JP2024508602A

JP2024508602A - 多層経口薄膜

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Publication number: JP2024508602A
Application number: JP2023542877A
Authority: JP
Inventors: ミヒャエル・リン; クリストフ・シュミッツ; クラウディア・ノレッリ; マーリオ・フィッカー
Original assignee: エルテーエスローマンテラピー－ジステーメアーゲー
Priority date: 2021-01-15
Filing date: 2022-01-14
Publication date: 2024-02-28
Also published as: MX2023008400A; DE102021100783A1; EP4277596A1; CN116847828A; WO2022152883A1; KR20230131298A; AU2022208208A1; CA3208349A1; US20240091144A1

Abstract

本発明は、それぞれが少なくとも１種のポリマーを含有する第１および第２のマトリックス層と、第１のマトリックス層と第２のマトリックス層との間に位置している分離層とを含む多層経口薄膜であって、分離層は少なくとも１種のポリエチレングリコールを含む、多層経口薄膜に関する。本発明は、該薄膜を製造する方法、および薬剤としてのその使用にも関する。

Description

本発明は、多層経口薄膜、その製造方法、および薬剤としての該経口薄膜の使用に関する。

経口薄膜は、少なくとも１種の薬学的活性剤を含有する薄膜であって、口腔中に直接または口腔粘膜に対して配置しその場で溶解または吸湿軟化（ｍａｃｅｒａｔｅ）させ、それによって該活性剤を送達する、薄膜である。経口薄膜は、特に、粘膜、特に口腔粘膜に適用されると活性剤を粘膜中に直接送達することができる、活性剤含有ポリマーベースの単層または多層薄膜である。口腔粘膜への非常に豊富な血液供給が、血流中への活性剤の迅速な移送を確実にする。この投薬系は、活性剤の大部分が粘膜によって吸収される、したがって、活性剤の従来剤形の場合、すなわち錠剤形態の場合に生じる初回通過効果を回避する、という利点を有する。活性剤は、膜中で溶解、乳化または分散された状態でありうる。

多層経口薄膜は、「一般的な」単層経口薄膜と比較して、さまざまな利点をもたらすことができる。例えば、いくつかの層の組合せによって高い単位面積当たり密度を獲得でき、また、活性剤層とｐＨ調整層、または活性剤層と保護支持層というように、さまざまな層を組み合わせることができる。

多層経口薄膜は、多重コーティングによるか、または、予め作製された層を接着により一体化させるもしくはラミネーションにより一体化させることによるなど、原則的にさまざまな方法で製造することが可能である。

ここで、多重コーティングにはさまざまな欠点がある。例えば、活性剤は、多重コーティング作業によって熱的なストレスをより強く受ける。さらに、層間のそのような接合は強度に欠けることが多く、積層剥離して元の状態に戻るおそれがある。加えて、コーティング（単位面積当たり密度）における誤差は、後続の層でも再現される。

接着剤を用いて複数の層を一体化させることにも欠点がある。公知の接着性層は－ＯＨ基などの高密度の官能基を有することが多く、このような官能基は、接着性層経由での活性剤および／または補助物質、例えば緩衝塩などの移行を促進する。加えて、公知の接着性層は難水溶性であることが多く、そのため、患者の口中における溶出挙動の悪さ（口当たりの悪さ）を示す。加えて、公知の接着性層には多量の可塑剤の使用（例えばグリセリンを２０％）が必要とされる場合が多いが、これらの可塑剤は、経口薄膜の接着性層以外の層中に移行し、その場における物性を変化させる（例えば、ガラス転移温度を低下させる）おそれがある。

本発明の目的は、先行技術から公知の欠点を克服することであった。特に、個々の層が強固に一体化しており、公知の接着性層および／またはコーティングが互いに節約可能な、多層経口薄膜が提供されるべきである。さらに、個々の層間での物質の移行は、大半が防止されるべきである。加えて、多層経口薄膜は、可能な限り容易かつ費用効率的に製造可能であるべきである。

今回これらの目的には、請求項１に記載の経口薄膜によって、すなわち、それぞれが少なくとも１種のポリマーを含有する第１および第２のマトリックス層と、第１のマトリックス層と第２のマトリックス層との間に位置している分離層とを含む多層経口薄膜であって、分離層は少なくとも１種のポリエチレングリコールを含む、多層経口薄膜によって対処した。

このような多層経口薄膜を使用する利点の１つは、ポリエチレングリコール膜が、その滑らかな表面、その低い融点またはガラス転移温度、その無害な毒性プロファイルおよびその水溶性ゆえに、多層経口薄膜における分離層／連結層／接着性層として好適である、ということである。加熱および／または高圧処理によって、ポリエチレングリコール接着性層は、２つの別の層を互いに連結させるのに特に適したものとなる。例えば、活性剤含有層とｐＨ調整緩衝層とを互いに連結させることができる。

原則的には、複数の積層物を異なる活性剤／補助物質と組み合わせて「サンドイッチＯＴＦ」を形成することも可能である。

さらに、ポリエチレングリコール層は、個々の層間での活性剤または補助物質（例えば緩衝塩）の移行を防止または最小化するバリア層として適している。

また、ポリエチレングリコール接着性層は可塑剤などの補助物質をまったくまたは小量しか必要とせず（例えばグリセリンを２～３％）、したがって、接着性層の成分が経口薄膜の他の層中に移行するリスクが低減される。

本文書において、「～を含む」という文言は、「～からなる」を意味することも可能である。

これ以降、用語「分離層」、「連結層」および「接着性層」は、同意語として理解されたい。

ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、一般式：

の化合物である。

高分子量の固体であるポリエチレングリコール（融解温度約６５℃）は、ポリエチレンオキシドまたはポリオキシエチレン（ＰＥＯ、もしくはこれより頻度は低いがＰＥＯＸと略される）またはポリワックスと呼ばれることも多い。本文書において、用語「ポリエチレングリコール」、「ポリエチレンオキシド」および「ｐｏｌｙｏｘ」は、同等の意味で用いる。

第１および第２のマトリックス層に関する以下の定義は常に、第１および第２のマトリックス層の双方に同じように適用される。

原則的には、第１および第２のマトリックス層は、同一の組成または異なる組成を有することができる。

本発明による多層経口薄膜は、好ましくは、第１および／または第２のマトリックス層が少なくとも１種の水溶性ポリマーを含むことを特徴とする。

水溶性ポリマーは、化学的に大きく異なる天然または合成ポリマーを含むが、これらのポリマーに共通した特色は、水または水性媒体への可溶性を有することである。必須条件は、これらのポリマーが、水溶性であるだけ十分な数の親水性基を有するとともに架橋していないことである。親水性基は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性および／または双性イオン性でありうる。

水溶性ポリマーは、好ましくは、水への溶解度が２５℃で１００ｇ／Ｌを超える。

少なくとも１種の水溶性ポリマーは、好ましくは、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルもしくはプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、アルギネート、ペクチン、プルラン、トラガント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギーナンおよび天然ゴムからなる群から選択され、ポリビニルアルコールが特に好ましい。

本発明による多層経口薄膜は、好ましくは、少なくとも１種のポリマー、好ましくは水溶性ポリマーが、第１および／または第２のマトリックス層の総重量に対して１０から９０重量％まで、好ましくは２０から６０重量％まで、特に好ましくは３０から５０重量％までの量で特定のマトリックス層に備わっていることを特徴とする。

第１および／または第２のマトリックス層は、好ましくは、少なくとも１種の薬学的活性剤を含有する。

第１および第２のマトリックス層は、同一のまたは異なる薬学的活性剤を含有することができる。

少なくとも１種の薬学的活性剤は、原則的には何ら制限されないが、好ましくは、経口および／または経粘膜適用に適したすべての薬学的活性剤から選択される。

本発明によれば、特定の薬学的活性剤の薬学的に許容される塩および溶媒和物もすべて、薬学的活性剤に包含される。

好ましい活性剤は、鎮痛薬、ホルモン、催眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、蘇生薬、向精神神経薬、神経筋肉遮断薬、抗けいれん薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、昇圧薬、抗うつ薬、鎮咳薬、去痰薬、甲状腺ホルモン、性ホルモン、抗糖尿病薬、抗腫瘍活性剤、抗生物質、化学療法薬および麻薬に分類される活性剤を含む群から選択されるが、この群は網羅的なものではない。

少なくとも１種の薬学的活性剤は、特に好ましくはケタミンおよび／またはその薬学的に活性な塩もしくは溶媒和物、好ましくはケタミンＨＣｌである。

ケタミンは、（Ｓ）－（±）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オン、（Ｒ）－（±）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オンおよびラセミ化合物（ＲＳ）－（±）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オンを意味すると理解されたい。

（Ｓ）－ケタミンまたはその薬学的に許容される塩、特に（Ｓ）－ケタミンＨＣｌは、特に好ましくはケタミンの単一立体異性体として存在するが、その理由は、（Ｓ）－ケタミンの鎮痛および麻酔効力は、（Ｒ）型の当該効力よりおよそ３倍高いからである。

第１および／または第２のマトリックス層における活性剤含有量は、比較的広い限度範囲内で変動させることが可能である。特定のマトリックス層の乾燥重量に対して１０から６０重量％までの範囲は適当であるといえる。一実施形態において、例えば、活性剤が強い不快な味を有し、これをより量の多い矯味剤で補正する必要がある場合には、特定のマトリックス層における活性剤の割合は、どちらかといえば下方の範囲内にある。この場合は、１０から４０重量％までの範囲が、活性剤の占める適当な比率であるといえる。別の実施形態において、本発明による剤形における活性剤の割合はどちらかといえば上方の範囲内にあり、４０から６０重量％までの含有量、特に４５から５５重量％までの含有量が特に好ましいといえる。

（Ｓ）－ケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、特に好ましくは、第１および／または第２のマトリックス層の乾燥重量に対して４５から５５重量％までの量で特定のマトリックス層に存在する。

本発明による多層経口薄膜は、さらに好ましくは、第１および／または第２のマトリックス層が、着色剤、香味料、甘味料、可塑剤、矯味剤、乳化剤、エンハンサー（ｅｎｈａｎｃｅｒ）、ｐＨ調整剤、湿潤剤、保存剤および／または酸化防止剤を含む群から選択される少なくとも１種の補助物質を含むことを特徴とする。

これらの補助物質のそれぞれは、好ましくは、第１および／または第２のマトリックス層の総重量に対して０．１から４０重量％まで、好ましくは０．１から３０重量％まで、特に好ましくは０．１から１５重量％まで、中でも特に好ましくは０．１から１０重量％まで、または０．１から５重量％までの量で、特定のマトリックス層に含有される。

少なくとも１種のポリエチレングリコールは、好ましくは、平均分子量が少なくとも２，０００ｇ／ｍｏｌから７，０００，０００ｇ／ｍｏｌまで、または８，０００ｇ／ｍｏｌから７，０００，０００ｇ／ｍｏｌまで、好ましくは８，０００ｇ／ｍｏｌから３００，０００ｇ／ｍｏｌまで、特に好ましくは９５，０００ｇ／ｍｏｌから１０５，０００ｇ／ｍｏｌまで、特に約１００，０００ｇ／ｍｏｌ、または１９５，０００ｇ／ｍｏｌから２０５，０００ｇ／ｍｏｌまで、特に約２００，０００ｇ／ｍｏｌである。

分子量は、以下に記載されているレオロジー測定から導かれる。

本発明による多層経口薄膜は、さらに好ましくは、少なくとも１種のポリエチレングリコールは、２５℃で測定されると３０ｍＰａｓから５０ｍＰａｓまで、または６５ｍＰａｓから１１５ｍＰａｓまでの粘度を有することを特徴とする。

ここで述べる粘度は、いずれの場合もポリエチレングリコールの５重量％水溶液について言及するものであり、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計、モデルＲＶＦでスピンドル番号１を用い、５０ｒｐｍおよび温度２５℃の条件で測定した数値である。

例えばＰＯＬＹＯＸＷＳＲＮ－１０またはＰＯＬＹＯＸＷＳＲＮ－８０（ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌ）の商品名で公知のポリエチレングリコールは、特に好ましい。

さらに、ポリエチレングリコールＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００またはＰＥＧ２００００を使用することもできる。

本発明による多層経口薄膜は、さらに好ましくは、少なくとも１種のポリエチレングリコールが、少なくとも１つの分離層の総重量に対して６０から１００重量％までの量で、好ましくは８０から１００重量％までの量で、少なくとも１つの分離層に含有されることを特徴とする。

本発明による多層経口薄膜は、さらに好ましくは、少なくとも１種のポリエチレングリコールが、少なくとも１つの分離層の総重量に対して６５から１００重量％まで、または７０から１００重量％、または８５から１００重量％、または９０から１００重量％、または９５から１００重量％の量で、少なくとも１つの分離層に含有されることを特徴とする。

本発明による多層経口薄膜は、さらに好ましくは、少なくとも１種のポリエチレングリコールが、少なくとも１つの分離層の総重量に対して６０から９７．５重量％まで、または６５から９７．５重量％、または７０から９７．５重量％、または８０から９７．５重量％、または８５から９７．５重量％、または９０から９７．５重量％、または９５から９７．５重量％の量で、少なくとも１つの分離層に含有されることを特徴とする。

本発明による多層経口薄膜は、さらに好ましくは、少なくとも１種のポリエチレングリコールが、少なくとも１つの分離層の総重量に対して６０から９７．５重量％まで、または６５から９７．５重量％、または７０から９７．５重量％、または８０から９７．５重量％、または８５から９７．５重量％、または９０から９７．５重量％、または９５から９７．５重量％の量で、追加的に２から２．５重量％の少なくとも１種の可塑剤、好ましくはグリセリンとともに、少なくとも１つの分離層に含有されることを特徴とする。

本発明による多層経口薄膜は、好ましくは、少なくとも１つの分離層が、着色剤、香味料、甘味料、矯味剤、乳化剤、エンハンサー、ｐＨ調整剤、湿潤剤、保存剤および／または酸化防止剤を含む群から選択される少なくとも１種の補助物質を含むことを特徴とする。

これらの補助物質のそれぞれは、好ましくは、分離層の総重量に対して０．１から１０重量％まで、好ましくは０．１から５重量％まで、特に好ましくは０．１から２．５重量％までの量で、分離層に含有される。

本発明による多層経口薄膜は、好ましくは、少なくとも１つの分離層が、少なくとも１つの可塑剤、好ましくはグリセリンを、少なくとも１つの分離層の総重量に対して好ましくは０．５から５重量％までの量で、特に好ましくは２から２．５重量％までの量で含有することを特徴とする。

本発明による多層経口薄膜は、さらに好ましくは、第１および／または第２のマトリックス層が、少なくとも１種の水溶性ポリマー、好ましくはポリビニルアルコールおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）を含有することを特徴とする。

ＴＲＩＳはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＨＡＭ）の略称であり、トロメタミン、トロメタモル（ＩＮＮ）ともＴＲＩＳ緩衝剤とも呼ばれる。化学的には、ＴＲＩＳは、３個のアルコールヒドロキシ基を有する第一級アミンである。

ＴＲＩＳは、生化学的、分子生物学的、微生物学的および薬学的な目的での緩衝物質として使用される。ｐＫ値が８．２（２０℃で）であるＴＲＩＳは、ｐＨ７．２から９．０の間で良好な緩衝能力を発揮する。

少なくとも１種の水溶性ポリマー、好ましくはポリビニルアルコールおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）を含有するマトリックス層は、これ以降、ＴＲＩＳ緩衝層とも、または、ポリビニルアルコールが使用される場合はＴＲＩＳ－ＰＶＡ層とも称することとする。

特に、このようなＴＲＩＳ緩衝層に用いられる水溶性ポリマーは、ポリビニルアルコールを含む。

この種の層は、パーセンテージおよびモル換算した場合の最も高い緩衝剤／ＰＶＡ比でＴＲＩＳを組み入れることができるという利点を有する。これに対し、他の塩／緩衝剤（リン酸塩、炭酸塩、クエン酸など）を用いた場合には、ＰＶＡは凝集または沈殿する。

ＴＲＩＳ－ＰＶＡ組成物は、よく発泡し、光学的均質性の高い膜を形成することができる。

ポリビニルアルコール（ＰＶＡまたはＰＶＡＬ、ときにはＰＶＯＨとも略される）は、一般構造

のポリマーであり、少ない割合（約２％）で、

のタイプの構造単位を含有することもできる。

これらは、ビニルポリマーの群に属する。

市販のポリビニルアルコールは、重合度が約５００から２，５００まで（モル質量は約２０，０００から１００，０００ｇ／ｍｏｌ）の範囲である白色～黄色がかった粉末状または粒状の材料として供給されており、多くの場合、加水分解度は９８から９９ｍｏｌ％まで、または８７から８９ｍｏｌ％である。すなわち、このような市販のポリビニルアルコールは、残留含有物であるアセチル基を含有したままである。ポリビニルアルコールは、メーカーにより、出発ポリマーの重合度、加水分解度、鹸化数および／または溶液粘度の仕様によって特徴付けられている。

本発明によれば、平均分子量が約３１，０００ｇ／ｍｏｌ（ＰＶＡ４－８８）から約２０５，０００ｇ／ｍｏｌ（ＰＶＡ４０－８８）のポリビニルアルコールは、ＴＲＩＳ緩衝層に用いるのに特に適している。

さらに、本発明によれば、落球法（Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．４９）により決定される４０ｇ／ｌ水溶液での粘度が３．４～４．６ｍＰａｓ（ＰＶＡ４－８８）から３４～４６ｍＰａｓ（ＰＶＡ４０－８８）までのポリビニルアルコールは、ＴＲＩＳ緩衝層、または２つ以上の異なるＰＶＡタイプの混合物に用いるのに特に適している。

本発明による経口薄膜は、好ましくは、ポリビニルアルコールが、ＴＲＩＳ緩衝層の総重量に対して２０から９０重量％まで、好ましくは４０から８０重量％まで、中でも特に好ましくは５０から７５重量％までの量で、ＴＲＩＳ緩衝層に含有されることを特徴とする。

本発明による経口薄膜は、さらに好ましくは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが、ＴＲＩＳ緩衝層の総重量に対して３から７０重量％まで、好ましくは１０から５５重量％まで、中でも特に好ましくは１５から５０重量％までの量で、ＴＲＩＳ緩衝層に含有されることを特徴とする。

好ましくは、本発明による多層経口薄膜は、特にＴＲＩＳ緩衝層において、ＴＲＩＳ以外の他の緩衝物質を含有せず、特にリン酸塩、炭酸塩および／またはクエン酸をまったく含有しない。

好ましくは、ＰＶＡ以外のポリマーは、ＴＲＩＳ緩衝層にまったく含有されない。

本発明による多層経口薄膜は、好ましくは、第１および／または第２のマトリックス層が、空隙を有する固体化発泡体（ｓｏｌｉｄｉｆｉｅｄｆｏａｍ）の形態で存在することを特徴とする。

空隙およびそれに関連して増大した膜表面積は、特に、水または唾液または他の体液が剤形の内部に到達することを容易にし、ひいては剤形の溶解および活性剤の放出を加速させる。

急速吸収性の活性剤の場合は、マトリックス層の急速な溶解によって経粘膜吸収を向上させることも可能である。

一方で、先述の空隙の壁厚は小さいことが好ましい。その理由は、空隙は、例えるなら固体化した泡の姿をしており、そのため、壁厚の小さい空隙であれば、急速な溶解または破壊が生じることになるからである。

この実施形態のさらなる利点は、同等の非発泡性組成物と比較して単位面積当たり密度が高いにもかかわらず、発泡剤として製剤化することで、非発泡性組成物より急速な乾燥が達成できることである。

本発明による多層経口薄膜は、好ましくは、空隙が、互いから隔絶されており、かつ、好ましくは泡の形態で存在しており、この空隙は、空気またはガスで、好ましくは不活性ガスで、特に好ましくは窒素、二酸化炭素、ヘリウムまたはこれらのガスのうちの少なくとも２つの混合物で満たされていることを特徴とする。

別の実施形態によれば、空隙が、好ましくは、マトリックスを貫通する連続的なチャネル系を形成することによって互いに連結している、多層経口薄膜が提供される。

先述の空隙は、好ましくは、マトリックス層の総体積に対して５から９８％まで、好ましくは５０から８０％までの体積分率を有する。このような形で、マトリックス層の溶解を加速させる有利な効果に好ましい影響が及ぶ。

さらに、発泡体形成のためのマトリックスポリマーもしくはポリマーマトリックスに、または得られた発泡体に、乾燥させる前または後の段階で表面活性剤または界面活性剤を添加することによって、乾燥させる前または後の発泡体の安定性を向上させることができる。

本発明による剤形の特性に影響する別のパラメーターは、空隙または泡の径である。泡または空隙は、好ましくは、泡の径を広い範囲でほぼ任意に調節できる泡立機を用いて創出される。したがって、泡または空隙の径は、０．０１から３５０μｍの範囲とすることができる。特に好ましくは、径は１０から２００μｍの範囲である。

本発明による多層経口薄膜は、原則的には、含有される層の数に制限はない。

したがって、多層経口薄膜が第１および第２のマトリックス層に加えさらなるマトリックス層を有する実施形態は想定される。先の定義は、そのようなさらなるマトリックス層にも同様に適用される。第１および第２のマトリックス層と同様、こうしたさらなるマトリックス層は、先に定義のとおり、中間の分離層によって互いに連結されている。

一実施形態において、多層経口薄膜は、薬学的活性剤としてケタミン、好ましくは（Ｓ）－ケタミンを含有する第１のマトリックス層と、分離層と連結されている第２のマトリックス層としてのＴＲＩＳ緩衝層とを含み、ここで、第１および第２のマトリックス層ならびに分離層は、先に定義のとおりのものと理解されたい。

一実施形態において、多層経口薄膜は、薬学的活性剤としてケタミン、好ましくは（Ｓ）－ケタミンを含有する第１のマトリックス層と、分離層と連結されている第２のマトリックス層としてのＴＲＩＳ緩衝層とからなり、ここで、第１および第２のマトリックス層ならびに分離層は、先に定義のとおりのものと理解されたい。

本発明による経口薄膜は、好ましくは、面積が０．５ｃｍ^２から１０ｃｍ^２まで、特に好ましくは２ｃｍ^２から８ｃｍ^２までのものである。

本発明による経口薄膜は、好ましくは、多層経口薄膜の単位面積当たり密度が１０から５００ｇ／ｍ^２、好ましくは７０から４００ｇ／ｍ^２であることを特徴とする。

第１のマトリックス層、第２のマトリックス層または存在する可能性のあるＴＲＩＳ緩衝層および存在する可能性のある他の層の単位面積当たり密度は、いずれの場合も、好ましくは少なくとも１０ｇ／ｍ^２、より好ましくは少なくとも２０ｇ／ｍ^２もしくは少なくとも３０ｇ／ｍ^２、または最も好ましくは少なくとも５０ｇ／ｍ^２もしくは４００ｇ／ｍ^２以下、より好ましくは３５０ｇ／ｍ^２以下もしくは３００ｇ／ｍ^２以下、または最も好ましくは２５０ｇ／ｍ^２未満である。好ましくは、単位面積当たり密度は１０から４００ｇ／ｍ^２、より好ましくは２０から３５０ｇ／ｍ^２、または３０から３００ｇ／ｍ^２、最も好ましくは５０から２５０ｇ／ｍ^２である。

好ましくは、用意される層のそれぞれの層厚さは、好ましくは１０μｍから５００μｍまで、特に好ましくは２０μｍから３００μｍまでである。

したがって、さまざまな層が固体化発泡体の形態で存在する場合は、発泡体として存在する層のそれぞれは、層厚さが好ましくは１０μｍから３，０００μｍ、特に９０μｍから２，０００μｍまでであることが好ましい。

本発明による経口薄膜は、当業者に公知の方法に従って製造することができる。

しかし、本発明による経口薄膜は、好ましくは、
ａ）少なくとも１種のポリエチレングリコールを含む溶液または懸濁液を作製および展延し、次いで、展延した溶液または懸濁液を乾燥させることによって、少なくとも１種のポリエチレングリコールを含む膜を得る工程と、
ｂ）それぞれが少なくとも１種のポリマーを含む第１および第２のマトリックス層を用意する工程と、
ｃ）工程ａ）で得た膜を第１のマトリックス層に載せ、かつ、工程ａ）で得た膜に第２のマトリックス層を載せ、それにより、工程ａ）で得た膜が第１のマトリックス層と第２のマトリックス層との間に置かれることで未結合の組み品（ｌｏｏｓｅｇｒｏｕｐｉｎｇ）が形成されるようにする工程と、
ｄ）工程ｃ）由来の未結合の組み品に対して加熱および／または加圧を施すことにより強固な接合を形成する工程と
を含む方法によって製造される。

工程ｄ）では、加熱は３０から２００度まで、好ましくは５０から９０度までの温度で好ましくは実行される。

工程ｄ）では、０．００１ｂａｒから２０ｂａｒまで、好ましくは０．０１ｂａｒから８ｂａｒまでの圧力が好ましくはかけられる。

第１および／または第２のマトリックス層は、好ましくは、
ａ１）少なくとも１種のポリマーを含む溶液、分散液または融液を作製する工程と、
ａａ１）化学的ガス生成によりまたは溶解ガス膨張によりガスまたは混合ガスを誘導することによって、工程ａ１）由来の溶液、分散液または融液を場合により発泡させる工程と、
ｂ）工程ａ）由来の溶液、分散液もしくは融液、または、工程ａａ１）由来の場合により発泡させた溶液、分散液もしくは融液を展延することによって、第１および／または第２のマトリックス層を得る工程と
を含む方法によって用意される。

工程ａａ１）は、空隙を有する固体化発泡体の形態で第１および／または第２のマトリックス層を存在させる予定である場合にのみ必要になる、ということは当業者には明らかである。

本発明は、さらに、先に記載の方法により入手可能な多層経口薄膜に関する。

本発明は、加えて、薬剤としての、先に記載のとおりの、または先に記載の方法により入手可能な多層経口薄膜にも関する。

本発明は、加えて、先に記載のとおりの、または先に記載の方法により入手可能な多層経口薄膜であって、第１および／または第２のマトリックス層における薬学的活性剤としてケタミン、好ましくはＳ－ケタミンまたはその薬学的に許容される塩が使用されており、疼痛および／もしくは抑うつの、特に自殺リスクを低減する治療における使用のための、ならびに／または、一般的な麻酔薬としての、好ましくは、一般的な麻酔の導入および実施時に、もしくは局所麻酔の場合に用いるサプリメントとしての、および／もしくは鎮痛薬としての使用のための、多層経口薄膜にも関する。

本発明による多層経口薄膜について先に記載した好ましい実施形態は、本発明による方法、この方法により得られる多層経口薄膜、および薬剤としてのその使用にも適用可能である。

以下、非限定的な例に基づいて本発明をより詳細に説明することとなる。

ｐｏｌｙｏｘトップ層を用いた第１のマトリックス層の作製：
試作製剤は、ｐｏｌｙｏｘ層（発泡させていないもの）と、Ｓ－ケタミンを含有する第１のマトリックス層（発泡体の形態である）とから多重コーティングによって形成した。

作製：
製剤１は２層製剤であり、ここでは、最初に作製される活性剤非含有分離層を第１のｐｏｌｙｏｘ層が形成した。次いでこの層を、５０％（Ｓ）－ケタミンＨＣｌがポリビニルアルコール（ＰＶＡ）４－８８発泡体マトリックスに含有されている活性剤含有マトリックス層でコーティングした。ｐｏｌｙｏｘ分離層の乾燥時の単位面積当たり密度は１００．０ｇ／ｍ^２と規定し、これにより、コーティング重量は、残留水１．５％を含む１０１．５ｇ／ｍ^２となった。活性剤含有マトリックス層の乾燥時の単位面積当たり密度は１１８．７ｇ／ｍ^２と規定し、これにより、コーティング重量は、残留水４％を含む１２３．６ｇ／ｍ^２（期待値）となった。

試作製剤は、ｐｏｌｙｏｘ分離層（発泡させていないもの）と、Ｓ－ケタミンを含有する第１のマトリックス層（発泡させたもの）と、第２のマトリックス層としてのＴＲＩＳ緩衝層とから形成し、ラミネーションにより連結させた：

３つの層を別々に作製し、得られた積層物を７０℃に加熱し、ラミネーションにより連結させた。冷却を経て、積層物は強固に連結された。

ｐＨ測定
表２に示した個々の層のｐＨ値とともに、これらの層から形成した複合材のｐＨ値も測定した。

さまざまな方法によって個々の層を互いに連結させた多層経口薄膜について、個々の層間での物質の移行を調べた。

１．２層経口薄膜（ＯＴＦ１）－シームによる層の連結。
ＯＴＦ１の２つの層は、それぞれ、以下の表４および表５に記載の組成を有した。

それぞれ表４および表５に記載の組成を有し面積が２．７２ｃｍ^２である２つの個々の層を作製し、太さ０．２ｍｍのＰＶＡ糸（ＶｉｓＥｘｔｒｕｓｉｏｎＧｍｂＨ、Ｈｏｈｂｅｒｇ、ドイツ）を用いて手作業で縫合した。

２．２層経口薄膜（ＯＴＦ２）－シーリングによる層の連結。
ＯＴＦ２の２つの層は、それぞれ、前掲の表４および表５に記載の組成を有した。

それぞれ表４および表５に記載の組成を有し面積が２．７２ｃｍ^２である２つの個々の層を作製し、シーリングにより連結させた。この目的のために、携帯用のシーリング装置（Ｐｏｌｙｓｔａｒ１００ＧＥＷをレベル９、および隙間ゲージ間隔８５０μｍで用いた）を使用した。

３．３層経口薄膜（ＯＴＦ３）－ｐｏｌｙｏｘ中間層による層の連結。
ＯＴＦ３の３つの層は、前掲の表５ならびに以下の表６および表７に記載の組成を有した。

３つの層が前掲の表５および表６および表７に記載の組成を有する３層経口薄膜を作製した。

この目的のために、ｐｏｌｙｏｘ層（表７）が中間になるように個々の層を未結合の組み品の形に整えた。未結合の組み品をおよそ７０℃に加熱することによって、ｐｏｌｙｏｘが融解し始め、未結合の組み品を構成している層は互いに接合した。

全３通りの処方のＯＴＦを６０×６０ｍｍのＣＯＣ袋に密封し、４０℃の実験室キャビネットで保存した。移行テストは、ｎ＝３で３週間および６週間の保存後に実施する計画であった。解釈違いにより、３通りの処方のＯＴＦを全部で６つ、３週間後に保管庫から取り出してしまったが、３つのＯＴＦだけを分析した。したがって、残りの３つのＯＴＦを室温で３週間保存した後に４０℃のキャビネットに戻すことは可能であった。４０℃でさらに３週間を経てから、６週間テスト時点（４０℃で３週間＋室温で３週間＋４０℃で３週間）の分析を実施した。

個々の層間での物質の移行を調べた。

最も低いｐＨ値および活性剤含有量は、ｐｏｌｙｏｘ製剤において見出された。したがって、製剤ＯＴＦ３は、活性剤の移行速度が低めの２つの層を組み合わせる場合には最良の選択肢であると思われた。

Claims

それぞれが少なくとも１種のポリマーを含有する第１および第２のマトリックス層と、第１のマトリックス層と第２のマトリックス層との間に位置している分離層とを含む多層経口薄膜であって、分離層は少なくとも１種のポリエチレングリコールを含む、多層経口薄膜。
第１および／または第２のマトリックス層は少なくとも１種の水溶性ポリマーを含む、請求項１に記載の多層経口薄膜。
少なくとも１種の水溶性ポリマーは、デンプンおよびデンプン誘導体、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルもしくはプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コラーゲン、アルギネート、ペクチン、プルラン、トラガント、キトサン、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース、カラギーナンおよび天然ゴムを含む群から選択される、請求項２に記載の多層経口薄膜。
第１および／または第２のマトリックス層は少なくとも１種の薬学的活性剤を含み、少なくとも１種の薬学的活性剤は、好ましくは、鎮痛薬、ホルモン、催眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、蘇生薬、向精神神経薬、神経筋肉遮断薬、抗けいれん薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、昇圧薬、抗うつ薬、鎮咳薬、去痰薬、甲状腺ホルモン、性ホルモン、抗糖尿病薬、抗腫瘍活性剤、抗生物質、化学療法薬および麻薬に分類される活性剤を含む群から選択され、少なくとも１種の薬学的活性剤は、好ましくは、ケタミン、特に好ましくは（Ｓ）－ケタミンを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の多層経口薄膜。
第１および／または第２のマトリックス層は、着色剤、香味料、甘味料、可塑剤、矯味剤、乳化剤、エンハンサー、ｐＨ調整剤、湿潤剤、保存剤および／または酸化防止剤を含む群から選択される少なくとも１種の補助物質をさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の多層経口薄膜。
少なくとも１種のポリエチレングリコールは、平均分子量が２，０００ｇ／ｍｏｌから７，０００，０００ｇ／ｍｏｌまで、好ましくは８，０００ｇ／ｍｏｌから３００，０００ｇ／ｍｏｌまで、特に好ましくは９５，０００ｇ／ｍｏｌから１０５，０００ｇ／ｍｏｌまで、特に約１００，０００ｇ／ｍｏｌ、または１９５，０００ｇ／ｍｏｌから２０５，０００ｇ／ｍｏｌまで、特に２００，０００ｇ／ｍｏｌである、請求項１～５のいずれか１項に記載の多層経口薄膜。
少なくとも１種のポリエチレングリコールは、５重量％水溶液を用いて２５℃で測定されると３０ｍＰａｓから５０ｍＰａｓまでの粘度を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の多層経口薄膜。
少なくとも１種のポリエチレングリコールは、好ましくは、少なくとも１つの分離層の総重量に対して６０から１００重量％までの量で、好ましくは８０から１００重量％までの量で、少なくとも１つの分離層に含有される、請求項１～７のいずれか１項に記載の多層経口薄膜。
第１および／または第２のマトリックス層は、少なくとも１種の水溶性ポリマー、好ましくはポリビニルアルコールおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の多層経口薄膜。
水溶性ポリマー、好ましくはポリビニルアルコールは、第１および／または第２のマトリックス層の総重量に対して２０から９０重量％までの量で第１および／または第２のマトリックス層に含有される、請求項９に記載の多層経口薄膜。
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンは、第１および／または第２のマトリックス層の総重量に対して３から７０重量％までの量で第１および／または第２のマトリックス層に含有される、請求項９または１０に記載の多層経口薄膜。
第１および／または第２のマトリックス層は、空隙を有する固体化発泡体の形態で存在する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の多層経口薄膜。
空隙は、互いから隔絶されており、かつ、好ましくは泡の形態で存在しており、ここで空隙は、空気またはガスで、好ましくは不活性ガスで、特に好ましくは窒素、二酸化炭素、ヘリウムまたはこれらのガスのうちの少なくとも２つの混合物で満たされている、請求項１２に記載の多層経口薄膜。
空隙は、互いに連結しており、好ましくは、特定のマトリックス層を貫通するチャネル系を形成している、請求項１２または１３に記載の多層経口薄膜。
特定のマトリックス層における空隙は、特定のマトリックス層の総体積に対して５から９８％まで、好ましくは５０から８０％までの体積分率を有する、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の多層経口薄膜。
請求項１～１５のいずれか１項に記載の多層経口薄膜を製造する方法であって、
ａ）少なくとも１種のポリエチレングリコールを含む溶液または懸濁液を作製および展延し、次いで、展延した溶液または懸濁液を乾燥させることによって、少なくとも１種のポリエチレングリコールを含む膜を得る工程と、
ｂ）それぞれが少なくとも１種のポリマーを含む第１および第２のマトリックス層を用意する工程と、
ｃ）工程ａ）で得た膜を第１のマトリックス層に載せ、かつ、工程ａ）で得た膜に第２のマトリックス層を載せ、それにより、工程ａ）で得た膜が第１のマトリックス層と第２のマトリックス層との間に置かれることで未結合の組み品が形成されるようにする工程と、
ｄ）工程ｃ）由来の未結合の組み品に対して加熱および／または加圧を施すことにより強固な接合を形成する工程と
を含む、方法。
第１および／または第２のマトリックス層は、
ａ１）少なくとも１種のポリマーを含む溶液、分散液または融液を作製する工程と、
ａａ１）化学的ガス生成によりまたは溶解ガス膨張によりガスまたは混合ガスを誘導することによって、工程ａ１）由来の溶液、分散液または融液を場合により発泡させる工程と、
ｂ）工程ａ）由来の溶液、分散液もしくは融液、または、工程ａａ１）由来の場合により発泡させた溶液、分散液もしくは融液を展延することによって、第１および／または第２のマトリックス層を得る工程と
を含む方法によって用意される、請求項１６に記載の方法。
薬剤としての、請求項１～１５のいずれか１項に記載の多層経口薄膜の、または請求項１６もしくは１７に記載の方法によって得られた多層経口薄膜の、使用。