KR100701721B1 - 안구 감염증의 국소 치료 또는 예방 - Google Patents

안구 감염증의 국소 치료 또는 예방 Download PDF

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Abstract

아지트로마이신과 같은 아잘라이드 항생물질을 눈에 국소적으로 투여하는 것은 안구 감염증을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 하나의 구체예로서, 아잘라이드 항생물질은 지속 방출을 위해 눈의 데포(depot)에 제공된다. 보다 용이한 복용 요법이 또한 적절한 데포의 사용에 의해 제공될 수 있다. 또한, 약제의 조합물을 함유하는 조성물도 또한 제공된다.

Description

안구 감염증의 국소 치료 또는 예방 {TOPICAL TREATMENT OR PREVENTION OF OCULAR INFECTIONS}
본 발명은 안구 감염증을 치료하거나 예방하기 위한 방법 및 이에 유용한 조성물에 관한 것이다.
눈은 외상 및 비외상 관련 사건 둘 모두로부터 발생되는 박테리아성 및 기생체성 감염증에 쉽게 감염된다. 감염증은 안구 수술후의 관심의 대상이며, 그에 상당하는 예방 조치가 감염증의 개시를 저지하기 위해 취해진다. 그러나, 외과 수술의 침입성 외상이 없는 경우에도, 눈꺼풀, 결막, 각막 및 그 밖의 안구 조직의 감염증이 발생할 수 있다.
안구 조직의 감염증을 치료하는 것은 항생물질을 감염된 조직에 전달하기가 어렵기 때문에 힘들며 문제가 될 수 있다. 일반적으로, 안구 감염증은 항생물질의 국부 투여, 전신 투여 또는 국소 투여에 의해 치료된다. 투여 경로는 선택된 항생물질, 감염 부위 및 감염 유형에 따라 다르다.
항생물질을 눈의 외부에 국소적으로 투여하는 단순하면서도 직접적인 접근방법은 부작용의 회피 및 전신 투여와 비교하여 박테리아의 내성 균주의 감소된 발생 가능성을 포함하는 수가지 장점을 지닌다. 그러나, 여러 가지 이유 때문에, 많은 항생물질은 눈에 국소 투여될 수 없거나 이에 적합하지 않다.
예를 들어, 국소 투여가 유효하기 위해서는, 항생물질은 요망되는 조직을 관통할 수 있어야 한다. 이러한 관통은 결막 및 각막의 관통을 포함할 수 있다. 또한, 관통 속도는 유효 용량을 제공하기에 충분하여야 한다. 많은 약물은 눈의 조직과 관련하여 필수적인 관통 능력을 지니고 있지 않다. 눈의 외면층이 위장관에 있는 조직과는 아주 다르다는 사실에 주목해야 한다. 이와 같이, 특정의 약물이 장에 용이하게 흡수되고 전신 투여를 위해 혈액 공급에 도입되지만, 동일한 약물이 최소한도로 허용될 수 있는 치료학적 농도에서 실질적으로 무혈관의 결막 또는 각막 외부층에 의해 흡수될 수 없거나 이를 통해 통과하지 못할 수 있다. 국소 투여의 경우 약물의 수송 또는 흡수 메카니즘은 경구 투여와 전적으로 상이하다.
또 다른 관심사는 항생물질이 눈에 독성일 것이라는 점이다. 독성 반응은 충혈, 팽대 및/또는 분비물을 포함한다. 독성은 국소 투여의 경우에 특히 문제가 되는데, 그 이유는 이것이 농도 의존형 현상이기 때문이다. 국소 투여시 누액과 안구 조직 사이의 농도비는 관통 구배로 인해 일반적으로 약 1:500 내지 1:1000의 범위이다. 이와 같이, 약물이 최대 유효 농도에서는 비독성일 수 있지만, 국소 투여와 관련하여 500% 내지 1000%의 농도 증가는 독성 반응을 야기시킬 수도 있다. 또한, 경구 또는 전신 투여가 약물이 안구 조직과 양립할 수 있음을 보여주고 있는 사실로는 국소 투여와 관련된 독성 문제를 예견하거나 해결하지 못한다.
추가의 가능한 항생물질의 부적합성은 환자에 의한 국소 투여의 실용성 문제이다. 충분히 높은 농도의 항생물질이 독성 반응 없이 표적 조직내에서 유효 용량을 달성하는데 사용될 수 있다고 가정하여도, 투여는 자극적일 수 있다. 자극 반응으로는 일시적인 작열통, 자통 및/또는 눈물을 포함한다. 증가된 눈물이 유효 용량을 방해하여 그 만큼의 항생물질 조성물을 세척하는 것은 논외로 하고, 환자는 단순히 자극으로 인해 용량 섭생에 따르지 않을 수 있다. 용량 섭생을 따르는데 실패함으로 인해, 치료 효능은 감소되거나 떨어진다.
일부 항생물질은 상기된 요건을 충분히 충족하여 국소 투여에 적용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 눈에의 국소 투여에 유용한 것으로 보고되어 있는 항생물질의 예로는 토브라마이신, 젠타마이신, 및 노르플록사신, 오플록사신 및 시프로플록사신을 포함한 플루오로퀴놀론 유도체, 나프티리딘, 테트라사이클린 및 에리트로마이신이 있다. 그러나, 공지된 국소 투여용 항생물질의 용량은 보통 광범하며 불편한 섭생법에 따른다. 점안액을 최초 이틀 동안에는 2시간 마다 투여하고 그 다음 수일 동안에는 4시간 마다 투여하는 것이 안구 감염증을 치료하기 위한 수용액에 대한 일반적인 투여 방법이다. 그러나, 이러한 광범한 투여 방법은 불편하며 환자의 순응을 얻는 것이 어려울 수 있다. 물론, 이러한 섭생법에 의한 비순응이 크면 클수록, 치료는 덜 효과적이다.
눈을 치료하기 위해 국소 투여될 수 있는 부가적인 항생물질을 찾아낸다면 유리할 것이다. 광범위한 박테리아에 대하여 효과적이며 덜 확산성인 섭생법으로 투여될 수 있는 국소 제형을 제공하는 것이 더욱 바람직할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 눈의 조직의 감염증을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 아잘라이드(azalide) 항생물질을 눈에 국소적으로 투여하는 것을 포함하여, 눈을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 출원인은 아잘라이드 항생물질이 눈에 국소 투여하기에 적합하다는 것을 발견하였다. 바람직한 아잘라이드 항생물질은 아지트로마이신(azithromycin)이다.
본 발명의 바람직한 형태는 최소 억제 농도(MIC : minimum inhibitory concentration)의 아잘라이드 항생물질을 표적화된 눈 조직(들)의 세포내로 확산하기에 충분한 시간 동안 눈과 접촉하고 있는 아잘라이드 항생물질의 데포(depot)를 형성시키거나 투여하는 것을 수반한다. 일단 MIC 한계를 초과하면, 치료학적 유효 농도의 아잘라이드 항생물질이 이의 긴 반감기로 인해 상당한 기간 동안 조직(들)내에 유지될 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 바람직한 형태의 장점은 단순화된 용량 섭생법이다. 예를 들어, 1회 또는 2회의 국소 투여는 억제 농도가 수일, 즉, 4 내지 12일 동안 감염된 조직에 유지되게 하기에 충분한 조직 농도를 제공할 수도 있다. 이와 같이, 완전한 치료 섭생법은 단지 1회 또는 2회의 국소 투여만을 수반할 수 있다.
본 발명은 또한 아잘라이드 항생물질을 함유하는 국소 안과용 조성물에 관한 것이다. 하나의 구체예로서, 안과용 조성물은 아잘라이드 항생물질의 수성 현탁액 및 중합체 현탁제로 구성된 서방성 조성물이다.
발명의 상세한 설명
아잘라이드는 공지된 매크로리드(macrolide) 항생물질의 하위 부류이다. 때때로, 문헌에는 이들 화합물이 아졸리드(azolide)로도 언급되어 있으며, 상기된 2가지 용어는 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용되는 용어 "아잘라이드 항생물질"은 락톤 고리내로 질소 원자가 삽입된 유도체화된 에리트로마이신 A 구조를 의미한다. 에리트로마이신 구조의 추가의 변형도 또한 용어 "아잘라이드 항생물질" 내에 포함된다. 이러한 추가의 변형으로는 예를 들어 6 및/또는 12 위치에서 히드록실기의 알콕시기로의, 특히 메톡시기로의 전환이 있다 (소위 "O-메틸화된" 형태). 이러한 화합물은 그 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된 U.S. 특허 제 5,250,518호에 기술되어 있다. 그 밖의 변형예는 당(sugar) 부분의 유도체, 예를 들어, 3" 데스메톡시 유도체 및 그 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된 U.S. 특허 제 5,441,939호에 기술된 바와 같이 4" 위치에서와 같은 당 고리상의 옥소 또는 옥심기의 형성에 관한 것이다. 이 특허문헌에는 락톤 고리의 11 및 12 위치에 있는 인접한 히드록실기가 단일 카르보네이트 또는 티오카르보네이트기로 치환될 수 있음이 공지되어 있다. 요컨대, 본 발명의 목적에 부합되는 아잘라이드 항생물질은 바람직하게는 9 위치에서 고리 질소를 지니는 15원 락톤 고리, 및 5 위치 및 3 위치에서 글리코시딕 결합을 통해 락톤 고리에 부착된 당 그룹을 함유하며, 여전히 세균 발육 저지 또는 살균 활성을 나타내는 에리트로마이신 구조의 유도체이다.
바람직한 아잘라이드 항생물질은 화기 화학식(I) 및 이들의 약제학적으로 허 용되는 염에 의해 나타내어진다.
Figure 112001024733059-pct00001
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다. 바람직하게는 R1 및 R2 중의 적어도 하나가 수소 원자이다. N-메틸-11-아자-10-데옥소-10-디히드로에리트로마이신에 대한 통상명인 아지트로마이신(azithromycin)은 R1 및 R2 둘 모두가 수소 원자인 화학식(I)의 화합물에 상응한다. 아지트로마이신은 그 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된 U.S. 특허 제 4,474,768호 및 제 4,517,359호에 기술되어 있으며, 가장 바람직한 아잘라이드 항생물질이다. 특히, 그 밖의 다른 형태도 또한 적합하지만, 아지트로마이신의 디하이드라이드 형태가 본 발명의 사용에 특히 고려된다.
아지트로마이신은 경구 항생물질로서 사용되어 왔으며, 화이자 인크.(Pfizer Inc.)에 의해 지트로맥스(Zithromax®: 등록상표명)라는 상표명으로 전세계적으로 시판되고 있다. 아지트로마이신은 에리트로마이신 보다 시험관내에서 대체로 더 효과적인 광범위 항생물질이다. 더욱이, 아지트로마이신은 아잘라이드이어서 고리 질소 원자를 갖기 때문에, 에리트로마이신과 비교하여 개선된 산 안정성, 반감기 및 세포 흡수력을 나타낸다. 식세포성 혈액 세포를 포함한 세포내로의 아지트로마이신의 높은 흡수력 및 보유력은 전신에 투여된 아지트로마이신이 감염 부위로 우선적으로 전달되게 한다. 그 메카니즘은 다음과 같은 것으로 믿어진다. 섭취된 아지트로마이신은 장을 통해 혈류(이로부터 아지트로마이신이 특히 백혈구를 포함한 대부분의 체세포에 유입된다)내로 흡수된다. 아지트로마이신을 함유하는 세포를 포함하는 백혈구는 체세포내의 감염에 반응하여 감염 부위로 유도된다. 백혈구가 치사할 때, 아지트로마이신이 방출된다. 더욱 더 많은 백혈구가 감염 부위에 도달하여 치사할 때, 주위 조직에 있는 아지트로마이신의 농도는 증가하여, 격국 MIC를 초과하게 된다. 일단 감염 부위에, 아지트로마이신이 이의 긴 반감기로 인해 장기간 동안 조직내에 남아있게 되면, 그 결과로 유효 농도의 아지트로마이신이 투여의 중단 이후 많은 날 동안 감염된 부위에 존재하게 된다.
아지트로마이신이 경구 투여에 의해 많은 조직 및 안구액에 도달할 수 있지만, 일반적으로 아잘라이드 항생물질 및 특히 아지트로마이신이 눈에 국소 투여될 수 있다는 것은 이제서야 밝혀졌다. 아잘라이드 항생물질은 수성 안과용 용액 또는 현탁액, 안연고, 및 안구 삽입물로서의 방식을 포함한 다양한 방식으로 눈의 표면에 제공될 수 있지만, 이들 방식으로 국한되는 것은 아니다. 아잘라이드 항생물질을 외부 눈 표면에 제공하는 어떠한 기술 및 안구 투여 형태도 "국소 투여"의 관념에 포함된다. 눈의 외표면은 전형적으로는 결막의 외부층이지만, 공막, 각막 또는 그 밖의 안구 조직이 눈의 회전에 의해 또는 외과 수술에 의해서와 같은 방식으로 노출되어 외부 표면이 되는 것이 가능하다.
국소적으로 제공된 아잘라이드 항생물질의 양은 눈의 조직에서의 감염증을 치료하거나 예방하는데 효과적이다. 이는 투여의 조건이 감염을 지연시키거나 억제시킴을 의미한다. 표적화된 박테리아 또는 기생충에 대하여 전형적으로는 적어도 대략의 MIC50이 유효량의 국소 투여에 의해 안구 조직에 전달된다. 보다 구체적으로, 안구 조직내의 농도는 약 0.25㎍/g 이상, 바람직하게는 1㎍/g 이상, 가장 바람직하게는 10㎍/g 이상일 것이 요구된다. 외부 눈 표면에 실제로 제공된 아잘라이드의 양은 대개 조직에서의 농도 보다 훨씬 더 높을 것이다. 이는 눈의 외부 조직층에 의한 아잘라이드 항생물질의 관통 중단을 반영하며 이러한 관통은 어느 정도의 농도까지 구동된다. 이와 같이, 더 많은 양을 외부에 공급하게 되면 더 많은 양의 항생물질이 조직내로 유도될 것이다.
일련의 투여가 투여 섭생법에서 사용되는 경우에, 1회 이상의 초기 투여는 안구 조직에서 유효 농도를 달성하지 못할 것이나, 섭생법에서의 나중의 투여는 유효 농도를 달성할 것이다. 이것은 유효량의 아잘라이드 항생물질을 국소적으로 투여하는 범위내에 있는 것으로 고려된다. 그러나, 일반적으로 1방울 또는 2방울로 구성되는 것과 같은 단일 투여는 눈의 조직내에 치료적 유효 농도(예, 감염증을 지연시키거나 억제시키는 양)의 아잘라이드 항생물질을 제공한다. 실제로, 단일 투여는 안과용 조성물의 양 및 형태에 따라 다르겠지만, 전형적으로는 8시간 이상, 바람직하게는 12시간 이상, 보다 바람직하게는 18시간 이상 동안 눈의 조직내에 치료적 유효량의 아잘라이드 항생물질을 제공할 것이다.
아잘라이드 항생물질의 국소 투여는 안구 감염증과 관련된 다양한 질환을 치료하거나 억제하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 눈꺼풀, 결막눈꺼풀염, 눈꺼풀판샘염, 급성 또는 만성 맥립종, 산립종, 누낭염, 눈물샘염 및 장미 여드름을 포함하는 눈꺼풀 질환; 결막염, 신생아 안염 및 트라코마를 포함하는 결막의 질환; 각막 궤양, 표재성 각막염, 간질성 각막염, 각결막염, 이물질 및 수술후 감염증을 포함하는 각막의 질환; 및 안내염, 감염성 포도막염 및 수술후 감염증을 포함하는 전방 및 포도막의 질환은 아잘라이드 항생물질의 국소 투여에 의해 치료될 수 있는 국소의 조직 및 질환이다. 감염증의 예방은 수술 이전의 수술전 치료 및 그 밖의 의심되는 감염성 질환 또는 접촉을 포함한다. 예방의 예로는 눈꺼풀성형술, 산립종의 제거, 검판봉합술, 소관염증 및 눈물 배출 시스템에 대한 수술, 눈꺼풀 및 눈물기관과 관련된 그 밖의 수술; 프티레지아(ptyregia), 검열반 및 종양의 제거, 결막 이식 및 벤 상처, 화상 및 찰과상과 같은 외상성 병변, 및 결막편을 포함하는 결막 수술 ; 이물질의 제거, 각막 이식술 및 각막 이식을 포함하는 각막 수술; 광굴절교정 수술을 포함하는 굴절 수술; 여과포를 포함하는 녹내장 수술; 전방의 천자술; 홍채절제술; 백내장 수술; 망막 수술; 및 외안근과 관련된 수술과 같은 수술 전의 처치를 포함한다. 신생아 안염의 예방도 또한 포함된다.
보다 일반적으로, 아잘라이드 항생물질은 하기 유기체 중의 하나 이상을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 박테리아 또는 기생충에 의해 야기되는 안구 감염증을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다 : 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)를 포함하는 스타필로코쿠스; C, F 및 G 그룹의 스트렙토콕키(Streptococci) 및 비리단스 그룹의 스트렙토콕키 뿐만 아니라 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 및 스트렙토코쿠스 파이오게네즈(Streptococcus pyogenes)를 포함하는 스트렙토코쿠스; 생물형 III(H. Aegyptius)를 포함하는 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza); 모락셀라 카탈리스(Moraxella catarrhalis); 네이세리아 고노르호에(Neisseria gonorrhoeae) 및 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis)를 포함하는 네이세리아; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci) 및 클라미디아 뉴모니애(Chlamydia pneumoniae)를 포함하는 클라미디아; 미코박테리움 마리눔(Mycobacterium marinum), 미코박테리움 포르투이틈(Mycobacterium fortuitm) 및 미코박테리움 켈로내(Mycobacterium chelonae)를 포함하는 비전형적인 미코박테리움 뿐만 아니라 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium)-세포내 복합체를 포함하는 미코박테리움; 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis); 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni); 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila); 박테로이데스 비비우스(Bacteroides bivius); 클로스트리듐 퍼프링젠스(Clostridium perfringens); 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus) 종; 보렐리아 버그도르페리(Borrelia burgdorferi); 미코플라즈마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae); 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum); 우레아플라즈마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum); 톡소플라즈마(toxoplasma); 말라리아 및 노세마(nosema).
아잘라이드 항생물질은 보통 안과적으로 허용되는 담체 및 아잘라이드 항생물질을 포함하는 안과적으로 허용되는 조성물 형태로 눈의 외부 표면에 투여된다. "안과적으로 허용되는 담체"는 광범위한 의미로 사용되며, 아잘라이드 항생물질을 함유하고 방출시킬 수 있으며 눈과 양립할 수 있는 어떠한 물질 또는 조성물을 포함한다. 전형적으로, 안과적으로 허용되는 담체는 물 또는 수용액 또는 현탁액이지만, 안구 삽입물에서 사용되는 바와 같은 중합체 매트릭스 및 연고를 제조하는데 사용되는 것과 같은 오일도 포함한다. 일반적으로, 아잘라이드 항생물질은 수중에서 용해가 불량하다. 그러나, 수용해도는 염으로 전환되는 경우에 개선된다. 예를 들어, 아지트로마이신 디하이드로클로라이드는 우수한 수용해도를 갖는다. 따라서, 아잘라이드 항생물질의 수용액이 국소 투여를 위해 형성되고 사용될 수 있다. 그러나, 보다 전형적으로는, 수성 현탁액은 불량한 용해성 또는 불용해성 아잘라이드 항생물질을 형성한다. 연고 및 고체 투여 형태도 또한 당해 기술분야에 널리 공지되어 있듯이 전달 조성물로서 사용될 수 있다. 안과용 조성물중에 존재하는 아잘라이드 항생물질의 농도는 투여 형태, 방출 속도, 투여 섭생법 및 감염의 위치 및 유형에 좌우된다. 일반적으로 말하면, 농도는 유체 조성물의 경우에는 약 0.01 내지 2%, 보다 전형적으로는 0.1 내지 1%이고, 고체 투여 형태의 경우에는 0.5 내지 50% 이지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
연고 및 현탁액 둘 모두를 포함하는 본 발명의 유동성의 안과용 조성물은 선택된 투여 경로에 적합한 점도를 갖는다. 한 방울에 대하여 약 1,000 내지 30,000 센티푸아즈(centipoise) 범위의 점도가 유용하다. 약 30,000 내지 약 100,000 센티푸아즈가 리본 형태의 안구 투여에 유리한 점도 범위이다. 점도는 당해 기술분야에 종사하는 숙련가들에게 공지된 많은 방식으로 조절될 수 있다.
안과용 조성물은 다음 성분들 중의 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다 : 계면활성제, 추가의 약제, 완충액, 산화방지제, 긴장성 조정제, 방부제, 증점제 또는 점도 개질제를 포함하는 애쥬번트 등. 제형에서의 첨가제는 요망에 따라 염화나트륨, EDTA(디소듐 에데테이트) 및/또는 BAK(벤즈알코늄 클로라이드), 소르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 클로르헥시딘 및 소듐 퍼보레이트를 포함할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 일면은 아잘라이드 항생물질과 함께 상기된 추가의 약제의 사용을 포함한다. 아잘라이드 항생물질, 추가의 약제 및 안과적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물은 투여를 유리하게 단순화시킬 수 있으며 다수의 질환 또는 증상을 동시에 치료하거나 예방할 수 있다. 유동형 및 고형을 포함하여 본원에 기술된 어떠한 안과용 조성물 형태에도 존재할 수 있는 "추가의 약제"는 안구 투여에서 효능이 있으며 아잘라이드 항생물질 및 눈과 양립할 수 있는 약제학적으로 활성인 화합물이다. 전형적으로, 추가의 약제는 다른 항생물질, 항바이러스제, 진균제, 마취제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 소염제를 포함한 소염제, 및 항알레르기제를 포함한다. 적합한 약제의 예로는 아미카신, 젠타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네틸마이신 및 카나마이신과 같은 아미노글리코시드; 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신 및 에녹사신과 같은 플루오로퀴놀론; 나프티리딘; 술폰아미드; 폴리믹신; 클로르암페니콜; 네오마이신; 파라모모마이신; 콜리스티메테이트; 박시트라신; 반코마이신; 테트라사이클린; 리팜핀 및 이의 유도체("리팜핀스(rifampins)"; 시클로세린; 베타-락탐; 세팔로스포린; 암포테리신; 플루코나졸; 플루시토신; 나타마이신; 미코나졸; 케토코나졸; 코르티코스테로이드; 디클로페낙; 플루르비프로펜; 케토로락; 수프로펜; 코몰린; 로독사미드; 레보카바스틴; 나파졸링; 안타졸린 및 페니라미만이 포함된다. 이러한 그 밖의 약제는 일반적으로 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 약제학적 유효량으로 존재한다. 이들 양은 유동성 조성물의 경우에는 일반적으로 약 0.01 내지 5%, 보다 전형적으로는 0.1 내지 2% 범위내에 있고, 고체 투여 형태의 경우에는 0.5 내지 50%의 범위내에 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 수성 안과용 조성물(용액 또는 현탁액)은 생리적으로 또는 안과적으로 유해한 어떠한 성분도 지니고 있지 않은 물을 사용한다. 전형적으로는, 정제수 또는 탈염수가 사용된다. pH는 생리적으로 및 안과적으로 허용되는 pH 조정 산, 염기 또는 완충액을 첨가하여 약 5.0 내지 8.5 범위내에 있도록 조정된다. 이들 산의 예로는 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 염화수소산 등이 포함되며, 염기의 예로는 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 트로메타민, THAM(트리스히드록시메틸아미노-메탄) 등이 있다. 염 및 완충액으로는 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨, 염화암모늄 및 상기된 산과 염기의 혼합물이 있다.
수성 안과용 조성물의 삼투압(π)은 일반적으로는 약 1밀리오스몰(mOsM) 내지 약 400mOsM, 보다 바람직하게는 260 내지 340mOsM이다. 필요한 경우에, 삼투압은 적절한 양의 생리적으로 및 안과적으로 허용되는 염 또는 부형제를 사용함으로써 조정될 수 있다. 염화나트륨이 유사한 생리액으로서 적합하며, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.01중량% 내지 약 1중량%, 바람직하게는 약 0.05중량% 내지 약 0.45중량% 범위의 염화나트륨의 양이 전형적으로 사용된다. 상기된 범위내의 삼투 농도를 달성하기 위해 염화나트륨에 추가하여 또는 그 대신에, 칼륨, 암모늄 등과 같은 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트, 비술페이트, 소듐 비술페이트, 암모늄 술페이트 등과 같은 음이온으로 구성된 등가량의 하나 이상의 염도 사용될 수 있다. 유사하게, 삼투 농도를 조정할 목적으로 만니톨, 덱스트로스, 소르비톨, 글루코오스 등과 같은 당도 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태는 최소한의 용량으로 충분히 높은 조직 농도를 달성케 하여 단순한 투여 섭생법으로 박테리아 또는 기생충 감염증이 치료되거나 억제되게 할 수 있다. 이 때문에, 바람직한 기술은 눈의 외부 표면과 접촉하는 아잘라이드 항생물질의 데포를 형성시키거나 공급하는 것을 포함한다. 데포는 눈물 또는 그 밖의 눈 세척 메카니즘에 의해 신속하게 제거되지 않는 아잘라이드 항생물질의 공급원을 말한다. 이것은 계속적이고 지속적인 고농도의 아잘라이드 항생물질이 단일 투여에 의해 눈의 외부 표면상의 유체에 존재하게 한다. 일반적으로, 흡수 및 관통은 용해된 약물의 농도 및 약물 함유 유체와 외부 조직과의 접촉 기간 둘 모두에 의존하는 것으로 믿어진다. 약물이 안구 유체의 세척 및/또는 눈 조직으로의 흡수에 의해 제거되는 경우에, 보다 많은 약물이 데포로부터 재공급된 안구 유체내로 제공, 예를 들어 용해된다.
따라서, 데포의 사용은 일반적으로 수불용성/용해성이 불충분한 아잘라이드 항생물질의 전형적으로 느리고 낮은 관통 속도의 관점에서 볼 때 안구 조직의 로딩을 보다 용이하게 한다. 데포는 아잘라이드 항생물질을 안구 조직내로 효과적으로 느리게 "펌핑"할 수 있다. 아잘라이드 항생물질이 안구 조직을 관통할 때, 아잘라이드 항생물질은 그 안에 축적되며 이의 긴 반감기로 인해 용이하게 제거되지 않는다. 보다 많은 양의 아잘라이드 항생물질이 내부로 "펌핑"될 때, 조직 농도는 증가하며 결국에는 최소 억제 농도 한계치에 도달하고/거나 이를 초과함으로써, 안구 조직이 아잘라이드 항생물질로 로딩되게 한다. 독성 한계치가 초과되지 않는 한, MIC50, 보다 바람직하게는 MIC90 수준을 상당히 초과함으로써, 조직으로부터 아잘라이드 항생물질의 낮은 세척 속도로 인해 치료학적 유효 농도가 장기간 동안 조직내에서 활성인 상태로 유지될 것이다. 이와 같이, 1회 또는 2회의 투여는 데포에 따라서 완전한 투여 섭생을 제공할 수 있다. 실제로, 이러한 단순한 투여 섭생은 안구 조직내에 6 내지 14일간의 치료 농도를 제공할 수 있다. 바람직한 투여 섭생은 1 내지 3일의 기간에 걸쳐 하루에 1 내지 2회의 투여, 보다 바람직하게는 단 하루에 1 내지 2회의 투여를 포함하여, 6일 이상의 생체내 치료, 보다 전형적으로는 6 내지 14일의 생체내 치료를 제공한다.
데포는 아잘라이드 항생물질이 그 안에서 충분한 농도 수준으로 제공될 수 있고 이로부터 방출될 수 있으며 데포가 눈으로부터 용이하게 제거되지 않는다면 다양한 형태를 취할 수 있다. 데포는 일반적으로 투여후 30분 이상의 시간, 바람직하게는 2시간 이상의 시간, 보다 바람직하게는 4시간 이상의 시간 동안 유지된다. 용어 "유지된다"는 데포 조성물도 아잘라이드 항생물질도 지시된 시간 이전에 소진되거나 눈의 표면으로부터 세척되지 않음을 의미한다. 일부 구체예에서, 데포는 8시간 이하 또는 그 이상의 시간 동안 유지될 수 있다. 전형적인 안과용 데포 형태는 수성 중합체 현탁액, 연고, 및 고형 삽입물을 포함한다. 중합체 현탁액이 본 발명에 가장 바람직한 형태이며 이는 나중에 논의될 것이다.
연고는 널리 공지된 안과용 조성물이며 본질적으로 오일 기재 전달 비히클이다. 전형적인 연고로는 석유 및/또는 라놀린 기재를 사용하며, 여기에 활성 성분(보통은 0.1 내지 2%)과 부형제가 첨가된다. 보통의 염기는 광유, 석유 및 이들의 조합물을 포함하지만, 오일 염기는 이들로 국한되지 않는다. 아잘라이드 항생물질은 종종 수중에 난용성이므로, 연고가 필연적인 투여 형태이다. 연고는 보통 리본으로서 아래 눈꺼풀에 투여된다. 연고의 단점은 투여하기가 어렵고, 환자에게 성가시며, 안락하지 않고/불편하며, 즉, 일시적인 시력 장애가 일반적이라는 것이다.
삽입물은 널리 공지된 안과 투여 형태이며 활성 성분을 함유하는 매트릭스로 구성된다. 이러한 매트릭스는 전형적으로 중합체이며, 활성 성분이 일반적으로는 그 안에 분산되거나 중합체 매트릭스에 결합된다. 활성 성분은 공유 결합 등의 분리 또는 가수분해를 통해 매트릭스로부터 느리게 방출된다. 일부 구체예에서, 중합체는 침식성(가용성)이며, 이들의 분해 속도는 그 안에 분산된 활성 성분의 방출 속도를 조절할 수 있다. 또 다른 형태에서, 중합체 매트릭스는 가수 분해와 같은 방식에 의해 화학변화를 일으켜 이에 결합되거나 그 안에 분산된 활성 성분을 방출시키는 생분해성 중합체이다. 매트릭스 및 활성 성분은 방출을 추가 조절하기 위해 매트릭스/매트릭스+활성/매트릭스의 샌드위치 구조에서와 같이 중합체 코팅물로 둘러싸여질 수 있는데, 이는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 매트릭스로서 사용하기에 적합한 중합체의 종류는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 아잘라이드 항생물질은 매트릭스 물질내로 분산되거나 중합반응 이전에 매트릭스 물질을 제조하는데 사용되는 단량체 조성물 사이에 분산될 수 있다. 아잘라이드 항생물질의 양은 일반적으로 약 0.1 내지 50%, 보다 전형적으로는 약 2 내지 20%이다. 삽입물은 환자 또는 의사에 의해, 삽입물을 특정의 위치에 보유시키는데 사용되는 위치선정 및 메카니즘에 따라 배치될 수 있으며, 일반적으로는 위 눈꺼풀 아래에 위치한다. 다양한 형상 및 앵커링 구성(존재한다면)은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 바람직하게는, 생분해성 또는 생침식성 중합체 매트릭스를 사용하게 되면 소비된 삽입물이 제거될 필요가 없게 된다. 생분해성 또는 생침식성 중합체가 분해되거나 용해되는 경우에, 트래핑된 아잘라이드 항생물질이 방출된다. 삽입물이 장기간 방출을 제공할 수 있어 단지 삽입물의 1회 적용만이 요구될 수 있음에도 불구하고, 이들은 삽입시키기가 대체적으로 어려우며 환자에게 불쾌감을 준다.
바람직한 형태는 수성 중합체 현탁액이다. 여기에서, 아잘라이드 항생물질 또는 중합체 현탁제 중의 적어도 하나가 상기된 바와 같은 특성을 갖는 수성 매질에 현탁된다. 아잘라이드 항생물질은 어느 상에 (약함 내지 중간 정도의 수용성 및 비교적 높은 전체 농도) 일반적으로는 5% 이상의 상당한 양으로 용액중에(수용성) 또는 용액 및 현탁액 둘 모두에 존재하는 것이 가능하지만 현탁액으로 존재하는 것이 전형적이다. 수용성 현탁제도 아잘라이드 항생물질의 현탁액으로 사용하기에 적합하지만, 중합체 현탁제로는 현탁액(즉, 수용해성 및/또는 수팽윤성)이 바람직하다. 현탁제는 현탁액에 안정성을 제공하여 눈 상에서 투여 형태의 체류 시간을 증가시키는 역할을 한다. 현탁제는 또한 보다 긴 방출 시간 및 보다 균일한 방출 곡선 둘 모두의 관점에서 볼 때 약물의 서방성을 증대시킬 수 있다.
중합체 현탁제의 예로는 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리사카라이드 겔, 젤라이트(Gelrite
Figure 112005016185189-pct00004
), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스성 중합체, 및 아크릴산의 중합체 또는 공중합체와 같은 카르복시 함유 중합체, 및 그 밖의 중합체 점활제가 포함된다. 바람직한 중합체 현탁제는 수팽윤성, 수불용성 중합체, 특히 가교된 카르복시 함유 중합체이다.
본 발명을 실시하는데 사용되는 가교된 카르복시 함유 중합체는 대체적으로 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 바람직한 구체예에서, 이러한 중합체는 존재하는 단량체의 전체 중량을 기준으로 하여 약 90중량% 이상, 바람직하게는 약 95중량% 내지 약 99.9중량%의 하나 이상의 카르복시 함유 모노에틸렌계 불포화된 단량체(때때로 본원에서 카르복시-비닐 중합체로도 언급됨)로부터 제조될 수 있다. 아크릴산은 바람직한 카르복시 함유 모노에틸렌계 불포화된 단량체지만, 그 밖의 불포화, 중합 가능한 카르복시 함유 단량체, 예를 들어 메타크릴산, 에타크릴산, β-메타크릴산(크로톤산), 시스-α-메틸크로톤산(안젤산), 트란스-α-메틸크로톤산(티글린산), α-부틸크로톤산, α-페닐아크릴산, α-벤질아크릴산, α-시클로헥실아크릴산, β-페닐아크릴산(신남산), 쿠마린산(o-히드록시신남산), 움벨릭 액시드(umbellic acid)(p-히드록시쿠마린산) 등이 아크릴산에 추가하여 또는 아크릴산 대신에 사용될 수 있다.
이러한 중합체는 다작용기성 가교제, 바람직하게는 이작용기성(difunctional) 가교제에 의해 가교될 수 있다. 가교제의 양은 불용성 중합체 입자를 생성시키기에 충분하여야 하지만, 아잘라이드 항생물질의 서방성을 과도하게 간섭할 정도로 크지 않아야 한다. 전형적으로, 중합체는 단지 약하게 가교된다. 바람직하게는, 가교제는 존재하는 단량체의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.01% 내지 약 5%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 5.0%, 보다 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 1%의 양으로 함유된다. 이러한 가교제로는 디비닐 글리콜; 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔; 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔; 디비닐벤젠; N,N-디알릴아크릴아미드; N,N-디알릴메타크릴아미드 등과 같은 비(non)-폴리알케닐 폴리에테르 이작용기성 가교 단량체가 있다. 4개 이상의 탄소 원자 및 3개 이상의 히드록실기를 함유하는 다가 알코올을 알릴 브로마이드 등, 예를 들어 폴리알릴 수크로오스, 폴리알릴 펜타에리트리톨 등과 같은 알케닐 할라이드로 에테르화시킴으로써 제조된, 분자당 2개 이상의 알케닐 에테르기를 함유하는 폴리알케닐 폴리에테르 가교제, 바람직하게는 말단 H2C=C< 기를 함유하는 알케닐 에테르기도 포함된다[참고문헌: 브라운(Brown)의 U.S. 특허 제 2,798,053호(이 특허문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 인용됨)]. 불용성 디-아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 및 디올과 폴리올의 메타크릴레이트, 히드록시알킬메타크릴레이트 등과 폴리에스테르 디올, 폴리에테르 디올 또는 폴리실록산 디올로부터 유도된 이소시아네이트 말단 예비 중합체의 디이소시아네이트-히드록시알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 반응 생성물과 같이 약 400 내지 약 8,000의 분자량을 갖는 디올레핀계 비(non)친수성 매크로머(macromeric) 가교제도 또한 가교제로서 사용될 수 있다[참조예: 뮐러(Mueller) 등의 U.S. 특허 제 4,192,827호 및 제 4,136,250호(각 특허문헌의 전체 내용은 본원에 참고문헌으로 인용됨)].
가교된 카르복시-비닐 중합체는 가교제(들)과 함께, 존재하는 유일한 모노에틸렌계 불포화 단량체로서의 카르복시-비닐 단량체(들)로부터 제조될 수도 있다. 바람직하게는, 중합체는 카르복시 함유 모노에틸렌계 불포화 단량체(들)의 약 40% 이하, 바람직하게는 약 0% 내지 약 20중량%가 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 옥틸 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸-메타크릴레이트, 3-히드록시프로필아크릴레이트 등과 같은 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르, 비닐 아세테이트, N-비닐 피롤리돈 등을 포함하여 단지 생리적으로 및 안과적으로 무해한 치환기만을 함유하는 하나 이상의 카르복실 비함유 모노에틸렌계 불포화 단량체(들)에 의해 치환된 중합체이다[참고문헌: 뮐러 등의 U.S. 특허 제 4,548,990호(추가의 모노에틸렌계 불포화 단량체의 보다 광범위한 목록을 위해서 이 특허문헌의 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 인용됨)].
특히 바람직한 중합체는 가교 단량체가 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔 또는 2,3-디메틸헥사-1,5-디엔인 약하게 가교된 아크릴산 중합체이다. 바람직한 시판되는 중합체로는 폴리카르보필(Noveon AA-1) 및 카르보폴(Carbopol
Figure 112005016185189-pct00005
)을 포함한다. 가장 바람직하게는, 약물을 조절된 속도로 방출시키는 서방성 국소 안과 전달 시스템인, 폴리카르보필을 함유하는, 듀라사이트(DuraSite
Figure 112005016185189-pct00006
)라는 상표명으로 알려진 카르복시 함유 중합체계가 본 발명의 수성 중합체 현탁 조성물에서 사용된다.
본 발명을 실시할 때 사용되는 가교된 카르복시-비닐 중합체는 균등한 구 직경이 약 50㎛ 이하인 건조 입자 크기까지, 예를 들어 약 1 내지 약 30㎛, 바람직하게는 약 3 내지 약 20㎛의 균등한 구 직경 범위의 건조 중합체 입자를 제공하기 위해 통상의 자유 라디칼 중합반응 촉매를 사용하여, 단량체를 현탁 또는 에멀션 중합반응시킴으로써 바람직하게 제조된다. 보다 큰 중합체 입자를 이러한 크기로 기계적으로 분쇄시킴으로써 수득된 중합체 입자를 사용하는 것은 피하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 이러한 중합체는 약 250,000 내지 약 4,000,000 및 3,000,000,000 내지 4,000,000,000 인 것으로 다양하게 보고된 분자량을 가질 것이다.
본 발명의 가장 바람직한 구체예에서, 가교된 카르복시-비닐 중합체의 입자가 단순분산이라는 것은, 이들이 입자의 80% 이상이 10㎛ 밴드의 주요 입자 크기 분포내에 속하는 입자 크기 분포를 가짐을 의미한다. 보다 바람직하게는 입자의 90% 이상, 가장 바람직하게는 입자의 95% 이상이 10㎛ 밴드의 주요 입자 크기 분포내에 속한다. 또한, 단순분산 입자 크기는 1㎛ 미만의 크기를 갖는 입자가 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 가장 바람직하게는 5% 이하로 존재함을 의미한다. 입자의 단순분산의 사용은 주어진 입자 크기에 대해 최대의 점도 및 안과용 약제 전달 시스템의 증가된 눈 체류 시간을 제공할 것이다. 30㎛ 이하의 입자 크기를 갖는 단순분산 입자가 가장 바람직하다. 우수한 입자 패킹은 좁은 입자 크기 분포에 의해 도움을 받는다.
수성 중합체 현탁액은 보통 0.05 내지 1%, 바람직하게는 0.1 내지 0.5%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.5%의 아잘라이드 항생물질 및 0.1 내지 10%, 바람직하게는 0.5 내지 6.5%의 중합체 현탁제를 함유한다. 상기된 수불용성, 수팽윤성의 가교된 카르복시-비닐 중합체의 경우에, 중합체 현탁제의 보다 바람직한 양은 조성물의 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 2.0%, 바람직하게는 0.5% 내지 약 1.2% 범위의 양이며, 특정의 구체예에서는 0.6 내지 0.9% 범위의 양이다. 가교된 카르복시 함유 중합체와 같은 1종 이상의 중합체 현탁제는 단수로 언급되었지만 전체량이 진술된 범위내에서 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하나의 바람직한 구체예로서, 조성물은 0.6 내지 0.8%의, NOVEON AA-1과 같은 폴리카르보필을 함유한다.
하나의 구체예에서, 불용성의 약하게 가교된 카르복시-비닐 중합체 입자의 양, pH 및 삼투압은 서로 상호 관련될 수 있으며, 12rpm에서 번호 25 스핀들 및 13R 소형 샘플 어댑터가 구비된 브룩필드 디지털(Brookfield Digital) LVT 점도계를 사용하여 실온(약 25℃)에서 측정한 결과, 약 500 내지 약 100,000 센티푸아즈, 바람직하게는 약 1,000 내지 약 30,000 또는 약 1,000 내지 약 10,000 센티푸아즈 범위의 점도를 갖는 조성물을 제공하는 가교의 정도와 상호 관련될 수 있다. 대안적으로, 점도가 500 내지 3000 센티푸아즈 범위내에 있는 경우, 점도는 6rpm에서 번호 cp-52 스핀들을 채택하고 있는 브룩필드 모델(Brookfield Model) DV-11+에 의해 측정될 수 있다.
수용성 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 현탁제로서 사용되는 경우, 점도는 전형적으로 약 10 내지 약 400 센티푸아즈, 보다 전형적으로는 약 10 내지 약 200 센티푸아즈 또는 약 10 내지 약 25 센티푸아즈일 것이다.
본 발명의 수성 중합체 현탁액은 이들이 눈에 투여되기 전에 갖는 점도와 동일하거나 실질적으로 동일한 점도를 눈에서 보유하도록 제형화될 수 있다. 대안적으로, 이들 현탁액은 누액과 접촉할 때 겔화가 증가되도록 제형화될 수도 있다. 예를 들어, 듀라사이트
Figure 112006075014939-pct00007
또는 그 밖의 유사한 폴리아크릴산 유형의 중합체를 함유하는 제형이 약 6.7 미만의 pH에서 눈에 투여될 때, 중합체는 보다 높은 pH(약 7)를 가지므로 누액과 접촉시에 팽창할 것이다. 이러한 겔화 또는 겔화의 증대는 현탁된 아잘라이드 항생물질 입자가 트래핑되게 하여, 눈에서의 조성물의 체류 시간을 연장시킨다. 아잘라이드 항생물질은 현탁된 입자가 시간에 걸쳐 용해되므로 느리게 방출된다. 이들 모든 경우는 궁극적으로 환자의 안락감 및 항생물질과 눈 조직과의 접촉 시간이 증가되게 하여, 눈에서의 제형의 작용 지속성 및 약물 흡수성을 증가시킨다.
유동성 점안약으로부터 연유되는 점성 겔은 전형적으로 약 2 내지 약 12 시간, 예를 들어 약 3 내지 약 6시간의 눈에서의 체류 시간을 갖는다. 이들 약물 전달 시스템에 함유된 제제는 약물 자체 및 이의 물리적인 형태, 약물 로딩의 정도 및 시스템의 pH와 같은 인자들, 뿐만 아니라 존재할 수도 있는, 안구 표면과 양립할 수 있는 이온 교환 수지와 같은 임의의 약물 전달 애쥬번트에 의존하는 속도로 겔로부터 방출될 것이다.
본 발명의 아잘라이드 항생물질을 국소적으로 전달하는데 사용되는 조성물은 과도한 실험 없이 당업자에 의해 공지된 기술의 적용을 통해 공지되어 있거나 용이하게 입수할 수 있는 물질로부터 제조될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 아잘라이드 항생물질은 공지된 반응 기술을 통해 당업자에 의해 용이하게 수득되거나 입수 가능하다. 특히, 아잘라이드 항생물질은 스트렙토마이세스 에리트레우스(Streptomyces erythreus)의 균주를 배양하는 동안에 형성된 천연 화합물인 에리트로마이신 A로부터 형성될 수 있다. 그러나, 아잘라이드 항생물질은 실제로는 에리트로마이신으로부터 형성될 필요는 없다. 아잘라이드 항생물질은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상의 방법에 의해 선택된 투여 형태로 다른 성분과 조합될 수 있다.
아잘라이드 항생물질 함유 조성물은 사람, 또는 소, 양, 말, 돼지, 염소, 토끼, 개, 고양이 그 밖의 포유동물을 포함한 사람 이외의 동물의 눈에 국소적으로 투여된다. 이러한 조성물은 액적, 연고, 점성 용액 또는 겔, 리본 또는 고형물로서 투여될 수 있다. 조성물은 비제한적으로 눈의 전면에, 위 눈꺼풀 아래에, 아래 눈꺼풀 위에 및 맹관내에 제한없이 국소적으로 투여될 수 있다. 투여는 눈 감염증의 치료법 또는 수술전의 예방법일 수 있다.
본원에 인용된 모든 퍼센트는 다르게 명시되지 않으면 중량%를 의미한다. 하기의 비제한적 실시예는 본 발명의 특징을 설명하는 역할을 한다. 실시예 1 내지 7에서 사용된 조성 및 양은 표 1에 요약되어 있고 실시예 9 내지 14에서 사용된 조성 및 양은 표 2에 요약되어 있다.
실시예 1-2
히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 염화나트륨, 에데테이트 소듐(EDTA), BAK 및 계면활성제를 최종 중량의 약 1/3에 해당하는 물이 들어있는 비이커에서 용해시키고 오버헤드 교반기(overhead stirrer)로 10분 동안 교반시켰다. 아지트로마이신을 가하고 교반시켜 30분 동안 분산시켰다. 용액을 20분 동안 121℃에서 오토클레이빙함으로써 살균처리하였다. 대안적으로, 아지트로마이신은 건조 가열 살균될 수 있으며 살균후에 무균 분말 첨가에 의해 첨가될 수 있다. 만니톨, 폴록사머(Poloxamer) 407 및 붕산을 최종 중량의 약 1/2에 해당하는 물에 별도로 용해시키고 살균 여과(0.22㎛ 필터)에 의해 첨가하고 10분 동안 교반시켜 혼합물을 생성시켰다. 혼합물을 교반시키면서 10N 수산화나트륨으로 요망되는 pH로 조정하여, 살균 여과에 의해 물로 최종 중량으로 되게 하고 다중 용량(multi-dose) 용기내로 무균상태로 충전시켰다.
실시예 3-6
노베온(Noveon) AA-1을 최종 중량의 약 1/3에 해당하는 물이 들어있는 비이커에서 서서히 분산시키고 오버헤드 교반기로 1.5시간 동안 교반시켰다. 노베온 AA-1은 비.에프. 굿리치(B.F. Goodrich)로부터 입수할 수 있는 아크릴산 중합체이다. 그런 다음, 에데테이트 소듐(EDTA), BAK, 염화나트륨, 계면활성제를 중합체 용액에 가하고 각 첨가후에 10분 동안 교반시켰다. 중합체 현탁액의 pH는 약 3.0-3.5이었다. 아지트로마이신을 가하고 교반시켜 30분 동안 분산시켰다. 혼합물을 20분 동안 121℃에서 오토클레이빙함으로써 살균처리하였다. 대안적으로, 아지트로마이신은 건조 가열 살균될 수 있으며 살균후에 무균 분말 첨가에 의해 첨가될 수 있다. 만니톨, 붕산, 소듐 퍼보레이트, 데퀘스트(Dequest), 만니톨 및 붕산을 최종 중량의 약 1/2에 해당하는 물에 별도로 용해시키고 살균 여과(0.22㎛ 필터)에 의해 중합체 혼합물에 가하고 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 교반시키면서 10N 수산화나트륨으로 요망되는 pH로 조정하여, 살균 여과에 의해 물로 최종 중량으로 되게 하고 다중 용량 용기내로 무균상태로 충전시켰다.
실시예 7
노베온 AA-1을 최종 중량의 약 1/2에 해당하는 물이 들어있는 비이커에서 서서히 분산시키고 오버헤드 교반기로 1.5시간 동안 교반시켰다. 노베온 AA-1은 비.에프. 굿리치로부터 입수할 수 있는 아크릴산 중합체이다. 그런 다음, 에데테이트 소듐(EDTA), 폴록사머 407 및 염화나트륨을 중합체 현탁액에 가하고 10분 동안 교반시켰다. 중합체 현탁액의 pH는 약 3.0 내지 3.5 이었다. 아지트로마이신을 첨가하고 교반시켜 30분 동안 분산시켰다. 혼합물을 20분 동안 121℃에서 오토클레이빙시킴으로써 살균처리하였다. 대안적으로, 아지트로마이신은 건조 가열 살균될 수 있으며 살균후에 무균 상태의 분말 첨가에 의해 첨가한다. 만니톨을 최종 중량의 1/10에 해당하는 물에 용해시키고 중합체 현탁액내로 살균 여과(0.22㎛ 필터)시키고 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 교반시키면서 10N 수산화나트륨으로 요망되는 pH로 조정하여, 살균 여과에 의해 물로 최종 중량으로 되게 하고 다중 용량 용기내로 무균상태로 충전시켰다.
제형 실시예 1 내지 7
성분 1 % 2 % 3 % 4 %
아지트로마이신 0.10 0.50 0.10 0.50
히드록시프로필 셀룰로오스 1.50 2.00 -- --
노베온 AA-1 -- -- 0.80 0.80
염화나트륨 0.20 0.20 0.20 0.20
만니톨 1.50 1.50 1.50 1.50
에데테이트 디소듐 0.10 0.10 0.10 0.10
폴록사머 407 0.10 0.10 0.10 0.10
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 0.01 0.01 0.01
소듐 퍼보레이트 -- -- -- --
데퀘스트 2060S -- -- -- --
붕산 0.50 0.50 0.50 0.50
수산화나트륨 pH 7이 되게 하는 충분량 pH 7이 되게 하는 충분량 pH 6이 되게 하는 충분량 pH 6이 되게 하는 충분량
물 100%가 되게 하는 충분량 100%가 되게 하는 충분량 100%가 되게 하는 충분량 100%가 되게 하는 충분량
성분 5 % 6 % 7 %
아지트로마이신 0.50 0.50 0.10
히드록시프로필 셀룰로오스 -- -- --
노베온 AA-1 0.80 0.80 0.80
염화나트륨 0.20 0.20 0.30
만니톨 1.50 1.50 1.50
에데테이트 디소듐 0.10 0.10
폴록사머 407 0.10 0.10 0.10
벤즈알코늄 클로라이드 -- 0.01 --
소듐 퍼보레이트 0.10 -- --
데퀘스트 2060S 0.10 -- --
붕산 0.50 0.50
수산화나트륨 pH 6이 되게 하는 충분량 pH 7이 되게 하는 충분량 pH 6이 되게 하는 충분량
물 100%가 되게 하는 충분량 100%가 되게 하는 충분량 100%가 되게 하는 충분량
실시예 8
100ml 용량의 비이커에서 3.0g의 광유/96.2g의 백색 바셀린이 함유되어 있는 혼합물에 0.3g의 아지트로마이신과 0.5g의 클로로부탄올을 교반하에 두 화합물 모두를 용해시키기에 충분한 고온 상태로 가열시키면서 용해시킴으로써 아지트로마이신 연고를 제조하였다. 혼합물을 여과되기에 충분한 온도에서 0.22㎛ 필터를 통해 무균 여과시키고 무균 상태의 안과용 연고 투브내로 무균 상태로 충전시켰다.
실시예 9-11
히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 염화나트륨, 에데테이트 소듐(EDTA) 및 계면활성제를 최종 중량의 약 1/3에 해당하는 물이 들어있는 비이커에서 용해시키고 오버헤드 교반기로 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 20분 동안 121℃에서 오토클레이빙시킴으로써 살균처리하였다. 표 2에 지적된 아지트로마이신 및 스테로이드를 건조 가열 살균시키고 무균 상태의 분말 첨가에 의해 HPMC 함유 용액에 첨가하였다. 만니톨, 폴록사머 407, BAK 및 붕산을 최종 중량의 약 1/2에 해당하는 물에 별도로 용해시키고 무균 여과(0.22㎛)에 의해 첨가하고, 10분 동안 교반시켜 혼합물을 생성시켰다. 혼합물을 교반시키면서 10N 수산화나트륨으로 요망되는 pH로 조정하여, 살균 여과에 의해 물로 최종 중량으로 되게 하고 다중 용량 용기내로 무균상태로 충전시켰다.
실시예 12-14
노베온 AA-1을 최종 중량의 약 1/3에 해당하는 물이 들어있는 비이커에서 서서히 분산시키고 오버헤드 교반기로 1.5시간 동안 교반시켰다. 노베온 AA-1은 비.에프. 굿리치로부터 입수할 수 있는 아크릴산 중합체이다. 그런 다음, 에데테이트 소듐(EDTA), 염화나트륨 및 계면활성제를 중합체 용액에 첨가하고 각 첨가 이후에 10분 동안 교반시켰다. 중합체 현탁액의 pH는 약 3.0 내지 3.5이었다. 혼합물을 20분 동안 121℃에서 오토클레이빙시킴으로써 살균처리하였다. 표 2에 지적된 아지트로마이신 및 스테로이드를 건조 가열 살균시키고 뮤균 분말 첨가에 의해 중합체 현탁액에 첨가하였다. BAK, 만니톨 및 붕산을 최종 중량의 1/2에 해당하는 물에 별도로 용해시키고, 살균 여과(0.22㎛ 필터)에 의해 중합체 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 교반시키면서 10N 수산화나트륨으로 요망되는 pH로 조정하여, 살균 여과에 의해 물로 최종 중량으로 되게 하고 다중 용량 용기내로 무균상태로 충전시켰다.
제형 실시예 9-14
성분 9 % 10 % 11 % 12 % 13 % 14 %
아지트로마이신 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
프레드니솔론 아세테이트 0.10 -- -- 0.10 -- --
플루오로메톨론 -- 0.10 -- -- 0.10 --
덱사메타손 -- -- 0.10 -- -- 0.10
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 1.50 1.50 1.50 -- -- --
노베온 AA-1 -- -- -- 0.80 0.80 0.80
염화나트륨 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20
만니톨 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50
에데테이트 디소듐 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
폴록사머 407 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
붕산 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
수산화나트륨 pH 7이 되게 하는 충분량 pH 7이 되게 하는 충분량 pH 7이 되게 하는 충분량 pH 6이 되게 하는 충분량 pH 6이 되게 하는 충분량 pH 6이 되게 하는 충분량
물 100%가 되게 하는 충분량 100%가 되게 하는 충분량 100%가 되게 하는 충분량 100%가 되게 하는 충분량 100%가 되게 하는 충분량 100%가 되게 하는 충분량
본 발명의 상기된 논의는 주로 바람직한 구체예 및 이들의 실시에 관한 것이다. 당업자에게는, 하기의 청구의 범위에 의해 규정된 바와 같은 본 발명의 기술 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는 범위내에서 추가의 변경예 및 변형예가 있을 수 있다는 것이 자명할 것이다.
















Claims (44)

  1. 활성 성분으로서 아잘라이드 항생물질을 포함하는 눈 치료를 위한 약제 조성물로서, 이러한 치료가 눈 조직의 감염증을 치료하거나 예방하기에 효과적인 양으로 눈에 약제 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함하고, 이러한 국소 투여가 아잘라이드 항생 물질의 수성 중합체 현탁액인 데포(depot)를 눈에 제공하는 것을 포함하며, 이러한 수성 현탁액이 물 및 0.01% 내지 2.0%의 아잘라이드 항생물질을 포함하는 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 수성 중합체 현탁액이 0.01% 내지 1.0%의 아잘라이드 항생 물질 및 0.1 내지 10%의 수팽윤성 수불용성의 가교된 카르복시 비닐 중합체를 포함하는 약제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 국소적으로 투여된 데포가 투여 이후에 30분 이상의 시간 동안 유지됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 데포가 투여 이후에 4시간 이상의 시간 동안 유지됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 약제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 추가의 약제가 항생물질, 항바이러스제, 항진균제, 마취제, 소염제 및 항알레르기제로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  7. 제 2항에 있어서, 중합체가 95 내지 99.9%의 아크릴산 단량체와 0.1% 내지 5%의 가교제를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 가교제가 이작용기성 가교제임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 가교제가 디비닐 글리콜, 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔, 디비닐벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, N,N-디알릴메타크릴아미드 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  10. 제 7항에 있어서, 중합체가 폴리카르보필임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  11. 제 7항에 있어서, 중합체가 0.5 내지 1.2%의 양으로 함유됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 중합체가 단순분산 입자 크기 분포를 가짐을 특징으로 하는 약제 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 아잘라이드 항생물질이 아지트로마이신(azithromycin)임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 아잘라이드 항생물질이 아지트로마이신 디하이드레이트임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 수성 중합체 현탁액이 추가의 약제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 추가의 약제가 아미카신(amikacin), 젠타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네틸마이신(netilmycin), 카나마이신, 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신, 에녹사신, 나프티리딘, 술폰아미드, 폴리믹신, 클로르암페니콜, 네오마이신, 파라모모마이신, 콜리스티메테이트, 박시트라신, 반코마이신, 테트라사이클린, 리팜핀, 시클로세린, 베타-락탐, 세팔로스포린, 암포테리신, 플루코나졸, 플루시토신, 나타마이신, 미코나졸, 케토코나졸, 코르티코스테로이드, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 케토롤락, 수프로펜, 코몰린, 로독사미드, 레보카바스틴, 나파졸링, 안타졸린 및 페니라미만으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 눈이 결막염, 신생아 안염, 트라코마, 각막궤양, 각막염, 각결막염, 안내염, 감염성 포도막염 및 이들의 조합 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환을 앓고 있고, 상기 양의 아잘라이드 항생물질이 상기 질환을 치료하는데 치료학적으로 효과적임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, 아잘라이드 항생물질이 하기 화학식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 약제 조성물 :
    Figure 112006075014939-pct00002
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
  19. 제 18항에 있어서, 아잘라이드 항생물질이 아지트로마이신임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  20. 제 1항에 있어서, 투여가 8시간 이상의 시간 동안 눈의 조직내에 치료학적으로 유효한 농도의 아잘라이드 항생물질을 제공함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 투여가 12시간 이상의 시간 동안 눈의 조직내에 치료학적으로 유효한 농도의 아잘라이드 항생물질을 제공함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 투여가 18시간 이상의 시간 동안 눈의 조직내에 치료학적으로 유효한 농도의 아잘라이드 항생물질을 제공함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  23. 물, 및 0.01% 내지 2.0%의 아잘라이드 항생물질을 포함하는 수성 중합체 현탁액.
  24. 제 23항에 있어서, 0.01% 내지 1.0%의 아잘라이드 항생물질 및 0.1 내지 10%의 가교된 카르복시 비닐 중합체를 포함하는 현탁액.
  25. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 아잘라이드 항생물질이 하기 화학식(I)의 화합물임을 특징으로 하는 현탁액:
    Figure 112006075014939-pct00003
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
  26. 제 23항에 있어서, 아잘라이드 항생물질이 아지트로마이신이며, 0.1% 내지 0.5%의 양으로 함유됨을 특징으로 하는 현탁액.
  27. 제 23항에 있어서, 중합체가 95 내지 99.9%의 아크릴산 단량체와 0.1% 내지 5%의 가교제를 포함함을 특징으로 하는 현탁액.
  28. 제 23항에 있어서, 아잘라이드 항생물질이 현탁액으로 존재함을 특징으로 하는 현탁액.
  29. 제 23항에 있어서, 추가의 약제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 현탁액.
  30. 제 29항에 있어서, 추가의 약제가 항생물질, 항바이러스제, 항진균제, 마취제, 소염제 및 항알레르기제로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 현탁액.
  31. 제 30항에 있어서, 추가의 약제가 0.01% 내지 5.0%의 양으로 함유됨을 특징으로 하는 현탁액.
  32. 제 29항에 있어서, 추가의 약제가 아미카신, 젠타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네틸마이신, 카나마이신, 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신, 에녹사신, 나프티리딘, 술폰아미드, 폴리믹신, 클로르암페니콜, 네오마이신, 파라모모마이신, 콜리스티메테이트, 박시트라신, 반코마이신, 테트라사이클린, 리팜핀, 시클로세린, 베타-락탐, 세팔로스포린, 암포테리신, 플루코나졸, 플루시토신, 나타마이신, 미코나졸, 케토코나졸, 코르티코스테로이드, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 케토롤락, 수프로펜, 코몰린, 로독사미드, 레보카바스틴, 나파졸링, 안타졸린 및 페니라미만으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 현탁액.
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