JP2018531986A - Pd−1抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
重鎖及び軽鎖の可変領域のポリペプチド、抗体A〜抗体Iの完全重鎖及び軽鎖アミノ酸配列、ならびにそれをコードするヌクレオチド配列を、下で「アミノ酸及びヌクレオチド配列」と題されている節において列挙する。また、抗体A〜抗体Iの軽鎖、重鎖、軽鎖可変領域、及び重鎖可変領域の配列番号を、表1に示す。
インビボ活性−WINNアッセイ
本発明の抗体を、インビボ免疫調節活性について、Winnアッセイで測定することができる。Winnアッセイでは、ヒト腫瘍細胞及びヒト免疫細胞(同種異系)を共に免疫不全マウスに注入した後、免疫調節剤の投与を行う。腫瘍体積を測定し、アッセイにおける薬剤の効果を決定する。
ヒトPD−1の反応速度及び平衡解離定数(KD)を、本発明の抗体について、MSD、表面プラズモン共鳴(Biacore)、及びバイオレイヤー干渉(ForteBio)アッセイ法を使用して決定する。
平衡親和性測定を、以前記載されているように実施する(Estep,P.,et al.,MAbs,2013.5(2):p.270−8)。溶液平衡滴定(SET)を、抗原(b−PD−1単量体)が10〜100pMで一定に保持され、5〜100nMから開始するFabまたはmAbsの3〜5倍連続希釈物と共にインキュベートされる、PBS+0.1%IgGフリーBSA(PBSF)中で実施する(実験条件は試料依存的である)。PBS中で20nMに希釈した抗体を、標準的な結合MSD−ECLプレート上に4℃で一晩、または室温で30分間コーティングする。プレートを、700rpmで振盪しながら、BSAで30分間ブロックする。プレートを次に洗浄バッファ(PBSF+0.05%Tween20)で3回洗浄する。SET試料を適用し、プレート上で150秒間700rpmで振盪しながらインキュベートした後、1回の洗浄を行う。プレート上に捕捉した抗原を、PBSF中の250ng/mLのスルホタグ標識ストレプトアビジンで、プレート上での3分間のインキュベーションにより検出する。プレートを洗浄バッファで3回洗浄した後、界面活性剤を含む1倍読み取りバッファTを使用してMSD Sector Imager 2400装置上で読み取る。遊離型抗原パーセントをPrismにおいて滴定抗体の関数としてプロットし、二次方程式に当てはめてKDを抽出する。スループットを向上させるため、SET試料調製を含むMSD−SET実験全体を通して、液体ハンドリングロボットを使用する。
ForteBio親和性測定を、一般的には以前記載されているように実施する(Estep,P.,et al.,High throughput solution−based measurement of antibody−antigen affinity and epitope binning.MAbs,2013.5(2):p.270−8.)。簡潔に、ForteBio親和性測定を、IgGをオンラインでAHQセンサー上に負荷することにより実施する。センサーをオフラインでアッセイバッファにおいて30分間平衡化した後、ベースライン構築のためにオンラインで60秒間モニタリングする。IgGを負荷したセンサーを100nMの抗原に5分間曝露し、その後オフレート測定のためにそれらをアッセイバッファに5分間移す。1:1結合モデルを使用して反応速度を分析する。
センサーチップ表面上へのリガンドとしてのヒトPD−1−Fc(R&D Systems)の固定化を25℃で実施する。本発明の抗体を分析物として使用し、ヒトPD−1−Fc固定化センサーチップ表面上に射出する。全ての試料分析物に、それらの出発濃度(90nM)から3倍連続希釈、中間濃度及びゼロの1つの複製物での合計8回の希釈を実行する。分析を37℃で実施する。各試料の接触時間は、30μl/分で180秒である。解離時間:低いほうから5つの濃度について300秒、高いほうから3つの濃度について1200(Fab)、または2400(T=0)もしくは3000(4週間4℃、25℃、40℃)秒。固定化表面を6〜8秒間、0.4%SDSで、30μl/分で再生した後、5秒間安定させる。Biacore T200 Evaluationソフトウェア(バージョン3.0)を使用して結合反応速度を分析する。データは空のフローセルを参照し、そのデータを1:1結合モデルに当てはめる。
受容体−リガンドブロッキングアッセイのため、変動量の(抗PD−1抗体または対照IgGを、固定量のビオチン標識PD−1−Fc融合タンパク質(100ng/mL)と混合し、室温で1時間インキュベートする。混合物を、PD−L1−Fc(100ng/ウェル)またはPD−L2−Fc(100ng/ウェル)で予めコーティングした96ウェルプレートに移した後、室温でさらに1時間インキュベートする。プレートを洗浄し、ストレプトアビジンHRP複合体を添加する。プレートを450nmの吸光度で読み取る。IC50は、PD−L1に対するPD−1結合またはPD−L2に対する結合の50%阻害に必要な抗体濃度を表す。
ヒトPD−1に対する本発明の抗体の結合は、フローサイトメトリーアッセイにおいて測定され得る。
PD−L1及びPD−L2に対するヒトPD−1の結合をブロックする本発明の抗体の能力は、フローサイトメトリーにより測定され得る。
本発明の抗体によるPD−1シグナルのブロッキングは、T細胞活性化中の阻害シグナルの放出を測定することにより評価され得る。IL−2のような特定のサイトカインのレベルは、T細胞増殖が本発明の抗体での治療により促進される場合、増加すると予想される。
配列番号1(ヒトPD−1)
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL
KASGGTFSSYAIS
配列番号3(抗体G、H、及びIのHCDR1)
KASGGTLSSYAIS
配列番号4(抗体A、B、及びCのHCDR2)
LIIPMFGTAGYAQKFQG
配列番号5(抗体D、E、及びFのHCDR2)
LIIPMFDTAGYAQKFQG
配列番号6(抗体G、H、及びIのHCDR2)
LIIPMFGAAGYAQRFQG
配列番号7(抗体A、B、及びCのHCDR3)
ARAEYSSTGTFDY
配列番号8(抗体D、E、F、G、H、及びIのHCDR3)
ARAEHSSTGTFDY
配列番号9(抗体A〜抗体IのLCDR1)
RASQGISSWLA
配列番号10(抗体A〜抗体IのLCDR2)
SAASSLQS
配列番号11(抗体A〜抗体IのLCDR3)
QQANHLPFT
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFGTAGYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEYSSTGTFDYWGQGTLVTVSS
配列番号13(抗体D、E、及びFのHCVR)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGQGTLVTVSS
配列番号14(抗体G、H、及びIのHCVR)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVRVSCKASGGTLSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFGAAGYAQRFQGRVTITADESASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGQGTLVTVSS
配列番号15(抗体A〜抗体IのLCVR)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANHLPFTFGGGTKVEIK
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFGTAGYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEYSSTGTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
QVQLVQSGAEVKKPGSSVRVSCKASGGTLSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFGAAGYAQRFQGRVTITADESASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFGTAGYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEYSSTGTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
QVQLVQSGAEVKKPGSSVRVSCKASGGTLSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFGAAGYAQRFQGRVTITADESASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANHLPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFGTAGYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEYSSTGTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
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CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGCTCCAGCGTGAAGGTGTCCTGCAAAGCCTCCGGCGGCACCTTCAGCTCCTACGCTATCAGCTGGGTGAGGCAGGCTCCTGGCCAGGGACTGGAGTGGATGGGCCTGATCATCCCCATGTTCGGCACCGCTGGCTACGCCCAGAAGTTCCAGGGCAGGGTGACCATCACCGCCGACGAGTCCACCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCTCCCTGAGGTCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGGGCCGAGTACTCCTCCACCGGCACCTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACACTCGTGACCGTCAGCTCCGCCAGCACAAAGGGCCCCAGCGTGTTTCCCCTGGCCCCTTGCAGCAGGAGCACATCCGAGAGCACCGCTGCCCTGGGATGTCTGGTGAAGGACTATTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGAGCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGACTGTACAGCCTGTCCAGCGTGGTGACAGTGCCTTCCTCCAGCCTCGGCACAAAGACCTACACCTGCAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAAGTGGACAAGCGGGTGGAAAGCAAGTATGGACCCCCTTGCCCTCCTTGTCCCGCCCCTGAGTTCCTGGGAGGCCCTTCCGTCTTCCTGTTTCCCCCCAAGCCCAAGGACACACTCATGATTTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTCGTGGTCGACGTGAGCCAGGAGGACCCCGAGGTGCAGTTTAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTCCACAATGCCAAAACCAAGCCCAGGGAGGAACAGTTCAACTCCACCTATAGGGTGGTCAGCGTGCTGACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGAAAGGAGTATAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGGCCTGCCTAGCAGCATCGAGAAGACCATCTCCAAAGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTTTATACTCTGCCCCCTTCCCAGGAGGAGATGACCAAGAATCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAAGGCTTTTACCCCTCCGACATCGCTGTGGAGTGGGAGAGCAATGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGATAGCGATGGCAGCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGCAACGTGTTTTCCTGCTCCGTGATGCATGAGGCCCTCCACAACCATTACACACAGAAAAGCCTGAGCCTGAGCCTGGGCAAGTGATGA
CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCTGAGGTGAAAAAACCCGGATCCTCCGTCAAGGTGTCCTGTAAAGCCAGCGGCGGCACATTCAGCAGCTACGCCATCTCCTGGGTGAGGCAAGCTCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCCTGATCATCCCCATGTTCGACACCGCCGGCTACGCTCAGAAATTCCAGGGCCGGGTCGCCATTACAGTGGATGAGAGCACCAGCACAGCCTACATGGAGCTCAGCTCCCTGAGGAGCGAAGATACCGCCGTCTACTATTGTGCCCGGGCTGAGCATAGCAGCACCGGCACCTTCGACTATTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTGAGCTCCGCTTCCACAAAAGGCCCCAGCGTGTTTCCCCTGGCCCCTTGTAGCAGGTCCACCTCCGAAAGCACAGCCGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAATAGCGGCGCTCTCACATCCGGAGTGCATACCTTTCCTGCCGTGCTCCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGAGCTCCGTGGTGACCGTCCCTTCCAGCTCCCTGGGCACCAAGACCTATACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAATACCAAGGTGGATAAGCGGGTCGAGTCCAAGTACGGACCCCCTTGCCCTCCTTGTCCTGCTCCTGAATTCCTCGGCGGACCTAGCGTCTTTCTCTTCCCCCCCAAGCCCAAGGATACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACATGCGTCGTGGTCGATGTGTCCCAGGAGGATCCTGAAGTGCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTCGAAGTGCATAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACCTATCGGGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCATCAGGACTGGCTCAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAGGGACTCCCCTCCAGCATCGAGAAGACCATTAGCAAGGCCAAAGGCCAACCCAGGGAGCCTCAGGTATATACGCTGCCCCCCAGCCAGGAGGAGATGACCAAAAACCAGGTCAGCCTCACCTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCTAGCGACATTGCTGTCGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTATAAAACCACCCCCCCTGTCCTGGACTCCGACGGATCCTTCTTCCTGTACTCCAGGCTGACAGTCGACAAGTCCCGGTGGCAAGAGGGAAACGTCTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAAGCTCTCCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTCAGCCTGTCCCTGGGCAAATGATGA
CAAGTCCAGCTCGTGCAAAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAACCCGGCAGCTCCGTGCGGGTGAGCTGTAAGGCCTCCGGAGGCACCCTGTCCAGCTATGCTATCAGCTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGACTGATCATCCCTATGTTTGGAGCCGCCGGCTATGCTCAGAGGTTCCAGGGCCGGGTCACCATCACCGCTGACGAGAGCGCCAGCACCGCCTATATGGAGCTGTCCTCCCTGAGGAGCGAGGATACCGCTGTCTACTACTGTGCCAGGGCCGAGCACTCCTCCACAGGAACCTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCGCCTCCACCAAGGGCCCTTCCGTGTTTCCTCTGGCTCCTTGCTCCCGGTCCACCAGCGAGTCCACAGCCGCTCTGGGCTGTCTGGTGAAGGACTATTTCCCCGAGCCTGTGACCGTCAGCTGGAATAGCGGCGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACATTCCCCGCCGTCCTGCAGAGCAGCGGACTCTACTCCCTGAGCTCCGTGGTGACCGTGCCTTCCAGCAGCCTGGGAACCAAGACCTACACCTGCAATGTGGACCACAAACCCAGCAACACCAAGGTGGATAAGCGGGTGGAATCCAAGTACGGCCCTCCCTGTCCCCCTTGTCCCGCTCCCGAATTCCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTTCCCCCTAAGCCCAAGGATACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAAGTCACCTGCGTCGTCGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCTGAAGTCCAGTTTAATTGGTACGTCGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACAAAGCCTCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACCTACAGGGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGAGCAACAAGGGCCTGCCCTCCTCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAAGGCCAGCCGAGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGATTCTATCCCAGCGACATTGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAATAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGGAGCTTCTTCCTGTATTCCCGGCTGACCGTCGACAAGTCCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTGTTTAGCTGCAGCGTGATGCACGAAGCCCTCCACAACCACTATACCCAGAAGAGCCTGTCCCTGTCCCTGGGCAAGTGATGA
CAGGTGCAGCTGGTCCAGTCAGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCCGGCAGCTCCGTGAAGGTGTCTTGCAAGGCCAGCGGCGGAACATTCTCCAGTTACGCCATCTCTTGGGTGCGGCAGGCTCCAGGCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCCTGATCATCCCCATGTTCGACACCGCCGGGTATGCCCAGAAGTTTCAGGGCAGAGTGGCAATCACAGTGGACGAGAGCACCTCCACAGCCTACATGGAGCTGTCTAGCCTGAGATCCGAGGATACCGCCGTGTATTATTGTGCCCGGGCCGAACACAGCTCTACAGGGACTTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTCGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTATGTTGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAAGAAGAAATGACCAAAAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAAAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACTCCCGTCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGT
GACATCCAGATGACACAGTCCCCTAGCTCCGTGTCCGCTTCCGTGGGAGACAGGGTGACAATCACATGCAGGGCTTCCCAGGGCATCAGCAGCTGGCTGGCTTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCAGCGCTGCTAGCTCCCTGCAGTCCGGAGTGCCTTCCAGGTTCTCCGGCTCCGGAAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAACAGGCCAACCACCTGCCCTTCACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAGAGGACCGTGGCCGCCCCCTCCGTGTTCATCTTTCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCTCCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTATCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTCGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACTCCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACTCCCTGAGCTCCACCCTGACACTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACACACCAGGGCCTGAGCTCCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACAGGGGCGAGTGCTGATGA
GACATCCAGATGACACAGTCCCCTAGCTCCGTGTCCGCTTCCGTGGGAGACAGGGTGACAATCACATGCAGGGCTTCCCAGGGCATCAGCAGCTGGCTGGCTTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCAGCGCTGCTAGCTCCCTGCAGTCCGGAGTGCCTTCCAGGTTCTCCGGCTCCGGAAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAACAGGCCAACCACCTGCCCTTCACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAGAGGACCGTGGCCGCCCCCTCCGTGTTCATCTTTCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCTCCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTATCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTCGACAATGCCCTGCAGAGCGGCAACTCCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACTCCCTGAGCTCCACCCTGACACTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACACACCAGGGCCTGAGCTCCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACAGGGGCGAGTGCTGATGA
また、本発明は以下を提供する。
[1] ヒトPD−1(配列番号1)に結合する抗体であって、軽鎖(LC)及び重鎖(HC)を含み、前記軽鎖がそれぞれアミノ酸配列RASQGISSWLA(配列番号9)、SAASSLQS(配列番号10)、及びQQANHLPFT(配列番号11)からなる軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、前記重鎖が重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、HCDR1はアミノ酸配列KASGGTFSSYAIS(配列番号2)またはKASGGTLSSYAIS(配列番号3)からなり、HCDR2はアミノ酸配列LIIPMFGTAGYAQKFQG(配列番号4)、LIIPMFDTAGYAQKFQG(配列番号5)、またはLIIPMFGAAGYAQRFQG(配列番号6)からなり、HCDR3はアミノ酸配列ARAEYSSTGTFDY(配列番号7)またはARAEHSSTGTFDY(配列番号8)からなる、抗体。
[2] LCDR1、LCDR2、及びLCDR3がそれぞれアミノ酸配列RASQGISSWLA(配列番号9)、SAASSLQS(配列番号10)、及びQQANHLPFT(配列番号11)からなり、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3がそれぞれアミノ酸配列KASGGTFSSYAIS(配列番号2)、LIIPMFGTAGYAQKFQG(配列番号4)、及びARAEYSSTGTFDY(配列番号7)からなる、[1]に記載の抗体。
[3] LCDR1、LCDR2、及びLCDR3がそれぞれアミノ酸配列RASQGISSWLA(配列番号9)、SAASSLQS(配列番号10)、及びQQANHLPFT(配列番号11)からなり、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3がそれぞれアミノ酸配列KASGGTFSSYAIS(配列番号2)、LIIPMFDTAGYAQKFQG(配列番号5)、及びARAEHSSTGTFDY(配列番号8)からなる、[1]に記載の抗体。
[4] LCDR1、LCDR2、及びLCDR3がそれぞれアミノ酸配列RASQGISSWLA(配列番号9)、SAASSLQS(配列番号10)、及びQQANHLPFT(配列番号11)からなり、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3がそれぞれアミノ酸配列KASGGTLSSYAIS(配列番号3)、LIIPMFGAAGYAQRFQG(配列番号6)、及びARAEHSSTGTFDY(配列番号8)からなる、[1]に記載の抗体。
[5] 抗体であって、軽鎖(LC)及び重鎖(HC)を含み、前記軽鎖が軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前記重鎖が重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRが配列番号15に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCVRが配列番号12、配列番号13、または配列番号14に示されるアミノ酸配列を有する、抗体。
[6] 前記LCVRが配列番号15に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCVRが配列番号12に示されるアミノ酸配列を有する、[5]に記載の抗体。
[7] 前記LCVRが配列番号15に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCVRが配列番号13に示されるアミノ酸配列を有する、[5]に記載の抗体。
[8] 前記LCVRが配列番号15に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCVRが配列番号14に示されるアミノ酸配列を有する、[5]に記載の抗体。
[9] 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、または配列番号21に示されるアミノ酸配列を有する、[5]に記載の抗体。
[10] 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号16に示されるアミノ酸配列を有する、[9]に記載の抗体。
[11] 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号17に示されるアミノ酸配列を有する、[9]に記載の抗体。
[12] 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号18に示されるアミノ酸配列を有する、[9]に記載の抗体。
[13] 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号19に示されるアミノ酸配列を有する、[9]に記載の抗体。
[14] 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号20に示されるアミノ酸配列を有する、[9]に記載の抗体。
[15] 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号21に示されるアミノ酸配列を有する、[9]に記載の抗体。
[16] 2つの軽鎖及び2つの重鎖を含み、各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、または配列番号21に示されるアミノ酸配列を有する、[9]に記載の抗体。
[17] 各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号16に示されるアミノ酸配列を有する、[16]に記載の抗体。
[18] 各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号17に示されるアミノ酸配列を有する、[16]に記載の抗体。
[19] 各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号18に示されるアミノ酸配列を有する、[16]に記載の抗体。
[20] 各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号19に示されるアミノ酸配列を有する、[16]に記載の抗体。
[21] 各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号20に示されるアミノ酸配列を有する、[16]に記載の抗体。
[22] 各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号21に示されるアミノ酸配列を有する、[16]に記載の抗体。
[23] 前記重鎖のうちの1つが前記軽鎖のうちの1つと鎖間ジスルフィド結合を形成し、他の重鎖が他の軽鎖と鎖間ジスルフィド結合を形成し、前記重鎖のうちの1つが他の重鎖と2つの鎖間ジスルフィド結合を形成する、[16]〜[22]のいずれか一項に記載の抗体。
[24] 前記抗体がグリコシル化されている、[1]〜[23]のいずれか一項に記載の抗体。
[25] 配列番号22のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列及び配列番号17または配列番号20のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖及び配列番号17または配列番号20のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体を発現することができる、哺乳動物細胞。
[26] 配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖及び配列番号17または配列番号20のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体の産生プロセスであって、[25]に記載の哺乳動物細胞を前記抗体が発現されるような条件下で培養すること、及び前記発現された抗体を回収することを含む、プロセス。
[27] [26]に記載のプロセスにより産生された、抗体。
[28] [1]〜[24]のいずれか一項に記載の抗体、及び許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物。
[29] がんの治療方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の[1]〜[24]のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、方法。
[30] 前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、[29]に記載の方法。
[31] 1つ以上の抗腫瘍剤を同時に、別々に、または連続して投与することをさらに含む、[29]または[30]に記載の方法。
[32] 療法における使用のための、[1]〜[24]のいずれか一項に記載の抗体。
[33] がんの治療における使用のための、[1]〜[24]のいずれか一項に記載の抗体。
[34] 前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、[33]に記載の使用のための、抗体。
[35] がんの治療における、1つ以上の抗腫瘍剤との同時の、別々の、または連続した組み合わせでの使用のための、[1]〜[24]のいずれか一項に記載の抗体。
[36] 前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、[35]の使用のための組み合わせ。
Claims (36)
- ヒトPD−1(配列番号1)に結合する抗体であって、軽鎖(LC)及び重鎖(HC)を含み、前記軽鎖がそれぞれアミノ酸配列RASQGISSWLA(配列番号9)、SAASSLQS(配列番号10)、及びQQANHLPFT(配列番号11)からなる軽鎖相補性決定領域LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、前記重鎖が重鎖相補性決定領域HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、HCDR1はアミノ酸配列KASGGTFSSYAIS(配列番号2)またはKASGGTLSSYAIS(配列番号3)からなり、HCDR2はアミノ酸配列LIIPMFGTAGYAQKFQG(配列番号4)、LIIPMFDTAGYAQKFQG(配列番号5)、またはLIIPMFGAAGYAQRFQG(配列番号6)からなり、HCDR3はアミノ酸配列ARAEYSSTGTFDY(配列番号7)またはARAEHSSTGTFDY(配列番号8)からなる、抗体。
- LCDR1、LCDR2、及びLCDR3がそれぞれアミノ酸配列RASQGISSWLA(配列番号9)、SAASSLQS(配列番号10)、及びQQANHLPFT(配列番号11)からなり、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3がそれぞれアミノ酸配列KASGGTFSSYAIS(配列番号2)、LIIPMFGTAGYAQKFQG(配列番号4)、及びARAEYSSTGTFDY(配列番号7)からなる、請求項1に記載の抗体。
- LCDR1、LCDR2、及びLCDR3がそれぞれアミノ酸配列RASQGISSWLA(配列番号9)、SAASSLQS(配列番号10)、及びQQANHLPFT(配列番号11)からなり、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3がそれぞれアミノ酸配列KASGGTFSSYAIS(配列番号2)、LIIPMFDTAGYAQKFQG(配列番号5)、及びARAEHSSTGTFDY(配列番号8)からなる、請求項1に記載の抗体。
- LCDR1、LCDR2、及びLCDR3がそれぞれアミノ酸配列RASQGISSWLA(配列番号9)、SAASSLQS(配列番号10)、及びQQANHLPFT(配列番号11)からなり、HCDR1、HCDR2、及びHCDR3がそれぞれアミノ酸配列KASGGTLSSYAIS(配列番号3)、LIIPMFGAAGYAQRFQG(配列番号6)、及びARAEHSSTGTFDY(配列番号8)からなる、請求項1に記載の抗体。
- 抗体であって、軽鎖(LC)及び重鎖(HC)を含み、前記軽鎖が軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前記重鎖が重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCVRが配列番号15に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCVRが配列番号12、配列番号13、または配列番号14に示されるアミノ酸配列を有する、抗体。
- 前記LCVRが配列番号15に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCVRが配列番号12に示されるアミノ酸配列を有する、請求項5に記載の抗体。
- 前記LCVRが配列番号15に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCVRが配列番号13に示されるアミノ酸配列を有する、請求項5に記載の抗体。
- 前記LCVRが配列番号15に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCVRが配列番号14に示されるアミノ酸配列を有する、請求項5に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、または配列番号21に示されるアミノ酸配列を有する、請求項5に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号16に示されるアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号17に示されるアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号18に示されるアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号19に示されるアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号20に示されるアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号21に示されるアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。
- 2つの軽鎖及び2つの重鎖を含み、各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、または配列番号21に示されるアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。
- 各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号16に示されるアミノ酸配列を有する、請求項16に記載の抗体。
- 各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号17に示されるアミノ酸配列を有する、請求項16に記載の抗体。
- 各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号18に示されるアミノ酸配列を有する、請求項16に記載の抗体。
- 各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号19に示されるアミノ酸配列を有する、請求項16に記載の抗体。
- 各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号20に示されるアミノ酸配列を有する、請求項16に記載の抗体。
- 各軽鎖が配列番号22に示されるアミノ酸配列を有し、各重鎖が配列番号21に示されるアミノ酸配列を有する、請求項16に記載の抗体。
- 前記重鎖のうちの1つが前記軽鎖のうちの1つと鎖間ジスルフィド結合を形成し、他の重鎖が他の軽鎖と鎖間ジスルフィド結合を形成し、前記重鎖のうちの1つが他の重鎖と2つの鎖間ジスルフィド結合を形成する、請求項16〜22のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体がグリコシル化されている、請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号22のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列及び配列番号17または配列番号20のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖及び配列番号17または配列番号20のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体を発現することができる、哺乳動物細胞。
- 配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖及び配列番号17または配列番号20のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗体の産生プロセスであって、請求項25に記載の哺乳動物細胞を前記抗体が発現されるような条件下で培養すること、及び前記発現された抗体を回収することを含む、プロセス。
- 請求項26に記載のプロセスにより産生された、抗体。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体、及び許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物。
- がんの治療方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、方法。
- 前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、請求項29に記載の方法。
- 1つ以上の抗腫瘍剤を同時に、別々に、または連続して投与することをさらに含む、請求項29または30に記載の方法。
- 療法における使用のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体。
- がんの治療における使用のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、請求項33に記載の使用のための、抗体。
- がんの治療における、1つ以上の抗腫瘍剤との同時の、別々の、または連続した組み合わせでの使用のための、請求項1〜24のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記がんが、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、または肝細胞癌である、請求項35の使用のための組み合わせ。
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