KR20230131298A

KR20230131298A - 다중-층 구강용 박막

Info

Publication number: KR20230131298A
Application number: KR1020237027196A
Authority: KR
Inventors: 미하엘 린; 크리스토프 슈미츠; 클라우디아 노렐리; 마리오 픽커
Original assignee: 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
Priority date: 2021-01-15
Filing date: 2022-01-14
Publication date: 2023-09-12
Also published as: MX2023008400A; DE102021100783A1; JP2024508602A; EP4277596A1; CN116847828A; WO2022152883A1; AU2022208208A1; CA3208349A1; US20240091144A1

Abstract

본 개시내용은 제1 및 제2 매트릭스 층(각각 하나 이상의 중합체를 함유함),및 제1과 제2 매트릭스 층 사이에 위치된 분리 층(이때, 분리 층은 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함함)을 포함하는 다중-층 구강용 박막, 상기 구강용 박막의 제조 방법, 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

다중-층 구강용 박막

본 발명은 다중-층 구강용 박막(multi-layer oral thin film), 이의 제조 방법, 및 이러한 구강용 박막의 약제로서의 용도에 관한 것이다.

구강용 박막은, 직접적으로, 구강 내에 또는 구강 점막에 대향하여 위치되어 이에서 용해 또는 불림(macerating)되어 활성제를 전달하는, 하나 이상의 약학 활성제(pharmaceutically active agent)를 함유하는 박막이다. 특히, 상기 막(film)은 얇은 1-층 또는 다중-층의 활성제-함유 중합체-기반 막이고, 이는 점막, 특히 구강 점막에 적용될 때, 이에 활성제를 직접적으로 전달할 수 있다. 구강 점막에 매우 우수하게 혈액을 공급하는 것은 활성제의 혈류로의 신속한 전달을 보장한다. 이러한 투여 시스템은, 활성제가 대부분 점막에 의해 흡수됨으로써, 정제 형태의 활성제의 통상적인 투여 형태의 경우에 발생하는 제1-통과 효과(first-pass effect)를 회피하는 장점을 갖는다. 활성제는 막에 용해, 유화 또는 분산될 수 있다.

다중-층 구강용 박막은 "통상적인" 1-층 구강용 박막과 비교하여 다양한 장점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 여러 층의 조합에 의해 높은 면적 밀도(area density)가 달성될 수 있고, pH-조절 층이 있는 활성제 층 또는 보호 배면 층(protecting backing layer)이 있는 활성제 층과 같은 다양한 층이 조합될 수 있다.

다중-층 구강용 박막은 원칙적으로 다중 코팅에 의해, 함께 접착(gluing)하거나 함께 적층(laminating)함으로써, 또는 사전제작된 층(prefabricated layer)에 의해서와 같은 다양한 방식으로 제조될 수 있다.

이때, 다중 코팅은 다양한 단점을 갖는다. 예를 들어, 활성제는 다중 코팅 작업에 의해 더 심하게 열적 스트레스를 받는다. 더욱이, 층들 사이의 이러한 결합은 종종 강하지 않고 다시 박리될 수 있다. 또한, 코팅(면적 밀도)의 오류는 다음 층에서 재현된다.

접착에 의해 다수의 층을 함께 결합하는 것은 또한 단점을 갖는다. 공지된 접착 층(adhesive layer)은 종종 접착 층을 통한 활성제 및/또는 보조 물질, 예컨대 완충제 염의 이동을 촉진하는 -OH 기와 같은 고밀도의 작용기를 갖는다.

또한, 공지된 접착 층은 종종 수용성이 불량하여 환자의 입에서 불량한 용해 거동(불량한 마우스필(mouthfeel))을 나타낸다. 또한, 다량의 가소제(예컨대, 20% 글리세롤)의 사용은 공지된 접착 층에서 종종 필요하지만, 이들은 구강용 박막의 다른 층으로 이동하여 물리적 특성을 변화시킬 수 있다(예컨대, 더 낮은 유리 전이 온도).

본 발명의 목적은 종래 기술로부터 공지된 단점을 극복하는 것이었다. 특히, 개별 층들이 서로 견고하게 결합된 다중-층 구강용 박막이 제공되고, 이때 공지된 접착 층 및/또는 서로 위의 코팅이 생략될 수 있다. 또한, 개별 층 사이의 물질의 이동은 대부분 방지되어야 한다. 또한, 다중-층 구강용 박막은 가능한 한 쉽고 비용-효율적으로 생산될 수 있어야 한다.

이러한 목적은 본 발명에 이르러 청구항 1에 따른 구강용 박막, 즉 각각 하나 이상의 중합체를 함유하는 제1 및 제2 매트릭스 층(matrix layer), 및 상기 제1 매트릭스 층과 상기 제2 매트릭스 층 사이에 위치된 분리 층(separation layer)으로서, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 분리 층을 포함하는 다중-층 구강용 박막에 의해 처리될 수 있다.

이러한 다중-층 구강용 박막을 사용하는 하나의 장점은 폴리에틸렌 글리콜 막이 이들의 매끄러운 표면, 낮은 융점 또는 유리 전이 온도, 무해한 독성 프로필 및 수 용해도로 인해 다중-층 구강용 박막의 분리 층/연결 층/접착 층으로 매우 적합하다는 것이다. 가열 및/또는 고압에 의해, 폴리에틸렌 글리콜 접착 층은 2개의 다른 층들을 서로 연결하는 데 특히 적합한다. 예를 들어, 활성제-함유 층과 pH-조절 완충제 층이 서로 연결될 수 있다.

원칙적으로, 다수의 적층물(laminate)은 "샌드위치(sandwich) OTF"를 형성하기 위해 상이한 활성제/보조 물질과 조합될 수도 있다.

또한, 폴리에틸렌 글리콜 층은 개별 층 사이에서 활성제 또는 보조 물질(예컨대, 완충제 염)의 이동을 방지하거나 최소화하는 장벽 층(barrier layer)으로 적합한다.

폴리에틸렌 글리콜 접착 층은 또한 가소제(예컨대, 2 내지 3% 글리세롤)와 같은 보조 물질을 전혀 또는 소량만 필요로 하므로, 접착 층 성분이 구강용 박막의 다른 층으로 이동하는 위험을 줄인다.

본원에서, 용어 "~를 포함하는"은 또한 "~로 이루어진"을 의미할 수 있다.

이하, "분리 층", "연결 층" 및 "접착 층"이라는 용어는 동의어로 이해되어야 한다.

폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 하기 화학식의 화합물이다:

.

더 높은 분자량의 고체 폴리에틸렌 글리콜(융점 약 65℃)은 종종 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리옥시에틸렌(PEO, 또는 더욱 드물게 PEOX로 약칭됨) 또는 폴리왁스라고도 지칭된다. 본원에서, "폴리에틸렌 글리콜", "폴리에틸렌 옥사이드" 및 "Polyox"라는 용어는 동등하게 사용된다.

제1 및 제2 매트릭스 층에 관한 하기 정의는 항상 제1 및 제2 매트릭스 층 둘 다에 대해 유사하게 적용된다.

원칙적으로, 제1 및 제2 매트릭스 층은 동일한 조성 또는 상이한 조성을 가질 수 있다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 제1 및/또는 제2 매트릭스 층이 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 한다.

수용성 중합체는 화학적으로 매우 상이한 천연 또는 합성 중합체를 포함하고, 이의 공통적인 특징은 물 또는 수성 매질 중 이의 용해도이다. 예비조건(precondition)은 상기 중합체가 수 용해성에 충분한 개수의 친수성 기를 갖고 가교결합되지 않는 것이다. 친수성 기는 비이온성, 음이온성, 양이온성 및/또는 양쪽이온성(zwitterionic)일 수 있다.

수용성 중합체는 바람직하게는 25℃에서 100　g/L 초과의 물 중 용해도를 갖는다.

하나 이상의 수용성 중합체는 바람직하게는 전분 및 전분 유도체, 덱스트란, 셀룰로스 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 또는 프로필 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 콜라겐, 알기네이트, 펙틴, 풀룰란, 트라가칸스, 키토산, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 한천, 아가로스, 카라기난, 및 천연 검을 포함하는 군으로부터 선택되고, 폴리비닐 알코올이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 하나 이상의 중합체, 바람직하게는 수용성 중합체가 제1 및/또는 제2 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 10 내지 90 중량%, 바람직하게는 20 내지 60 중량%, 특히 바람직하게는 30 내지 50 중량%의 양으로 특정 매트릭스 층에 제공되는 것을 특징으로 한다.

제1 및/또는 제2 매트릭스 층은 바람직하게는 하나 이상의 약학 활성제를 함유한다.

제1 및 제2 매트릭스 층은 동일하거나 상이한 약학 활성제를 함유할 수 있다.

하나 이상의 약학 활성제는 원칙적으로 어떠한 제한도 받지 않지만, 바람직하게는 경구 및/또는 경점막 적용에 적합한 모든 약학 활성제로부터 선택된다.

본 발명에 따르면, 특정 약학 활성제의 모든 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물도 약학 활성제에 포함된다.

바람직한 활성제는 진통제, 호르몬, 수면제, 진정제, 항간질제, 소생제(analeptics), 신경정신약물, 신경근 차단제, 진경제, 항히스타민제, 항알러지제, 강심제, 항부정맥제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈압상승제, 항우울제, 진해제, 거담제, 갑상선 호르몬, 성 호르몬, 항당뇨병제, 항종양 활성제, 항생제, 화학 요법제 및 마약성 진통제(narcotics)의 활성제 부류를 포함하는 군으로부터 선택되지만, 상기 군이 완전한 것은 아니다.

하나 이상의 약학 활성제는 특히 바람직하게는 케타민 및/또는 이의 약학적 활성 염 또는 용매화물, 바람직하게는 케타민 HCl이다.

케타민은 (S)-(±)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)사이클로헥산-1-온, (R)-(±)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)사이클로헥산-1-온, 및 라세메이트 (RS)-(±)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)사이클로헥산-1-온을 의미하는 것으로 이해된다.

(S)-케타민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 특히 (S)-케타민 HCl은, (S)-케타민의 진통 및 마취 효능이 (R) 형태의 효능보다 약 3배 더 높은 것에 기인하여, 특히 바람직하게는 케타민의 단일 입체 이성질체로서 존재한다.

제1 및/또는 제2 매트릭스 층 중 활성제 함량은 상대적으로 넓은 제한 내에서 다양할 수 있다. 특정 매트릭스 층의 건조 중량을 기준으로 10 내지 60　중량%의 범위가 적합한 것으로 언급된다. 한 실시양태에서, 특정 매트릭스 층 중 활성제의 비율은, 예컨대 활성제가 강하게 불쾌한 맛을 갖는 경우, 더 낮은 범위로 있게 되고, 이는 더 많은 양의 맛-차폐제(taste-masking agent)에 의해 상쇄되어야 한다. 이러한 경우, 10 내지 40　중량%의 범위가 적합한 활성제 분율로서 언급될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태의 활성제의 비율은 더 상위 범위이고, 40 내지 60　중량%의 함량, 특히 45 내지 55　중량%의 함량이 특히 바람직한 것으로서 언급될 수 있다.

(S)-케타민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 특히 바람직하게는 제1 및/또는 제2 매트릭스 층의 건조 중량을 기준으로 45 내지 55 중량%의 양으로 특정 매트릭스 층에 존재한다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 제1 및/또는 제2 매트릭스 층이 착색제, 향미제, 감미제, 가소제, 맛-차폐제, 유화제, 강화제, pH 조절제, 습윤제, 보존제 및/또는 산화방지제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 물질을 포함하는 것을 특징으로 한다.

각각의 상기 보조 물질은 바람직하게는 제1 및/또는 제2 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 40　중량%, 바람직하게는 0.1 내지 30　중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 15　중량%, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10　중량%, 또는 0.1 내지 5　중량%의 양으로 특정 매트릭스 층에 함유된다.

하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하게는 적어도 2,000 g/mol 내지 7,000,000 g/mol, 또는 8,000 g/mol 내지 7,000,000 g/mol, 바람직하게는 8,000 g/mol 내지 300,000 g/mol, 특히 바람직하게는 95,000 g/mol 내지 105,000 g/mol, 특히 약 100,000 g/mol, 또는 195,000 g/mol 내지 205,000 g/mol, 특히 약 200,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는다.

분자량은 후술된 유동학적 측정으로부터 유도된다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이, 25℃에서 측정될 때 30 mPa·s 내지 50 mPa·s, 또는 65 mPa·s 내지 115 mPa·s의 점도를 갖는 것을 특징으로 한다.

언급된 점도는 각각의 경우에 물 중 폴리에틸렌 글리콜의 5 중량% 용액을 지칭하고, Brookfield 점도계, 모델 RVF 상에서 50 rpm 및 25℃의 온도에서 스핀들(spindle) 번호 1로 측정된다.

예를 들어, 상표명 POLYOX WSR N-10 또는 POLYOX WSR N-80(Dow Chemical) 하에 공지된 폴리에틸렌 글리콜이 특히 바람직하다.

또한, 폴리에틸렌 글리콜 PEG 2000, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 10000 또는 PEG 20000이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더구 바람직하게는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이, 하나 이상의 분리 층의 총 중량을 기준으로 60 내지 100 중량%의 양, 바람직하게는 80 내지 100 중량%의 양으로 하나 이상의 분리 층에 함유되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이, 하나 이상의 분리 층의 총 중량을 기준으로 65 내지 100 중량%, 70 내지 100 중량%, 85 내지 100 중량%, 90 내지 100 중량%, 또는 95 내지 100 중량%의 양으로 하나 이상의 분리 층에 함유되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이, 하나 이상의 분리 층의 총 중량을 기준으로 60 내지 97.5 중량%, 65 내지 97.5 중량%, 70 내지 97.5 중량%, 80 내지 97.5 중량%, 85 내지 97.5 중량%, 90 내지 97.5 중량%, 또는 95 내지 97.5 중량%의 양으로 하나 이상의 분리 층에 함유되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 하나 이상의 분리 층의 총 중량을 기준으로 추가적으로 2 내지 2.5 중량%의 하나 이상의 가소제, 바람직하게는 글리세롤뿐만 아니라, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이 60 내지 97.5 중량%, 65 내지 97.5 중량%, 70 내지 97.5 중량%, 80 내지 97.5 중량%, 85 내지 97.5 중량%, 90 내지 97.5 중량%, 또는 95 내지 97.5 중량%의 양으로 하나 이상의 분리 층에 함유되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 하나 이상의 분리 층이, 착색제, 향미제, 감미제, 맛-차폐제, 유화제, 강화제, pH 조절제, 습윤제, 보존제 및/또는 산화방지제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 물질을 포함하는 것을 특징으로 한다.

각각의 이러한 보조 물질은 바람직하게는 이러한 층의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 2.5 중량%의 양으로 분리 층에 함유된다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 하나 이상의 분리 층이 하나 이상의 가소제, 바람직하게는 글리세롤을, 바람직하게는 하나 이상의 분리 층의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량%의 양, 특히 바람직하게는 2 내지 2.5 중량%의 양으로 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 제1 및/또는 제2 매트릭스 층이 하나 이상의 수용성 중합체, 바람직하게는 폴리비닐 알코올 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS)을 함유하는 것을 특징으로 한다.

TRIS는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(THAM)의 약어이고, 또한 트로메타민, 트로메타몰(INN) 및 또한 TRIS 완충제로 지칭된다. 화학적으로, 이것은 3개의 알코올성 하이드록시 기를 갖는 1차 아민이다.

TRIS는 생화학적, 분자생물학적, 미생물학적 및 약학적 목적을 위한 완충제 물질로서 사용된다. 8.2의 pK(20℃에서)와 함께, TRIS는 pH 7.2 내지 9.0의 양호한 완충 용량을 갖는다.

하나 이상의 수용성 중합체, 바람직하게는 폴리비닐 알코올, 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS)을 함유하는 매트릭스 층은 또한 이하 TRIS 완충제 층으로, 또는, 폴리비닐 알코올이 사용되는 경우, TRIS-PVA 층으로 지칭될 것이다.

특히, 이러한 TRIS 완충제 층 내의 수용성 중합체는 폴리비닐 알코올을 포함한다.

이러한 종류의 층은 TRIS가 가장 높은 비율의 완충제/PVA와 함께 백분율 및 몰 기준(molar term)으로 혼입될 수 있다는 장점을 갖는다. 반면에, 다른 염/완충제(포스페이트, 카본에이트, 시트르산 등)를 사용하면, PVA가 응집(clumping)되거나 침전된다.

TRIS-PVA 조성물은 잘 발포(foaming)될 수 있고 광학적 균질성(optical homogeneity)이 높은 막을 형성할 수 있다.

폴리비닐 알코올(PVA 또는 PVAL, 때때로 PVOH로도 약칭됨)은 하기 화학식의 중합체이고:

,

작은 비율(약 2%)로 하기 유형의 구조 단위도 함유할 수 있다:

.

이들은 비닐 중합체의 군에 속한다.

중합도가 약 500 내지 2,500(약 20,000 내지 100,000 g/mol의 몰 질량)의 범위인 백색-황색을 띤 분말 또는 과립 물질로 제공되는 시판 중인 폴리비닐 알코올은 일반적으로 98 내지 99, 또는 87 내지 89 mol%의 가수분해도를 가진다. 즉, 이들은 여전히 아세틸 기의 잔류 함량을 함유한다. 폴리비닐 알코올은 제조자가 출발 중합체의 중합도, 가수분해도, 비누화 수(saponification number) 및/또는 용액 점도를 특정함으로써 특성화된다.

본 발명에 따르면, 평균 분자량이 약 31,000(PVA 4-88) 내지 약 205,000(PVA 40-88) g/mol인 폴리비닐 알코올이 TRIS 완충제 층에 특히 적합하다.

또한, 본 발명에 따르면, 낙구법(falling ball method)(Ph.Eur. 2.2.49)에 의해 측정될 때 40 g/L 수용액 중 3.4 내지 4.6 mPa·s(PVA 4-88)로부터 34 내지 46 mPa·s(PVA 40-88)까지의 점도를 갖는 폴리비닐 알코올이 TRIS 완충제 층, 또는 2개 이상의 상이한 PVA 유형의 혼합물에 특히 적합하다.

본 발명에 따른 구강용 박막은 바람직하게는 폴리비닐 알코올이, TRIS 완충제 층의 총 중량을 기준으로 20 내지 90 중량%, 바람직하게는 40 내지 80 중량%, 매우 특히 바람직하게는 50 내지 75 중량%의 양으로 TRIS 완충제 층에 함유되는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 구강용 박막은 더욱 바람직하게는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄이, TRIS 완충제 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 70 중량%, 바람직하게는 10 내지 55 중량%, 매우 특히 바람직하게는 15 내지 50 중량%인 것을 특징으로 한다.

바람직하게는, 특히 TRIS 완충제 층에서 본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 TRIS 이외의 어떠한 다른 완충제 물질, 특히 포스페이트, 카본에이트 및/또는 시트르산을 함유하지 않는다.

바람직하게는, PVA 이외의 어떠한 중합체도 TRIS 완충제 층에 함유되지 않는다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 제1 및/또는 제2 매트릭스 층이, 기공(void)을 갖는 응고된 포말(solidified foam)의 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.

막의 기공 및 연관된 보다 큰 표면적은 물 또는 타액 또는 기타 체액의 투여 형태의 내부로의 접근을 특히 용이하게 하여, 투여 형태의 용해 및 활성제의 방출을 촉진한다.

신속하게 흡수되는 활성제의 경우에, 매트릭스 층의 신속한 용해에 의해 경점막 흡수도 향상될 수 있다.

다른 한편으로, 상기 기공의 벽 두께는 바람직하게 작은 데, 이는, 예를 들어 응고된 기포를 나타내므로, 이러한 기공의 신속한 용해 또는 파괴가 발생하기 때문이다.

이러한 실시양태의 추가 장점은, 비교적 높은 면적 밀도에도 불구하고, 비교가능한 비-발포된 조성물에 의한 것보다 빠른 건조가 포말로서 제형화하는 것에 의해 성취될 수 있다는 점이다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 바람직하게는 기공들이 서로 단리(isolation)되고, 바람직하게는 기포, 또는 공기 또는 기체, 바람직하게는 불활성 기체, 특히 바람직하게는 질소, 이산화탄소, 헬륨, 또는 2개 이상의 상기 기체의 혼합물로 충전된 기공의 형태로 존재하는 것을 특징으로 한다.

다른 실시양태에 따라, 기공이, 바람직하게는 매트릭스를 관통하는 연속적인 채널 시스템(channel system)을 형성함으로써, 서로 연결되도록 제공된다.

상기 기공은 바람직하게는 매트릭스 층의 전체 부피를 기준으로 5 내지 98%, 바람직하게는 50 내지 80%의 부피 분율을 갖는다. 이러한 방식으로, 매트릭스 층의 용해를 촉진하는 유리한 효과가 바람직한 영향을 받는다.

또한, 건조 전 또는 건조 후의 포말의 안정성을 향상시키기 위해, 표면-활성제 또는 계면활성제가 포말 형성을 위한 매트릭스 중합체 또는 중합체 매트릭스에 또는 건조 전 또는 건조 후에 수득된 포말에 첨가될 수 있다.

본 발명에 따른 투여 형태의 특성에 영향을 주는 다른 파라미터는 기공 또는 기포의 직경이다. 기포 또는 기공은 바람직하게는 포말 휘핑 장치(whipping machine)의 보조에 의해 생성되고, 이에 의해 기포의 직경은 거의 임의적으로 넓은 범위로 조정될 수 있다. 따라서, 기포 또는 기공의 직경은 0.01 내지 350　μm의 범위일 수 있다. 특히 바람직하게는, 직경은 10 및 200　μm의 범위이다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막은 원칙적으로 함유된 층의 개수에 제한되지 않는다.

따라서, 다중-층 구강용 박막이 제1 및 제2 매트릭스 층 이외에 추가의 매트릭스 층을 갖는 실시양태가 가능할 수 있다. 상기 정의는 추가의 매트릭스 층에 유사하게 적용된다. 제1 및 제2 매트릭스 층과 유사하게, 이러한 추가의 매트릭스 층은 상기 정의된 바와 같이 중간체 분리 층에 의해 서로 연결된다.

한 실시양태에서, 다중-층 구강용 박막은 약학 활성제로서 케타민, 바람직하게는 (S)-케타민을 함유하는 제1 매트릭스 층, 및 제2 매트릭스 층으로서, 분리 층에 연결되는 TRIS 완충제 층을 포함하고, 이때 제1 및 제2 매트릭스 층 및 분리 층은 상기 정의된 바와 같이 이해되어야 한다.

한 실시양태에서, 다중-층 구강용 박막은 약학 활성제로서 케타민, 바람직하게는 (S)-케타민을 함유하는 제1 매트릭스 층, 및 제2 매트릭스 층으로서, 분리 층에 연결되는 TRIS 완충제 층으로 이루어지고, 이때 제1 및 제2 매트릭스 층 및 분리 층은 상기 정의된 바와 같이 이해되어야 한다.

본 발명에 따른 구강용 박막은 바람직하게는 0.5　cm² 내지 10　cm², 특히 바람직하게는 2　cm² 내지 8　cm²의 면적을 갖는다.

본 발명에 따른 구강용 박막은 바람직하게는 다중-층 구강용 박막의 면적 밀도가 10 내지 500 g/m², 바람직하게는 70 내지 400 g/m²인 것을 특징으로 한다.

제1 매트릭스 층, 제2 매트릭스 층, 또는 존재할 수 있는 임의의 TRIS 완충제 층, 및 존재할 수 있는 임의의 다른 층의 면적 밀도는 각각의 경우에 바람직하게는 10　g/m² 이상, 더욱 바람직하게는 20　g/m² 이상, 또는 30　g/m² 이상, 가장 바람직하게는 50　g/m² 이상 또는 400　g/m² 이하, 더욱 바람직하게는 350　g/m² 이하, 또는 300　g/m² 이하, 가장 바람직하게는 250　g/m² 미만이다. 바람직하게는, 면적 밀도는 10 내지 400　g/m², 더욱 바람직하게는 20 내지 350　g/m², 또는 30 내지 300　g/m², 가장 바람직하게는 50 내지 250　g/m²이다.

바람직하게는, 각각의 제공된 층은 바람직하게는 10 μm 내지 500 μm, 특히 바람직하게는 20 μm 내지 300 μm의 층 두께를 갖는다.

따라서, 다양한 층이 응고된 포말의 형태로 존재하는 경우, 포말로서 존재하는 각각의 층은 바람직하게는 10 μm 내지 3,000 μm, 특히 90 μm 내지 2,000 μm의 층 두께를 갖는다.

본 발명에 따른 구강용 박막은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

그러나, 본 발명에 따른 구강용 박막은 바람직하게는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:

a) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용액 또는 현탁액을 제조하고 스프레딩(spreading)하고, 이어서 스프레딩된 용액 또는 현탁액을 건조하여 상기 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 막을 수득하는 단계;

b) 각각 하나 이상의 중합체를 포함하는 제1 매트릭스 층 및 제2 매트릭스 층을 제공하는 단계;

c) 단계 a)에서 수득된 막을 상기 제1 매트릭스 층 상에 위치시키고, 상기 제2 매트릭스 층을 단계 a)에서 수득된 막 상에 위치시켜, 단계 a)에서 수득된 막이 상기 제1 매트릭스 층과 상기 제2 매트릭스 층 사이에 위치하여 느슨한 집합체(loose grouping)를 형성하도록 하는 단계; 및

d) 단계 c)로부터의 느슨한 집합체를 가열하고/거나 그에 압력을 적용하는 것에 의해 견고한 결합(firm bond)을 형성하는 단계.

단계 d)에서, 가열은 바람직하게는 30 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 90℃의 온도에서 수행된다.

단계 d)에서, 0.001 bar 내지 20 bar, 바람직하게는 0.01 bar 내지 8 bar의 압력이 바람직하게는 적용된다.

제1 및/또는 제2 매트릭스 층은 바람직하게는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:

a1) 하나 이상의 중합체를 포함하는 용액, 분산액 또는 용융물을 제조하는 단계;

aa1) 화학적 기체 생성 또는 용해된 기체의 팽창에 의해 기체 또는 기체 혼합물을 도입함으로써, 단계 a1)로부터의 용액, 분산액 또는 용융물을 임의적으로 발포시키는 단계;

b) 단계 a1)로부터의 용액, 분산액 또는 용융물, 또는 단계 aa1)로부터의 임의적으로 발포된 용액, 분산액 또는 용융물을 스프레딩하여 제1 매트릭스 층 및/또는 제2 매트릭스 층을 수득하는 단계.

이때, 단계 aa1)은 제1 및/또는 제2 매트릭스 층이 기공을 갖는 응고된 포말의 형태로 존재하는 경우에만 필요한 것이 당업자에게 명백하다.

본 발명은 또한 전술한 방법에 의해 수득가능한 다중-층 구강용 박막에 관한 것이다.

본 발명은 추가적으로 약제로서, 전술한 바와 같거나 전술한 방법에 의해 수득가능한 다중-층 구강용 박막에 관한 것이다.

본 발명은 추가적으로 통증 및/또는 우울증의 치료에 사용하기 위한, 특히 자살의 위험을 감소시키기 위한, 및/또는 전신 마취제로서 사용하기 위한, 바람직하게는 전신 마취를 개시하고 수행하기 위한, 또는 국소 마취의 경우에 보충제(supplement)로서 및/또는 진통제로서, 케타민, 바람직하게는 S-케타민, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제1 및/또는 제2 매트릭스 층에서 약학 활성제로서 사용되는, 전술한 바와 같거나 전술한 방법에 의해 수득가능한 다중-층 구강용 박막에 관한 것이다.

본 발명에 따른 다중-층 구강용 박막에 대해 전술한 바람직한 실시양태는 또한 본 발명에 따른 방법, 상기 방법에 의해 수득되는 다중-층 구강용 박막, 및 이의 약제로서의 용도에 적용가능하다.

이하, 본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 기반으로 더 상세히 설명될 것이다.

실시예:

실시예 1:

Polyox 탑 층(top layer)을 갖는 제1 매트릭스 층의 제조:

다중 코팅에 의해 Polyox 층(발포되지 않음) 및 S-케타민-함유 제1 매트릭스 층(포말의 형태)으로 형성된 실시예 제형.

[표 1]

제조:

제형 1은 2-층 제형이고, 이때 제1 Polyox 층은 먼저 제조되는 활성제-부재 분리 층을 형성한다. 이어서, 이러한 층은 활성제-함유 매트릭스 층으로 코팅되고, 이때 50% (S)-케타민 HCl은 폴리비닐 알코올(PVA) 4-88 포말 매트릭스에 함유된다. Polyox 분리 층에 대한 건조 면적 밀도는 100.0 g/m²로 정의되고, 이는 101.5 g/m² 의 코팅 중량(1.5% 잔류수 포함)을 야기한다. 활성제-함유 매트릭스 층에 대한 건조 면적 밀도는 118.7 g/m²로서 정의되고, 이는 123.6 g/m²의 코팅 중량(4% 잔류수 포함)(예측된 값)을 야기한다.

실시예 2:

적층에 의해 연결된 Polyox 분리 층(발포되지 않음) 및 S-케타민-함유 제1 매트릭스 층(발포됨), 및 제2 매트릭스 층으로서 TRIS 완충제 층으로 형성된 실시예 제형:

[표 2]

3개의 층을 개별적으로 제조하고, 수득된 적층물을 70℃까지 가열하고, 적층에 의해 연결하였다. 냉각 후, 적층물은 견고하게 연결되었다.

pH 측정

표 2로부터의 개별 층 및 또한 이러한 층으로부터 혈성된 복합체의 pH 값을 측정하였다.

[표 3]

실시예 3:

다중-층 구강용 박막의 개별 층 사이의 물질의 이동을 검사하였고, 이때 개별 층들을 다양한 방법에 의해 서로 연결하였다.

1. 2-층 구강용 박막(OTF1) - 솔기(seam)에 의한 층의 연결.

OTF1의 2개의 층은 각각 하기 표 4 및 5에 따른 조성을 갖는다.

[표 4]

[표 5]

각각 표 4 및 5에 따른 조성, 및 2.72 cm²의 면적을 갖는 2개의 개별 층을 제조하고, 0.2 mm 두께의 PVA 실(Vis Extrusion GmbH, Hohberg, Germany)을 사용하여 손으로 꿰맸다.

2. 2-층 구강용 박막(OTF2) - 밀봉에 의한 층의 연결.

OTF2의 3개의 층은 각각 상기 표 4 및 5에 따른 조성을 갖는다.

각각 표 4 및 5에 따른 조성 및 2.72 cm² 의 면적을 갖는 2개의 개별 층을 제조하고, 밀봉에 의해 연결하였다. 이를 위해, 소형 밀봉 장치(hand-held sealing apparatus)(레벨 9의 Polystar 100 GEW, 850 μm 필러 게이지 거리(feeler gauge distance))를 사용하였다.

3. 3-층 구강용 박막(OTF3) - Polyox 중간 층에 의한 층의 연결.

OTF3의 3개의 층은 상기 표 5 및 하기 표 6 및 7에 따른 조성을 갖는다.

[표 6]

[표 7]

3-층 구강용 박막을 제조하였고, 이때 3개의 층은 상기 표 5 및 표 6 및 7에 따른 조성을 갖는다.

이를 위해, Polyox 층(표 7)이 중앙에 위치하도록, 개별 층을 느슨한 집합체의 형태로 배열하였다. 느슨한 집합체를 약 70℃까지 가열함으로써, Polyox는 용융되기 시작하였고, 느스한 배치의 층들은 서로 결합되었다.

모든 3개의 제형의 OTF를 60 x 60 mm의 COC 백에서 밀봉하고, 40℃ 실험실 캐비넷에 저장하였다. 이동 시험은 n=3으로 3 및 6주의 저장 후에 계획되었다. 오해로 인해, 3개의 제형의 모든 6개 OTF를 3주 후에 저장에서 제거하였지만, 3개의 OTF만을 분석하였다. 따라서, 나머지 3개의 OTF를 실온에서 3주 저장 후에 40℃ 캐비넷으로 되돌리는 것이 가능하였다. 40℃에서 추가로 3주 후, 6-주 시험 포인트(3주 40℃ + 3주 RT + 3주 40℃)를 분석하였다.

개별 층 사이의 물질의 이동을 검사하였다.

[표 8]

저장되지 않은 활성제-함유 층의 pH 값(n=3)

[표 9]

활성제-함유 층의 pH 값(n=3)

[표 10]

활성제-함유 층의 pH 값 차이

[표 11]

완충제-함유 층의 활성제 함량

최저 pH 값 및 활성제 함량은 Polyox 제형에서 발견되었다. 따라서, 제형 OTF3은 활성제의 더욱 낮은 이동과 함께 2개의 층을 조합하기 위한 최선의 가능성을 나타낸다.

Claims

각각 하나 이상의 중합체를 함유하는 제1 매트릭스 층(matrix layer) 및 제2 매트릭스 층; 및
상기 제1 매트릭스 층과 상기 제2 매트릭스 층 사이에 위치된 분리 층(separation layer)으로서, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 분리 층
을 포함하는 다중-층 구강용 박막(multi-layer oral thin film).
제1항에 있어서,
제1 매트릭스 층 및/또는 제2 매트릭스 층이 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는, 다중-층 구강용 박막.
제2항에 있어서,
하나 이상의 수용성 중합체가 전분 및 전분 유도체, 덱스트란, 셀룰로스 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 또는 프로필 셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 콜라겐, 알긴에이트, 펙틴, 풀루란, 트라가칸스, 키토산, 알긴산, 아라비노갈락탄, 갈락토만난, 한천, 아가로스, 카라기난 및 천연 검을 포함하는 군으로부터 선택되는, 다중-층 구강용 박막.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 매트릭스 층 및/또는 제2 매트릭스 층이 하나 이상의 약학 활성제(pharmaceutically active agent)를 포함하고, 상기 하나 이상의 약학 활성제가 바람직하게는 진통제, 호르몬, 수면제, 진정제, 항간질제, 소생제(analeptics), 신경정신약물, 신경근 차단제, 진경제, 항히스타민제, 항알러지제, 강심제, 항부정맥제, 이뇨제, 혈압강하제, 혈압상승제, 항우울제, 진해제, 거담제, 갑상선 호르몬, 성 호르몬, 항당뇨병제, 항종양 활성제, 항생제, 화학 요법제 및 마약성 진통제(narcotics)의 활성제 부류를 포함하는 군으로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 약학 활성제가 바람직하게는 케타민, 특히 바람직하게는 (S)-케타민을 포함하는, 다중-층 구강용 박막.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 매트릭스 층 및/또는 제2 매트릭스 층이 착색제, 향미제, 감미제, 가소제, 맛-차폐제(taste-masking agent), 유화제, 강화제, pH 조절제, 습윤제, 보존제 및/또는 산화방지제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 물질을 추가로 포함하는, 다중-층 구강용 박막.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이 2,000 g/mol 내지 7,000,000 g/mol, 바람직하게는 8,000 g/mol 내지 300,000 g/mol, 특히 바람직하게는 95,000 g/mol 내지 105,000 g/mol, 특히 약 100,000 g/mol, 또는 195,000 g/mol 내지 205,000 g/mol, 특히 200,000 g/mol의 평균 분자량을 갖는, 다중-층 구강용 박막.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이, 25℃에서 5 중량% 수용액에서 측정될 때 30 mPa·s 내지 50 mPa·s의 점도를 갖는, 다중-층 구강용 박막.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하게는, 하나 이상의 분리 층의 총 중량을 기준으로 60 내지 100 중량%의 양, 바람직하게는 80 내지 100 중량%의 양으로 하나 이상의 분리 층에 함유되는, 다중-층 구강용 박막.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 매트릭스 층 및/또는 제2 매트릭스 층이 하나 이상의 수용성 중합체, 바람직하게는 폴리비닐 알코올 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄을 함유하는, 다중-층 구강용 박막.
제9항에 있어서,
수용성 중합체, 바람직하게는 폴리비닐 알코올이, 제1 매트릭스 층 및/또는 제2 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 20 내지 90 중량%의 양으로 제1 매트릭스 층 및/또는 제2 매트릭스 층에 함유되는, 다중-층 구강용 박막.
제9항 또는 제10항에 있어서,
트리스(하이드록시메틸)아미노메탄이, 제1 매트릭스 층 및/또는 제2 매트릭스 층의 총 중량을 기준으로 3 내지 70 중량%의 양으로 제1 매트릭스 층 및/또는 제2 매트릭스 층에 함유되는, 다중-층 구강용 박막.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 매트릭스 층 및/또는 제2 매트릭스 층이, 기공(void)을 갖는 응고된 포말(solidified foam)의 형태로 존재하는, 다중-층 구강용 박막.
제12항에 있어서,
기공들이 서로 단리(isolation)되고, 바람직하게는 기포(bubble)의 형태로 존재하고, 상기 기공이 공기 또는 기체, 바람직하게는 불활성 기체, 특히 바람직하게는 질소, 이산화탄소, 헬륨, 또는 2개 이상의 상기 기체의 혼합물로 충전되는, 다중-층 구강용 박막.
제12항 또는 제13항에 있어서,
기공들이 서로 연결되고, 바람직하게는 특정 매트릭스 층을 관통하는 채널 시스템(channel system)을 형성하는, 다중-층 구강용 박막.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
특정 매트릭스 층 내의 기공이, 특정 매트릭스 층의 총 부피를 기준으로 5 내지 98%, 바람직하게는 50 내지 80%의 부피 분율(volume fraction)을 갖는, 다중-층 구강용 박막.
a) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용액 또는 현탁액을 제조하고 스프레딩(spreading)하고, 이어서 스프레딩된 용액 또는 현탁액을 건조하여 상기 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 막(film)을 수득하는 단계;
b) 각각 하나 이상의 중합체를 포함하는 제1 매트릭스 층 및 제2 매트릭스 층을 제공하는 단계;
c) 단계 a)에서 수득된 막을 상기 제1 매트릭스 층 상에 위치시키고, 상기 제2 매트릭스 층을 단계 a)에서 수득된 막 상에 위치시켜, 단계 a)에서 수득된 막이 상기 제1 매트릭스 층과 상기 제2 매트릭스 층 사이에 위치하여 느슨한 집합체(loose grouping)를 형성하도록 하는 단계; 및
d) 단계 c)로부터의 느슨한 집합체를 가열하고/거나 그에 압력을 적용하는 것에 의해 견고한 결합(firm bond)을 형성하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 다중-층 구강용 박막의 제조 방법.
제16항에 있어서,
제1 매트릭스 층 및/또는 제2 매트릭스 층이,
a1) 하나 이상의 중합체를 포함하는 용액, 분산액 또는 용융물을 제조하는 단계;
aa1) 화학적 기체 생성 또는 용해된 기체의 팽창에 의해 기체 또는 기체 혼합물을 도입함으로써, 단계 a1)로부터의 용액, 분산액 또는 용융물을 임의적으로 발포(foaming)시키는 단계; 및
b) 단계 a1)로부터의 용액, 분산액 또는 용융물, 또는 단계 aa1)로부터의 임의적으로 발포된 용액, 분산액 또는 용융물을 스프레딩하여 제1 매트릭스 층 및/또는 제2 매트릭스 층을 수득하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제공되는, 제조 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 다중-층 구강용 박막, 또는 제16항 또는 제17항에 따른 제조 방법에 의해 수득된 다중-층 구강용 박막의, 약제로서의 용도.