KR20230131299A - 다중-층 구강용 박막 - Google Patents

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KR20230131299A
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polyethylene glycol
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KR1020237027197A
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미하엘 린
마리오 픽커
클라우디아 노렐리
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에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 약학 활성제를 함유하는 매트릭스 층, 및 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 하나 이상의 배면 층을 포함하는 다중-층 구강용 박막, 상기 구강용 박막의 제조 방법, 및 상기 구강용 박막의 약제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

다중-층 구강용 박막
본 발명은 다중-층 구강용 박막(multi-layer oral thin film), 이의 제조 방법, 및 이러한 구강용 박막의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
구강용 박막은, 직접적으로, 구강 내에 또는 구강 점막에 대향하여 위치되어 이에서 용해 또는 불림(macerating)되어 활성제를 전달하는, 하나 이상의 약학 활성제(pharmaceutically active agent)를 함유하는 박막이다. 특히, 상기 막(film)은 얇은 1-층 또는 다중-층의 활성제-함유 중합체-기반 막이고, 이는 점막, 특히 구강 점막에 적용될 때, 이에 활성제를 직접적으로 전달할 수 있다. 구강 점막에 매우 우수하게 혈액을 공급하는 것은 활성제의 혈류로의 신속한 전달을 보장한다. 이러한 투여 시스템은, 활성제가 대부분 점막에 의해 흡수됨으로써, 정제 형태의 활성제의 통상적인 투여 형태의 경우에 발생하는 제1-통과 효과(first-pass effect)를 회피하는 장점을 갖는다. 활성제는 막에 용해, 유화 또는 분산될 수 있다.
종래 기술로부터 공지된 구강용 박막은 환자의 점막의 한 지점에 더 오랜 시간 동안 머물도록 의도될 경우, 영구적인 침식에 노출된다는 단점이 있다. 이로 인해 재료의 많은 부분이 삼켜지고, 이에 따라 원하는 기간 동안 적용 부위에 남아 있지 않는다. 그러나, 체류 시간은 약학 활성제의 경점막 수송에 결정적으로 매우 중요할 수 있다. 또한, 많은 활성제는 맛이 좋지 않고, 특히 혀와 접촉할 때, 불쾌한 것으로 인식된다.
뒷면(rear side)의 보호 층은 액체가 제형에 침투하여 너무 빨리 용해되는 것을 방지할 수 있으므로, 활성제가 최대 시간 동안 적용 부위에 남아 점막을 통한 최대 가능한 침투 또는 지연된 방출을 달성할 수 있다. 배면 층(backing layer)의 다른 효과는 투여된 막(film)이 적용 부위에서 탈착되어 치아와 같은 다른 곳에 부착되는 것을 방지한다는 것이다. 또한, 활성제에 의해 야기되는 나쁜 맛은 배면 층에 의해 은폐될 수 있다.
불용성 또는 느린 가용성(slowly soluble) 중합체 또는 중합체 막은 종종 이러한 배면 층의 재료로 사용된다. 그러나, 적용 후 제거하거나 삼켜야 한다는 단점이 있다.
느린 가용성 중합체로 만들어진 배면 층은 또한 장쇄 고분자량 중합체를 기반으로 한다는 단점이 있다. 점도가 높기 때문에 가공이 어렵다(건조 시간이 길고, 막이 불규칙함). 또한, 구강내 타액의 점성을 증가시켜 미끈미끈한 느낌(slimy feeling)을 유발하는 경향이 있다.
다른 문제는 활성제-함유 층 및 배면 층으로 구성된 부분 사이의 결합이 종종 부적절하다는 점이다. 예를 들어, 공기 습도에 다르게 반응하는 경우, 보관 중에 두 부분이 서로 탈착될 위험이 있다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 전술한 단점을 극복하는 데 있다. 특히, 본 발명의 목적은 하나 이상의 배면 층을 갖는 다중-층 구강용 박막을 제공하는 것이고, 이때 배면 층은 특히 낮은 융점, 안전한 독성 프로필 및 매끄러운 표면을 갖는다. 또한, 배면 층은 가능한 한 천천히 용해되어 적용된 막이 삼켜지는 것을 방지하고, 혀가 활성제와 직접 접촉하지 않도록 보호하고, 이에 따라 활성제로 인한 불쾌한 맛을 방지하거나 감소시켜야 한다. 활성제는 또한 추가 타액으로부터 보호되어야 하고, 이는 특히 활성제 또는 활성제 침투가 pH에 민감하고 pH 값이 너무 많은 타액의 결과로 변화될 경우 유리하다.
또한, 활성제-함유 층과 배면 층 사이에서 구강용 박막의 고정된 연결을 보장하는 이러한 막의 제조 방법이 제공된다.
상기 목적은 청구항 1에 따른 다중-층 구강용 박막에 의해, 특히 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 약학 활성제를 함유하는 매트릭스 층, 및 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 하나 이상의 배면 층을 포함하는 다중-층 구강용 박막에 의해 해결된다.
이러한 다중-층 구강용 박막은 이의 매끄러운 표면, 낮은 융점 및 안전한 독성 프로필로 인해 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 층이 구강용 박막의 배면 층으로 매우 적합하다는 이점을 갖는다. 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 층은 입안에서 천천히(활성제 층보다 더 천천히) 용해되어, 적용된 구강용 박막이 삼켜지는 것을 방지하고, 추가로 혀가 활성제와 직접 접촉하는 것을 방지하여, 활성제에 의한 불쾌한 맛을 방지하거나 감소시킨다. 또한, 활성제는 추가 타액으로부터 보호되고, 이는, 예를 들어 활성제 또는 활성제 침투가 pH에 민감하고 pH 값이 너무 많은 타액의 결과로 변화될 경우 유리하다. 2개 층의 상이한 조도(roughness)(폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 층은 다소 매끄럽고, 활성제-함유 층은 비교적 거칠다)는 환자가 구강용 박막의 어느 면이 점막에 적용되는지 결정하는 데 사용될 수 있다. 상이한 조도 때문에, 환자는 입안의 느낌을 통해 구강용 박막이 입안의 올바른 면을 위로 향하고 있는지 여부도 알 수 있다.
또한, 배면 층은 착색제로 착색되어 더욱 양호한 시인성(visibility)을 달성할 수 있다.
또한, 적용 동안 마우스필(mouthfeel)을 개선하기 위해 향미제를 포함하는 것이 가능하고, 이는 공지된 막에 비해 주요 이점이다.
본원에서, 용어 "~를 포함하는"은 또한 "~로 이루어진"을 의미할 수 있다.
용어 "배면 층"은 다중-층 구강용 박막의 최외각(outermost) 층 중 하나인 다중-층 구강용 박막의 층을 의미하는 것으로 이해된다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 하기 화학식의 화합물이다:
.
더 높은 분자량의 고체 폴리에틸렌 글리콜(융점 약 65℃)은 종종 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리옥시에틸렌(PEO, 또는 더욱 드물게 PEOX로 약칭됨) 또는 폴리왁스라고도 지칭된다. 본원에서, "폴리에틸렌 글리콜", "폴리에틸렌 옥사이드" 및 "Polyox"라는 용어는 동등하게 사용된다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 매트릭스 층이 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 한다.
수용성 중합체는 화학적으로 매우 상이한 천연 또는 합성 중합체를 포함하고, 이의 공통적인 특징은 물 또는 수성 매질 중 이의 용해도이다. 예비조건(precondition)은 상기 중합체가 수 용해성에 충분한 개수의 친수성 기를 갖고 가교결합되지 않는 것이다. 친수성 기는 비이온성, 음이온성, 양이온성 및/또는 양쪽이온성(zwitterionic)일 수 있다.
수용성 중합체는 바람직하게는 25℃에서 100　g/L 초과의 물 중 용해도를 갖는다.
하나 이상의 수용성 중합체는 바람직하게는 전분 및 전분 유도체, 덱스트란, 셀룰로스 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 또는 프로필 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 콜라겐, 알기네이트, 펙틴, 풀룰란, 트라가칸스, 키토산, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 한천, 아가로스, 카라기난, 및 천연 검을 포함하는 군으로부터 선택되고, 폴리비닐 알코올이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 하나 이상의 중합체, 바람직하게는 수용성 중합체가 활성제-함유 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 10 내지 90 중량%, 바람직하게는 20 내지 60 중량%, 특히 바람직하게는 30 내지 50 중량%의 양으로 다중-층 구강용 박막의 활성제-함유 매트릭스 층에 제공되는 것을 특징으로 한다.
하나 이상의 약학 활성제는 원칙적으로 어떠한 제한도 받지 않지만, 바람직하게는 경구 및/또는 경점막 적용에 적합한 모든 약학 활성제로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 특정 약학 활성제의 모든 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물도 약학 활성제에 포함된다.
바람직한 활성제는 진통제, 호르몬, 수면제, 진정제, 항간질제, 소생제(analeptics), 신경정신약물, 신경근 차단제, 진경제, 항히스타민제, 항알러지제, 강심제, 항부정맥제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈압상승제, 항우울제, 진해제, 거담제, 갑상선 호르몬, 성 호르몬, 항당뇨병제, 항종양 활성제, 항생제, 화학 요법제 및 마약성 진통제(narcotics)의 활성제 부류를 포함하는 군으로부터 선택되지만, 상기 군이 완전한 것은 아니다.
하나 이상의 약학 활성제는 특히 바람직하게는 케타민 및/또는 이의 약학적 활성 염 또는 용매화물, 바람직하게는 케타민 HCl이다.
케타민은 (S)-(±)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)사이클로헥산-1-온, (R)-(±)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)사이클로헥산-1-온, 및 라세메이트 (RS)-(±)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)사이클로헥산-1-온을 의미하는 것으로 이해된다.
(S)-케타민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 특히 (S)-케타민 HCl은, (S)-케타민의 진통 및 마취 효능이 (R) 형태의 효능보다 약 3배 더 높은 것에 기인하여, 특히 바람직하게는 케타민의 단일 입체 이성질체로서 존재한다.
매트릭스 층 중 활성제 함량은 상대적으로 넓은 제한 내에서 다양할 수 있다. 매트릭스 층의 건조 중량을 기준으로 10 내지 60　중량%의 범위가 적합한 것으로 언급된다. 한 실시양태에서, 매트릭스 층 중 활성제의 비율은, 예컨대 활성제가 강하게 불쾌한 맛을 갖는 경우, 더 낮은 범위로 있게 되고, 이는 더 많은 양의 맛-차폐제(taste-masking agent)에 의해 상쇄되어야 한다. 이러한 경우, 10 내지 40　중량%의 범위가 적합한 활성제 분율로서 언급될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태의 활성제의 비율은 더 상위 범위이고, 40 내지 60　중량%의 함량, 특히 45 내지 55　중량%의 함량이 특히 바람직한 것으로서 언급될 수 있다.
(S)-케타민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 특히 바람직하게는 활성제-함유 매트릭스 층의 건조 중량을 기준으로 45 내지 55 중량%의 양으로 매트릭스 층에 존재한다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 매트릭스 층이 착색제, 향미제, 감미제, 가소제, 맛-차폐제, 유화제, 강화제, pH 조절제, 습윤제, 보존제 및/또는 산화방지제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 물질을 포함하는 것을 특징으로 한다.
각각의 상기 보조 물질은 바람직하게는 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 40　중량%, 바람직하게는 0.1 내지 30　중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 15　중량%, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10　중량%, 또는 0.1 내지 5　중량%의 양으로 매트릭스 층에 함유된다.
하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하게는 적어도 20,000 g/mol 내지 7,000,000 g/mol, 바람직하게는 40,000 g/mol 내지 500,000 g/mol, 특히 바람직하게는 95,000 g/mol 내지 105,000 g/mol, 특히 약 100,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.
분자량은 후술된 유동학적 측정으로부터 유도된다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이, 25℃에서 측정될 때 30 mPa·s 내지 50 mPa·s의 점도를 갖는 것을 특징으로 한다.
언급된 점도는 각각의 경우에 물 중 폴리에틸렌 글리콜의 5 중량% 용액을 지칭하고, Brookfield 점도계, 모델 RVF 상에서 50 rpm 및 25℃의 온도에서 스핀들(spindle) 번호 1로 측정된다.
상표명 POLYOX WSR N-10(Dow Chemical) 하에 공지된 폴리에틸렌 글리콜이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이 하나 이상의 배면 층의 총 중량을 기준으로 60 내지 100 중량%의 양, 바람직하게는 80 내지 100 중량%의 양으로 하나 이상의 배면 층에 함유되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이 하나 이상의 배면 층의 총 중량을 기준으로 65 내지 100 중량%, 70 내지 100 중량%, 85 내지 100 중량%, 90 내지 100 중량%, 또는 95 내지 100 중량%의 양으로 하나 이상의 배면 층에 함유되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이, 하나 이상의 배면 층의 총 중량을 기준으로 60 내지 97.5 중량%, 65 내지 97.5 중량%, 70 내지 97.5 중량%, 80 내지 97.5 중량%, 85 내지 97.5 중량%, 90 내지 97.5 중량%, 또는 95 내지 97.5 중량%의 양으로 하나 이상의 배면 층에 함유되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 하나 이상의 배면 층의 총 중량을 기준으로 추가적으로 2 내지 2.5 중량%의 하나 이상의 가소제, 바람직하게는 글리세롤뿐만 아니라, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이 60 내지 97.5 중량%, 65 내지 97.5 중량%, 70 내지 97.5 중량%, 80 내지 97.5 중량%, 85 내지 97.5 중량%, 90 내지 97.5 중량%, 또는 95 내지 97.5 중량%의 양으로 하나 이상의 배면 층에 함유되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 하나 이상의 배면 층이, 착색제, 향미제, 감미제, 맛-차폐제, 유화제, 강화제, pH 조절제, 습윤제, 보존제 및/또는 산화방지제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 물질을 포함하는 것을 특징으로 한다.
각각의 이러한 보조 물질은 바람직하게는 이러한 층의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 2.5 중량%의 양으로 배면 층에 함유된다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 하나 이상의 배면 층이 하나 이상의 가소제, 바람직하게는 글리세롤을, 바람직하게는 하나 이상의 배면 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량%의 양, 특히 바람직하게는 2 내지 2.5 중량%의 양으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 원칙적으로 함유된 층의 개수에 제한되지 않는다.
예를 들어, 다중-층 구강용 박막이 여러 활성제-함유 매트릭스 층을 갖는 실시양태가 또한 고안가능하다.
다중-층 구강용 박막이 다중-층 구강용 박막의 반대 면 상에 2개의 배면 층을 갖는 실시양태가 또한 고안가능하다.
특히, 하나 이상의 접착 층(adhesive layer)은, 하나 이상의 매트릭스 층 및 하나 이상의 배면 층을 가능하게 서로 견고하게 연결하기 위하여, 하나 이상의 매트릭스 층과 하나 이상의 배면 층 사이에 제공될 수 있다.
접착 층은 DIN EN 923:2016-03에 정의된 접착제로서 작용할 수 있는 층을 의미한다. 따라서, 비-접착 층은 상기 정의된 접착제로서 작용할 수 없다.
적합한 접착 코팅은, 특히 DE 10 2014 127 452 A1(이의 전문은 본원에 혼입됨)에 기술된 수용성 접착 코팅이다.
적합한 접착 층은 하나 이상의 수용성 중합체 및 하나 이상의 가소제를 포함하고, 이때 하나 이상의 수용성 접착 층의 하나 이상의 수용성 중합체는 셸락, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐카프로락탐/폴리비닐 아세테이트/폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 하이드록시프로필셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 하나 이상의 수용성 접착 층의 하나 이상의 가소제는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 특히 폴리에틸렌 글리콜 200, 및/또는 트라이부틸 시트레이트를 포함한다. 하나 이상의 접착 층에서 하나 이상의 수용성 중합체 대 하나 이상의 가소제의 중량 비는 바람직하게는 약 85 내지 50 대 약 15 내지 50이다.
하나 이상의 수용성 중합체 및 하나 이상의 가소제를 함유하는 이러한 접착 층은 중간 수용성 접착 층으로서, 2개의 추가 층(그 자체로 점착성이 아님)을 서로 견고하게 부착하여, 다수의 오버코팅(overcoating) 작업 없이 다중-층 구강용 막의 구축을 가능하게 한다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 다중-층 구강용 박막이 정확히 2개의 층, 구체적으로 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 약학 활성제를 함유하는 매트릭스 층, 및 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 배면 층으로 이루어진 것을 특징으로 한다.
활성제-함유 매트릭스 층은 한 실시양태에서 매끄러운 막일 수 있다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 매트릭스 층이 기공을 갖는 응고된 포말의 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.
막의 기공 및 연관된 보다 큰 표면적은 물 또는 타액 또는 기타 체액의 투여 형태의 내부로의 접근을 특히 용이하게 하여, 투여 형태의 용해 및 활성제의 방출을 촉진한다.
신속하게 흡수되는 활성제의 경우에, 매트릭스 층의 신속한 용해에 의해 경점막 흡수도 향상될 수 있다.
다른 한편으로, 상기 기공의 벽 두께는 바람직하게 작은 데, 이는, 예를 들어 응고된 기포를 나타내므로, 이러한 기공의 신속한 용해 또는 파괴가 발생하기 때문이다.
이러한 실시양태의 추가 장점은, 비교적 높은 면적 밀도(area density)에도 불구하고, 비교가능한 비-발포된 조성물에 의한 것보다 빠른 건조가 포말로서 제형화하는 것에 의해 성취될 수 있다는 점이다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 기공들이 서로 단리(isolation)되고, 바람직하게는 기포, 또는 공기 또는 기체, 바람직하게는 불활성 기체, 특히 바람직하게는 질소, 이산화탄소, 헬륨, 또는 2개 이상의 상기 기체의 혼합물로 충전된 기공의 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.
다른 실시양태에 따라, 기공이, 바람직하게는 매트릭스를 관통하는 연속적인 채널 시스템(channel system)을 형성함으로써, 서로 연결되도록 제공된다.
상기 기공은 바람직하게는 매트릭스 층의 전체 부피를 기준으로 5 내지 98%, 바람직하게는 50 내지 80%의 부피 분율을 갖는다. 이러한 방식으로, 매트릭스 층의 용해를 촉진하는 유리한 효과가 바람직한 영향을 받는다.
또한, 건조 전 또는 건조 후의 포말의 안정성을 향상시키기 위해, 표면-활성제 또는 계면활성제가 포말 형성을 위한 매트릭스 중합체 또는 중합체 매트릭스에 또는 건조 전 또는 건조 후에 수득된 포말에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 투여 형태의 특성에 영향을 주는 다른 파라미터는 기공 또는 기포의 직경이다. 기포 또는 기공은 바람직하게는 포말 휘핑 장치(whipping machine)의 보조에 의해 생성되고, 이에 의해 기포의 직경은 거의 임의적으로 넓은 범위로 조정될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 미세단층촬영(microtomography) 또는 현미경에 의해 측정된 기포 또는 기공의 평균 직경은 1 내지 350 μm의 범위일 수 있다. 특히 바람직하게는, 상기 직경은 40 내지 200 μm의 범위이다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 2.0 μm 초과의 평균 조도 Ra를 갖는 거친 면(rough side), 및 1.0 μm 미만의 평균 조도 Ra를 갖는 매끄러운 면(smooth side)을 갖는다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 다중-층 구강용 박막이 거친 면 및 매끄러운 면을 갖는 것을 특징으로 하고, 이때 거친 면은 매끄러운 면보다 1.0 μm 큰 평균 조도 Ra를 갖는다.
상기 조도는 본원에서, 예를 들어 2 μm 반경의 측정 스타일러스(stylus)를 갖는 KLA Tencor P15 조면계 상에서 측정될 수 있다. 이를 위해, 예를 들어, 구강용 박막의 양면은 2 mm x 2 mm의 면적에 걸쳐 표면-스캐닝(surface-scanning)된다. 3 라인 스캔(line scan)은 2 mm x 2 mm의 스캔 필드(scan field)로부터 임의적으로 선택되고, 조도 파라미터 Ra, Rq, Rp 및 Rv가 측정된다.
하기 조도 파라미터는 샘플의 평가를 위해 측정될 수 있다:
Ra: 평균 조도; 중심 선으로부터 측정 점의 평균 거리를 특정한다.
Rq: 제곱근 조도(또한 RMS 조도); 편차 제곱근의 평균으로부터 계산되고, 제곱근 평균에 상응한다.
Rp: 피크 높이, 중심 선과 최대 측정치 사이의 거리.
Rv: 골짜기 깊이, 중심 선과 최소 측정치 사이의 거리.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 다중-층 구강용 박막이 배면 층이 없는 매트릭스 층 단독보다 30% 이상 느린, 하나 이상의 약학 활성제의 방출을 갖는 것을 특징으로 한다.
이것은 매트릭스 층 상의 배면 층의 존재가 30% 이상만큼 하나 이상의 약학 활성제의 방출을 감속시킬 수 있음을 의미한다.
본 발명에 따른 구강용 박막은 바람직하게는 0.5　cm2 내지 10　cm2, 특히 바람직하게는 1　cm2 내지 8　cm2의 면적을 갖는다.
본 발명에 따른 구강용 박막은 바람직하게는 다중-층 구강용 박막의 면적 밀도가 10 내지 500 g/m2, 바람직하게는 70 내지 400 g/m2인 것을 특징으로 한다.
매트릭스 층의 면적 밀도는 각각의 경우에 바람직하게는 10　g/m2 이상, 더욱 바람직하게는 20　g/m2 이상, 또는 30　g/m2 이상, 가장 바람직하게는 50　g/m2 이상 또는 400　g/m2 이하, 더욱 바람직하게는 350　g/m2 이하, 또는 300　g/m2 이하, 가장 바람직하게는 150　g/m2 미만이다. 바람직하게는, 면적 밀도는 10 내지 400　g/m2, 더욱 바람직하게는 20 내지 350　g/m2, 또는 30 내지 300　g/m2, 가장 바람직하게는 50 내지 150　g/m2이다.
배면 층의 면적 밀도는 활성제가 타액에 용해되는 것을 방지하기 위해 배면 층의 용해 거동 및 기능을 제어하는 데 중요하다. 활성제의 충분한 보호 및 충분한 용해 시간을 보장하기 위해 특정 두께가 적절하고, 이는 일반적으로 적어도 활성 침투 요구 사항 및 이에 따라 매트릭스 층의 용해 시간만큼 길어야 한다.
따라서, 배면 층이 10 g/m2 이상, 더욱 바람직하게는 20 g/m2 이상 또는 30 g/m2 이상, 가장 바람직하게는 50 g/m2 이상의 면적 밀도, 또는 400 g/m2 이하, 더욱 바람직하게는 350 g/m2 이하, 또는 300 g/m2 이하, 가장 바람직하게는 150 g/m2 이하의 면적 밀도, 또는 10 내지 400 g/m2, 더욱 바람직하게는 20 내지 350 g/m2, 또는 30 내지 300 g/m2, 가장 바람직하게는 50 내지 150 g/m2의 면적 밀도를 갖는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 매트릭스 층 및 하나 이상의 배면 층은 각각 약 10 μm 내지 약 500 μm, 특히 바람직하게는 약 20 μm 내지 약 300 μm의 층 두께를 갖는다.
특히, 배면 층은 크기 면에서 매트릭스 층과 같거나 클 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 배면 층의 크기와 활성제-함유 매트릭스 층의 크기는 동일하지만, 다른 실시양태에서는 배면 층은 매트릭스 층의 표면적보다 크다. 배면 층과 매트릭스 층의 크기가 같은 층상 구조(layered structure)는 제작이 더 용이하지만, 2-층 시트를 펀칭(punching)하여 층상 구조를 제공할 수 있기 때문에, 매트릭스 층보다 큰 배면 층을 갖는 층상 구조는 제작이 더 어려울 뿐만 아니라, 매트릭스 층의 가장자리도 캐리어 층(carrier layer)으로 덮이기 때문에 활성 누출 위험이 적다는 장점도 제공하다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용액 또는 현탁액을 제조하고 스프레딩(spreading)하고, 이어서 스프레딩된 용액 또는 현탁액을 건조하여 상기 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 막을 수득하는 단계;
b) 적어도 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 약학 활성제를 포함하는 용액, 분산액 또는 용융물을 제조하는 단계;
b1) 기체 또는 기체 혼합물을 화학적 기체 생성에 의해 또는 용해된 기체의 팽창에 의해 도입함으로써, 단계 b)로부터의 용액, 분산액 또는 용융물을 임의적으로 발포(foaming)시키는 단계;
c) 단계 b)로부터의 용액, 분산액 또는 용융물, 또는 단계 b1)로부터의 임의적으로 발포된 용액, 분산액 또는 용융물을, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 단계 a)에서 수득된 막 상으로 스프레딩하여 복합체를 수득하는 단계;
d) 단계 c)에서 수득된 복합체를 건조하여 다중-층 구강용 박막을 수득하는 단계.
단계 a) 및 b)는 임의의 순서로 수행될 수 있다.
이때, 단계 b1)이 활성제-함유 매트릭스 층이 기공을 갖는 응고된 포말의 형태로 존재하여야 하는 경우에만 필요하다는 것은 당업자에게 명백하다.
단계 c)에서, 추가 층, 예컨대 접착 층이 또한 매트릭스 층 상에 존재할 수 있다.
단계 a) 및 b)로부터의 2개의 막을 함께 결합하는 것은 원칙적으로 당업자에게 공지된 방법에 의해 수행된다. 예를 들어, 다른 막이 코팅에 의해 제1 막에 적용될 수 있고; 배면 층이 최외각 층 중 하나를 형성한다면, 원칙적으로 어떤 막이 어떤 막 위에 코팅되는지는 무관하다. 또한, 2개의 층은 전술한 접착 층에 의해 서로 연결될 수 있다.
층들은 바람직하게는 열에 의해 서로 연결된다. 이를 위해, 단계 d)의 건조는 매트릭스 층 및/또는 배면 층의 융점보다 높은 온도에서 수행된다. 그 결과, 매트릭스 층 및/또는 배면 층이, 예를 들어 용융하기 시작하여, 후속 냉각 시 2개 층의 견고한 연결을 보장하다.
적합한 온도는 40 내지 100℃, 바람직하게는 55 내지 80℃이다. 건조는 바람직하게는 10 내지 60분의 기간 동안 수행된다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 전술한 단계 c) 및 d)가 하기 단계에 의해 대체되는 것을 특징으로 한다:
c2) 단계 b)로부터의 용액, 분산액 또는 용융물, 또는 단계 b1)로부터의 임의적으로 발포된 용액, 분산액 또는 용융물을 스프레딩하여 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 약학 활성제를 포함하는 막을 수득하는 단계; 및
d2) 바람직하게는 막에 함유된 중합체 중 하나의 융점보다 높은 열에 노출시킴으로써 적층(lamination)에 의해, 단계 a) 및 c2)에서 수득된 막을 연결하여 다중-층 구강용 박막을 수득하는 단계.
변형된 방법에 의해, 활성제-함유 매트릭스 층의 양면이 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 층에 의해 덮이는 다중-층 구강용 박막의 실시양태도 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 다중-층 구강용 박막은 매우 천천히 용해된다.
본 발명은 또한 전술한 방법에 의해 수득가능한 다중-층 구강용 박막에 관한 것이다.
본 발명은 추가적으로 약제로서, 전술한 바와 같거나 전술한 방법에 의해 수득가능한 다중-층 구강용 박막에 관한 것이다.
본 발명은 추가적으로 통증 및/또는 우울증의 치료에 사용하기 위한, 특히 자살의 위험을 감소시키기 위한, 및/또는 전신 마취제로서 사용하기 위한, 바람직하게는 전신 마취를 개시하고 수행하기 위한, 또는 국소 마취의 경우에 보충제(supplement)로서 및/또는 진통제로서, 케타민, 바람직하게는 S-케타민이 약학 활성제로서 사용되는, 전술한 바와 같거나 전술한 방법에 의해 수득가능한 다중-층 구강용 박막에 관한 것이다.
본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막에 대해 전술한 바람직한 실시양태는 또한 본 발명에 따른 방법, 상기 방법에 의해 수득되는 다중-층 구강용 박막, 및 이의 약제로서의 용도에 적용가능하다.
이하, 본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 기반으로 더 상세히 설명될 것이다.
도 1은 프로필 용해 및 표 5에서보다 더 높은 일시적인 용해를 갖는 추가 방출 측정의 결과를 도시한다.
실시예 1:
포말의 형태의 폴리에틸렌 글리콜(Polyox) 배면 층 및 S-케타민-함유 매트릭스 층의 실시예 제형.
[표 1]
Figure pct00002
상기 조성에 따른 다중-층 구강용 박막을 다음과 같이 제조하였다.
배면 층의 원료는 공지된 칭량 및 교반 기술과 적절한 교반 도구 및 모터를 사용하여 처리하여 균질한 덩어리(homogeneous mass)를 제공한다. 이어서, 코팅 도구(예컨대, 필름 어플리케이터(film applicator)를 사용하여 웹-유사(web-like) 기재(특정 면적 밀도를 가짐) 상에 코팅한다. 축축한 막을 건조 캐비넷(drying cabinet)을 사용하여 70℃에서 15분 동안 건조한다.
활성제-함유 매트릭스 층의 원료는 마찬가지로 공지된 칭량 및 교반 기술에 의해 또한 적합한 교반 도구 및 모터를 사용하여 처리하여 균질한 덩어리를 제공한다. 이러한 덩어리는 다시 교반 기술을 사용하여 발포되고, 생성된 포말은 건조 배면 층 상으로 코팅된다. 이는 다시 코팅 도구(예컨대, 필름 어플리케이터)를 사용하여 수행된다. 배면 층과 매트릭스 층으로 이루어진 수득된 막을 건조 캐비넷을 사용하여 다시 한 번 70℃에서 15분 동안 건조한다.
이러한 다중-층 막은 건조 후 더 작은 구강용 박막의 형태로 전환될 수 있다.
실시예 2:
포말의 형태의 폴리에틸렌 글리콜(Polyox) 배면 층 및 S-케타민-함유 매트릭스 층으로 형성된 실시예 제형(상기 층들은 개별적으로 제조되고, 이어서 적층에 의해 서로 연결됨).
[표 2]
Figure pct00003
배면 층의 원료는 공지된 칭량 및 교반 기술과 적절한 교반 도구 및 모터를 사용하여 처리되어 균질한 덩어리를 제공하다. 이어서, 코팅 도구(예컨대, 필름 어플리케이터)를 사용하여 웹-유사 기재(특정 면적 밀도를 가짐) 상으로 코팅된다. 축축한 막을 건조 캐비넷을 사용하여 70℃에서 15분 동안 건조한다.
활성제-함유 매트릭스 층의 원료는 마찬가지로 공지된 칭량 및 교반 기술에 의해 또한 적합한 교반 도구 및 모터를 사용하여 처리되어 균질한 덩어리를 제공한다. 이러한 덩어리는 다시 교반 기술을 사용하여 발포되고, 생성된 포말은 웹-유사 기질 상으로 코팅된다. 이는 다시 코팅 도구(예컨대, 필름 어플리케이터)를 사용하여 수행된다. 축축한 막을 건조 캐비넷을 사용하여 70℃에서 15분 동안 건조한다.
2개의 층은 적층에 의해 함께 결합되었다. 이를 위해, 배면 층을 일시적으로 70℃로 가열한 다음, 적층에 의해 활성제-함유 매트릭스 층에 연결하였다.
이러한 다중-층 막은 더 작은 구강용 박막 형태로 전환될 수 있다.
이러한 다중-층 구강용 박막에서, 활성제-부재 Polyox 층은 구강용 박막의 실제 활성제-함유 매트릭스 층을 위한 배면 층으로서 역할을 한다. 보호 층은 활성제의 맛을 차폐할 수 있고, 활성제를 신속하게 삼키는 것을 방지할 수 있으므로, 구강점막 생체이용률(oromucosal bioavailability)을 증가시킬 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 구강용 박막은 활성제 줄무늬(streak)를 제조 공정 중에 Polyox 층 상에 직접 코팅할 수 있다는 점에서 구별된다.
Polyox의 융점 위에서 건조하면, 활성제-함유 매트릭스 층과 배면 층이 조합되어 견고한 결합을 형성한다. 따라서, 접착 층이 필요하지 않는다.
또한, 환자는 층의 상이한 조도에 기초하여(Polyox-함유 배면 층은 매우 매끄럽거나 막과 같고, 포말의 형태의 활성제-함유 매트릭스 층은 매우 거침), OTF의 어느 면이 점막에 적용될지, 올바른 면이 또한 이런 식으로 적용되었는지 여부(어느 층이 상단 또는 하단에 있는지에 따라 마우스필이 상이함)를 식별할 수 있다.
붕해 시간 특성:
표 2에 따른 조성을 갖는 다중-층 구강용 박막(배면 층 포함)의 붕해 시간을 표 3에 따른 조성을 갖는 1-층 구강용 박막(배면 층 없음)의 붕해 시간과 비교하였다. 표 2에 따른 조성으로 구강용 박막(배면 층 포함)에 대해 전술한 방법과 유사하게 제조를 수행하였다.
[표 3]
Figure pct00004
구강용 박막의 붕해 시간은 USP 701에 따라 정제 붕해 장치(Pharma-Test DIST-3 Triple Basket Tablet Disintegration Tester, 1l pH 6.8 포스페이트 완충제에서 55 mm 거리에 걸쳐 분 당 30 스트로크)로 측정하였다. 크기가 2.72 cm2인 구강용 박막을 바스켓(basket)(싱커(sinker))에 넣고 기구에 고정된 유리 관에 넣었다. 마지막으로, 구강용 박막의 잔류물만이 바스켓에 여전히 존재할 때까지의 시간을 측정하였다.
[표 4]
Figure pct00005
활성제 방출:
표 2 및 3에 따른 조성을 갖는 구강용 박막으로부터의 활성제의 시험관내 방출을 다음과 같이 측정하였다:
방출 방법:
시험관내 방출에 의해, S-케타민이 S-케타민 HCl 구강용 박막(OTF)으로부터 방출되고, 이를 측정한다. 활성제가 포스페이트 완충액 pH 6.8 USP에서 방출된 후, 이를 구배 역상 HPLC 방법에 의해 측정한다. 정량분석을 외부 표준에 대해 수행한다.
방출을 USP <711>에 따른 용해 장치 2 - (패들 오버 싱커)(Dissolution Apparatus 2 - (Paddle over sinker))에 의해 수행한다.
Figure pct00006
[표 5]
Figure pct00007
실시예 3:
표 6에 따른 조성을 갖는 다중-층 구강용 박막을 제조하였고, 이때 활성제-함유 매트릭스 층은 배면 층으로 양면이 덮였다.
[표 6]
Figure pct00008
2개의 배면 층의 원료는 공지된 칭량 및 교반 기술과 적합한 교반 도구 및 모터를 사용하여 처리되어 균질한 덩어리를 제공한다. 이어서, 코팅 도구(예를 들어, 필름 어플리케이터)를 사용하여 웹-유사 기재(특정 면적 밀도를 가짐) 상으로 코팅한다. 축축한 막을 건조 캐비넷을 사용하여 70℃에서 15분 동안 건조한다.
활성제-함유 매트릭스 층의 원료는 마찬가지로 공지된 칭량 및 교반 기술에 의해 또한 적합한 교반 도구 및 모터를 사용하여 처리되어 균질한 덩어리를 제공한다. 이러한 덩어리는 다시 교반 기술을 사용하여 발포되고, 생성된 포말은 웹-유사 기질 상으로 코팅된다. 이는 다시 코팅 도구(예컨대, 필름 어플리케이터)를 사용하여 수행된다. 축축한 막을 건조 캐비넷을 사용하여 70℃에서 15분 동안 건조한다.
2개의 배면 층 및 중간 활성제 층을 적층에 의해 함께 결합하였다. 이를 위해, 배면 층을 일시적으로 70℃로 가열한 후, 적층에 의해 활성제-함유 매트릭스 층에 연결하였다. 이어서, 제2 배면 층을 일시적으로 70℃로 가열한 다음, 이전 적층물(laminate)의 활성제-함유 매트릭스 층의 자유 면 상에 적층하였다. 이에 따라, 조성 배면 층 - 활성제-함유 매트릭스 층 - 배면 층의 적층물을 수득하였다.
수득된 적층물은 더 작은 구강용 박막의 형태로 전환될 수 있다.
실시예 4:
표 7에 따른 조성을 갖는 다중-층 구강용 박막을 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 이러한 경우, 활성제-함유 매트릭스 층은 발포되지 않았다.
[표 7]
Figure pct00009
사용된 HPMC는 2% 수용액의 점도가 상이하다: 603: 3 mPa·s 대 60SH50: 50 mPa·s.
2개의 층들을 별도로 제조하고, 70℃로 가열하여 적층에 의해 서로 연결하였다. 냉각 후, 2개의 층이 견고하게 연결되었다.
실시예 5:
TA 형태학적 표면 검사는 2 μm 반경의 측정 스타일러스를 갖는 KLA Tencor P15 조면계 상에서 수행되었다. 실시예 1로부터의 OTF의 양면을 2 mm x 2 mm의 영역에 걸쳐 표면-스캐닝하였다. 3개의 라인 스캔(line scan)을 2 mm x 2 mm의 스캔 필드와 조도 파라미터로부터 무작위로 선택하였다.
Ra, Rq, Rp 및 Rv를 측정하였다.
샘플의 평가를 위해, 하기 조도 파라미터를 측정하였다:
Ra: 평균 조도; 중심 선으로부터 측정 점의 평균 거리를 특정한다.
Rq: 제곱근 조도(또는 RMS 조도); 편차 제곱근의 평균으로부터 계산되고, 제곱근 평균에 상응하다.
Rp: 피크 높이, 중심 선과 최대 측정치 사이의 거리.
Rv: 골짜기 깊이, 중심 선과 최소 측정치 사이의 거리.
조도 파라미터는 OTF가 2개의 상이한 거친 면을 가짐을 나타낸다. 배면 층의 면은 광택이 나는 스틸과 같은 매끄러운 재료에 필적할 정도로 매우 매끄럽다. 대조적으로, 활성제-함유 매트릭스 층의 면은 훨씬 더 거칠다. 2개의 OTF 면의 상이한 조도 때문에, 환자는 촉감으로 어느 면이 배면 층이고 어느 면이 활성제-함유 면인지 식별할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 입안의 OTF의 올바른 배치를 식별할 수 있다(예를 들어, 구강 점막을 향한 하단의 거친 면, 상단의 매끄러운 배면 층).
배면 층 면 상의 OTF:
Figure pct00010
활성제-함유 매트릭스 층 면 상의 OTF:
Figure pct00011
실시예 6:
프로필 용해 및 표 5에서보다 더 높은 일시적인 용해를 갖는 추가 방출 측정을 수행하였다.
하기를 비교하였다:
· 활성제-함유 매트릭스 층(표 3)
· 한 면 상에 배면 층을 갖는 활성제-함유 매트릭스 층(표 2)
· 양면 상에 배면 층을 갖는 활성제-함유 매트릭스 층(표 7)
이를 위해, S-케타민을 S-케타민 HCl 구강용 박막(OTF)으로부터 방출시키고, 측정한다. 활성제는 포스페이트 완충제 pH 6.8 USP에서 방출되고, 이어서 구배 역상 HPLC 방법에 의해 측정된다. 정량분석을 외부 표준에 대해 수행하였다.
방출을 USP <711>에 따른 용해 장치 2 - (패들 오버 싱커)에 의해 수행한다.
Figure pct00012
결과는 도 1에 도시된다. 당업자는 매트릭스 층의 방출 프로필이 배면 층에 따라 변할 수 있음을 알 수 있다.

Claims (20)

  1. 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 약학 활성제(pharmaceutically active agent)를 함유하는 매트릭스 층(matrix layer); 및
    하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 하나 이상의 배면 층(backing layer)
    을 포함하는 다중-층 구강용 박막(multi-layer oral thin film).
  2. 제1항에 있어서,
    매트릭스 층이 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는, 다중-층 구강용 박막.
  3. 제2항에 있어서,
    하나 이상의 수용성 중합체가 전분 및 전분 유도체, 덱스트란, 셀룰로스 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 또는 프로필 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 콜라겐, 알긴에이트, 펙틴, 풀루란, 트라가칸스, 키토산, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 한천, 아가로스, 카라기난 및 천연 검을 포함하는 군으로부터 선택되는, 다중-층 구강용 박막.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 약학 활성제가 진통제, 호르몬, 수면제, 진정제, 항간질제, 소생제(analeptics), 신경정신약물, 신경근 차단제, 진경제, 항히스타민제, 항알러지제, 강심제, 항부정맥제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈압상승제, 항우울제, 진해제, 거담제, 갑상선 호르몬, 성 호르몬, 항당뇨병제, 항종양 활성제, 항생제, 화학 요법제 및 마약성 진통제(narcotics)의 활성제 부류를 포함하는 군으로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 약학 활성제가 바람직하게는 케타민, 특히 바람직하게는 (S)-케타민을 포함하는, 다중-층 구강용 박막.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    매트릭스 층이 착색제, 향미제, 감미제, 가소제, 맛-차폐제(taste-masking agent), 유화제, 강화제, pH 조절제, 습윤제, 보존제 및/또는 산화방지제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 물질을 추가로 포함하는, 다중-층 구강용 박막.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이 20,000 g/mol 내지 7,000,000 g/mol, 바람직하게는 40,000 g/mol 내지 500,000 g/mol, 특히 바람직하게는 95,000 g/mol 내지 105,000 g/mol, 특히 약 100,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 다중-층 구강용 박막.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이, 25℃에서 5 중량% 수용액에서 측정될 때 30 mPa·s 내지 50 mPa·s의 점도를 갖는, 다중-층 구강용 박막.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하게는, 하나 이상의 배면 층의 총 중량을 기준으로 60 내지 100 중량%의 양, 바람직하게는 80 내지 100 중량%의 양으로 하나 이상의 배면 층에 함유되는, 다중-층 구강용 박막.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 배면 층이 하나 이상의 가소제, 바람직하게는 글리세롤을, 바람직하게는 하나 이상의 배면 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량%의 양으로 함유하는, 다중-층 구강용 박막.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    정확히 2개의 층, 구체적으로 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 약학 활성제를 함유하는 매트릭스 층, 및 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 배면 층으로 이루어진 다중-층 구강용 박막.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    매트릭스 층이, 기공(void)을 갖는 응고된 포말(solidified foam)의 형태로 존재하는, 다중-층 구강용 박막.
  12. 제11항에 있어서,
    기공들이 서로 단리(isolation)되고, 바람직하게는 기포(bubble)의 형태로 존재하고, 상기 기공이 공기 또는 기체, 바람직하게는 불활성 기체, 특히 바람직하게는 질소, 이산화탄소, 헬륨, 또는 2개 이상의 상기 기체의 혼합물로 충전되는, 다중-층 구강용 박막.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    기공들이 서로 연결되고, 바람직하게는 매트릭스 층을 관통하는 채널 시스템(channel system)을 형성하는, 다중-층 구강용 박막.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    매트릭스 층 내의 기공이, 해당 층의 총 부피를 기준으로 5 내지 98%, 바람직하게는 50 내지 80%의 부피 분율(volume fraction)을 차지하는, 다중-층 구강용 박막.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    2.0 μm 초과의 평균 조도(roughness) Ra를 갖는 거친 면(rough side), 및 1.0 μm 미만의 평균 조도 Ra를 갖는 매끄러운 면(smooth side)을 갖는 다중-층 구강용 박막.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    거친 면 및 매끄러운 면을 갖고, 이때 상기 거친 면이 상기 매끄러운 면보다 1.0 μm 큰 평균 조도 Ra를 갖는, 다중-층 구강용 박막.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    배면 층이 없는 단독 매트릭스 층보다 30% 이상 느린, 하나 이상의 약학 활성제의 방출을 갖는 다중-층 구강용 박막.
  18. a) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용액 또는 현탁액을 제조하고 스프레딩(spreading)하고, 이어서 스프레딩된 용액 또는 현탁액을 건조하여 상기 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 막(film)을 수득하는 단계;
    b) 적어도 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 약학 활성제를 포함하는 용액, 분산액 또는 용융물을 제조하는 단계;
    b1) 기체 또는 기체 혼합물 화학적 기체 생성에 의해 또는 용해된 기체의 팽창에 의해 도입함으로써, 단계 b)로부터의 용액, 분산액 또는 용융물을 임의적으로 발포시키는 단계;
    c) 단계 b)로부터의 용액, 분산액 또는 용융물, 또는 단계 b1)로부터의 임의적으로 발포된 용액, 분산액 또는 용융물을, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 단계 a)에서 수득된 막 상에 스프레딩하여 복합체를 수득하는 단계; 및
    d) 단계 c)에서 수득된 복합체를 건조하여 다중-층 구강용 박막을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 다중-층 구강용 박막의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    단계 c) 및 d)가 하기 단계로 대체되는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    c2) 단계 b)로부터의 용액, 분산액 또는 용융물, 또는 단계 b1)로부터의 임의적으로 발포된 용액, 분산액 또는 용융물을 스프레딩하여 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 약학 활성제를 포함하는 막을 수득하는 단계; 및
    d2) 단계 a) 및 c2)에서 수득된 막을, 바람직하게는 상기 막에 함유된 중합체 중 하나의 융점보다 높은 열에 노출시킴으로써 적층(lamination)에 의해 연결하여 다중-층 구강용 박막을 수득하는 단계.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 다중-층 구강용 박막, 또는 제18항 또는 제19항에 따른 제조 방법에 의해 수득된 다중-층 구강용 박막의 약제로서의 용도.
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