CN114984204A - 治疗肿瘤的联用药物 - Google Patents

Abstract

本申请涉及用于治疗肿瘤的联用药物，其包括抗PD‑L1抗体‑TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐，可选地，还包括化疗药。

Description

治疗肿瘤的联用药物

技术领域

本申请属于生物医药领域，具体涉及治疗肿瘤的联用药物。

背景技术

酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。

PD-L1(Programmed death-ligand l)是程序性死亡分子l(Programmed death，PD-1)的一个配体，PD-L1在多种肿瘤细胞表面高表达，而且PD-L1的表达水平和受试者的临床及预后紧密相关。在肿瘤微环境中，癌症细胞表面的PD-L1通过与T细胞表面的PD-1或CD80的结合，抑制T细胞的激活和增殖，促进效应T细胞进入衰竭或无反应状态，诱导T细胞的凋亡，刺激辅助T细胞分化为调节性T细胞，从而阻止T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。抗PD-L1抗体可以通过阻断PD-L1与PD-1及CD80的相互作用，避免肿瘤微环境中的效应T细胞的活性被抑制，使T细胞发挥杀伤和抑制肿瘤细胞的功能。TGF-β(Transforming growth factorβ)属于调节细胞生长和分化的TGF-β超家族，通过介导SMAD通路促进肿瘤侵袭和转移，同时抑制T细胞的活化和分化，提高PD-L1表达，进而促进肿瘤生长。抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白能够在抑制PD-L1/PD-1通路的基础上抑制TGF-β信号通路，能够更有效地提高抗肿瘤效果。

尽管对增殖性疾病(癌症)患者而言有许多治疗选择，仍需要更为有效的治疗剂以供临床使用，尤其是一种以上药物的组合使用，例如两种药物或三种药物的组合使用。

发明概述

一方面，本申请提供药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐，任选地，还包括化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，任选地，还包括含化疗药的药物组合物。

在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物和含化疗药的药物组合物。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐，任选地，还包括化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，任选地，还包括化疗药的药物组合物。

进一步地，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或者多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和84～168mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐，任选地，还包括化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括含600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和含84～168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，任选地，还包括含化疗药的药物组合物。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为200～1200mg或200～600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐，任选地，还包括化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为200～1200mg或200～600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，任选地，还包括含化疗药的药物组合物。其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括质量比为(0.35-29):1、优选(3.5-29):1、优选(3.5-25):1、更优选(3.5-14.5):1、最优选(7-14.5):1的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐，任选地，还包括化疗药。其中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐可分开包装或者包装在一起。并且其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白能够以单份或多个等份进行包装，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐能够以单份或多个等份进行包装。

在一些实施方案中，所述药物组合是固定组合。在一些实施方案中，所述固定组合呈固体药物组合物的形式或液体药物组合物的形式。

在一些实施方案中，所述药物组合是非固定组合。在一些实施方案中，所述非固定组合中的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式。

另外，本申请还提供治疗肿瘤的方法，其包括向受试者给予有效量的本申请上述的药物组合。

另外，本申请还提供了上述药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

另外，本申请提供用于治疗肿瘤的药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐，任选地，还包括化疗药。

或者，本申请还提供抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐，任选地，还包括化疗药，在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、顺序或间隔给药。

在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药各自呈药物组合物的形式，可同时、顺序或间隔给药。

在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每1周、每2周、每3周、或者每4周施用一次；优选地，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每次以600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg的剂量施用。

在一些实施方案中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量，连续用药2周，停1周的给药方案给药。

另外，本申请提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，任选地，还包括含化疗药的药物组合物。

另外，本申请提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括本申请上述的药物组合。

本申请所述的肿瘤选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胆道系统肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、宫颈癌、睾丸癌、子宫内膜癌、子宫癌、膀胱癌、神经内分泌癌、甲状腺癌、头颈部癌、鼻咽癌、食管癌、口腔癌、黑素瘤、基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、梅克尔细胞癌、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肉瘤、间皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和/或骨髓增生异常综合征。

发明详述

本申请提供药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐，任选地，还包括化疗药。在一些实施方案中，所述药物组合用于治疗肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胆道系统肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、宫颈癌、睾丸癌、子宫内膜癌、子宫癌、膀胱癌、神经内分泌癌、甲状腺癌、头颈部癌、鼻咽癌、食管癌、口腔癌、黑素瘤、基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、梅克尔细胞癌、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肉瘤、间皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和/或骨髓增生异常综合征。

药物组合：抗PD-L1抗体-TGFβ RII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐

一方面，本申请提供一种药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括将抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐联合使用以治疗肿瘤的说明。在一些实施方案中，所述药物组合中的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括将抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐联合使用以治疗肿瘤的说明。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、1800mg和/或2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600mg、1200mg、1800mg和/或2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或者多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、1800mg和/或2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。其中所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或者多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600mg、1200mg、1800mg和/或2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。其中所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或者多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为1000mg、1200mg或1400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物和单剂量为8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和84～168mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约600mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、1800mg或2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和84～168mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约600mg、1200mg、1800mg或2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和84～168mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括含600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和含84～168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括含约600mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、1800mg或2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和含84～168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括含约600mg、1200mg、1800mg或2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和含84～168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为200～1200mg或200～600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg和/或约1200mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为约200mg、约400mg和/或约600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和单剂量为8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为200～1200mg或200～600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、和/或约1200mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为约200mg、约400mg、和/或约600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括质量比为(0.35-29):1、优选(3.5-29):1、优选(3.5-25):1、更优选(3.5-14.5):1、最优选(7-14.5):1的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐。其中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐可分开包装或者包装在一起。并且其中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白能够以单份或多个等份(例如3等份、4等份、5等份、6等份、7等份、8等份、9等份、10等份、12等份或更多等份)进行包装；安罗替尼或其药学上可接受的盐能够以单份或多个等份(例如7等份、14等份、28等份或更多等份)进行包装。

在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的单剂量或多剂量，含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备为适合连续14天、每天向患者给予6mg、8mg、10mg或12mg安罗替尼的单剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予600mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、1800mg或2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的单剂量或多剂量，含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备为适合连续14天、每天向患者给予6mg、8mg、10mg或12mg安罗替尼的单剂量。

另一方面，本申请还提供所述药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本申请还提供所述药物组合用于治疗肿瘤的用途。本申请还提供治疗肿瘤的方法，其包括向受试者给予有效量的所述药物组合。

另一方面，本申请还提供抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐的组合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。本申请还提供抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐的组合治疗肿瘤的用途。本申请还提供治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予有效量的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐的组合。

又一方面，本申请提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗肿瘤的说明。或者，本申请提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括所述药物组合，以及所述药物组合治疗肿瘤的说明。

药物组合：抗PD-L1抗体-TGFβ RII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和 化疗药

一方面，本申请还提供一种药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物和含化疗药的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括将抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药联合使用以治疗肿瘤的说明。在一些实施方案中，所述药物组合中的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括将抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药联合使用以治疗肿瘤的说明。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐、以及化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、1800mg和/或2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐、以及化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600mg、1200mg、1800mg和/或2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐、以及化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及含化疗药的药物组合物。其中含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或者多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、1800mg和/或2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及含化疗药的药物组合物。其中含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或者多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为600mg、1200mg、1800mg和/或2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及含化疗药的药物组合物。其中所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或者多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括统一施用剂量为1000mg、1200mg或1400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、单剂量为8mg、10mg和/或10mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及化疗药。其中所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、84～168mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐，以及化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约600mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、1800mg或2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和84～168mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐，以及化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约600mg、1200mg、1800mg或2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、84～168mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐，以及化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括含600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含84～168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及含化疗药的药物组合物。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括含约600mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、1800mg或2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含84～168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及含化疗药的药物组合物。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括含约600mg、1200mg、1800mg或2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含84～168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及含化疗药的药物组合物。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为200～1200mg或200～600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐，以及化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg和/或约1200mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐，以及化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为约200mg、约400mg和/或约600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、和单剂量为8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐，以及化疗药。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为200～1200mg或200～600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及含化疗药的药物组合物。其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、和/或约1200mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及含化疗药的药物组合物。其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括单剂量为约200mg、约400mg、和/或约600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼的含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及含化疗药的药物组合物。其中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为多剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括质量比为(0.35-29):1、优选(3.5-29):1、优选(3.5-25):1、更优选(3.5-14.5):1、最优选(7-14.5):1的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐，进一步地，所述药物组合还包括化疗药。其中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药可分开包装或者包装在一起。并且其中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白能够以单份或多个等份(例如3等份、4等份、5等份、6等份、7等份、8等份、9等份、10等份、12等份或更多等份)进行包装；安罗替尼或其药学上可接受的盐能够以单份或多个等份(例如7等份、14等份、28等份或更多等份)进行包装。

在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物和含化疗药的药物组合物，其中含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的单剂量或多剂量，含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备为适合连续14天、每天向患者给予6mg、8mg、10mg或12mg安罗替尼的单剂量。

在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物和含化疗药的药物组合物，其中含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予600mg、900mg、1000mg、1200mg、1400mg、1600mg、1800mg或2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的单剂量或多剂量，含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备为适合连续14天、每天向患者给予6mg、8mg、10mg或12mg安罗替尼的单剂量。

另一方面，本申请还提供所述药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本申请还提供所述药物组合用于治疗肿瘤的用途。本申请还提供治疗肿瘤的方法，其包括向受试者给予有效量的所述药物组合。

另一方面，本申请还提供抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药的组合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。本申请还提供抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药的组合治疗肿瘤的用途。本申请还提供治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予有效量的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药的组合。

又一方面，本申请提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物和含化疗药的药物组合物，以及含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物、含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物和含化疗药的药物组合物治疗肿瘤的说明。或者，本申请提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括所述药物组合，以及所述药物组合治疗肿瘤的说明。

药物组合的给药/治疗方案

在一些实施方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、顺序或间隔给药。在一些实施方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自以间隔给药的方式给药。在一些实施方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐分别以相同或者不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐分别以不同的给药方案进行给药。

在一些实施方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药各自呈药物组合物的形式，可同时、顺序或间隔给药。在一些实施方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药各自以间隔给药的方式给药。在一些实施方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药分别以相同或者不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药分别以不同的给药方案进行给药。

在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白可以每周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或者每4周(q4w)施用一次。在一个具体的实施方案中，每3周给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白一次。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每次以600～2400mg、1200～2400、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每次以约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg或约2400mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每次以约600mg、约1200mg、约1800mg或约2400mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每次以约1200mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白每次以约1800mg的剂量施用。

在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以每日一次6～12mg安罗替尼的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐可以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量，连续用药2周，停1周的给药方案给药。

在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述化疗药的给药剂量和给药方案可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐分别具有相同或者不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周、或者每4周为一个治疗周期。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药分别具有相同或者不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周、或者每4周为一个治疗周期。

在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1～14天每天给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白一次，在每个周期的第1～14天每天给予安罗替尼或其药学上可接受的盐一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1～14天每天给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白一次，在每个周期的第1～14天每天给予安罗替尼或其药学上可接受的盐一次。

在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约600～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1～14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2300mg或约2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1～14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每21天为一个治疗周期，在每个周期的第1天给予约600mg、约1200mg、约1800mg或约2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，在每个周期的第1～14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在每一个治疗周期中向受试者施用抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐，其中，以(0.35-29):1、优选(3.5-29):1、优选(3.5-25):1、更优选(3.5-14.5):1、最优选(7-14.5):1的质量比向受试者给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白以多剂量给予，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以单剂量给予。

在一些实施方案中，在每一个治疗周期中向受试者施用抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、安罗替尼或其药学上可接受的盐和化疗药，其中，以(0.35-29):1、优选(3.5-29):1、优选(3.5-25):1、更优选(3.5-14.5):1、最优选(7-14.5):1的质量比向受试者给予抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和安罗替尼或其药学上可接受的盐，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白以多剂量给予，所述罗替尼或其药学上可接受的盐以单剂量给予。

在一些实施方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白可以选自0.01至40mg/kg，0.1至30mg/kg，0.1至20mg/kg，0.1至15mg/kg，0.1至10mg/kg，1至15mg/kg，1至20mg/kg，1至3mg/kg，3至10mg/kg，3至15mg/kg，3至20mg/kg，3至30mg/kg，10至20mg/kg，15至20mg/kg，或20至30mg/kg的剂量给予受试者；或者以60mg至2400mg、90mg至2400mg、120mg至2400mg、180mg至2400mg、300mg至2400mg、600mg至2400mg、900mg至2400mg、1200mg至2400mg、1500mg至2400mg、1800mg至2400mg、300mg至2000mg、600mg至2000mg、900mg至2000mg、1200mg至2000mg、1500mg至2000mg、300mg至1800mg、600mg至1800mg、900mg至1800mg、1200mg至1800mg、1200mg至1600mg、1400mg至1800mg、1500mg至1800mg、或者1600mg至1800mg的统一剂量施用于受试者；或者以60mg至2400mg，90mg至约1800mg，120mg至1500mg，300mg至900mg，600mg至900mg，300mg至1200mg，600mg至1200mg，900mg至1800mg，1200mg至1800mg，或1200mg至1600mg的剂量施用于受试者。

在一些方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白以能够有效治疗所述肿瘤的一个或多个统一施用剂量施用。在一些具体实施方式中，所述统一施用剂量在600mg～2400mg、1200～2400mg、900～1800mg、1200～1800mg或1200～1600mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的范围内。在一些具体实施方式中，所述统一施用剂量选自约600mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1600mg、约1800mg、约2000mg或约2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白。在一些具体实施方式中，所述统一施用剂量选自约600mg、约1200mg、约1800mg、或约2400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白。在一些具体实施方式中，所述统一施用剂量选自约1000mg、1200mg或1400mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白。

抗PD-L1抗体-TGFβ RII融合蛋白

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包括：

(a)结合人程序性死亡配体1(PD-L1)的抗体或其抗原结合片段(例如至少一个重链可变结构域和至少一个轻链可变结构域)；和

(b)人TGFβ结合结构域。

所述人TGFβ结合结构域是人TGFβRII或其TGFβ结合片段，例如是与SEQ ID NO:36所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的多肽或肽段，或任何文本所述的片段。

所述抗体或其抗原结合片段的重链CDR1序列选自SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:15示出的氨基酸序列，重链CDR2序列选自SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:16示出的氨基酸序列，重链CDR3序列选自SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:17示出的氨基酸序列，所述抗体或其抗原结合片段的轻链CDR1序列选自SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:18示出的氨基酸序列，轻链CDR2序列选自SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:19示出的氨基酸序列，轻链CDR3序列选自SEQ ID NO:6或SEQID NO:20示出的氨基酸序列。

在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:1所示的HCDR1，SEQ ID NO:2所示的HCDR2，SEQ ID NO:3所示的HCDR3，SEQ ID NO:4所示的LCDR1，SEQ IDNO:5所示的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示的LCDR3；或SEQ ID NO:15所示的HCDR1，SEQ ID NO:16所示的HCDR2，SEQ ID NO:17所示的HCDR3，SEQ ID NO:18所示的LCDR1，SEQ ID NO:19所示的LCDR2，和SEQ ID NO:20所示的LCDR3。

所述抗体或其抗原结合片段的重链可变结构域与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:21示出的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性，所述抗体或其抗原结合片段的轻链可变结构域与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:22示出的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些的实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段的重链可变结构域包含SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:21示出的氨基酸序列，所述抗体或其抗原结合片段的轻链可变结构域包含SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:22示出的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7所示的重链可变结构域，和SEQ ID NO:8所示的轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:21所示的重链可变结构域，和SEQ ID NO:22所示的轻链可变结构域。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白还可包括将抗体或其抗原结合片段与人TGFβ结合结构域相连接的连接肽，例如将抗体或其抗原结合片段的C末端与人TGFβ结合结构域的N末端相连接的连接肽。所述的连接肽可以采用柔性连接肽或刚性连接肽，可选地，是由甘氨酸和丝氨酸组合而成，例如，(G4S)xG所示的连接肽，其中x可选地为3-6的整数，优选为4-5，最优选为4。也可以采用不含连接肽的连接方式。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包括抗体的至少一个轻链可变结构域与至少一个重链可变结构域，所述的轻链可变结构域与所述重链可变结构域组合时，形成与人PD-L1结合的抗原结合位点。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白还可包含免疫球蛋白的恒定区，或所述恒定区的片段、类似物、变体或衍生物。在一些实施方案中，所述恒定区来自人免疫球蛋白重链，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4或其他类别免疫球蛋白的重链，优选为来自IgG1的重链。在一些实施方案中，所述恒定区可包含任何本文所述的修饰，例如氨基酸的插入、缺失、取代或化学修饰。在一些实施方案中，所述恒定区包含改变效应功能的突变，例如，将抗体恒定区C末端的赖氨酸残基突变为疏水性氨基酸，如丙氨酸或亮氨酸，减少蛋白酶的水解切割，增加血清半衰期。在一些实施方案中，所述恒定区的任意氨基酸残基可用任意IgG1同种异型(allotype)的氨基酸残基取代，优选地，用G1m(3)和/或nG1m(1)的氨基酸残基取代。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含结合人PD-L1的抗体或其抗原结合片段，和人TGFβ结合结构域。所述抗体或其抗原结合片段可任选地包含经修饰的恒定区，例如任何本文所述的修饰，包含恒定区C末端的K突变为A，或同种异型(allotype)氨基酸取代；所述人TGFβ结合结构域包含人TGFβRII或其能够结合TGFβ的片段或变体、或人TGFβRII的胞外结构域。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)与SEQ ID NO:7所示重链可变结构域氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列和与SEQ ID NO:8所示轻链可变结构域氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列，或者与SEQ ID NO:21所示重链可变结构域氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列和与SEQ ID NO:22所示轻链可变结构域氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列；和(b)人TGFβ结合结构域。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)SEQ ID NO:7所示重链可变结构域和SEQ ID NO:8所示轻链可变结构域，或者SEQ ID NO:21所示重链可变结构域和SEQID NO:22所示轻链可变结构域；和(b)人TGFβ结合结构域。在一些具体实施方式中，所述人TGFβ结合结构域是人TGFβRII或其TGFβ结合片段或变体，或与SEQ ID NO:36所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的多肽或肽段：

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFIFRSYGMSWVRQAPGKGLEWVASISSGGSTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYDCARGYDSGFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)；

DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASQSVSTSSSSFMHWYQQKPGQPPKLLIKYASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLTINPVEANDTANYYCQHSWEIPYTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO:8)；

QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTVSGFSLSTYGVHWIRQPPGKALEWLGVIWRGVTTDYNAAFMSRLTITKDNSKNQVVLTMNNMDPVDTATYYCARLGFYAMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:21)；

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVSNDVAWYQQKPGKAPKLLIYYAANRYTGVPDRFSGSGYGTDFTFTISSLQPEDIATYFCQQDYTSPYTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO:22)；

IPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD(SEQ IDNO:36)。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)与SEQ ID NO:9所示重链氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列和与SEQ ID NO:10所示轻链氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列，或者与SEQ ID NO:23所示重链氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列和与SEQ ID NO:24所示轻链氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列；和(b)人TGFβ结合结构域。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)与SEQ ID NO:29所示重链氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列和与SEQ ID NO:10所示轻链氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列，或者与SEQ ID NO:32所示重链氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列和与SEQ ID NO:24所示轻链氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的序列；和(b)人TGFβ结合结构域。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)SEQ ID NO:9所示重链和SEQID NO:10所示轻链，或者SEQ ID NO:23所示重链和SEQ ID NO:24所示轻链；和(b)人TGFβ结合结构域。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(a)SEQ ID NO:29所示重链和SEQ ID NO:10所示轻链，或者SEQ ID NO:32所示重链和SEQ ID NO:24所示轻链；和(b)人TGFβ结合结构域。在一些具体实施方式中，所述人TGFβ结合结构域是人TGFβRII或其TGFβ结合片段或变体，或与SEQ ID NO:36所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的多肽或肽段。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(1)第一多肽，其氨基酸序列与SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:30或SEQ ID NO:33示出的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性；和(2)第二多肽，其氨基酸序列与SEQID NO:13或SEQ ID NO:27示出的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(1)第一多肽，其具有SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:30示出的氨基酸序列；和(2)第二多肽，其具有SEQ ID NO:13示出的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(1)第一多肽，其具有SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:33示出的氨基酸序列；和(2)第二多肽，其具有SEQ IDNO:27示出的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(1)两个完全相同的第一多肽，其氨基酸序列与SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:30或SEQ ID NO:33示出的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性；和(2)两个完全相同的第二多肽，其氨基酸序列与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:27示出的氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(1)两个完全相同的第一多肽，其具有SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:30示出的氨基酸序列；和(2)两个完全相同的第二多肽，其具有SEQ ID NO:13示出的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：(1)两个完全相同的第一多肽，其具有SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:33示出的氨基酸序列；和(2)两个完全相同的第二多肽，其具有SEQ ID NO:27示出的氨基酸序列。其中所述第一多肽的氨基酸序列从N端到C端依次为：识别PD-L1抗原表位或抗原的抗体重链可变结构域、抗体恒定区、连接肽、人TGFβRII的TGFβ结合片段的序列。

在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白为PCT/CN2020/111983中的靶向PD-L1和TGF-β的融合蛋白。

在另一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白为CN106103488中的抗PD-L1抗体-TGFβ受体II融合蛋白。

在另一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白为CN110050000中的PD-L1/TGF-βtrap融合蛋白。

在另一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白为WO2020006509中的Bi-PLB-1融合蛋白。

含抗PD-L1抗体-TGFβ RII融合蛋白的药物组合物

在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物的单剂量包括200mg～1200mg或其他量的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白，例如200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg和/或其他量抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白。

在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物中抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的浓度为1mg/mL至200mg/mL，优选为2mg/mL至150mg/mL，优选为5mg/mL至100mg/mL，更优选为10mg/mL至80mg/mL。在一些具体的实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的浓度为约10mg/mL，约15mg/mL，约20mg/mL，约25mg/mL，约30mg/mL，约35mg/mL，约40mg/mL，约45mg/mL，约50mg/mL，约55mg/mL，约60mg/mL，约80mg/mL，或约100mg/mL。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的浓度为约20mg/mL。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的浓度为约25mg/mL。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的浓度为约40mg/mL。在另一些实施方案中，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的浓度为约50mg/mL。

在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物中还可包含一种或多种生理学上可接受的赋形剂或载体以制成合适的制剂。可用于本发明的合适制剂可见《雷明顿药物科学》第17版，宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(MackPublishingCompany)，1985。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物中还包含缓冲液、等渗调节剂、稳定剂、表面活性剂中的一种或几种。在一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物中还包含缓冲液、稳定剂和表面活性剂。

在一个具体实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为水溶性注射液，所述水溶性注射液包括但不限于未经冻干的水溶性制剂或冻干粉重构的水溶性制剂。在另一些实施方案中，所述含抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白的药物组合物为冻干制剂。所述冻干制剂是指水溶液经历冻干过程制备的制剂，在该过程中物质首先被冷冻，然后先通过升华降低溶剂数量(初级干燥过程)，然后通过脱附作用降低溶剂数量(二级干燥过程)，直到溶剂数量为不再支持生物学活性或化学反应的值。本申请的冻干制剂还可以通过本领域已知的其它方法干燥，如喷雾干燥和鼓泡干燥(bubble drying)。

安罗替尼或其药学上可接受的盐

如本申请所用，所述安罗替尼的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有式(I)的结构式：

如本申请所用，安罗替尼可以以其游离碱形式给药，也可以以其药学上可接受的盐的形式给药。安罗替尼的药学上可接受的盐在本申请的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐，例如无机酸可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，有机酸可选自琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。在一些实施方案中，安罗替尼药的学上可接受的盐可以是安罗替尼的盐酸盐(例如安罗替尼的二盐酸盐)。

在本申请的一些实施方案中，安罗替尼以其盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以安罗替尼一盐酸盐的形式给药。在本申请的一些实施方案中，安罗替尼以其二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以安罗替尼盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以安罗替尼二盐酸盐的晶体形式给药。

本申请中涉及的安罗替尼或其药学上可接受的盐的剂量或量，除非另有说明，均基于式(I)化合物的分子量。

含安罗替尼或其药学上可接受的药物组合物

在本申请的一些实施方案中，所述含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物的单剂量包括6mg、8mg、10mg、或12mg的安罗替尼。

在一些实施方案中，所述含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物包括但不限于适合口服、肠道外、局部给药的制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的固体制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于片剂、胶囊。在一个特定实施方案中，所述药物组合物是胶囊的形式。在一个特定实施方案中，所述适合口服的固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。

化疗药

本申请所用的化疗药包括例如铂类、烷化剂、抗代谢物、蒽环类药、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂、抗瘤抗生素、激素类药、抗血管生成剂、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、细胞凋亡诱导剂、细胞毒性类药物和其他抗肿瘤药物。

代表性的化疗药包括但不限于：铂类(如顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、双环铂(dicycloplatin)、洛铂和米铂)、烷化剂(包括氮芥类(如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀和苯丁酸氮芥)、三氮烯类(如达卡巴嗪、甲基苄肼和替莫唑胺)、亚硝基脲类(如洛莫司汀、卡莫司汀和尼莫司汀)、肼衍生物(如丙卡巴肼))，抗代谢类(包括嘧啶类似物(如氟尿嘧啶类似物(氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、替吉奥)、胞嘧啶类似物(吉西他滨、地西他滨、阿扎胞苷和阿糖胞苷))、嘌呤类似物(如氟达拉滨、奈拉滨和喷司他丁)、抗叶酸类(如甲氨蝶呤、培美曲塞)、亚叶酸、亚叶酸钙)，抗有丝分裂类(包括紫杉烷类(如紫杉醇、白蛋白紫杉醇和多西他赛(decetaxel))和长春花生物碱类(如长春新碱、长春花碱、长春瑞滨和长春地辛))，蒽环类(包括多柔比星、柔红霉素、戊柔比星(valrubicin)、伊达比星、阿柔比星和表柔比星)，细胞毒性抗生素(包括丝裂霉素、普鲁卡霉素、博来霉素和放线菌素D)，和拓扑异构酶抑制剂(包括喜树碱类(如喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康)、安吖啶、表鬼臼毒素衍生物(依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷))，激素类抗肿瘤药物(包括但不限于泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙琥珀酸钠)。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括一种、两种、三种或者四种化疗药。例如，在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括地西他滨、吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨或者铂类。在一些实施方案中，本申请所用的化疗药包括吉西他滨、紫杉醇和/或氟尿嘧啶类。在一些实施方案中，本申请所用的化疗药包括吉西他滨和紫杉醇。在一些实施方案中，本申请所用的化疗药包括白蛋白紫杉醇。在一些实施方案中，本申请所用的化疗药包括吉西他滨和白蛋白紫杉醇。在一些实施方案中，本申请所用的化疗药包括卡培他滨、紫杉醇和/或铂类。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括蒽环类药和/或紫杉烷类。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括环磷酰胺和阿霉素。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括环磷酰胺、阿霉素和紫杉醇。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括铂类、丝裂霉素或依托泊苷。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括氟尿嘧啶类和铂类。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括5-FU、卡培他滨、替吉奥、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇、伊立替康和/或表柔比星。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括紫杉醇和铂类。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括顺铂和5-FU。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括顺铂、5-FU、紫杉醇、表柔比星和/或多西他赛。在一些实施方案中，本申请所用的化疗药包括5-FU、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂。在一些实施方案中，本申请所用的化疗药包括5-FU、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括吉西他滨、卡培他滨、铂类和/或长春瑞滨。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括吉西他滨和铂类。在一些实施方式中，本申请所用的化疗药包括吉西他滨和顺铂。在一些实施方案中，本申请所用的化疗药包括长春新碱、多柔比星、环磷酰胺和泼尼松。

化疗药的有效剂量可以根据所用的具体化合物或药物组合物、给药方式、所治病症以及所治病情严重程度而不同。普通医技人员或临床医生能够确定治疗或预防癌症进展所必需的各化疗药的有效量。例如，在一些实施方案中，环磷酰胺的单次给药剂量可以为：100～1200mg/m²、200～1000mg/m²、400～800mg/m²、或500～600mg/m²。在一些实施方案中，阿霉素的单次给药剂量可以为：10～120mg/m²、20～100mg/m²、40～80mg/m²、或50～60mg/m²。在一些实施方案中，顺铂的单次给药剂量可以为：20～200mg/m²、50-100mg/m2、60-100mg/m²、75-100mg/m²、或40-75mg/m²。在一些实施方案中，卡培他滨的单次给药剂量可以为：1000～4000mg/m²、1500～3500mg/m²、1800～3000mg/m²、或2000～2500mg/m²。在一些实施方案中，吉西他滨的单次给药剂量可以为：500～3000mg/m²、600～2500mg/m²、800～2000mg/m²、500～1500mg/m²、1000～1500mg/m²、或500～1000mg/m²。在一些实施方式中，奥沙利铂的单次给药剂量可以为：20～200mg/m²、40～160mg/m²、60～145mg/m²、85～135mg/m²、或40～65mg/m²。在一些实施方式中，5-FU的单次给药剂量可以为：100～3000mg/m²、250～2400mg/m²、400～1500mg/m²、或200～600mg/m²。在一些实施方式中，白蛋白紫杉醇的单次给药剂量可以为：20～1000mg/m²、60～600mg/m²、100～400mg/m²、100～300mg/m²、200～260mg/m²、100～150mg/m²、或75～125mg/m²。在一些实施方案中，吉西他滨的单次给药剂量可以为：100mg/m²、200mg/m²、500mg/m²、600mg/m²、750mg/m²、800mg/m²、1000mg/m²、1500mg/m²、2000mg/m²、2500mg/m²或3000mg/m²。在一些实施方案中，白蛋白紫杉醇的单次给药剂量可以为：20mg/m²、30mg/m²、50mg/m²、75mg/m²、100mg/m²、125mg/m²、150mg/m²、175mg/m²、200mg/m²、260mg/m²、300mg/m²、400mg/m²或500mg/m²。在一些实施方案中，顺铂的单次给药剂量可以为：20mg/m²、30mg/m²、40mg/m²、60mg/m²、75mg/m²、100mg/m²、120mg/m²。

在一些实施方案中，所述化疗药以每周给药一次的方式给予。在一些实施方案中，以每日给药一次的方式给予。在一些实施方案中，以间隔给药的方式给予，例如给药7周停药1周、给药3周停药1周、给药2周停药2周、给药2周停药1周、或给药1周停2周；所述间隔给药方式可以反复进行多次。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予。

在一些实施方案中，吉西他滨以连续用药2周、停1周的给药方案给药。在一些实施方案中，白蛋白紫杉醇以连续用药2周、停1周的给药方案给药。在一些实施方案中，顺铂以连续用药1周、停2周的给药方案给药。在一些实施方案中，吉西他滨以每周一次500～1000mg/m²吉西他滨的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。在一些实施方案中，白蛋白紫杉醇以每周一次75～125mg/m²白蛋白紫杉醇的剂量、连续用药2周、停1周的给药方案给药。在一些实施方案中，顺铂以每周一次40～75mg/m²顺铂的剂量、连续用药1周、停2周的给药方案给药。

化疗药的药物组合物

在本申请的一些实施方案中，所述化疗药的药物组合物包括一定剂量的化疗药和药学上可接受的载体。

施用方式

下述内容并非限制本申请药物组合的施用方式。

本申请的药物组合物中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本申请的药物组合的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。

本申请的药物组合物中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。

本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。

本申请的药物组合还可以包含另外的治疗剂。在一个实施方式中，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的癌症治疗剂。

技术效果

本申请的药物组合具有以下一种或多种效果：与单独给予该组合中的任一药物相比，在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的疗效；与该组合中的任一药物单独给药相比，提供更少量的给药；提供在患者中具有良好耐受的治疗，与单一给予的任一药物相比，其不良反应和/或并发症更少；提供在所治疗患者之中的更好的疾病控制率；提供在所治疗的患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；提供相比于标准的化疗而言，所治疗患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；提供更长时间的疾病缓解持续时间(DOR)；和/或与单独给予该组合中的任一药物相比，具有良好的治疗肿瘤或增殖性疾病的活性，表现出更优异的抗肿瘤协同效果。

所述的肿瘤选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胆道系统肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、宫颈癌、睾丸癌、子宫内膜癌、子宫癌、膀胱癌、神经内分泌癌、甲状腺癌、头颈部癌、鼻咽癌、食管癌、口腔癌、黑素瘤、基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、梅克尔细胞癌、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肉瘤、间皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和/或骨髓增生异常综合征。

定义和说明

除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

如文本所用，术语“药物组合”是指同时或先后施用的两种或两种以上的活性成分(以各自的活性成分本身的形式施用，或者以其各自的药学上可接受的盐或酯等衍生物、前药或组合物的形式施用)的组合。所述活性成分可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。

“TGFβRII”或“TGFβ受体II”是指具有野生型人TGFβ受体2同种型B序列的多肽或蛋白，例如SEQ ID NO:35所示的多肽，或具有与SEQ ID NO:35所示氨基酸序列基本相同的序列的多肽。

TGFβRII的“结合TGFβ的片段”或“TGFβ结合片段”是指TGFβRII中具有TGFβ结合活性的片段，约占TGFβRII序列的至少0.1％、0.5％、1％、5％、10％、25％、35％、50％、75％、90％、95％、99％、或100％。该片段通常是可溶片段，例如人TGFβRII的胞外结构域或其变体。

如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本申请的抗体和其片段可以是整个抗体或其任何片段。因此，本申请的抗体和片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段，以及免疫缀合物。抗体片段的实例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab)'2片段、Fv片段、Fd片段、Fd’片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)和本领域已知的其他抗体片段，以及经过任何本领域已知修饰的抗体(例如糖基化修饰、化学修饰等)。抗体和其片段还可以包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本文公开的抗PD-L1抗体和其片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。抗体和其片段可以是嵌合抗体、人源化抗体或完整的人抗体。

“嵌合抗体”是下述抗体：所述抗体具有衍生自一种物种的重链可变结构域的至少一部分和轻链可变结构域的至少一部分；以及衍生自另一物种的恒定区的至少一部分。例如，在一个实施方案中，嵌合抗体可以包含鼠类可变结构域和人恒定区。

“人源化抗体”是下述抗体：所述抗体含有衍生自非人抗体的互补决定区(CDR)；和衍生自人抗体的框架区以及恒定区。例如，抗PD-L1抗体可以包含衍生自一种或多种鼠类抗体的CDR以及人框架区和恒定区。本文提供了示例性人源化抗体。包含本文提供的重链CDR和轻链CDR的另外的抗PD-L1抗体或其变体可以使用任何人框架序列产生，并且也包括在本申请中。在一个实施方案中，适用于在本申请中使用的框架序列包括在结构上与本文提供的框架序列类似的那些框架序列。可以在框架区中进行另外修饰以改进本文提供的抗体的特性。此类另外的框架修饰可以包括化学修饰；点突变以降低免疫原性或去除T细胞表位；或使突变回复为原始种系序列中的残基。在一些实施方案中，此类修饰包括对应于本文示例的突变的那些修饰，包括对种系序列的回复突变。例如，在一个实施方案中，本文提供的人源化抗体的VH和/或VL的人框架区中的一个或多个氨基酸被回复突变为亲本鼠类抗体中对应的氨基酸。

如本文所用，术语“衍生的”当用于指相对于参考抗体或其他结合蛋白的分子或多肽时，意指能够与参考抗体或其他结合蛋白特异性地结合相同表位的分子或多肽。

如本文所用，术语“EC50”是指有效浓度，抗体的50％最大应答。如本文所用，术语“IC50”是指抑制浓度，抗体的50％最大应答。EC50和IC50两者均可以通过ELISA或FACS分析或本领域已知的任何其他方法进行测量。

“抗原结合片段”是指保留全长抗体的抗原结合功能的片段，包括Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、Fv、Fd、Fd’、分离的CDR区和单一结构域VHH片段和本领域已知的其他抗体片段，或将上述片段进行任何本领域已知修饰的片段。

“同一性”是指两个参考序列之间的相似性，同一性百分比是指通过本领域技术人员熟知的序列比较算法，将序列或序列指定区域进行比较所得出的百分数，例如可以通过National Center For Biotechnology Institute网站上可得的BLASTN/BLASTP算法的默认设置来进行。

“基本相同”是指序列之间具有至少约80％及以上(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)的同一性。

术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。

术语“有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的活性物质(例如本申请的融合蛋白或化合物)的量可根据一些因素而变化，诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发所需应答的能力。有效量也可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。

“FOLFIRINOX”是指亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂的联合化疗。

“BRCA”是指乳腺癌易感蛋白基因。

术语“施用”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的组合物。施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用”是指，通常通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式，且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。

术语“剂量”的应用是指，不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。例如，60kg人和100kg人将接受相同剂量的融合蛋白。

本文提及的术语“基于重量的剂量”是指基于患者的重量计算出的、施用给患者的剂量。例如，当具有60kg体重的患者需要3mg/kg的融合蛋白时，人们可以从融合蛋白的固定剂量药物组合物中一次性抽取适当量的融合蛋白(即，180mg)。

术语“统一施用剂量(flat dose)”的应用是指，不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。因此将统一剂量规定为药剂(例如，抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白)的绝对量，而不是规定为mg/kg剂量。例如，60kg人和100kg人将接受相同剂量的抗体(例如，1200mg抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白)。

术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药学上可接受的盐”，包括碱根离子与自由酸形成的盐或酸根离子与自由碱形成的盐，例如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲基苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐等。本申请中，当形成药学上可接受的盐时，所述自由酸与碱根离子的摩尔量之比为约1:0.5～1:5，优选1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。

在本文中，术语“受试者”或“患者”可互换使用。在一些实施方案中，术语“受试者”或“患者”是哺乳动物。在部分实施方案中，所述受试者或患者是小鼠。在部分实施方案中，所述受试者或患者是人。

术语“约”应理解为包括在平均值的三个标准偏差内或特定领域中的标准公差范围内。在某些实施方式中，约应理解为不超过0.5的变异。“约”修饰其后所有列举的值。例如，“约1、2、3”表示“约1”、“约2”、“约3”。

如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。

术语“单剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量；或者每瓶注射液为单剂量。在本文中，术语“单剂量”和“单位剂量”具有相同的含义，并可互换使用。

术语“多剂量”由多个单剂量组成。

术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物或其药物组合。在本文中，术语“药物组合物”和“制剂”具有相同的含义，并可互换使用。

在本文中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。

为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。

附图说明

图1.抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白结构示意图，通过(G₄S)₄G连接肽将抗PD-L1抗体重链的C端与TGFβ受体II胞外结构域的N末端相连。

图2A.报告基因法检测hu5G11-hIgG1-TGFβRII的PD-L1端生物学活性；图2B.报告基因法检测M7824的PD-L1端生物学活性。

图3.ELISA法检测hu5G11-hIgG1-TGFβRII与PD-L1的体外结合活性。

图4.ELISA法检测hu5G11-hIgG1-TGFβRII与TGF-β1的体外结合活性。

实施例

为清楚起见，进一步用实施例来阐述本申请，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。实施例中的hu5G11-hIgG1-TGFβRII为PCT/CN2020/111983中的hu5G11-hIgG1-TGFβRII。

实施例1融合蛋白瞬转表达质粒的构建和表达

构建抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白hu5G11-hIgG1-TGFβRII，如图1所示。该分子的轻链具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列；该分子的重链(SEQ ID NO:33)是融合蛋白，其包含抗人PD-L1抗体(SEQ ID NO:32)的重链、人TGFβRII的胞外结构域氨基酸序列(SEQ IDNO:36)以及将前两者相连的(G₄S)₄G连接肽(SEQ ID NO:37)。

hu5G11-hIgG1-TGFβRII轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO:27)：

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQSVSNDVAWYQQKPGKAPKLLIYYAANRYTGVPDRFSGSGYGTDFTFTISSLQPEDIATYFCQQDYTSPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

hu5G11-hIgG1-TGFβRII重链的氨基酸序列(SEQ ID NO:33)：

QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTVSGFSLSTYGVHWIRQPPGKALEWLGVIWRGVTTDYNAAFMSRLTITKDNSKNQVVLTMNNMDPVDTATYYCARLGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD

抗人PD-L1抗体重链的氨基酸序列(SEQ ID NO:32)：

QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTVSGFSLSTYGVHWIRQPPGKALEWLGVIWRGVTTDYNAAFMSRLTITKDNSKNQVVLTMNNMDPVDTATYYCARLGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA

人TGFβRII胞外结构域的氨基酸序列(SEQ ID NO:36)：

IPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD

连接肽的氨基酸序列(SEQ ID NO:37)：

GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSG

采用全基因合成hu5G11-hIgG1-TGFβRII的重链核酸序列(SEQ ID NO:34)和轻链核酸序列(SEQ ID NO:28)，连接到真核表达载体中，优选pcDNA3.1(+)表达载体，构建目的表达质粒。采用ExpiFectamine^TM CHO转染技术将重链和轻链的表达质粒导入ExpiCHO-S^TM细胞内，进行目的蛋白的瞬时表达，获得的细胞培养上清进行蛋白的纯化。

实施例2融合蛋白的分离纯化与鉴定

将实施例1得到的细胞培养上清样品加载到蛋白A亲和层析柱上，如GE公司的MabSelect，用含磷酸盐的平衡缓冲液(如10mM磷酸盐缓冲液，pH＝6.0)平衡层析柱后，再用含氯化钠的淋洗缓冲液(如含0.5M氯化钠的25mM磷酸盐缓冲液，pH＝7.0～7.4)淋洗部分结合的杂质，最后用洗脱缓冲液洗脱结合在层析柱上的目的蛋白产物，得到hu5G11-hIgG1-TGFβRII。所述的洗脱可以使用常规的方法：例如高盐缓冲液、改变PH等方法实现，如采用1M盐酸精氨酸(pH＝3～4)，或50mM柠檬酸盐缓冲液(pH＝3～4)进行洗脱。其中磷酸盐缓冲液采用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠配制而成，柠檬酸盐缓冲液采用柠檬酸和柠檬酸三钠配制而成。洗脱液采用紫外分析法进行定量。

实施例3融合蛋白的体外结合亲和力检测

采用Biacore T200分析hu5G11-hIgG1-TGFβRII、M7824与PD-L1和TGFβ的亲和力。其中，M7824为CN106103488中的抗PD-L1/TGFβ阱，重链和轻链序列分别如本申请的SEQ IDNOs:42和43所示。编码重链和轻链的DNA序列合成后克隆到表达载体中，将轻链和重链表达载体共转染到ExpiCHO-S^TM中，细胞在8％CO₂、37℃培养箱中孵育，然后使用proteinA填料根据实施例2所述方法纯化培养上清，得到M7824。

1)检测融合蛋白与PD-L1亲和力：将Anti-hIgG1(Fc)Antibody通过氨基偶联的方法连接到CM5芯片表面，偶联量约8000～9000RU。使用CM5芯片分别捕获hu5G11-hIgG1-TGFβRII和M7824，然后使用运行缓冲液将PD-L1蛋白(Sinobiological，10084-H08H)稀释至20nM、10nM、5nM、2.5nM、1.25nM，测定不同浓度PD-L1蛋白及空白对照(运行缓冲液)与hu5G11-hIgG1-TGFβRII和M7824相互作用的信号，从而获得结合和解离曲线。之后用3mol/LMgCl₂缓冲液再生至基线平稳。

2)检测融合蛋白与TGFβ的亲和力：将Anti-hIgG1(Fc)Antibody通过氨基偶联的方法连接到CM5芯片表面，偶联量约8000～9000RU。使用CM5芯片分别捕获hu5G11-hIgG1-TGFβRII和M7824，然后使用运行缓冲液将TGFβ蛋白(Sinobiological，10804-H08H)稀释至1000nM、500nM、250nM、125nM、62.5nM，测定不同浓度TGFβ蛋白及空白对照(运行缓冲液)与hu5G11-hIgG1-TGFβRII和M7824相互作用的信号，从而获得结合和解离曲线。之后用3mol/LMgCl₂缓冲液再生至基线平稳。

BiaControl Software 2.0实时采集数据信号，BiaEvaluation Software 2.0进行数据分析，数据经扣减后(即每一个循环中样品信号扣减掉空白对照信号)用Langmuir1:1模型拟合，计算结合速率常数Ka、解离速率常数Kd、平衡常数KD值。

表1各测试样品与PD-L1和TGFβ的亲和力

由上表可以看出，与作为对照的M7824相比，hu5G11-hIgG1-TGFβRII表现出更小的KD和Kd值，即hu5G11-hIgG1-TGFβRII与PD-L1和TGFβ均具有更高的亲和力。

实施例4报告基因法检测hu5G11-hIgG1-TGFβRII的PD-L1端生物学活性

取CHO-PDL1-CD3L细胞(中国食品药品检定研究院)，用CHO-PDL1-CD3L完全培养基调整活细胞密度至4～5×10⁵cells/mL，以每孔100μL加入到96孔全白细胞板中，37℃、5％CO₂细胞培养箱中孵育。孵育16～20h后，取对数生长期Jurkat-PD-1-NFAT细胞(中国食品药品检定研究院)，用分析培养基调整活细胞密度至1.25-2×10⁶cells/mL。取出上述96孔全白细胞板，吸弃上清，加入50μL/孔的Jurkat-PD-1-NFAT细胞悬液。将hu5G11-hIgG1-TGFβRII预稀释至浓度为56nmol/L，2倍梯度稀释，共10个稀释梯度(即稀释至约56nmol/L、约28nmol/L、约14nmol/L、约7nmol/L、约3.5nmol/L、约1.75nmol/L、约0.875nmol/L、约0.4375nmol/L、约0.21875nmol/L、约0.109375nmol/L)；将PD-L1抗体预稀释至浓度为68nmol/L，2倍稀释，共10个稀释梯度；将M7824预稀释至浓度为56nmol/L，2倍稀释，共10个稀释梯度。按照每孔50μL分别加入梯度稀释的hu5G11-hIgG1-TGFβRII、PD-L1抗体和M7824到上述细胞培养板中，37℃、5％CO₂细胞培养箱中孵育6h。将Bio-Glo Luciferase试剂(Promega，G7940)以每孔100μL加入到上述细胞板中，室温避光孵育2～3min。用多功能酶标仪(Thermo，Varioskan Flash)读取相对光单位(RLU)值。hu5G11-hIgG1-TGFβRII的PD-L1端生物学活性结果如图2A和表2所示。表2的结果表明hu5G11-hIgG1-TGFβRII具有更高的PD-L1端生物学活性。

测试样品生物学活性(％)＝(参比样品EC50值/测试样品EC50值)×100％

表2报告基因法检测各测试样品的PD-L1端生物学活性

样品	生物学活性	EC<sub>50</sub>(nmol/L)
			PD-L1抗体	100％	4.603
hu5G11-hIgG1-TGFβRII	75.4％	6.106
			样品	生物学活性	EC<sub>50</sub>(nmol/L)
PD-L1抗体	100％	4.151
			M7824	72.5％	5.724

注：PD-L1抗体(参比样品)为CN107001463中的人源化5G11-IgG1抗体，重链和轻链序列分别如本申请的SEQ ID NOs:23和24所示；M7824为CN106103488中的抗PD-L1/TGFβ阱，重链和轻链序列分别如本申请的SEQ ID NOs:42和43所示，制备方法参见实施例3。

实施例5酶联免疫吸附方法(ELISA)检测hu5G11-hIgG1-TGFβRII与PD-L1和TGF-β的体外结合活性融合蛋白与PD-L1的体外结合试验

1)包被：将PD-L1重组蛋白(Sinobiological，10084-H08H)用PBS稀释至2μg/mL，100μL/孔包被在96孔板中，4℃孵育过夜；2)含0.05％Tween 20的PBS溶液洗涤96孔板1次，每孔加入250μL封闭液(含3％BSA的PBS溶液)，封闭1～2小时；3)用稀释液(含1％BSA和0.05％Tween 20的PBS溶液)将hu5G11-hIgG1-TGFβRII预稀释至约4000ng/mL，4倍梯度稀释，共7个稀释梯度(即稀释至约4000ng/mL、约1000ng/mL、约250ng/mL、约62.5ng/mL、约15.625ng/mL、约3.90625ng/mL和约0.9765625ng/mL)；含0.05％Tween 20的PBS溶液洗涤96孔板3次后，分别加入梯度稀释的hu5G11-hIgG1-TGFβRII和空白对照品，100μL/孔，25℃孵育1～2小时；4)含0.05％Tween 20的PBS溶液洗涤96孔板3次，以每孔100μL加入1:3500稀释的HRP标记的羊抗人二抗(PE，NEF802001EA)，25℃孵育1小时；5)含0.05％Tween 20的PBS溶液洗涤96孔板3次，以每孔100μL加入3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)，25℃避光孵育5分钟；最后加入1M H₂SO₄终止反应；6)酶标仪(Thermo Scientific，Varioskan Flash)于450nm检测吸收值，以平均吸光度值为纵坐标，以hu5G11-hIgG1-TGFβRII浓度的对数为横坐标，计算hu5G11-hIgG1-TGFβRII的EC50值。

融合蛋白与TGF-β的体外结合试验

1)包被：将TGF-β1重组蛋白(Sinobiological，10804-H08H)用PBS稀释至2μg/mL，100μL/孔包被在96孔板中，4℃孵育过夜；其他步骤如上所示。

hu5G11-hIgG1-TGFβRII体外结合PD-L1的结果如图3和表3所示，体外结合TGF-β1的结果如图4和表3所示，ELISA结果显示其保留了与PD-L1和TGF-β的结合活性。

表3 hu5G11-hIgG1-TGFβRII在ELISA试验中与PD-L1和TGFβ的结合的EC50值

实施例6药代动力学分析

1)单次给药药代动力学研究：本试验采用食蟹猴作为动物模型，将其随机分为3组，每组6只，雌雄各半，每组分别单次静脉输注1、10、60mg/kg的hu5G11-hIgG1-TGFβRII，于给药前0h，给药开始后1min、3h、8h、24h、48h、72h、120h、168h、216h、264h、336h、504h、672h通过静脉采集全血，分离并收集上清，ELISA法检测上清中血药浓度等指标，结果见表4。

2)重复给药药代动力学研究：本试验采用食蟹猴作为动物模型，分为3组，每组10只，雌雄各半，每周1次，连续4周(共5次)静脉滴注20、60、200mg/kg的hu5G11-hIgG1-TGFβRII，于首次给药前0h及给药开始后1min、3h、8h、24h、48h、72h、120h、168h，第3次和第4次给药前0h及给药开始后1min，第5次给药前0h及给药开始后1min、3h、8h、24h、48h、72h、120h、168h、216h、264h、336h、504h、672h通过静脉采血，分离并收集上清，ELISA法检测上清中血药浓度等指标。结果见表5，表5结果表明血清中未见hu5G11-hIgG1-TGFβRII明显蓄积。

ELISA操作步骤如下：

1)包被：将Human PD-L1/B7-H1/CD274 Protein,Fc ta(Sinobiological，LC11NO2402)用PBS稀释至1μg/mL，100μL/孔包被在96孔板中，4℃孵育过夜；2)含0.05％Tween 20的PBS溶液洗涤96孔板3次，以每孔300μL加入封闭液(含0.05％Tween 20和1％BSA的PBS溶液)，25℃封闭2～3小时；3)含0.05％Tween 20的PBS溶液洗涤96孔板3次后，以每孔100μL分别加入空白对照样本、标准曲线样本、待测样本，25℃孵育1～1.5小时；4)含0.05％Tween 20的PBS溶液洗涤96孔板3次，以每孔100μL加入用封闭液稀释至终浓度为0.05μg/mL的Human TGF-βRII Biotinylated Antibody(R&D，XL0519051)，25℃孵育1～1.5小时；5)含0.05％Tween 20的PBS溶液洗涤96孔板3次，以每孔100μL加入用封闭液1:200稀释的Streptavidin-HRP，25℃孵育30分钟；6)含0.05％Tween 20的PBS溶液洗涤96孔板3次，以每孔100μL加入TMB底物显色液，25℃避光孵育5～10分钟；最后以每孔100μL加入0.5M H₂SO₄，终止反应；7)酶标仪于450nm检测吸收值。

表4 hu5G11-hIgG1-TGFβRII单次给药的药代动学参数

表5 hu5G11-hIgG1-TGFβRII重复给药的药代动力学参数

实施例7融合蛋白对小鼠MC38移植瘤的抑制作用

IgG1的DNA序列合成后克隆到的pcDNA3.1表达载体中。使用ExpiCHO转染试剂盒(Thermo Fisher，A29133)将轻链和重链表达载体共转染到ExpiCHO-S^TM中。将细胞在8％CO₂、37℃培养箱中培养，使用proteinA填料根据实施例2所述方法纯化培养上清，得到IgG1。IgG1的重链和轻链氨基酸序列如本申请SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:39所示。

IgG1-TGFβRII的DNA序列合成后克隆到pcDNA3.1表达载体中。使用ExpiCHO转染试剂盒(Thermo Fisher，A29133)将轻链和重链表达载体共转染到ExpiCHO-S^TM中。将细胞在8％CO₂、37℃培养箱中培养，使用proteinA填料根据实施例2所述方法纯化培养上清，得到IgG1-TGFβRII。IgG1-TGFβRII重链和轻链氨基酸序列如本申请SEQ ID NO:40和SEQ ID NO:41所示。

采用PD-L1人源化小鼠皮下接种3×10⁵MC38/hPD-L1细胞/只，构建小鼠结肠癌模型，待肿瘤长到50～70mm³，根据肿瘤体积分组，10只/组，静脉注射(IV)hu5G11-hIgG1-TGFβRII、IgG1和IgG1-TGFβRII，每2天1次，共6次，注射体积0.1mL/10g体重。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径，通过下列公式计算所得的T/C％或抑瘤率TGI(％)考察药物对肿瘤生长的影响。实验结束、达到实验终点、或肿瘤体积达到1500mm³，CO₂麻醉处死动物，随后解剖取瘤并拍照。肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b²，其中a、b分别表示长、宽；T/C(％)＝(T-T₀)/(C-C₀)×100，其中T、C为实验结束时的治疗组、同型对照组肿瘤体积；T₀、C₀为实验开始时的治疗组、同型对照组肿瘤体积；抑瘤率(TGI)(％)＝100-T/C。

结果如表6所示，hu5G11-hIgG1-TGFβRII(3.7、12.3mg/kg)对MC38/hPD-L1皮下移植瘤生长有明显抑制作用，抑瘤率分别为56％和69％，呈现剂量依赖性；IgG1-TGFβRII(2.3mg/kg)对MC38/hPD-L1皮下移植瘤的抑瘤率为4％，没有明显疗效；其中，IgG1-TGFβRII(2.3mg/kg)与hu5G11-hIgG1-TGFβRII(3.7mg/kg)的给药剂量处于同一量级、不存在实质性差别，这证实了相对于具有其他组成的融合蛋白(即，包含IgG1和TGFβRII的融合蛋白)，hu5G11-hIgG1-TGFβRII表现出显著更高的抑瘤率。荷瘤小鼠对以上药物均能够较好耐受，没有明显体重下降等症状发生。

表6各测试样品对结肠癌细胞MC38/hPD-L1皮下移植瘤的疗效

注：随机分组，第一次给药时间为D0；给药频率和次数为每2天1次，共6次，给药途径为静脉注射(IV)。P<0.05、P<0.01、P<0.001通过T检验与IgG1组(同型对照组)对比。

实施例8电化学发光方法检测hu5G11-hIgG1-TGFβRII刺激细胞因子分泌

1)液相法：用RPMI1640完全培养基调整PBMC细胞浓度至约1～2×10⁶细胞/mL，按100μl/孔加入到96孔细胞培养板中。用RPMI1640完全培养基稀释IgG1(SEQ ID NO:38和SEQID NO:39，制备方法见实施例7)、LPS(SIGMA，L4391-1MG)、hu5G11-hIgG1-TGFβRII，配制成1000μg/mL的IgG1；10μg/mL的LPS；100μg/mL、300μg/mL、1000μg/mL的hu5G11-hIgG1-TGFβRII。将RPMI1640完全培养基作为阴性对照。将上述配制好的溶液分别取100μL加入到96孔细胞培养板中，充分混匀，于37℃、5％CO₂细胞培养箱内培养。24小时和48小时分别取96孔板中的细胞上清，采用V-PLEX Proinflammatory Panel 1(human)试剂盒(MSD，K15049D-2)检测细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α、IFN-γ含量，结果如表7所示。

2)固相法：用PBS稀释IgG1(SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:39，制备方法见实施例7)、LPS(SIGMA，L4391-1MG)、hu5G11-hIgG1-TGFβRII，配制成500μg/mL的IgG1、5μg/mL的LPS；50μg/mL、150μg/mL、500μg/mL的hu5G11-hIgG1-TGFβRII；PBS作为阴性对照。将上述配制好的溶液以200μL/孔分别加入至96孔高吸附板对应孔中，37℃包被2h，然后取出细胞培养板，吸弃溶液，用PBS溶液清洗细胞培养板3次。用RPMI1640完全培养基调整PBMC细胞浓度至约1～2×10⁶cells/mL，按200μL/孔加入到96孔细胞培养板中，于37℃、5％CO₂细胞培养箱内培养。24小时和48小时分别取96孔板中的细胞上清，采用V-PLEX Proinflammatory Panel 1(human)试剂盒(MSD，K15049D-2)检测细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α、IFN-γ含量，结果如表8所示。

表7液相法检测各测试样品刺激细胞因子分泌的结果

表8固相法检测各测试样品刺激细胞因子分泌的结果

由上表结果可以看出，hu5G11-hIgG1-TGFβRII表现出引起细胞因子风暴的低可能性，因此，当向受试者给予时基本上不会存在过度激活免疫系统而引发全身性炎症的风险。

实施例9融合蛋白对食蟹猴的毒性试验

采用Temp-14热敏电阻温度计检测肛温；采用大动物无创生理信号遥测系统检测呼吸频率及II导联心电图；采用无创血压计测量血压(收缩压、舒张压、平均动脉压)。定性分析心电图波形，并以ecgAUTO软件分析每个时间点处30秒时段内稳定连续的心电图，指标包括心率、R-R间期、P波时间、P-R间期、QRS波时间、Q-T间期、校正Q-T间期。

单次给药毒性：本试验共6只食蟹猴，每组3只，雌雄兼有，设2个组，分别单次静脉注射300、1000mg/kg hu5G11-hIgG1-TGFβRII，观察14天。试验期间对一般观察和体重、摄食量、体温、II导联心电图及血压、血液学、血液生化、尿液等指标进行检测，试验结束时进行大体解剖观察。试验期间动物未出现死亡或濒死现象，各项指标未见异常。

重复给药毒性：本试验共使用40只食蟹猴，分为4组，每组10只，雌雄各半，分别为空白对照组和hu5G11-hIgG1-TGFβRII 20、60、200mg/kg组。每周1次、连续给药4周(共5次)，停药恢复观察6周。重复静脉注射给药毒性试验毒代动力学参数参见实施例6的表5。

给药结束时，60、200mg/kg组可见轻度以RBC、HGB、HCT降低为主的贫血样改变以及RET、RET％升高，200mg/kg组还可见骨髓涂片轻度红细胞系、晚幼红细胞比例升高。组织病理学检查骨髓及脾脏未见相关改变。至恢复期结束，200mg/kg组1只雌猴HGB、HCT仍未见明显恢复，红细胞形态学见血红蛋白含量降低，其余食蟹猴的上述指标均可见不同程度恢复。

给药结束时，20、60、200mg/kg组甲状腺轻微单核细胞浸润，60、200mg/kg组肾脏轻微～轻度单核细胞浸润，20mg/kg及200mg/kg组脑膜轻微单核细胞浸润。恢复期结束，除200mg/kg组脑膜病变未见明显恢复外，其余食蟹猴的脏器病变均可见一定程度恢复。

此外，各组食蟹猴一般观察、体重、摄食量、体温、II导联心电图、呼吸频率及血压、血液生化、尿液、眼科检查、骨髓涂片、免疫球蛋白、补体、循环免疫复合物、淋巴细胞亚群及细胞因子均未见明显异常改变。

由此可见，hu5G11-hIgG1-TGFβRII表现出低的急性毒性和长期毒性，因此可以预期所述融合蛋白能够在临床上表现出良好的安全性。

实施例10晚期转移性胰腺癌的临床试验

1.入选标准

(1)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书；

(2)年龄18-75周岁(签署知情同意书时间)；

(3)第1阶段，要求纳入既往至少一线系统化疗失败或研究者认为不适合接受系统化疗的患者；

第2阶段的队列1和队列2，要求纳入初诊经组织或细胞学确诊的转移性胰腺癌患者；

第2阶段的队列3，要求纳入经过一线FOLFIRINOX或FOLFIRINOX+BRCA突变靶向治疗或PD-1/PD-L1治疗失败后的转移性胰腺癌患者；

注：一线治疗失败的定义：a.一线治疗过程中出现疾病进展或治疗结束后进展；b.新辅助或辅助治疗后6个月内疾病进展。

(4)第1阶段要求根据RECIST 1.1标准证实具有至少一个可评估病灶；第2阶段要求根据RECIST 1.1标准证实具有至少一个可测量病灶；

(5)ECOG评分0-1分，预计生存期大于3个月；

(6)主要器官功能良好，符合下列标准：

a)血常规检查标准(检查前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正)：

血红蛋白(HGB)≥90g/L；中性粒细胞绝对值(NEUT)≥1.5×10⁹/L；血小板计数(PLT)≥100×10⁹/L；

b)生化检查需符合以下标准：

总胆红素(TBIL)≤1.5倍正常值上限(ULN)(允许有胆道支架)；丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN。若伴肝转移，则ALT和AST≤5×ULN；血清肌酐(CR)≤1.5×ULN或肌酐清除率(CCR)≥60mL/min。

c)凝血功能需符合以下标准：

国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN(未接受过抗凝治疗)；

d)甲状腺功能检查需符合以下标准：

促甲状腺激素(TSH)≤ULN；如果异常应考察三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)水平，T3和T4水平正常则可以入选。

e)心脏彩超评估：左室射血分数(LVEF)≥50％。

(7)患者在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用可靠避孕措施；在研究入组前的7天内血清妊娠/尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施；

2.试验药物与给药方案

2.1试验药物

hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：200mg(4mL)/瓶，静脉输注给药。

盐酸安罗替尼胶囊(活性成分为安罗替尼二盐酸盐)：每日1次(早餐前口服)，每次1粒(10mg或8mg)。研究者可根据疾病的状况以及安全性等方面，调整盐酸安罗替尼胶囊的剂量，例如：12mg、10mg、8mg、6mg。

盐酸吉西他滨注射液(活性成分为吉西他滨盐酸盐)：0.2g/瓶或1g/瓶，静脉输注给药。研究者可根据疾病的状况以及安全性等方面，调整盐酸吉西他滨注射液的剂量，例如：1000mg/m²、750mg/m²、500mg/m²。

注射用白蛋白紫杉醇：每瓶含100mg紫杉醇和约900mg人血白蛋白，静脉输注给药。研究者可根据疾病的状况以及安全性等方面，调整注射用白蛋白紫杉醇的剂量，例如：125mg/m²、100mg/m²、75mg/m²。

2.2给药方案

第1阶段：hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：

600mg、1200mg、1800mg或2400mg，静脉滴注，每3周给药一次，3周为1个治疗周期。

第2阶段：

队列1：hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液+盐酸吉西他滨注射液+注射用白蛋白紫杉醇一线治疗：

hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：600mg、1200mg、1800mg或2400mg，静脉滴注，每21天一次；

盐酸吉西他滨注射液：1000mg/m²，静脉滴注，每7天一次，连用2周停1周；

注射用白蛋白紫杉醇：125mg/m²，静脉滴注，每7天一次，连用2周停1周。

队列2：hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液+盐酸安罗替尼胶囊+盐酸吉西他滨注射液+注射用白蛋白紫杉醇一线治疗：

hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：600mg、1200mg、1800mg或2400mg，静脉滴注，每21天一次；

盐酸安罗替尼胶囊：8mg，口服，连用2周停1周；

盐酸吉西他滨注射液：1000mg/m²，静脉滴注，每7天一次，连用2周停1周；

注射用白蛋白紫杉醇：125mg/m²，静脉滴注，每7天一次，连用2周停1周。

队列3：hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液+盐酸吉西他滨注射液+注射用白蛋白紫杉醇二线治疗：

hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：600mg、1200mg、1800mg或2400mg，静脉滴注，每21天一次；

盐酸吉西他滨注射液：1000mg/m²，静脉滴注，每7天一次，连用2周停1周；

注射用白蛋白紫杉醇：125mg/m²，静脉滴注，每7天一次，连用2周停1周。

3.评价标准

采用RECIST 1.1标准为主判断疾病状态，并通过iRECIST标准对疗效进行确认补充。

4.终点指标

客观缓解率(ORR)＝(完全缓解(CR)+部分缓解(PR))；

疾病控制率(DCR＝CR+PR+疾病稳定(SD))、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)；

不良事件(AE)发生率及严重程度；

免疫原性，如受试者的抗药抗体(ADA)的发生率及其滴度，中和抗体(Nab)的发生率。

5.结果

研究显示，hu5G11-hIgG1-TGFβRII、盐酸安罗替尼、盐酸吉西他滨和白蛋白紫杉醇的组合治疗对晚期转移性胰腺癌有效，与hu5G11-hIgG1-TGFβRII、盐酸安罗替尼、或盐酸吉西他滨+白蛋白紫杉醇单独治疗相比，具有更好的抗肿瘤效果、更好的疾病控制率、更长的生存期、更长时间的疾病缓解持续时间、和/或更少的不良反应和/或并发症，或与hu5G11-hIgG1-TGFβRII、盐酸安罗替尼、或盐酸吉西他滨+白蛋白紫杉醇单独治疗相比，产生抗肿瘤协同效果。

实施例11复发/转移性鼻咽癌的临床试验

1.入选标准

(1)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书；

(2)年龄：18-75周岁(签署知情同意书时间)；ECOG PS评分：0-1分；预计生存期超过12周；

(3)组织学或细胞学证实为鼻咽癌，按照2017年第8版AJCC鼻咽癌TNM分期系统定义的IVb期或不适合局部治疗的复发性鼻咽癌受试者；

(4)符合以下不同队列的全部入组条件：

队列1：既往至少接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1等)治疗失败，且有影像学进展证据；

注：对于新辅助/辅助治疗、根治性同步放化疗，如果在治疗期间或停止治疗后6个月内疾病进展，应将其算作一线治疗方案。

队列2和队列3：既往未接受针对复发/转移性鼻咽癌的全身系统性抗肿瘤治疗；

注：接受新辅助/辅助治疗、根治性同步放化疗后超过6个月疾病进展，不作为一线治疗方案。

(5)至少具有1个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶；

(6)主要器官功能正常，即符合下列标准：

a)血常规检查(筛选前7天内未输血且未接受生长因子支持)：血红蛋白(HGB)≥90g/L；中性粒细胞计数(NEUT)≥1.5×10⁹/L；血小板计数(PLT)≥75×10⁹/L；

b)血生化检查：

谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)≤2.5×ULN(原发肝胆肿瘤或肿瘤肝脏转移者：ALT、AST≤5×ULN)；总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN(Gilbert综合症患者：TBIL≤3×ULN)；血清肌酐(CRE)≤1.5×ULN或肌酐清除率≥60ml/min；

c)凝血功能检查：

活化部分凝血酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN(未接受抗凝治疗)；

d)左心室射血分数(LVEF)≥50％；

(7)育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器、避孕药或避孕套)；在研究入组前的7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者。

2.试验药物与给药方案

2.1试验药物

hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：200mg(4mL)/瓶，静脉输注给药。

盐酸安罗替尼胶囊(活性成分为安罗替尼二盐酸盐)：每日1次(早餐前口服)，每次1粒(10mg或8mg)。研究者可根据疾病的状况以及安全性等方面，调整盐酸安罗替尼胶囊的剂量，例如：10mg、8mg、6mg。

盐酸吉西他滨注射液(活性成分为吉西他滨盐酸盐)：0.2g/瓶或1g/瓶，静脉输注给药。研究者可根据疾病的状况以及安全性等方面，调整盐酸吉西他滨注射液的剂量，例如：1g/m²、0.75g/m²、0.5g/m²。

顺铂注射液：30mg(6mL)/瓶，静脉输注给药。研究者可根据疾病的状况以及安全性等方面，调整顺铂注射液的剂量，例如：75mg/m²、60mg/m²、40mg/m²。

2.2给药方案

队列1：hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液+盐酸安罗替尼胶囊

hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：600mg、1200mg、1800mg或2400mg，静脉滴注，每21天一次；

盐酸安罗替尼胶囊：8mg或10mg，口服，连用2周停1周。

队列2：hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液+GP化疗方案(盐酸吉西他滨注射液+顺铂注射液)诱导治疗4-6个周期后，hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液+盐酸安罗替尼胶囊维持治疗

hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：600mg、1200mg、1800mg或2400mg，静脉滴注，每21天一次；

盐酸吉西他滨注射液：起始剂量1g/m²，在每周期第1天和第8天给药，3周为1个治疗周期；

顺铂注射液：起始剂量75mg/m²，在每周期第1天给药，3周为1个治疗周期；

盐酸安罗替尼胶囊：8mg或10mg，口服，连用2周停1周。

队列3：hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液+盐酸安罗替尼胶囊+GP化疗方案(盐酸吉西他滨注射液+顺铂注射液)诱导治疗4-6个周期后，hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液+盐酸安罗替尼胶囊维持治疗

hu5G11-hIgG1-TGFβRII注射液：6 00mg、1200mg、1800mg或2400mg，静脉滴注，每21天一次；

盐酸吉西他滨注射液：起始剂量1g/m²，在每周期第1天和第8天给药，3周为1个治疗周期；

顺铂注射液：起始剂量75mg/m²，在每周期第1天给药，3周为1个治疗周期；

盐酸安罗替尼胶囊：8mg或10mg，口服，连用2周停1周。

3.评价标准

采用RECIST 1.1标准结合iRECIST标准对疗效进行评价。

4.终点指标

客观缓解率(ORR)＝(完全缓解(CR)+部分缓解(PR))；

疾病控制率(DCR＝CR+PR+疾病稳定(SD))、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)；

不良事件(AE)发生率及严重程度；

免疫原性，如受试者的抗药抗体(ADA)的发生率，中和抗体(Nab)的发生率。

5.结果

研究显示，hu5G11-hIgG1-TGFβRII和盐酸安罗替尼的组合治疗对复发/转移性鼻咽癌有效，与hu5G11-hIgG1-TGFβRII或盐酸安罗替尼单独治疗相比，具有更好的抗肿瘤效果、更好的疾病控制率、更长的生存期、更长时间的疾病缓解持续时间、和/或更少的不良反应和/或并发症，或与hu5G11-hIgG1-TGFβRII或盐酸安罗替尼单独治疗相比，产生抗肿瘤协同效果。

hu5G11-hIgG1-TGFβRII、盐酸安罗替尼、盐酸吉西他滨和顺铂的组合治疗对复发/转移性鼻咽癌有效，与hu5G11-hIgG1-TGFβRII、盐酸安罗替尼、或盐酸吉西他滨+顺铂单独治疗相比，具有更好的抗肿瘤效果、更好的疾病控制率、更长的生存期、更长时间的疾病缓解持续时间、和/或更少的不良反应和/或并发症，或与hu5G11-hIgG1-TGFβRII、盐酸安罗替尼、或盐酸吉西他滨+顺铂单独治疗相比，产生抗肿瘤协同效果。

序列表

<110> 正大天晴药业集团股份有限公司

<120> 治疗肿瘤的联用药物

<150> CN202110231558.0

<151> 2021-03-02

<160> 43

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> Mus sp.

<400> 1

Ser Tyr Gly Met Ser

1 5

<210> 2

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<212> PRT

<213> Mus sp.

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<212> PRT

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1 5

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1 5

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<212> PRT

<213> Synthetic sequence

<400> 7

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Arg Ser Tyr

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys

50 55 60

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100 105 110

Thr Val Ser Ser

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<212> PRT

<213> Synthetic sequence

<400> 8

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser

20 25 30

Ser Ser Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn

65 70 75 80

Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp

85 90 95

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100 105 110

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<211> 446

<212> PRT

<213> Synthetic sequence

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Arg Ser Tyr

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Asp Cys Ala

85 90 95

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100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

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130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

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180 185 190

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210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

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260 265 270

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

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Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

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Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

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<212> PRT

<213> Synthetic sequence

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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly

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Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser

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Ser Ser Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

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65 70 75 80

Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp

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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

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180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

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<210> 11

<211> 603

<212> PRT

<213> Synthetic sequence

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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Arg Ser Tyr

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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys

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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu

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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

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Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

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Gly Ser Gly Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met

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Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys

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Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val

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<210> 12

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<212> DNA

<213> Synthetic sequence

<400> 12

gaggtgcagc tggtcgagtc aggagggggg ctggtcaagc caggagggtc actgcgactg 60

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ccagggaaag gactggagtg ggtcgcttca atcagctccg gaggcagcac ttactatcct 180

gactccgtga agggccggtt caccatttct agagataacg ccaaaaatag tctgtacctg 240

cagatgaact ctctgcgagc agaagacaca gccgtctacg attgtgctag aggatatgac 300

agcggctttg catactgggg ccaggggacc ctggtgacag tctcgagcgc ctccactaag 360

ggcccatccg tgttccctct ggcaccctcc agcaagagca caagcggagg caccgccgca 420

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<213> Synthetic sequence

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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

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Lys Tyr Thr Ser Gln Ser Met Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Thr

65 70 75 80

Glu Asp Phe Gly Val Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 42

<211> 607

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<400> 42

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

450 455 460

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val

465 470 475 480

Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro

485 490 495

Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln

500 505 510

Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro

515 520 525

Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr

530 535 540

Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile

545 550 555 560

Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys

565 570 575

Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn

580 585 590

Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp

595 600 605

<210> 43

<211> 216

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<400> 43

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu

115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr

130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys

145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr

165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His

180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys

195 200 205

Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

Claims (17)

1.一种药物组合，其包括抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

2.根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述式(I)化合物药学上可接受的盐为盐酸盐或二盐酸盐。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白包含：

(a)结合人程序性死亡配体1(PD-L1)的抗体或其抗原结合片段；和

(b)人TGFβRII或其TGFβ结合片段；

其中，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：

(a)SEQ ID NO:1所示的HCDR1，SEQ ID NO:2所示的HCDR2，SEQ ID NO:3所示的HCDR3，SEQ ID NO:4所示的LCDR1，SEQ ID NO:5所示的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示的LCDR3；或

(b)SEQ ID NO:15所示的HCDR1，SEQ ID NO:16所示的HCDR2，SEQ ID NO:17所示的HCDR3，SEQ ID NO:18所示的LCDR1，SEQ ID NO:19所示的LCDR2，和SEQ ID NO:20所示的LCDR3。

4.根据权利要求3所述的药物组合，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：

(a)SEQ ID NO:7所示的重链可变结构域，和SEQ ID NO:8所示的轻链可变结构域；或

(b)SEQ ID NO:21所示的重链可变结构域，和SEQ ID NO:22所示的轻链可变结构域。

5.根据权利要求3或4所述的药物组合，所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含：

(a)与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列具有至少95％同一性的重链；和与SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链；

(b)与SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列具有至少95％同一性的重链；和与SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链。

6.根据权利要求3-5中任一项所述的药物组合，其中，所述人TGFβRII或其TGFβ结合片段包含与SEQ ID NO:36具有至少80％同一性的氨基酸序列。

7.根据权利要求3-6中任一项所述的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白还包含将所述抗体或其抗原结合片段的C末端与所述人TGFβRII或其TGFβ结合片段的N末端相连的连接肽，优选地，所述连接肽为(G4S)xG，x为3-6的整数，优选所述连接肽具有SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括600～2400mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和84～168mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合包括单剂量为200～1200mg的抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和单剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的质量比为(0.35-29):1、优选(3.5-29):1、优选(3.5-25):1、更优选(3.5-14.5):1、最优选(7-14.5):1。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合还包括化疗药。

12.根据权利要求11所述的药物组合，其中，所述化疗药选自铂类、烷化剂、抗代谢物、蒽环类药、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂、抗瘤抗生素、激素类药、抗血管生成剂、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、细胞凋亡诱导剂、细胞毒性类药物和/或其他抗肿瘤药物。

13.权利要求1-12中任一项所述的药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

14.根据权利要求13所述的用途，其中，所述肿瘤选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胆道系统肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、宫颈癌、睾丸癌、子宫内膜癌、子宫癌、膀胱癌、神经内分泌癌、甲状腺癌、头颈部癌、鼻咽癌、食管癌、口腔癌、黑素瘤、基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、梅克尔细胞癌、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肉瘤、间皮瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和/或骨髓增生异常综合征。

15.根据权利要求13或14所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、式(I)化合物或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、顺序或间隔给药。

16.根据权利要求13或14所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体-TGFβRII融合蛋白、式(I)化合物或其药学上可接受的盐和化疗药各自呈药物组合物的形式，可同时、顺序或间隔给药。

17.一种用于治疗肿瘤的试剂盒，其包含权利要求1-12中任一项所述的药物组合。

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