RU2686612C1 - Антитела pd-1 - Google Patents
Антитела pd-1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2686612C1 RU2686612C1 RU2018104547A RU2018104547A RU2686612C1 RU 2686612 C1 RU2686612 C1 RU 2686612C1 RU 2018104547 A RU2018104547 A RU 2018104547A RU 2018104547 A RU2018104547 A RU 2018104547A RU 2686612 C1 RU2686612 C1 RU 2686612C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- antibody
- cancer
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 127
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 47
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 claims description 47
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 15
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 12
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 11
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 11
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 11
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 50
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 25
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 24
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 23
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 17
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 13
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 13
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 6
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 6
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 6
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 3
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N folfiri regimen Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- IVRXNBXKWIJUQB-UHFFFAOYSA-N LY-2157299 Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C(=C3CCCN3N=2)C=2C3=CC(=CC=C3N=CC=2)C(N)=O)=N1 IVRXNBXKWIJUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 abemacyclib Chemical compound 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 2
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229950000456 galunisertib Drugs 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 2
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 2
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 238000012409 standard PCR amplification Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- VQTBINYMFPKLQD-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(3-hydroxy-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical group C=12C=CC(=O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VQTBINYMFPKLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000956778 Homo sapiens LETM1 domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100038448 LETM1 domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100273674 Mus musculus Ccrl2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012516 mab select resin Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой антитела, которые связывают белок программируемой гибели клеток 1 человека (PD-1). Данные антитела могут быть полезны для лечения рака в одиночку и в сочетании с химиотерапией и другими средствами лечения рака. 10 н. и 25 з.п. ф-лы, 9 табл.
Description
Данное изобретение относится к области медицины. Более конкретно, данное изобретение относится к антителам, которые связывают белок программируемой гибели клеток 1 человека (PD-1) и могут быть полезны для лечения рака в одиночку и в сочетании с химиотерапией и другими противораковыми терапиями.
Клетки опухоли избегают обнаружения и элиминации иммунной системой посредством множества механизмом. Пути иммунной контрольной точки используются при поддержании толерантности и активации Т-клеточного контроля, но клетки рака могут использовать пути для предотвращения разрушения. Путь PD-1/лиганд 1 программированной клеточной гибели 1 (PD-L1) является одной из таких иммунных контрольных точек. PD-1 человека обнаружен на Т-клетках, и связывание PD-L1 и лиганда-2 программируемой клеточной смерти 1 человека (PD-L2) с PD-1 ингибирует пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов. Таким образом, продуцирование клетками опухоли PD-L1 и PD-L2 позволяет избежать контроля со стороны Т-клеток.
Было показано, что полностью человеческое антитело IgG4 (S228P) против PD-1 человека – ниволумаб, ингибирует связывание PD-1 с PD-L1 и PD-L2, и оно было протестировано в различных клинических испытаниях. (Wang et al., Cancer Immunol Res (2014) 2(9):846). Было показано, что гуманизированное антитело IgG4 (S228P) против PD-1 – пемпбролизумаб (бывший ламбролизумаб), ингибирует связывание PD-1 с PD-L1 и PD-L2, и оно было протестировано в различных клинических испытаниях. (WO2008156712 и Hamid et al., N Engl J Med (2013) 369:2).
Остается необходимость предоставить альтернативные антитела, которые связывают и нейтрализуют взаимодействие PD-1 человека с PD-L1 и PD-L2. В частности, остается потребность в предоставлении антител, которые связывают PD-1 человека с более высокой аффинностью, чем некоторые антитела предшествующего уровня техники. Кроме того, остается потребность в предоставлении антител, которые более эффективно блокируют взаимодействие PD-1 человека с PD-L1 и PD-L2, чем некоторые антитела предшествующего уровня техники. Более высокое сродство и лучшее блокирование, отдельно или вместе, могут привести к большей активности in vivo или снижению требуемых дозирующих количеств.
Некоторые антитела по данному изобретению связывают PD-1 человека с более высоким сродством, чем ниволумаб и пембролизумаб. Кроме того, некоторые антитела по данному изобретению опосредуют предпочтительную улучшенную аллореактивность по сравнению с ниволумабом и пембролизумабом в модели in vivo.
Соответственно, в некоторых вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), содержащее легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (HC), где легкая цепь содержит области, определяющие комплементарность легкой цепи LCDR1, LCDR2 и LCDR3 состоящие из аминокислотных последовательностей RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 9), SAASSLQS (SEQ ID NO: 10) и QQANHLPFT (SEQ ID NO: 11), соответственно, и где тяжелая цепь содержит области, определяющие комплементарность тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и HCDR3, причем HCDR1 состоит из аминокислотных последовательностей KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO: 2) или KASGGTLSSYAIS (SEQ ID NO: 3), при этом HCDR2 состоит из аминокислотных последовательностей LIIPMFGTAGYAQKFQG (SEQ ID NO: 4), LIIPMFDTAGYAQKFQG (SEQ ID NO: 5) или LIIPMFGAAGYAQRFQG (SEQ ID NO: 6), и при этом HCDR3 состоит из аминокислотных последовательностей ARAEYSSTGTFDY (SEQ ID NO: 7) или ARAEHSSTGTFDY (SEQ ID NO: 8).
В некоторых вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, где LCDR1, LCDR2 и LCDR3 состоят из аминокислотных последовательностей RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 9), SAASSLQS (SEQ ID NO: 10) и QQANHLPFT (SEQ ID NO: 11), соответственно, и где HCDR1, HCDR2 и HCDR3 состоят из аминокислотных последовательностей KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO: 2), LIIPMFGTAGYAQKFQG (SEQ ID NO: 4) и ARAEYSSTGTFDY (SEQ ID NO: 7), соответственно.
В некоторых вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, где LCDR1, LCDR2 и LCDR3 состоят из аминокислотных последовательностей RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 9), SAASSLQS (SEQ ID NO: 10) и QQANHLPFT (SEQ ID NO: 11), соответственно, и где HCDR1, HCDR2 и HCDR3 состоят из аминокислотных последовательностей KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO: 2), LIIPMFDTAGYAQKFQG (SEQ ID NO: 5) и ARAEHSSTGTFDY (SEQ ID NO: 8), соответственно.
В некоторых вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, где LCDR1, LCDR2 и LCDR3 состоят из аминокислотных последовательностей RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 9), SAASSLQS (SEQ ID NO: 10) и QQANHLPFT (SEQ ID NO: 11), соответственно, и где HCDR1, HCDR2 и HCDR3 состоят из аминокислотных последовательностей KASGGTLSSYAIS (SEQ ID NO: 3), LIIPMFGAAGYAQRFQG (SEQ ID NO: 6) и ARAEHSSTGTFDY (SEQ ID NO: 8), соответственно.
В некоторых вариантах осуществления в данном изобретение предложено антитело, содержащее легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (HC), где легкая цепь содержит вариабельный участок легкой цепи (LCVR), а тяжелая цепь содержит вариабельный участок тяжелой цепи (HCVR), где LCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, а HCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 или SEQ ID NO: 14.
В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором LCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, а HCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 12. В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором LCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, а HCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 13. В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором LCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, а HCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 14.
В некоторых вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21.
В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16. В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 17. В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 18. В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 19. В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20. В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 21.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 23. В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 24. В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 25.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, содержащее две легкие цепи и две тяжелые цепи, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21.
В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16. В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 17. В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 18. В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 19. В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20. В других вариантах осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 21.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, содержащее две легкие цепи и две тяжелые цепи, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 23. В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, содержащее две легкие цепи и две тяжелые цепи, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 24. В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, содержащее две легкие цепи и две тяжелые цепи, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 25.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антителу, в котором одна из тяжелых цепей образует межцепочечную дисульфидную связь с одной из легких цепей, а другая тяжелая цепь образует межцепочечную дисульфидную связь с другой легкой цепью, и одна из тяжелых цепей образует две межцепочечные дисульфидные связи с другой тяжелой цепью.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, в котором антитело является гликозилированным.
В одном варианте осуществления в данном изобретение предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), содержащее легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (HC), где легкая цепь содержит вариабельный участок легкой цепи (LCVR), а тяжелая цепь содержит вариабельный участок тяжелой цепи (HCVR), где LCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, а HCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 или SEQ ID NO: 14.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором LCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, а HCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 12. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором LCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, а HCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 13. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором LCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, а HCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 14.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 17. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 18. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 19. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 21.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 23. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 24. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а HC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 25.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), содержащее две легкие цепи и две тяжелые цепи, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 17. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 18. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 19. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 21.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), содержащее две легкие цепи и две тяжелые цепи, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 23. В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), содержащее две легкие цепи и две тяжелые цепи, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 24. В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), содержащее две легкие цепи и две тяжелые цепи, в котором каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 25.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антителу, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором одна из тяжелых цепей образует межцепочечную дисульфидную связь с одной из легких цепей, а другая тяжелая цепь образует межцепочечную дисульфидную связь с другой легкой цепью, и одна из тяжелых цепей образует две межцепочечные дисульфидные связи с другой тяжелой цепью.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), в котором антитело является гликозилированным.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложена клетка млекопитающего, содержащая молекулу ДНК, содержащую полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 и полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 19, причем клетка способна экспрессировать антитело, содержащее легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 19.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложена клетка млекопитающего, содержащая молекулу ДНК, содержащую полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 и полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 20, причем клетка способна экспрессировать антитело, содержащее легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 20.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложена клетка млекопитающего, содержащая молекулу ДНК, содержащую полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 и полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 21, причем клетка способна экспрессировать антитело, содержащее легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 21.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложен способ получения антитела, содержащего легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16 или SEQ ID NO: 19, включающий культивирование клетки млекопитающего по данному изобретению в условиях, при которых антитело экспрессируется, и восстановление экспрессированного антитела.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложен способ получения антитела, содержащего легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 20, включающий культивирование клетки млекопитающего по данному изобретению в условиях, при которых антитело экспрессируется, и восстановление экспрессированного антитела.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложен способ получения антитела, содержащего легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 21, включающий культивирование клетки млекопитающего по данному изобретению в условиях, при которых антитело экспрессируется, и восстановление экспрессированного антитела.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело, продуцируемому способом по данному изобретению.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая антитело по данному изобретению и приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложен способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества антитела по данному изобретению. В другом варианте осуществления в данном изобретении предложен способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества антитела по данному изобретению, причем рак представляет собой меланому, рак легкого, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника или гепатоцеллюлярную карциному.
В другом варианте осуществления данные способы включают введение эффективного количества антитела по данному изобретению в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с одним или более противоопухолевыми агентами. Неограничивающие примеры противоопухолевых агентов включают рамуцирумаб, нецитумумаб, оларатумаб, галунисертиб, абемациклиб, цисплатин, карбоплатин, дакарбазин, липосомальный доксорубицин, доцетаксел, циклофосфамид и доксорубицин, навелбин, эрибулин, паклитаксел, частички паклитаксела, связанные с белками для инъекционной суспензии, иксабепилон, капецитабин, FOLFOX (лейковорин, фторурацил и оксалиплатин), FOLFIRI (лейковорин, фторурацил и иринотекан) и цетуксимаб.
В другом варианте осуществления данные способы включают введение эффективного количества соединения по данному изобретению в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с одним или более иммуноонкологическими агентами. Неограничивающие примеры иммуноонкологических агентов включают ниволумаб, ипилимумаб, пидилизумаб, пембролизумаб, тремелимумаб, урелумаб, лирилумаб, атезолизумаб и дурвалумаб.
В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело по данному изобретению для применения в терапии. В одном варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело по данному изобретению для применения в лечении рака. В следующем варианте осуществления в данном изобретении предложено антитело по данному изобретению для применения при лечении рака, причем рак представляет собой меланому, рак легкого, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника или гепатоцеллюлярную карциному. В другом варианте осуществления, в данном изобретении предложено антитело по данному изобретению для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с одним или более противоопухолевыми агентами. В другом варианте осуществления, в данном изобретении предложено антитело по данному изобретению для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с одним или более противоопухолевыми агентами, выбранными из группы, состоящей из рамуцирумаба, нецитумумаба, оларатумаба, галунисертиба, абемациклиба, цисплатина, карбоплатина, дакарбазина, липосомального доксорубицина, доцетаксела, циклофосфамида и доксорубицина, навелбина, эрибулина, паклитаксела, частичек паклитаксела, связанных с белками для инъекционной суспензии, иксабепилона, капецитабина, FOLFOX (лейковорин, фторурацил и оксалиплатин), FOLFIRI (лейковорин, фторурацил и иринотекан) и цетуксимаба, для лечения рака.
В другом варианте осуществления, в данном изобретении предложено антитело по данному изобретению для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с одним или более иммуноонкологическими агентами. В другом варианте осуществления, в данном изобретении предложено антитело по данному изобретению для применения в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с одним или более иммуноонкологическими агентами, выбранным из группы, состоящей из ниволумаба, ипилимумаба, пидилизумаба, пембролизумаба, тремелимумаба, урелумаба, лирилумаба, атезолизумаба и дурвалумаба, для лечения рака.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено применению антитела по данному изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения рака. В следующем варианте осуществления в данном изобретении предложено применение антитела по данному изобретению для изготовления лекарственного средства для применения при лечении рака, причем рак представляет собой меланому, рак легкого, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника или гепатоцеллюлярную карциному.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предложено применению антитела по данному изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения рака, причем указанное лекарственное средство предназначено для одновременного, отдельного или последовательного введения с одним или более противоопухолевым агентом. В другом варианте осуществления, в данном изобретении предложено антитело по данному изобретению для производства лекарственного средства для лечения рака, причем указанное лекарственное средство предназначено для одновременного, отдельного или последовательного введения с одним или более противоопухолевыми агентами, выбранными из группы, состоящей из рамуцирумаба, нецитумумаба, оларатумаба, галунисертиба, абемациклиба, цисплатина, карбоплатина, дакарбазина, липосомального доксорубицина, доцетаксела, циклофосфамида и доксорубицина, навелбина, эрибулина, паклитаксела, частичек паклитаксела, связанных с белками для инъекционной суспензии, иксабепилона, капецитабина, FOLFOX (лейковорин, фторурацил и оксалиплатин), FOLFIRI (лейковорин, фторурацил и иринотекан) и цетуксимаба.
Антитело по данному изобретению представляет собой сконструированный, не встречающийся в природе полипептидный комплекс. Молекула ДНК по данному изобретению представляет собой неприродную молекулу ДНК, которая содержит полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, имеющий аминокислотную последовательность одного из полипептидов в антителе по данному изобретению.
Антитело по данному изобретению сконструировано так, чтобы иметь сконструированные CDR и иметь некоторые части антитела (все или части каркасов, шарнирные области и константные области), которые имеют человеческое происхождение, которые идентичны или по существу идентичны (по существу человеческие) с каркасами и константными областями, полученными из геномных последовательностей человека. Полностью человеческие каркасы, шарнирные области и постоянные области представляют собой последовательности зародышевой линии человека, а также последовательности с естественными соматическими мутациями и те, у кого есть искусственные мутации. Антитело по данному изобретению может содержать каркасные, шарнирные или константные области, полученные из полностью человеческой каркасной, шарнирной или константной области, содержащей одну или более аминокислотных замен, делеций или добавок в ней. Кроме того, антитело по данному изобретению предпочтительно является по существу неиммуногенным у людей.
Антитело по данному изобретению представляет собой антитело типа IgG и имеет «тяжелые» цепи и «легкие» цепи, которые сшиты посредством внутри- и межцепочечных дисульфидных связей. Каждая тяжелая цепь состоит из N-концевой HCVR и константной области тяжелой цепи («HCCR»). Каждая легкая цепь состоит из LCVR и константной области легкой цепи («LCCR»). При экспрессии в определенных биологических системах антитела, имеющие природные последовательности Fc человека, являются гликозилированными в области Fc. Как правило, гликозилирование происходит в области Fc антитела в высококонсервативном сайте N-гликозилирования. N-гликаны обычно прикрепляются к аспарагину. Антитела могут быть гликозилированы и в других положениях.
Необязательно, антитело по данному изобретению содержит часть Fc, которая получена из области Fc IgG4 человека из-за уменьшенной способности связываться с опосредованными Fc-рецепторами механизмами воспаления или активировать комплемент, что приводит к уменьшению эффекторной функции.
Некоторые антитела по данному изобретению содержат Fc-часть IgG4, которая имеет мутацию серин на пролин в положении 228. Кроме того, некоторые антитела по данному изобретению содержат Fc-часть IgG4-PAA. Fc-часть IgG4-PAA имеет мутацию серин на пролин в положении 228, мутацию фенилаланина на аланин в положении 234 и мутацию лейцина на аланин в положении 235. Мутация S228P является шарнирной мутацией, которая предотвращает образование полу-антител (явление динамического обмена полумолекул в антителах IgG4). Мутации F234A и L235A дополнительно уменьшают эффекторную функцию уже низкого изотипа IgG4 человека. Кроме того, некоторые антитела по данному изобретению содержат Fc-часть IgG4-PAA с удаленным С-концевым лизином (des-Lys) из тяжелой цепи.
Области HCVR и LCVR могут быть далее подразделены на области с гипервариабельностью, называемые областями, определяющими комплементарность («CDR»), перемежающиеся с более консервативными областями, называемыми каркасными областями («FR»). Каждый HCVR и LCVR состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от аминоконца к карбоксильному концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. В данном документе три CDR тяжелой цепи называются «HCDR1, HCDR2 и HCDR3», а три CDR легкой цепи называются «LCDR1, LCDR2 и LCDR3». CDR содержат большую часть остатков, которые участвуют в специфическом взаимодействии с антигеном. В данное время существуют три системы назначений CDR для антител, которые используются для определения последовательности. Определение CDR по Kabat (Kabat et al., “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)) основано на изменчивости последовательности антител. Определение CDR по Chothia (Chothia et al., “Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins”, Journal of Molecular Biology, 196, 901-917 (1987); Al-Lazikani et al., “Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins”, Journal of Molecular Biology, 273, 927-948 (1997)) основано на трехмерных структурах антител и топологиях CDR-петель. Определения CDR по Chothia идентичны определениям CDR по Kabat, за исключением HCDR1 и HCDR2. Определение CDR по North (North et al., “A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations”, Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011)) основано на кластеризации распространения аффинности с большим количеством кристаллических структур. Для целей данного изобретения используются определения CDR по North.
Выделенную ДНК, кодирующую область HCVR, можно превратить в ген полноразмерной тяжелой цепи, путем функционального связывания ДНК, кодирующей HCVR, с другой молекулой ДНК, кодирующей константные области тяжелой цепи. Последовательности генов константной области тяжелой цепи человека, а также других млекопитающих известны в данной области техники. Фрагменты ДНК, охватывающие эти области, могут быть получены, например, путем стандартной амплификации ПЦР.
Выделенную ДНК, кодирующую область LCVR, можно превратить в ген полноразмерной легкой цепи, путем функционального связывания ДНК, кодирующей LCVR, с другой молекулой ДНК, кодирующей константные области легкой цепи. Последовательности генов константной области легкой цепи человека, а также других млекопитающих известны в данной области техники. Фрагменты ДНК, охватывающие эти области, могут быть получены, путем стандартной амплификации ПЦР. Константная область легкой цепи может представлять собой константную область каппа или лямбда.
Полинуклеотиды согласно данному изобретению будут экспрессироваться в клетке-хозяине после того, как последовательности функционально связываются с последовательностью, контролирующей экспрессию. Экспрессионные векторы обычно реплицируются в организмах-хозяевах либо в виде эписом, либо как неотъемлемая часть хромосомной ДНК хозяина. Обычно экспрессионные векторы будут содержать селекционные маркеры, например, тетрациклин, неомицин и дигидрофолатредуктазу, для возможности обнаружения этих клеток, трансформированных желаемыми последовательностями ДНК.
Антитело по данному изобретению можно легко получить в клетках млекопитающих, таких как клетки CHO, NS0, HEK293 или COS. Клетки-хозяева культивируют с использованием методик, хорошо известных в данной области техники.
Векторы, содержащие представляющие интерес полинуклеотидные последовательности (например, полинуклеотиды, кодирующие полипептиды антитела и последовательности контроля экспрессии), могут быть перенесены в клетку-хозяин с помощью известных способов, которые варьируются в зависимости от типа клетки-хозяина.
Могут быть использованы различные способы очистки белка, и такие способы известны в данной области и описаны, например, в Deutscher, Methods in Enzymology 182: 83-89 (1990) и Scopes, Protein Purification: Principles and Practice, 3rd Edition, Springer, NY (1994).
В другом варианте осуществления данного изобретения антитело или нуклеиновые кислоты, кодирующие его, получают в выделенной форме. Используемый в данном документе термин «выделенный» относится к белку, пептиду или нуклеиновой кислоте, которые свободны или практически не содержат других макромолекулярных видов, обнаруженных в клеточной среде. «По существу свободный», используемый в данном документе, означает, что представляющий интерес белок, пептид или нуклеиновая кислота содержит более 80 % (на основании молярности) присутствующих макромолекулярных компонентов, предпочтительно более 90 % и более предпочтительно более 95 %.
Антитело по данному изобретению или фармацевтические композиции, содержащие его, можно вводить парентеральными способами (например, подкожно и внутривенно). Антитело по данному изобретению можно вводить пациенту самостоятельно с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами в виде однократной или множественной дозы. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники (например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (1995), A. Gennaro et al., Mack Publishing Co.) и содержат антитело, описанное в данном документе, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.
Термин «лечение» (или «лечить») относится к замедлению, прерыванию, остановке, облегчению, уменьшению или изменению прогрессии или тяжести существующего симптома, расстройства, состояния или заболевания.
«Связывает», используемый в данном документе в отношении сродства антитела к PD-1 человека, подразумевает, если не указано иное, KD менее около 1×10-6 М, предпочтительно менее около 1×10-9 М, определенную общепринятыми способами, известными в данной области техники, в том числе с использованием биосенсора поверхностного плазмонного резонанса (SPR) при 37 oC, по существу, как описано в данном документе.
Для целей данного раскрытия термин «высокое сродство» относится к KD менее чем около 150 пМ для PD-1 человека, как определено при помощи MSD или SPR. Значения KD устанавливаются кинетикой связывания, как описано в «Кинетика связывания и сродство» в разделе «Анализы».
«Эффективное количество» означает количество антитела по данному изобретению или фармацевтической композиции, содержащей антитело по данному изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ, или желаемый терапевтический эффект на ткань, систему, животное, млекопитающее или человека, которое является необходимым исследователю, врачу или другому клиницисту. Эффективное количество антитела может варьировать в зависимости от таких факторов, как состояние болезни, возраст, пол и масса индивидуума, а также способность антитела вызывать желаемый ответ у индивидуума. Эффективным количеством является также количеством, при котором любой токсический или вредный эффект антитела перевешивается терапевтически благоприятными эффектами.
Данное изобретение далее проиллюстрировано следующим неограничивающим примером.
Пример 1: Экспрессия и очистка антитела
Полипептиды вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи, целые аминокислотные последовательности тяжелой цепи и легкой цепи антитела А - антитела I и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, перечислены ниже в разделе «Аминокислотные и нуклеотидные последовательности». Кроме того, SEQ ID NO для легкой цепи, тяжелой цепи, вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи антитела A - антитела I представлены в таблице 1.
Антитела по данному изобретению, включая, но не ограничиваясь ими, антитело А - антитело I, могут быть получены и очищены по существу следующим образом. Соответствующая клетка-хозяин, такая как HEK 293 или CHO, может быть либо временно или стабильно трансфицирована с помощью экспрессионной системы для секреции антител с использованием оптимального заданного векторного отношения HC:LC, либо системы единичного вектора, кодирующей как HC, так и LC. Осветленные среды, в которые было выделено антитело, могут быть очищены с использованием любой из многих часто используемых методик. Например, среда может быть удобно применена к колонке MabSelect (GE Healthcare) или колонке KappaSelect (GE Healthcare) для Fab-фрагмента, которая была уравновешена совместимым буфером, таким как забуференный фосфатом физиологический раствор (pH 7,4). Колонку можно промыть для удаления неспецифических связывающихся компонентов. Связанное антитело может быть элюировано, например, с помощью градиента рН (такого как, 20 мМ Трис-буфер с рН 7 – 10 мМ натрий-цитратный буфер с рН 3,0 или фосфатно-буферный солевой раствор рН 7,4 – 100 мМ глициновый буфер, рН 3,0). Могут быть обнаружены фракции антител, такие как SDS-PAGE, и затем могут быть объединены. Дальнейшая очистка является необязательной, в зависимости от предполагаемого использования. Антитело может быть сконцентрировано и/или стерильно отфильтровано с использованием общих методик. Растворимые агрегат и мультимеры могут быть эффективно удалены при помощи общих методик, включая эксклюзионную хроматографию, хроматографию гидрофобного взаимодействия или ионообменную хроматографию. Чистота антитела после этих этапов хроматографии превышает 95 %. Продукт может быть немедленно заморожен при -70 °C или может быть лиофилизирован.
Таблица 1: SEQ ID NO
| Антитело A S228P IgG4 |
Антитело B PAA IgG4 des-Lys |
Антитело C VK1-12 IgG4 |
|
| HCVR | 12 | 12 | 12 |
| LCVR | 15 | 15 | 15 |
| Тяжелая цепь | 16 | 19 | 23 |
| Легкая цепь | 22 | 22 | 22 |
| Антитело D S228P IgG4 |
Антитело E PAA IgG4 des-Lys |
Антитело F VK1-12 IgG4 |
|
| HCVR | 13 | 13 | 13 |
| LCVR | 15 | 15 | 15 |
| Тяжелая цепь | 17 | 20 | 24 |
| Легкая цепь | 22 | 22 | 22 |
| Антитело G S228P IgG4 |
Антитело H PAA IgG4 des-Lys |
Антитело I VK1-12 IgG4 |
|
| HCVR | 14 | 14 | 14 |
| LCVR | 15 | 15 | 15 |
| Тяжелая цепь | 18 | 21 | 25 |
| Легкая цепь | 22 | 22 | 22 |
Анализы
Активность in vivo – анализ WINN
Антитела по данному изобретению могут быть измерены на иммуномодулирующую активность in vivo с помощью анализа Winn. В анализе Winn опухолевые клетки человека и иммунные клетки человека (аллогенные) вводят вместе в иммунодефицитную мышь, а затем вводят дозы иммуномодулирующего средства. Объем опухоли измеряют для определения влияния агента в анализе.
Усиление иммунного ответа на алло-антигены с помощью антител по данному изобретению может быть протестировано в модели ксенотрансплантата NSCLC человека NCI-H292. На 0-е сутки мышей NSG из лабораторий Jackson (7 недельного возраста, самки, в группах по 8-10 мышей) имплантировали в бок подкожно или 2 x106 клеток H292, или смесь 2 x106 клеток H292 и 1×106 РВМС человека в HBSS (общий объем 0,2 мл). Начиная с 1-х суток, мышей обрабатывали путем в/б (внутрибрюшинной) инъекции IgG человека в дозе 10 мг/кг, один раз в неделю. Состояние и поведение животных, включая уход за внешностью и передвижение, контролировали не реже двух раз в неделю. Массу тела и объем опухоли измеряют два раза в неделю.
В экспериментах, выполненных по существу так, как описано в данном анализе, антитело А или антитело D, дозированное в дозе 10 мг/кг, qw (раз в неделю), в/б хорошо переносятся и безопасны, поскольку контролируются массой тела и клиническими наблюдениями. Результаты роста опухоли и T/C % представлены в таблице 2. Опухоли в мышах, совместно имплантированных NCI-H292 и PBMC, и дозированных антителом А или антителом D в дозе 10 мг/кг qw, росли значительно медленнее и регрессировали с течением времени. В этих условиях антитело А и антитело D оба опосредуют предпочтительную улучшенную аллореактивность по сравнению с ниволумабом и пембролизумабом.
Таблица 2: анализ WINN
| Сутки после инокуляции опухоли |
4 суток | 7 суток | 11 суток | 14 суток | 18 суток | |
| hIgG | Среднее ± SEM | 22,5 ± 7,3 | 106,1 ± 14,5 | 322,2 ± 27,3 | 365,5 ± 36,7 | 838,8 ± 134,7 |
| hIgG + hPBMC | Среднее ± SEM | 56,7 ± 11,5 | 170,7 ± 20,2 | 178,5 ± 15,7 | 157,9 ± 17,1 | 86,7 ± 16,2 |
| Ниволумаб + hPBMC | Среднее ± SEM | 61,0 ± 7,5 | 135,5 ± 11,2 | 215,8 ± 18,7 | 180,0 ± 31,8 | 93,5 ± 14,3 |
| T/C % | 108 % | 79 % | 121 % | 114 % | 108 % | |
| Пембролизумаб + hPBMC | Среднее ± SEM | 63,3 ± 5,4 | 145,0 ± 19,4 | 197,2 ± 22,1 | 144,9 ± 14,0 | 107,9 ± 15,9 |
| T/C % | 112 % | 85 % | 110 % | 92 % | 125 % | |
| Антитело A + hPBMC | Среднее ± SEM | 29,7 ± 5,0 | 49,7 ± 5,9 | 89,1 ± 12,8 | 40,7 ± 9,8 | 31,1 ± 17,9 |
| T/C % | 52 % | 29 % | 50 % | 26 % | 36 % | |
| Антитело D + hPBMC | Среднее ± SEM | 31,9 ± 2,6 | 69,2 ± 6,6 | 99,8 ± 13,3 | 52,6 ± 12,3 | 21,9 ± 7,9 |
| T/C % | 56 % | 41 % | 56 % | 33 % | 25 % | |
* T/C % представляет собой отношение объема опухоли в контроле (hIgG + hPBMC) против леченых мышей в указанное время.
Кинетика связывания и сродство
Кинетику и константу равновесной диссоциации (KD) для PD-1 человека определяли для антител по данному изобретению с использованием методов анализа MSD, поверхностного плазмонного резонанса (Biacore) и биослойной интерферометрии (ForteBio).
Используемый в данном документе термин ниволумаб представляет собой антитело человека IgG4 против PD-1, временно экспрессируемое заявителями в 293 клетках HEK, которое использует последовательности тяжелой цепи и легкой цепи из предлагаемого INN: Список 107 (№ CAS 946414-94-4). Используемый в данном документе термин пембролизумаб представляет собой антитело человека IgG4 против PD-1, временно экспрессируемое заявителями в 293 клетках HEK, которое использует последовательности тяжелой цепи и легкой цепи из предлагаемого INN: Список 72.
анализ MSD
Измерения равновесного сродства выполняли, как описано выше (Estep, P., et al., MAbs, 2013. 5(2): p. 270-8). Титрование уравновешивающих растворов (SET) выполняли в PBS + 0,1 % BSA без IgG (PBSF), где антиген (мономер b-PD-1) поддерживали постоянным при 10-100 пМ и инкубировали с 3-5-кратным серийным разведением Fab или mAb, начиная с 5-100 нМ (экспериментальное состояние зависит от образца). Антитела, разведенные при 20 нМ в PBS, покрывали на стандартных связующих MSD-ECL-планшетах в течение ночи при 4 °С или при комнатной температуре в течение 30 мин. Планшеты блокировали BSA в течение 30 мин при встряхивании со скоростью 700 об/мин. Затем планшеты промывали 3 раза промывочным буфером (PBSF + 0,05 % Tween 20). SET образцы наносили и инкубировали на планшетах в течение 150 с при встряхивании со скоростью 700 об/мин с последующей промывкой. Антиген, захваченный на планшете, обнаруживали с 250 нг/мл меченого сульфометкой стрептавидина в PBSF путем инкубации на планшете в течение 3 мин. Планшеты промывали три раза промывочным буфером и затем считывали на приборе MSD Sector Imager 2400 с использованием 1x буфера чтения T с ПАВ. Процент свободного антигена изображали как функцию титрованного антитела в Prism и соответствует квадратичному уравнению для извлечения KD. Для повышения пропускной способности роботы для обработки жидкости используются во всех экспериментах MSD-SET, в том числе для подготовки образца SET.
В экспериментах, выполненных по существу так, как описано в данном анализе, антитела D и G в формате IgG1 и экспрессированные в дрожжах связывают PD-1 человека с KD 12 пМ и 14 пМ соответственно. Пембролизумаб и ниволумаб, оба в формате IgG1, связывают PD-1 с KD 130 пМ и 640 пМ соответственно. Измерения авидности для антител D и G продемонстрировали KDг приблизительно 0,9 пМ и 1 пМ соответственно. Пембролизумаб и ниволумаб связывают PD-1 человека с KD приблизительно 3 пМ и 5 пМ соответственно.
Таблица 3: Связывание MSD антител по изобретению в формате IgG1
| Название | Моновалентная KD (пМ) против PD-1 человека | Авидная KD (пМ) против PD-1 человека |
| Антитело D в формате IgG1 | 12 | 0,9 |
| Антитело G в формате IgG1 | 14 | 1 |
| Пембролизумаб (IgG1) | 130 | 3 |
| Ниволумаб (IgG1) | 640 | 5 |
Био-слойная интерферометрия
Измерения сродства ForteBio обычно выполняли, как описано выше (Estep, P., et al., High throughput solution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitope binning. MAbs, 2013. 5(2): p. 270-8.). Кратко, измерения сродства ForteBio выполняли путем загрузки IgG онлайн на датчики AHQ. Датчики уравновешивали в автономном режиме в буфере для анализа в течение 30 минут, а затем контролировали в режиме онлайн в течение 60 секунд для установления базовой линии. Датчики с загруженными IgG подвергали воздействию 100 нМ антигена в течение 5 мин, после чего их переносили в буфер для анализа в течение 5 мин для измерения скорости. Кинетику анализировали с использованием модели связывания 1:1.
Таблица 4: Связывание с помощью био-слойной интерферометрии антител по изобретению
| Моновалентная KD (пМ) Fab в растворе, hPD-1_Fc на наконечнике датчика |
Моновалентная KD (пМ) hPD-1_HIS в растворе, IgG на наконечнике датчика |
Моновалентная KD (пМ) Fab в растворе, cynoPD-1_Fc на наконечнике датчика |
|
| Антитело D в формате IgG1 | 560 | 310 | 670 |
| Антитело G в формате IgG1 | 490 | 440 | 590 |
| Пембролизумаб в формате IgG1 | 2000 | 2000 | 470 |
| Ниволумаб в формате IgG1 | 1700 | 4100 | 1200 |
В экспериментах, выполненных по существу так, как описано в данном анализе, антитела D и G связывают PD-1_Fc человеческий с KD примерно в три-четыре раза ниже, чем ниволумаб и пембролизумаб, когда PD-1_Fc находится на кончике датчика. Когда антитело находилось на кончике датчика, антитела D и G связывали PD-1_Fc человека с KD примерно в четыре раза и в шесть раз ниже, чем ниволумаб и пембролизумаб. Антитела D и G связывали cynoPD-1_Fc с аналогичной KD с ниволумабом и пембролизумабом.
Поверхностный плазмонный резонанс (SPR)
Иммобилизацию PD-1-Fc человека (R & D Systems) в качестве лиганда на поверхности чипа датчика выполняли при 25 °C. Антитела по данному изобретению использовали в качестве аналита и вводили через поверхность чипа иммобилизованного сенсора PD-1-Fc человека. Все анализируемые образцы исследовали в 3-кратных серийных разведениях от их начальной концентрации (90 нМ), 8 полных разведений с одним дубликатом при средней концентрации и нулем. Анализ проводили при 37 °С. Время контакта для каждого образца составляло 180 с при 30 мкл/мин. Время диссоциации: 300 секунд для 5 более низких концентраций и 1200 (Fab) или 2400 (T=0) или 3000 (4 недели 4 °C, 25 °C, 40 °C) секунд для 3 более высоких концентраций. Иммобилизованная поверхность регенерировали в течение 6-8 секунд с 0,4 % SDS при 30 мкл/мин, а затем стабилизировали в течение 5 секунд. Кинетику связывания анализировали с использованием программного обеспечения Biacore T200 Evaluation (версия 3.0). Данные относятся к пустой проточной ячейке, и данные приравнены к модели привязки 1:1.
В экспериментах, проведенных, по существу, как описано в данном анализе, антитело D связывается с KD с PD-1 человека 102 пМ, ниволумабом с KD 246 пМ и пембролизумабом с KD 181 пМ. Как показано в таблице 6, антитело D сохраняло активность связывания в течение 4 недель в условиях повышенной температуры.
Таблица 5: Связывание с помощью SPR антитела D при длительной экспозиции и температурах
| Связывание с PD-1-Fc человека |
Kon (1/мс) | Koff (1/с) | KD (пМ) |
| Антитело D | 2,86E+05 | 2,98E-05 | 104 |
| Антитело D, 4 недели 4°C | 3,77E+05 | 3,86E-05 | 103 |
| Антитело D, 4 недели 25°C | 3,54E+05 | 3,60E-05 | 102 |
| Антитело D, 4 недели 40°C | 3,58E+05 | 4,22E-05 | 118 |
Блокирование Elisa PD-1 человека к PD-L1 и PD-L2.
Для анализа блокирования рецептор-лиганд различные количества (антитела против PD-1 или контрольного IgG) смешивали с фиксированным количеством биотинилированного слитого белка PD-1-Fc (100 нг/мл) и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь переносили в 96-луночные планшеты, предварительно покрытые PD-L1-Fc (100 нг/лунка) или PD-L2-Fc (100 нг/лунка), а затем инкубировали при комнатной температуре еще 1 час. Планшеты промывали и добавляли конъюгат стрептавидин-HRP. Планшеты считывали с поглощением при 450 нм. IC50 представляет собой концентрацию антител, необходимую для 50 % ингибирования связывания PD-1 с PD-L1 или связывания с PD-L2.
В экспериментах, выполненных, по существу, как описано, антитело D блокирует взаимодействие PD-1 с PD-L1 с IC50 0,30 нМ и взаимодействие PD-1 с PD-L2 с IC50 0,34 нМ.
Таблица 6: Анализ блокирования Elisa PD-1 человека
| Антитело D | Ниволумаб | Пембролизумаб | |
| Блокирование PD-1/PD-L1 (IC50 нМ) | 0,30 | 0,25 | 0,24 |
| Блокирование PD-1/PD-L2 (IC50 нМ) | 0,34 | 0,26 | 0,27 |
Связывание с PD-1 человека на клетках СНО
Связывание антитела по данному изобретению с PD-1 человека можно измерить в анализе проточной цитометрии.
Клетки CHO (0,2 × 106) инкубировали с антителом от 200 нМ, титровали 19 раз в 2 раза до самой низкой концентрации 3,185 пМ в течение 30 мин в PBS 1 % BSA на льду. Затем клетки промывали 3 раза и инкубировали со вторичным антителом (меченое PE с конечной концентрацией 5 мкг/мл) в PBS 1 % BSA в течение 30 мин на льду (защищенное от света). Клетки промывали 3 раза и анализировали с помощью проточной цитометрии. Проточную цитометрию выполняли на системе Accuri C6 (BD Biosciences), а MFI рассчитывали с помощью программного обеспечения C6. EC50 рассчитывали на программном обеспечение Graphpad.
В экспериментах, выполненных по существу так, как описано в этом анализе, антитело G связывает PD-1 дозозависимым образом со значением EC50 (n = 1), равным 1,756 нМ, а пембролизумаб связывает PD-1 со значением EC50 (n = 1), равным 1,429 нМ. Антитело D связывает PD-1 дозозависимым образом со значением EC50 (n = 1), равным 0,9784 нМ, пембролизумаб со значением EC50 (n = 1), равным 0,9510 нМ, а ниволумаб со значением EC50 (n = 1), равным 0,9675 нМ. Антитело D и антитело G связываются с аналогичным EC50 с PD-1 человека, как и ниволумаб и пембролизумаб в этих условиях.
Блокирование человеческого PD-1 к PD-L2 в клетках CHO.
Способность антитела по данному изобретению блокировать связывание PD-1 человека с PD-L1 и PD-L2 может быть измерена при помощи проточной цитометрии.
Клетки CHO (0,2 × 106) инкубировали с экспериментальным антителом 100 нМ в течение 30 мин в PBS 1 % BSA на льду. Затем клетки промывали 3 раза и инкубировали с PD-L2, связанным с NHS-флуоресцеин (Promega) в PBS 1 % BSA в течение 30 мин на льду (защищенное от света). Клетки промывали 3 раза и анализировали с помощью проточной цитометрии. Проточную цитометрию выполняли на системе Accuri C6 (BD Biosciences), а среднюю интенсивность флуоресценции (MFI) рассчитывали с помощью программного обеспечения C6.
В экспериментах, выполненных по существу так, как описано в данном анализе, антитела D и G в формате IgG1, экспрессированные в дрожжах, блокировали связывание PD-L2-FITC человека, в результате чего MFI составлял 24697,7 и 31390,5 соответственно по сравнению с контрольным IgG, который приводил к MFI, равной 182959,1. Пембролизумаб и ниволумаб приводили к меньшему блокированию связывания PD-L2 с PD-1, чем антитела D и G с MFI 46245,9 и 54509,8 соответственно.
Таблица 7: Блокирование PD-1 человека на клетках СНО
| Тестовый образец | MFI (PD-L2-FITC) |
| Только клетки | 33449,7 |
| Без IgG | 199716,0 |
| Контрольный IgG | 182959,1 |
| Ниволумаб | 54509,8 |
| Пембролизумаб | 46245,9 |
| Антитело D в формате IgG1 | 24697,7 |
| Антитело G в формате IgG1 | 31390,5 |
Смешанная реакция лимфоцитов
Блокирование сигналов PD-1 антителами по данному изобретению может быть оценено путем измерения высвобождения ингибирующих сигналов во время активации Т-клеток. Ожидается, что уровни некоторых цитокинов, таких как ИЛ-2, увеличиваются, если пролиферация Т-клеток стимулируется обработкой антителами по данному изобретению.
2 × 106 PBMC высевали на лунку в 6-луночный планшет для культивирования ткани или колбу для культивирования ткани T25 в полной Т-клеточной среде. Клетки инкубировали в течение 2-3 часов, чтобы обеспечить адгезию моноцитов. Если адгезия недостаточна, используют бессывороточные среды. Неприкрепленные клетки удаляют, осторожно перемешивая колбу со свежей средой 3X.
Незрелые миелоидные DC генерируют путем культивирования моноцитов (1 × 106 клеток/мл) из PBMC в средах X-VIVO 15, содержащих 1 % сыворотки AB, 10 мМ HEPES, 50 мкМ β-Me, ИЛ-4 (1000 ед/мл) и GM-CSF (1000 ед/мл), или 25-50 нг/мл каждого. Через 2 дня добавляли свежую среду, дополненную ИЛ-4 и GM-CSF. На 5-е сутки клетки либо замораживали, либо созревание индуцируется добавлением коктейля для стимуляции, содержащего rTNFa (1000 ед/мл), ИЛ-1b (5 нг/мл), ИЛ-6 (10 нг/мл) и 1 мкМ PGE2 в течение 2 суток при плотности клеток 3 × 105 клеток/мл.
Выделение Т-клеток выполняли в соответствии с инструкциями производителя в нетронутом наборе для выделения CD4 + Т-клеток (Invitrogen). Для удаления нежелательных магнитных шариков (QIAGEN) используется магнит с 1,5-миллиметровой трубкой.
100000-200000 изолированных Т-клеток смешивали с 10000-20000 аллогенных монокристаллов в общем объеме 200 мкл в 96-круглых планшетах для культивирования тканей в течение 4-5 суток при 37 °С. Т-клетки стимулировали с использованием анти-CD3/CD28 DynaBeads в соотношении 3:1 (клетки:шарики) в качестве положительного контроля; шарики подготовлены в соответствии с инструкциями производителя. Тестируемые антитела добавляли в начале MLR и инкубировали в течение периода культивирования.
Обнаружение ИЛ-2 и ИФН-γ осуществляли в соответствии с инструкциями производителя (eBioscience). Измерения OD определяли в системе Multiskan FC (Thermo).
В экспериментах, проведенных, по существу, как описано в данном анализе, антитело D при каждой концентрации увеличивало ИЛ-2 больше, чем ниволумаб и пембролизумаб. Антитело D и G приводило к сопоставимому увеличению ИФН-γ также как ниволумаб и пембролизумаб.
Таблица 8: Изменение степени секреции ИЛ-2 против контрольного IgG
| Концентрации IgG | |||||
| 100 нМ | 10 нМ | 1 нМ | 0,1 нМ | 0,01 нМ | |
| Пембролизумаб | 2,03 | 2,49 | 2,04 | 1,47 | 1,06 |
| Ниволумаб | 2,37 | 2,44 | 1,72 | 1,26 | 1,09 |
| Антитело D | 3,08 | 2,63 | 2,45 | 1,64 | 1,25 |
| Антитело G | 2,45 | 2,62 | 3,12 | 1,91 | 1,36 |
Таблица 9: Изменение степени секреции ИФН-γ против контрольного IgG
| Концентрации IgG | |||||
| 100 нМ | 10 нМ | 1 нМ | 0,1 нМ | 0,01 нМ | |
| Пембролизумаб | 1,78 | 1,77 | 1,76 | 1,99 | 1,03 |
| Ниволумаб | 1,97 | 1,88 | 1,58 | 1,53 | 0,84 |
| Антитело D | 1,72 | 1,99 | 2,26 | 1,94 | 1,32 |
| Антитело G | 2,07 | 2,04 | 2,48 | 1,91 | 1,17 |
Claims (35)
1. Антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), содержащее легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (НС), где легкая цепь содержит области LCDR1, LCDR2 и LCDR3, определяющие комплементарность легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 9), SAASSLQS (SEQ ID NO: 10) и QQANHLPFT (SEQ ID NO: 11) соответственно, и где тяжелая цепь содержит области HCDR1, HCDR2 и HCDR3, определяющие комплементарность тяжелой цепи, где HCDR1 состоит из аминокислотных последовательностей KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO: 2) или KASGGTLSSYAIS (SEQ ID NO: 3), где HCDR2 состоит из аминокислотных последовательностей LIIPMFGTAGYAQKFQG (SEQ ID NO: 4), LIIPMFDTAGYAQKFQG (SEQ ID NO: 5) или LIIPMFGAAGYAQRFQG (SEQ ID NO: 6), и где HCDR3 состоит из аминокислотных последовательностей ARAEYSSTGTFDY (SEQ ID NO: 7) или ARAEHSSTGTFDY (SEQ ID NO: 8).
2. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что LCDR1, LCDR2 и LCDR3 состоят из аминокислотных последовательностей RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 9), SAASSLQS (SEQ ID NO: 10) и QQANHLPFT (SEQ ID NO: 11) соответственно, и тем, что HCDR1, HCDR2 и HCDR3 состоят из аминокислотных последовательностей KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO: 2), LIIPMFGTAGYAQKFQG (SEQ ID NO: 4) и ARAEYSSTGTFDY (SEQ ID NO: 7) соответственно.
3. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что LCDR1, LCDR2 и LCDR3 состоят из аминокислотных последовательностей RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 9), SAASSLQS (SEQ ID NO: 10) и QQANHLPFT (SEQ ID NO: 11) соответственно, и тем, что HCDR1, HCDR2 и HCDR3 состоят из аминокислотных последовательностей KASGGTFSSYAIS (SEQ ID NO: 2), LIIPMFDTAGYAQKFQG (SEQ ID NO: 5) и ARAEHSSTGTFDY (SEQ ID NO: 8) соответственно.
4. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что LCDR1, LCDR2 и LCDR3 состоят из аминокислотных последовательностей RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 9), SAASSLQS (SEQ ID NO: 10) и QQANHLPFT (SEQ ID NO: 11) соответственно, и тем, что HCDR1, HCDR2 и HCDR3 состоят из аминокислотных последовательностей KASGGTLSSYAIS (SEQ ID NO: 3), LIIPMFGAAGYAQRFQG (SEQ ID NO: 6) и ARAEHSSTGTFDY (SEQ ID NO: 8) соответственно.
5. Антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), содержащее легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (НС), где легкая цепь содержит вариабельный участок легкой цепи (LCVR), а тяжелая цепь содержит вариабельный участок тяжелой цепи (HCVR), при этом LCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, a HCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 или SEQ ID NO: 14.
6. Антитело по п. 5, отличающееся тем, что LCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, a HCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 12.
7. Антитело по п. 5, отличающееся тем, что LCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, a HCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 13.
8. Антитело по п. 5, отличающееся тем, что LCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, a HCVR имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 14.
9. Антитело, которое связывает PD-1 человека (SEQ ID NO: 1), содержащее легкую цепь (LC) и тяжелую цепь (НС), LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а НС имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21.
10. Антитело по п. 9, отличающееся тем, что LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а НС имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16.
11. Антитело по п. 9, отличающееся тем, что LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а НС имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 17.
12. Антитело по п. 9, отличающееся тем, что LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а НС имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 18.
13. Антитело по п. 9, отличающееся тем, что LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а НС имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 19.
14. Антитело по п. 9, отличающееся тем, что LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а НС имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20.
15. Антитело по п. 9, отличающееся тем, что LC имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а НС имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 21.
16. Антитело по п. 9, содержащее две легкие цепи и две тяжелые цепи, где каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 или SEQ ID NO: 21.
17. Антитело по п. 16, отличающееся тем, что каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16.
18. Антитело по п. 16, отличающееся тем, что каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 17.
19. Антитело по п. 16, отличающееся тем, что каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 18.
20. Антитело по п. 16, отличающееся тем, что каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 19.
21. Антитело по п. 16, отличающееся тем, что каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20.
22. Антитело по п. 16, отличающееся тем, что каждая легкая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, а каждая тяжелая цепь имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 21.
23. Антитело по любому из пп. 16-22, отличающееся тем, что одна из тяжелых цепей образует межцепочечную дисульфидную связь с одной из легких цепей, а другая тяжелая цепь образует межцепочечную дисульфидную связь с другой легкой цепью, и одна из тяжелых цепей образует две межцепочечные дисульфидные связи с другой тяжелой цепью.
24. Антитело по любому из пп. 1-23, отличающееся тем, что является гликозилированным.
25. Клетка млекопитающего для экспрессии антитела, содержащего легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 20, где клетка содержит молекулу ДНК, содержащую полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и полинуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 20.
26. Способ получения антитела, содержащего легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17 или SEQ ID NO: 20, включающий культивирование клетки млекопитающего по п. 25 в условиях, при которых антитело экспрессируется, и выделение экспрессированного антитела.
27. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая антитело по любому из пп. 1-24 в эффективном количестве и приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
28. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества антитела по любому из пп. 1-24.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что рак представляет собой меланому, рак легкого, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника или гепатоцеллюлярную карциному.
30. Способ по п. 28 или 29, дополнительно включающий введение одновременно, отдельно или последовательно одного или более противоопухолевых агентов.
31. Применение антитела по любому из пп. 1-24 для блокирования взаимодействия PD-1 человека с PD-L1 или PD-L2.
32. Применение антитела по любому из пп. 1-24 в лечении рака.
33. Применение по п. 32, отличающееся тем, что рак представляет собой меланому, рак легкого, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника или гепатоцеллюлярную карциному.
34. Применение антитела по любому из пп. 1-24 в одновременной, отдельной или последовательной комбинации с одним или несколькими противоопухолевыми агентами при лечении рака.
35. Применение по п. 34, отличающаяся тем, что рак представляет собой меланому, рак легкого, рак головы и шеи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника или гепатоцеллюлярную карциному.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2015/086494 WO2017024465A1 (en) | 2015-08-10 | 2015-08-10 | Pd-1 antibodies |
| CNPCT/CN2015/086494 | 2015-08-10 | ||
| PCT/CN2016/094122 WO2017025016A1 (en) | 2015-08-10 | 2016-08-09 | Pd-1 antibodies |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2686612C1 true RU2686612C1 (ru) | 2019-04-29 |
Family
ID=57982889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018104547A RU2686612C1 (ru) | 2015-08-10 | 2016-08-09 | Антитела pd-1 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10316089B2 (ru) |
| EP (1) | EP3334824B1 (ru) |
| JP (1) | JP6513296B2 (ru) |
| KR (1) | KR102132100B1 (ru) |
| CN (2) | CN108473977B (ru) |
| AR (1) | AR105489A1 (ru) |
| AU (1) | AU2016307002B2 (ru) |
| BR (1) | BR112018002274B1 (ru) |
| CA (1) | CA2990492C (ru) |
| CY (1) | CY1124955T1 (ru) |
| DK (1) | DK3334824T3 (ru) |
| ES (1) | ES2904586T3 (ru) |
| HK (1) | HK1255195B (ru) |
| HR (1) | HRP20220111T1 (ru) |
| HU (1) | HUE058273T2 (ru) |
| IL (1) | IL256844B (ru) |
| LT (1) | LT3334824T (ru) |
| MX (1) | MX365390B (ru) |
| MY (1) | MY199019A (ru) |
| NZ (1) | NZ738979A (ru) |
| PL (1) | PL3334824T3 (ru) |
| PT (1) | PT3334824T (ru) |
| RS (1) | RS62897B1 (ru) |
| RU (1) | RU2686612C1 (ru) |
| SI (1) | SI3334824T1 (ru) |
| TW (1) | TWI674275B (ru) |
| WO (2) | WO2017024465A1 (ru) |
Families Citing this family (175)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL296026B1 (en) | 2013-09-13 | 2024-06-01 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-PD1 antibodies and their uses as drugs and for diagnosis |
| KR102003754B1 (ko) | 2014-07-03 | 2019-07-25 | 베이진 엘티디 | Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단 |
| BR122020025583B1 (pt) | 2014-07-22 | 2023-12-05 | Cb Therapeutics, Inc | Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo que liga a pd-1, uso deste, composição, polinucleotídeo isolado e vetor de expressão |
| MX2017001597A (es) | 2014-08-05 | 2017-11-17 | Cb Therapeutics Inc | Anticuerpos anti-pd-l1. |
| SG10201913303XA (en) | 2015-07-13 | 2020-03-30 | Cytomx Therapeutics Inc | Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof |
| JP6869987B2 (ja) | 2015-09-01 | 2021-05-12 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗ｐｄ−１抗体及びその使用方法 |
| CN108289953B (zh) | 2015-09-29 | 2022-03-11 | 细胞基因公司 | Pd-1结合蛋白及其使用方法 |
| SI3370768T1 (sl) | 2015-11-03 | 2022-04-29 | Janssen Biotech, Inc. | Protitelesa, ki se specifično vežejo na PD-1, in njihove uporabe |
| CA3026477A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Kymab Limited | Anti-pd-l1 antibodies |
| AU2017293423B2 (en) | 2016-07-05 | 2023-05-25 | Beigene, Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer |
| WO2018027524A1 (en) * | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibody formulation |
| DK3500299T3 (da) | 2016-08-19 | 2024-01-29 | Beigene Switzerland Gmbh | Kombination af zanubrutinib med et anti-CD20- eller et anti-PD-1-antistof til anvendelse i behandling af cancer |
| MX2019002867A (es) | 2016-09-19 | 2019-11-12 | Celgene Corp | Metodos de tratamiento de trastornos inmunologicos usando proteinas de union a pd-1. |
| US10766958B2 (en) | 2016-09-19 | 2020-09-08 | Celgene Corporation | Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies |
| EP3383915A4 (en) * | 2016-10-15 | 2019-07-24 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | PD-1 ANTIBODY |
| WO2018081621A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody |
| EA201990875A1 (ru) | 2016-11-03 | 2019-09-30 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Активируемые антитела против ctla-4 и их применение |
| CA3046082A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
| JOP20190133A1 (ar) | 2016-12-08 | 2019-06-02 | Innovent Biologics Suzhou Co Ltd | أجسام مضادة لـ Tim-3 لمزجها بأجسام مضادة لـ PD-1 |
| US11512134B2 (en) | 2017-08-01 | 2022-11-29 | Eli Lilly And Company | Anti-CD137 antibodies |
| JP7275030B2 (ja) | 2017-01-20 | 2023-05-17 | タユー ファシャ バイオテック メディカル グループ カンパニー， リミテッド | 抗ｐｄ－１抗体およびその使用 |
| TWI774726B (zh) | 2017-01-25 | 2022-08-21 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途 |
| TWI674261B (zh) | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
| AU2018229278A1 (en) | 2017-02-28 | 2019-10-17 | Sanofi | Therapeutic RNA |
| EP3601355A1 (en) | 2017-03-31 | 2020-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
| TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
| HRP20231457T1 (hr) | 2017-05-30 | 2024-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Liječenje lag-3-pozitivnih tumora |
| US20210340250A1 (en) | 2017-05-30 | 2021-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent |
| KR20200011447A (ko) | 2017-05-30 | 2020-02-03 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-lag-3 항체 또는 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체를 포함하는 조성물 |
| CN117462668A (zh) | 2017-06-01 | 2024-01-30 | 百时美施贵宝公司 | 用抗pd-1抗体治疗肿瘤的方法 |
| WO2019001417A1 (en) * | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Beigene, Ltd. | IMMUNOTHERAPY FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA |
| AR112603A1 (es) | 2017-07-10 | 2019-11-20 | Lilly Co Eli | Anticuerpos biespecíficos inhibidores de punto de control |
| WO2019014402A1 (en) | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Innate Tumor Immunity, Inc. | MODULATORS OF NLRP3 |
| JP2020536894A (ja) | 2017-10-15 | 2020-12-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | 腫瘍処置法 |
| MX2020004349A (es) | 2017-11-06 | 2020-10-05 | Bristol Myers Squibb Co | Metodos de tratamiento de un tumor. |
| WO2019108795A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors |
| WO2019129137A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
| CN109970856B (zh) | 2017-12-27 | 2022-08-23 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
| WO2019143607A1 (en) | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cancer with antibodies against tim3 |
| AU2019210332A1 (en) | 2018-01-22 | 2020-09-10 | Pascal Biosciences Inc. | Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells |
| JP2021511344A (ja) | 2018-01-22 | 2021-05-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | 癌を治療する組成物および方法 |
| WO2019153200A1 (zh) * | 2018-02-08 | 2019-08-15 | 北京韩美药品有限公司 | 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备 |
| AU2019236865A1 (en) | 2018-03-23 | 2020-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against MICA and/or MICB and uses thereof |
| EA202092262A1 (ru) | 2018-03-23 | 2021-01-14 | Эли Лилли Энд Компани | Антитела против cd137 для комбинации с антителами против pd-1 |
| US20210032344A1 (en) | 2018-03-30 | 2021-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
| CA3095897A1 (en) * | 2018-04-02 | 2019-10-10 | Alamab Therapeutics, Inc. | Connexin 43 antibodies and use thereof |
| WO2019195452A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-cd27 antibodies and uses thereof |
| PE20210160A1 (es) | 2018-04-25 | 2021-01-26 | Innate Tumor Immunity Inc | Moduladores de nlrp3 |
| BR112020022265A2 (pt) | 2018-05-07 | 2021-02-23 | Genmab A/S | método para tratar câncer em um indivíduo, e, estojo. |
| CN112236455B (zh) | 2018-05-17 | 2023-05-16 | 南京维立志博生物科技有限公司 | 结合pd-1的抗体及其用途 |
| JP7455806B2 (ja) * | 2018-07-18 | 2024-03-26 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | キノリン誘導体と抗体による薬物の組み合わせ |
| EP3823991A4 (en) * | 2018-07-19 | 2022-08-03 | Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. | ANTI-PD-1 ANTIBODIES, DOSAGES AND USES THEREOF |
| CN112334488B (zh) * | 2018-07-19 | 2023-12-08 | 伊莱利利公司 | 靶向免疫检查点的双特异性抗体 |
| AU2019310803B2 (en) | 2018-07-25 | 2022-11-03 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Anti-TIGIT antibody and uses thereof |
| US20210238287A1 (en) | 2018-07-26 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | LAG-3 Combination Therapy for the Treatment of Cancer |
| CN113038989A (zh) | 2018-08-16 | 2021-06-25 | 先天肿瘤免疫公司 | 咪唑并[4,5-c]喹啉衍生的nlrp3调节剂 |
| CN112996567A (zh) | 2018-08-16 | 2021-06-18 | 先天肿瘤免疫公司 | 咪唑并[4,5-c]喹啉衍生的nlrp3-调节剂 |
| CN112888677A (zh) | 2018-08-16 | 2021-06-01 | 先天肿瘤免疫公司 | 被取代的4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉化合物及其改进的制备方法 |
| US20210213102A1 (en) | 2018-09-21 | 2021-07-15 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Novel interleukin-2 and use thereof |
| AU2019343251B2 (en) | 2018-09-21 | 2022-06-09 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Novel interleukin 2 and use thereof |
| CN111253486B (zh) * | 2018-09-27 | 2023-09-29 | 再鼎医药(上海)有限公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
| CA3114173A1 (en) * | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Musc Foundation For Research Development | Pharmaceutical combination for the treatment of cancer |
| KR20210072059A (ko) | 2018-10-09 | 2021-06-16 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 암을 치료하기 위한 항-MerTK 항체 |
| SG11202102864XA (en) | 2018-10-19 | 2021-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Combination therapy for melanoma |
| WO2020086724A1 (en) | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
| CN111100846A (zh) * | 2018-10-26 | 2020-05-05 | 上海元宋生物技术有限公司 | 表达pd-1结合蛋白的溶瘤病毒及其应用 |
| SG11202104969RA (en) | 2018-11-16 | 2021-06-29 | Bristol Myers Squibb Co | Anti-nkg2a antibodies and uses thereof |
| EP3891508A1 (en) | 2018-12-04 | 2021-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring |
| EP3666905A1 (en) | 2018-12-11 | 2020-06-17 | Sanofi | E. coli positive for pks island as marker of positive response to anti-pd1 therapy in colorectal cancer |
| JP2022514702A (ja) | 2018-12-21 | 2022-02-14 | オーエスイー・イミュノセラピューティクス | 二機能性抗ｐｄ－１／ｉｌ－７分子 |
| KR20210107062A (ko) | 2018-12-21 | 2021-08-31 | 오제 이뮈노테라프틱스 | 이작용성 항-PD-1/SIRPα 분자 |
| JP7340021B2 (ja) | 2018-12-23 | 2023-09-06 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | 予測腫瘍遺伝子変異量に基づいた腫瘍分類 |
| CN111423510B (zh) | 2019-01-10 | 2024-02-06 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 重组抗人pd-1抗体及其应用 |
| BR112021010703A2 (pt) | 2019-01-11 | 2021-08-24 | Eli Lilly And Company | Uso de um anticorpo tim-3 antihumano para o tratamento de câncer e uso de umacomposição farmacêutica compreendendo um anticorpo tim-3 anti-humano para o tratamento de câncer |
| EP3911642A1 (en) | 2019-01-14 | 2021-11-24 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
| US20220089572A1 (en) | 2019-01-14 | 2022-03-24 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
| EP3911416B1 (en) | 2019-01-14 | 2024-06-12 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Substituted quinazolines as nlrp3 modulators, for use in the treatment of cancer |
| ES2930151T3 (es) | 2019-01-14 | 2022-12-07 | Innate Tumor Immunity Inc | Moduladores heterocíclicos de NLRP3, para su uso en el tratamiento del cáncer |
| TW202043274A (zh) | 2019-01-21 | 2020-12-01 | 法商賽諾菲公司 | 用於晚期實性瘤癌症之治療性ｒｎａ及抗ｐｄ１抗體 |
| CA3128987A1 (en) * | 2019-02-04 | 2020-08-13 | Alamab Therapeutics, Inc. | Connexin 43 antibodies and use thereof |
| WO2020165374A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecule comprising il-15ra |
| CN113677402A (zh) | 2019-03-28 | 2021-11-19 | 百时美施贵宝公司 | 治疗肿瘤的方法 |
| JP2022526960A (ja) | 2019-03-28 | 2022-05-27 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | 腫瘍を処置する方法 |
| AU2020281535A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-01-27 | Merck Patent Gmbh | Combination therapies using CDK inhibitors |
| EP3976832A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy |
| US20220363760A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signature for suitability to immuno-oncology therapy |
| KR20220016157A (ko) | 2019-05-30 | 2022-02-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 세포 국재화 시그너쳐 및 조합 요법 |
| US20220235132A1 (en) * | 2019-06-05 | 2022-07-28 | Anaptysbio, Inc. | Pd-1 agonist and method of using same |
| KR20220030956A (ko) | 2019-07-05 | 2022-03-11 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | Pd-1/cd3 이중 특이성 단백질에 의한 혈액암 치료 |
| WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
| EP4011918A4 (en) | 2019-08-08 | 2023-08-23 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | DUAL SPECIFIC PROTEIN |
| BR112022004316A2 (pt) | 2019-09-22 | 2022-06-21 | Bristol Myers Squibb Co | Caracterização espacial quantitativa para terapia de antagonista lag-3 |
| CA3152263A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-04-01 | Julia SANTUCCI PEREIRA DEL BUONO | Composite biomarker for cancer therapy |
| JP2022552323A (ja) | 2019-10-15 | 2022-12-15 | イーライ リリー アンド カンパニー | 組換え操作された、リパーゼ／エステラーゼ欠損哺乳動物細胞株 |
| EP4056200A4 (en) * | 2019-11-04 | 2024-01-10 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | COMBINATION OF DRUGS OF A QUINOLINE DERIVATIVE AND A PD -1 MONOCLONAL ANTIBODY |
| WO2021092044A1 (en) | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | M-protein assays and uses thereof |
| WO2021092220A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
| WO2021092221A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
| US20220411499A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | LAG-3 Antagonist Therapy for Melanoma |
| EP4058465A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Cohbar Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
| IL293364A (en) | 2019-11-27 | 2022-07-01 | Gi Innovation Inc | A pharmaceutical preparation for the treatment of cancer containing fusion proteins containing protein 2-il and protein 80cd and immune checkpoint inhibitors |
| WO2021122866A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecules comprising an il-7 variant |
| CN115243721A (zh) | 2019-12-19 | 2022-10-25 | 百时美施贵宝公司 | Dgk抑制剂和检查点拮抗剂的组合 |
| TW202128224A (zh) * | 2019-12-23 | 2021-08-01 | 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 | 抗ｐｄ－１抗體和組蛋白去乙醯化酶抑制劑的藥物組合及其用途、使用方法 |
| WO2021142203A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
| WO2021143671A1 (zh) * | 2020-01-13 | 2021-07-22 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-1抗体和喹唑啉衍生物的药物组合以及其用途、使用其的方法 |
| EP4097234A1 (en) | 2020-01-28 | 2022-12-07 | Université de Strasbourg | Antisense oligonucleotide targeting linc00518 for treating melanoma |
| BR112022014962A2 (pt) | 2020-01-30 | 2022-09-20 | Ona Therapeutics S L | Terapia de combinação para tratamento de câncer e metástase de câncer |
| WO2021158938A1 (en) | 2020-02-06 | 2021-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Il-10 and uses thereof |
| EP4114398A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-01-11 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Combination of an lsd-1 inhibitor and nivolumab for use in treating sclc or sqnsclc |
| BR112022016720A2 (pt) | 2020-03-06 | 2022-11-16 | Ona Therapeutics S L | Anticorpos anti-cd36 e seu uso para tratamento de câncer |
| IL296437A (en) | 2020-03-18 | 2022-11-01 | Gi Innovation Inc | A pharmaceutical preparation for the treatment of cancer containing a fusion protein containing the 2-il protein and the 80-cd protein and an anti-cancer drug |
| BR112022018636A2 (pt) | 2020-03-23 | 2023-01-31 | Bristol Myers Squibb Co | Anticorpos anti-ccr8 para tratamento de câncer |
| WO2021222711A1 (en) * | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Neutralizing antibody assay for therapeutic proteins |
| IL297748A (en) | 2020-05-01 | 2022-12-01 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | ilt binding agents and methods of using them |
| JP2023525082A (ja) | 2020-05-07 | 2023-06-14 | アンスティテュ・クリー | 免疫抑制線維芽細胞集団のバイオマーカーとしてのａｎｔｘｒ１及び免疫療法に対する応答を予測するためのその使用 |
| TW202144409A (zh) * | 2020-05-12 | 2021-12-01 | 大陸商信達生物制藥(蘇州)有限公司 | 抗vegf抗體和抗pd-1抗體組合用於預防或治療疾病的應用 |
| IL298993A (en) | 2020-07-07 | 2023-02-01 | BioNTech SE | Therapeutic RNA for HPV positive cancer |
| WO2022047189A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma |
| BR112023003553A2 (pt) | 2020-08-31 | 2023-04-04 | Bristol Myers Squibb Co | Assinatura de localização celular e imunoterapia |
| JP2023544410A (ja) | 2020-10-05 | 2023-10-23 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | タンパク質を濃縮するための方法 |
| US20230364127A1 (en) | 2020-10-06 | 2023-11-16 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6 |
| CA3193688A1 (en) | 2020-10-09 | 2022-04-14 | Vladimir Lazar | Novel prediction method and gene signatures for the treatment of cancer |
| WO2022087402A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for lung cancer |
| MX2023004847A (es) | 2020-10-28 | 2023-07-11 | Ikena Oncology Inc | Combinación de un inhibidor del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) con un inhibidor de pdx o doxorrubicina. |
| MX2023005528A (es) | 2020-11-17 | 2023-06-23 | Seagen Inc | Metodos de tratamiento del cancer con una combinacion de tucatinib y un anticuerpo anti-pd-1/anti-pd-l1. |
| WO2022112198A1 (en) | 2020-11-24 | 2022-06-02 | Worldwide Innovative Network | Method to select the optimal immune checkpoint therapies |
| US20220168293A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-02 | Pfizer Inc. | Time to resolution of axitinib-related adverse events |
| WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
| CN114601924A (zh) * | 2020-12-09 | 2022-06-10 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-1抗体或其抗原结合片段治疗鳞状非小细胞肺癌的方法 |
| CA3201729A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | Nicolas Poirier | Bifunctional anti-pd1/il-7 molecules |
| WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
| WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
| TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性ｒｎａ |
| PE20240820A1 (es) | 2020-12-28 | 2024-04-18 | Bristol Myers Squibb Co | Composiciones de anticuerpos y metodos de uso de los mismos |
| WO2022146948A1 (en) | 2020-12-28 | 2022-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Subcutaneous administration of pd1/pd-l1 antibodies |
| TWI825544B (zh) | 2020-12-31 | 2023-12-11 | 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 | 含異二聚體抗體Ｆｃ的蛋白以及其製備方法 |
| WO2022148781A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Institut Curie | Combination of mcoln activators and immune checkpoint inhibitors |
| CA3206241A1 (en) * | 2021-01-29 | 2022-01-28 | Guoqing Cao | Antigen binding protein and use thereof |
| TW202304506A (zh) | 2021-03-25 | 2023-02-01 | 日商安斯泰來製藥公司 | 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症 |
| WO2022212400A1 (en) | 2021-03-29 | 2022-10-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy |
| WO2022212876A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-06 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
| WO2022214652A1 (en) | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Ose Immunotherapeutics | Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains |
| IL307419A (en) | 2021-04-09 | 2023-12-01 | Ose Immunotherapeutics | A new scaffold for bifunctional molecules with improved properties |
| GB202107994D0 (en) | 2021-06-04 | 2021-07-21 | Kymab Ltd | Treatment of cancer |
| CA3225254A1 (en) | 2021-07-13 | 2023-01-19 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
| WO2023007472A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | ONA Therapeutics S.L. | Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer |
| CN113621066A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-11-09 | 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 | 一种抗pd-1抗体及其晶体制备方法 |
| WO2023040804A1 (zh) * | 2021-09-14 | 2023-03-23 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗pd-1抗体和化疗药的药物组合及其使用方法 |
| KR20240082364A (ko) | 2021-09-22 | 2024-06-10 | 포트비타 바이오로직스 (싱가포르) 피티이. 리미티드 | 인터루킨-2 돌연변이 및 이의 융합 단백질 |
| WO2023051926A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | BioNTech SE | Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists |
| TW202327595A (zh) | 2021-10-05 | 2023-07-16 | 美商輝瑞大藥廠 | 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合 |
| CA3234647A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Genmab A/S | Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination therapy |
| TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
| WO2023077090A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer |
| WO2023079428A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Pfizer Inc. | Combination therapies using tlr7/8 agonist |
| WO2023083439A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | BioNTech SE | Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment |
| WO2023147371A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
| WO2023164638A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for colorectal carcinoma |
| WO2023168404A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
| WO2023170606A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Alentis Therapeutics Ag | Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability |
| WO2023178329A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
| WO2023196987A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
| WO2023196964A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Machine learning identification, classification, and quantification of tertiary lymphoid structures |
| WO2023211068A1 (ko) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | 웰마커바이오 주식회사 | 항-igsf1 항체 및 항-pd-1 항체를 포함하는 암 치료용 약학 조성물 |
| WO2023218046A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genmab A/S | Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy |
| WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
| WO2024003360A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Institut Curie | Biomarkers and uses thereof for the treatment of neuroblastoma |
| EP4310197A1 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-24 | Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda | Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy |
| WO2024023740A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Astrazeneca Ab | Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors |
| WO2024028386A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Ose Immunotherapeutics | Multifunctional molecule directed against cd28 |
| WO2024069009A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Alentis Therapeutics Ag | Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma |
| WO2024105180A1 (en) | 2022-11-16 | 2024-05-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Predictive efficacy biomarkers for anti-sirpa antibodies |
| WO2024115725A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | BioNTech SE | Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy |
| WO2024116140A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Medimmune Limited | Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004056875A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Wyeth | Antibodies against pd-1 and uses therefor |
| WO2010036959A2 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Dana-Farber Cancer Institute | Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor |
| WO2012135408A1 (en) * | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor pd-1 and related treatments |
| RU2494107C2 (ru) * | 2005-05-09 | 2013-09-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
| WO2014151006A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
| RU2540490C2 (ru) * | 2006-12-27 | 2015-02-10 | Эмори Юниверсити | Композиции и способы лечения инфекций и опухолей |
| WO2015085847A1 (zh) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | 上海恒瑞医药有限公司 | Pd-1抗体、其抗原结合片段及其医药用途 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2925551A1 (en) | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
| PL367162A1 (en) | 2001-04-02 | 2005-02-21 | Wyeth | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
| US20040241745A1 (en) | 2001-07-31 | 2004-12-02 | Tasuku Honjo | Substance specific to pd-1 |
| SI2206517T1 (sl) | 2002-07-03 | 2023-12-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Imunopotencirni sestavki,ki obsegajo protitelesa proti PD-L1 |
| WO2004072286A1 (ja) | 2003-01-23 | 2004-08-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質 |
| GB0400440D0 (en) | 2004-01-09 | 2004-02-11 | Isis Innovation | Receptor modulators |
| AU2005295038B2 (en) | 2004-10-06 | 2012-05-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1 and methods of diagnosis, prognosis, and treatment of cancer |
| RU2596491C2 (ru) | 2005-06-08 | 2016-09-10 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют | Способы и композиции для лечения персистирующих инфекций |
| PL2170959T3 (pl) | 2007-06-18 | 2014-03-31 | Merck Sharp & Dohme | Przeciwciała przeciwko ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci PD-1 |
| EP2225397A4 (en) | 2007-11-28 | 2011-08-17 | Univ Montreal | PD-1 MODULATION AND USES THEREOF |
| EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
| AU2009290543B2 (en) | 2008-09-12 | 2015-09-03 | Oxford University Innovation Limited | PD-1 specific antibodies and uses thereof |
| JP2012501670A (ja) | 2008-09-12 | 2012-01-26 | アイシス・イノベーション・リミテッド | Ｐｄ−１特異抗体およびその使用 |
| PT2699264T (pt) | 2011-04-20 | 2018-05-23 | Medimmune Llc | Anticorpos e outras moléculas que ligam b7-h1 e pd-1 |
| TW201840336A (zh) * | 2011-08-01 | 2018-11-16 | 美商建南德克公司 | 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法 |
| DK2992017T3 (da) | 2013-05-02 | 2021-01-25 | Anaptysbio Inc | Antistoffer rettet mod programmeret død-1 (pd-1) |
| CN103242448B (zh) * | 2013-05-27 | 2015-01-14 | 郑州大学 | 一种全人源化抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用 |
| CA3175360C (en) | 2013-05-31 | 2024-05-28 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antigen binding proteins that bind pd-1 |
| CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
| WO2015036394A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Medimmune Limited | Antibodies against pd-1 and uses thereof |
| IL296026B1 (en) | 2013-09-13 | 2024-06-01 | Beigene Switzerland Gmbh | Anti-PD1 antibodies and their uses as drugs and for diagnosis |
-
2015
- 2015-08-10 WO PCT/CN2015/086494 patent/WO2017024465A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-07-26 TW TW105123623A patent/TWI674275B/zh active
- 2016-07-26 AR ARP160102270A patent/AR105489A1/es unknown
- 2016-08-09 DK DK16834640.1T patent/DK3334824T3/da active
- 2016-08-09 BR BR112018002274-8A patent/BR112018002274B1/pt active IP Right Grant
- 2016-08-09 HR HRP20220111TT patent/HRP20220111T1/hr unknown
- 2016-08-09 US US15/232,026 patent/US10316089B2/en active Active
- 2016-08-09 WO PCT/CN2016/094122 patent/WO2017025016A1/en active Application Filing
- 2016-08-09 PL PL16834640T patent/PL3334824T3/pl unknown
- 2016-08-09 MX MX2018001671A patent/MX365390B/es active IP Right Grant
- 2016-08-09 CA CA2990492A patent/CA2990492C/en active Active
- 2016-08-09 EP EP16834640.1A patent/EP3334824B1/en active Active
- 2016-08-09 SI SI201631425T patent/SI3334824T1/sl unknown
- 2016-08-09 PT PT168346401T patent/PT3334824T/pt unknown
- 2016-08-09 IL IL256844A patent/IL256844B/en unknown
- 2016-08-09 NZ NZ73897916A patent/NZ738979A/en unknown
- 2016-08-09 CN CN201680040482.0A patent/CN108473977B/zh active Active
- 2016-08-09 ES ES16834640T patent/ES2904586T3/es active Active
- 2016-08-09 LT LTEPPCT/CN2016/094122T patent/LT3334824T/lt unknown
- 2016-08-09 HU HUE16834640A patent/HUE058273T2/hu unknown
- 2016-08-09 JP JP2018526983A patent/JP6513296B2/ja active Active
- 2016-08-09 KR KR1020187003720A patent/KR102132100B1/ko active IP Right Grant
- 2016-08-09 RU RU2018104547A patent/RU2686612C1/ru active
- 2016-08-09 CN CN201910309687.XA patent/CN110003339B/zh active Active
- 2016-08-09 MY MYPI2018700519A patent/MY199019A/en unknown
- 2016-08-09 AU AU2016307002A patent/AU2016307002B2/en active Active
- 2016-08-09 RS RS20220077A patent/RS62897B1/sr unknown
-
2018
- 2018-11-08 HK HK18114318.6A patent/HK1255195B/zh unknown
-
2022
- 2022-01-07 CY CY20221100019T patent/CY1124955T1/el unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004056875A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Wyeth | Antibodies against pd-1 and uses therefor |
| RU2494107C2 (ru) * | 2005-05-09 | 2013-09-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
| RU2540490C2 (ru) * | 2006-12-27 | 2015-02-10 | Эмори Юниверсити | Композиции и способы лечения инфекций и опухолей |
| WO2010036959A2 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Dana-Farber Cancer Institute | Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor |
| WO2012135408A1 (en) * | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor pd-1 and related treatments |
| WO2014151006A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
| WO2015085847A1 (zh) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | 上海恒瑞医药有限公司 | Pd-1抗体、其抗原结合片段及其医药用途 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2686612C1 (ru) | Антитела pd-1 | |
| EP3411410B1 (en) | Pd-1 antibodies | |
| US10214586B2 (en) | PD-L1 antibodies | |
| JP6967515B2 (ja) | Ｐｄ−１抗体 | |
| JP2018531219A6 (ja) | Ｐｄ−ｌ１抗体 |