KR20010093822A - 신규한 제약 제형 - Google Patents

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KR20010093822A
KR20010093822A KR1020017007344A KR20017007344A KR20010093822A KR 20010093822 A KR20010093822 A KR 20010093822A KR 1020017007344 A KR1020017007344 A KR 1020017007344A KR 20017007344 A KR20017007344 A KR 20017007344A KR 20010093822 A KR20010093822 A KR 20010093822A
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아르네 에크
라르스 요제프손
페르 요한 룬드베르크
아케 필브란트
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다비드 에 질레스
아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 프로톤 펌프 억제제, 즉 H+,K+-ATPase 억제제, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 및 임의로 칼슘 채널 블로킹제와 같은 추가의 약물을 포함하는, 특히 위장관 질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한 신규한 경구 제약 투여형에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 오메프라졸 및 미소프로스톨을 포함하는 신규한 투여형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 3 종류의 약물, 즉, H+, K+-ATPase 억제제, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 및 칼슘 채널 블로킹제의 조합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기한 투여형의 제조 방법 및 약물에서의 이들의 용도, 및 또한 이들 의약을 포함하는 블리스터 팩에 관한 것이다.

Description

신규한 제약 제형 {New Pharmaceutical Formulation}
일반명 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 및 레미노프라졸로 공지되어 있는 프로톤 펌프 억제제와 같은 H+,K+-ATPase 억제제가 유럽 특허 제5129호, 동 제174 726호, 동 제166 287호, 영국 특허 제2 163 747호 및 국제 특허 출원 공개 제90/06925호 등에 기재되어 있다. 본 출원의 맥락에서는 H+,K+-ATPase 억제제와 프로톤 펌프 억제제라는 표현이 서로 상호교환 가능하다. 프로톤 펌프 억제제는 일반적으로 분비 경로의 마지막 단계에서 위산 분비를 조절함으로써 포유 동물과 사람의 위산 분비를 억제하는 데 유용한 것으로 알려져 있다. 이들은 비스테로이드계 항염제 (NSAID) 비사용자 뿐 아니라 NSAID로 계속적인 치료를 받고 있는 환자에게 있어서의 위궤양 및 십이지장 궤양을 치료한다. 국제 특허 출원 공개 제96/01735호는 프로톤 펌프 억제제 및 NSAID를 포함하는 신규한 고정 투여형 및 NSAID 치료와 관련된 위장관 부작용의 치료 또는 예방에서의 이들의 용도를 기재하고 있다.
일반명 미소프로스톨, 에노프로스틸, 에니소프로스트, 로사프로스톨 및 미라프로스탈로 공지되어 있는 것과 같은 프로스타글란딘 유사 화합물들은 점막 보호 및 항분비 특성을 갖는 경구 활성인 PGE1유사 화합물이며, 이런 종류의 화합물들은 미국 특허 제3,965,143호 및 동 제4,178,457호 등에 기재되어 있다. 이들은 주로 NSAID 치료와 관련이 있는 위 궤양 및 십이지장 궤양의 예방에 사용된다. 보통 이들은 단일 단위 투여형으로 단독으로 투여되며, 때때로 NSAID와 함께 고정 투여형으로 투여된다.
위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물의 경우, 불리한 약물 반응이 보고되어 있다. 예를 들어, 미소프로스톨의 사용이 설사, 복통 및 위장관계와 관련 있는 기타 악영향을 유발할 수 있다. 미소프로스톨의 투여법은 투여형을 자주 섭취하는 것인데, 때때로 하루에 4회까지 섭취하게 된다. 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 사용하는 경우에는 원치않는 위장관 부작용 이외에도 이러한 잦은 섭취가 컴플라이언스와 관련된 문제점을 갖는다. 한편, 프로톤 펌프 억제제인 오메프라졸은 수회 투여와 관련된 부작용만을 가질 뿐이다.
유사한 약리 효과를 갖지만 상이한 메카니즘을 통해 작용하는 2종 이상의 활성 물질의 조합물이 일반적으로 단일 약물로 각각 투여하는 경우에 비해 투여 회수를 줄이면서 목적 효과를 달성할 수 있는 가능성을 제시한다. 이는 투여와 관련된 불리한 부작용의 위험을 줄일 것이다. 또한, 약물 중 하나가 환자 개인의 반응으로 인해 실패하더라도 치료 요법의 다른 성분은 성공할 수 있을 것이다.
이러한 요인들이 일반적으로는 2종 이상의 항궤양성 약물을 조합하는 경우, 구체적으로는 미소프로스톨을 다른 항궤양성 약물과 조합하는 경우의 잇점과 관련이 있다. 2종, 또는 심지어 그 이상의 상이한 투여형을 환자에게 투여하는 것이 최적 결과를 최대로 달성하는 데 편리하거나 만족스럽지는 않다. 양호한 의학적 결과를 얻는 데에 환자 컴플라이언스가 주요 요인인 경우에는 여러 약물들을 하나의 단일한 약물 투여 단위로 합하여 각 투여시에 환자가 투여받게 되는 약의 개수를 줄이는 것이 이로울 것이다. 1종 이상의 약물이 연장 방출의 투여형으로 제공될 수 있다면, 효능은 더 향상될 수 있다.
이전에 제안된, 항궤양제를 포함하는 조합 치료제로는 예를 들어, 시메티딘 또는 라니티딘과 같은 히스타민 H2-수용체 길항제와 수크랄페이트의 조합물이 있다. 기타 제안된 치료제에는 오메프라졸과 수크랄페이트의 조합물, 라니티딘과 시메티딘의 조합물 또는 라니티딘과 미소프로스톨의 조합물 등이 있다. 예를 들어, 문헌 [Van Deventer GM 외, Am J Med 1985; 79: 39-44 및 Houston LJ 외, Am J Gastroenterol 1993; 88: 675-679] 참조.
베라파밀과 같은 칼슘 채널 블로킹제와 미소프로스톨의 조합 치료제가 제안되었으며, 류코트리엔 합성을 감소시키고 프로스타글란딘 합성을 증가시킴으로써 래트에게서의 점막 보호 효과에 관한 시험이 수행되었다. 문헌 [Fedorak, R.N. 외, Gastroenterology 1992; 102: 1229-35] 참조.
위장관 질환을 치료하기 위해 프로톤 펌프 억제제인 오메프라졸과 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물인 엔프로스틸을 조합하는 것이 문헌 [Tari, A. 외, Digestive Diseases and Sciences, 1997; 42: 1741-1746 및 Meijer, J.L. 외, Digestive Diseases and Sciences, 1994; 39: 609-616]에 공지되어 있다.
그러나, H+,K+-ATPase 억제제를 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물과 함께 포함하는 고정 단일 투여형은 지금까지 제안된 적이 없었다.
더우기, 종래 기술에서는 H+,K+-ATPase 억제제, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 및 칼슘 채널 블로킹제를 포함하는 조합물이 제안된 적도 기재된 적도 없다. 본 출원인 역시 이러한 조합물을 포함하는 경구 제약 투여형, 특히 블리스터 팩 형태나 고정 단위 투여형에 대해 알고 있는 바가 전혀 없다.
<발명의 개요>
본 발명의 한 측면은 H+,K+-ATPase 억제제 및 위산 항분비성 프로스타글란딘유사 화합물을 포함하는 경구 투여용의 고정 단위 투여형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 투여 회수 및 투여와 관련된 불리한 부작용을 줄이는, H+,K+-ATPase 억제제, 및 연장 방출을 제공하는 형태의 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물의 투여형을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 H+,K+-ATPase 억제제, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물, 및 프로스타글란딘 유사 화합물의 약효를 증가시키는 성분, 예컨대 칼슘 채널 블로킹제의 조합 치료제를 제공하는 것이다. 이 조합제는 고정 단위 투여형의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명은 H+,K+-ATPase 억제제, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물, 및 임의로 칼슘 채널 블로킹제와 같은 추가의 약물을 포함하는(comprising), 특히 위장관 질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한 신규한 경구 제약 투여형에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 오메프라졸 및 미소프로스톨을 포함하는 신규한 투여형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 3 종류의 약물, 즉, H+,K+-ATPase 억제제, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 및 칼슘 채널 블로킹제의 조합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기한 투여형의 제조 방법 및 약물에서의 이들의 용도, 및 또한 이들 의약을 포함하는 블리스터 팩(blister pack)에 관한 것이다.
본 발명에 따라, H+,K+-ATPase 억제제, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 및 임의로 칼슘 채널 블로킹제를 포함하는 고정 투여형은 주로 2층 정제, 코팅층으로 층이 형성된 정제 코어, 또는 상이한 약물들이 정제의 상이한 부분에 위치하는 압축 코팅 정제의 형태로 제조될 수 있다. 별법으로, 투여형은 각각의 단위가 1종의 약물을 함유하는 2 또는 3군의 단위, 또는 여러가지 약물의 조합물을 포함하는 1군의 다층 단위를 포함하는 정제 또는 캡슐일 수 있거나, 또는 1군의 단위로서 1종 또는 2종의 약물 및 동일한 캡슐 내에 위치하는 단일 단위로서의 기타 약물을 함유하는 캡슐로 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 바람직한 형태의 투여형은 별도의 제목하에서 및 하기 실시예에서 보다 상세하게 설명된다.
2층 정제
하나의 층은 제약학상 허용가능한 부형제에 분산되어 있는 다수의 장용 제피된 펠렛으로서의 프로톤 펌프 억제제를 포함한다. 이러한 펠렛은 즉시 방출, 지연 펄스 방출, 지연 이중 펄스 방출, 지연 다중 펄스 방출 또는 연장 방출, 또는 이들의 임의의 조합된 특성을 가질 수 있다. 프로톤 펌프 억제제가 연장 방출부 층으로 제조된다면, 이는 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 친수성 매트릭스층 형태로 제조될 수 있다. 이런 경우, 프로톤 펌프 억제제가 산성액과 접촉하지 못하게 적합한 조치를 취해야 한다.
나머지 층은 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 및 임의로 칼슘 채널 블로킹제를 포함한다. 이 층은 약물(들)의 즉시 방출 또는 연장 방출을 제공하도록 제형될 수 있다. 연장 방출 특성은 제약학상 허용가능한 부형제 중에 분산된 막 코팅된 연장 방출 펠렛을 사용하거나, 또는 연장 방출 특성을 갖는 친수성 또는 소수성 매트릭스 중에 약물을 분산시켜 달성될 수 있다. 즉시 방출 특성은 통상적인 정제 과립화 방법을 사용하거나, 또는 제약학상 허용가능한 부형제에 분산되어 있는 신속 용해 펠렛 중에 프로스타글란딘 유사 화합물을 도입하여 달성될 수 있다. 제1층에는 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 펠렛과 함께 프로톤 펌프 억제제 펠렛을, 경우에 따라 제2층에는 캘슘 채널 블로킹제를 포함시키는 것도 가능하다.
제2의 약물로 층이 형성된 1종의 약물을 포함하는 정제 코어
각각의 정제는 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 층으로 분무 코팅된, 프로톤 펌프 억제제를 함유하는 정제 코어를 포함한다. 정제 코어는 "압축 코팅/코팅 정제"라는 제목하에 기재되어 있는 바대로 제조될 수 있다. 제조된 장용 제피 정제는 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 현탁제로 추가의 층이 형성된다. 별법으로, 정제 코어는 펠렛 제법에 대해 하기에서 설명되는 것과 동일한 방법으로 층이 형성된다. 그러나, 제조된 정제 코어는 펠렛 제조를 위한 코어의 크기보다 더 큰데, 즉, 정제 코어의 직경은 3 내지 12 mm인 것이 바람직하다.
압축 코팅/코팅 정제
내부 정제 코어는 당업계에 공지되어 있는 타정 기술에 의해 제조한다. 정제 코어는 임의로 칼슘 채널 블로킹제와 함께 1종의 활성 성분, 바람직하게는 프로톤 펌프 억제제를 포함한다. 이러한 정제 코어를 그후 장용 제피층으로 코팅하고, 경우에 따라 장용 제피층 전에 분리층을 도포한다. 장용 제피층은 산성에 민감한 프로톤 펌프 억제제를 위산으로부터 보호하는데, 즉, 이 층은 위산 환경에서 용해되는 것이 아나리 소장에서 용해 또는 분해된다. 임의로 칼슘 채널 블로킹제와 함께 제2의 활성 성분을 포함하는 또다른 코팅층을 압축에 의해 장용 제피층에 도포한다. 정제 코어나 외층이 연장 또는 즉시 방출 제제의 특성을 제공할 수 있다.
여러가지 약물 함유 단위를 포함하는 정제 또는 캡슐
이러한 투여형은 원리상 상이한 2 종류, 예컨대 (i) 여러 층으로 형성된 1군의 단위 및 (ii) 2군의 단위로 나뉠 수 있다.
(i) 정제 또는 캡슐 제형을 위한 1군의 다층 단위
제1 종류는 경우에 따라 제약학상 허용가능한 정제 부형제에 분산되어 있는, 동일하게 제조된 단위 또는 펠렛의 1군을 포함한다.
각각의 단위는 제약 활성 물질로 프로톤 펌프 억제제 및 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함한다. 이 단위들은 여러개의 층을 가지며, 상이한 활성 물질들이 상이한 층에 위치한다. 프로톤 펌프 층이 장용 제피층의 내부에 위치하며, 경우에 따라 분리층이 프로톤 펌프층과 장용 제피층 사위에 위치할 수 있다. 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 및 임의로 칼슘 채널 블로킹제를 포함하는 층은 프로톤 펌프 층의 외측에 위치하지만, 장용 제피층에 대해서는 내측에 또는 외측에 위치할 수 있다.
프로톤 펌프 억제제를 포함하는 층은 연장 방출이 바람직하더라도 즉시 방출 또는 연장 방출 특성을 가질 수 있으며, 이는 또한 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 층에도 해당된다. 제조된 약물-함유 단위들은 캡슐에 충전하거나 제약학상 허용가능한 정제 부형제와 혼합하여 다중 단위 정제로 압착시킬 수 있다.
(ii) 정제 또는 캡슐 제형을 위한 2군의 단위
제2 종류는 경우에 따라 제약학상 허용가능한 정제 부형제에 분산되어 있는, 동일하게 제조된 단위 또는 펠렛의 각 군 내에 상이한 2군의 혼합물을 포함한다. 제약 활성 물질로, 1군은 프로톤 펌프 억제제를 포함하고 다른 군은 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함한다. 경우에 따라, 칼슘 채널 블로킹제를 포함하는 제3 군의 단위가 혼합물에 포함된다.
이러한 제형들은 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 1군의 단위를 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 1군의 단위와 혼합하는 것을 기본으로 한다. 이 혼합물은 캡슐에 충전하거나, 제약학상 허용가능한 정제 부형제와 더 혼합하여 정제로 압축한다. 정제 부형제는 미리 과립화하거나, 또는 정제로 압축하기 전에 층형성된 단위에 바로 혼합할 수 있다.
위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 단위
이들 단위는 정제, 압출 및 구형화, 응고, 혼합기에서의 직접 펠렛화, 적합한 중합 첨가제와의 용융 과립화에 의해, 다공성 담체로의 도입에 의해, 또는 출발 시드상에서의 층 형성에 의해, 또는 당업계에 공지되어 있는 임의의 다른 적합한 기술에 의해 제조될 수 있다. 단위들을 즉시 또는 연장 방출 특성을 갖도록 제형할 수 있다. 적합하다면, 연장 방출을 제공하는 추가의 코팅층을 단위에 도포할 수 있다.
위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 단위의 경우 위에서의 체류 시간을 증가시키기 위해, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 적합한 농도의 탄산수소 나트륨과 함께 친수성 매트릭스 내에 포함시켜 펠렛으로 제형한다. 펠렛이 산성의 위 환경과 접촉하게 되면, 이들은 펠렛의 밀도를 감소시키는 이산화탄소의 작은 거품을 발생시켜 펠렛이 위에서 지나가도록 한다.
즉시 방출 특성을 갖는 단위들은 다공성의 비결정질 실리카 입자에 활성 물질을 도입하거나, 또는 당 시드 상에 활성 물질의 층을 형성시켜 제조할 수 있다.
프로톤 펌프 억제제를 포함하는 단위
이들 단위는 프로톤 펌프 억제제의 즉시 방출, 연장 방출 또는 지연 펄스 방출을 위해 제조할 수 있다. 국제 특허 출원 공개 제97/02020호는 다른 연장 방출 단위에도 적합한 연장 방출 막으로 코팅된 판토프라졸의 펠렛을 기재하고 있다. 프로톤 펌프 억제제의 즉시 방출에 적합한 단위는 유럽 특허 제502 556호에, 정제 투여형으로 사용하기 위해 특별히 도안된 단위는 국제 특허 출원 공개 제96/01624호에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참고로 포함된다.
다중 단위와 함께 단일 단위에 2종 이상의 약물을 포함하는 캡슐
캡슐은 단일 단위, 즉, 정제에 1종의 약물, 2군의 단위 또는 1군의 단위 형태로 1종 또는 2종의 약물 및 1종 또는 2종의 단위 정제를 포함한다.
캡슐 제형에 적합한 단위가 상기한 대로, 즉, (i) 프로톤 펌프 억제제 및 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 1군의 다층 단위, 또는 (ii) 2군의 단위로 제조될 수 있다. 캡슐은 2종 또는 3종의 상이한 약물을 포함할 수 있는데, 즉, 칼슘 채널 블로킹제를 포함하는 3군의 단위가 포함될 수 있다.
단일 단위는 약물, 즉, 프로톤 펌프 억제제, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물, 또는 임의로 칼슘 채널 블로킹제 중 어느 것을 포함할 수 있다. 단일 단위가 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 경우, 이것은 즉시 또는 연장 방출 특성을 가질 수 있다. 즉시 방출 단일 단위는 당업계에 알려져 있는 원리에 따라 제조하는 것이 바람직하다. 연장 방출 단일 단위는 친수성 매트릭스 단위, 소수성 매트릭스 단위, 또는 막 코팅된 단위로 제조하는 것이 바람직하다.
층 도포 기술
코팅 팬, 코팅 과립기와 같은 적합한 장비, 또는 물 및(또는) 코팅 공정용 유기 용매를 사용하는 유동층 기기에서 코팅 또는 층형성 방법에 의해 층을 도포할 수 있다. 별볍으로, 분말 코팅 또는 압축 코팅 기술을 사용하여 층을 도포할 수 있다.
부형제
청구되는 투여형에는 활성 물질과 함께 여러가지 제약학상 허용가능한 부형제가 사용될 수 있다. 이러한 부형제에는 예를 들어 결합제, 충전제, pH-완충 물질, 안료 등이 있다.
분리층(들)
분리층으로 적합한 물질로는 당, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등의 막형성 화합물과 같은 제약학상 허용가능한 화합물이 있으며, 단독으로 또는 혼합물로 사용된다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 점착방지제 및 대전방지제와 같은 첨가제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 이산화티타늄, 탈크, pH-완충 물질 및 기타 첨가제가 또한 분리층에 포함될 수 있다. 분리층은 수용성이거나, 또는 물에서 분해될 수 있는 특성을 갖도록 구성된다.
장용 제피층(들)
장용 제피층 물질은 물에 분산 또는 용해되거나, 또는 적합한 유기 용매에 용해될 수 있다. 장용 제피층 중합체로 다음의 것 중 1종 이상의 중합체를 따로또는 함께 용해시켜 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다: 예, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 셀락 또는 당업계에 공지되어 있는 기타 적합한 장용 제피층 중합체.
분산제, 착색제, 안료, 또다른 중합체 (예, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)), 점착방지제 및 소포제와 같은 첨가제를 분리층 및(또는) 장용 제피 층에, 또는 하기에서 설명되는 추가의 정제 코트에 포함시킬 수도 있다. 필름 두께를 증가시키기 위해, 산성의 위즙이 산에 민감한 코어 재료로 확산되는 것을 줄이기 위해 다른 화합물을 첨가할 수 있다. 장용 제피층(들)의 두께는 약 10 ㎛ 이상, 바람직하게는 20 ㎛ 초과이다. 도포된 장용 제피층(들)의 최대 두께는 보통 공정 조건에 의해서만 제한된다.
장용 제피층은 원하는 기계적 특성을 얻기 위해 제약학상 허용가능한 가소제를 함유할 수도 있다. 이러한 가소제에는 예를 들어 제한 없이 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 모노에스테르, 폴리소르베이트 또는 기타 가소제 및 이들의 혼합물이 있다. 가소제의 양은 소정 중합체, 소정 가소제 및 상기 중합체의 도포량과 관련하여 각 제형에 대해 최적화하는 것이 바람직하다.
오버코팅층
장용 제피층(들)으로 커버된 펠렛은 추가로 하나 이상의 오버코팅층(들)으로커버될 수 있다. 오버-코팅층(들)은 코팅 팬, 코팅 과립기와 같은 적합한 장비로, 또는 물 및(또는) 코팅 또는 층형성 공정을 위한 유기 용매를 사용하는 유동층 기기로 코팅 또는 층형성 방법에 의해 장용 제피 층형성된 펠렛에 도포할 수 있다. 오버코팅층을 위한 물질은 단독으로 또는 혼합물로 사용되는, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등과 같은 제약학상 허용가능한 화합물 중에서 선택한다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 점착방지제 및 대전방지제와 같은 첨가제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 이산화티타늄, 탈크 및 기타 첨가제를 또한 오버코팅층(들)에 포함시킬 수 있다. 도포된 오버코팅층(들)의 최대 두께는 보통 공정 조건에 의해서만 제한된다.
친수성 매트릭스
활성 물질, 즉, 약물을 경우에 따라 제약학상 허용가능한 부형제와 함께 친수성 중합체에 혼입한다. 적합한 친수성 중합체는 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸히드록시 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 폴리산화에틸렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 트라가간트, 크산탄 및 구아검 또는 기타 적합한 임의의 친수성 중합체(들)가 있다. 이들 중합체는 단독으로 또는 서로의 혼합물로 사용할 수 있다.
매트릭스에서의 친수성 중합체의 양은 상기한 것 중에서 선택한 친수성 중합체(들) 15 내지 85 중량% (단위 중량으로 계산)가 바람직하다. 친수성 매트릭스 단위에서의 특히 바람직한 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 폴리산화에틸렌이다.
매트릭스에서의 바람직한 부형제는 기술상 우수한 타정 특성을 얻을 수 있는 충전제, 즉, 나트륨 알루미늄 실리케이트, 만니톨 또는 인산칼슘 (엠콤프레스, EmcompressTM)이다. 바람직한 매트릭스는 상기에서 선택한 친수성 중합체 15 내지 85 중량% (단위 중량으로 계산) 및 나트륨 알루미늄 실리케이트 또는 인산칼슘 (엠콤프레스TM) 80 내지 10 중량% (단위 중량으로 계산)을 포함한다.
소수성 매트릭스
활성 물질, 즉, 약물을 경우에 따라 제약학상 허용가능한 부형제와 함께 소수성 매트릭스에 혼입한다. 소수성 매트릭스는 소수화제 및(또는) 소수성 중합체를 포함한다. 소수성 매트릭스로 적합한 물질은 예를 들면 세탄올, 세토스테아릴 알콜, 세틸 팔미테이트, 카르나우바 왁스와 같은 왁스, 파라핀, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 중쇄 또는 장쇄 글리세롤 에스테르와 같은 소수화제 단독 또는 임의의 혼합물이 적합하다. 소수성 중합체로는 폴리염화비닐, 에틸 셀룰로오스, 폴리아세트산비닐 및 아크릴산 공중합체, 예컨대 유드라지트(EudragithTM) RS 및 RL를 예로 들 수 있다. 이 중합체들은 단독으로 또는 혼합물로 사용할 수 있다. 또한, 중합체들을 소수화제와 조합할 수 있다.
소수성 매트릭스를 위한 결합제로는 친수성 또는 소수성 중합체를 사용할 수있다.
매트릭스가 장액과 같은 수성 매질 중에서 가용성인 1종 이상의 성분을 포함하는 것이 중요하다. 이러한 성분은 용해되서 용해 액체 및 용해된 약물을 통과시키기 위한 다공성의 망상 개구를 빠져나간다. 이러한 가용성 성분은 예를 들어 당일 수 있다. 매트릭스는 상기에서 설명된, 소수화제 또는 소수성 중합체 10 내지 70 중량% (단위 중량으로 계산) 및 수용성 성분 10 내지 70 중량%, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것이 바람직하다.
또다른 바람직한 매트릭스는 첨가제로 약간 가용성이거나 덜 가용성인 성분을 포함한다. 이러한 성분으로 나트륨 알루미늄 실리케이트, 인산칼슘, 에어로실, 이산화티타늄, 탄산마그네슘, 또는 본원에서는 수용해도와 관련하여 약간 가용성이거나 덜 가용성인 다른 중성 또는 알칼리성 화합물 중 어느 것을 첨가할 수 있다. 약간 가용성이란 "General notices"라는 제목하의 유러피안 파마코피아 (European Pharmacopea) (3판)에 따라 정의된다. 이러한 매트릭스는 바람직하게는 약간 가용성이거나 덜 가용성인 성분 10 내지 70 중량%와 함께 소수화제 또는 소수성 중합체, 또는 이들의 임의의 조합물을 10 내지 70 중량% (단위 중량으로 계산) 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 성분으로는 나트륨 알루미늄 실리케이트가 특히 바람직하다.
최종 용해 프로파일은 때때로 소수화제의 연화 온도 이상의 온도를 달성하기 위해 단시간 동안 소수성 매트릭스 단위를 열 처리하여 조절할 수 있다.
미소프로스톨과 같은 유상 물질을 포함하는 입자
유상/유지상/점착성 물질의 자유 유동 입자를 제조하는 한가지 방법은 이를 세라믹 히드록시 아파타이트 또는 비결정질 실리카와 같은 무기 다공성 입자 물질에 포함시키는 것이다. 세라믹 히드록시 아파타이트의 입경은 바람직하게는 5 내지 250 ㎛, 보다 바람직하게는 80 내지 150 ㎛이고, 공칭 공극 직경은 50 내지 1000 Å, 보다 바람직하게는 500 내지 1000 Å이고, 표면적은 40 내지 50 m2/g이다. 비결정질 실리카의 평균 공극 직경은 바람직하게는 50 내지 1000 Å, 보다 바람직하게는 50 내지 200 Å이고, 공극 부피는 0.8 내지 1.2 ml/g이고, 표면적은 500 내지 600 m2/g이다.
유상 물질의 도입은 오일을 적합한 용매에 용해시킨 후 다공성 입자 물질을 첨가하고 혼합물을 건조시키는 것과 같은 통상적인 공지 방법에 의해 달성할 수 있다. 별법으로, 오일을 다공성 입자 물질과 함께 직접 혼합하거나, 비용매의 첨가에 의해 얻어진 입자를 함유하는 용액으로부터 상 분리를 이용하여 도입을 수행할 수 있다. 충전된 다공성 입자는 캡슐에 충전시키거나 정제로 압축시킬 수 있다.
유상 물질을 소량 포함하는 입자의 제조는 불활성 시드 상에서의 층형성 또는 코팅, 또는 압출/구형화와 같은 통상적인 방법에 의해 달성될 수도 있다.
정제 코트
제조된 정제는 매끄러운 표면을 얻고 포장과 이송 중에 정제의 안정성을 더 개선시키기 위해 경우에 따라 막형성제로 커버한다. 중합 물질을 포함하는 이러한 정제 코트는 점착방지제, 착색제 및 안료와 같은 첨가제, 또는 양호한 외관의 정제를 얻기 위한 기타 첨가제를 더 포함할 수 있다. 정제 코트는 특히 투여형 중 감광성 성분을 보호하기 위해 안료를 포함할 수 있다.
활성 성분
I) 청구된 치료제 및 본 발명에 따른 제약 제제에 적합한 H+,K+-ATPase 억제제, 즉, 프로톤 펌프 억제제는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 알칼리염, 그의 단일 거울상이성질체 중 하나 또는 거울상이성질체 중 하나의 알칼리염이다.
식 중,
Het1은이고,
Het2는이고,
X는이고,
여기서, 벤즈이미다졸 잔기 내의 N은 R6내지 R9에 의해 치환된 고리 탄소 원자 중 하나가 경우에 따라 어떠한 치환체 없이 질소 원자로 교체될 수 있다는 것을 의미하고;
R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 플루오르에 의해 치환될 수 있는 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시 중에서 선택되고;
R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬 및 아릴알킬 중에서 선택되고;
R6'은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이고;
R6내지 R9는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸리닐, 트리플루오로알킬이거나, 또는 인접한 기인 R6내지 R9는 추가 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하고;
R10은 수소이거나, 또는 R3과 함께 알킬렌쇄를 형성하며;
R11및 R12는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐 또는 알킬 중에서 선택된다.
특히 흥미로운 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다.
본 발명에 따르는 제형에 적합한 화합물은 중성 형태 또는 알칼리염 형태, 예컨대 Mg2+, Ca2+, Na+또는 K+염, 바람직하게는 Mg2+염 형태로 사용될 수 있다. 화합물들은 또한 단일 거울상이성질체 중 하나 또는 단일 거울상이성질체의 알칼리염형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 경구 제약 제제로 바람직한 화합물은 오메프라졸, 오메프라졸의 마그네슘염, 오메프라졸의 (-)-거울상이성질체의 마그네슘염이다. 오메프라졸 및 관련 물질 뿐 아니라 이들의 제법이 전체가 참고로 본원에 포함되는 유럽 특허 제5129호, 동 제124 495호, 국제 특허 출원 공개 제95/01977호, 동 제94/27988호에 기재되어 있다.
상기 화합물들은 산성 및 중성 매질 중에서 분해/변형되기 쉽다. 일반적으로, 분해는 산성 반응 화합물에 의해 촉매되고, 활성 화합물은 알칼리성 반응 화합물로 안정화된다. 오메프라졸 뿐 아니라 당업계에 기재되어 있는 다른 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 여러가지 장용 제피 층형성된 제제가 있다 (예를 들어 미국 특허 제4,853,230, 국제 특허 출원 공개 제95/01783호 및 국제 특허 출원 공개 제96/01624호 참조). 특히, 국제 특허 출원 공개 제96/01624호는 오메프라졸 및 유사 화합물을 포함하는 장용 제피 층형성된 펠렛의 제조를 위한 다른 제조 방법을 기재하고 있다. 상기 특허들은 전체가 참고로 본원에 포함된다.
II) 청구되는 치료제 및 제형에 적합한 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물은 하기 화학식을 갖는 미소프로스톨, 엔프로스틸, 에니소프로스트, 로사프로스톨, 미라프로스탈 및 유사 화합물 등이다.
상기 화합물들은 이들의 단일 에난티오머 형태로 사용될 수 있다.
III) 경우에 따라 프로톤 펌프 억제제 및 위산 분비성 프로스타글란딘 유사 화합물과 함께 사용될 수 있는 칼슘 채널 블록제는 일반명 베라파밀, 페로디핀, 니페디핀 및 니솔디핀 등으로 알려져 있는 것들이 있다.
제제의 용도
본 발명에 따르는 투여형은 경구 투여에 적합하다. 투여량은 치료하고자 하는 질병의 특성 및 심각도에 좌우될 것이다. 투여량은 또한 연령, 체중 및 환자 각각의 반응에 따라 달라질 수 있다. 어린이, 간 질환 환자 및 장기간 치료를 받고 있는 환자는 일반적으로 평균치보다 어느 정도 적은 투여량이 이로울 것이다. 다른 질환의 치료에서는 평균치보다 더 많은 투여량이 사용될 것이다. 이 투여형은 또한 예를 들어 칼슘 채널 블로킹제, NSAID 또는 다른 항궤양제를 포함하는 다른 투여형과 함께 사용될 수도 있다.
본 발명에 따르는 투여형은 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 단독으로 사용하는 경우 유발되는 위장관 부작용을 경험한 환자에게 특히 이롭다. 이 신규한 투여형은 하루에 1회 내지 수회, 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회 투여한다. 활성 물질의 통상적인 일일 투여량은 달라지며, 환자의 개별 조건, 투여방식 및 질병과 같은 여러 요인에 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 투여형은 H+,K+-ATPase 억제제 1 내지 200 mg 및 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 80 내지 1000 ㎍을 포함할 것이다. 각각의 투여형은 H+,K+-ATPase 억제제 5 내지 80 mg 및 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 100 내지 800 ㎍을 포함하는 것이 바람직하며, H+,K+-ATPase 억제제 10 내지 40 mg 및 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 150 내지 600 ㎍를 각각 포함하는 것이 보다 바람직하다. 조합물은 오메프라졸과 미소프로톨을 15:1 내지 400:1의 범위, 예를 들면 미소프로스톨 200 ㎍과 함께 오메프라졸 20 mg, 또는 오메프라졸 20 mg과 미소프로소톨 400 ㎍을 포함하는 것이 특히 바람직하다. 후자의 경우, 미소프로소톨은 연장 방출 제제 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
임의의 칼슘 채널 블로킹제가 1 내지 100 mg의 양으로 존재할 수 있다.
다중 단위 제제, 즉, 캡슐 또는 정제 투여형은 또한 약간 산성인 pH값을 갖는 수용액에 분산시키기에 적합할 수 있다. 현탁액은 경구 투여되거나 비위(鼻胃)관을 통해 공급되기 직전에 제조되어야 한다.
본 발명은 하기의 비제한적 실시예로 보다 상세히 설명된다.
실시예 1
미소프로스톨 및 오메프라졸 (마그네슘염)을 포함하는 2층 정제
원리: 하나의 층은 친수성 매트릭스에 400 ㎍ 미소프로스톨을 포함하고, 다른 층은 정제용 부형제와 혼합된 장용 제피된 펠렛 형태의 오메프라졸 (마그네슘염) 20 mg을 포함한다.
미소프로스톨을 포함하는 연장 방출 과립을 본 방법에 따라 제조하였다;
미소프로스톨 0.4 중량부
에탄올 95% (w/v) 410 중량부
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 50 cps 400 중량부
나트륨 스테아릴 푸마레이트 4 중량부
미소프로스톨을 에탄올 1/2에 용해시켰다. 이 용액을 혼합하면서 HPMC 분말에 부었다. 나머지 에탄올을 첨가하여 적당한 농도로 매스를 얻었다. 이 매스를 온화한 조건하에서 건조하고, 모든 과립이 0.8 mm 체를 통과할 때까지 건조 과립의 입도를 감소시켰다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1 중량%를 혼합하였다.
오메프라졸 마그네슘염을 포함하는 장용 제피된 펠렛을 하기의 방법으로 제조하였다;
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 12.00 kg
당구(sugar spheres) (논-파레일, non-pareilTM) 12.00 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.8 kg
정제수 35.4 kg
분리층
코어 재료 (상기에 따름) 23.50 kg
히드록시프로필 셀룰로오스 2.35 kg
탈크 4.03 kg
마그네슘 스테아레이트 0.34 kg
정제수 48.00 kg
장용 제피
코팅된 펠릿 (상기에 따름) 29.00 kg
메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 38.70 kg
트리에틸 시트레이트 3.48 kg
모노글리세리드 및 디글리세리드 (NF) 0.58 kg
폴리소르베이트 80 0.06 kg
정제수 22.68 kg
오버 코팅
장용 제피된 펠렛 44.7 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.58 kg
Mg-스테아레이트 0.017 kg
정제수 11.6 kg
현탁액 층형성은 유동층 기기에서 수행하였다. 용해된 결합제 및 마그네슘 오메프라졸을 함유하는 수현택액으로부터의 마그네슘 오메프라졸을 논-파레일 상에 분무하였다. 제조된 코어 재료를 유동층 기기를 사용하여 분리층 재료로 코팅하였다. 장용 제피를 유동층 기기로 코팅된 펠렛 상에 분무하였다. 동일한 형태의 기기에서, 장용 제피된 펠렛을 오버 코트로 코팅하였다. 오버 코팅된 펠렛을 체로 분급하였다.
장용 제피된 펠렛과 혼합하기 위한 정제용 부형제는 하기의 성분들을 균질하게 혼합하여 제조하였다;
정제용 부형제
미세결정질 셀룰로오스 특수 조대급 PH 102 12.12 g
미세결정질 셀룰로오스 PH 101 6.06 g
가교된 폴리비닐피롤리돈 1.82 g
계: 20.00 g
9×17 mm 타원형 펀치 (타원형 정제가 얻어짐)가 장착된 정제기에서, 미소프로스톨 함유 과립 404 mg을 예비 가압한 후 (상기에 따른) 오메프라졸 펠렛 100 mg과 정제용 부형제 믹스 200 mg으로 구성된 혼합물을 충전시키고 가압함으로써 정제로 압축하였다. 내산성이 91% (정제 4개의 평균치)인 2층 정제가 얻어졌다. 분광학 측정시, 0.1 M HCl 중에서 2 시간 예비 노출시킨 정제로부터 pH가 6.8인 오메프라졸은 30분 내에 89%가 방출되었다.
실시예 2
미소프로스톨로 층형성된 S-오메프라졸의 마그네슘염을 포함하는 장용 제피된 펠렛
원리: 약 3.6 mg/g의 미소프로스톨을 포함하는 외측 신속 용해층으로 층형성된 S-오메프라졸의 마그네슘염 약 225 mg/g을 포함하는 장용 제피된 펠렛
S-오메프라졸의 마그네슘염을 포함하는 장용 제피된 펠렛을 다음의 방법으로 제조하였다;
코어 재료
S-오메프라졸 Mg 염 20.0 kg
논-파레일TM25.0 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 3.0 kg
폴리소르베이트 80 0.4 kg
정제수 93.6 kg
분리층
코어 재료 (상기에 따름) 50.0 kg
히드록시프로필 셀룰로오스 5.5 kg
탈크 20.5 kg
마그네슘 스테아레이트 1.4 kg
정제수 193.8 kg
장용 제피
코팅된 펠릿 (상기에 따름) 30.0 kg
메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 30.0 kg
트리에틸 시트레이트 0.9 kg
모노글리세리드 및 디글리세리드 (NF) 0.5 kg
폴리소르베이트 80 0.05 kg
정제수 12.9 kg
현탁액 층형성은 유동층 기기에서 수행하였다. 용해된 결합제를 함유하는 수현택액으로부터의 S-오메프라졸 마그네슘염을 논-파레일 상에 분무하였다. 제조된 코어 재료를 유동층 기기를 사용하여 분리층 재료로 코팅하였다. 장용 제피를 유동층 기기로 코팅된 펠렛 상에 분무하였다. 장용 제피된 펠렛을 체로 분급하였다.
장용 제피된 펠렛을 하기의 조성을 사용하여 유동층 기기에서 HPMC와 미소프로스톨의 용액으로 더 코팅하였다;
장용 제피된 펠렛 (상기에 따름) 100 g
용액;
EtOH 95% (w/v) 125 g
미소프로스톨 0.46 g
정제수 125 g
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC) 6 cps 5.3 g
콜로이드성 실리카 (에어로실, AerosilTM) 0.5 g
우선, 미소프로스톨을 에탄올 중에 용해시킨 후 물을 가하였다. HPMC를 혼합해서 용해시켰다. 마지막으로, 에어로실을 이 용액 중에 분산시켰다. 얻어진펠렛을 체로 분급시켰다. 제조된 펠렛의 내산성은 99.6 %였다. 제조된 펠렛을 정제용 부형제와 혼합하고, 실시예 5에서 설명되는 바와 같이 다중 단위 정제로 압축하거나, 소정 투여량에 대해 적합한 캡슐에 충전시켰다.
실시예 3
하나의 층으로서 친수성 매트릭스 중에 미소프로스톨 400 ㎍ 및 페로디핀 10 mg을 포함하고, 다른 층에는 정제용 부형제와 혼합된 장용 제피된 펠렛 형태로 함유하는 오메프라졸 (마그네슘염) 20 mg을 포함하는 2층 정제.
미소프로스톨 및 페로디핀을 포함하는 연장 방출 과립을 다음의 방법에 따라 제조하였다;
미소프로스톨 0.4 중량부
페로디핀 10 중량부
폴리옥실 40 수소화 피마자유 10 중량부
(크레모포르 (Cremophor) RH 40)
에탄올 95% (w/v) 400 중량부
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 50 cps 400 중량부
나트륨 스테아릴 푸마레이트 4 중량부
미소프로스톨을 에탄올 1/2에 용해시켰다. 에탄올 60 부 중에 페로디핀 10 부 및 크레모포르 RH 40 10 부를 용해하여 또다른 용액을 제조하였다. 이 용액들을 혼합하면서 HPMC 분말 상에 부었다. 만족스러운 농도의 매스를 얻기 위해 추가로 에탄올 (약 140 부)을 첨가할 수 있다. 이 매스를 (온화한 건조하의) 트레이상에서 건조하였다. 모든 과립이 0.8 mm 체를 통과할 때까지 건조 과립의 입도를 감소시켰다. 그후, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1 중량%를 혼합하였다.
오메프라졸 마그네슘염을 포함하는 장용 제피된 펠렛을 제조하여 실시예 1에 따른 정제용 부형제와 혼합하였다. 미소프로스톨 400 ㎍, 페로디핀 10 mg 및 오메프라졸 20 mg을 함유하는 2층 정제를 실시예 1에서 설명된 바와 같이 제조하였다.
이 정제를 하기의 조성을 사용하여, 분산되어 있는 안료를 갖는 HPMC 및 PEG 용액으로 적당한 코팅 기기, 예를 들면 회전 드럼 코팅기로 코팅하였다;
정제 (상기에 따름) 724 중량부
용액;
정제수 122 중량부
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC) 6 cps 14 중량부
폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 6000 4 중량부
이산화티타늄 2 중량부
산화철 옐로우 2 중량부
평균 정제 중량이 14 내지 20 mg으로 증가될 때까지 코팅을 계속하였다.
실시예 4
판토프라졸 및 미소프로스톨 펠렛을 포함하는 캡슐 제제 (판토프라졸 40 mg 및 미소프로스톨 200 ㎍)
판토프라졸 장용 제피된 정제를 하기의 방법에 따라 제조하였다;
코어 재료
판토프라졸 100 g
논-파레일 200 g
히드록시프로필 셀룰로오스 LF 25 g
정제수 607 g
분리층
코어 재료 (상기에 따름) 200 g
히드록시프로필 셀룰로오스 LF 20 g
탈크 34.3 g
마그네슘 스테아레이트 2.9 g
정제수 400 g
장용 제피
코팅된 펠릿 (상기에 따름) 200 g
메타크릴산 공중합체, 30% 현탁액 333 g
트리에틸 시트레이트 30 g
모노글리세리드 및 디글리세리드 (NF) 5 g
폴리소르베이트 80 0.5 g
정제수 281.5 g
현탁액 층형성은 유동층 기기에서 수행하였다. 용해된 결합제를 함유하는 수현택액으로부터의 판타프라졸을 논-파레일 상에 분무하였다. 제조된 코어 재료를 유동층 기기를 사용하여 분리층 재료로 코팅하였다. 장용 제피를 유동층 기기로 코팅된 펠렛 상에 분무하였다. 이 펠렛을 체로 분급하였다.
하기의 방법에 따라 유동층 기기로 불활성 당구를 코팅하여 미소프로스톨 펠렛을 제조하였다;
당구 (논-파레일TM) 100 g
용액;
EtOH 95% (w/v) 125 g
미소프로스톨 0.46 g
정제수 125 g
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC) 6 cps 5.34 g
콜로이드성 실리카 (에어로실TM) 0.50 g
우선, 미소프로스톨을 에탄올 중에 용해시킨 후 물을 가하였다. HPMC를 혼합해서 용해시켰다. 마지막으로, 에어로실TM을 이 용액 중에 분산시켰다. 얻어진 펠렛을 체로 분급시켰다.
캡슐 충전;
장용 제피된 판토프라졸 펠렛 266 mg 및 미소프로스톨 200 ㎍에 해당하는 (즉, 약 55 mg) 펠렛을 경질 젤라틴 캡슐 1번에 충전시켰다.
실시예 5
란소프라졸 및 미소프로스톨 펠렛 (란소프라졸 60 mg 및 미소프로스톨 200 ㎍)을 포함하는 다중 단위 정제
하기의 방법에 따라 란소프라졸 펠렛을 제조하였다;
코어 재료
란조프라졸 370 g
논-파레일TM400 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 76 g
나트륨 라우릴술페이트 2.8 g
정제수 1360 g
분리층
코어 재료 (상기에 따름) 400 g
히드록시프로필 셀룰로오스 40 g
탈크 68.6 g
마그네슘 스테아레이트 5.7 g
정제수 800 g
장용 제피
코팅된 펠릿 (상기에 따름) 400 g
메타크릴산 공중합체 30% 현탁액 667 g
(건조 재료 함유 200 g)
트리에틸 시트레이트 60 g
모노글리세리드 및 디글리세리드 (NF) 10 g
폴리소르베이트 80 1 g
정제수 420 g
오버 코팅
장용 제피된 펠렛 500 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 6.5 g
Mg-스테아레이트 0.2 g
정제수 130 g
오메프라졸 대신 란소프라졸로 대체하여 실시예 1에서 설명된 바와 같이 란소프라졸을 포함하는 장용 제피된 펠렛을 제조하였다.
정제 mg/정제
란소프라졸을 포함하는 펠렛 (상기에 따름) 약 285
미소프로스톨을 포함하는 펠렛 (상기에 따름) 약 55
미세결정질 셀룰로오스 PH 102 205
미세결정질 셀룰로오스 PH 101 205
가교된 폴리비닐피롤리돈 30
나트륨 스테아릴 푸마레이트 4
우선, 미세결정질 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 균질하게 혼합하였다. 그후, 윤활제 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합한 후, 란소프라졸을 포함하는 펠렛 및 미소프로스톨을 포함하는 펠렛을 첨가하고, 균질해질 때까지 혼합하였다.
이 혼합물을 9×21 mm 타원형 펀치가 장착된 정제기 상에서 가압하여 정제로압축하였다.
실시예 6
하나의 층에는 미소프로스톨 200 ㎍을 갖고, 다른 층에는 정제용 부형제와 혼합된 지연 펄스 방출 펠렛을 함유하는 S-오메프라졸 (마그네슘염) 10 mg을 포함하는 2층 정제.
미소프로스톨을 포함하는 과립을 본 방법에 따라 제조하였다;
미소프로스톨 0.2 중량부
에탄올 95% (w/v) 300 중량부
정제수 110 중량부
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 6 cps 50 중량부
미세결정질 셀룰로오스 PH 101 350 중량부
나트륨 스테아릴 푸마레이트 4 중량부
미소프로스톨을 에탄올 200 부에 용해시켰다. 이 용액을 혼합하면서 HPMC 및 미세결정질 셀룰로오스 분말 상에 부었다. 그후, 원하는 농도의 매스가 얻어질 때까지 에탄올 100 부 및 물 110 부로 구성된 혼합물의 원하는 양을 혼합하였다. 이 매스를 온화한 조건하에서 건조하였다. 모든 과립이 0.8 mm 체를 통과할 때까지 건조 과립의 입도를 감소시켰다. 그후, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1 중량%를 혼합하였다.
S-오메프라졸의 마그네슘염을 포함하는 지연 펄스 방출 펠렛의 제조 (펠렛 농도 약 44 mg/g)
코어 재료 (약물로 층형성된 구)의 제조
현탁액을 함유하는 약물을 하기 조성으로 제조하였다;
S-오메프라졸 Mg-염 100 g
HPMC, 6 cps 15 g
폴리소르베이트 80 2 g
정제수 323 g
HPMC를 교반하면서 물에 용해시키고, 후속적으로 폴리소르베이트 80 및 약물을 첨가하였다. 이 현탁액을 유동층 기기로 당구 290 g (논-프레일) 상에 분무하였다. 생성물 중량은 약 395 g이었다.
부유층의 도포
물에서 부유성이 큰 물질을 함유하는 (물이 없는) 현탁액을 하기 조성으로 제조하였다;
저치환된 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC) 162 g
히드록시프로필셀룰로오스 LF (HPC-LF) 74 g
탈크 354 g
EtOH (99.5%) 3100 g
HPC-LF를 교반시키면서 에탄올 중에 용해시킨 후, 탈크 및 부유제 L-HPC를 가하였다. 이 현탁액을 부르스터(Wurster) 장착된 유동층 기기로 상기의 펠렛을 함유하는 약물 175 g 상에 분무하였다. 생성물 중량은 대개 약 710 g이었다.
지연 시간 조절층 (반투과성막)의 도포
코팅 현탁액을 하기의 조성으로 제조하였다;
에틸셀룰로오스, 10 cps 10 g
탈크 23 g
EtOH (99.5%) 1000 g
에틸셀룰로오스를 교반하면서 에탄올 중에 용해한 후, 탈크를 가하였다. 부스터 장착된 유동층 기기로 상기 펠렛 (체질에 의해 0.61 내지 0.71 mm로 얻어짐) 150 g 상에 현탁액을 분무하였다. 얻어진 펠렛의 중량은 대개 약 175 g이었다.
장용 제피층의 도포
상기 펠렛을 하기의 코팅 분산액으로 유동층 기기를 사용하여 장용 제피하였다;
유드라지트 L30 D-55 (30 중량% 분산액) 73.3 g
트리에틸 시트레이트 (TEC) 6.6 g
글리세롤 모노스테아레이트 (GMS) 0.3 g
폴리소르베이트 80 0.03 g
정제수 40.4 g
폴리소르베이트 80 및 글리세롤 모노스테아레이트를 물에 분산시켜 균일한 코팅 분산액을 제조하였다. 트리에틸시트레이트를 유드라지트 분산액에 용해한 후, 두 분산액을 혼합하여 코팅 분산액을 얻었다.
부스터 장착된 유동층 기기를 사용하여 이 코팅 분산액을 펠렛 120 g 상에 도포하였다. 장용 제피된 펠렛의 중량은 대개 약 140 g이었다.
정제의 제조
하기 성분들을 균질하게 혼합하여 장용 제피된 펠렛과 혼합시키기 위한 정제용 부형제를 제조하였다;
정제용 부형제;
미세결정질 셀룰로오스 특수 조대급 PH 102 12.12 g
미세결정질 셀룰로오스 PH 101 6.06 g
가교된 폴리비닐피롤리돈 1.82 g
계: 20.00 g
9×21 mm 타원형 펀치 (타원형 정제가 얻어짐)가 장착된 정제기에서 정제로 압축시켰다. 정제는 우선 미소프로스톨 함유 과립 404 mg을 예비 가압한 후 (상기에 따른) 펠렛을 포함하는 S-오메프라졸 마그네슘염 약 270 mg과 정제용 부형제 믹스 270 mg으로 구성된 혼합물을 충전시켜 제조하였다.
실시예 7
장용 제피 위에 미소프로스톨 약 220 ㎍을 포함하는 신속 용해 외측 코트를 갖는, 친수성 매트릭스에 오메프라졸 (마그네슘염) 45 mg을 포함하는 장용 제피된 정제
오메프라졸 Mg-염 (약 45 mg)을 포함하는 연장 방출 정제
정제용 과립을 하기의 조성 (중량부)으로 제조하였다.
오메프라졸 Mg-염 80
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 50 cps 300
폴리비닐피롤리돈 (PVP) K-90 40
에탄올 99.5 % (w/v) 400
PVP를 에탄올에 용해시켰다. 나머지 두 성분을 혼합한 후, 혼합기에서 PVP-용액으로 젖게하였다. 그후, 얻어진 매스를 50 ℃의 건조 오븐에서 건조시켰다. 진동 분쇄기에서 1.0 mm 스크린을 통과시켜 분쇄한 후, 얻어진 과립을 하기 조성 (중량부)의 정제 윤활제와 혼합하였다;
정제 코어용 과립 412
나트륨 스테아릴 푸마레이트 (프루브, PruvR) 4
성분들을 혼합한 후, 이 혼합물을 정제기에서 평균 중량 265 mg을 갖는 정제 (직경 9 mm)로 압축하였다.
분리층 도포된 정제
얻어진 정제를 우선 회전 드럼 코팅 기기에서 하기 조성의 코팅 현탁액으로 코팅하였다;
EtOH 99.5% (w/v) 85 중량부
정제수 85 중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 6 cps 10 중량부
미분된 탈크 2 중량부
계: 182 부
평균 정제 중량이 약 274 mg이 될 때까지 정제의 코팅을 계속하였다.
장용 제피된 정제
분리층으로 코팅된 정제를 상기 코팅 단계의 경우와 동일한 기기로 장용 제피층으로 코팅하였다. 사용된 코팅 용액은 하기 조성을 갖는다;
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HP-55R) 19 중량부
세탄올 1 중량부
아세톤 182 중량부
에탄올 (95% w/v) 78 중량부
계: 280 부
분리층으로 코팅된 정제를 처리하고, 평균 정제 중량이 293 mg이 될 때까지 코팅을 계속하였다.
미소프로스톨 층으로 코팅된 장용 제피된 정제
장용 제피된 오메프라졸 Mg-염 정제를 회전 드럼 코팅 기기에서 하기 조성을 사용하여 HPMC 및 미소프로스톨의 용액으로 코팅하였다;
분산액
EtOH 95% (w/v) 125 중량부
미소프로스톨 0.46 중량부
정제수 125 중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 6 cps 5.34 중량부
콜로이드성 실리카 (에어로실 RTM) 0.50 중량부
우선, 미소프로스톨을 에탄올 중에 용해시킨 후, 물을 가하였다. HPMC를 혼합하여 용해시켰다. 마지막으로, 에어로실TM을 이 용액에 분산시켰다.
평균 정제 중량이 296 mg이 될 때까지 코팅을 계속하였다.
실시예 8
장용 제피 위에 미소프로스톨 약 220 ㎍을 포함하는 친수성 매트릭스 외층을 갖는, 친수성 매트릭스에 오메프라졸 (마그네슘염) 20 mg을 포함하는 장용 제피된 정제
오메프라졸 Mg-염을 포함하는 과립을 본 방법으로 제조하였다;
mg/정제
오메프라졸 Mg-염 22.5
에탄올 95% (w/v) 90
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 50 cps 50
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 10000 cps 40
폴리비닐피롤리돈 (PVP) K-90 6.5
PVP를 에탄올에 용해시켰다. 이 용액을 계속해서 혼합하면서 HPMC 및 오메프라졸 Mg-염 분말의 혼합 분말 상에 부었다. 이 매스를 50 ℃의 건조 오븐 안의 트레이 위에서 건조하였다. 0.8 mm 스크린으로 분쇄한 후, 얻어진 과립을 하기 조성의 정제 윤활제와 혼합하였다;
과립 119 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 (프루브R) 1 g
혼합기, 예컨대 켄우드(Kenwood)에서 균질하게 혼합을 수행하였다. 그후, 정제기에서 평균 중량 120 mg의 직경 6 mm 정제로 압축하였다. HPMC 용액을 사용하고, 유동층 코팅 기기 또는 회전 드럼 도포기에서 코팅하여 하기 조성을 사용하여 분리층으로 코팅하였다;
EtOH 95% (w/v) 125 중량부
정제수 125 중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 6 cps 5.3 중량부
HPMC를 에탄올/물 혼합물에 용해시켰다. 평균 정제 중량이 4 mg 증가할 때까지 (출발 평균 중량이 120 mg이라면 124 mg까지) 코팅을 계속하였다.
얻어진 분리층 코팅된 정제를 상기 코팅 단계의 경우와 동일한 기기로 장용 제피층으로 코팅하였다. 코팅 용액은 하기의 조성을 갖는다;
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HP-55) 16 중량부
세탄올 1 중량부
아세틸 트리부틸 시트레이트 1 중량부
아세톤 153 중량부
에탄올 (95 % w/v) 65 중량부
계: 236 중량부
평균 정제 중량이 133 mg이 될 때까지 정제를 코팅하였다. 얻어진 장용 제피된 연장 방출 오메프라졸 Mg 염 정제는 적합한 정제기에서 하기 조성을 사용하여 제조된 HPMC 및 미소프로스톨을 포함하는 과립으로 건조 코팅하였다;
미소프로스톨 0.2 중량부
에탄올 95% (w/v) 200 중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 50 cps 200 중량부
우선, 미소프로스톨을 에탄올에 용해시켰다. 그후, 이 용액을 혼합하면서 HPMC 분말 상에 부었다. 온화한 조건을 사용하여 이 매스를 건조하였다. 얻어진 건조 과립을 1.0 mm 스크린이 장착된 진동 과립기로 분쇄하였다.
건조 코팅된 연장 방출 정제 각각을 제조하는 경우, 하나의 장용 제피된 오메프라졸 Mg-염 정제 및 미소프로스톨 200 mg을 포함하는 연장 방출 과립을 사용하고, 10 mm 직경 펀치를 사용하여 압축하였다.
실시예 9
판토프라졸 20 mg 및 친수성 매트릭스 플러그 중에 포함되어 있는 미소프로스톨 400 ㎍을 포함하는 캡슐 제제
런소프라졸 대신 판토프라졸을 사용하여 실시예 5에서 설명된 대로 판토프라졸 펠렛을 제조하였다.
미소프로스톨을 포함하는 연장 방출 플러그를 우선 이런 방법에 따라 과립화하여 제조하였다;
미소프로스톨 0.4 중량부
에탄올 95 % (w/v) 110 중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 50 cps 118 중량부
미소프로스톨을 에탄올 110 부에 용해시켰다. 이 용액을 혼합하면서 HPMC 분말 상에 부었다. 온화한 조건하에서 매스를 건조시켰다. 모든 과립이 0.8 mm 체를 통과할 때까지 건조 과립의 입도를 감소시켰다. 그후, 윤활제 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 하기 방법으로 혼합하였다;
상기에 따른 과립 118.4 중량부
나트륨 스테아릴 푸마레이트 1.6 중량부
계: 120.0 중량부
혼합기에서 혼합을 균질하게 수행하였다. 그후, 이를 정제기에서 평균 중량 120 mg을 갖는 직경 6 mm 플러그 (정제)로 압축하였다.
캡슐 충전;
상기에 따른 플러그 하나와 판토프라졸 95 mg을 포함하는 펠렛을 1번 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
실시예 10
장용 제피 위에 미소프로스톨 약 220 ㎍을 포함하는 신속 용해 외측 코트를 갖는, 이중 펄스 방출의 S-오메프라졸 마그네슘염 (2×약 15 mg)을 갖는 장용 제피 층형성된 정제
과립
정제 코어용 과립을 하기의 조성으로 제조하였다;
S-오메프라졸 Mg-염 229 중량부
미세결정질 셀룰로오스, 아비셀 PH 101 151 중량부
미세결정질 셀룰로오스, 아비셀 PH 102 특수 조대급 400 중량부
L-HPC 256 중량부
PVP-XL 302 중량부
나트륨 라우릴술레이트 (SLS) 30 중량부
정제수 1060 중량부
SLS를 정제수 460 부에 용해시켜 과립화 용액을 제조하였다. 상기 분말을 혼합기에서 혼합한 후, 이 용액을 일정한 스트림으로 첨가하였다. 그후, 계속해서 혼합하면서 물 약 600 부를 가하여 원하는 농도의 매스를 얻었다. 이 매스를 50 ℃의 건조 오븐에서 밤새 건조시켰다.
정제 코어의 제조
1.0 mm 스크린으로 분쇄한 후, 얻어진 과립을 정제 윤활제, 염화나트륨, 및 추가량의 부유성 물질을 하기의 조성으로 혼합하였다;
균질한 정제 코어용 과립 400 중량부
염화나트륨 (0.3 mm 통과) 80 중량부
나트륨 스테아릴 푸마레이트 (프루브R) 8
가교된 폴리비닐피롤리돈 (PVP-XL) 20
혼합기, 예컨대 켄우드에서 균질하게 혼합을 수행하였다. 그후, 이를 정제기에서 평균 중량 126 mg을 갖는 직경 6 mm의 정제로 압축하였다.
지연 시간 조절층 (반투과성막)의 도포
부르스터 장착된 유동층 코팅 기기에서 하기 조성의 코팅 현탁액으로 정제를 코팅하였다;
EtOH 99.5 % (w/v) 291 중량부
에틸 셀룰로오스 N-10 11 중량부
미분화 탈크 7 중량부
계: 309 부
정제를 코팅하고, 평균 정제 중량이 134 mg이 될 때까지 코팅을 계속하였다.
약물 함유층의 도포
얻어진 정제를 상기와 동일한 기기에서 하기 조성의 코팅 현탁액으로 코팅하였다;
S-오메프라졸 Mg-염 20 중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 6 cps 13 중량부
에탄올 99% 128 중량부
정제수 128 중량부
계: 289 부
정제를 코팅하고, 평균 정제 중량이 162 mg이 될 때까지 코팅을 계속하였다.
분리층 형성된 코팅 정제
얻어진 정제를 우선 회전 드럼 코팅 기기에서 하기 조성의 코팅 현탁액으로 분리층을 코팅하였다;
EtOH 99.5% (w/v) 85 중량부
정제수 85 중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 6 cps 10 중량부
미분된 탈크 2 중량부
계: 182 부
평균 정제 중량이 약 166 mg이 될 때까지 정제의 코팅을 계속하였다.
장용 제피층의 도포
얻어진 정제를 상기 코팅 단계의 경우와 동일한 기기에서 장용 제피층으로 코팅하였다. 코팅 용액은 하기의 조성을 갖는다;
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HP-55) 16 중량부
세탄올 1 중량부
아세톤 153 중량부
에탄올 (95% w/v) 65 중량부
계: 235 중량부
정제를 코팅하고, 평균 정제 중량이 177 mg이 될 때까지 코팅을 계속하였다.
장용 제피된 이중 펄스 방출 S-오메프라졸 Mg 염 정제를 예를 들어 유동층 코팅 기기 또는 회전 드럼 코팅기에서 하기 조성을 사용하여 HPMC와 미소프로스톨의 용액으로 코팅하였다;
정제 (상기에 따름) 100 중량부
용액;
EtOH 95% (w/v) 125 중량부
미소프로스톨 0.46 중량부
정제수 125 중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 6 cps 5.34 중량부
콜로이드성 실리카 (에어로실TM) 0.50 중량부
우선, 미소프로스톨을 에탄올 중에 용해시킨 후, 물을 가하였다. HPMC를 혼합하여 용해시켰다. 마지막으로, 에어로실TM을 이 용액에 분산시켰다.
평균 정제 중량이 3 mg 증가할 때까지 (즉, 출발 평균 중량이 177 mg이면, 180 mg까지) 코팅을 계속하였다.
실시예 11
한 층에는 미소프로스톨 200 ㎍를 포함하는 펠렛 및 정제용 부형제와 혼합된 오메프라졸 (마그네슘염) 20 mg을, 다른 층에는 친수성 매트릭스에 니페디핀 30 mg을 포함하는 펠렛을 갖는 2층 정제
니페디핀을 포함하는 연장 방출 과립을 본 방법으로 제조하였다;
니페디핀 30 g
폴리옥실 40 수소화 피마자유 30 g
에탄올 99.5% (w/v) 300 g
에틸 셀룰로오스 N-10 20 g
프로필 갈레이트 0.06 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 50 cps 175 g
나트륨 알루미늄 실리케이트 75 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 6 g
니페디핀, 폴리옥실 40 수소화 피마자유 및 프로필 갈레이트를 에탄올에 충전시켰다. 이 혼합물을 가열하고, 용액이 형성될 때까지 혼합물/용액의 온도를 최대 70 ℃로 유지하면서 교반하였다. 그후, 에틸 셀룰로오스를 가하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 혼합하면서 HPMC와 나트륨 알루미늄 실리케이트 분말의 혼합물에 부었다. 이 매스를 노출에 안정한 건조 캐비넷에서 건조한 후, 1 mm 개구가 있는 스크린을 갖는 진동 과립기에서 분쇄하였다. 얻어진 과립을 윤활제 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 2분 동안 혼합하였다.
오메프라졸 마그네슘염을 포함하는 장용 제피된 펠렛을 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조하였다.
하기 방법에 따라 에탄올 중에 미소프로스톨을 용해하여 미소프로스톨 펠렛을 제조한 후, 다공성 실리카 입자를 이 용액과 혼합하였다;
미소프로스톨 0.16 중량부
직경 약 150 ㎛의 다공성 실리카 입자 53.14 중량부
에탄올 95% (w/v) 42.5 중량부
온화한 조건하에서 매스를 건조시켰다. 얻어진 미소프로스톨 펠렛은 1 g 당 약 3.75 mg의 미소프로스톨을 함유하였다.
오메프라졸 및 미소프로스톨 펠렛과 혼합하기 위한 정제용 부형제를 하기의성분들과 균일하게 혼합하여 제조하였다;
정제용 부형제
미세결정질 셀룰로오스 특수 조대급 PH 102 12.12 중량부
미세결정질 셀룰로오스 PH 101 6.06 중량부
가교된 폴리비닐피롤리돈 1.82 중량부
계: 20.00 중량부
9×17 mm 타원형 펀치 (타원형 정제가 얻어짐)가 장착된 정제기에서 정제로 압축하였다. 우선, 니페디핀 함유 과립 336 mg을 예비 가압한 후 (상기에 따른) 오메프라졸 마그네슘염 함유 펠렛 100 mg, 미소프로스톨 함유 펠렛 53 mg 및 정제용 부형제 믹스 200 mg으로 구성된 혼합물을 충전시켜 정제 총량 689 mg으로 정제를 제조하였다.
정제에 있는 니페디핀을 광분해로부터 보호하기 위해, 유동층 코팅 기기 또는 회전 드럼 코팅기에서 하기 조성을 사용하여 안료가 분산되어 있는 HPMC와 PEG의 용액으로 정제를 코팅하였다;
정제 (상기에 따름) 336 중량부
용액;
정제수 122 중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 6 cps 14 중량부
폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 6000 4 중량부
이산화티타늄 2 중량부
산화철 옐로우 2 중량부
평균 정제 중량이 15 내지 20 mg 증가할 때까지 코팅을 계속하였다.
실시예 12
S-오메프라졸 마그네슘염 약 225 mg/g 및 외측 연장 방출층에 위치하는 미소프로스톨 약 3.5 mg/g을 포함하는 장용 제피된 펠렛
S-오메프라졸 마그네슘염을 포함하는 장용 제피된 펠렛을 실시예 2에서 설명된 바대로 제조하였다.
이 장용 제피된 펠렛을 유동층 기기에서 하기 조성을 사용하여 HPMC와 미소프로스톨의 용액으로 코팅하였다.
장용 제피된 펠렛 (상기에 따름) 100 중량부
용액;
EtOH 95% (w/v) 300 중량부
정제수 50 중량부
미소프로스톨 0.46 중량부
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 50 cps 5.34 중량부
콜로이드성 실리카 (에어로실TM) 0.50 중량부
우선, 미소프로스톨을 에탄올에 용해시킨 후, 물을 가하였다. 그후, HPMC를 혼합하고 용해하였다. 마지막으로, 에어로실TM을 용액에 분산시켰다. 얻어진 펠렛을 체질에 의해 분급하였다. 제조된 펠렛을 실시예 5에서 설명한 대로 다중 단위정제로 압축하거나, 소정 투여량에 적합한 캡슐에 충전시켰다.

Claims (37)

  1. H+,K+-ATPase 억제제, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 및 임의로 제약학상 허용가능한 부형제를 포함하며, 제약 활성 성분을 2종 이상 포함하는 고정 단위 투여 형태인 경구 제약 투여형.
  2. 제1항에 있어서, 정제 제형인 투여형.
  3. 제1항에 있어서, 캡슐 제형인 투여형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, H+,K+-ATPase 억제제 화합물이 장용 제피층으로 보호되고, 경우에 따라 H+,K+-ATPase 억제제를 장용 제피층으로부터 분리하는 분리층이 장용 제피 밑에 도포되는 투여형.
  5. 제1항에 있어서, 고정 투여형이 H+,K+-ATPase 억제제 및 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 이외에 칼슘 채널 블로킹제를 포함하는 투여형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, H+,K+-ATPase 억제제가 오메프라졸, 그의 알칼리염, 그의 단일 거울상이성질체 중 하나 또는 그의 알칼리염인 투여형.
  7. 제6항에 있어서, H+,K+-ATPase 억제제가 오메프라졸 마그네슘염인 투여형.
  8. 제6항에 있어서, H+,K+-ATPase 억제제가 S-오메프라졸 마그네슘염인 투여형.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, H+,K+-ATPase 억제제가 란소프라졸, 그의 단일 거울상이성질체 중 하나, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염인 투여형.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, H+,K+-ATPase 억제제가 판토프라졸, 그의 단일 거울상이성질체 중 하나, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염인 투여형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물이 미소프로스톨, 에니소프로스트, 엔프로스틸 또는 이들의 단일 거울상이성질체 중 하나 또는 이들의 제약학상 허용가능한 염인 투여형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, H+,K+-ATPase 억제제의 양이 1 내지 200 mg의 범위이고, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물의 양이 80 내지 1000 ㎍ 범위인 투여형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, H+,K+-ATPase 억제제의 양이 5 내지 80 mg의 범위이고, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물의 양이 100 내지 800 ㎍ 범위인 투여형.
  14. 제2항에 있어서, H+,K+-ATPase 억제제를 포함하는 제1층 및 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 제2층의 상이한 2개의 층으로 이루어진 정제 투여형.
  15. 제2항에 있어서, 정제로 압축된
    a) 장용 제피 층형성된 펠렛 형태의 H+,K+-ATPase 억제제,
    b) 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물, 및 임의로
    c) 제약학상 허용가능한 부형제
    를 포함함으로써, 각각의 펠렛을 커버하는 장용 제피층은 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 및 임의로 제약학상 허용가능한 부형제와 함께 펠렛을 타정하는 것이 장용 제피 층형성된 펠렛의 내산성에 유의한 영향을 미치지 않도록 하는 기계적 특성을 갖는 다중 단위의 정제 투여형.
  16. 제15항에 있어서, 각각의 펠렛의 장용 제피가 가소화 장용 제피층 재료를 포함하는 정제 투여형.
  17. 제15항에 있어서, 장용 제피 층형성된 펠렛이 막형성용 중합체 및 제약학상 허용가능한 부형제를 포함하는 오버 코팅층으로 추가로 커버되는 정제 투여형.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 분리형인 정제 투여형.
  19. 제2항에 있어서, 정제의 적어도 한 부분이 연장 방출 제제 형태인 정제 투여형.
  20. 제19항에 있어서, 연장 방출을 제공하는 정제 부분이 친수성 매트릭스인 정제 투여형.
  21. 제19항에 있어서, 연장 방출을 제공하는 정제 부분이 소수성 매트릭스인 정제 투여형.
  22. 제2항에 있어서, 정제 부형제와 함께 층으로 압축된 장용 제피 층형성된 펠렛 형태로 H+,K+-ATPase 억제제를 포함하는 제1층 및 포함된 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물의 연장 방출을 제공하는 제2층의 2개의 상이한 층으로 이루어진 정제 투여형.
  23. 제2항에 있어서, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 추가의 층으로 층형성된 H+,K+-ATPase 억제제의 장용 제피 층형성된 펠렛을 포함하며, 층형성된 펠렛은 정제 부형제와 함께 정제로 압축되는 정제 투여형.
  24. 제23항에 있어서, 정제로 압축하기 전 펠렛이 착색된 막 코팅층으로 커버되거나, 또는 압축된 정제가 착색된 정제 코트로 커버되는 정제 투여형.
  25. 제2항에 있어서, 2 종류의 층형성된 펠렛으로 이루어지며, 제1 종류는 H+,K+-ATPase 억제제를 포함하는 장용 제피 층형성된 펠렛으로 이루어지고 제2 종류는 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 펠렛으로 이루어지며, 모든 펠렛은 정제 부형제와 함께 정제로 압축되는 정제 투여형.
  26. 제22항에 있어서, H+,K+-ATPase 억제제를 포함하는 장용 제피 층형성된 펠렛, 및 프로스타글라딘 유사 화합물의 연장 방출을 제공하는 매트릭스 내에 포함된 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 펠렛으로 이루어지는 정제 투여형.
  27. 제3항에 있어서, 캡슐이 2 종류의 층형성된 펠렛을 포함하며, 제1 종류는 H+,K+-ATPase 억제제를 포함하는 장용 제피 층형성된 펠렛으로 이루어지고 제2 종류는 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 펠렛으로 이루어지며, 모든 펠렛 및 임의의 제약학상 허용가능한 부형제가 캡슐에 충전되는 투여형.
  28. H+,K+-ATPase 억제제를 장용 제피 층형성된 펠렛 형태로 제조하고, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 연장 방출막으로 코팅 층형성된 펠렛 형태로 제조하고, 이들 펠렛을 경우에 따라 제약학상 허용가능한 부형제와 혼합하고, 이 혼합물을 캡슐에 충전하는 것을 특징으로 하는, H+,K+-ATPase 억제제 및 1종 이상의 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물(들)을 포함하는 고정 투여형의 제조 방법.
  29. H+,K+-ATPase 억제제를 장용 제피 층형성된 펠렛 형태로 제조하고, 이들 펠렛을 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 포함하는 펠렛 및 임의로 제약학상 허용가능한 정제 부형제와 혼합하고, 그후 장용 제피 층형성된 펠렛의 내산성에 어떠한 유의한 변화를 일으키는 것 없이 그 혼합물을 다중 단위 정제로 압축하는 것을 특징으로 하는, H+,K+-ATPase 억제제 및 1종 이상의 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 다중 단위 정제 투여형으로 포함하는 고정 투여형의 제조 방법.
  30. H+,K+-ATPase 억제제를 장용 제피 층형성된 펠렛 형태로 제조하고, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 연장 방출층인 코팅 층형성된 펠렛 형태로 제조하고, 이들 펠렛을 경우에 따라 제약학상 허용가능한 정제 부형제와 혼합하고, 장용 제피 층형성된 펠렛의 내산성에 어떠한 유의한 변화를 일으키는 것 없이 정제로 압축하는 것을 특징으로 하는, H+,K+-ATPase 억제제 및 1종 이상의 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물을 다중 단위 정제 투여형으로 포함하는 고정 투여형의 제조 방법.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 치료상 유효한 투여형을 위장관 질환의 치료 및 예방이 필요한 숙주에게 투여함으로써 상기 질환을 치료 및 예방하는 방법.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 치료상 유효한 투여형을 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 의약 치료와 보통 관련 있는 위장관 부작용을 없앨 필요가 있는 숙주에게 투여함으로써 포유동물 및 인간에게 있어서 상기 부작용을 없애는 방법.
  33. 위장관 질환의 치료 또는 예방용 의약 제조에 있어서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 투여형의 용도.
  34. 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 치료와 보통 관련 있는 위장관 부작용을 없애기 위한 의약을 제조하는 데 있어서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 투여형의 용도.
  35. 위장관 질환 치료에 있어서, H+,K+-ATPase 억제제, 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 및 칼슘 채널 블로킹제의 조합물.
  36. H+,K+-ATPase 억제제 의약 및 위산 항분비성 프로스타글란딘 유사 화합물 의약을 포함하는 블리스터 팩.
  37. 제36항에 있어서, 칼슘 채널 블로킹제인 추가의 의약을 포함하는 블리스터팩.
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