CN115737547A - 一种氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于氯替泼诺滴眼液技术领域，提供了一种氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法。本发明提供的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液以泊洛沙姆、聚丙烯酸‑泊洛沙姆共聚物、甲基纤维素、羟乙基纤维素和木聚糖中的一种或多种为凝胶材料，无毒、安全性好、不致过敏；且使得所得滴眼液的粘度高于混悬型滴眼液，应用于眼部后，延长了药物在眼部的滞留时间，不易随泪液流失，提高了生物利用度；另外，本发明的滴眼液应用于眼部时，会发生相转变形成凝胶，提高滴眼液的生物粘附性，进而也提高了药物的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及氯替泼诺滴眼液技术领域，尤其涉及一种氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法。
背景技术
氯替泼诺适用于季节性过敏性结膜炎，也用于眼睑和球结膜、角膜和眼球前部的甾体敏感炎症的治疗，如过敏性结膜炎、红斑性角膜炎、浅层点状角膜炎、带状疱疹性角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、选择性感染性结膜炎。
目前开发上市的氯替泼诺滴眼液为混悬型滴眼液，使用前需要摇匀，滴入眼后易随泪液流失，生物利用度较低。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法。本发明提供的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液不随泪液流失，生物利用度高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液，每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含以下成分：
氯替泼诺0.2g～0.5g，凝胶材料19.6～25.1g，增溶剂0.05g～0.3g，螯合剂0.01g～0.05g，抑菌剂0.005g～0.02g，渗透压调节剂0.5g～0.9g，pH调节剂，注射用水；
所述凝胶材料包括泊洛沙姆、聚丙烯酸-泊洛沙姆共聚物、甲基纤维素、羟乙基纤维素和木聚糖中的一种或多种。
优选地，所述凝胶材料为泊洛沙姆时，所述泊洛沙姆包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188；每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含泊洛沙姆40718.8g～21.6g，泊洛沙姆1880.8g～3.5g。
优选地，所述增溶剂包括聚山梨酯类、聚氧乙烯硬脂酸酯类、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种。
优选地，所述螯合剂包括依地酸二钠、依地酸钙钠和二羟乙基甘氨酸中的一或多种。
优选地，所述抑菌剂包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯和苯乙醇中的一种或多种。
优选地，所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、色甘酸钠和甘露醇中的一种或多种。
优选地，所述pH调节剂包括氢氧化钠、盐酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液和硼砂-硼酸缓冲液中的一种或多种。
优选地，所述氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液的pH值为6.5～7.5。
本发明还提供了上述技术方案所述的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
将凝胶材料依次进行溶解和溶胀，得到第一体系；
将增溶剂和氯替泼诺溶解和分散，得到混悬液；
将所述第一体系和混悬液混合，得到第二体系；
将所述第二体系、螯合剂、抑菌剂和透压调节剂混合后，补加注射用水至全量，加入pH调节剂，得到所述氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液。
优选地，所述溶胀的温度为4℃，时间≥24h。
本发明提供了一种氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液，每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含以下成分：氯替泼诺0.2g～0.5g，凝胶材料19.6～25.1g，增溶剂0.05g～0.3g，螯合剂0.01g～0.05g，抑菌剂0.005g～0.02g，渗透压调节剂0.5g～0.9g，pH调节剂，注射用水；所述凝胶材料包括泊洛沙姆、聚丙烯酸-泊洛沙姆共聚物、甲基纤维素、羟乙基纤维素和木聚糖中的一种或多种。
有益效果：
本发明提供的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液以泊洛沙姆、聚丙烯酸-泊洛沙姆共聚物、甲基纤维素、羟乙基纤维素和木聚糖中的一种或多种为凝胶材料，无毒、安全性好、不致过敏；且使得所得滴眼液的粘度高于混悬型滴眼液，应用于眼部后，延长了药物在眼部的滞留时间，不易随泪液流失，提高了药物的生物利用度；另外，本发明的滴眼液应用于眼部时，会发生相转变形成凝胶，提高滴眼液的生物粘附性，进而也提高了药物的生物利用度。
本发明还提供了上述技术方案所述的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液的制备方法，包括以下步骤：将凝胶材料依次进行溶解和溶胀，得到第一溶液；将增溶剂和氯替泼诺溶解，得到混悬液；将所述第一溶液和混悬液混合，得到第二溶液；将所述第二溶液、螯合剂、抑菌剂和透压调节剂混合后，补加注射用水至全量，加入pH调节剂，得到所述氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液。本发明提供的制备方法操作简单、易于工业化。
具体实施方式
本发明提供了一种氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液，每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含以下成分：
氯替泼诺0.2g～0.5g，凝胶材料19.6～25.1g，增溶剂0.05g～0.3g，螯合剂0.01g～0.05g，抑菌剂0.005g～0.02g，渗透压调节剂0.5g～0.9g，pH调节剂，注射用水；
所述凝胶材料包括泊洛沙姆、聚丙烯酸-泊洛沙姆共聚物、甲基纤维素、羟乙基纤维素和木聚糖中的一种或多种。
本发明提供的每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含氯替泼诺0.2g～0.5g，
本发明提供的每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含凝胶材料19.6～25.1g。在本发明中，所述凝胶材料包括泊洛沙姆、聚丙烯酸-泊洛沙姆共聚物、甲基纤维素、羟乙基纤维素和木聚糖中的一种或多种，优选为泊洛沙姆。在本发明中，所述凝胶材料优选为泊洛沙姆时，所述泊洛沙姆优选包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188；每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含泊洛沙姆40718.8g～21.6g，优选为18.9g～20.6g，进一步优选为19.4g；泊洛沙姆1880.8g～3.5g，优选为0.9g～2.0g。
本发明提供的每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含增溶剂0.05g～0.3g，优选为0.1g～0.2g。在本发明中，所述增溶剂优选包括聚山梨酯类、聚氧乙烯硬脂酸酯类、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种，进一步优选为聚山梨酯类；所述聚山梨酯类优选为聚山梨酯80。
本发明提供的每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含螯合剂0.01g～0.05g，优选为0.02g～0.03g。在本发明中，所述螯合剂优选包括依地酸二钠、依地酸钙钠和二羟乙基甘氨酸中的一或多种，进一步优选为依地酸二钠。
本发明提供的每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含抑菌剂0.005g～0.02g，优选为0.01g。在本发明中，所述抑菌剂优选包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯和苯乙醇中的一种或多种，进一步优选为苯扎氯铵。
本发明提供的每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含渗透压调节剂0.5g～0.9g，优选为0.6g～0.7g。在本发明中，所述渗透压调节剂优选包括氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、色甘酸钠和甘露醇中的一种或多种，进一步优选为氯化钠。
在本发明中，本发明提供的每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含pH调节剂。在本发明中，所述pH调节剂优选包括氢氧化钠、盐酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液和硼砂-硼酸缓冲液中的一种或多种，进一步优选为氢氧化钠和盐酸。本发明对所述pH调节剂的用量不做具体限定，只要能够使氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液的pH值为6.5～7.5。
本发明提供的每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含注射用水。
在本发明中，所述氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液的pH值优选为6.5～7.5，进一步优选为7.0。
本发明还提供了上述技术方案所述的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
将凝胶材料依次进行溶解和溶胀，得到第一体系；
将增溶剂和氯替泼诺溶解和分散，得到混悬液；
将所述第一体系和混悬液混合，得到第二体系；
将所述第二体系、螯合剂、抑菌剂和透压调节剂混合后，补加注射用水至全量，加入pH调节剂，得到所述氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液。
本发明将凝胶材料依次进行溶解和溶胀，得到第一体系。在本发明中，所述凝胶材料溶解的试剂优选为注射用水。在本发明中，所述溶胀的温度优选为4℃，时间优选≥24h，进一步优选为24～48h。
本发明将增溶剂和氯替泼诺溶解和分散，得到混悬液。在本发明中，所述增溶剂和氯替泼诺溶解和分散的试剂优选为注射用水。在本发明中，所述氯替泼诺优选为微粉化氯替泼诺。在本发明中，所述微粉化氯替泼诺的制备方法优选包括气流粉碎法、球磨法或超声波粉碎，进一步优选为气流粉碎法。在本发明中，所述微粉化操作能够大大增加氯替泼诺的比表面积。
得到第一体系和混悬液后，本发明将所述第一体系和混悬液混合，得到第二体系。在本发明中，所述将第一体系和混悬液混合优选包括：将所述混悬液边搅拌边加入到第一体系中。在本发明中，所述搅拌的转速优选为200～500rpm，进一步优选为300～400rpm。
得到第二体系后，本发明将所述第二体系、螯合剂、抑菌剂和透压调节剂混合后，补加注射用水至全量，加入pH调节剂，得到所述氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液。
下面结合实施例对本发明提供的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1、称取18.9g泊洛沙姆407和0.9g泊洛沙姆188，向其中加入70mL注射用水后，于4℃下溶胀24h至全部溶解，得到第一体系备用。
2、称取0.1g聚山梨酯80及0.5g的经微粉化氯替泼诺，加20mL注射用水使其成混悬液；将混悬液边于300rpm搅拌边加入到第一体系中，混合均匀，得到第二体系。
3、称取0.02g依地酸二钠、0.01g苯扎氯铵、0.6g氯化钠溶于第二体系，溶解后补加注射用水至全量100mL，用氢氧化钠溶液调节pH至7.0，得到氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液。
实施例2
1、称取19.4g泊洛沙姆407和2.0g泊洛沙姆188，向其中加入70mL注射用水后，于4℃下溶胀24h至全部溶解，得到第一体系备用。
2、称取0.2g聚山梨酯80及0.5g的经微粉化氯替泼诺，加20mL注射用水使其成混悬液；将混悬液边于300rpm搅拌边加入到第一体系中，混合均匀，得到第二体系。
3、称取0.02g依地酸二钠、0.01g苯扎氯铵、0.6g氯化钠溶于第二体系，溶解后补加注射用水至全量100mL，用氢氧化钠溶液调节pH至7.0，得到氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液。
实施例3
1、称取20.6g泊洛沙姆407和3.5g泊洛沙姆188，向其中加入70mL注射用水后，于4℃下溶胀24h至全部溶解，得到第一体系备用。
2、称取0.3g聚山梨酯80及0.5g的经微粉化氯替泼诺，加20mL注射用水使其成混悬液；将混悬液边于300rpm搅拌边加入到第一体系中，混合均匀，得到第二体系。
3、称取0.02g依地酸二钠、0.01g苯扎氯铵、0.6g氯化钠溶于第二体系，溶解后补加注射用水至全量100mL，用氢氧化钠溶液调节pH至7.0，得到氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液。
眼部滞留时间的长短是衡量眼部外用剂型的一个重要指标，本发明采用荧光素法，对实施例1～3所得氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液和市售氯替泼诺滴眼液进行了眼部滞留实验，方法包括以下步骤：
在实施例1～3所得氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液和市售氯替泼诺滴眼液中分别加入微量的绿色荧光蛋白。将健康家兔9只固定头部，提起下眼睑，把结膜囊拉成小杯状，在家兔左眼结膜囊内滴入绿色荧光蛋白-氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液40μL，同时在这9只家兔右眼的结膜囊内滴入40μL绿色荧光蛋白-市售氯替泼诺滴眼液作为对照。给药后，使家兔各眼被动闭合10秒，将家兔放在蓝色光470nm波长下观察(绿色荧光蛋白在450～490nm蓝色光照射下有绿色荧光)，记录给药后结膜和角膜绿色荧光蛋白的荧光消褪时间，以两个部位荧光的最长消褪时间定义为眼部滞留时间；结果如表1所示。
表1实施例1～3所得滴眼液和市售滴眼液的眼部滞留时间测定结果
从表1可以看出：与市售滴眼液相比，本发明提供的氯替泼诺水合物热敏型原位凝胶滴眼液在眼部的滞留时间显著增长。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含以下成分：
氯替泼诺0.2g～0.5g，凝胶材料19.6～25.1g，增溶剂0.05g～0.3g，螯合剂0.01g～0.05g，抑菌剂0.005g～0.02g，渗透压调节剂0.5g～0.9g，pH调节剂，注射用水；
所述凝胶材料包括泊洛沙姆、聚丙烯酸-泊洛沙姆共聚物、甲基纤维素、羟乙基纤维素和木聚糖中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述凝胶材料为泊洛沙姆时，所述泊洛沙姆包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188；每100mL氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液包含泊洛沙姆40718.8g～21.6g，泊洛沙姆1880.8g～3.5g。
3.根据权利要求1所述的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述增溶剂包括聚山梨酯类、聚氧乙烯硬脂酸酯类、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述螯合剂包括依地酸二钠、依地酸钙钠和二羟乙基甘氨酸中的一或多种。
5.根据权利要求1所述的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述抑菌剂包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯和苯乙醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、色甘酸钠和甘露醇中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述pH调节剂包括氢氧化钠、盐酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液和硼砂-硼酸缓冲液中的一种或多种。
8.权利要求1～7任一项所述的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液的pH值为6.5～7.5。
9.权利要求1～8任一项所述的氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将凝胶材料依次进行溶解和溶胀，得到第一体系；
将增溶剂和氯替泼诺溶解和分散，得到混悬液；
将所述第一体系和混悬液混合，得到第二体系；
将所述第二体系、螯合剂、抑菌剂和透压调节剂混合后，补加注射用水至全量，加入pH调节剂，得到所述氯替泼诺温度敏感型原位凝胶滴眼液。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述溶胀的温度为4℃，时间≥24h。
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