：94.22%，rt：6.80min。
實例31
4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲醯胺之合成
於0℃下，向8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹諾酮.TFA鹽(0.25g，0.491mmol)之無水DCM(5ml)之攪拌溶液添加TEA(0.276mL，1.964mmol)，接著添加異氰酸三甲基甲矽烷酯(0.085mL，0.744mmol)。於室溫下攪拌反應混合物4h並藉由TLC監測(10% MeOH之DCM溶液)。將反應混合物傾倒至冰水中，用乙酸乙酯萃取(3x15ml)。用冰冷水、鹽水溶液沖洗合併的有機層，於Na2SO4上乾燥並藉由使用8%MeOH之DCM溶液作為洗脫液之矽膠層析濃縮純化，以提供4-(8-(2-氯-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲醯胺(0.08g，16%)。1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 9.19(s,1H),8.51(d,1H),8.40(m,1H),8.05(d,1H),7.72-7.54(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.22(d,1H),6.10-5.50(m,3H),5.10-4.80(m,1H),4.20(m,2H),2.92(t,2H),2.77(s,3H),2.46(s,3H),2.10-1.90(m,3H)；LCMS：99.6%，m/z=546.5(M+1)；HPLC：96.6%，rt：6.26min。
藉由重複上文實例中所述之製程，使用適當初始材料，獲得以下式I化合物，如其在表1.1中之化學名所識別。可以類似方式自市售構築嵌段4-胺基四氫-2H-硫基哌喃1,1-二氧化物(CAS 210240-20-3)及3-氟四氫-2H-哌喃-4-胺(CAS 1416371-97-5)製備實例55及56。
中間物1.8
步驟-2.1：4-((三甲基甲矽烷基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯2.2之合成：
於N2氛圍下，將4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯1.1(250g，1.256mol)溶解於無水DMF(150ml)中並於室溫下添加TEA(230g，2.27mmol)。使反應混合物冷卻至0℃，滴加三甲基甲矽烷基氯(178g，1.64mol)30分鐘。添加完成後，於80℃下加熱反應混合物達16h。藉由TLC(20%EtOAc/己烷)監測反應，並使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰水中並用EtOAc(3x200ml)萃取。用水、鹽水溶液沖洗合併的有機層，於Na2SO4上乾燥並於真空下蒸發。藉由管柱層析於矽膠(5-10% EtOAc-己烷)上純化殘餘物，以提供4-((三甲基甲矽烷基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯2.2(300g，87.79%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.78(s,1H),3.87-3.80(m,2H),3.55(t,2H),2.15-2.05(m,2H),1.45(s,9H),0.19(s,9H)。
步驟-2.2：3-氟-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯2.3之合成：
將4-((三甲基甲矽烷基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯2.2(300g，1.102mol)溶解於無水乙腈(300ml)中並冷卻至0℃並於N2氛圍下於45分鐘內逐份添加Selectfluor(430g，1.21mol)。添加完成後，使反應混合物達到室溫並攪拌2h。藉由TLC(50%EtOAc/己烷)監測反應。藉由TLC完成反應後，將反應混合物傾倒至冰冷飽和鹽水溶液(300ml)中並用EtOAc(2x200ml)萃取。用鹽水溶液、水沖洗合併的EtOAc層，於Na2SO4上乾燥並於真空下蒸發。藉由管柱層析於矽膠(10至40% EtOAc-己烷)上純化殘餘物，以提供3-氟-4-側氧基哌啶-1- 羧酸第三丁酯2.3(170g；70.7%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.88(dd,0.5H),4.77(dd,0.5H),4.47(brs,1H),4.17(ddd,1H),3.25(brs,1H),3.23(ddd,1H),2.58(m,1H),2.51(m,1H),1.49(s,9H)。
步驟-2.3：3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯2.4之合成：
於-78℃及氮氛圍下，用三第二丁基硼氫化鋰(L-Selectride)(405mL，0.405mol，滴加)處理3-氟-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯2.3(80g，0.368mol)之THF(800ml)溶液。於該相同氛圍下，攪拌所得反應混合物30分鐘，添加MeOH(45.1mL，1.105mol)之1M NaOH(1104mL，1.105mol)並使該反應升溫至0℃。藉由滴加H2O2(125.1mL，1.843mol)淬滅該反應。於真空下移除揮發物並用水(500ml)及二氯甲烷(500ml)稀釋。分離後，用鹽水沖洗有機層，於Na2SO4上乾燥並於真空中濃縮，以提供所需產物3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯2.4(63g，78%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.70-4.65(m,0.5H),4.58-4.52(m,0.5H),3.99-3.84(m,2H),3.82-3.58(m,1H),3.55-3.27(m,1H),3.18(brs,1H),2.06(brs,1H),1.89-1.70(m,2H),1.47(s,9H)。
步驟-2.4：3-氟-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯2.5之合成：
於0℃及N2氛圍下，依序用三乙胺(60mL，0.431mol)及甲磺醯氯(26.7mL，0.345mol)處理3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯2.4(63g，0.287mol)之無水二氯甲烷(630ml)溶液。使溶液緩慢升溫至周圍溫度 並攪拌14小時。使混合物分配在飽和NaHCO3(400ml)與二氯甲烷(400ml)之間。用二氯甲烷(2x500ml)萃取水層。用1N HCl、鹽水沖洗合併的有機相，於Na2SO4上乾燥，過濾並於真空下濃縮。藉由用20至30% EtOAc/己烷洗脫的矽膠層析純化殘餘物，以提供3-氟-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯2.5(78g，91%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.98-4.86(m,1H),4.80-4.74(m,0.5H),4.67-4.63(m,0.5H),3.92-3.45(m,3H),3.44-3.25(m,1H),3.08(s,3H),2.20-2.07(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.45(s,9H)。
步驟-2.5：4-疊氮基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.6之合成：
將疊氮化鈉(68.2g，1.050mol)添加至3-氟-4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯2.5(78g，0.262mol)之DMF(620ml)溶液中。於100℃下加熱反應混合物過夜。冷卻混合物並用500ml水及二氯甲烷(500ml)稀釋。分離後，用鹽水沖洗有機層，於Na2SO4上乾燥，過濾並於真空中濃縮，以提供所需產物4-疊氮基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.6(62g，96%產率)，其無需任何純化即可用於下一反應中。
步驟-2.6：4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.7之合成：
將Pd/C 10%(12g)添加至4-疊氮基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.6(62g，0.254mol)之EtOH(600ml)溶液中。於氫氛圍(氣球壓力)下攪拌反應48小時。使混合物濾過矽藻土床並於減壓下濃縮，以獲得標題化合物4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.7(42g，75%產率)。LCMS：m/z 218.8(M+1)。
步驟-2.7：4-(苄基胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.8之合成：
將苯甲醛(34.0g，0.321mol)添加至4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.7(70g，0.32mol)及乙酸(10ml)之乙醇(500ml)溶液並於室溫下攪拌30分鐘。添加硼氫化氰鈉(26.23g，0.417mol)並攪拌3小時。用飽和碳酸氫鈉(200ml)淬滅反應並用二氯甲烷(2x250ml)萃取。用鹽水沖洗合併的有機層，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於最小量的二氯甲烷(200ml)中並藉由添加水性檸檬酸(124g，0.645mol之1000mL水溶液)調節pH至3至4。分離各層並用二氯甲烷(3x250ml)沖洗。隨後使用飽和Na2CO3調節分離的水層pH至9-10並用乙醚(2x500ml)萃取。用鹽水沖洗合併的有機層，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮，以獲得粗製產物，其純化後呈淺黃色油。該殘餘物藉由矽膠層析藉由10至15%EtOAc/己烷洗脫純化，以提供所需產物4-(苄基胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.8(51g，51.52%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.39-7.29(m,5H),4.44-4.35(m,0.5H),4.32-4.10(m,1.5H),3.98-3.85(m,2H),3.80(d,1H),2.97-2.77(m,4H),2.04-1.93(m,1H),1.46(s,9H)；LCMS：92.34%，m/z=309.2(M+1)；HPLC：95.46%；對掌性HPLC：47.2%(9.56min)及48.3%(12.34min)。管柱：AG/對掌性Pak AD-H/03，正己烷/EtOH(80：20)。
藉由對掌性製備型HPLC自化合物2.8分離兩種對映體。量：42.5g(負荷：50mg/ml)。條件：管柱：CHIRALPAK AD-H(250x50)mm.5微米；流動相：ACN/EtOH(65：35)；參數：速率80ml/min，管柱溫度25℃。
峰-1：(3S,4S)4-(苄基胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.9：
19.3g，45%產率。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.35-7.25(m,5H),4.37-4.28(m,2H),3.91-3.79(dd,3H),2.86-2.82(m,3H),1.99-1.97(m,1H),1.45(s,9H),1.37-1.34(m,1H)；LCMS：99.43% m/z=309(M+1)；HPLC：99.9%，rt=10.0min.，(管柱：CHIRALPAK AD-H(250x4.6)mm.5微米，流動相：正己烷/EtOH/DEA 80/20/0.1，參數：流速1ml/min，管柱溫度25℃，偵測：DAD220nm)。
峰2：(3R,4R)4-(苄基胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.10：
19.3g，46%產率。1H NMR(CDCl3,400MHz,)：δ 7.35-7.25(m,5H),4.37-4.28(m,2H),3.91-3.79(dd,3H),2.86-2.82(m,3H),1.99-1.97(m,1H),1.45(s,9H),1.37-1.34(m,1H)；99.64% m/z=309(M+1)；HPLC：99.5%，rt=12.8min.(管柱：CHIRALPAK AD-H(250x4.6)mm.5微米，流動相：正己烷/EtOH/DEA 80/20/0.1，參數：流速1ml/min，管柱溫度25℃，偵測：DAD220nm)
步驟-2.8：(3S,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.11之合成：
將Pd/C 10%(4.5g)添加至(3S,4S)4-(苄基胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.9(19.lg，0.062mol)之EtOH(500ml)溶液中。於室溫下，於氫氛圍(氣球壓力)下攪拌反應16小時。藉由TLC完成反應後，使混 合物濾過矽藻土床並於減壓下濃縮，以獲得化合物(3S,4S)4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.11(12.6g，93%產率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.33-4.14(m,1H),4.13-4.02(m,2H),2.94-2.78(m,3H),1.89-1.86(m,1H),1.48(s,9H),1.42-1.34(m,1H)；LCMS：100%，m/z 163.1(M-55，第三丁基)；HPLC：99.17%，rt=5.146min。
(3R,4R)-4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.12之合成：
將Pd/C 10%(4.5g)添加至(3R,4R)4-(苄基胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.10(19.6g，0.063mol)之EtOH(500ml)溶液中。於氫氛圍(氣球壓力)下攪拌反應16小時。藉由TLC完成反應後，使混合物濾過矽藻土床並於減壓下濃縮，以獲得標題化合物(3R,4R)4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯2.12(12.6g，92%產率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 4.33-4.14(m,1H),4.13-4.02(m,2H),2.94-2.78(m,3H),1.89-1.86(m,1H),1.48(s,9H),1.42-1.34(m,1H)；LCMS：100%，m/z 163.1(M-55，第三丁基)，HPLC：99.62%，rt=5.214min。
(3S,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯4.6之替代合成
步驟-6.1：(3S,4R)-3-氟-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯4.3-1之合成
於氮氛圍及0℃下，依序用三乙胺(5.6g，0.055mol)及DMAP(0.35g，0.029mol)及對甲苯磺醯氯(5.7g，0.03mol)處理3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯2.4(6g，0.0273mol)之無水DCM(100ml)溶液。使所得混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌16小時。將反應混合物傾倒至冰水中，分離有機層，用飽和NaHCO3、鹽水溶液沖洗，於Na2SO4上乾燥，過濾並於真空下濃縮。藉由矽膠層析(10-30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，作為第二洗脫產物4.2-2，4.1g(主要產物，兩種對映體之混合物)。HPLC(ZORBAX XDB)：98.35%在室溫下5.3min.對掌性HPLC：[(LUX AMYLOSE 5微米2(250x4.60mm)，己烷：EtOH(50：50)]顯示兩個峰，在7.27min(峰-1：49.19%在室溫下)及在11.406min(峰-2：49.61%在室溫下)時。
藉由對掌性HPLC(管柱LUX AMYLOSE-2，流速：20ml/min，溶劑：正己烷/乙醇(60：40))分離1.6g順式異構體4.2.2並獲得0.7g 3S,4R-異構體4.3-1及0.75g 3R,4S-異構體4.3-2。
峰-1,4.3-1：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81-7.79(d,2H),7.35-7.33(d,2H),4.83-4.52(m,2H),4.05-3.55(m,2H),3.50-3.05(m,2H),2.44(s,3H),2.07-2.05(m,1H),1.71-1.68(m,1H),1.43(s,9H)；LCMS：96.00%，m/z 274.1(M-Boc+1)；HPLC：99.62%。
峰-2,4.3-2：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.81-7.79(d,2H),7.35-7.33(d,2H),4.83-4.52(m,2H),4.05-3.55(m,2H),3.50-3.05(m,2H),2.44(s,3H),2.07-2.05(m,1H),1.71-1.68(m,1H),1.43(s,9H)； LCMS：94.48.0%，m/z 274(M-Boc+1)；HPLC：97.64%。
步驟-6.2：(3S,4S)-4-疊氮基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯4.4之合成：
將疊氮化鈉(0.48g，0.0073mol)添加至(3S,4R)-3-氟-4-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯4.3-1(峰-1)(0.7g，0.00187mol)之DMF(15ml)溶液中。於100℃下加熱反應混合物4小時。冷卻混合物並用水及二氯甲烷稀釋。分離後，於Na2SO4上乾燥有機層，過濾並於真空中濃縮，以提供所需產物4.4(0.4g)。所得產物無需任何純化即可用於下一反應。
步驟-6.3：(3S,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯4.6之合成：
將碳載鈀10%(0.1g)添加至(3S,4S)-4-疊氮基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯4.4(0.4g，0.00163mol)之EtOH(60ml)溶液中。於氫氣氛圍(40psi壓力)下靜置反應16小時。使混合物濾過矽藻土床並於減壓下濃縮，以獲得標題化合物(3S,4S)-4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯4.6(0.4g粗製物)。
所得產物無需任何純化即可用於下一步驟。根據步驟1中上述詳細製程利用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉轉化4.6後，獲得(3S,4S)-4-((6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯，其具有與上述相同分析數據(亦即HPLC、對掌性HPLC及LCMS)。
表1.2
分析
評定本發明化合物之抑制MEK活性之能力。文中所述本發明化合物之抑制性質可藉由以下分析中之任何一者中之測試來證實。
[MEK1 1mM ATP IC 50 μM]BRAF-MEK-ERK級聯分析用於評估此等化合物作為MAP激酶路徑之抑制劑之效果。使用採購自Upstate的重組人活化BRAF(V599E)激酶(目錄號14-557)、人全長MEK1激酶(目錄號4-706)及人全長活性MAP激酶2/ERK2(目錄號14-536)酶建立酶促級聯分析。TR-FRET(時差式熒光共振能量轉移)偵測技術用於讀取。在384孔格中，分析緩衝溶液包含50mM Tris pH 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、0.01% Tween 20、0.1nM活化BRAF、2nM失活MEK1、10nM失活ERK2、1mM ATP及500nM長鏈生物素-肽受質(LCB-FFKNIVTPRTPPP)。利用10mM EDTA及Lance偵測混合物(2nM Eu標記之磷酸-絲胺酸/蘇胺酸抗體(目錄號AD0176-Perkin Elmer))，該激酶反應在90分鐘後停止，添加20nM SA-APC(目錄號CR130-100-Perkin Elmer)。於Victor3 V熒光計上以50μs延遲時間閱讀TR-FRET訊號(在340nm下激發，在615nm及665nm下發射)。使用在665nm對615nm下的讀數比計算數據。DMSO的最終濃度在該分析中為2.5%。在測試化合物之存在下，預培養酶45分鐘，以10μM濃度篩選化合物。
使用由GraphPad Prism軟體版本4(San Diego,California,USA)生成的10點劑量反應曲線，使用針對S型劑量反應之非線性回歸曲線擬合(可變斜率)測定各個別IC50。針對本發明化合物獲得之IC50值係列於上表1.2中。
使用自Upstate獲得之活化MAP激酶2/ERK2(目錄號14-550)建立活體外MAP激酶分析。TR-FRET偵測技術用於讀出。
在384孔格中，該分析緩衝溶液包含50mM Tris pH 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、0.01% Tween 20、1nM活化ERK2、100μM ATP及500nM長鏈生物素-肽受質(LCB-FFKNIVTPRTPPP)。利用10mM EDTA及Lance偵測混合物(2nM Eu標記之磷酸-絲胺酸/蘇胺酸抗體(目錄號AD0176-Perkin Elmer))，該激酶反應在90分鐘後停止，添加20nM SA-APC(目錄號CR130-100-Perkin Elmer)。於Victor3 V熒光計上以50μs延遲時間閱讀TR-FRET訊號(在340nm下激發，在615nm及665nm下發射)。使用在665nm對615nm下的讀數比計算數據。DMSO的最終濃度在該分析中為2.5%。在測試化合物之存在下，預培養酶45分鐘，以10μM濃度篩選化合物。發現本發明化合物在此分析中失活，例如實例14(在10μM下，16%抑制率)、實例1A(在10μM下，55%抑制率)。
使用採購自Upstate的重組人活化BRAF(V599E)激酶(目錄號14-557)及激酶失活型MEK1(K97R)(目錄號14-737)標準化放射性過濾結合分析。利用50mM Tris pH 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、100mM蔗糖、100μM原釩酸鈉、5μM ATP及2μCi[γ 32P]ATP及500mg MEK1激酶失活型受質的最終分析緩衝液條件測量32P藉由BRAF(V599E)至MEK1(K97R)中之併入。利用8N HCl(鹽酸)及1mM ATP，該酶促反應在120分鐘後停止。於P81濾紙上滴落該溶液並依序用0.75%原磷酸及丙酮沖洗4次。於Micro-beta Trilux閃爍計數器中讀取乾燥P81濾紙。DMSO之最終濃度在該分析中為1%。在測試化合物之存在下，預培養酶45分鐘，以10μM濃度篩選化合物。發現本發明化合物在此分析中失活，例如實例33(在10μM下，13%抑制率)、實例1A(在10μM下，0%抑制率)。
上述此等分析充分詳細地描述於Han,Shulin等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2005)15,5467-5473及Yeh等人，Clin Cancer Res(2007)13(5),1576-1583中。
使用XTT於96孔板格中建立於A375細胞(表2中的A375 ICW IC50)中之細胞活力分析。XTT係一種黃色四唑鎓鹽，其藉由代謝活性細胞之粒線體裂解成橙色三苯基甲臢染料。該程序允許於微量滴定板中快速測定，以獲得複驗性及敏感性結果。
於包含10%FBS及1mM丙酮酸鈉之DMEM培養基中生長A375細胞。細胞經胰蛋白酶化並以1000個細胞/孔接種。在使該等細胞黏附過夜後，將化合物以以下最終濃度添加至孔中：10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.001及0.0001μM。該分析以各濃度一式三份的形式建立。DMSO濃度係保持在0.5%/孔。添加化合物後三天，進行XTT分析。用PBS沖洗孔一次。將100μL不含酚紅之DMEM培養基或FBS添加至各孔中。製備每5ml包含1mg/ml XTT及100μL PMS(原液濃度0.383mg/ml)的XTT操作溶液。將50μL XTT操作溶液添加至各孔中。使用Spectramax 190(Molecular Devices)在465nm下閱讀該板的吸光率。自僅具有培養基及XTT但不含細胞的孔的吸光率視為空白並自所有孔的讀數將其減去。細胞活力分析進一步描述於Scudiero等人，Cancer Research(1988)48,4827-4833；Weislow等人，J.Natl.Cancer Institute,(1989)81,577-586；及Roehm等人，J.Immunol.Methods[1991]142：257-265中。針對本發明化合物獲得之IC50值係列於下表2中。
視自僅經DMSO處理之孔之空白減去值為100%活力，計算活力百分比。使用Graphpad Prism，使用針對S型劑量反應之非線性回歸曲線擬合(可變斜率)計算IC50值。於此細胞活力分析中評估本發明化 合物。針對本發明化合物獲得之IC50值係列於上表2中。
A375 P-Erk(In-Cell-Western)(表2中的A375 ICW IC50)：
將人黑色素瘤A375細胞以50,000個細胞/孔接種於Costar 96孔黑色透明底板中之100μl生長培養基中並放置在37℃/5% CO2下過夜。將測試化合物於DMSO中稀釋以產生濃度曲線。5mM原液用於500倍的最高濃度，以產生10μM最終濃度，其中3倍稀釋降至0.0001μM。將1μl稀釋化合物添加至500μl細胞培養基中並良好混合。自細胞移除培養基並添加200μl包含化合物之培養基。在37℃、5%CO2下，用化合物處理細胞3小時。
化合物培養後，用PBS(Mg++，Ca++)沖洗細胞一次並在室溫下於4%低聚甲醛/PBS中固著1小時。固著後，用PBS/0.1% TritonX-100(PBST)沖洗細胞三次，及隨後經5%脫脂奶/PBST封閉1至2小時。於5%脫脂奶/PBST中以1：500添加50μL/孔一級抗體(兔抗磷酸-ERK1/2)並於4℃下培養過夜。用100μl DELFIA沖洗緩衝液沖洗細胞四次並於DELFIA分析緩衝液中以1：3000添加50μL/孔二級抗體(DELFIA-EU-N1標記之抗兔抗體)並在室溫下於黑暗(經覆蓋)中培養2小時。用100μl DELFIA沖洗緩衝液沖洗細胞4次。添加50μL/孔Wallac-DELFIA增強溶液。於室溫下震蕩板20分鐘及隨後於Perkin Elmer Victor3v閱讀器上於銪環境(發射/激發，615/340nm)下閱讀。
使用DMSO稀釋值作為0%抑制及參照抑制劑之最高測試濃度之計數作為100%抑制計算IC50值。所有的濃度及DMSO一式三份。針對本發明化合物獲得之IC50值係列於表2中。
應明白文中所述之實例及實施例僅用於說明性目的且按照本文之各種修改或改變將為熟習此項技術者所知曉且包含在本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。
圖1顯示1-((3S,4S)-4-(8-(2-氯-4-(嘧啶-2-氧基)苯基)-7-氟-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-氟哌啶-1-基)-2-羥基乙酮之游離形式之A型之XRPD圖。

Claims (14)

  1. 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中n係選自0、1、2及3；R1係選自： R2係選自氯、甲基、氫、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-羥基-丙基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧 基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；各R4係獨立地選自氫、鹵基、甲基及羥基-甲基；且視需要兩個R4基團與其等附接之碳原子一起形成-(CH2)2-3-；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫、甲氧基及鹵基；R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；且R8係氰基。
  2. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係選自0或1；R1係選自： R2係選自氯、甲基、氫、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙 醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及鹵基；且R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基。
  3. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係選自0或1；R1係選自： R2係選自氯、甲基、氫、氟及甲氧基；R3a係選自3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-氟丙醯基、甲基-磺醯基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、胺甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及鹵基；且R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基。
  4. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係選自0或1； R1係選自： R2係選自氯及甲氧基；R3a係選自3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-氟丙醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、胺甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基及3-羥基丙醯基；各R4係獨立地選自鹵基、甲基及羥基-甲基；R5係選自氫及甲基；R6係氫；且R7係氫。
  5. 如請求項1之化合物，其係如式Ie，或其醫藥上可接受之鹽： 其中R1係選自： R2係選自氯、甲基、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、2-羥基-乙基、1-羥基丙-2-基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙基、2-羥基-丙基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；R4a係選自氫及甲基；R4b係選自氫及氟；R5係選自氫及甲基；R6係選自氫及氟；R7係選自氫、氟、CF3、CH2OH、環丙基及甲基；且R8係氰基。
  6. 如請求項1之化合物，其係如式Ie，或其醫藥上可接受之鹽： 其中R1係選自： R2係選自氯、甲基、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、3-羥基-2-(羥基-甲基)丙醯基、2-甲氧基-乙基、2-氟丙醯基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)-甲基、甲基-磺醯基、胺基-羰基-甲基、環丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、二甲基胺甲醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(2,2,2-三氟乙基)胺甲醯基、2-胺基乙醯基、氧雜環丁-3-基甲基、(S)-2-羥基丙醯基、2-羥基丙醯基、乙醯基、2-胺基-2-側氧基乙基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基、3-羥基丙醯基及N,N-二甲基磺醯胺基；R4a係氫；R4b係氟；R5係甲基； R6係氫及氟；且R7係選自氫、CF3、CH2OH及甲基。
  7. 如請求項1之化合物，其係如式Ie，或其醫藥上可接受之鹽： 其中R1係選自： R2係選自氯、甲基、氟及甲氧基；R3a係選自氰基-甲基、甲基-磺醯基、2-羥基乙醯基、2-乙醯氧基乙醯基、2-甲氧基乙醯基、(S)-2-羥基丙醯基、乙醯基、胺甲醯基、(氧雜環丁-2-基)-甲醯基、2-(磺醯氧基)乙醯基、2-氟乙醯基及3-羥基丙醯基；R4a係氫；R4b係氟；R5係甲基；R6係選自氫及氟；且R7係選自氫、CF3、CH2OH及甲基。
  8. 如請求項1之化合物，其係選自由表1.1及表1.2中所列之化合物組成之群。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑。
  10. 一種組合，其包含如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種治療活性劑。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥物。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療藉由MEK活性介導之失調症或疾病，例如選自卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌、肺癌、胰臟癌、胃癌及選自橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤及尤文氏肉瘤之軟組織肉瘤；特定言之黑色素瘤、胰臟癌、結腸癌、肺癌、腎癌及卵巢癌之失調症或疾病。
  13. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療藉由MEK活性介導之失調症或疾病(例如選自卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌、肺癌、胰臟癌、胃癌及選自橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤及尤文氏肉瘤之軟組織肉瘤；特定言之黑色素瘤、胰臟癌、結腸癌、肺癌、腎癌及卵巢癌之失調症或疾病)之藥物。
  14. 如請求項9之醫藥組合物，其用於治療藉由MEK活性介導之失調症或疾病，例如選自卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、結腸癌、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌、肺癌、胰臟癌、胃癌及選自橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤 及尤文氏肉瘤之軟組織肉瘤；特定言之黑色素瘤、胰臟癌、結腸癌、肺癌、腎癌及卵巢癌之失調症或疾病。
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