CN116829129A - 多层口腔薄膜 - Google Patents

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M·菲克尔
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Abstract

本发明涉及一种多层口腔薄膜，其包含含有至少一种聚合物和至少一种药物活性物质的基质层和至少一个背衬层，其中所述至少一个背衬层包含至少一种聚乙二醇，涉及制备所述口服薄膜的方法，以及这种口服薄膜作为药物的用途。

Description

多层口腔薄膜
本发明涉及多层口腔薄膜、其制备方法以及这种口腔薄膜作为药物的用途。
口腔薄膜是含有至少一种药物活性物质的薄膜，其被直接置于口腔中或抵靠口腔粘膜并在那里溶解或溶胀，从而释放活性物质。在此涉及特别是薄的、单层或多层的、含有活性物质的聚合物基膜，当其被施加于粘膜，特别是口腔粘膜时，可以将活性物质直接释放到粘膜中。口腔粘膜非常好的血液流通确保了活性物质快速转移到血液循环中。这种给药系统的优点是，活性物质绝大部分被粘膜吸收，并由此避免了以片剂形式的活性物质的常规给药剂型的情况下出现的“首过效应”。活性物质可以溶解、乳化或分散在膜中。
现有技术中已知的口腔薄膜具有的缺点是，如果它们应在患者粘膜上的某个位置停留较长的时间，则它们会受到持续侵蚀。这导致大部分材料被吞咽，因此不能以所需的持续时间留在施用部位。然而，停留时间对于药物活性物质的透粘膜转运可具有决定性的重要性。此外，许多活性物质味道不好，被认为是令人不快的，尤其是当它们接触到舌头时。
通过背面的保护层可以防止液体侵入制剂并将其过快溶解，从而使活性物质可在施用部位停留最长时间，以实现通过粘膜的最大可能渗透或延迟释放。背衬层的另一个作用是防止施用的膜从施用部位脱离并粘附在其他地方，例如牙齿。此外，由活性物质引起的不良味道可以通过背衬层来掩盖。
不溶性或慢溶性聚合物或聚合物膜经常用作这种背衬层的材料。然而，它们的缺点是，在施用后必须将它们取出或吞咽。
由慢溶性聚合物制成的背衬层也具有缺点，即它们基于长链高分子聚合物。由于它们的高粘度(干燥时间长，薄膜不规则)，这些很难加工。此外，它们往往会倾向于增加口腔中唾液的粘度，从而产生淤泥样的感觉。
另一个问题是含活性物质层的部件与背衬层部件之间的结合常常不充分。例如，如果两个部件对空气湿度的反应不同，那么在储存过程中，这两个部件都有相互分离的风险。
本发明的任务在于克服现有技术的上述缺点。特别地，本发明的任务在于提供一种具有至少一个背衬层的多层口腔薄膜，其中所述背衬层具有特别低的熔点、安全的毒理性和光滑的表面。此外，所述背衬层应尽可能缓慢地溶解，从而保护所施用的膜不被吞咽，并保护舌头不与活性物质直接接触，从而防止或减少由活性物质引起的不愉快的味道。还应保护活性物质不受额外唾液的影响，这是特别有利的，特别是如果活性物质或活性物质渗透是pH敏感的，并且pH值将由于唾液过多而改变。
此外，将提供一种用于这种膜的制备方法，其确保口腔薄膜中含活性物质层和背衬层之间的牢固连接。
上述任务通过根据权利要求1所述的多层口腔薄膜来完成，特别是通过多层口腔薄膜，其包含含有至少一种聚合物和至少一种药物活性物质的基质层和至少一个背衬层，其中所述至少一个背衬层包含至少一种聚乙二醇。
这种多层口腔薄膜的优点在于，由于其光滑的表面、低熔点和安全的毒理性特征，包含聚乙二醇的层非常适合作为口腔薄膜的背衬层。包含聚乙二醇的层在口腔中缓慢溶解(比活性物质层更慢)，并且保护如此应用的口腔薄膜不被吞咽，并且另外保护舌头不与活性物质直接接触，这防止或减少了由活性物质引起的不愉快的味道。此外，保护活性物质不受额外唾液的影响，这是有利的，例如，如果活性物质或活性物质渗透是pH敏感的，并且pH值将由于唾液过多而改变。这两层的不同粗糙度(包含聚乙二醇的层相当光滑，而含活性物质的层相比之下相当粗糙)可由患者用来确定口腔薄膜的哪一侧朝向粘膜施用。由于不同的粗糙度，患者通过口腔感觉也能识别，口腔薄膜是否在口腔中正确放置。
此外，背衬层可以用染料着色，以获得更好的可视性。
进一步可能的是加入调味剂来改善应用期间的口感，这是比已知薄膜的主要优势。
在本文件中，“包含/包括”一词也可以表示“由…组成”。
术语“背衬层”应理解为多层口腔薄膜的一层，其构成该多层口腔薄膜的最外层之一。
聚乙二醇(PEG)是具有以下通式的化合物：
高分子固体聚乙二醇(熔化温度约65℃)通常也称为聚环氧乙烷或聚氧乙烯(缩写为PEO或更罕见的PEOX)或聚蜡。在本文件中，术语“聚乙二醇”和“聚环氧乙烷”等同使用。
根据本发明的多层口腔薄膜优选的特征在于，所述基质层包括至少一种水溶性聚合物。
水溶性聚合物包括化学性质非常不同的天然或合成聚合物，其共同特征是它们在水或水性介质中的溶解度。前提条件是这些聚合物就水溶性而言具有足够数量的亲水基团，并且不交联。所述亲水基团可以是非离子的、阴离子的、阳离子的和/或两性离子的。
水溶性优选被理解为在25℃下在水中的溶解度大于100g/L。
所述至少一种水溶性聚合物优选选自由以下各项组成的组：淀粉和淀粉衍生物，葡聚糖，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基或丙基纤维素，聚丙烯酸，聚丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯醇，聚环氧乙烷聚合物，聚丙烯酰胺，聚乙二醇，明胶，胶原，藻酸盐，果胶，茁霉多糖，黄蓍胶，壳聚糖，藻酸，阿拉伯半乳聚糖，半乳甘露聚糖，琼脂，琼脂糖，卡拉胶和/或天然胶，其中聚乙烯醇是特别优选的。
根据本发明的多层口腔薄膜的优选特征在于，所述至少一种聚合物，优选水溶性聚合物，以10至90重量％，优选20至60重量％，特别优选30-50重量％的量存在于所述多层口腔薄膜的含活性物质的基质层中，相对于所述含活性物质的基质层的总重量。
所述至少一种药物活性物质原则上不受任何限制，但优选选自适合口服和/或透粘膜应用的所有药物活性物质。
根据本发明，各自药物活性物质的所有药学可接受的盐和溶剂合物也包含在药物活性物质下。
活性物质优选选自包含以下活性物质类别的组：镇痛剂、激素、催眠药、镇静剂、抗癫痫药、苏醒药、精神神经药物、神经肌肉阻滞剂、抗痉挛药、抗组胺药、抗过敏药，强心药、抗心律失常药、利尿剂、降压药、血管升压药、抗抑郁药、镇咳药、祛痰药、甲状腺激素、性激素、抗糖尿病药、抗肿瘤活性物质、抗生素、化疗药物和麻醉品，在此这些组并不详尽。
所述至少一种药物活性物质特别优选涉及氯胺酮和/或其药学可接受的盐或溶剂合物，优选为氯胺酮盐酸盐。
氯胺酮被理解为(S)-(±)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己-1-酮、(R)-(±)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己-1-酮以及外消旋体(RS)-(±)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己-1-酮。
(S)-氯胺酮或其药学上可接受的盐，特别是(S)-氯胺酮盐酸盐，作为氯胺酮的单一立体异构体存在，因为(S)-氯胺酮的镇痛和麻醉效力大约三倍高于(R)形式。
基质层中的活性物质含量可以在相对宽的范围内变化。作为适宜的可被给出的范围是10至60重量％，相对于基质层的干重。在一个实施形式中，活性物质在基质层中的含量相当低，例如，如果活性物质具有强烈的不愉快的味道，则必须通过更大量的味觉掩蔽剂来补偿。在这种情况下，作为适宜的活性物质含量可被给出的范围是10至40重量％。在另一个实施形式中，在根据本发明的给药剂型中活性物质的含量相当高，其中含量为40-60重量％且特别是含量为45-55重量％可以是特别优选的。
相对于所述含活性物质的基质层的干重，(S)-氯胺酮或其药学上可接受的盐特别优选以45-55重量％的量存在于基质层中。
根据本发明的多层口腔薄膜的进一步优选的特征在于，所述基质层包含至少一种辅料，所述辅料选自包含以下各项的组：染料、香料、甜味剂、增塑剂、味觉掩蔽剂、乳化剂、增强剂、pH调节剂、保湿剂、防腐剂和/或抗氧化剂。
相对于所述基质层的总重量，这些辅料中的每一种优选各自以0.1至40重量％、优选0.1至30重量％、特别优选0.1至15重量％、非常特别优选0.1至10重量％或0.1至5重量％的量包含于基质层中。
所述至少一种聚乙二醇优选具有至少20000g/mol至7000000g/mol，优选40000g/mol至500000g/mol，特别优选95000g/mol至105000g/mol、特别是约100000g/mol的平均分子量。
分子量来源于下面描述的流变学测量。
根据本发明的多层口腔薄膜的进一步优选的特征在于，所述至少一种聚乙二醇在25℃下测量的粘度为30mPa s至50mPa s。
所述粘度分别涉及5重量％的聚乙二醇在水中的溶液，并在50rpm和25℃的温度下在Brookfield粘度计(型号RVF，具有主轴1号)上测量。
特别优选使用已知商品名为POLYOX WSR N-10(Dow Chemical)的聚乙二醇。
根据本发明的多层口腔薄膜的进一步优选的特征在于，相对于所述至少一个背衬层的总重量，所述至少一种聚乙二醇以60至100重量％，优选80至100重量％的量包含在至少一个背衬层中。
根据本发明的多层口腔薄膜的进一步优选的特征在于，相对于所述至少一个背衬层的总重量，所述至少一种聚乙二醇以65至100重量％或70至100重量％或85至100重量％或90至100重量％或95至100重量％的量包含在至少一个背衬层中。
根据本发明的多层口腔薄膜的进一步优选的特征在于，相对于所述至少一个背衬层的总重量，所述至少一种聚乙二醇以60至97.5重量％或65至97.5重量％或70至97.5重量％或80至97.5重量％或85至97.5重量％或90至97.5重量％或95至97.5重量％的量包含在至少一个背衬层中。
根据本发明的多层口腔薄膜的进一步优选的特征在于，相对于所述至少一个背衬层的总重量，所述至少一种聚乙二醇以60至97.5重量％或65至97.5重量％或70至97.5重量％或80至97.5重量％或85至97.5重量％或90至97.5重量％或95至97.5重量％的量，和另外2至2.5重量％的至少一种增塑剂，优选甘油，包含在至少一个背衬层中。
根据本发明的多层口腔薄膜的优选特征在于，所述至少一个背衬层包含至少一种辅料，所述辅料选自包含以下各项的组：染料、香料、甜味剂、味觉掩蔽剂、乳化剂、增强剂、pH调节剂、保湿剂、防腐剂和/或抗氧化剂。
相对于所述至少一个背衬层的总重量，这些辅料中的每一种优选以0.1至10重量％、优选0.1至5重量％、特别优选0.1至2.5重量％的量包含在该层中。
根据本发明的多层口腔薄膜的优选特征在于，所述至少一个背衬层包含至少一种增塑剂，优选甘油，优选以0.5至5重量％、特别优选2至2.5重量％的量，相对于所述至少一个背衬层的总重量。
根据本发明的多层口腔薄膜原则上不限于所包含的层数。
例如可以想到的实施形式是，其中所述多层口腔薄膜具有多个含活性物质的基质层。
还可以想到的实施例是，其中所述多层口腔薄膜在多层口腔薄膜的相对侧上具有两个背衬层。
特别地，可以在至少一个基质层和至少一个背衬层之间存在至少一个粘合层，以便尽可能牢固地将所述至少一个基质层和所述至少一个背衬层彼此连接。
粘合层被理解为可作为如DIN EN 923:2016-03中定义的粘合剂其作用的层。因此，非粘合层不能起到如上所定义的粘合剂的作用。
作为粘合层特别适宜的是水溶性粘合层，如在DE 10 2014 127 452A1中所述的，其相关内容全部结合于此。
适宜的粘合层包含至少一种水溶性聚合物和至少一种增塑剂，其中所述至少一个水溶性粘合层中的至少一种水溶性聚合物包括虫胶、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯己内酰胺/聚乙酸乙烯酯/聚乙二醇共聚物，羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且其中所述至少一个水溶性粘合层中的至少一种增塑剂包括甘油、聚乙二醇，特别是聚乙二醇200和/或柠檬酸三丁酯。在所述至少一个粘合层中，至少一种水溶性聚合物与至少一种增塑剂的重量比优选为约85比50至约15比50。
这种含有至少一种水溶性聚合物和至少一种增塑剂的粘合层可以作为中间水溶性粘合层，将本身不粘的另外的两个层牢固地彼此粘附，从而能够在没有多重叠加涂层的情况下构造多层口腔膜。
根据本发明的多层口腔薄膜的优选特征在于，所述多层口腔薄膜正好由两层(即包含至少一种聚合物和至少一种药物活性物质的基质层和包含至少一种聚乙二醇的背衬层)组成。
在一个实施形式中，所述含有活性物质的基质层可以是光滑的膜。
根据本发明的多层口腔薄膜的优选特征在于，所述基质层以具有空腔的固化泡沫的形式存在。
通过膜的空腔和由此相关的较大表面积特别有利于水或唾液或其他体液进入给药剂型内部，从而加速给药剂型的溶解和活性物质的释放。
在快速吸收活性物质的情况下，透粘膜吸收也可以通过基质层的快速溶解来改善。
另一方面，所述空腔的壁厚优选较小，因为这些空腔例如是固化的气泡，使得这些空腔发生快速溶解或破坏。
该实施形式的另一个优点是，尽管面重相对较高，但通过配制成泡沫可以实现比用类似的非泡沫组合物更快的干燥。
根据本发明的多层口腔薄膜的优选特征在于，空腔彼此隔开并且优选以气泡的形式存在，其中实施空腔填充有空气或气体，优选填充有惰性气体，特别优选填充有氮气、二氧化碳、氦气或这些气体中的至少两种的混合物。
根据另一个实施形式提供的是，所述空腔彼此连接，优选地以其形成关联的、贯穿基质的通道系统的方式。
相对于基质层的总体积，所述空腔优选具有5-98％、优选50-80％的体积比例。以这种方式，有利地影响了加速基质层溶解的有利效果。
此外，可以在干燥之前或之后将表面活性物质或表面活性剂添加到基质聚合物或聚合物基质中用于形成泡沫，或者添加到所获得的泡沫中，以便在干燥之前或者之后提高泡沫的稳定性。
影响本发明给药剂型性质的另一个参数是空腔或气泡的直径。气泡或空腔优选借助于泡沫搅打机产生，利用该泡沫搅打器可以在宽范围内几乎任意地调节气泡的直径。因此，气泡或空腔的平均(例如通过显微断层扫描或显微镜测定)直径可以在1至350μm的范围内。特别优选地，直径在40至200μm的范围内。
根据本发明的多层口腔薄膜优选具有平均粗糙度Ra大于2.0μm的粗糙面和平均粗糙度Ra<1.0μm的光滑面。
在另一个实施形式中，根据本发明的多层口腔薄膜的特征在于，多层口腔薄膜具有粗糙侧和光滑侧，其中粗糙侧的平均粗糙度Ra比光滑侧大1.0μm。
粗糙度的测量在此可以例如在KLA Tencor P15轮廓仪上，使用半径为2μm的测量笔进行。为此，例如，在2mm x 2mm的区域上对口腔薄膜的两侧进行表面扫描。从2mm x 2mm扫描区域上随机选择3个线扫描，并确定粗糙度参数Ra、Rq、Rp和Rv。
可以确定以下粗糙度参数，用于评估样品：
Ra：平均粗糙度；指定测量点与中心线的平均距离。
Rq：均方根粗糙度(也称RMS粗糙度)；根据均方根偏差的平均值计算，并对应于均方根平均值。
Rp：峰值高度，中心线与最大测量值之间的距离。
Rv：谷深，中心线与最小测量值之间的距离。
根据本发明的多层口腔薄膜的进一步优选的特征在于，所述多层口腔薄膜具有比没有背衬层的单独基质层慢至少30％的至少一种药物活性物质的释放。
这意味着基质层上背衬层的存在可以将至少一种药物活性物质的释放减缓至少30％。
根据本发明的口腔薄膜优选具有0.5cm2至10cm2的面积，特别优选1cm2至8cm2的面积。
根据本发明的口腔薄膜的优选特征在于，多层口腔薄膜的面重为10至500g/m2，优选70至400g/m2。
基质层的面重优选为至少10g/m2，更优选为至少20g/m2或至少30g/m2或最优选为至少50g/m2或者小于或等于400g/m2，更优选为小于或等于350g/m2或小于或等于300g/m2或最优选小于或等于150g/m2。优选地，面重为10至400g/m2，更优选地为20至350g/m2或30至300g/m2、最优选地为50至150g/m2。
背衬层的面重对于控制背衬层的溶解行为和功能以保护活性物质不溶解在唾液中是重要的。为了确保对活性物质的充分保护以及足够的溶解时间，一定的厚度是有利的，所述溶解时间通常应至少与主动渗透要求和由此基质层的溶解时间是一样长的。
因此，优选背衬层具有至少10g/m2、更优选至少20g/m2或至少30g/m2，最优选至少50g/m2的面重或者小于或等于400g/m2，更优选小于或等于350g/m2或者小于或等于300g/m2或者最优选小于或等于150g/m2的面重，或者面重为10至400g/m2，更优选20至350g/m2或30至300g/m2，最优选50至150g/m2。
优选地，所述基质层和所述至少一个背衬层各自具有约10μm至约500μm，特别优选约20μm至300μm的层厚度。
特别地，所述背衬层在尺寸方面可以等于或大于基质层。因此，在某些实施形式中，背衬层的尺寸和含活性物质的基质层的尺寸是相同的，而在其他实施形式中背衬层大于基质层的表面积。虽然具有相同尺寸的背衬层和基质层的层状结构更容易制备，但由于可以冲压出两层片来提供层状结构，具有比基质层大的背衬的层状结构更加难以制备，但也提供了活性泄漏风险较小的优点，因为基质层的边缘也被载体层覆盖。
本发明还涉及一种制备根据本发明的多层口腔薄膜的方法，该方法包括以下步骤：
a)制备并铺展包含所述至少一种聚乙二醇的溶液或悬浮液，并随即干燥所铺展的溶液或悬浮液以获得包含至少一种聚乙二醇的膜，
b)制备至少包含所述至少一种聚合物和所述至少一种药物活性物质的溶液、分散液或熔体，
b1)通过化学气体产生或通过经溶解的气体的膨胀引入气体或气体混合物任选地使来自步骤b)的溶液、分散液或熔体发泡，
c)将来自步骤b)的溶液、分散液或熔体或来自步骤b1)的任选发泡的溶液、分散液或熔体铺展到步骤a)中所获得的包含所述至少一种聚乙二醇的膜上，以获得复合材料，
d)干燥步骤c)中所获得的复合材料，以获得多层口腔薄膜。
步骤a)和b)可以以任何顺序进行。
本领域技术人员清楚的是，只有当含有活性物质的基质层以具有空腔的固化泡沫的形式存在时，步骤b1)才是必要的。
在步骤c)中，还可以在基质层上存在另外的层，例如粘合层。
步骤a)和b)中的这两个膜的结合原则上可以通过本领域技术人员已知的方法进行。例如，可以通过涂层将另一个膜施加到第一膜上，其中原则上，只要背衬层形成最外层之一，哪层膜被涂覆在哪层膜上是无关紧要的。此外，这两个层可以通过如上所述的粘合层彼此连接。
这些层优选地通过热作用彼此连接。为此，步骤d)中的干燥在高于基质层和/或背衬层的熔融温度的温度下进行。因此，基质层和/或背衬层例如开始熔化，从而确保在随后冷却的情况下两层的牢固连接。
合适的温度为40至100℃，优选为55至80℃。干燥优选进行10至60分钟的时间。
在另一个实施形式中，根据本发明的方法的特征在于，上述步骤c)和d)由以下步骤代替
c2)铺展来自步骤b)的溶液、分散液或熔体或来自步骤b1)的任选发泡的溶液、分散液或熔体，以获得包含至少一种聚合物和至少一种药物活性物质的膜，以及
d2)连接在步骤a)和c2)中获得的膜，优选通过高于在所述膜中包含的聚合物的熔点的热作用的层压，以获得多层口腔薄膜。
通过改变的方法，也可以容易地制备其中含活性物质的基质层的两侧被包含至少一种聚乙二醇的层覆盖的多层口腔薄膜的实施形式。这样的多层口腔薄膜溶解得非常慢。
本发明还涉及可通过上述方法获得的多层口腔薄膜。
此外，本发明涉及作为药物的如上所述或可通过上述方法获得的多层口腔薄膜。
本发明还涉及如上所述或可通过上述方法获得的多层口腔薄膜，其中氯胺酮，优选S-氯胺酮，用作药物活性物质，用于治疗疼痛和/或抑郁，特别是为了降低自杀风险和/或用作一般性麻醉剂，优选用于启动和进行全身麻醉，或在局部麻醉的情况下作为补充，和/或作为镇痛剂。
上述根据本发明的多层口腔薄膜的优选实施形式也适用于根据本发明所述的方法、通过这些方法获得的多层口腔膜及其作为药物的用途。
下文将依据非限制性实施例更详细地解释本发明。
实施例1：
由聚乙二醇(Polyox)背衬层和泡沫形式的含S-氯胺酮基质层形成的实施例制剂。
表1：
PVA 4-88：聚乙烯醇
Polyox WSR N10：来自Dow Chemica l的分子量为100000g/mol的聚乙二醇
按照如下方式制备根据上述组合物的多层口腔薄膜。
背衬层的原材料通过已知的称重和搅拌技术以及使用合适的搅拌工具和电机加工成均匀的物料。然后借助涂层工具(例如薄膜涂布机)将其涂层在(具有一定面重的)带状载体上。借助干燥柜在70℃下干燥潮湿的薄膜15分钟。
含有活性物质的基质层的原材料同样通过已知的称重和搅拌技术以及使用合适的搅拌工具和电机加工成均匀的物料。然后使用搅拌技术对这种物料进行发泡，并将所得泡沫涂覆在干背衬层上。这是再度借助涂覆工具(例如薄膜涂布机)发生的。将获得的由背衬层和基质层组成的薄膜借助干燥柜再次在70℃下干燥15分钟。
这种多层薄膜在干燥后可以批量生产为更小的口腔薄膜。
实施例2：
由聚乙二醇(Polyox)背衬层和泡沫形式的含S-氯胺酮基质层构成的实施例制剂，其中这些层单独制备，然后通过层压相互连接。
表2：
背衬层的原材料通过已知的称重和搅拌技术以及使用合适的搅拌工具和电机加工成均匀的物料。然后借助涂层工具(例如薄膜涂布器)将其涂覆在(具有一定面重的)带状载体上。借助干燥柜在70℃下干燥潮湿的薄膜15分钟。
含有活性物质的基质层的原材料同样通过已知的称重和搅拌技术以及使用合适的搅拌工具和电机加工成均匀的物料。然后使用搅拌技术对这种物料进行发泡，并将所得泡沫涂覆在带状载体上。这是再度借助涂覆工具(例如薄膜涂布机)发生的。借助干燥柜在70℃下干燥潮湿的薄膜15分钟。
这两层通过层压连接在一起。为此，将背衬层短时加热至70℃，然后通过层压与含有活性物质的基质层连接。
这种多层膜可以批量生产成更小的口腔薄膜。
在这种多层口腔薄膜中，不含活性物质的聚环氧乙烷层用作口腔薄膜的实际含活性物质基质层的背衬层。保护层可以掩盖活性物质的味道，并且可以避免活性物质的快速吞咽，从而可以提高口腔粘膜的生物利用度。具体地，根据本发明的口腔薄膜的特征在于，在制备过程中，活性物质条纹可以直接涂覆在Polyox-层上。
通过在聚环氧乙烷熔点以上干燥，含有活性物质的基质层和背衬层结合形成牢固的结合。因此不需要粘合层。
此外，患者可以基于层的不同粗糙度(含Polyox的背衬层非常光滑或膜状，并且泡沫形式的含活性物质的基质层非常粗糙)来识别，OTF的哪一侧应施加道粘膜上，以及是否也以这种方式施用了正确的一侧(分别根据不同的口感确定哪一层在顶部或底部)。
崩解时间特性：
将具有根据表2的组成的多层口腔薄膜(具有背衬层)的崩解时间与具有根据表3的组成的单层口腔薄膜(没有背衬层的)的崩解速度进行比较。类似于具有根据表2的组成的口腔薄膜(具有背衬层)的上述方法进行制备。
表3：
含活性物质的基质层 含量[重量％]
(S)-氯胺酮盐酸盐 50.00％
PVA 4-88 41.70％
糖精钠 1.00％
三氯蔗糖 2.00％
甘油 2.30％
香料1 1.00％
香料2 2.00％
工艺溶剂 净化水
面重(干) 117.3g/m2
面重(包括残留水) 121.9g/m2
根据USP 701，用片剂粉碎机(Pharma-Test DIST-3Triple Basket TabletDisintegration Tester，在1升pH 6.8的磷酸盐缓冲液中，经55mm的距离，每分钟30次冲击)测量所制备的口服薄膜的崩解时间。将尺寸为2.72cm2的口腔薄膜放置在篮子(“沉降器”)中，并放置在固定到仪器上的玻璃管中。最后，确定直到只有口服薄膜的残留物仍然存在于篮中的时间。
表4：
活性物质释放：
活性物质从具有根据表2和表3的组成的口腔薄膜的体外释放也测定如下：
释放方法：
通过体外释放，从盐酸S-氯胺酮口服薄膜(OTF)中释放出S-氯胺酮并进行测定。活性物质在pH 6.8USP的磷酸盐缓冲液中释放，然后通过梯度反相HPLC法测定。根据外部标准进行定量。
根据USP＜711＞，使用溶解装置2(沉降器上的桨叶)进行释放。
表5：
*Label Claim＝标定含量
实施例3：
制备具有根据表6的组成的多层口腔薄膜，其中含活性物质的基质层用背衬层从两侧覆盖。
表6：
这两个背衬层的原材料通过已知的称重和搅拌技术以及使用合适的搅拌工具和电机加工成均匀的物料。然后借助涂层工具(例如薄膜涂布器)将其涂覆在(具有一定面重的)带状载体上。借助干燥柜在70℃下干燥潮湿的薄膜15分钟。
含有活性物质的基质层的原材料同样通过已知的称重和搅拌技术以及使用合适的搅拌工具和电机加工成均匀的物料。然后使用搅拌技术对这种物料进行发泡，并将所得泡沫涂层到带状载体上。这是再度借助涂覆工具(例如薄膜涂布机)发生的。借助干燥柜在70℃下干燥潮湿的薄膜15分钟。
这两个背衬层和置于中间的活性物质层通过层压连接在一起。为此，将背衬层短时加热至70℃，然后通过层压与含有活性物质的基质层连接。然后将第二背衬层短时加热至70℃并随即将其层压到前一层压体的含活性物质基质层的空的一侧上。由此获得了一种背衬层-含活性物质基质层-背衬层组成的层压体。
所获得的层压体可以批量生产成更小的口腔薄膜的形式。
实施例4
类似于实施例2制备具有根据表7的组成的多层口腔薄膜。在这种情况下，含有活性物质的基质层没有发泡。
表7：
背衬层 含量[重量％]
Polyox WSR N10 97.50％
甘油 2.3％
染料 0.20％
工艺溶剂 净化水
面重(干) 98.2g/m2
面重(包括残留的工艺溶剂) 101.5g/m2
含活性物质的基质层 含量[重量％]
HPMC 2910(603) 39.5
HPMC 2910(60SH50) 10.0
S-氯胺酮 41.0
糖精钠 2.0
三氯蔗糖 1.0
甘油 3.5
香料 3.0
工艺溶剂 净化水
面重(干) 175g/m2
面重(包括残留的工艺溶剂) 184.5g/m2
注 未发泡的
HPMC 2910(603)：羟丙基甲基纤维素2910(603)
HPMC 2910(60SH50)：羟丙基甲基纤维素2910(60SH50)
所用的HPMC在2％水溶液的粘度上不同：603：3mPaS对比60SH50：50mPaS。
这两层分别制备，并通过加热至70℃的层压方式相互连接。冷却后，这两层牢固连接。
实施例5
形态表面检查在KLA-Tencor P15轮廓仪上进行，测量针半径为2μm。在2mm x 2mm的区域上对来自实施例1的OTF的两侧进行表面扫描。从2mm x 2mm扫描区域上随机选择3个线扫描，并确定粗糙度参数Ra、Rq、Rp和Rv。
确定以下粗糙度参数用于评估样品：
Ra：平均粗糙度；指定测量点与中心线的平均距离。
Rq：均方根粗糙度(也称RMS粗糙度)；根据均方根偏差的平均值计算，并对应于均方根平均值。
Rp：峰值高度，中心线与最大测量值之间的距离。
Rv：谷深，中心线与最小测量值之间的距离。
粗糙度参数表明OTF具有两个不同的粗糙面。背衬层的侧面非常光滑，可以与抛光钢等光滑材料相比。相反，含有活性物质层的基质的侧面要粗糙得多。由于OTF两侧的粗糙度不同，患者可以通过感觉来识别哪一侧是背衬层，哪一侧是含活性物质的一侧。例如，OTF在口腔中的正确定位因此可以被识别(例如，底部的粗糙面朝向口腔粘膜，顶部的光滑背衬层)。
背衬层一侧的OTF：
测量 Ra/μm Rq/μm Rp/μm Rv/μm
1 0.76 1.06 4.85 1.40
2 0.55 0.86 5.54 0.87
3 0.74 1.15 6.64 2.09
平均值 0.68 1.02 5.68 1.45
OTF在含活性物质的基质层的一侧上：
测量 Ra/μm Rq/μm Rp/μm Rv/μm
1 3.17 3.89 11.64 11.15
2 2.73 3.84 11.59 19.96
3 3.84 4.74 10.61 12.07
平均值 3.24 4.16 11.28 14.39
实施例6：
进行了进一步的释放测量，具有比表5中更高的剖面溶解(Proffildissolution)和更高的时间性溶解(zeitliche)。
对以下内容进行了比较：
·含有活性物质的基质层(表3)
·一侧为背衬层的含有活性物质的基质层(表2)
·两侧都有背衬层的含有活性物质的基质层(表7)
为此，从盐酸S-氯胺酮口服薄膜(OTF)中释放S-氯胺酮并进行测定。活性物质在pH6.8USP的磷酸盐缓冲液中释放，然后通过梯度反相HPLC法测定。根据外部标准进行定量。
根据USP＜711＞，使用溶解装置2(沉降器上的桨叶)进行释放。
结果如图1所示。本领域技术人员可以看到，基质层的释放特性可以随着背衬层而变化。

Claims (20)

1.多层口腔薄膜，其包含含有至少一种聚合物和至少一种药物活性物质的基质层和至少一个背衬层，其中所述至少一个背衬层包含至少一种聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的多层口腔薄膜，其中所述基质层包含至少一种水溶性聚合物。
3.根据权利要求2所述的多层口腔薄膜，其中所述至少一种水溶性聚合物选自包含以下各项的组：淀粉和淀粉衍生物，葡聚糖，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基或丙基纤维素，聚丙烯酸，聚丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯醇，聚环氧乙烷聚合物，聚丙烯酰胺，聚乙二醇，明胶，胶原，藻酸盐，果胶，茁霉多糖，黄蓍胶，壳聚糖，藻酸，阿拉伯半乳聚糖，半乳甘露聚糖，琼脂，琼脂糖，卡拉胶和/或天然胶。
4.根据前述权利要求任一项的多层口腔薄膜，其中所述至少一种药物活性物质选自包括以下活性物质类别的组：镇痛剂、激素、催眠药、镇静剂、抗癫痫药、苏醒药、精神神经药物、神经肌肉阻滞剂、抗痉挛药、抗组胺药、抗过敏药，强心药、抗心律失常药、利尿剂、降压药、血管升压药、抗抑郁药、镇咳药、祛痰药、甲状腺激素、性激素、抗糖尿病药、抗肿瘤活性物质、抗生素、化疗药物和麻醉品，其中所述至少一种药物活性物质优选包括氯胺酮，特别优选(S)-氯胺酮。
5.根据前述权利要求任一项的多层口腔薄膜，其中所述基质层进一步包含至少一种选自含有以下各项的辅料：染料、香料、甜味剂、增塑剂、味觉掩蔽剂、乳化剂、增强剂、pH调节剂、保湿剂、防腐剂和/或抗氧化剂。
6.根据前述权利要求任一项的多层口腔薄膜，其中所述至少一种聚乙二醇的平均分子量为20000g/mol至7000000g/mol，优选40000g/mol至500000g/mol，特别优选95000g/mol至105000g/mol，特别是约100000g/mol。
7.根据前述权利要求任一项的多层口腔薄膜，其中所述至少一种聚乙二醇在25℃的5重量％水溶液中测量的粘度为30mPa s至50mPa s。
8.根据前述权利要求任一项的多层口腔薄膜，其中相对于所述背衬层的总重量，所述至少一种聚乙二醇以60至100重量％的量，优选以80至100重量％的量，包含在所述至少一个背衬中。
9.根据前述权利要求任一项的多层口腔薄膜，其中相对于所述背衬层的总重量，所述至少一个背衬层包含至少一种增塑剂，优选甘油，优选以0.5至5重量％的量。
10.根据前述权利要求任一项的多层口腔薄膜，其中所述多层口腔薄膜正好由两层组成，即含有至少一种聚合物和至少一种药物活性物质的基质层和含有至少一个聚乙二醇的背衬层。
11.根据前述权利要求任一项的多层口腔薄膜，其中所述基质层以具有空腔的固化泡沫的形式存在。
12.根据权利要求11所述的多层口腔薄膜，其中所述空腔彼此独立，并且优选以气泡的形式存在，其中所述空腔用空气或气体填充，优选用惰性气体填充，特别优选用氮气、二氧化碳、氦气或这些气体中的至少两种的混合物填充。
13.根据权利要求11或12任一项所述的多层口腔薄膜，其中所述空腔彼此连接并且优选地形成贯穿基质层的通道系统。
14.根据权利要求11至13任一项所述的多层口腔薄膜，其中相对于基质层的总体积，所述基质层中的空腔的体积比例为5-98％，优选50-80％。
15.根据前述权利要求任一项的多层口腔薄膜，其中所述口腔薄膜具有平均粗糙度Ra大于2.0μm的粗糙侧和平均粗糙度Ra小于1.0μm的光滑侧。
16.根据前述权利要求任一项的多层口腔薄膜，其中所述口腔薄膜具有粗糙侧和光滑侧，其中所述粗糙侧的平均粗糙度Ra比所述光滑侧大1.0μm。
17.根据前述权利要求任一项的多层口腔薄膜，其中所述多层口腔薄膜与没有背衬层的单独基质层相比，具有至少30％较慢的至少一种药物活性物质的释放。
18.一种用于制备根据权利要求1至17任一项的多层口腔薄膜的方法，其包括以下步骤：
a)制备并铺展包含所述至少一种聚乙二醇的溶液或悬浮液，并随即干燥所铺展的溶液或悬浮液以获得包含至少一种聚乙二醇的膜，
b)制备至少包含所述至少一种聚合物和所述至少一种药物活性物质的溶液、分散液或熔体，
b1)通过化学气体产生或通过经溶解的气体的膨胀引入气体或气体混合物任选地使来自步骤b)的溶液、分散液或熔体发泡，
c)将来自步骤b)的溶液、分散液或熔体或来自步骤b1)的任选发泡的溶液、分散液或熔体铺展到步骤a)中所获得的包含所述至少一种聚乙二醇的膜上，以获得复合材料，
d)干燥步骤c)中所获得的复合材料，以获得多层口腔薄膜。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，步骤c)和d)由以下步骤代替：
c2)铺展来自步骤b)的溶液、分散液或熔体或来自步骤b1)的任选发泡的溶液、分散液或熔体，以获得包含至少一种聚合物和至少一种药物活性物质的膜，
d2)连接在步骤a)和c2)中获得的膜，优选通过高于在所述膜中包含的聚合物的熔点的热作用的层压，以获得多层口腔薄膜。
20.根据权利要求1至17任一项的多层口腔薄膜或根据权利要求18或19所述的方法可获得的多层口腔薄膜作为药物的用途。
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