CN111662272A - 用于药物制剂的化合物 - Google Patents

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J·万
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Abstract

本发明涉及用于药物制剂的化合物。具体而言，本发明涉及药物技术领域，特别是涉及用于药物制剂的化合物形式的(S)‑N‑(3‑(6‑异丙氧基吡啶‑3‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基)‑1‑(2‑(4‑(4‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)‑3,6‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(甲硫基)吡咯烷‑3‑甲酰胺。

Description

用于药物制剂的化合物
本申请是申请号为201580066351.5，申请日为2015年12月14日，发明名称为“用于药物制剂的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺组合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别是涉及化合物形式的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺。
背景技术
WO2009/105500描述了ERK 抑制剂，包括用于制备它们的程序和用于制备包含ERK抑制剂的药物组合物的程序。所描述的药物组合物包括用于直接施用给患者的固体形式制剂，包括粉剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂；用于直接施用给患者的液体形式制剂，包括溶液剂、混悬剂和乳剂；适合于吸入的气雾剂制剂；用于随后施用给患者的意图在使用前不久转化为液体形式制剂（包括溶液剂、混悬剂和乳剂）的固体形式制剂；和用于直接施用给患者或经由透皮贴剂施用的透皮组合物，包括乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂。
(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，即WO2009/105500中描述的一种具体的ERK抑制剂，在结晶水合物形式2中是最稳定的。该形式具有差的溶解度，并且为了高效地制备某些用于施用给患者的药物组合物，包括适合于安全和有效的口服施用的片剂和胶囊，产生无定形的分散体以改善溶解度（其中所述药物的无定形形式与其结晶性的对应物相比应当具有更高的表观溶解度）是非常合乎需要的。
本发明提供了具有改善的溶解度的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的分散体，其允许高效的制备适合于向患者安全和有效的口服施用的片剂和胶囊。
发明内容
本发明为一种包含(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺和乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（hypromellose acetatesuccinate）的组合物，用于制备所述组合物的方法，以及所述组合物在制备用于施用给患者的药物制剂（包括胶囊制剂）中的用途。
附图说明
附图1是与(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺游离碱水合物形式2相关的粉末X-射线衍射数据图。
附图2是与(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺 HCl 形式1相关的粉末X-射线衍射数据图。
附图3是与(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺 HCl水合物形式1相关的粉末X-射线衍射数据图。
附图4是与(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺 HCl水合物形式2相关的粉末X-射线衍射数据图。
具体实施方式
本发明为一种组合物，其包含(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺和乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
在一个实施方案中，所述组合物包含(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺和乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，其中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺与乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的重量比为约1:1至1:5。在另一个实施方案中，所述重量比为约1:3。
本发明也为一种用于制备包含(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的硬明胶胶囊的薄膜铸造方法（film cast process），所述方法包括如下步骤：
a) 将(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺游离碱水合物形式2和乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶解在溶剂中以形成溶液，
b) 从所述溶液中蒸发溶剂以形成包含(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形形式的薄膜铸件（film cast ）；
c) 研磨所述薄膜铸件以形成研磨过的产品。
所述研磨过的产品然后可以被用于填充硬明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素胶囊或使用传统的压片程序配制成片剂。
在所述薄膜铸造方法的一个实施方案中，(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺与乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的重量比为约1:1至1:5。在所述薄膜铸造方法的另一个实施方案中，该比为约1:3。在所述薄膜铸造方法的另一个实施方案中，所述溶剂是丙酮。
本发明也为一种用于制备包含(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的硬明胶胶囊的热熔挤出方法，所述方法包括如下步骤：
a) 掺合(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺游离碱水合物形式2和乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯以形成掺合物，
b) 通过双螺杆热熔挤出机挤出所述掺合物以形成挤出物，
c) 在空气冷却的传送带上或使用冷的辊子冷激所述挤出物以形成包含(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形形式的冷激的挤出物，
d) 粒化所述挤出物以形成小丸并随后磨制所述小丸以形成研磨过的产品。
所述研磨过的产品可以然后与超级崩解剂（superdisintegrant）掺合，然后其可以被填充进硬明胶胶囊中。可替换地，所述冷激的挤出物可以被粒化、磨制、筛分并且然后用于使用传统的压片程序形成片剂。
在所述热熔挤出方法的一个实施方案中，(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺与乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的重量比为约1:1至1:5。在另一个实施方案中， 该比为约1:3。
用于上述方法的乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯可以呈颗粒形式或细粉状。各种等级都是合适的，包括等级M，其具有≥ 6.0的pH敏感性；等级L，其具有≥5.5的pH敏感性，以及等级H，其具有 ≥ 6.8的pH敏感性。超级崩解剂可以是交聚维酮。
本发明也为一种化合物形式的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，其选自游离碱水合物形式2、HCl 形式1、HCl水合物形式1和HCl水合物形式2。 在本发明的一个实施方案中，所述形式是游离碱水合物形式2。在本发明的一个实施方案中，所述形式是HCl 形式1。在本发明的一个实施方案中，所述形式是 HCl水合物形式1。在本发明的一个实施方案中，所述形式是HCl水合物形式2。
(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，下面的结构I：
Figure 17040DEST_PATH_IMAGE001
及其制备方法描述于专利公开WO2009/105500 (化合物A6)中。(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺也可得自Active BiochemCAT# A-1191。该化合物抑制ERK活性(即，ERK1和ERK2 活性)可用于治疗广谱的癌症，诸如，例如，黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
制备：
(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺游离碱合成为19步。化合物制备被分为三个中间体制备A、B和C，随后偶联所述中间体。所有中间体都起始为商购可得的化合物。 通过使商购可得的溴-4-氰基苯与甲基肼在酸性条件下反应以形成肼基亚氨酸酯2（以不大的产率）制备化合物5。在与甲酸反应（两步）之后，获得溴苯基-N-甲基三唑中间体3。通过商购可得的Boc保护的四氢吡啶-硼酸酯的Suzuki反应引入四氢吡啶环以获得三环环系统4。通过去保护的4与氯代乙酰氯的反应以优异的收率获得氯乙酰胺5。以商购可得的6为起始，经5步以良好的收率获得吡咯烷核心10a。与亚硫酰氯的反应得到甲硫基烯烃 7。环加成(2+3)得到8，随后去除苄基保护基以得到9。吡咯烷核心的L-酒石酸拆分得到纯的(S)对映异构体9（在从甲醇过滤之后） 。在保护为Boc衍生物和水解甲酯后，以总体上50%的收率获得10。从商购可得的吲唑11获得化合物17。吲唑11的3-位的溴化以优异的收率进行（无需色谱法）以获得12。 溴化合物12与14 的Suzuki反应在色谱法后得到硝基吲唑16。16的还原以定量收率（无需色谱法）得到苯胺17，为油。通过偶联17与10a以获得18 （以良好的收率）进行中间体的最后偶联。在去保护Boc和三苯甲基基团后，与5 的最后偶联在色谱法后得到(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺。最后的纯化通过从甲醇/乙醚中结晶来进行。该合成途径已经在交付(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺游离碱 (化合物I)的规模上进行了。
从关键中间体5、10和17合成
制备A:
Figure 403022DEST_PATH_IMAGE002
制备B:
Figure 448339DEST_PATH_IMAGE003
制备C:
Figure 420712DEST_PATH_IMAGE004
最后偶联:
Figure 500663DEST_PATH_IMAGE005
制备游离碱水合物形式2
在环境温度将化合物I悬浮在纯水中。将混合物老化至少1天，得到结晶形式(游离碱水合物形式2)。
制备 HCl 形式1
在环境温度将HCl水合物形式1或HCl水合物形式2悬浮在乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、丙酮或四氢呋喃(THF)中。将混合物老化至少1天，得到结晶形式(HCl 形式1)。
制备 HCl水合物形式1
将化合物I悬浮在含水的异丙醇混合物中，随后加入盐酸。将混合物在环境温度老化至少1天，得到结晶性的盐(HCl水合物形式1)。
制备 HCl水合物形式2
将化合物I悬浮在含水的丙酮混合物中，随后加入盐酸。将混合物在环境温度老化至少1天，得到结晶性的盐(HCl水合物形式2)。
在环境温度将HCl 形式1悬浮在纯水中。将混合物老化至少1天，得到结晶形式(HCl水合物形式2)。
游离碱水合物形式2 粉末X-射线衍射数据
2-ϴ, ° d-间距, Å 相对强度, %
4.24 20.82 44
10.04 8.81 19
12.78 6.92 49
13.48 6.57 7
14.22 6.23 14
14.98 5.91 30
15.79 5.61 26
16.76 5.29 29
17.92 4.95 82
18.89 4.70 100
19.70 4.51 49
20.41 4.35 74
20.76 4.28 87
21.26 4.18 56
22.16 4.01 40
22.85 3.89 16
24.88 3.58 11
25.75 3.46 18
26.85 3.32 8
28.16 3.17 14
28.67 3.11 13
29.37 3.04 5
31.52 2.84 8
33.60 2.67 2
34.50 2.60 3
37.72 2.39 3
HCl 形式1 粉末X-射线衍射数据
2-ϴ, ° d-间距, Å 相对强度, %
3.99 22.14 100
7.08 12.49 8
8.44 10.48 6
9.39 9.42 53
11.95 7.41 46
14.14 6.26 24
14.80 5.99 37
15.17 5.84 46
16.00 5.54 71
16.51 5.37 32
17.78 4.99 67
18.12 4.90 20
18.81 4.72 75
19.22 4.62 31
20.20 4.40 61
21.02 4.23 29
21.55 4.12 30
21.85 4.07 17
22.37 3.97 8
23.05 3.86 32
23.31 3.82 34
24.12 3.69 16
25.59 3.48 21
26.34 3.38 18
26.85 3.32 12
28.73 3.11 15
29.17 3.06 12
29.81 3.00 13
30.17 2.96 11
31.35 2.85 10
33.21 2.70 4
34.84 2.58 3
36.42 2.47 2
HCl水合物形式1 粉末X-射线衍射数据
2-ϴ, ° d-间距, Å 相对强度, %
4.34 20.38 16
5.31 16.63 2
6.57 13.45 9
7.20 12.28 3
8.79 10.07 3
9.93 8.91 11
10.76 8.22 7
11.25 7.87 9
12.03 7.36 3
13.39 6.61 25
14.12 6.27 32
14.67 6.04 41
15.38 5.76 14
16.22 5.46 21
17.31 5.12 59
18.17 4.88 43
19.08 4.65 54
19.41 4.57 67
20.21 4.39 100
21.42 4.15 45
22.58 3.94 63
23.77 3.74 33
24.50 3.63 12
26.11 3.41 35
27.51 3.24 28
28.25 3.16 15
29.57 3.02 13
30.61 2.92 14
31.47 2.84 14
32.70 2.74 7
38.69 2.33 5
HCl水合物形式2 粉末X-射线衍射数据
2-ϴ, ° d-间距, Å 相对强度, %
4.53 19.49 15
7.07 12.51 3
9.10 9.72 5
10.69 8.27 15
11.24 7.87 18
13.76 6.44 12
14.29 6.20 27
14.58 6.08 28
15.03 5.90 30
16.60 5.34 22
17.16 5.17 23
17.59 5.04 42
18.31 4.85 58
18.95 4.68 21
20.20 4.40 100
21.17 4.20 41
22.01 4.04 42
23.05 3.86 41
23.57 3.78 27
25.65 3.47 27
26.99 3.30 14
27.81 3.21 18
28.53 3.13 15
29.24 3.05 16
31.07 2.88 9
32.25 2.78 8
33.44 2.68 6
35.26 2.55 4
36.85 2.44 2
薄膜铸造方法
薄膜铸造方法（Film casting method）可以被用作用于确定可以产生分子水平上的分散的药物的药物-聚合物或增塑剂组合的正确量的初筛技术。简言之，将药物和聚合物以不同的比例溶解于具有足够的药物聚合物溶解度的常用溶剂/溶剂混合物中，然后通过在24℃蒸发溶剂24小时以除去所述薄膜铸件中的否则可以影响固体分散体的稳定性的残余溶剂从而在玻璃表面上形成薄膜。挥发性溶剂相对于水或高沸点溶剂是优选的，因为所述溶剂将会花费更长的时间来蒸发，并且存在所述薄膜的不完全干燥的可能性。随后使用研钵和研棒粉碎所述薄膜并进行筛分以得到合适尺寸的固体分散体，然后将其填充胶囊中。经由DSC、XRD和其它分析工具分析粉碎的薄膜的无定形性质。
热熔挤出方法
可以使用挤出方法诸如热熔挤出方法来得到(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的固体分散体。简言之，将(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺水合物形式2 (DS)和聚合物诸如乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯以约1:1至1:5的DS:聚合物重量比在混合机诸如Turbula混合机中掺合，随后使用振动式送料器将所述粉末混合物送料至挤出机诸如Leistritz Nano 16 mm双螺杆挤出机。挤出所述药物聚合物掺合物并将所得挤出物在例如液氮中冷激，并随后使用研磨机磨制。将磨制的挤出物进行筛分并使用混合机诸如Turbula混合机将其颗粒外地与超级崩解剂诸如交聚维酮（所述挤出物的10% w/w）掺合5分钟，并且所述挤出物/崩解剂掺合物随后用于制备药物制剂诸如硬明胶胶囊（通过填充所述胶囊）。
经由薄膜铸造方法或热熔挤出制备的固体分散体组合物都可导致无定形形式的形成，其在研磨后被填充进胶囊中并且是导致用于提高药物生物利用度的溶解增强的合乎需要的形式。
包含经由薄膜铸造或热熔挤出制备的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形形式的片剂可以使用常规压片程序和媒介物以及其它赋形剂（包括稀释剂 (诸如乳糖、avicel、甘露醇、磷酸氢钙)、崩解剂(诸如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠)、盐崩解剂(诸如NaCl、NaHCO3、KH2PO4、K2SO4、KCl)、粘合剂(诸如聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素)、助流剂/流动促进剂(诸如二氧化硅)、润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠)和抗氧化剂(例如 BHT、BHA、没食子酸丙酯)）来形成从而改善所述制剂的化学稳定性。
XRD分析证实了不存在结晶峰，这表明(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺在所述固体分散体制剂中为无定形的。固体分散体制剂的DSC温谱图显示110oC 的Tg，这表明了物理稳定性。不存在在133oC的熔化吸热((S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺水合物形式2的熔点为133oC)也表明了(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺在所述固体分散体制剂中为无定形的。
实施例1
(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的固体分散体
实施例1a –薄膜铸造方法
根据下述程序，经由溶剂铸造技术制备具有乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺固体分散体的薄膜：
步骤1: 将(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶水合物形式2 (HF-2)和颗粒状聚合物乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（等级M）以1:3 (%w/w)比(载药量25%)溶解在丙酮中，随后蒸发溶剂，随后真空干燥所述薄膜铸件以进一步除去任何残余的溶剂。
步骤2: 将所述薄膜铸件粉碎/研磨并经#16目筛分。
将粉碎的分散体随后填充进00尺寸的硬明胶胶囊（hard gelation capsule）。将100 mg (S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺和300 mg乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯装进胶囊中。
具有乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的固体分散体在2-阶段溶出研究中产生了显著提高的溶出，与在~50 mg剂量的结晶性的 HF-2相比，具有暴露的~10倍增加。此外，DSC数据表明了所述固体分散体的良好的物理稳定性，具有~ 120℃的Tg。
临床前的狗药物代谢动力学研究表明经由薄膜铸造制备的固体分散体胜过(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺水合物形式2的其它基于混悬剂的制剂。
表1a
(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺实施例1a (50 mg剂量)的临床前的狗药物代谢动力学研究的结果
Figure 526388DEST_PATH_IMAGE006
Figure 59001DEST_PATH_IMAGE007
“HF-2”为(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶水合物形式2。“AF”为(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形形式。“HPMCAS”为乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。“hg”为手研磨的。 “np”为纳米粒。
实施例1b –热熔挤出方法
使用具有共同旋转的螺杆的16 mm Leistritz双螺杆挤出机，使用下述工艺条件以25%载药量制备具有乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 (L和M等级，分别具有5.5和6.0的pH敏感度)的 (S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺(药物)的热熔挤出制剂：(机筒温度~120-130C)；螺杆速度 :-250 rpm和25:1 L/D配置（对于机筒而言）。
将(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶水合物形式2和乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯以1:3的比例(25% 载药量)在Turbula混合机中掺合，随后使用振动式送料器将粉末混合物送料至Leistritz Nano 16mm双螺杆挤出机。使用上面提及的挤出条件挤出药物聚合物掺合物。挤出后，将挤出物在液氮中冷激并随后使用研磨机磨制。将粉碎的挤出物通过30目的尺寸。使用Turbula混合机将筛分过的挤出物与超级崩解剂交聚维酮（所述挤出物的10% w/w）颗粒外地掺合5分钟。
随后将所述挤出物和崩解剂掺合物填充进00尺寸硬明胶胶囊。将100 mg (S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺、300 mg 乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和40 mg交聚维酮装进胶囊中。
通过挤出制备的制剂显著地增强了药物的溶出。在2-阶段溶出研究中，M等级优于L等级。所述挤出物的DSC分析表明了良好的物理稳定性，显示了~110oC的Tg。XRD分析证实缺少结晶性峰，表明药物对于乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 M和乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯L 挤出物两者而言都是无定形的。
不同的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺制剂（50 mg/kg剂量）的狗PK研究的结果：
通过热熔挤出制备的制剂导致了比(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶水合物形式2高25-40倍的暴露。通过热熔挤出制备的制剂还导致了比所述药物的无定形混悬剂制剂高1.6倍的暴露。所述热熔挤出制剂的制剂性能与作为掺合物/混悬剂 形式存在的药物的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶水合物形式2 HCL盐相当。
表1b
(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺实施例1b (50 mg剂量)的临床前的狗药物代谢动力学研究的结果
Figure 585797DEST_PATH_IMAGE008
Figure 520255DEST_PATH_IMAGE009
“HF-2”为(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶水合物形式2。“AF”为(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形形式。“HPMCAS L”为乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等级L。“HPMCAS M”为乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等级M。“CV(%)”为变异系数。
其它方案
本发明还涉及以下技术方案：
1. 组合物，其包含(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺和乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
2. 方案1的组合物，其包含 (S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺和乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，其中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺与乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的重量比为约1:1至1:5。
3. 方案2的组合物，其中所述重量比为约1:3。
4. 用于制备方案1的组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a) 掺合(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺水合物形式2和乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯以形成掺合物，
b) 通过双螺杆热熔挤出机挤出所述掺合物以形成挤出物，
c) 在空气冷却的传送带上或使用冷的辊子冷激所述挤出物以形成包含(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形形式的冷激的挤出物，
d) 粒化所述挤出物以形成小丸并随后磨制所述小丸以形成研磨过的产品。
5. 方案4的方法，其中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺与乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的重量比为约1:1至1:5。
6. 方案4的方法，其中该比为约1:3。
7. 选自游离碱水合物形式2、HCl 形式1、HCl水合物形式1和HCl水合物形式2的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的化合物形式。
8. 方案7的化合物形式，其为游离碱水合物形式2。
9. 方案7的化合物形式，其为HCl 形式1。
10. 方案7的化合物形式，其为HCl水合物形式1。
11. 方案7的化合物形式，其为HCl水合物形式2。

Claims (11)

1.化合物，其选自: (S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺游离碱水合物形式2；(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺HCl 形式1；(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺HCl水合物形式1；(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺HCl水合物形式2。
2.权利要求1的化合物，其中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺游离碱水合物形式2的特征在于：具有12.78、18.89、20.41和20.76的2-ϴ值的X-射线粉末衍射谱。
3.权利要求1的化合物，其中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺HCl 形式1的特征在于：具有3.99、16.00、17.78和18.81的2-ϴ值的X-射线粉末衍射谱。
4.权利要求1的化合物，其中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺HCl水合物形式1的特征在于：具有17.31、19.41、20.21和22.58的2-ϴ值的X-射线粉末衍射谱。
5.权利要求1的化合物，其中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺HCl水合物形式2的特征在于：具有17.59、18.31、20.20和22.01的2-ϴ值的X-射线粉末衍射谱。
6.权利要求1的化合物，其是(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺游离碱水合物形式2。
7.权利要求1的化合物，其是(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺HCl 形式1。
8.权利要求1的化合物，其是(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺HCl水合物形式1。
9.权利要求1的化合物，其是(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺HCl水合物形式2。
10.药物组合物，其包含权利要求7的化合物和药学上可接受的载体。
11.权利要求7的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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