KR20170095972A - 제약 제제용 (s)-n-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1h-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2h)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 조성물 - Google Patents

제약 제제용 (s)-n-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1h-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2h)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 조성물 Download PDF

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프라나브 굽타
제이슨 완
스코트 티. 트샤스카
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

제약 제제, 특히 캡슐 제제용 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하는 조성물.

Description

제약 제제용 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 조성물{(S)-N-(3-(6-ISOPROPOXYPYRIDIN-3-YL)-1H-INDAZOL-5-YL)-1-(2-(4-(4-(1-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL)PHENYL)-3,6-DIHYDROPYRIDIN-1(2H)-YL)-2-OXOETHYL)-3-(METHYLTHIO)PYRROLIDINE-3-CARBOXAMIDE COMPOSITIONS FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS}
WO2009/105500은 ERK 억제제를 기술하고, 그들을 만들기 위한 절차 및 ERK 억제제를 포함하는 제약 조성물을 제조하기 위한 절차를 포함한다. 기술된 제약 조성물은 환자에게 직접 투여하기 위한 고체 형태 제제, 예컨대 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제; 환자에게 직접 투여하기 위한 액체 형태 제제, 예컨대 용액, 현탁액 및 에멀전; 흡입에 적합한 에어로졸 제제; 환자에게 차후 투여를 위해, 사용 직전에 액체 형태 제제, 예컨대 용액, 현탁액 및 에멀전으로 전환시킬 의도인 고체 형태 제제; 및 환자에게 직접 적용하거나 경피 패치를 통해 투여하기 위한 경피 조성물, 예컨대 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀전을 포함한다.
(S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드는, WO2009/105500에 기술된 특이적 ERK 억제제이고, 결정질 수화물 형태 2에서 가장 안정하다. 이 형태는 불량한 용해도를 가지며, 안전하고 효과적인 경구 투여에 적합한 정제 및 캡슐제를 비롯하여 환자에게 투여할 특정 제약 조성물을 효율적으로 제조하기 위해, 비결정질 분산체를 제조하여 용해도를 개선하는 것이 매우 바람직하고, 여기서 약물의 비결정질 형태가 그것의 결정질 대응물에 비해 더 높은 겉보기 용해도(apparent solubility)를 가질 것이다.
본 발명은 개선된 용해도를 갖는 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드의 분산체를 제공하고, 이는 환자에게 안전하고 효과적으로 경구 투여하기에 적합한 정제 및 캡슐제의 효율적인 제조를 가능하게 한다.
본 발명은 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하는 조성물, 조성물의 제조 방법, 및 환자에게 투여하기 위한 캡슐 제제를 비롯한 제약 제제를 제조하기 위한 조성물의 용도이다.
도 1은 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 유리 염기 수화물 형태 2와 관련된 분말 X-선 회절 데이터의 그래프이다.
도 2는 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 HCl 형태 1과 관련된 분말 X-선 회절 데이터의 그래프이다.
도 3은 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 HCl 수화물 형태 1과 관련된 분말 X-선 회절 데이터의 그래프이다.
도 4는 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 HCl 수화물 형태 2와 관련된 분말 X-선 회절 데이터의 그래프이다.
본 발명은 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하는 조성물이다.
한 실시양태에서, 조성물은 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하고, 여기서 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 약 1:1 내지 1:5 사이이다. 또 다른 실시양태에서, 중량비는 약 1:3이다.
본 발명은 또한 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하기 위한 필름 캐스트 공정이고, 이는
a) (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 유리 염기 수화물 형태 2 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계,
b) 용액으로부터 용매를 증발시켜 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 비결정질 형태를 포함하는 필름 캐스트를 형성하는 단계;
c) 필름 캐스트를 분쇄하여 분쇄물을 형성하는 단계
를 포함한다.
분쇄물은 경질 젤라틴 캡슐제 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐제에 충전하는데 사용되거나 통상적인 정제화 절차를 사용하여 정제로 제형화될 수 있다.
필름 캐스트 공정의 실시양태에서, (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 약 1:1 내지 1:5 사이이다. 필름 캐스트 공정의 또 다른 실시양태에서 비는 약 1:3이다. 필름 캐스트 공정의 또 다른 실시양태에서, 용매는 아세톤이다.
본 발명은 또한 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하기 위한 고온 용융 압출(hot melt extrusion) 공정이고, 이는
a) (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 유리 염기 수화물 형태 2 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 블렌딩하여 블렌드를 형성하는 단계,
b) 이축 고온 용융 압출기를 통해 블렌드를 압출하여 압출물을 형성하는 단계,
c) 공기 냉각 컨베이어 벨트에서 또는 냉각 롤러를 사용하여 압출물을 급냉시켜 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 비결정질 형태를 포함하는 급냉된 압출물을 형성하는 단계,
d) 압출물을 펠렛화하여 펠렛을 형성하고 이어서 펠렛을 밀링하여 분쇄물을 형성하는 단계
를 포함한다.
이후 분쇄물을 초붕해제와 블렌딩할 수 있고 이를 이후 경질 젤라틴 캡슐제에 충전할 수 있다. 별법으로, 급냉된 압출물을 펠렛화하고 밀링하고, 분급한 후 통상적인 정제화 절차를 사용하여 정제를 형성하기 위해 사용할 수 있다.
고온 용융 압출 공정의 실시양태에서, (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비는 약 1:1 내지 1:5 사이이다. 또 다른 실시양태에서, 비는 약 1:3이다.
상기 공정에서 사용된 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트는 과립형 형태 또는 미분체일 수 있다. ≥ 6.0의 pH 감도를 갖는 등급 M; ≥ 5.5의 pH 감도를 갖는 등급 L, 및 ≥ 6.8의 pH 감도를 갖는 등급 H를 비롯하여 다양한 등급이 적합하다. 초붕해제는 크로스포비돈일 수 있다.
본 발명은 또한 유리 염기 수화물 형태 2, HCl 형태 1, HCl 수화물 형태 1, 및 HCl 수화물 형태 2에서 선택된 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드의 화합물 형태이다. 본 발명의 실시양태에서 형태는 유리 염기 수화물 형태 2이다. 본 발명의 실시양태에서 형태는 HCl 형태 1이다. 본 발명의 실시양태에서 형태는 HCl 수화물 형태 1이다. 본 발명의 실시양태에서 형태는 HCl 수화물 형태 2이다.
하기 구조 I의 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드:
<화학식 I>
Figure pct00001
및 그것의 제조 방법은, 특허 공보 WO2009/105500 (화합물 A6)에 기술되어 있다. (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드는 또한 액티브 바이오켐(Active Biochem) CAT# A-1191로부터 입수가능하다. 화합물은 ERK 활성 (즉, ERK1 및 ERK2 활성)을 억제하고, 예를 들어, 흑색종, 췌장암, 갑상선암, 대장암, 페암, 유방암, 및 난소암과 같이 넓은 스펙트럼의 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
제조:
(S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 유리 염기 합성은 19 단계이다. 화합물 제조는 3 개의 중간체인, A, B 및 C의 제조로 나뉘고 중간체의 커플링이 뒤따른다. 모든 중간체는 상업적으로 입수가능한 화합물에서 시작한다. 화합물 5는 산성 조건 하 상업적으로 입수가능한 브로모-4-시아노벤젠과 메틸 히드라진을 반응시켜 적당한 수율로 히드라지노이미데이트 2를 형성하여 제조된다. 2 개의 단계에서 포름산과 반응시킨 후 브로모페닐-N-메틸 트리아졸 중간체 3이 수득된다. 테트라히드로피리딘 고리는 상업적으로 입수가능한 Boc 보호된 테트라히드로피리딘-보로네이트의 스즈키(Suzuki) 반응에 의해 도입되어 삼환식 고리 시스템 4가 수득된다. 클로로아세트아미드 5는 탈보호된 4와 클로로아세틸클로라이드의 반응에 의해 훌륭한 수율로 수득된다. 피롤리딘 코어 10a는 상업적으로 입수가능한 6으로부터 시작하여 5 단계 반응에서 양호한 수율로 수득된다. 티오닐클로라이드와 반응시켜 티오메틸 올레핀 7이 수득된다. 고리화첨가반응 (2+3)으로 8을 수득했고 이어서 벤질 보호기의 제거로 9를 수득했다. 피롤리딘 코어의 L-타르타르산 분할로 메탄올로부터 여과 후 순수한 (S) 거울상이성질체 9가 수득된다. 메틸 에스테르를 Boc 유도체로 보호하고 가수분해한 후, 10이 총괄 50 % 수율로 수득된다. 화합물 17은 상업적으로 입수가능한 인다졸 11로부터 수득된다. 인다졸 11의 3-위치에서의 브롬화는 크로마토그래피 없이 훌륭한 수율로 진행되어 12를 수득했다. 브로모 화합물 12와 14의 스즈키 반응으로 크로마토그래피 후 니트로 인다졸 16을 수득했다. 16의 환원으로 크로마토그래피 없이 정량적 수율로 오일로서 아닐린 17을 수득했다. 중간체의 최종 커플링은 17과 10a의 커플링에 의해 진행되어 양호한 수율로 18을 수득했다. Boc 및 트리틸(Trityl) 기를 탈보호한 후 5와의 최종 커플링으로 크로마토그래피 후 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드를 수득했다. 최종 정제는 메탄올/디에틸에테르로부터 결정화하여 수행했다. 본 합성 경로는 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 유리 염기 (화합물 I)를 산출한 규모로 수행되었다.
핵심 중간체 5, 10 및 17로부터의 합성
A 제조:
Figure pct00002
B 제조:
Figure pct00003
C 제조:
Figure pct00004
최종 커플링:
Figure pct00005
유리 염기 수화물 형태 2의 제조
화합물 I을 상온에서 순수한 물에 현탁시켰다. 혼합물을 적어도 하루 동안 숙성시켜 결정질 형태 (유리 염기 수화물 형태 2)를 수득했다.
HCl 형태 1의 제조
HCl 수화물 형태 1 또는 HCl 수화물 형태 2를 상온에서 에틸 아세테이트, 톨루엔, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 아세톤 또는 테트라히드로푸란 (THF)에 현탁시켰다. 혼합물을 적어도 하루 동안 숙성시켜 결정질 형태 (HCl 형태 1)를 수득했다.
HCl 수화물 형태 1의 제조
화합물 I을 수성 이소프로판올 혼합물에 현탁시킨 후 염산을 첨가했다. 혼합물을 상온에서 적어도 하루 동안 숙성시켜 결정질 염 (HCl 수화물 형태 1)을 수득했다.
HCl 수화물 형태 2의 제조
화합물 I을 수성 아세톤 혼합물에 현탁시킨 후 염산을 첨가했다. 혼합물을 상온에서 적어도 하루 동안 숙성시켜 결정질 염 (HCl 수화물 형태 2)을 수득했다.
HCl 형태 1을 상온에서 순수한 물에 현탁시켰다. 혼합물을 적어도 하루 동안 숙성시켜 결정질 형태 (HCl 수화물 형태 2)를 수득했다.
유리 염기 수화물 형태 2 분말 X-선 회절 데이터
Figure pct00006
HCl 형태 1 분말 X-선 회절 데이터
Figure pct00007
HCl 수화물 형태 1 분말 X-선 회절 데이터
Figure pct00008
HCl 수화물 형태 2 분말 X-선 회절 데이터
Figure pct00009
필름 캐스트 공정
필름 캐스팅 방법은 분자수준으로 분산된 약물을 산출할 수 있는 적당량의 약물-중합체 또는 가소제 조합을 결정하기 위한 예비 분급 기술로 사용될 수 있다. 간단히 말해, 약물 및 중합체는 적당한 약물 중합체 용해도/용매의 혼합물을 갖는 공통 용매에 상이한 비로 용해되고 이어서 고체 분산체의 안정성에 다르게 영향을 미칠 수 있는 필름 캐스트 내 잔여 용매를 제거하기 위해 24 시간 동안 24 ℃에서 용매를 증발시켜 유리 표면 상에 필름을 형성한다. 용매가 증발하는데 더 오랜 시간이 걸려서 필름의 건조가 불완전할 가능성이 있기 때문에 물 또는 높은 끓는점 용매보다 휘발성 용매가 용매로서 바람직하다. 필름은 이어서 막자사발 및 막자를 사용하여 제분되고 이후 캡슐제 내로 충전되는 적절한 크기의 고체 분산체를 얻기 위하여 분급된다. 제분된 필름은 DSC, XRD 및 다른 분석 도구를 통해 그것의 비결정질 본질에 대해 분석된다.
고온 용융 압출 공정
(S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드의 고체 분산체는 압출 공정, 예를 들면 고온 용융 압출 공정을 사용하여 만들 수 있다. 간단히 말해, (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 수화물 형태 2 (DS) 및 중합체, 예를 들면 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 혼합기, 예를 들면 터뷸라(Turbula) 혼합기에서 DS:중합체 중량비 약 1:1 내지 1:5 사이로 블렌딩하고, 이어서 분말 혼합물을 진동 공급기를 사용하여 압출기, 예를 들면 레스트리즈 나노(Leistritz Nano) 16 mm 이축 스크류 압출기로 공급한다. 약물 중합체 블렌드를 압출하고 생성된 압출물을 예를 들어, 액체 질소에서 급냉시킨 후 분쇄기를 사용하여 밀링한다. 밀링된 압출물을 분급하고 혼합기, 예를 들면 터뷸라 혼합기를 사용하여 5 분 동안 초붕해제, 예를 들면 압출물의 10 중량%의 크로스포비돈과 과립외 블렌딩하고, 압출물/붕해제 블렌드는 차후에 캡슐에 충전하여 경질 젤라틴 캡슐제와 같은 제약 제형물을 제조하는데 사용된다.
필름 캐스트 방법 또는 고온 용융 압출 중 어느 하나를 통해 고체 분산체 조성물을 제조한 결과 비결정질 형태가 형성되고, 이것은 분쇄 이후 캡슐에 충전되고 약물 생체이용률을 향상시키기 위한 가용화 향상으로 이어지는 바람직한 형태이다.
필름 캐스팅 또는 고온 용융 압출을 통해 제조된 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 비결정질 형태를 포함하는 정제는 통상적인 정제화 절차 및 비히클 및 제형물의 화학적 안정성을 개선하기 위한 다른 부형제, 예컨대 희석제 (예를 들면 락토스, 아비셀(avicel), 만니톨, 이염기성 인산 칼슘), 붕해제 (예를 들면 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 녹말 글리콜레이트), 염 붕해제 (예를 들면 NaCl, NaHCO3, KH2PO4, K2SO4, KCl), 결합제 (예를 들면 포비돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스), 활택제/유동 촉진제 (예를 들면 규소 디옥시드), 윤활제 (마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트) 및 산화방지제 (예를 들어 BHT, BHA, 프로필 갈레이트)를 사용하여 형성될 수 있다.
결정질 피크의 부재는, XRD 분석에 의해 증명된 바대로, (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드가 고체 분산체 제형물에서 비결정질임을 나타낸다. 고체 분산체 제형물의 DSC 열상은 Tg가 110 ℃임을 밝혔고 이는 물리적 안정성을 의미한다. 133 ℃ ( (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 수화물 형태 2의 녹는점은 133 ℃이다)에서 용융 흡열의 부재는 또한 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드가 고체 분산체 제형물에서 비결정질임을 나타낸다.
실시예 1
(S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드의 고체 분산체
실시예 1a - 필름 캐스트 공정
(S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 고체 분산체와 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 필름을 다음 절차에 따른 용매 캐스팅 기술을 통해 제조했다:
단계 1: (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 결정질 수화물 형태 2 (HF-2) 및 과립형 중합체 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 등급 M을 1:3 (중량%) 비로 아세톤에 용해하고 (약물 담지 25 %) 이어서 용매를 증발시킨 후 임의의 잔여 용매를 더 제거하기 위해 필름 캐스트를 진공 건조시켰다.
단계 2: 필름 캐스트를 빻고/분쇄하고 #16 메쉬를 통해 분급했다.
이어서 빻은 분산체를 크기 00 경질 겔화 캡슐에 충전했다. 100 mg (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 및 300 mg의 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 캡슐에 담지했다.
히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트와의 고체 분산체는 ~ 50 mg 용량의 결정질 HF-2에 비교하여 노출의 ~ 10 배 증가로 2 단계 용해 연구에서 상당히 향상된 용해를 가져왔다. 또한, DSC 데이터는 ~ 120 ℃의 Tg를 갖는 고체 분산체의 양호한 물리적 안정성을 나타냈다.
전임상 개 약동학적 연구는 필름 캐스팅을 통해 제조된 고체 분산체가 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 수화물 형태 2의 다른 현탁액-기반 제형물을 능가함을 밝힌다.
표 1a
(S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 실시예 1a (50 mg 용량)의 전임상 개 약동학적 연구 결과
Figure pct00010
"HF-2"는 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 결정질 수화물 형태 2이다. "AF"는 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 비결정질 형태이다. "HPMCAS"는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트이다. "hg"는 수동 분쇄이다. "np"는 나노입자이다.
실시예 1b - 고온 용융 압출 공정
(S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 (약물)와 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (각각 5.5 및 6.0의 pH 감도인 L 및 M 등급)의 고온 용융 압출 제형물은 동시회전하는 스크류를 구비한 16 mm 레스트리즈 이축 스크류 압출기를 사용하여 25 % 약물 담지로 제조하였고 다음 공정 조건: (원통 온도 ~120-130C); 스크류 속력:-250 rpm 및 원통에 대해 25:1 L/D 형상을 사용했다.
(S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 결정질 수화물 형태 2 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트는 터뷸라 혼합기에서 1:3 (25 % 약물 담지)의 비로 블렌딩한 후 진동 공급기를 사용하여 레스트리즈 나노 16 mm 이축 스크류 압출기로 분말 혼합물을 공급했다. 약물 중합체 블렌드를 상기 언급한 압출 조건을 사용하여 압출했다. 압출한 다음에, 압출물을 액체 질소에서 급냉시키고 이어서 분쇄기를 사용하여 밀링했다. 빻은 압출물을 크기 30 메쉬에 통과시켰다. 분급한 압출물을 터뷸라 혼합기를 사용하여 압출물의 10 중량%의 초붕해제 크로스포비돈과 5 분 동안 과립외 블렌딩했다.
이어서 압출물 및 붕해제 블렌드를 크기 00 경질 젤라틴 캡슐에 충전했다. 100 mg (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드, 300 mg 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 및 40 mg 크로스포비돈을 캡슐에 담지했다.
압출에 의해 제조된 제형물은 약물의 용해를 상당히 향상시켰다. 2-단계 용해 연구에서, M 등급은 L 등급보다 우세했다. 압출물의 DSC 분석은 ~110 ℃의 Tg를 보여 양호한 물리적 안정성을 나타낸다. XRD 분석으로 결정질 피크가 없음을 밝혔고, 이는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 M 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 L 압출물 모두에 대해 약물이 비결정질임을 나타낸다.
50 mg/kg 용량의 상이한 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 제형물의 개 PK 연구 결과
고온 용융 압출에 의해 제조된 제형물은 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 결정질 수화물 형태 2보다 25-40 배 높은 노출을 가져왔다. 고온 용융 압출에 의해 제조된 제형물은 또한 약물의 비결정질 현탁액 제형물보다 1.6 배 더 높은 노출을 가져왔다. 고온 용융 압출 제형물의 제형물 성능은 블렌드/현탁액 형태로 존재하는 약물의 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 결정질 수화물 형태 2 HCL 염에 필적했다.
표 1b
(S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 실시예 1b (50 mg 용량)의 전임상 개 약동학적 연구 결과
Figure pct00011
"HF-2"는 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 결정질 수화물 형태 2이다. "AF"는 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 비결정질 형태이다. "HPMCAS L"은 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 등급 L이다. "HPMCAS M"은 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 등급 M이다. "CV(%)"는 변동 계수이다.

Claims (11)

  1. (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하고, (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비가 약 1:1 내지 1:5 사이인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 중량비는 약 1:3인 조성물.
  4. a) (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 수화물 형태 2 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트를 블렌딩하여 블렌드를 형성하는 단계,
    b) 이축 고온 용융 압출기를 통해 블렌드를 압출하여 압출물을 형성하는 단계,
    c) 공기 냉각 컨베이어 벨트에서 또는 냉각 롤러를 사용하여 압출물을 급냉시켜 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 비결정질 형태를 포함하는 급냉된 압출물을 형성하는 단계, 및
    d) 압출물을 펠렛화하여 펠렛을 형성하고 이어서 펠렛을 밀링하여 분쇄물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항의 조성물의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드 대 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트의 중량비가 약 1:1 내지 1:5 사이인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 비는 약 1:3인 방법.
  7. 유리 염기 수화물 형태 2, HCl 형태 1, HCl 수화물 형태 1, 및 HCl 수화물 형태 2에서 선택된 (S)-N-(3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-(4-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-3-(메틸티오)피롤리딘-3-카르복사미드의 화합물 형태.
  8. 제7항에 있어서, 유리 염기 수화물 형태 2인 화합물 형태.
  9. 제7항에 있어서, HCl 형태 1인 화합물 형태.
  10. 제7항에 있어서, HCl 수화물 형태 1인 화합물 형태.
  11. 제7항에 있어서, HCl 수화물 형태 2인 화합물 형태.
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