TW202144409A - 抗vegf抗體和抗pd-1抗體組合用於預防或治療疾病的應用 - Google Patents

抗vegf抗體和抗pd-1抗體組合用於預防或治療疾病的應用 Download PDF

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Abstract

本發明保護抗VEGF抗體和抗PD-1抗體組合用於預防或治療疾病的應用。一種用於預防或治療腫瘤的藥物組合，包含抗VEGF抗體或其抗原結合片段，抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其中抗VEGF抗體優選貝伐單抗；抗PD-1抗體包含六個CDR；其中重鏈VH CDR1包含SEQ ID NO: 1，且重鏈VH CDR2包含SEQ ID NO: 2，重鏈VH CDR3包含SEQ ID NO: 3，輕鏈VL CDR1包含SEQ ID NO: 4，輕鏈VL CDR2包含SEQ ID NO: 5，輕鏈VL CDR3包含SEQ ID NO: 6，爲North定義規則。本發明的藥物組合在治療腫瘤疾病方面具有較好的療效。

Description

抗VEGF抗體和抗PD-1抗體組合用於預防或治療疾病的應用
本申請主張申請日爲2020/5/12的中國專利申請2020103957829、申請日爲2020/10/15的中國專利申請2020111033790的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明涉及腫瘤的治療。具體的本發明涉及抗VEGF抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段的組合治療腫瘤的方法。
目前雖然總體癌症的發病率和死亡率在持續下降，但肝癌的發病率和死亡率卻在增加。肝癌的男性發病率遠遠高於女性，在發展中國家的男性中，肝癌是全球第二大癌症相關死因，在發達國家是第六大癌症相關死因。據估算，2012年全球新發肝癌例數達78.2萬，肝癌死亡病例74.5萬，其中大約50%發生在中國。大多數原發性肝癌(70%~90%)是肝細胞癌(HCC)。
HCC的病因主要是B型肝炎病毒(HBV)和C型肝炎病毒(HCV)感染、酒精、飲食相關因素等。我國大部分HCC的發病是由於HBV的慢性感染引起肝硬化，最終發展成爲HCC。多數HCC患者發病時已經是局部晚期或轉移性疾病，不適於接受根治性治療。這類患者預後較差，在支持性治療的情况下，中位存活時間僅爲7.9個月，對於主要爲病毒性肝炎引起的亞太地區HCC患者，中位存活時間更是僅爲4.2個月。因此，目前極需有效的治療手段以滿足我國及世界範圍的晚期HCC患者需求。
2007年FDA批准了多標的激酶抑制劑藥索拉非尼(Sorafenib)用於不可手術的晚期HCC患者，標的包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-β、c-kit、FLT-3、RET，這是第一個被證明可爲晚期HCC患者帶來明顯存活獲益的全身性藥物或治療方案，也是目前的標準一線治療方案。但是，索拉非尼組的中位OS爲10.7月，中位PFS爲5.5個月，有效率僅爲2%，而不良事件發生率高達80% (Llovet, J. M.,et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.N Engl J Med 359, 378-390 (2008))。而在亞洲人群，中位OS則更低，僅6.5個月(Cheng, A.-L.,et al . Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet Oncol 10, 25-34 (2009))。Roche同樣公布了索拉非尼治療HCC的數據，其中ORR爲12%，DCR爲55%，中位OS爲13.2月，中位PFS爲4.3個月(ESMO Asia 2019 Congress (22-24 November, Singapore))；在中國人群數據更不理想，其中ORR爲7%，DCR爲48%，中位OS爲11.4月，中位PFS爲3.2個月(EASL Liver Cancer Summit 2020.OP02-02)。侖伐替尼也獲批肝癌一線治療，總存活13.6個月，中位PFS：7.4個月(Kudo, M.,et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial.Lancet 391, 1163–1173 (2018))。目前，免疫檢查點抑制劑也開始在晚期HCC中顯示出治療價值。在Check-Mate-459肝癌一線研究中，nivolumab單藥ORR僅15%，對照組索拉非尼ORR爲7%，中位PFS和對照組無差異(3.7個月vs. 3.8個月)。OS的獲益也並不顯著(16.4個月vs.14.7個月)(T Yau.,et al.CheckMate 459: A randomized, multi-center phase III study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v874-v875.)。因此，對於晚期HCC的治療無論是多標的的激酶抑制劑，還是免疫檢查點抑制劑抗PD-1/PD-L1單抗，單藥治療總體客觀緩解率有限，存活期改善不夠理想，臨床需要具有更高療效的治療方式，聯合治療將是最優的選擇，值得進一步深入探索。
本發明提供了包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段和抗VEGF抗體的藥物組合及其用於預防或治療癌症的用途和方法。
具體而言，本發明提供了以下實施方案： 在一個具體實例中，提供一種用於預防或治療腫瘤的藥物組合，其特徵在於，包含抗VEGF抗體或其抗原結合片段，抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其中所述抗VEGF抗體優選爲貝伐單抗；所述抗PD-1抗體包含六個CDR：其中重鏈VH CDR1包含SEQ ID NO: 1，且重鏈VH CDR2包含SEQ ID NO: 2，重鏈VH CDR3包含SEQ ID NO: 3，輕鏈VL CDR1包含SEQ ID NO: 4，輕鏈VL CDR2包含SEQ ID NO: 5，輕鏈VL CDR3包含SEQ ID NO: 6，爲North定義規則。
在一個優選實例中，所述的組合，其特徵在於，抗PD-1抗體包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 7的序列或與其具有至少90%相同性的序列，且輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 8的序列或與其具有至少90%相同性的序列；或所述抗PD-1抗體重鏈包含SEQ ID NO: 9的序列或與其具有至少90%相同性的序列，且其中所述輕鏈包含SEQ ID NO: 10的序列或與其具有至少90%相同性的序列；或所述抗PD-1抗體爲信迪利單抗。
在一個優選實例中，所述的組合，其特徵在於，所述的抗VEGF抗體藥物重量約300~2700 mg，優選450 mg、900 mg、1800 mg、2700 mg；抗PD-1抗體藥物重量約100~300 mg，優選200 mg。
在一個優選實例中，所述的組合，其特徵在於，所述的腫瘤爲固態腫瘤、血液腫瘤，優選爲肝細胞癌。
在一個優選實例中，所述的組合，其特徵在於，所述預防或治療可以較用藥前腫瘤完全緩解率提高10%~100%，部分緩解率提高10%~100%，疾病進展速度降低或疾病發展緩慢。
在一個具體實例中，提供一種預防或治療腫瘤相關疾病的方法，其特徵在於，該方法包括像個體施用上述的抗VEGF抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段，抗VEGF抗體或其抗原結合片段單次給藥劑量約1~30 mg/kg體重，優選7.5~15 mg/kg體重，更優選7.5 mg/kg體重、15 mg/kg體重，或約60~1800 mg，優選450~900 mg，更優選450 mg、900 mg；抗PD-1抗體或其抗原結合片段單次給藥劑量約100~300 mg，優選200 mg，優選爲每周一次、每兩周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次，而且每個給藥周期之間的間隔可以相同或不同；優選地，在每個給藥周期給藥一次或兩次，更優選一次，給藥方式是每個周期的第一天給藥；優選地，採用注射給藥，更優選地，採用靜脈注射給藥。
在一個優選實例中，所述的方法，其中所述抗VEGF抗體和抗PD-1抗體同時給藥、分開給藥或依次給藥。
在一個優選實例中，所述的方法，其中所述依次給藥是先施用PD-1抗體，再施用VEGF抗體，間隔時間不少於5分鐘，優選爲5分鐘、10分鐘、30小時、1小時、2小時、12小時、24小時。
在一個具體實例中，提供一種成套藥物包裝盒，其包含有效量的上述的抗VEGF抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在一個優選實例中，上述的藥物組合或成套藥物包裝盒在製備預防或治療腫瘤的藥物的用途，所述腫瘤爲固態腫瘤、血液腫瘤，優選爲肝細胞癌。
令人驚奇的是，本發明的藥物組合在治療腫瘤疾病方面具有較好的療效。
具體實施方式
以下結合實施例進一步說明本發明，下列實施例不應被理解爲對本發明的限制。藥物組合
第一方面，本發明涉及一種預防或治療腫瘤的藥物組合，該組合包括抗VEGF抗體和抗PD-1抗體。
在一個實施方案中，所述抗VEGF抗體是貝伐單抗(Bevacizumab)。
在一個實施方案中，抗PD-1抗體包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 7的序列或與其具有至少90%相同性的序列，且輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 8的序列或與其具有至少90%相同性的序列： QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGQGTLVTVSS  (SEQ ID NO: 7)； DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANHLPFTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 8)。
在一個實施方案中，所述抗PD-1抗體包含： - KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO: 1)的重鏈VH CDR1； - LIIPMFDTAGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2)的重鏈VH CDR2； - ARAEHSSTGTFDY (SEQ ID NO: 3)的重鏈VH CDR3； - RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 4)的輕鏈VL CDR1； - SAASSLQS (SEQ ID NO: 5)的輕鏈VL CDR2；和 - QQANHLPFT (SEQ ID NO: 6)的輕鏈VL CDR3； 爲North定義規則。
在一個實施方案中，所述抗PD-1抗體是包含重鏈和輕鏈的IgG4型抗體，其中所述重鏈包含SEQ ID NO: 9的序列或與其具有至少90%相同性的序列，且其中所述輕鏈包含SEQ ID NO: 10的序列或與其具有至少90%相同性的序列： QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPMFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 9)； DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANHLPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 10)。
優選地，所述抗PD-1抗體是PCT公開號WO2017025016A1中公開的抗PD-1單株抗體Antibody D。爲方便表述，該抗PD-1單抗在本申請中也稱爲信迪利單抗，其製備方法參見WO2017025016A1。
在一個實施方案中，本發明的抗VEGF抗體藥物重量約300~2700 mg，優選450 mg、900 mg、1800 mg、2700 mg。抗PD-1抗體藥物重量約100~300 mg，優選200 mg。
在一個實施方案中，所述的腫瘤爲固態腫瘤、血液腫瘤。
在一個實施方案中，所述的固態腫瘤爲肝細胞癌。治療方法
第二方面，本發明涉及在個體中預防或治療腫瘤的方法，該方法包括向所述個體施用抗VEGF抗體和抗PD-1抗體。
在一個實施方案中，所述抗VEGF抗體是貝伐單抗(Bevacizumab)。
在一個實施方案中，抗PD-1抗體包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 7的序列或與其具有至少90%相同性的序列，且輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 8的序列或與其具有至少90%相同性的序列。
在一個實施方案中，所述抗PD-1抗體是包含重鏈和輕鏈的IgG4型抗體，其中所述重鏈包含SEQ ID NO: 9的序列或與其具有至少90%相同性的序列，且其中所述輕鏈包含SEQ ID NO: 10的序列或與其具有至少90%相同性的序列。
在一個實施方案中，所述抗PD-1抗體包含六個CDR，其中重鏈VH CDR1包含SEQ ID NO: 1，且重鏈VH CDR2包含SEQ ID NO: 2，重鏈VH CDR3包含SEQ ID NO: 3，輕鏈VL CDR1包含SEQ ID NO: 4，輕鏈VL CDR2包含SEQ ID NO: 5，輕鏈VL CDR3包含SEQ ID NO: 6。
優選地，所述抗PD-1抗體是PCT公開號WO2017025016A1中公開的抗PD-1單株抗體Antibody D。爲方便表述，該抗PD-1單抗在本申請中也稱爲信迪利單抗，其製備方法參見WO2017025016A1。
在一個實施方案中，所述的腫瘤爲固態腫瘤、血液腫瘤。
在一個實施方案中，所述的固態腫瘤爲肝細胞癌。
在一些實施方案中，本發明的組合透過局部施用。
在一些實施方案中，本發明的組合施用時，同時給藥、分開給藥或依次給藥。優選爲依次給藥。更優選地，先施用信迪利單抗，再施用貝伐單抗。
在一些實施方案中，本發明的組合信迪利單抗和貝伐單抗給藥間隔時間不少於5分鐘，優選爲5分鐘、10分鐘、30小時、1小時、2小時、12小時、24小時。
在一些實施方案中，本發明的組合給藥周期爲每周一次、每兩周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次，而且每個給藥周期之間的間隔可以相同或不同。在一個優選的實施方案中，在每個給藥周期給藥一次或兩次，優選一次，給藥方式是每個周期的第一天給藥。
在上述的每個實施方案中，本發明的抗PD-1抗體單次給藥劑量可選自約100~300 mg，優選200 mg。抗VEGF抗體單次給藥劑量約1~30 mg/kg體重，優選7.5~15 mg/kg體重，更優選7.5 mg/kg體重、15 mg/kg體重，或約60~1800 mg，優選450~900 mg，更優選450 mg、900 mg。優選地，採用注射給藥，更優選地，採用靜脈注射給藥。
在上述方法的一些實施方案中，所述個體是人。用途
第三方面，本發明涉及抗PD-1抗體聯合抗VEGF抗體在製備用於在個體中預防或治療腫瘤的藥物中的用途。
第四方面，本發明涉及抗PD-1抗體聯合抗VEGF抗體，其用於在個體中預防或治療腫瘤疾病。
對於第三到第四方面，對它們的進一步限定如下：
在一個實施方案中，所述抗VEGF抗體是貝伐單抗(Bevacizumab)。
在一個實施方案中，抗PD-1抗體包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 7的序列或與其具有至少90%相同性的序列，且輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 8的序列或與其具有至少90%相同性的序列。
在一個實施方案中，所述抗PD-1抗體是包含重鏈和輕鏈的IgG4型抗體，其中所述重鏈包含SEQ ID NO: 9的序列或與其具有至少90%相同性的序列，且其中所述輕鏈包含SEQ ID NO: 10的序列或與其具有至少90%相同性的序列。
在一個實施方案中，所述抗PD-1抗體包含六個CDR，其中重鏈VH CDR1包含SEQ ID NO: 1，且重鏈VH CDR2包含SEQ ID NO: 2，重鏈VH CDR3包含SEQ ID NO: 3，輕鏈VL CDR1包含SEQ ID NO: 4，輕鏈VL CDR2包含SEQ ID NO: 5，輕鏈VL CDR3包含SEQ ID NO: 6。
優選地，所述抗PD-1抗體是PCT公開號WO2017025016A1中公開的抗PD-1單株抗體Antibody D。爲方便表述，該抗PD-1單抗在本申請中也稱爲信迪利單抗，其製備方法參見WO2017025016A1。
在上述的每個實施方案中，本發明的抗PD-1抗體藥物重量約100~300 mg，優選200 mg。抗VEGF抗體藥物重量約60~1800 mg，優選450~900 mg，更優選450 mg、900 mg。
在一個實施方案中，所述的腫瘤爲固態腫瘤或血液瘤，所述固態腫瘤爲肝細胞癌。
在一些實施方案中，本發明的抗PD-1抗體和抗VEGF抗體組成物可以較用藥前腫瘤完全緩解率提高10%~100%，部分緩解率提高10%~100%，疾病進展速度降低或疾病發展緩慢。成套藥物包裝盒
在第五方面，本發明涉及一種成套藥物包裝盒，其特徵在於，包含抗PD-1抗體和抗VEGF抗體。
在第六方面，本發明涉及成套藥盒在製備預防或治療腫瘤的藥物中的用途，其特徵在於包含抗PD-1抗體和抗VEGF抗體。
對於第五到第六方面，對它們的進一步限定如下： 所述抗PD-1抗體爲公開號WO2017025016A1中公開的抗PD-1單株抗體Antibody D。
所述抗PD-1抗體包含以下劑量：約100~300 mg，優選200 mg。
所述抗VEGF抗體爲貝伐單抗。
所述抗VEGF抗體包含以下劑量：約60~1800 mg，優選450~900 mg，更優選450 mg、900 mg。定義
本文所使用的術語具有如下的定義。若本文沒有定義，可適用專利申請WO2017025016A1中的定義。如果在兩者中都沒有給出定義，則本發明中所使用的術語具有本領域所通常理解的含義。
如本文所用，術語“和/或”是指可選項中的任一項或可選項的兩項或更多項。
如本文所用，術語“包含”或“包括”是指包括所述的要素、整數或步驟，但是不排除任意其他要素、整數或步驟。在本文中，當使用術語“包含”或“包括”時，除非另有指明，否則也涵蓋由所述及的要素、整數或步驟組合的情形。例如，當提及“包含”某個具體序列的抗體可變區時，也旨在涵蓋由該具體序列組成的抗體可變區。
“個體”包括哺乳動物。哺乳動物包括但不限於，家畜(例如，牛，羊，猫，狗和馬)，靈長類動物(例如，人和非人靈長類動物如猴)，兔，以及嚙齒類動物(例如，小鼠和大鼠)。在一些實施方案中，個體是人，包括兒童、青少年或成人。
術語“組合施用”是指施用兩種或更多種治療劑以治療如本公開所述的疾病。這種施用包括以基本上同時的方式共同施用這些治療劑，例如以具有固定比例的活性成分的單一組成物。或者，這種施用包括對於各個活性成分在多種或在分開的容器(例如片劑、膠囊、粉末和液體)中的共同施用。粉末和/或液體可以在施用前回溶或稀釋至所需劑量。此外，這種施用還包括以大致相同的時間或在不同的時間以順序的方式使用每種類型的治療劑。在任一情况下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述的病症或病狀中的有益作用。
用於本文時，“治療”指减緩、中斷、阻滯、緩解、停止、降低、或逆轉已存在的症狀、病症、病况或疾病的進展或嚴重性。
用於本文時，“預防”包括對疾病或病症或特定疾病或病症的症狀的發生或發展的抑制。在一些實施方式中，具有家族病史的個體是預防性方案的候選。通常，術語“預防”是指在病徵或症狀發生前，特別是在具有風險的個體中發生前的藥物施用。
術語“有效量”指本發明的製劑或組成物的量或劑量，其以單一或多次劑量施用患者後，在治療的患者中産生預期效果。有效量可以由作爲本領域技術人員的主治醫師透過考慮以下多種因素來容易地確定：諸如哺乳動物的物種；它的大小、年齡和一般健康；涉及的具體疾病；疾病的程度或嚴重性；個體患者的反應；施用的具體抗體；施用模式；施用製劑的生物利用率特徵；選擇的給藥方案；和任何伴隨療法的使用。
“治療有效量”指以需要的劑量並持續需要的時間段，有效實現所需治療結果的量。本發明的製劑、抗體或抗體片段或其綴合物或組成物的治療有效量可以根據多種因素如疾病狀態、個體的年齡、性別和重量和抗體或抗體部分在個體中激發所需反應的能力而變動。治療有效量也是這樣的一個量，其中製劑、抗體或抗體片段或其綴合物或組成物的任何有毒或有害作用不及治療有益作用。
“預防有效量”指以需要的劑量並持續需要的時間段，有效實現所需預防結果的量。通常，由於預防性劑量在對象中在疾病較早階段之前或在疾病較早階段使用，故預防有效量將小於治療有效量。
如文中所用，術語“製劑”或“藥物組成物”指適合於向動物優選哺乳動物(包括人)施用的包含至少一種活性成分和至少一種非活性成分的組成物。“液體製劑”或“液體組成物”是指液體形式的製劑。本發明的液體組成物包含(i)本發明所述的抗VEGF抗體、抗PD-1抗體；(ii)緩衝劑；和(iii)溶媒。本發明的製劑的組成可如上面涉及液體藥物組成物的實施方案中所示。本發明的液體製劑優選爲注射劑。
如文中所用，“緩衝劑”是指pH緩衝劑。例如，緩衝劑選自組胺酸、麩胺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽和三羥甲基胺基甲烷。
如文中所用，術語“溶媒”是指用於溶解或懸浮活性成分和非活性成分以形成液體製劑的液體。可用於本發明的溶媒包括但不限於注射用水、注射用有機溶劑包括但不限於注射用油、乙醇、丙二醇等，或其組合。
術語“約”在與數字數值聯合使用時意爲涵蓋具有比指定數字數值小10%的下限和比指定數字數值大10%的上限的範圍內的數字數值。
縮寫語
縮略詞 英文定義 中文定義
HCC Hepatocellular Carcinoma 肝細胞癌
ORR objective response rate 客觀緩解率
DCR disease control rate 疾病控制率
OS overall survival 總存活期
PFS progression-free survival 無進展存活
HR Hazard Ratio 風險比率
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 美國東部腫瘤協作組體力狀態
RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 固態腫瘤療效評價標準
實施例 1 一、受試藥物
抗PD-1抗體，信迪利單抗注射液，信達生物製藥(蘇州)有限公司。10 ml：100 mg。
抗VEGF抗體，貝伐單抗注射液，製備方法及製劑組成參見專利公開號爲CN 104922668A。4 ml：100 mg。
索拉非尼，拜耳股份有限公司。0.2 g/片。二、納入標準
1.經組織學/細胞學確診的肝細胞癌，或肝硬化者符合美國肝病研究學會(AASLD)肝細胞癌的臨床診斷標準。
2.年齡≥18周歲。
3.ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)體力狀態評分0或1分。
4.巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)分期爲C期。不適合根治性手術和/或局部治療的B期。
5.首次給藥前未接受過針對肝細胞癌的全身系統性抗腫瘤治療。
6.根據固態腫瘤療效評價標準1.1版(RECIST V1.1，Response Evaluation Criteria in Solid Tumors V1.1)，至少有1個可測量病灶，或經過局部治療後明確進展(基於RECIST V1.1標準)的可測量病灶。
7.Child-Pugh(肝硬化分級標準)評分≤7分。
8.具有充分的器官和骨髓功能，入組前7天內實驗室檢查值符合下列要求(獲得實驗室檢查的前14天內不允許給予任何血液成分、細胞生長因子、白蛋白及其他靜脈或皮下給藥的糾正治療的藥物)，具體如下： 1) 血常規：絕對中性粒細胞計數(absolute neutrophil count, ANC)≥1.5×109 /L；血小板計數(platelet, PLT)≥75×109 /L；血紅蛋白含量(hemoglobin, HGB)≥9.0 g/dL。 2) 肝功能：血清總膽紅素(total bilirubin, TBIL)≤2×正常上限(upper limit of normal value, ULN)；丙胺酸胺基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)和天門冬胺酸胺基轉移酶(aspartate transferase, AST)≤5×ULN；血清白蛋白≥28 g/L；鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)≤5×ULN。 3) 腎功能：血清肌酐(creatinine, Cr)≤ 1.5×ULN或肌酐清除率(clearance of creatinine, CCr)≥ 50 mL/min(Cockcroft- Gault 公式)；尿常規結果顯示尿蛋白＜2+；對基線時尿常規檢測顯示尿蛋白≥2+的患者，應進行24小時尿液採集且24小時尿蛋白定量＜1 g。 4) 凝血功能：國際標準化比率(INR)和活化部分凝血活酶時間(APTT)≤ 1.5倍ULN。
9.預期存活時間≥12周。
10.育齡期女性患者或性伴侶爲育齡期女性的男性患者，需在整個治療期及末次用藥後6個月採取有效的避孕措施。
11.簽署書面知情同意書，而且能夠遵守方案規定的訪視及相關程序。三、治療方案
研究中研究用藥定義爲信迪利單抗、貝伐單抗和索拉非尼。研究藥物的首次給藥應在隨機分組當日(第1周期，第1天)開始，但不能晚於隨機分組日期72小時，超出72小時仍未用藥需與申辦方討論。應盡所有努力在隨機分組當日開始試驗治療。對於所有其他研究治療周期，可根據研究者的判斷，出於管理方面的原因，可在每周期計劃給藥日的後3天內給藥，如遇節假日，可順延不超過一周。本研究的治療方案如表1所示。 表1 治療方案和給藥順序
治療方案 治療順序
信迪利單抗+貝伐單抗 (II期/III期) 每3周爲1個周期，每周期第1天給藥。首先給予信迪利單抗，200 mg，靜脈輸液60±15分鐘。至少間隔5分鐘後給予貝伐單抗，15 mg/kg靜脈輸液。如輸液過程中未出現輸液相關反應，後續周期兩藥仍間隔至少5分鐘。如出現輸液相關反應，由研究者判斷輸液前是否預防給予抗過敏藥物，以及兩藥間隔時間。 貝伐單抗用法：首次給藥90 (±15)分鐘，如果第一次輸液耐受良好，則第二次輸液時間可在60 (±10)分鐘內完成。如果60分鐘輸液耐受良好，則之後可在30分鐘以上完成。
索拉非尼 (III期) 400 mg，口服，每日兩次，連續治療。
四、實驗結果
1. II/III期臨床研究結果
本次研究的主要分析，採用RECIST標準評估，確定ORR、DCR、OS、PFS、HR。
指標 信迪利單抗+貝伐單抗，N=24 (II期) 信迪利單抗+貝伐單抗，N=380 (III期) 索拉非尼，N=191 (III期)
客觀緩解率(ORR)， n (%) 6 (25.0) 71 (18.9) 7 (3.8)
疾病控制率(DCR)，n(%) 20 (83.3) 263 (70.1) 110 (60.1)
OS(月) 中位數(95% CI) NE* (NE, NE) NE* (NE, NE) 10.4 (10.4, NE*)
OS 分層的HR (95% CI) / 0.569 (0.431, 0.751)
OS率 第6個月(Ⅱ期) 第12個月(Ⅲ期) (95% CI) 83.1% (61.0%, 93.3%) 62.4% (56.1%, 68.1%) 48.5% (40.0%, 56.5%)
PFS(月) 中位數(95% CI) 8.2 (5.5, 14.0) 4.5 (4.1，5.7) 2.8 (2.7，3.2)
PFS 分層的HR (95%CI) / 0.567 (0.457,0.704)
PFS率 第6個月(95% CI) 60.9% (38.1%, 77.5%) 43.3% (38.1%, 48.5%) 19.5% (13.5%, 26.4%)
PFS率 第9個月(95% CI) / 32.4% (27.2%, 37.7%) 11.6% (6.7%, 17.9%)
*NE，not estimable，表示無法評估
實驗結果表明，本發明信迪利單抗+貝伐單抗組成物一線治療HCC的ORR、DCR、OS及PFS具有較好的治療效果。

Claims (10)

  1. 一種用於預防或治療腫瘤的藥物組合，其特徵在於，包含抗VEGF抗體或其抗原結合片段，抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其中所述抗VEGF抗體優選爲貝伐單抗； 所述抗PD-1抗體包含六個CDR： 其中重鏈VH CDR1包含SEQ ID NO: 1，且重鏈VH CDR2包含SEQ ID NO: 2，重鏈VH CDR3包含SEQ ID NO: 3，輕鏈VL CDR1包含SEQ ID NO: 4，輕鏈VL CDR2包含SEQ ID NO: 5，輕鏈VL CDR3包含SEQ ID NO: 6，爲North定義規則。
  2. 根據請求項1所述的藥物組合，其特徵在於，抗PD-1抗體包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL，其中重鏈可變區包含SEQ ID NO: 7的序列或與其具有至少90%相同性的序列，且輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 8的序列或與其具有至少90%相同性的序列；或 所述抗PD-1抗體重鏈包含SEQ ID NO: 9的序列或與其具有至少90%相同性的序列，且其中所述輕鏈包含SEQ ID NO: 10的序列或與其具有至少90%相同性的序列；或 所述抗PD-1抗體爲信迪利單抗。
  3. 根據請求項1或2所述的藥物組合，其特徵在於，所述的抗VEGF抗體藥物重量約300~2700 mg，優選450 mg、900 mg、1800 mg、2700 mg；抗PD-1抗體藥物重量約100~300 mg，優選200 mg。
  4. 根據請求項1-3任一所述的藥物組合，其特徵在於，所述的腫瘤爲固態腫瘤、血液腫瘤，優選爲肝細胞癌。
  5. 根據請求項4所述的藥物組合，其特徵在於，所述預防或治療可以較用藥前腫瘤完全緩解率提高10%~100%，部分緩解率提高10%~100%，疾病進展速度降低或疾病發展緩慢。
  6. 一種預防或治療腫瘤相關疾病的方法，其特徵在於，該方法包括像個體施用請求項1-5任一項所述的抗VEGF抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段，抗VEGF抗體或其抗原結合片段單次給藥劑量約1~30 mg/kg體重，優選7.5~15 mg/kg體重，更優選7.5 mg/kg體重、15 mg/kg體重，或約60~1800 mg，優選450~900 mg，更優選450 mg、900 mg；抗PD-1抗體或其抗原結合片段單次給藥劑量約100~300 mg，優選200 mg，優選爲每周一次、每兩周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次，而且每個給藥周期之間的間隔可以相同或不同；優選地，在每個給藥周期給藥一次或兩次，更優選一次，給藥方式是每個周期的第一天給藥； 優選地，採用注射給藥，更優選地，採用靜脈注射給藥。
  7. 請求項6所述的方法，其中所述抗VEGF抗體和抗PD-1抗體同時給藥、分開給藥或依次給藥。
  8. 根據請求項6或7所述的方法，其中所述依次給藥是先施用PD-1抗體，再施用VEGF抗體，間隔時間不少於5分鐘，優選爲5分鐘、10分鐘、30小時、1小時、2小時、12小時、24小時。
  9. 一種成套藥物包裝盒，其包含有效量的請求項1-5所述的抗VEGF抗體或其抗原結合片段和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
  10. 根據請求項1-5任一項所述的藥物組合或請求項9所述的成套藥物包裝盒在製備預防或治療腫瘤的藥物的用途，所述腫瘤爲固態腫瘤、血液腫瘤，優選爲肝細胞癌。
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