JP2024508601A

JP2024508601A - 多層経口薄フィルム

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Publication number: JP2024508601A
Application number: JP2023542875A
Authority: JP
Inventors: ミヒャエル・リン; マーリオ・フィッカー; クラウディア・ノレッリ
Original assignee: エルテーエスローマンテラピー－ジステーメアーゲー
Priority date: 2021-01-15
Filing date: 2022-01-14
Publication date: 2024-02-28
Also published as: MX2023008402A; CA3208332A1; DE102021100779A1; AU2022208205A1; WO2022152877A1; US20240156726A1; EP4277595A1; CN116829129A; KR20230131299A

Abstract

本発明は、少なくとも１つのポリマーならびに、薬学的有効成分および少なくとも１つのポリエチレングリコールを含む、少なくとも１つのバッキング層を含む少なくとも１つのマトリクス層を含む多層口腔物フィルムに関する。本発明はまた、薄フィルムの製造方法、および医薬品としてのそのような薄フィルムの使用に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、多層経口薄フィルム、その製造方法、およびそのような経口薄フィルムの医薬品としての使用に関する。

経口薄フィルムは、少なくとも１つの薬学的活性薬剤を含有する薄フィルムであり、口腔内または口腔粘膜に直接留置され、そこで溶解するか、または柔らかくなり、そうすることによって活性薬剤を送達する。これらのフィルムは、特に、薄い単層または多層の活性薬剤含有ポリマー系フィルムであり、粘膜、特に口腔粘膜に適用された場合に、活性薬剤をその中に直接送達することができる。口腔粘膜への極めて良好な血液供給が、活性薬剤の血流への迅速な移行を確実にする。この投与システムは、活性薬剤の大部分が粘膜から吸収されるため、従来の錠剤の活性薬剤の剤形の場合に生じる初回通過効果を回避するという利点を有する。活性薬剤はフィルム中に溶解するか、乳化するか、分散させることができる。

先行技術から知られている経口薄フィルムは、患者の粘膜上の一点に長時間留まることを意図する場合、永続的な浸食にさらされるという欠点を有する。このため、材料の大部分が飲み込まれ、その結果、所望の期間、適用部位に残存しないことになる。しかし、滞留時間は、薬学的活性薬剤の経粘膜輸送にとって決定的な重要性を持つ可能性がかなりある。さらに、多くの活性薬剤は味が悪く、特に舌に接触した時に不快に感じられる。

裏面の保護層は、液体が製剤に浸透し、製剤が急速に溶解するのを防ぐことができるため、活性薬剤が適用部位に最大限の時間留まり、粘膜への最大限の可能な浸透または遅延放出を達成する。バッキング層のもう一つの効果は、投与されたフィルムが適用部位から剥離し、歯のような他の場所に付着するのを防ぐことである。さらに、活性薬剤による不快な味をバッキング層によって隠すことができる。

このようなバッキング層の材料としては、不溶性またはゆっくり溶けるポリマーやポリマーフィルムがよく使われる。しかし、これらは適用後に取り除くか飲み込まなければならないという欠点がある。

ゆっくり溶けるポリマーで作られたバッキング層は、長鎖の高分子ポリマーをベースにしているという欠点もある。これらは粘度が高いため加工が難しい（乾燥時間が長い、不規則なフィルム）。さらに、口腔内の唾液の粘度を増加させる傾向があり、その結果、ぬるぬるした感じが生じる。

さらなる問題は、活性薬剤含有層とバッキング層で構成される部分の接着がしばしば不十分であることである。例えば、それらが空気湿度に対して異なる反応を示す場合、保管中に両者が剥離する危険性がある。

本発明の目的は、従来技術の上述の欠点を克服することにある。特に、本発明の目的は、少なくとも１つのバッキング層を有する多層経口薄フィルムを提供することであり、バッキング層は、特に低融点、安全な毒性プロファイル、および滑らかな表面を有する。さらに、バッキング層は、可能な限りゆっくりと溶解し、従って、適用されたフィルムが飲み込まれないように保護し、活性薬剤との直接接触から舌を保護し、従って、活性薬剤から生じる不快な味を防止または低減しなければならない。活性薬剤はまた、追加の唾液からも保護されなければならず、これは特に活性薬剤または活性薬剤の浸透がｐＨ感受性であり、多すぎる唾液の結果としてｐＨ値が変化する場合に有利である。

さらに、このようなフィルムの製造方法を提供することで、経口薄フィルムにおいて、活性薬剤含有層とバッキング層との間の固定された接合を確実にする。

上記目的は、請求項１に記載の多層経口薄フィルム、特に、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの薬学的活性薬剤を含むマトリクス層、ならびに少なくとも１つのバッキング層を含む多層経口薄フィルムであって、少なくとも１つのバッキング層が、少なくとも１つのポリエチレングリコールを含む多層経口薄フィルムによって対処される。

このような多層経口薄フィルムは、その滑らかな表面、低い融点および安全な毒性プロファイルのために、ポリエチレングリコールを含む層が経口薄フィルムのバッキング層としてよく適しているという利点を有する。ポリエチレングリコールを含む層は、口内でゆっくりと溶解し（活性薬剤層よりもゆっくりと溶解する）、従って、適用された経口薄フィルムが飲み込まれないように保護され、さらに、活性薬剤との直接接触から舌を保護し、活性薬剤から生じる不快な味を防止または低減する。さらに、活性薬剤は追加の唾液から保護され、これは、例えば、活性薬剤または活性薬剤の浸透がｐＨ感受性であり、多すぎる唾液の結果としてｐＨ値が変化する場合に有利である。２つの層の異なる粗さ（ポリエチレングリコールを含む層はやや滑らかで、活性薬剤含有層は比較するとやや粗い）は、患者が経口薄フィルムのどちら側を粘膜に向けて適用するかを決定し使用することができる。粗さの違いにより、患者は経口薄フィルムが口の中で正しい面を上にしているかどうかも、口の中の感触として知覚する。

さらに、バッキング層を着色剤で着色することで、より良好な視認性を得ることができる。

さらに、適用時の口当たりを良くするために香味剤を配合することも可能で、これは公知のフィルムに対して大きな利点である。

本明細書において、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」を意味することもできる。

「バッキング層」という用語は、多層経口薄フィルムの最外層の一つである多層経口薄フィルムの層を意味すると理解される。

ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、一般式：

の化合物である。

より高分子の固体ポリエチレングリコール（溶融温度約６５℃）は、しばしばポリエチレンオキシドまたはポリオキシエチレン（ＰＥＯまたはよりまれにＰＥＯＸと略される）またはポリワックスとも呼ばれる。本明細書では、「ポリエチレングリコール」、「ポリエチレンオキシド」および「ポリオックス（ｐｏｌｙｏｘ）」という用語は等価的に使用される。

本発明による多層経口薄フィルムは、好ましくは、マトリクス層が少なくとも１つの水溶性ポリマーを含むことを特徴とする。

水溶性ポリマーは、化学的に全く異なる天然または合成ポリマーを含むが、その共通の特徴は、水または水性媒体への溶解性である。前提条件として、これらのポリマーは水溶性に十分な数の親水性基を有し、架橋されていない。親水性基は、非イオン性、アニオン性、カチオン性および／または双性イオン性であってよい。

水溶性ポリマーは、好ましくは２５℃で１００ｇ／Ｌを超える水への溶解度を有する。

少なくとも１つの水溶性ポリマーは、好ましくは、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストラン、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルまたはプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、アルギン酸塩、ペクチン、プルラン、トラガカント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギーナン、および天然ゴムからなる群から選択され、ポリビニルアルコールが特に好ましい。

本発明による多層経口薄フィルムは、好ましくは、少なくとも１つのポリマー、好ましくは水溶性ポリマーが、多層経口薄フィルムの活性薬剤含有マトリクス層中に、活性薬剤含有マトリクス層の総重量に対して、１０～９０ｗｔ％、好ましくは２０～６０ｗｔ％、特に好ましくは３０～５０ｗｔ％の量で提供されることを特徴とする。

少なくとも１つの薬学的活性薬剤は、原則として、いかなる制限も受けないが、好ましくは、経口および／または経粘膜適用に適したすべての薬学的活性薬剤から選択される。

本発明によれば、特定の薬学的活性薬剤のすべての薬学的に許容される塩および溶媒和物もまた、薬学的活性薬剤に包含される。

好ましい活性薬剤は、活性薬剤の分類である鎮痛薬、ホルモン薬、催眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、中枢神経興奮薬、向精神神経薬、神経筋遮断薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、昇圧薬、抗うつ薬、鎮咳薬、去痰薬、甲状腺ホルモン薬、性ホルモン薬、抗糖尿病薬、抗腫瘍活性薬剤、抗生物質、化学療法薬および麻薬を含む群から選択されるが、この群は網羅的なものではない。

少なくとも１つの薬学的活性薬剤は、特に好ましくはケタミンおよび／またはその薬学的に活性な塩もしくは溶媒和物、好ましくはケタミンＨＣｌである。

ケタミンは、（Ｓ）－（±）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オン、（Ｒ）－（±）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オン、およびラセミ体（ＲＳ）－（±）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オンを意味すると理解される。

（Ｓ）－ケタミンまたはその薬学的に許容される塩、特に（Ｓ）－ケタミンＨＣｌは、（Ｓ）－ケタミンの鎮痛および麻酔効力は（Ｒ）型のそれよりも約３倍高いので、特に好ましくはケタミンの単一の立体異性体として存在する。

マトリクス層中の活性薬剤含有量は、比較的広い範囲内で変化させることができる。マトリクス層の乾燥重量に対して、１０～６０ｗｔ％の範囲が好適であると言える。一実施形態では、マトリクス層中の活性薬剤の割合はむしろ低い範囲にあり、例えば、活性薬剤が強い不快な味を有し、それをより多量の味マスキング剤で補わなければならない場合である。この場合、１０～４０ｗｔ％の範囲が適切な活性薬剤分率として挙げられる。別の実施態様において、本発明による剤形中の活性薬剤の割合は、むしろ、より上の範囲にあり、４０～６０ｗｔ％、特に４５～５５ｗｔ％の含有量が特に好ましいと述べることができる。

（Ｓ）－ケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、特に好ましくは、活性薬剤含有マトリクス層の乾燥重量に対して４５～５５ｗｔ％の量でマトリクス層中に存在する。

本発明による多層経口薄フィルムは、さらに好ましくは、マトリクス層が、着色剤、香味剤、甘味剤、可塑剤、味マスキング剤、乳化剤、増強剤、ｐＨ調整剤、湿潤剤、保存剤および／または抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つの補助剤を含むことを特徴とする。

これらの各補助剤は、好ましくは、この層の総重量に対して０．１～４０ｗｔ％、好ましくは０．１～３０ｗｔ％、特に好ましくは０．１～１５ｗｔ％、非常に特に好ましくは０．１～１０ｗｔ％、または０．１～５ｗｔ％の量でマトリクス層に含有される。

少なくとも１つのポリエチレングリコールは、好ましくは少なくとも２０，０００ｇ／ｍｏｌ～７，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは４０，０００ｇ／ｍｏｌ～５００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは９５，０００ｇ／ｍｏｌ～１０５，０００ｇ／ｍｏｌ、特に約１００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。

分子量は、後述のレオロジー測定から導き出される。

本発明による多層経口薄フィルムは、さらに好ましくは、少なくとも１つのポリエチレングリコールが、２５℃で測定して、３０ｍＰａ・ｓ～５０ｍＰａ・ｓの粘度を有することを特徴とする。

記載されている粘度は、いずれの場合もポリエチレングリコールの水中５ｗｔ％溶液を指し、ブルックフィールド粘度計、モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．１で５０ｒｐｍ、温度２５℃で測定される。

商品名ポリオックス（ＰＯＬＹＯＸ）ＷＳＲＮ－１０（ダウケミカル社）で知られているポリエチレングリコールが特に好ましい。

本発明による多層経口薄フィルムは、さらに好ましくは、少なくとも１つのポリエチレングリコールが、少なくとも１つのバッキング層の総重量に対して、６０～１００ｗｔ％の量で、好ましくは８０～１００ｗｔ％の量で、少なくとも１つのバッキング層に含まれることを特徴とする。

本発明による多層経口薄フィルムは、さらに好ましくは、少なくとも１つのポリエチレングリコールが、少なくとも１つのバッキング層の総重量に対して、６５～１００ｗｔ％、または７０～１００ｗｔ％、または８５～１００ｗｔ％、または９０～１００ｗｔ％、または９５～１００ｗｔ％の量で、少なくとも１つのバッキング層に含まれることを特徴とする。

本発明による多層経口薄フィルムは、さらに好ましくは、少なくとも１つのポリエチレングリコールが、少なくとも１つのバッキング層中に、少なくとも１つのバッキング層の総重量に対して６０～９７．５ｗｔ％、または６５～９７．５ｗｔ％、または７０～９７．５ｗｔ％、または８０～９７．５ｗｔ％、または８５～９７．５ｗｔ％、または９０～９７．５ｗｔ％、または９５～９７．５ｗｔ％の量で含有されることを特徴とする。

本発明による多層経口薄フィルムは、さらに好ましくは、少なくとも１つのポリエチレングリコールが、少なくとも１つのバッキング層中に、少なくとも１つのバッキング層の総重量に対して６０～９７．５ｗｔ％、または６５～９７．５ｗｔ％、または７０～９７．５ｗｔ％、または８０～９７．５ｗｔ％、または８５～９７．５ｗｔ％、または９０～９７．５ｗｔ％、または９５～９７．５ｗｔ％の量で、さらに同様に２～２．５ｗｔ％の少なくとも１つの可塑剤、好ましくはグリセリンが含有されることを特徴とする。

本発明による多層経口薄フィルムは、好ましくは、少なくとも１つのバッキング層が、着色剤、香味剤、甘味剤、味マスキング剤、乳化剤、増強剤、ｐＨ調整剤、湿潤剤、保存剤および／または抗酸化剤を含む群から選択される少なくとも１つの補助剤を含むことを特徴とする。

これらの補助剤は物質のそれぞれは、好ましくは、この層の総重量に対して０．１～１０ｗｔ％、好ましくは０．１～５ｗｔ％、特に好ましくは０．１～２．５ｗｔ％の量でバッキング層に含有される。

本発明による多層経口薄フィルムは、好ましくは、少なくとも１つのバッキング層が、少なくとも１つのバッキング層の総重量に対して、少なくとも１つの可塑剤、好ましくはグリセリンを、好ましくは０．５～５ｗｔ％の量で、特に好ましくは２～２．５ｗｔ％の量で含有することを特徴とする。

本発明による多層経口薄フィルムは、原理的に、含まれる層の数に制限はない。

例えば、多層経口薄フィルムが複数の活性薬剤含有マトリクス層を有する実施形態も考えられる。

多層経口薄フィルムが多層経口薄フィルムの反対側に２つのバッキング層を有する実施形態も考えられる。

特に、少なくとも１つのマトリクス層と少なくとも１つのバッキング層とを互いにできるだけ強固に接合するために、少なくとも１つのマトリクス層と少なくとも１つのバッキング層との間に少なくとも１つの接着剤層を設けることができる。

接着剤層とは、ＤＩＮＥＮ９２３：２０１６－０３に定義される接着剤として作用し得る層を意味する。従って、非接着剤層は、上記で定義されたような接着剤として作用することはできない。

好適な接着剤コーティングは、特に、独国特許出願公開第１０２０１４１２７４５２号に記載されているような水溶性接着剤コーティングであり、その内容はここに完全に組み込まれる。

好適な接着剤層は、少なくとも１つの水溶性ポリマーおよび少なくとも１つの可塑剤を含み、少なくとも１つの水溶性接着剤層中の少なくとも１つの水溶性ポリマーは、シェラック、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニル／ポリエチレングリコール共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンを含み、少なくとも１つの水溶性接着剤層中の少なくとも１つの可塑剤が、グリセリン、ポリエチレングリコール、特にポリエチレングリコール２００、および／またはクエン酸トリブチルを含む。少なくとも１つの水溶性ポリマーと少なくとも１つの接着剤層中の少なくとも１つの可塑剤との重量比は、好ましくは約８５～５０対約１５～５０である。

少なくとも１つの水溶性ポリマーと少なくとも１つの可塑剤を含むこのような接着剤層は、中間的な水溶性接着剤層として、それ自体粘着性のない２つのさらなる層を互いにしっかりと接着させることができ、その結果、複数のオーバーコート操作を行うことなく多層経口フィルムを構築することができる。

本発明による多層経口薄フィルムは、好ましくは、多層経口薄フィルムが正確に２層、具体的には、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの薬学的活性薬剤を含むマトリクス層と、少なくとも１つのポリエチレングリコールを含むバッキング層とからなることを特徴とする。

活性薬剤含有マトリクス層は、一実施形態では平滑フィルムとすることができる。

本発明による多層経口薄フィルムは、好ましくは、マトリクス層が空隙を有する固化された泡状物の形態で存在することを特徴とする。

フィルムの空隙とそれに伴う大きな表面積は、特に水もしくは唾液または他の体液を剤形の内部に入りやすくし、その結果、剤形の溶解と活性薬剤の放出を促進する。

急速に吸収される活性薬剤の場合、経粘膜吸収はマトリクス層の急速な溶解によっても改善される。

一方、前記空隙の壁厚は、例えば固化した気泡を表すため、これらの空隙の急速な溶解または破壊が起こるように、好ましくは小さい。

この実施形態のさらなる利点は、比較的高い面積密度にもかかわらず、同等の非泡状化組成物を使用するよりも、泡状物として処方することにより、より速い乾燥が達成され得ることである。

本発明による多層経口薄フィルムは、好ましくは、空隙が互いに隔離され、好ましくは気泡の形態で存在し、空隙が空気またはガス、好ましくは不活性ガス、特に好ましくは窒素、二酸化炭素、ヘリウムまたはこれらのガスの少なくとも２つの混合物で満たされていることを特徴とする。

別の実施形態によれば、空隙は、好ましくはマトリクスを貫通する連続的なチャネルシステムを形成することによって、互いに接続されていることが提供される。

前記空隙は、好ましくは、マトリクス層の総体積に対して、５～９８％、好ましくは５０～８０％の体積分率を有する。このようにして、マトリクス層の溶解を促進するという有利な効果が好適に影響される。

さらに、乾燥前または乾燥後の泡状物の安定性を向上させるために、表面活性剤または界面活性剤を、泡状物形成のためのマトリクスポリマーもしくはポリマーマトリクスに、または乾燥前もしくは乾燥後に得られた泡状物に添加することができる。

本発明による剤形の特性に影響を及ぼすもう一つのパラメータは、空隙または気泡の直径である。気泡または空隙は、好ましくは、気泡の直径を広い範囲でほぼ場合により調整できる泡立て機を用いて作成される。従って、気泡または空隙の平均直径は、例えばマイクロトモグラフィーまたは顕微鏡によって測定され、１～３５０μｍの範囲とすることができる。特に好ましくは、直径は４０～２００μｍの範囲である。

本発明による多層経口薄フィルムは、好ましくは、平均粗さＲａが２．０μｍより大きい粗面および平均粗さＲａが１．０μｍより小さい平滑面を有する。

別の実施形態において、本発明による多層経口薄フィルムは、多層経口薄フィルムが粗面および平滑面を有し、粗面が平滑面よりも１．０μｍ大きい平均粗さＲａを有することを特徴とする。

粗さは、ここでは、例えば、半径２μｍの測定スタイラスを備えたＫＬＡＴｅｎｃｏｒＰ１５プロフィロメーターで測定することができる。この目的のために、例えば、経口薄フィルムの両面を２ｍｍ×２ｍｍの面積で表面スキャンする。２ｍｍ×２ｍｍのスキャン領域からランダムに３本のラインスキャンを選択し、粗さパラメータＲａ、Ｒｑ、Ｒｐ、およびＲｖを決定する。

サンプルの評価のために、以下の粗さパラメータを決定することができる：
Ｒａ：平均粗さ。中心線からの測定点の平均距離を指定する。
Ｒｑ：二乗粗さ（ＲＭＳ粗さとも）；偏差の二乗の平均から計算され、二乗平均に対応する。
Ｒｐ：ピークの高さ、中心線と最大測定値との間の距離。
Ｒｖ：谷間の深さ、中心線と最小測定値との間の距離。

本発明による多層経口薄フィルムは、さらに好ましくは、多層経口薄フィルムが、バッキング層のないマトリクス層単独よりも少なくとも１つの薬学的活性薬剤の放出が少なくとも３０％遅いことを特徴とする。

このことは、マトリクス層上にバッキング層が存在することにより、少なくとも１つの薬学的活性薬剤の放出を少なくとも３０％遅らせることができることを意味する。

本発明による経口薄フィルムは、好ましくは０．５ｃｍ^２～１０ｃｍ^２、特に好ましくは１ｃｍ^２～８ｃｍ^２の面積を有する。

本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、多層経口薄フィルムの面積密度が１０～５００ｇ／ｍ^２、好ましくは７０～４００ｇ／ｍ^２であることを特徴とする。

マトリクス層の面積密度は、好ましくは少なくとも１０ｇ／ｍ^２、より好ましくは少なくとも２０ｇ／ｍ^２、または少なくとも３０ｇ／ｍ^２、または最も好ましくは少なくとも５０ｇ／ｍ^２、または４００ｇ／ｍ^２以下、より好ましくは３５０ｇ／ｍ^２以下、または３００ｇ／ｍ^２以下、または最も好ましくは１５０ｇ／ｍ^２未満である。好ましくは、面積密度は１０～４００ｇ／ｍ^２、より好ましくは２０～３５０ｇ／ｍ^２、または３０～３００ｇ／ｍ^２、最も好ましくは５０～１５０ｇ／ｍ^２である。

バッキング層の面積密度は、活性薬剤が唾液中で溶解しないように保護するために、溶解挙動とバッキング層の機能を制御するために重要である。活性薬剤の十分な保護と十分な溶解時間を確保するためには、ある程度の厚みが必要であり、これは通常、少なくとも活性浸透要件と同じ長さであるべきであり、従ってマトリクス層の溶解時間である。

従って、バッキング層が、少なくとも１０ｇ／ｍ^２、より好ましくは少なくとも２０ｇ／ｍ^２、もしくは少なくとも３０ｇ／ｍ^２、最も好ましくは少なくとも５０ｇ／ｍ^２の面積密度、または４００ｇ／ｍ^２以下、より好ましくは３５０ｇ／ｍ^２以下、もしくは３００ｇ／ｍ^２以下、もしくは最も好ましくは１５０ｇ／ｍ^２以下の面積密度、または１０～４００ｇ／ｍ^２、より好ましくは２０～３５０ｇ／ｍ^２、もしくは３０～３００ｇ／ｍ^２、最も好ましくは５０～１５０ｇ／ｍ^２の面積密度を有することが好ましい。

好ましくは、マトリクス層および少なくとも１つのバッキング層はそれぞれ、約１０μｍ～約５００μｍ、特に好ましくは約２０μｍ～約３００μｍの層厚を有する。

特に、バッキング層は、サイズの点でマトリクス層と等しいか、またはマトリクス層よりも大きくてもよい。従って、特定の実施形態では、バッキング層のサイズと活性薬剤含有マトリクス層のサイズは同じであり、然るに他の実施形態では、バッキング層はマトリクス層の表面積よりも大きい。バッキング層とマトリクス層が同じ大きさの層状構造は、２層シートを打ち抜いて層状構造を提供できるため、製造が容易である一方、バッキング層がマトリクス層より大きい層状構造は、製造がより困難であるが、マトリクス層の端もキャリア層で覆われているため、活性薬剤の漏れのリスクが少ないという利点も付与する。

本発明はまた、本発明による多層経口薄フィルムを製造する方法に関し、方法は以下の工程を含む：
ａ）少なくとも１つのポリエチレングリコールを含むフィルムを得るために、少なくとも１つのポリエチレングリコールを含む溶液または懸濁液を製造および塗り広げ、次いで、塗り広げた溶液または懸濁液を乾燥する工程、
ｂ）少なくとも１つのポリマーと少なくとも１つの医薬活性薬剤とを少なくとも含む溶液、分散液または溶融物を製造する工程、
ｂ１）場合により、化学的ガス発生または溶解ガスの膨張によりガスまたはガス混合物を導入することにより、工程ｂ）からの溶液、分散液または溶融物を泡状化する工程、
ｃ）少なくとも１つのポリエチレングリコールを含む工程ａ）で得られたフィルム上に、工程ｂ）からの溶液、分散液もしくは溶融物、または工程ｂ１）からの場合により泡状化した溶液、分散液もしくは溶融物を塗り広げて、複合体を得る工程、
ｄ）工程ｃ）で得られた複合体を乾燥させて、多層経口薄フィルムを得る工程。

工程ａ）とｂ）はどのような順序で行ってもよい。

工程ｂ１）が唯一必要なのは、活性薬剤含有マトリクス層が空隙を有する固化された泡状物の形態で存在する場合であることは、当業者には明らかである。

工程ｃ）では、接着剤層などのさらなる層がマトリクス層上に存在することもある。

工程ａ）およびｂ）からの２枚のフィルムの接合は、原則として、当業者に公知の方法で行うことができる。例えば、別のフィルムをコーティングによって第１のフィルムに塗布することができる。バッキング層が最外層の１つを形成していれば、どのフィルムをどのフィルムにコーティングするかは原理的に無関係である。さらに、２つの層は、上述のように接着剤層によって互いに接合することができる。

好ましくは、層は熱によって互いに接合される。この目的のために、工程ｄ）における乾燥は、マトリクス層および／またはバッキング層の溶融温度よりも高い温度で行われる。この結果、マトリクス層および／またはバッキング層は、例えば溶融し始め、その結果、その後の冷却時に２つの層の強固な接合が保証される。

適切な温度は４０～１００℃、好ましくは５５～８０℃である。乾燥は、好ましくは１０～６０分間行われる。

さらなる実施態様において、本発明による方法は、上述の工程ｃ）およびｄ）が以下の工程
ｃ２）工程ｂ）からの溶液、分散液もしくは溶融物、または工程ｂ１）からの場合により泡状化した溶液、分散液もしくは溶融物を塗り広げて、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの医薬活性薬剤を含むフィルムを得る工程、および
ｄ２）工程ａ）およびｃ２）で得られたフィルムを、好ましくは、フィルムに含まれるポリマーの１つの融点以上の熱にさらす曝露することによるラミネーションによって、接合して、多層経口薄フィルムを得る工程、
に置き換えられることを特徴とする。

改良された方法により、活性薬剤含有マトリクス層の両面が少なくとも１つのポリエチレングリコールからなる層で覆われた多層経口薄フィルムの実施形態も容易に製造することができる。このような多層経口薄フィルムは非常にゆっくりと溶解する。

本発明はさらに、上記の方法によって得られる多層経口薄フィルムに関する。

本発明はさらに、上記のような、または上記の方法によって得られる、医薬品としての多層経口薄フィルムに関する。

本発明は、さらに、上記のような、または上記の方法によって得られる、多層経口薄フィルムに関し、ここで、ケタミン、好ましくはＳ－ケタミンは、薬学的活性薬剤として、疼痛および／またはうつ病の治療への使用、特に自殺の危険性を低減するために、および／または全身麻酔薬として、好ましくは全身麻酔を開始および実施するために、または局所麻酔の場合の補助として、および／または鎮痛薬への使用のために使用される。

本発明による多層経口薄フィルムについて上述した好ましい実施形態は、本発明による方法、この方法によって得られる多層経口薄フィルム、および医薬品としての使用にも適用可能である。

以下、本発明を非限定的な実施例に基づいてさらに詳細に説明する。

ポリエチレングリコール（ポリオックス）バッキング層とＳ－ケタミン含有マトリクス層を泡状物状に形成した製剤例。

上記組成による多層経口薄フィルムは、以下のようにして製造した。

バッキング層の原料は、公知の計量および攪拌技術により、適切な攪拌ツールおよびモーターを使用して処理し、均質な塊を得た。これをコーティングツール（例えばフィルムアプリケータ）を用いてウェブ状の基材（一定の面積密度を有する）上にコーティングした。湿ったフィルムは、乾燥キャビネットを用いて７０℃で１５分間乾燥させた。

活性薬剤含有マトリクス層の原料も同様に、公知の計量および攪拌技術により、また適切な攪拌ツールおよびモーターを用いて処理し、均質な塊を得た。次いでこの塊を攪拌技術を用いて泡状化し、得られた泡状物は乾燥バッキング層上にコーティングした。これもまたコーティングツール（例えばフィルムアプリケータ）を用いて行った。得られたバッキング層とマトリクス層からなるフィルムは、乾燥キャビネットを用い、もう一度７０℃で１５分間乾燥させた。

この多層フィルムは、乾燥後、より小さな経口薄フィルムの形に変換することができる。

ポリエチレングリコール（ポリオックス）バッキング層と泡状物状のＳ－ケタミン含有マトリクス層から形成される製剤例で、層は個々に製造した後、ラミネーションによって互いに接合した。

活性薬剤含有マトリクス層の原料も同様に、公知の計量および攪拌技術により、また適切な攪拌ツールおよびモーターを用いて処理し、均質な塊を得た。次いでこの塊を、攪拌技術を用いて泡状化し、得られた泡状物をウェブ状の基材にコーティングした。これもまたコーティングツール（例えばフィルムアプリケータ）を用いて行った。湿ったフィルムは、乾燥キャビネットを用いて７０℃で１５分間乾燥させた。

２つの層はラミネーションによって接合した。この目的のために、バッキング層を一時的に７０℃に加熱し、ラミネーションによって活性薬剤含有マトリクス層に接合した。

この多層フィルムは、より小さな経口薄フィルムの形に変換することができる。

この多層経口薄フィルムでは、活性薬剤を含まないポリオックス層が、経口薄フィルムの実際の活性薬剤含有マトリクス層のバッキング層として機能する。この保護層は活性薬剤の味をマスキングすることができ、活性薬剤の急速な嚥下を回避することができるので、口腔粘膜バイオアベイラビリティを高めることができる。具体的には、本発明による経口薄フィルムは、活性薬剤ストリークを製造工程中にポリオックス層上に直接コーティングすることができるという点で際立っている。

ポリオックスの融点以上で乾燥させることにより、活性薬剤含有マトリクス層とバッキング層が結合し、強固な結合を形成する。そのため、接着剤層は必要ない。

さらに、患者は、層の異なる粗さ（ポリオックス含有バッキング層は非常に滑らかまたはフィルム状であり、泡状物の形態の活性薬剤含有マトリクス層は非常に粗い）に基づいて、ＯＴＦのどちらの面が粘膜に適用されるべきか、また、正しい面がこのように適用されたかどうかを識別することができる（どちらの層が上または下にあるかによって異なる口当たり）。

崩壊時間特性：
表２による組成の多層経口薄フィルム（バッキング層あり）の崩壊時間を、表３による組成の１層経口薄フィルム（バッキング層なし）の崩壊時間と比較した。製造は、表２による組成を有する経口薄フィルム（バッキング層付き）の上述の方法と同様に行った。

錠剤崩壊装置（Ｐｈａｒｍａ－ＴｅｓｔＤＩＳＴ－３トリプルバスケット錠剤崩壊試験機、５５ｍｍの距離で毎分３０ストローク、１ｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中）を用いて、ＵＳＰ７０１に従って経口薄フィルムの崩壊時間を測定した。２．７２ｃｍ^２の大きさの経口薄フィルムをバスケット（シンカー）に入れ、装置に固定したガラス管に配置した。最後に、バスケットの中に経口薄フィルムの残留物だけが残るまでの時間を測定した。

活性薬剤の放出：
表２および表３に従った組成物を用いた経口薄フィルムからの活性薬剤のｉｎｖｉｔｒｏ放出も以下のように測定した：

放出方法：
ｉｎｖｉｔｒｏ放出においては、Ｓ－ケタミンはＳ－ケタミンＨＣｌ経口薄フィルム（ＯＴＦ）から放出され、それを測定した。活性薬剤はリン酸緩衝液ｐＨ６．８ＵＳＰ中で放出され、次いでグラジエント逆相ＨＰＬＣ法により測定した。定量は外部標準に対して行った。
放出はＵＳＰ＜７１１＞に従ってＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎＡｐｐａｒａｔｕｓ２－（Ｐａｄｄｌｅｏｖｅｒｓｉｎｋｅｒ）で行った。

表６に従った組成の多層経口薄フィルムを製造し、ここで活性薬剤含有マトリクス層は両側からバッキング層で覆われていた。

２つのバッキング層の原料は、公知の計量および攪拌技術により、適切な攪拌ツールおよびモーターを使用して処理し、均質な塊を得た。これをコーティングツール（例えばフィルムアプリケータ）を用いてウェブ状の基材（一定の面積密度を有する）上にコーティングした。湿ったフィルムは、乾燥キャビネットを用いて７０℃で１５分間乾燥させた。

活性薬剤含有マトリクス層の原料も同様に、公知の計量および攪拌技術によって、また適切な攪拌ツールおよびモーターを用いて処理し、均質な塊を得た。次いでこの塊を攪拌技術を用いて泡状化し、得られた泡状物をウェブ状の基材にコーティングした。これもまたコーティングツール（例えばフィルムアプリケータ）を用いて行った。湿ったフィルムは、乾燥キャビネットを使って７０℃で１５分間乾燥させた。

２つのバッキング層と中間活性薬剤層は、ラミネーションによって接合された。この目的のために、バッキング層を一時的に７０℃に加熱し、次いで活性薬剤含有マトリクス層とラミネーションによって接合した。次に、第２のバッキング層を一時的に７０℃に加熱し、前の積層体の活性薬剤含有マトリクス層の自由面にラミネートした。このようにして、組成物バッキング層－活性薬剤含有マトリクス層－バッキング層の積層体を得た。

得られた積層体は、より小さな経口薄フィルムの形に変換することができる。

表７に従った組成の多層経口薄フィルムを実施例２と同様に製造した。この場合、活性薬剤含有マトリクス層は泡状にしなかった。

使用したＨＰＭＣは、２％水溶液の粘度が異なる：６０３は３ｍＰａＳに対し、６０ＳＨ５０は５０ｍＰａＳであった。

２つの層は別々に製造し、７０℃に加熱することでラミネーションにより互いに接合した。冷却後、２つの層はしっかりと接合された。

ＴＡ形態学的表面検査は、半径２μｍの測定スタイラスを備えたＫＬＡＴｅｎｃｏｒＰ１５プロフィロメーターで行った。実施例１のＯＴＦの両面を２ｍｍ×２ｍｍの面積に渡って表面スキャンした。２ｍｍ×２ｍｍのスキャン領域からランダムに３本のラインスキャンを選択し、粗さパラメータＲａ、Ｒｑ、ＲｐおよびＲｖを測定した。

サンプルの評価には、以下の粗さパラメータを測定した：
Ｒａ：平均粗さ。中心線からの測定点の平均距離を示す。
Ｒｑ：二乗粗さ（ＲＭＳ粗さとも）；偏差の二乗の平均から計算され、二乗平均に対応する。
Ｒｐ：ピークの高さ、中心線と最大測定値との間の距離。
Ｒｖ：谷間の深さ、中心線と最小測定値との間の距離。

粗さパラメータは、ＯＴＦが２つの異なる粗面を持っていることを示している。バッキング層の側は非常に滑らかで、研磨鋼のような滑らかな素材に匹敵する。対照的に、マトリクスを含む活性薬剤層の側は、かなり粗い。２つのＯＴＦ側面の粗さが異なるため、患者は、どちらの面がバッキング層で、どちらの面が活性薬剤含有面であるかを、感触によって識別することができる。例えば、口内でのＯＴＦの正しい位置が識別できる（例えば、口腔粘膜に向かって下側に粗い面、上側に滑らかなバッキング層）。

バッキング層側のＯＴＦ

活性薬剤含有マトリクス側のＯＴＦ

プロファイル溶解と表５より高い時間溶解を伴うさらなる放出測定を実施した。

以下を比較した：
・活性薬剤含有マトリクス層（表３）
・片面にバッキング層を有する活性薬剤含有マトリクス層（表２）
・両面にバッキング層を有する活性薬剤含有マトリクス層（表７）

この目的のために、Ｓ－ケタミンはＳ－ケタミンＨＣｌ経口薄フィルム（ＯＴＦ）から放出され、それを測定した。活性薬剤はリン酸緩衝液ｐＨ６．８ＵＳＰ中で放出させ、次に、勾配逆相ＨＰＬＣ法により測定した。定量は外部標準に対して行った。
放出はＵＳＰ＜７１１＞に従って溶出装置２－（シンカーの上にパドル）で行った。

結果を図１に示す。当業者は、バッキング層によってマトリクス層の放出プロファイルを変化させることができることがわかる。

図１は、勾配逆相ＨＰＬＣ法による活性剤含有マトリクス層からのＳ－ケタミン放出量の定量結果を示す。

Claims

少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの薬学的活性薬剤を含むマトリクス層と、少なくとも１つのバッキング層とを含む多層経口薄フィルムであって、少なくとも１つのバッキング層が少なくとも１つのポリエチレングリコールを含む、前記多層経口薄フィルム。
マトリクス層は、少なくとも１つの水溶性ポリマーを含むことを特徴とする請求項１に記載の多層経口薄フィルム。
少なくとも１つの水溶性ポリマーは、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストラン、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルまたはプロピルセルロースなど、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、アルギン酸塩、ペクチン、プルラン、トラガカント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギーナン、ならびに天然ゴムを含む群から選択される、請求項２に記載の多層経口薄フィルム。
少なくとも１つの薬学的活性薬剤は、活性薬剤の分類である鎮痛薬、ホルモン薬、催眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、中枢神経興奮薬、向精神神経薬、神経筋遮断薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、昇圧薬、抗うつ薬、鎮咳薬、去痰薬、甲状腺ホルモン薬、性ホルモン薬、抗糖尿病薬、抗腫瘍活性薬、抗生物質、化学療法薬および麻薬を含む群から選択され、少なくとも１つの薬学的活性薬剤は、好ましくはケタミン、特に好ましくは（Ｓ）－ケタミンを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルム。
マトリクス層は着色剤、香味剤、甘味剤、可塑剤、味マスキング剤、乳化剤、増強剤、ｐＨ調整剤、湿潤剤、保存剤および／または抗酸化剤を含む群から選択される少なくとも１つの補助剤をさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルム。
少なくとも１つのポリエチレングリコールは、２０，０００ｇ／ｍｏｌ～７，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは４０，０００ｇ／ｍｏｌ～５００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは９５，０００ｇ／ｍｏｌ～１０５，０００ｇ／ｍｏｌ、特に約１００，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルム。
少なくとも１つのポリエチレングリコールは、２５℃、５ｗｔ％水溶液中で測定した粘度が３０ｍＰａ・ｓ～５０ｍＰａ・ｓである、請求項１～６のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルム。
少なくとも１つのポリエチレングリコールは、好ましくは、少なくとも１つのバッキング層の総重量に対して６０～１００ｗｔ％の量で、好ましくは８０～１００ｗｔ％の量で、少なくとも１つのバッキング層中に含まれる、請求項１～７のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルム。
少なくとも１つのバッキング層は、少なくとも１つの可塑剤、好ましくはグリセリンを、好ましくは、少なくとも１つのバッキング層の総重量に対して０．５～５ｗｔ％の量で含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルム。
請求項１～９のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルムであって、多層経口薄フィルムが正確に２層からなり、具体的には、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの薬学的活性薬剤を含有するマトリクス層と、少なくとも１つのポリエチレングリコールを含有するバッキング層とからなることを特徴とする前記多層経口薄フィルム。
マトリクス層は、空隙を有する固化された泡状物の形態で存在する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルム。
空隙が互いに隔離され、好ましくは気泡の形態で存在し、空気またはガス、好ましくは不活性ガス、特に好ましくは窒素、二酸化炭素、ヘリウム、またはこれらのガスの少なくとも２つの混合物で満たされている、請求項１１に記載の多層経口薄フィルム。
空隙が、互いに連結されており、好ましくはマトリクス層を貫通するチャネルシステムを形成する、請求項１１または１２に記載の多層経口薄フィルム。
マトリクス層中の空隙が、当該層の総体積に対して、５～９８％、好ましくは５０～８０％の体積分率を占める、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルム。
経口薄フィルムは、平均粗さＲａが２．０μｍより大きい粗面、および平均粗さＲａが１．０μｍより小さい平滑面を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルム。
経口薄フィルムは、粗面側と平滑面側とを有し、粗面側が平滑面側よりも平均粗さＲａが１．０μｍ大きい、請求項１～１５のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルム。
多層経口薄フィルムは、バッキング層のないマトリクス層単独よりも、少なくとも１つの薬学的活性薬剤の放出が少なくとも３０％遅い、請求項１～１６のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルム。
請求項１～１７のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルムを製造する方法であって、
ａ）少なくとも１つのポリエチレングリコールを含む溶液または懸濁液を製造して塗り広げ、次いで、塗り広げた溶液または懸濁液を乾燥させて、少なくとも１つのポリエチレングリコールを含むフィルムを得る工程、
ｂ）少なくとも１つのポリマーと少なくとも１つの医薬活性薬剤とを少なくとも含む溶液、分散液または溶融物を製造する工程、
ｂ１）場合により、化学的ガス発生または溶解ガスの膨張によりガスまたはガス混合物を導入することにより、工程ｂ）からの溶液、分散液または溶融物を泡状化する工程、
ｃ）少なくとも１つのポリエチレングリコールを含む工程ａ）で得られたフィルム上に、工程ｂ）からの溶液、分散液もしくは溶融物、または工程ｂ１）からの場合により泡状化した溶液、分散液もしくは溶融物を塗り広げて、複合体を得る工程、
ｄ）工程ｃ）で得られた複合体を乾燥させて、多層経口薄フィルムを得る工程、
を含む前記方法。
工程ｃ）およびｄ）が以下の工程、
ｃ２）工程ｂ）からの溶液、分散液もしくは溶融物、または工程ｂ１）からの場合により泡状化した溶液、分散液もしくは溶融物を塗り広げて、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの医薬活性薬剤を含むフィルムを得る工程、
ｄ２）工程ａ）およびｃ２）で得られたフィルムを、好ましくは、フィルムに含まれるポリマーの１つの融点以上の熱に曝露することによるラミネーションによって、接合して、多層経口薄フィルムを得る工程、
に置き換えられることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
請求項１～１７のいずれか１項に記載の多層経口薄フィルム、または請求項１８もしくは１９に記載の方法により得られた多層経口薄フィルムの医薬としての使用。