CN105792812A - 眼部装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了持续释放眼内药物递送装置，其包含：(a)其中混合有至少一种治疗剂的聚合物基质芯，和(b)完全包围所述聚合物基质材料的聚合物包衣；其中所述聚合物基质芯和聚合物包衣在眼部流体中是不溶且惰性的，并且其中所述持续释放眼内药物递送装置具有顺应性环段形状，并且该装置待插入完好眼和/或人工晶状体眼的沟中。

Description

眼部装置
技术领域
本发明涉及持续释放眼内药物递送装置，更具体地，涉及可移除的持续释放眼内药物递送装置，所述装置旨在延长并控制释放一种或更多种治疗剂。
背景技术
许多眼部疾病和病症(尤其是在退行性或持续性病症的情况下)的治疗面临在眼部及其周围结构内实现并保持足够的治疗药物浓度的挑战。例如，由于药物的低生物利用度，眼部的经口治疗通常在眼部组织中仅产生可忽略的实际药物吸收。全身施用药物之后眼部药物水平常常受到血液/眼部屏障(即，毛细管内皮细胞之间的紧密连接)的限制，从而限制药物进入眼部。此外，严重的不良副作用与全身施用用于治疗眼部相关病症的某些药物相关联。例如，使用免疫响应调节剂环孢菌素A的全身性眼部治疗潜在地可能引起肾毒性或增加机会性感染的风险。
因此，向眼部施用药物最常用的方法是通过局部施用，其主要通过滴眼剂和/或含药物的局部软膏的方式来实现。然而这种类型的药物递送仅有限地并且通常可变地渗入眼前房。此外，在例如眼中部或眼后部很少实现并保持足够的治疗水平的药物。这是主要的缺点，因为对于许多适应症来说眼后房是频繁的发炎部位或者眼部药物治疗应该针对的作用部位。由于患者经常施用过多或过少的组合物，滴剂和软膏剂形式的局部施用也面临调整剂量的困难。其还是最难实现患者顺应性的治疗选择，因为患者往往会忘记施用组合物，特别是在退行性或持续性病症的治疗中。
作为避免由区域局部递送所遇到的缺点的方法，已经尝试了用于眼部的局部治疗途径，包括药物通过巩膜(即，球形的富含胶原的眼的外覆层)的直接玻璃体内注射。
然而，玻璃体内注射递送途径倾向于导致短的半衰期和药物的迅速清除，而不能获得持续释放的能力。因此，经常需要每月注射以保持治疗眼部药物水平，这对许多患者来说是不实际的，特别是在退行性或持续性病症的治疗中。此外，每月的玻璃体内注射并非没有风险，因为可能发生与重复注射相关联的一些不期望的影响，包括子结膜出血、眼内感染、已有白内障的恶化、晶状体的意外损伤和/或视网膜脱离。
可植入的眼内持续释放递送装置具有避免可由全身疗法和局部疗法(即，局部施用或玻璃体内注射)产生的缺陷和并发症的潜力。然而，尽管本领域中已描述和使用了多种眼部植入装置，但是还没有达到该治疗途径的全部潜力。
一般方法是使用生物可降解的植入物(参见美国专利第5,164,188号、第5,824,072号、第5,476,511号、第4,997,652号、第4,959,217号、第4,668,506号和第4,144,317号)；然而，在保证适当的活性物质释放的情况下，这样的植入物不允许延长的停留时间(即，药物的释放可在整个滞留期间变化)。其他装置，例如在美国专利第4,014,335号、第3,416,530号或第3,618,604号中描述的那些装置，包括多个层并且其设计和制造复杂，从而增加产品可变性的可能性或者需要包含额外的渗透剂或离子剂(其可能与眼部环境不相容)。
此外，经常观察到插入物在眼内意外移动，插入物经过眼的后面或离开槽。
鉴于上述情况，本领域仍需要改进持续释放眼内药物递送装置，所述持续释放眼内药物递送装置制造简单，并且能够在延长的时间段内以持续且受控的速率释放治疗剂，同时减少植入物排斥反应的可能性。
美国2006/0074487描述了构造成用于眼沟(sulcusoftheeye)的装置。该装置用于治疗与眼部振幅减小相关的眼部病症，所述眼部病症由晶状体直径增加导致小带纤维的拉伸损失而引起。该装置包含由弹性不透流体材料制成的封闭管状包壳(envelope)。包壳的内环壁限定了适合于填充不可压缩流体的腔。包壳可以被包含药物活性成分或药物活性成分的组合浸渍。然而，该装置不能保证持续且受控地释放药物。
发明内容
因此，本申请的一个目的是提供改进的持续释放眼内药物递送装置，其解决了至少一些上述问题。
本发明人已经设计了不溶且惰性的持续释放眼内药物递送装置，其用于插入眼沟。该装置在眼沟中的插入不启动纤维化过程，并且由于其在眼部流体中的惰性性质，在药物耗尽之后或更早可以将该装置移除(以避免对药物来说不期望的副作用)。此外，使用眼沟作为插入部位允许装置的尺寸为使得所选择的治疗剂的持续释放可以长达两年。此外，本发明人认识到制造所述眼内装置的简单方法，使得通过标准制造技术实现产品的均一性。
根据本申请的第一方面，提供了持续释放眼内药物递送装置，其包含：
(a)聚合物基质芯，其中混合有至少一种治疗剂，和；
(b)聚合物包衣，其完全包围所述聚合物基质材料；
其中所述聚合物基质芯和聚合物包衣在眼部流体中是不溶且惰性的，并且其中所述持续释放眼内药物递送装置的形状为环状。优选地，所述装置包含环状顺应性节段，其中所述节段可以为90°至360°。更优选地，所述装置配置成用于插入眼沟，甚至更优选地，所述装置的截面直径为0.10mm至0.80mm。
根据一个优选实施方案，所述持续释放眼内药物递送装置包含用于治疗眼相关病症的治疗剂，所述治疗剂可以选自抗生素剂、抗细菌剂、抗病毒剂、前列腺素类似物、抗青光眼剂、抗过敏剂、抗炎剂、抗血管生成剂、免疫系统调节剂、抗癌剂、反义剂、抗真菌剂、缩瞳剂和抗胆碱酯酶剂、散瞳剂、分化调节剂、拟交感剂、麻醉剂、血管收缩剂、血管扩张剂、减充血剂、细胞传输/移动迫近剂(celltransport/mobilityimpendingagent)、多肽和蛋白质剂、甾体剂、碳酸酐酶抑制剂、聚阳离子、聚阴离子和润滑剂。
在一个优选实施方案中，所述持续释放眼内药物递送装置包含选自以下的治疗剂：贝伐单抗(bevacizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、阿柏西普(aflibercept)、噻吗洛尔(timolol)、拉坦前列素(latanoprost)、多佐胺(dorzolamide)、去炎松(triamcinolone)、地塞米松或环孢菌素。
在本申请的第二方面中，涉及用于治疗眼部疾病的治疗剂，其中所述治疗剂以根据本申请第一方面的持续释放眼内药物递送装置进行施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入眼沟中。在一个优选实施方案中，所述应用的治疗剂选自：抗生素剂、抗细菌剂、抗病毒剂、前列腺素类似物、抗青光眼剂、抗过敏剂、抗炎剂、抗血管生成剂、免疫系统调节剂、抗癌剂、反义剂、抗真菌剂、缩瞳剂和抗胆碱酯酶剂、散瞳剂、分化调节剂、拟交感剂、麻醉剂、血管收缩剂、血管扩张剂、减充血剂、细胞传输/移动迫近剂、多肽和蛋白质剂、甾体剂、碳酸酐酶抑制剂、聚阳离子、聚阴离子和润滑剂。
更优选地，所述应用的治疗剂选自：贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、噻吗洛尔、拉坦前列素多佐胺、去炎松、地塞米松或环孢菌素。
本申请的第三方面涉及治疗眼部疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的用于治疗眼相关病症的治疗剂，其中所述试剂以根据本申请第一方面的持续释放眼内药物递送装置进行施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入眼沟中，从而治疗眼部疾病。优选地，所述试剂选自：贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、噻吗洛尔、拉坦前列素多佐胺、去炎松、地塞米松或环孢菌素。本发明还提供了外科手术方法，其包括将根据本发明的眼内药物递送装置插入眼沟中的步骤。
本申请的第四方面提供了用于制备根据本申请第一方面的持续释放眼内药物递送装置的方法，其包括：
-使至少一种治疗剂与不溶且惰性的聚合物混合；
-模制和/或挤出所述混合物以得到聚合物基质芯；以及，
-向所得聚合物基质芯提供聚合物包衣。
因此，本发明提供了用于制造根据本发明的眼内药物递送装置的方法，所述装置用于治疗眼相关病症。
附图说明
图1A示出了根据本申请一个实施方案的眼内药物递送装置的聚合物基质的三维图示。图1B示出了根据本申请一个实施方案的眼内药物递送装置的聚合物基质的侧视图。
图2A示出了根据本申请一个实施方案的持续释放眼内药物递送装置的三维图示。图2B示出了根据本申请一个实施方案的持续释放眼内药物递送装置的聚合物基质的侧视图。
图3示出了噻吗洛尔的校准曲线。
图4示出多佐胺的校准曲线。
图5示出了根据本申请一个实施方案的用于形成眼内持续释放药物递送装置的聚合物基质芯的模具的示意图。
图6示出了根据本申请一个实施方案的用于将聚合物基质芯用聚合物包衣完全包围以产生眼内药物递送装置的模具的示意图。
图7示出了人眼的显微照片，示出了眼内药物递送装置插入沟的部位(PetermeierK等；JCataractRefract.Surg.Vol.38：986-991，2012)。
图8示出了根据本发明的一些实施方案的由模制制备的植入物的拉伸曲线，所述植入物的组成为：(2)EVA(18％乙酸乙烯酯)+噻吗洛尔芯和EVA(18％乙酸乙烯酯)壳；(3)EVA(10％乙酸乙烯酯)+噻吗洛尔芯和EVA(10％乙酸乙烯酯)壳；(4)EVA(10％乙酸乙烯酯)+噻吗洛尔芯和HDPE壳；(5)HDPE+噻吗洛尔芯和HDPE壳；以及(6)HDPE+噻吗洛尔芯和PMMA壳。还示出了参考医疗装置的拉伸曲线(1)，其值确保用于眼科植入的适合刚性。
图9示出了根据本发明的一些实施方案的由激光切割制备的植入物的拉伸曲线，所述植入物的组成为：(1)HDPE+噻吗洛尔芯和PMMA壳；(2)PMMA+噻吗洛尔芯和PMMA壳。图10示出了如何由材料的拉伸曲线确定在所述材料断裂/形变(break/flow)时的应力和杨氏模量。
图11示出了第0天至第15天由根据本发明的一些实施方案的植入物释放的噻吗洛尔的量，所述植入物的组成为：(1)EVA+噻吗洛尔芯且无壳；(2)EVA+噻吗洛尔芯和EVA壳；(3)EVA+噻吗洛尔芯和HDPE壳；(4)EVA+噻吗洛尔芯和PP壳；(5)HDPE+噻吗洛尔芯且无壳；(6)HDPE+噻吗洛尔芯和EVA壳；(7)HDPE+噻吗洛尔芯和HDPE壳。
图12示出了第15天至第257天或第270天由图11的植入物释放的噻吗洛尔的量。
图13示出了由图11的植入物释放的噻吗洛尔的累计百分比。
发明详述
在描述用于本申请的方法之前，应理解，本申请不限于所描述的特定方法、组件或装置，因为这些方法、组件和装置当然可以改变。还应理解，本文中使用的术语不旨在限制，因为本申请的范围将仅由所附权利要求限定。
除非另有限定，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域普通技术人员的通常理解相同的意义。虽然类似于或等同于本文中所描述的任何方法或材料都可用于实践或测试本申请，但是当前描述的为优选方法和材料。
除非上下文另有明确说明，否则如本文中使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括单数和复数对象。如本文中使用的术语“包含”与“包括”和“含有”是同义词，并且是包含性的或开放性的，不排除另外的、未列举的构件、部件或方法步骤。术语“包含”、“包括”也包含术语“由……组成”。
由端点表述的数值范围包括各自范围内包含的所有数目和分数，以及所表述的端点，当使用数值时，所述值涵盖精确数值本身，以及根据标准数学法则和/或统计法则可四舍五入至所述精确数值的所有数值。例如，环的“180度”环段涵盖179度和181度的角度值，更具体为179.5度、179.6度、179.7度、179.8度、179.9度、180.0度、180.1度、180.2度、180.3度和180.4度。当其与术语“约”组合使用时，所述环的环段还涵盖与所述精确角度相差0.1度、0.2度、0.3度、0.4度、0.5度、0.6度、0.7度、0.7度、0.9度或1.0度的角度。本领域技术人员将理解，当持续释放眼内药物递送装置的尺寸以长度单位表示时，适用于相同的原理；例如，长度为“14.0mm”涵盖13mm至15mm，更具体为13.5mm、13.6mm、13.7mm、13.8mm、13.9mm、14.0mm、14.1mm、14.2mm、14.3mm和14.4mm的长度值。因此，术语“约14.0mm”涵盖与所述精确长度相差0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.7mm、0.9mm或1.0mm的长度。
类似地，当使用数值如“约30分钟”指定时间段时，所述值涵盖所指定的精确时间以及偏离例如小于1分钟、半分钟或1分钟、2分钟、3分钟、4分钟或5分钟的时间段。类似地，术语“约30秒”涵盖约20秒、25秒至约35、40秒，以及其间的任何时间。
如贯穿本公开内容中所用，术语“浓度”和“含量”可以互换使用，并且是指组分的重量浓度或质量分数，即，组分的质量除以所有组分的总质量并表示为按重量计％或％重量/重量。
当如本文中使用的术语“约”是指可测量的值(例如参数、量、持续时间等)时，与特定值相比旨在涵盖+/-10％或更小的变化，优选+/-5％或更小，更优选+/-1％或更小，并且甚至更优选+/-0.1％或更小，只要这样的变化适合在本公开内容中进行。应理解，“约”涉及的修正值其本身也是明确的，并且优选地被公开。因此，本说明书中引用的所有文件的整体通过引用并入本文。
贯穿本说明书，提及“一个实施方案”或“实施方案”意指与该实施方案相关地描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书，在多处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不必都指同一实施方案，但是可以指同一实施方案。此外，在一个或更多个实施方案中，如根据本公开内容对本领域技术人员将是显而易见的那样，特定的特征、结构或特性可以以任何适合的方式组合。此外，如将被本领域技术人员理解的，尽管本文描述的一些实施方案包括包含在另一些实施方案中的一些而非另一些特征，但不同实施方案的特征的组合旨在处于本申请的范围内并且形成不同的实施方案。例如，在权利要求书中，任何请求保护的实施方案可以以任何组合使用。
通过进一步的指导，将本说明书中使用的术语的定义包括在内以更好地理解本申请的教导。
本申请的一个方面提供了持续释放眼内药物递送装置，其包含：
(a)基质芯，其包含至少一种治疗剂，和；
(b)聚合物包衣，其完全包围所述基质芯；
其中所述基质芯和聚合物包衣在眼部流体中是不溶且惰性的并且其中所述持续释放眼内药物递送装置配置成用于眼沟。
优选地，所述装置包含顺应性环段或由顺应性环段形成，所述顺应性环段配置成用于眼沟。更具体地，所述装置的截面直径为0.10mm至0.80mm。环段可以为90°至360°的环(ring)。优选地，所述环段为180°至360°，更优选为300°至360°的环。环段的外部直径或外径可为5.0mm至15.0mm，优选为10.0mm至15.0mm，更优选为13.0mm至14.0mm，例如约13.5mm。本文中环或环段的“外部直径”或“外径”意指所述环或环段的外圆周直径。
“持续释放”剂型设计为以预定速率释放药物以在特定时间段内保持恒定的药物浓度。
如本文中使用，术语“治疗剂”或“化合物”可与“药物”互换使用，并且是指用于治疗、治愈、预防或诊断疾病的化学物质。
如本文中使用，“眼内药物递送装置”是指结构化为、大小设置为、或者以其他方式配置为放入眼睛中的装置；并且一旦放置，局部释放所选择的药物。本申请的眼内药物递送装置可与眼部的生理条件生物相容并且在正常的眼和/或人工晶状体眼中不会引起不良副作用。根据本申请的眼内药物递送装置可以放入眼中而不破坏眼的视力。
如本文中使用，“人工晶状体眼”是指其中植入眼内晶状体的眼。眼内晶状体可替换如下的晶状体：由于例如贯通伤或溃疡而受损；或者不能正常工作，例如在白内障或近视的情况下。眼内晶状体还可以植入由于先天性异常而没有晶状体的患者中。
本申请的持续释放眼内药物递送装置的“基质芯”位于本装置的最内部。其包含这样的材料：所述材料在眼部流体中是不溶且惰性的(即，生物相容的)，并且同时其不被眼组织吸收或降解。避免使用在眼部流体中迅速溶解的材料或在眼部流体中高度可溶的材料，因为壁的溶解将影响在延长的时间段内药物释放的恒定性，以及该装置保持原位的能力。用于本申请的持续释放眼内药物递送装置的基质芯的优选材料包括例如聚合物或支架材料，如镍钛诺。
镍钛诺是镍和钛的金属合金，其中两种元素以大致相等的原子百分比存在。镍钛诺合金显示出两种特殊属性：形状记忆和超弹性。术语“形状记忆”是指该合金在某一温度下经历变形，然后在加热时恢复其原来形状的能力。术语“超弹性”是指该合金显示出普通金属的10倍至30倍的巨大弹性的能力。镍钛诺合金是耐腐蚀且生物相容的。
本发明的持续释放眼内药物递送装置的基质芯还包含至少一种治疗剂。本发明的持续释放眼内药物递送装置的基质芯可包含基于聚合物基质材料总重量的0.1重量％至50重量％的至少一种治疗剂。优选地，基质芯包含基于聚合物基质材料总重量的1.0重量％至50重量％的所述至少一种治疗剂。
本发明的持续释放眼内药物递送装置的基质芯的特征在于，治疗剂被分散或分布在其中，即，使至少一种治疗剂混合到所述基质芯中，优选地聚合物基质芯中。治疗剂向基质芯中的分散可通过如下实现：例如通过使可交联的聚合物(例如，PDMS)与所述至少一种治疗剂的共混物交联，或者通过热塑性聚合物(例如EVA、PE，优选HDPE、PMMA)和所述至少一种治疗剂的共挤出。
在一个实施方案中，本申请的持续释放眼内药物递送装置的基质芯由镍钛诺支架材料制成。
在另一个实施方案中，本申请的持续释放眼内药物递送装置的基质芯由聚合物制成。
根据本申请的第一方面，提供了持续释放眼内药物递送装置，其包含：
(a)聚合物基质芯，其中混合有至少一种治疗剂，和；
(b)聚合物包衣，其完全包围所述聚合物基质材料；
其中所述聚合物基质芯和聚合物包衣在眼部流体中是不溶且惰性的，并且其中所述持续释放眼内药物递送装置配置成用于眼沟。
优选地，所述装置包括顺应性环段或由顺应性环段形成，所述顺应性环段配置成用于眼沟。更具体地，所述装置的截面直径为0.10mm至0.80mm。环段可以为90°至360°的环。优选地，所述环段为180°至360°，更优选为300°至360°的环。
本申请的持续释放眼内药物递送装置的“聚合物基质芯”位于本装置的最内部。其包含这样的聚合物：所述聚合物在眼部流体中是不溶且惰性的(即，生物相容的)，并且同时其不被眼组织吸收或降解。避免使用在眼部流体中迅速溶解的材料或在眼部流体中高度可溶的材料，因为壁的溶解将影响在延长的时间段内药物释放的恒定性，以及该装置保持原位的能力。
如本文中使用，术语“聚合物”是指其结构由多个重复单元组成的分子。因此“生物相容的聚合物”是活生物体所耐受的聚合物。其可为天然来源或合成来源。
多种聚合物可用于形成具有治疗剂分散其中的聚合物基质芯。优选地，聚合物与治疗剂化学相容且对于治疗剂是可透过的。
适合用于聚合物基质芯的聚合物包括例如：乙烯-共-乙酸乙烯酯(EVA)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)、(增塑)聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚乙酸乙烯酯、交联聚乙烯醇、交联聚丁酸乙烯酯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚丙烯酸乙基己酯(polyethylhexylacrylate)、聚氯乙烯、聚乙烯醇缩醛、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯-氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑软尼龙、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4-异亚丙基二亚苯基碳酸酯)、偏氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富马酸二乙酯共聚物、硅酮橡胶、乙烯-丙烯橡胶、硅酮-碳酸酯共聚物、偏氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物和偏氯乙烯-丙烯腈共聚物、聚碳酸酯、聚氨酯、热塑性弹性体(TPE)(例如，SEBS(苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯)、SBS(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、MBM(甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-甲基丙烯酸甲酯))，或其组合。
聚合物中的交联度可有利地用于调节药物从聚合物基质芯中的释放速率。例如，具有高交联度的聚合物将比具有较低交联度的聚合物以更低的速率释放药物。
在一个实施方案中，聚合物基质芯包含选自以下的聚合物：乙烯-共-乙酸乙烯酯(EVA)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)、(增塑)聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚乙酸乙烯酯、交联聚乙烯醇、交联聚丁酸乙烯酯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚丙烯酸乙基己酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇缩醛、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯-氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑软尼龙、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4-异亚丙基二亚苯基碳酸酯)、偏氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富马酸二乙酯共聚物、硅酮橡胶、乙烯-丙烯橡胶、硅酮-碳酸酯共聚物、偏氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物和偏氯乙烯-丙烯腈共聚物、聚碳酸酯、聚氨酯、热塑性弹性体(TPE)(例如，SEBS(苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯)、SBS(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、MBM(甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-甲基丙烯酸甲酯))，或其组合。
在一个特定实施方案中，聚合物基质芯包含选自以下的聚合物：乙烯-共-乙酸乙烯酯(EVA)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)或其组合。
在一个特定实施方案中，聚合物基质芯包含选自以下的聚合物：聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)及其组合。
本发明的持续释放眼内药物递送装置的聚合物基质芯还包含至少一种治疗剂。本发明的持续释放眼内药物递送装置的聚合物基质芯可包含基于聚合物基质材料总重量的0.1重量％至50重量％的至少一种治疗剂。优选地，聚合物基质芯包含基于聚合物基质材料总重量的1.0重量％至50重量％或5.0重量％至50重量％的所述至少一种治疗剂。
在一些特别实施方案中，聚合物基质包含选自以下的聚合物：聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)及其组合，其中至少一种治疗剂分散在整个所述聚合物中(即，其中至少一种治疗剂与所述聚合物混合)。
本发明的持续释放眼内药物递送装置的基质芯或聚合物基质芯还可包含支撑结构来增加所述装置的柔性。优选地，所述支撑结构为丝。更优选地，所述结构为金属丝。
在一个实施方案中，本申请的持续释放眼内药物递送装置的基质芯或聚合物基质芯包含金属丝。
本申请的持续释放眼内药物递送装置还包含将所述基质材料完全包围的“聚合物包衣”，其进一步调节包含在聚合物基质材料中的治疗剂的释放。所述聚合物包衣包含这样的聚合物：所述聚合物在眼部流体中是不溶且惰性的(即，生物相容的)，并且同时其不被眼组织吸收或降解。优选地，所述聚合物包衣的聚合物对于治疗剂是可透过的。
适合用于聚合物包衣的聚合物包括例如：乙烯-共-乙酸乙烯酯(EVA)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)、(增塑)聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、交联聚乙烯醇、聚烯烃或聚氯乙烯或交联明胶；再生的不溶性的不易侵蚀的纤维素、酰化纤维素、酯化纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素(celluloseacetatephthalate)、乙酸二乙基氨基乙酸纤维素(celluloseacetatediethyl-aminoacetate)；聚氨酯、聚碳酸酯、以及由聚阳离子和聚阴离子改性的不溶性胶原共沉淀形成的微孔聚合物，或其组合。
在一个实施方案中，聚合物包衣包含选自以下的聚合物：乙烯-共-乙酸乙烯酯(EVA)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)、(增塑)聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、交联聚乙烯醇、聚烯烃或聚氯乙烯或交联明胶；再生的不溶性的不易侵蚀的纤维素、酰化纤维素、酯化纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素、乙酸二乙基氨基乙酸纤维素；聚氨酯、聚碳酸酯、以及由聚阳离子和聚阴离子改性的不溶性胶原共沉淀形成的微孔聚合物，或其组合。
在一个特定实施方案中，聚合物包衣包含乙烯-共-乙酸乙烯酯(EVA)。
在一个特定实施方案中，包衣包含选自以下的聚合物：聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)及其组合。
选择用于聚合物包衣的聚合物中的交联度可有利地用于调节药物从所述眼内药物递送装置中的释放速率。例如，具有高交联度的聚合物将比具有较低交联度的聚合物以更低的速率释放药物。
在一些实施方案中，提供了持续释放眼内药物递送装置，其包含：
(a)基质芯，所述基质芯包含选自以下的聚合物：聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)及其组合，其中至少一种治疗剂(优选噻吗洛尔)与所述聚合物混合，和
(b)将所述基质完全包围的包衣，所述包衣包含选自以下的聚合物：聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)及其组合，
其中，所述持续释放眼内药物递送装置配置成用于眼沟。
在一些特定实施方案中，持续释放眼内药物递送装置包含：
(a)包含聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)的基质芯，其中至少一种治疗剂(优选噻吗洛尔)与所述PE混合，和
(b)包含聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)的包衣。
在一些特定实施方案中，持续释放眼内药物递送装置包含：
(a)包含聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)的基质芯，其中至少一种治疗剂(优选噻吗洛尔)与所述PE混合，和
(b)包含聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)的包衣。
在一些特定实施方案中，持续释放眼内药物递送装置包含：
(a)包含聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)的基质芯，其中至少一种治疗剂(优选噻吗洛尔)与所述PMMA混合，和
(b)包含聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)的包衣。
在一些特定实施方案中，持续释放眼内药物递送装置包含：
(a)包含聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)的基质芯，其中至少一种治疗剂(优选噻吗洛尔)与所述PMMA混合，和
(b)包含聚乙烯(PE)，优选高密度聚乙烯(HDPE)的包衣。
在一些特定实施方案中，持续释放眼内药物递送装置包含：
(a)包含聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)的基质芯，其中至少一种治疗剂(优选噻吗洛尔)与所述PMMA混合，和
(b)包含乙烯-共-乙酸乙烯酯(EVA)的包衣。
在一些特定实施方案中，持续释放眼内药物递送装置包含：
(a)包含聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)的基质芯，其中至少一种治疗剂(优选噻吗洛尔)与所述PE混合，和
(b)包含乙烯-共-乙酸乙烯酯(EVA)的包衣。
在一些特定实施方案中，持续释放眼内药物递送装置包含：
(a)包含聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)的基质芯，其中至少一种治疗剂(优选噻吗洛尔)与所述PMMA混合，和
(b)包含聚丙烯(PP)的包衣。
在一些特定实施方案中，持续释放眼内药物递送装置包含：
(a)包含聚乙烯(PE)优选高密度聚乙烯(HDPE)的基质芯，其中至少一种治疗剂(优选噻吗洛尔)与所述PE混合，和
(b)包含聚丙烯(PP)的包衣。
鉴于眼部构成的有限的解剖空间，本申请的持续释放眼内药物递送装置的尺寸是纳入考虑的重要参数。该装置应配置为用于眼沟。较大的装置需要复杂的手术来植入和移除；增加的复杂性可导致并发症、更久的愈合或复原周期以及潜在的副作用。因此，当在根据本发明的装置的定义中读到短语“配置成用于眼沟”时，应被视为这样的构件，其形状和尺寸允许其插入或植入到眼沟中，所述眼沟具有整个人类群体的平均尺寸(直径为11±0.37mm，Davis等，Cornea1991)。
本申请的持续释放眼内药物递送装置为环状，其截面直径为0.10mm至0.80mm。在一个实施方案中，本申请的持续释放眼内药物递送装置的截面直径为0.20mm至0.50mm。在又一个实施方案中，本申请的持续释放眼内药物递送装置的截面直径为0.30mm至0.45mm。在一个优选实施方案中，本申请的持续释放眼内药物递送装置的截面直径为0.33mm至0.38mm。所述环状还包含90°至360°环的环段。优选地，所述环段为180°至360°，更优选300°至360°，这取决于容纳治疗有效量的药物或治疗化合物所需的体积。
在一些实施方案中，本申请的持续释放眼内药物递送装置为环状，其外径为5.0mm至15.0mm，优选10.0mm至15.0mm，更优选13.0mm至14.0mm，例如约13.5mm(参见图2)。
因此，本领域技术人员将可以设想通过改变环的环段的角度来调整治疗的剂量和持续时间。例如，具有90°角度的环段将比具有300°角度的环状段小；因而较小段将包含较小的剂量或者将适用于较短的治疗或较低的剂量。同样地，具有180°角度的环段通常包含的剂量为具有360°角度的环段的大约一半。
本申请的缓释眼内药物递送装置的长度也可适用于容纳治疗有效量的药物或治疗化合物；因此，本申请的持续释放眼内药物递送装置的长度可为5.0mm至40.0mm，例如5.0mm至10mm、5.0mm至14.0mm、5.0mm至20mm、5.0mm至25.0mm、5.0mm至30mm或5.0mm至35mm。优选地，基于上述的外径(参见图2)来计算本申请的持续释放眼内药物递送装置的长度。作为实例，如果该装置的外径为约13.5mm，则对应于约350°至360°的环段的长度为约35.0mm至40.0mm。约180°(约环的一半)的环段在这样的情况下通常长度为17.5mm至20.0mm。
在一些实施方案中，如本文中所描述的装置的长度为5.0mm至50.0mm，例如10.0至40.0mm。
因此，本领域技术人员可以设想通过改变该装置的长度来进一步调整治疗的剂量和持续时间。因此，与例如14.0mm的装置相比，例如10.0mm的装置可以包含较小剂量，或者可适用于较短的治疗或较低的剂量。同样地，7.0mm的装置通常包含的剂量为14.0mm的装置的大约一半。
因此，改变环状持续释放装置的长度或角度是生产具有不同剂量的活性成分的装置而无需制造新模具或无需改变基质芯组成的简单方法。
此外，本持续释放眼内药物递送装置的聚合物基质芯的截面尺寸也确定了所述装置包含的治疗剂的量，因此，也确定了治疗的剂量和持续时间。因此，本申请的本持续释放眼内药物递送装置的聚合物基质芯为棒状，其截面直径可为0.05mm至0.48mm。在又一个实施方案中，聚合物基质芯的截面直径为0.11mm至0.19mm。在一个优选实施方案中，聚合物基质芯的截面直径为0.13mm至0.18mm(参见图1)。最大截面是这样的截面，其仍允许该装置放如人的眼沟中，优选成人的眼沟中，而最小的截面是仍使该装置稳定且易于操作的截面。
图1示出了根据本申请一个实施方案的眼内药物递送装置的聚合物基质的示意图，其中所述聚合物基质的截面直径为0.13mm，并且所述聚合物基质为环状，其包含顺应性环段。所述顺应性环段显示出355°的角度。
由于聚合物包衣进一步调节包含在基质材料中的治疗剂的释放，其尺寸也有助于确定治疗的剂量方案和持续时间。因此，聚合物包衣的厚度可为0.05mm至0.32mm。在又一个实施方案中，聚合物包衣的厚度为0.08mm至0.29mm。在另一个实施方案中，聚合物包衣的厚度为0.11mm至0.20mm。在一个实施方案中，聚合物包衣的厚度为0.13mm至0.18mm(参见图2)。
在另一个实施方案中，聚合物包衣是聚合物膜。
在一个实施方案中，所述聚合物包衣是厚度为0.05mm至0.32mm，例如0.05mm至0.20mm的聚合物膜。
在根据本文中所述实施方案的眼内药物递送装置的一个实施方案中，其中所述聚合物包衣是厚度为0.12至0.32mm的聚合物膜。
对用于根据本发明的眼内药物递送装置的材料进行特别选择以确保所述设备形成顺应性环段。也就是说，环段可以通过施加力而拉直，但是当不再施加力时将返回到其原来的环状。这是重要的，因为这使得该装置能够简单地插入到眼中，即，通过暂时使其线性化，此后返回到其原来的形状并且在插入之后遵循眼沟的解剖结构。本申请的持续释放眼内药物递送装置的特定尺寸使其易于插入到眼中。
对材料进行进一步选择以确保该装置的刚度或刚性足以允许插入。本文中“刚度”或“刚性”意指物体响应于所施加的力而抵抗变形的程度。
更具体地，对材料进行选择以确保在室温下(约21℃)测定的杨氏模量为至少约200MPa，例如至少约210MPa、220MPa、230MPa或240MPa，优选至少约250MPa，甚至更优选至少约300MPa。
因此，在一些实施方案中，如本文所教导的眼内药物递送装置在室温下(约21℃)测定杨氏模量为至少约200MPa，例如至少约210MPa、220MPa、230MPa或240MPa，优选至少约250MPa，甚至更优选至少约300MPa。
“杨氏模量”或“拉伸模量”或“弹性模量”在本文中定义为物体的刚度的量度。
同样优选地，对材料进行选择以确保在室温下(约21℃)测定的断裂强度为至少5MPa，优选至少10MPa，更优选至少15MPa。
“极限拉伸强度(UTS)”或“拉伸强度(TS)”或“极限强度”或“断裂强度”是指在材料或物体被拉伸或伸展时在失败或断裂之前可以承受的最大应力。一些材料会急剧断裂而没有塑性变形，其称为脆性断裂。另一些更具延展性的材料在断裂之前会经历一定程度塑性变形并可能颈缩。
同样优选地，对材料进行选择以确保在室温(约21℃)下测定的断裂伸长为至少5％(相对于初始长度)，优选至少10％(相对于初始长度)。
如本文中使用的“断裂伸长率”表示物体断裂之后所变化的长度与初始长度之比。
杨氏模量、UTS和断裂伸长率可以通过进行根据标准ISO527的拉伸测试并记录工程应力(每单位面积的力)相对于应变(变形与初始长度之比)来确定。在拉伸曲线的线性区内沿轴的应力与沿该轴的应变之比为杨氏模量(图10)。应力-应变曲线的最高点是UTS(图10)。
通常，该测试包括用张力计拉伸样品，从而逐渐增加力，直到样品断裂为止。例如，可以使用机电张力计(例如，Instron5566，Elancourt，法国)进行拉伸测试。将样品安装在固定器(例如气动操作夹具，Elancourt，法国)之间，并在室温(约21℃)下以5mm/分钟的速率拉伸。杨氏模量(以MPa计)和断裂应变(％)可以通过Instron软件(Bluehill2，Elancourt，法国)自动计算。为了获得杨氏模量，该软件计算各应力-应变曲线在其弹性变形区内的斜率(各曲线的弹性变形区可以通过移动光标来手动界定)。
该装置可直接通过虹膜平面与人工假晶状体或天然晶状体之间透明的自密封角膜切口(＜2.0mm)来引入；或者借助于微型插入器装置如来插入，所述微型插入器装置允许将该装置精确插入眼的区域(称为眼沟)中。这两个过程可以在局部麻醉下且散瞳之后进行。粘弹性材料可在该过程中通过显微操作器来注入，以帮助植入物在沟中正确定位。一旦放入正确的位置，植入物可永久地保持在该位置，并且可用于交换另一植入物，或者可在第二过程期间被移除。
如本文中使用，术语“眼沟”是指解剖学眼部组成，其对应于由虹膜的后表面及内部与最前睫状突的略前凸出部分形成的空间(SmithSG等；J.CataractRefract.Surg.13：543，1987)(参见图7)。
利用眼沟作为用于本申请的持续释放眼内药物递送装置的插入点是特别有利的，因为其消除了在患者中引发纤维化过程的风险，从而使装置的排斥反应最小化并确保在一定的时间段之后移除和/或更换装置的可能性。
在一些特定实施方案中，本申请的持续释放眼内药物递送装置包含标记或突起以在插入或移除所述装置期间易于操作。所述标记或突起使得使用者能够用例如微型插入器或镊子夹住它，以易于插入眼部或从眼部移除。优选地，所述标记或突起的量度为至少1.0mm，图2示出了根据本申请的一个实施方案的包含所述标记的药物输送装置的示意图。
由于本申请的持续释放眼内药物递送装置由这样的材料形成，所述材料在眼部流体中为不溶且惰性的，并且不被眼组织吸收或降解，其在所需的治疗过程中保持其形状和完整性以用作药物储库，用于向眼部及周围组织以不受材料溶解或侵蚀影响的速率连续施用药物。因此，本申请的持续释放眼内药物递送装置可提供用于延长的时间段的完整眼药剂量方案，根据需要所述延长的时间段可为数周、数月或甚至数年。优选地，本申请的持续释放眼内药物递送装置提供用于一年至两年的完整眼药剂量方案，以尽可能减少或限制对病人的不适。更优选地，本申请的持续释放眼内药物递送装置提供了长达五年的完整眼药剂量方案。
在期望的治疗方案终止时，然后可将本申请的持续释放眼内药物递送装置从其在眼内的眼沟位置移除。通过本申请的持续释放眼内药物递送装置将至少一种治疗剂时间依赖地递送至眼部，使得治疗的药理和生理作用可以最大化。
由于本申请的持续释放眼内药物递送装置仅需要在治疗开始和终止(即，去除装置)时干预，最大程度地消除了治疗方案期间患者顺应性问题。
根据本申请的装置，其包含选自以下的至少一种治疗剂：抗生素剂、抗细菌剂、抗病毒剂、前列腺素类似物、抗青光眼剂、抗过敏剂、抗炎剂、抗血管生成剂、免疫系统调节剂、抗癌剂、反义剂、抗真菌剂、缩瞳剂和抗胆碱酯酶剂、散瞳剂、分化调节剂、拟交感剂、麻醉剂、血管收缩剂、血管扩张剂、减充血剂、细胞传输/移动迫近剂、多肽和蛋白质剂、甾体剂、碳酸酐酶抑制剂、聚阳离子、聚阴离子和润滑剂。
可以由本申请的持续释放眼内药物递送装置递送的治疗剂和药物包括例如：抗生素剂，如烟曲霉素类似物、二甲胺四环素、氟喹诺酮、头孢菌素抗生素、除莠霉素A(herbimyconA)、四环素、氯四环素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、土霉素、氯霉素、庆大霉素和红霉素；抗细菌剂，如磺胺、磺乙酰胺、磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)、磺唑(sulfoxazole)、呋喃西林和丙酸钠；抗病毒剂，如碘苷、法昔洛韦(famvir)、膦酰基甲酸三钠、三氟胸苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、DDI和AZT、蛋白酶抑制剂和整合酶抑制剂；前列腺素类似物，如拉坦前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮和比马前列素；抗青光眼剂，例如β阻断剂(噻吗洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔)、前列腺素类似物、降压类脂质和碳酸酐酶抑制剂；抗过敏剂，如安他唑啉、噻吡二胺、氯苯那敏、吡拉明和屈米通；抗炎剂，如氢化可的松、来氟米特、地塞米松磷酸酯、氟轻松(fluocinoloneacetonide)、甲羟松、甲泼尼龙、泼尼松龙磷酸酯、泼尼松龙乙酸酯、氟米龙、倍他米松、丙酮缩去炎松(triamcinoloneacetonide)、肾上腺皮质类固醇及其合成类似物、以及6-磷酸甘露糖；抗血管生成剂，包括可以是潜在的抗脉络膜新生血管形成剂的那些，如2-甲氧基雌二醇及其类似物(例如，2-丙炔基雌二醇、2-丙烯基雌二醇、2-乙氧基-6-肟-雌二醇、2-羟雌甾酮、4-甲氧基雌二醇)，VEGF拮抗剂，如VEGF抗体(例如，贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普)和反义VEGF，血管生成抑制类固醇(例如，乙酸阿奈可他及其类似物、17-乙炔基雌二醇、异炔诺酮、甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、具有血管生成抑制活性的雄激素如炔孕酮)；免疫系统调节剂，例如环孢菌素A、普乐(他克莫司)、大环内酯免疫抑制剂、霉酚酸酯、雷帕霉素和胞壁酰二肽和疫苗；抗癌剂如5-氟尿嘧啶，铂配位配合物例如顺铂和卡铂、阿霉素，抗代谢物如甲氨喋呤、蒽环抗生素；反义剂如福米韦生；抗真菌剂如氟康唑、两性霉素B、脂质体两性霉素B、伏立康唑、基于咪唑的抗真菌剂、三唑抗真菌剂、棘白菌素状脂肽抗生素；缩瞳剂和抗胆碱酯酶剂，如毛果芸香碱、毒扁豆碱水杨酸盐、卡巴胆碱、二异丙基氟磷酸盐、磷酰硫胆碱碘和地美溴铵；散瞳剂，如硫酸阿托品、环戊烷、后马托品、东莨菪碱、托吡卡胺、尤卡托品和羟苯异丙胺；分化调节剂；拟交感剂(sympathomimeticagent)，如肾上腺素；麻醉剂如利多卡因和苯并二氮血管收缩剂，如伪麻黄碱和苯肾上腺素；血管扩张剂如苄唑啉，烟酸，烟酰醇与苄丙酚胺；减充血剂，如萘甲唑啉、苯肾上腺素、四氢萘咪唑啉和羟甲唑啉(exymetazoline)；多肽和蛋白质剂如血管抑素、内皮抑素、基质金属蛋白酶抑制剂、血小板因子4、γ干扰素、胰岛素、生长激素、胰岛素相关的生长因子、热休克蛋白、人源化抗IL-2受体mAb(赛尼哌)、依那西普、单克隆抗体和多克隆抗体、细胞因子、细胞因子的抗体；甾体剂，例如去炎松、地塞米松、氯倍他索、倍他米松和卤米松；细胞传输/移动迫近剂，如秋水仙碱、长春新碱、细胞松弛素B；碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺和醋甲唑胺；聚阳离子和聚阴离子，如苏拉明和鱼精蛋白；和润滑剂。
该治疗剂的列表是说明性的，而非穷举的，因为本领域技术人员将理解，可以用于通过眼内施用治疗的任何药物都可以使用根据本发明的眼内装置来施用。
此外，本申请的眼内药物递送装置还可包含一种或更多种可药用载体或赋形剂。
如本文中使用的术语“可药用载体”或“可药用赋形剂”意指可与治疗剂配制的任何材料或物质。用于所述药物组合物及其制剂的适合的药物载体使本领域技术人员公知的。在本申请内对适合的药物载体的选择没有特别限制。适合的药物载体包括添加剂，例如润湿剂、分散剂、粘着剂、粘合剂、乳化剂或表面活性剂、增稠剂、配位剂、胶凝剂、溶剂、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂(例如苯酚、山梨酸、氯丁醇)、等渗剂(如糖或氯化钠)等，前提是其与药学实践相一致，即，载体和添加剂不对哺乳动物产生永久性损害。
可以配制所述至少一种治疗剂从而进一步影响从持续释放眼内药物递送装置的释放速率。例如，可将所述至少一种治疗剂微胶囊化(涂覆有使治疗剂延迟分散的材料)、与离子交换树脂配合或者包埋在多孔基质中。当使用多于一种的治疗剂时，每种试剂可以分开配制，使得所述试剂各自显示出不同的从持续释放眼内药物递送装置中释放的速率(Tomaro-Duchesneau，C等，J.Pharmaceutics，2013，ArticleID103527，19页；Srikanth，M.V.等，J.Sci.Res.2(3)，597-611；Gruber，M.E等；J.Coll.Interf.Sci.，395(2013)58-63)。
一个特定实施方案中，本申请还涵盖了根据本文中描述的一些实施方案的装置，其中，至少一种治疗剂选自：前列腺素类似物、抗青光眼剂、抗炎剂、抗血管生成化合物、免疫系统调节剂。
在一个优选实施方案中，所述至少一种治疗剂选自：贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、噻吗洛尔、拉坦前列素多佐胺、去炎松、地塞米松或环孢菌素。在一个特别优选的实施方案中，所述至少一种治疗剂为噻吗洛尔。
本申请的另一方面涉及用于治疗眼部疾病的治疗剂，其中所述治疗剂以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中。
本申请的另一方面涉及用于治疗眼部疾病的治疗剂，所述治疗剂选自：贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、噻吗洛尔、拉坦前列素、多佐胺、去炎松、地塞米松或环孢菌素，其中所述治疗剂以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中。
本申请的另一方面涉及用于治疗眼部疾病的治疗剂，所述治疗剂选自：贝伐单抗、雷珠单抗、噻吗洛尔、拉坦前列素或环孢菌素，其中所述治疗剂以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中。
如本文中使用的术语“眼部疾病”是指影响或涉及眼或眼的一部分或眼的区域的任何病症。从广义上讲，眼包括眼球及构成眼球的组织和流体、眼周肌肉(如斜肌和直肌)和眼球以内或邻近眼球的视神经部分。
眼前部疾病(anterioroculardisease)是影响或涉及眼前部(即，眼的前部)区域或部位的任何病症，所述区域或部位如眼周肌肉、眼睑或眼球组织，或位于前方晶状体囊后壁之前的流体或睫状肌。因此，眼前部疾病主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、晶状体或晶状体囊以及使眼前部区域或部位血管化和神经支配的血管和神经。可以使用本申请的持续释放眼内药物递送装置进行治疗的眼前部疾病的实例包括：无晶状体、假晶状体、散光、眼睑痉挛、白内障、结膜疾病、结膜炎、角膜疾病、角膜溃疡、干眼综合征、眼睑疾病、泪器疾病、泪道阻塞、近视、远视眼、瞳孔障碍、屈光障碍和斜视。青光眼也可被认为是眼前部疾病，因为青光眼治疗的临床目标是降低由眼前房中过量水性流体引起的高压(即降低眼内压)。
眼后部疾病为主要影响或涉及眼后部区域或部位的任何病症，所述区域或部位如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面之后的位置)、玻璃体、玻璃体房、视网膜、视神经(即视神经盘)以及使眼后部区域或部位血管化和神经支配的血管和神经。可以使用本申请的持续释放眼内药物递送装置治疗的眼后部疾病的实例包括：急性黄斑视神经视网膜病变；白塞氏病(Behcet′sdisease)；脉络膜新血管生成；糖尿病葡萄膜炎；组织胞浆菌病；感染，如真菌或病毒引起的感染；黄斑变性，如急性黄斑变性、非渗出性年龄相关性黄斑变性和渗出性年龄相关性黄斑变性；水肿，如黄斑水肿、囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿；多灶性脉络膜炎；影响眼后部部位或位置的眼外伤；眼肿瘤；视网膜疾病，如视网膜中央静脉阻塞、糖尿病视网膜病变(包括增生性糖尿病性视网膜病)、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜脱离、葡萄膜炎视网膜疾病；交感性眼炎；VogtKoyanagi-Harada(VKH)综合征；葡萄膜扩散；由眼部激光治疗引起或影响的眼后部病症；由光动力疗法、光凝固引起或影响的眼后部病症、辐射性视网膜病、视网膜前膜疾病、视网膜分支静脉闭塞、前部缺血性视神经病、非视网膜病糖尿病视网膜功能障碍、色素性视网膜炎和青光眼。青光眼可以被认为是眼后部病症，因为其治疗目标是防止或减少由视网膜细胞或视神经细胞的损伤或损失引起的视力损失(即，神经保护)。
如本文中使用的术语“治疗”是指减轻、消除或预防眼部疾病、不适或病症，或促进受伤或受损眼组织的愈合。治疗通常对减轻眼部疾病、不适或病症的至少一种症状是有效的。
如本文中使用的术语“治疗有效量”是指在不引起眼部或眼部区域显著的负面作用或不良副作用的情况下，治疗眼部疾病、或者减轻或防止眼部受伤或受损所需试剂的量的水平。鉴于上述情况，治疗剂的治疗有效量是有效减轻眼部疾病、不适或病症的至少一种症状的量。
本申请的第三方面涉及治疗眼部疾病的方法，所述方法包括施用用于治疗眼部疾病的治疗有效量的化合物，其中所述化合物以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中，从而治疗眼部疾病。
在一个实施方案中，治疗眼部疾病的方法包括施用治疗有效量的化合物，所述化合物选自贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、噻吗洛尔、拉坦前列素、多佐胺、去炎松、地塞米松或环孢菌素，其中所述化合物以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中，从而治疗眼部疾病。
在一个实施方案中，治疗眼部疾病的方法包括施用治疗有效量的贝伐单抗，其中所述化合物以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中，从而治疗眼部疾病。
在一个实施方案中，治疗眼部疾病的方法包括施用治疗有效量的雷珠单抗，其中所述化合物以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中，从而治疗眼部疾病。
在一个实施方案中，治疗眼部疾病的方法包括施用治疗有效量的阿柏西普，其中所述化合物以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中，从而治疗眼部疾病。
在一个实施方案中，治疗眼部疾病的方法包括施用治疗有效量的噻吗洛尔，其中所述化合物以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中，从而治疗眼部疾病。
在一个实施方案中，治疗眼部疾病的方法包括施用治疗有效量的拉坦前列素，其中所述化合物以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中，从而治疗眼部疾病。
在一个实施方案中，治疗眼部疾病的方法包括施用治疗有效量的多佐胺，其中所述化合物以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中，从而治疗眼部疾病。
在一个实施方案中，治疗眼部疾病的方法包括施用治疗有效量的去炎松，其中所述化合物以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中，从而治疗眼部疾病。
在一个实施方案中，治疗眼部疾病的方法包括施用治疗有效量的地塞米松，其中所述化合物以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中，从而治疗眼部疾病。
在一个实施方案中，治疗眼部疾病的方法包括施用治疗有效量的环孢菌素，其中所述化合物以根据本文中描述的一些实施方案的持续释放眼内药物递送装置来施用，并且其中将所述持续释放眼内药物递送装置插入到眼沟中，从而治疗眼部疾病。
本文中描述的持续释放眼内药物递送装置可以通过模制或激光切割来制造。
本申请的第四方面提供了用于制备根据本申请第一方面的持续释放眼内药物递送装置的方法，其包括：
-使至少一种治疗剂与不溶且惰性的聚合物混合；
-模制和/或挤出所述混合物以得到聚合物基质芯；以及，
-向所得聚合物基质芯提供聚合物包衣。
所述至少一种治疗剂可与不溶且惰性的聚合物混合以提供均匀的混合物。该混合步骤可用刮刀或其他适合的混合仪器来进行。或者，混合步骤可用搅拌器来进行。
在本申请的一个特定实施方案中，将不溶且惰性的聚合物和所述至少一种治疗剂的混合物放入模具中，并加热该模具，以获得聚合物基质芯。
在一个实施方案中，所述模具的加热在50℃至150℃的温度下进行；优选地，模具的加热在80℃至120℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，将所述模具加热0.5分钟至50分钟；优选地，将所述模具加热1分钟至40分钟；更优选地，将所述模具加热2分钟至30分钟。
在另一个实施方案中，所述模具的加热在80℃至120℃的温度下进行2分钟至30分钟。
或者，当将不溶且惰性的聚合物和所述至少一种治疗剂的混合物放入模具中并加热所述模具时，还可对模具施加压力以得到聚合物基质芯。在本申请的一个特定实施方案中，将不溶且惰性的聚合物和所述至少一种治疗剂的混合物放入模具中，并在压力下加热所述模具，以获得聚合物基质芯。
在一个实施方案中，所述在压力下加热模具在50℃至150℃的温度下进行；优选地，模具的加热在80℃至120℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，将所述模具在压力下加热0.5分钟至50分钟；优选地，将所述模具在压力下加热1分钟至40分钟；更优选地，将所述模具在压力下加热2分钟至30分钟。
在另一个实施方案中，所述模具在2.5N至10N的压力下加热；优选地，所述模具在3.5N至9N的压力下加热；更优选地，所述模具在5N至7.5N的压力下加热。
在另一个实施方案中，所述在压力下加热模具在80℃至120℃的温度下在5N至7.5N的压力下进行2分钟至30分钟。
在本申请的一个实施方案中，用于制备根据本申请第一方面的持续释放眼内药物递送装置的方法包括：
-使至少一种治疗剂与不溶且惰性的聚合物混合；
-模制所述混合物以得到聚合物基质芯；以及，
-向所得聚合物基质芯提供聚合物包衣。
在另一个特定实施方案中，将不溶且惰性的聚合物和所述至少一种治疗剂的混合物挤出以得到聚合物基质芯。
挤出方法包括挤出法(即，其中聚合物材料被熔化并形成连续轮廓的过程)和共挤出法(共挤出是多层材料同时挤出)二者。
在另一个特定实施方案中，将不溶且惰性的聚合物和所述至少一种治疗剂的混合物共挤出以得到聚合物基质芯。
当使用挤出/共挤出法时，可对聚合物和所述至少一种治疗剂进行选择，使得在制造所需的温度(通常至少约85℃)下稳定。挤出/共挤出法使用约50℃至约170℃，更优选约65℃至约130℃的温度。聚合物基质芯可通过如下生产：首先将用于药物/聚合物混合的挤压机的温度升至约60℃至约150℃，例如约120℃，保持约0至1小时、0至30分钟或5分钟至15分钟的时间段。例如，时间段可为约10分钟，优选约0至5分钟。优选地，将不溶且惰性的聚合物和所述至少一种治疗剂的混合物在约50℃至约170℃的温度下(例如约120℃)挤出或共挤出，以形成厚度为至少130μm的聚合物片。
然后，可将所得聚合物片放入模具中并加热，以获得聚合物基质芯。在本申请的一个特定实施方案中，将厚度为至少为130μm的聚合物片放入模具中，并加热所述模具，以获得聚合物基质芯。
在一个实施方案中，所述模具的加热在50℃至150℃的温度下进行；优选地，模具的加热在80℃至120℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，将所述模具加热0.5分钟至50分钟；优选地，将所述模具加热1分钟至40分钟；更优选地，将所述模具加热2分钟至30分钟。
在另一个实施方案中，所述模具的加热在80℃至120℃的温度下进行2分钟至30分钟。
或者，当将厚度为至少为130μm的聚合物片放入模具中并加热所述模具时，还可对模具施加压力以得到聚合物基质芯。在本申请的一个特定实施方案中，将厚度为至少为130μm的聚合物片放入模具中，并在压力下加热所述模具，以获得聚合物基质芯。
在一个实施方案中，所述在压力下加热模具在50℃至150℃的温度下进行；优选地，模具的加热在80℃至120℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，将所述模具在压力下加热0.5分钟至50分钟；优选地，将所述模具在压力下加热1分钟至40分钟；更优选地，将所述模具在压力下加热2分钟至30分钟。
在另一个实施方案中，将所述模具在2.5N至10N的压力下加热；优选地，将所述模具在3.5N至9N的压力下加热；更优选地，将所述模具在5N至7.5N的压力下加热。
在另一个实施方案中，所述在压力下加热模具在80℃至120℃的温度下在5N至7.5N的压力下进行2分钟至30分钟。
在本申请的一个实施方案中，用于制备根据本申请第一方面的持续释放眼内药物递送装置的方法包括：
-使至少一种治疗剂与不溶且惰性的聚合物混合；
-挤出并模制所述混合物以得到聚合物基质芯；以及，
-向所得聚合物基质芯提供聚合物包衣。
在本申请的一个特定实施方案中，向所得聚合物基质芯提供聚合物包衣的步骤通过在模具中用聚合物膜覆盖所述得到的聚合物基质芯并加热所述模具来进行。
在一个实施方案中，所述模具的加热在50℃至170℃的温度下进行；优选地，模具的加热在80℃至120℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，将所述模具加热0.5分钟至50分钟；优选地，将所述模具加热1分钟至40分钟；更优选地，将所述模具加热2分钟至30分钟。
在另一个实施方案中，所述模具的加热在80℃至120℃的温度下进行2分钟至30分钟。
或者，当将聚合物基质芯和聚合物膜放入模具中并加热所述模具时，也可向模具施加压力。在本申请的一个特定实施方案中，向所得聚合物基质芯提供聚合物包衣的步骤通过在模具中用聚合物膜覆盖所述得到的聚合物基质芯并在压力下加热所述模具来进行。
在一个实施方案中，所述在压力下加热模具在50℃至150℃的温度下进行；优选地，模具的加热在80℃至120℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，将所述模具在压力下加热0.5分钟至50分钟；优选地，将所述模具在压力下加热1分钟至40分钟；更优选地，将所述模具在压力下加热2分钟至30分钟。
在另一个实施方案中，将所述模具在2.5N至10N的压力下加热；优选地，将所述模具在3.5N至9N的压力下加热；更优选地，将所述模具在5N至7.5N的压力下加热。
在另一个实施方案中，所述在压力下加热模具在80℃至120℃的温度下在5N至7.5N的压力下进行2分钟至30分钟。
在本申请的另一个特定实施方案中，向所得聚合物基质芯提供聚合物包衣的步骤通过挤出具有聚合物膜的所述所得聚合物基质芯来进行。
挤出法使用约25℃至约180℃，更优选约50℃至约170℃的温度。持续释放眼内药物递送装置可通过如下来生产：使温度升至约60℃至约150℃，例如约130℃混合，保持约0至1小时、0至30分钟或5分钟至15分钟的时间段。例如，时间段可为约10分钟，优选约0至5分钟。然后在约50℃至约170℃的温度(例如约75℃)下挤出持续释放的眼内药物递送装置。
在另一些实施方案中，聚合物基质芯可涂覆有多于一种的聚合物包衣。所述多于一种的聚合物包衣可使用不同的技术来施用。例如，第一聚合物包衣可以通过在模具中用聚合物膜覆盖聚合物基质芯并加热所述模具来施用，并且第二包衣可通过挤出具有聚合物膜的所得聚合物基质芯-聚合物包衣复合物来施用。
这些方法可有效地应用于制造持续释放眼内药物递送装置，所述持续释放眼内药物递送装置具有可以选择用于控制释放速率谱的一系列广泛药物制剂和存在于聚合物基质芯中的多种其他性质的治疗剂或试剂。
该制造方法的另一个优点是，可以容易地实现产品的均一性而不损害产品的品质。
出于说明本申请的目的提供了以下实施例，但绝不应解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例1：噻吗洛尔-PDMS持续释放眼内药物递送装置的制造
在研钵中研磨噻吗洛尔(MidasPharmaceuticals)并使用刮刀使其与PDMSMED-6381(NuSilSiliconeTechnology)混合，直至混合物均匀(2分钟之后)。然后将包含浓度为50％重量/重量的噻吗洛尔的所得混合物在真空下放置5分钟以除去气泡。将该混合物放入模具(参见图2)中并在80℃下加热30分钟，以获得聚合物基质芯。
然后在第二模具中将所得含有噻吗洛尔的聚合物基质芯压在EVAElvax3129片之间(参见图3)。EVA片的厚度为100μm，其通过在5N的压力下加热至120℃的温度来制备。然后将模具在120℃的温度下加热5分钟，施加5N的压力，以获得噻吗洛尔持续释放眼内药物递送装置。
实施例2：噻吗洛尔-EVA持续释放眼内药物递送装置的制造
在研钵中研磨噻吗洛尔(MidasPharmaceuticals)并使用刮刀使其与EVAElvax3129混合，直至混合物均匀(2分钟之后)。然后将包含浓度为50％重量/重量的噻吗洛尔的所得混合物在120℃下共挤出。然后通过使用FontuneGTR208热压机在5N的压力下在120℃的温度下加热该混合物来获得所得混合物的片材。所得片材的厚度为至少130μm。从而将聚合物片放入模具中(参见图2)中并在120℃下加热5分钟，施加5N的压力，以获得聚合物基质芯。
然后在第二模具中将所得含有噻吗洛尔的聚合物基质芯压在EVAElvax3129片之间(参见图3)。然后将模具在120℃的温度下加热5分钟，施加5N的压力，以获得噻吗洛尔持续释放眼内药物递送装置。
实施例3：治疗剂在体外的释放
图3和4分别示出了用于测定噻吗洛尔和多佐胺从根据本申请的眼内持续释放药物递送装置中释放的校准曲线。校准曲线如下测定：将精确量的治疗剂(噻吗洛尔或多佐胺)溶解于精确体积的蒸馏水中。用磁力搅拌器搅拌混合物直至完全溶解/均匀。然后将混合物的等分试样(其确切体积是已知的)放入UV分析石英单元中并使用HitachiU-330分光光度计在各治疗剂的UV峰(噻吗洛尔为290nm并且多佐胺为250nm)下记录样品的吸光度。然后制备各治疗剂的初始混合物的多个稀释物，并记录其各自的吸光度读数。然后通过绘制吸光度作为存在于溶液中治疗剂浓度的函数建立校准曲线。
将实施例1中获得的装置放入容器中，并添加10ml蒸馏水。在室温下5周之后，从容器中取出0.1ml蒸馏水的样品并通过UV光谱(在λ为290nm下)测量治疗剂的释放，然后内插入相应的校准曲线(图3)中，从而确定从植入物有效释放了7.8mg噻吗洛尔。
实施例4：植入物的机械特性
植入物通过如实施例1或2中描述的根据所用聚合物的类型进行模制，或通过如表1所示的激光切割来制备。不同类型的聚合物被用于制造植入物，如表1所示，特别是EVA(Elvax3165(18％乙酸乙烯酯)或Elvax3129(10％乙酸乙烯酯))、HDPE(Lupolen)和PMMA(Diakon)。
获得的植入物的机械特性通过使用机电拉伸测试机(Instron5566，Elancourt，法国)的拉伸测试进行评估。将所有样品安装在固定器(气动操作夹具，Elancourt，法国)之间。拉伸试验在室温(21℃)下以5mm/分钟的速率进行。杨氏模量(以MPa计)和断裂应变(％)由Instron软件(Bluehill2，Elancourt，法国)自动计算。为了获得杨氏模量，该软件计算各应力-应变曲线在其弹性变形区内的斜率(各曲线的弹性变形区通过移动光标来手动界定)。
认为杨氏模量的值约390MPa、断裂形变应力的值约15MPa并且断裂伸长率的值约10％为用于眼科领域的植入提供适合的刚性。具有这些值的医疗装置的拉伸曲线示于图8中。
图8和9中示出了植入物的拉伸曲线，并且表1中汇总了杨氏模量，断裂/形变应力和断裂伸长率。
表1：根据本发明的植入物的杨氏模量、断裂/形变应力和断裂伸长率。
ND：未测定
认为HDPE和PMMA组成的植入物的硬度足以允许植入。如图8和图9以及表1中所示，这样的植入物的杨氏模量为至少240MPA且断裂应力为至少15MPA。
实施例5：API释放的评估
如实施例2中所述通过模制制备了植入物。芯包含50重量％的噻吗洛尔和50重量％的EVA(Elvax3129(10％乙酸乙烯酯))、HDPE(Lupolen)或PMMA(Diakon)。植入物的壳是由EVA(Elvax3129(10％乙酸乙烯酯))、HDPE(Lupolen)或PP组成。还制备了无壳植入物。
将植入物放置在10ml蒸馏水中。在指定的时间点，更新培养基，并通过UV光谱(在λ为290nm下)测量噻吗洛尔在培养基中的释放，然后内插入噻吗洛尔的校准曲线(图3)。
图11和图12以及表2和表3示出随时间释放的噻吗洛尔的量。释放噻吗洛尔的累积百分比示于图13中。
表2：在指定时间间隔期间从植入物中释放的噻吗洛尔的量(以mg计)。
n.a.：不适用
表3：在指定时间间隔期间从植入物中释放的噻吗洛尔的量(以mg计)。
本实施例表明，噻吗洛尔可以从EVA芯、HDPE芯和PMMA芯中释放。无壳植入物在一天内释放了其所有的噻吗洛尔，而有壳的植入物在9或8.5个月之后仍然释放噻吗洛尔。

Claims (23)

1.构造成用于眼沟的持续释放眼内药物递送装置，其包含：
(a)聚合物基质芯，其中混合有至少一种治疗剂，和；
(b)聚合物包衣，其完全包围所述聚合物基质材料；
其中所述聚合物基质芯和聚合物包衣在眼部流体中是不溶且惰性的，并且其中所述持续释放眼内药物递送装置由顺应性环段形成，优选地所述顺应性环段的截面直径为0.10mm至0.80mm。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述聚合物基质芯为棒状，截面直径为0.05mm至0.48mm。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述聚合物包衣是厚度为0.05mm至0.32mm的聚合物膜。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中所述环段为90°至360°的环，优选180°至360°，更优选300°至360°的环。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的装置，其中所述聚合物基质芯包含选自以下的聚合物：乙烯-共-乙酸乙烯酯、聚(二甲基硅氧烷)、聚丙烯、聚乙烯优选高密度聚乙烯、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚乙酸乙烯酯、交联聚乙烯醇、交联聚丁酸乙烯酯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚丙烯酸乙基己酯、聚氯乙烯、聚乙烯醇缩醛、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯-氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑软尼龙、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(1，4-异亚丙基二亚苯基碳酸酯)、偏氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富马酸二乙酯共聚物、硅酮橡胶、乙烯-丙烯橡胶、硅酮-碳酸酯共聚物、偏氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物和偏氯乙烯-丙烯腈共聚物、聚碳酸酯、聚氨酯、热塑性弹性体(TPE)(例如，SEBS(苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯)、SBS(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、MBM(甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-甲基丙烯酸甲酯))，或其组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的装置，其中所述聚合物基质芯包含选自以下的聚合物：聚乙烯优选高密度聚乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、及其组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的装置，其中基于聚合物基质材料的总重量，所述聚合物基质芯包含按重量计1.0％至50％的所述至少一种治疗剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的装置，其中所述聚合物包衣包含选自以下的聚合物：乙烯-共-乙酸乙烯酯、聚(二甲基硅氧烷)、聚丙烯、聚乙烯、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、交联聚乙烯醇、聚烯烃或聚氯乙烯或交联明胶；再生的不溶性的不易侵蚀的纤维素、酰化纤维素、酯化纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素、乙酸二乙基氨基乙酸纤维素；聚氨酯、聚碳酸酯、以及由聚阳离子和聚阴离子改性的不溶性胶原共沉淀形成的微孔聚合物，或其组合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的装置，其中所述聚合物包衣包含选自以下的聚合物：聚乙烯优选高密度聚乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、及其组合。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的装置，其中所述至少一种治疗剂选自：抗生素剂、抗细菌剂、抗病毒剂、前列腺素类似物、抗青光眼剂、抗过敏剂、抗炎剂、抗血管生成剂、免疫系统调节剂、抗癌剂、反义剂、抗真菌剂、缩瞳剂和抗胆碱酯酶剂、散瞳剂、分化调节剂、拟交感剂、麻醉剂、血管收缩剂、血管扩张剂、减充血剂、细胞传输/移动迫近剂、多肽和蛋白质剂、甾体剂、碳酸酐酶抑制剂、聚阳离子、聚阴离子和润滑剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的装置，其中所述至少一种治疗剂选自：前列腺素类似物、抗青光眼剂、抗炎剂、抗血管生成化合物、免疫系统调节剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的装置，其中所述至少一种治疗剂选自：贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、噻吗洛尔、拉坦前列素多佐胺、去炎松、地塞米松或环孢菌素。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的装置，其中所述聚合物基质芯包含聚乙烯优选高密度聚乙烯，并且其中所述聚合物包衣包含聚乙烯优选高密度聚乙烯，或聚(甲基丙烯酸甲酯)。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的装置，其中所述聚合物基质芯包含聚(甲基丙烯酸甲酯)，并且其中所述聚合物包衣包含聚乙烯优选高密度聚乙烯，或聚(甲基丙烯酸甲酯)。
15.根据权利要求13或14所述的装置，其中所述至少一种治疗剂包含噻吗洛尔。
16.用于治疗眼部疾病的治疗剂，其中所述治疗剂以根据权利要求1至15中任一项所述的持续释放眼内药物递送装置进行施用，并且其中所述持续释放眼内药物递送装置插入眼沟中。
17.根据权利要求16所述应用的治疗剂，其选自：贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、噻吗洛尔、拉坦前列素、多佐胺、去炎松、地塞米松和环孢菌素。
18.治疗眼部疾病的方法，其包括施用治疗有效量的用于治疗眼部疾病的化合物，其中所述化合物以根据权利要求1至15所述的持续释放眼内药物递送装置进行施用，并且其中所述持续释放眼内药物递送装置插入眼沟中，从而治疗所述眼部疾病。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物选自：贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、噻吗洛尔、拉坦前列素、多佐胺、去炎松、地塞米松和环孢菌素。
20.用于制备根据权利要求1至15所述的持续释放眼内药物递送装置的方法，其包括：
使至少一种治疗剂与不溶且惰性的聚合物混合；
模制和/或挤出所述混合物以得到聚合物基质芯；以及，
向所得聚合物基质芯提供聚合物包衣。
21.根据权利要求20所述的方法，其中向所得聚合物基质芯提供聚合物包衣的步骤通过在模具中用聚合物膜包覆所得聚合物基质芯并加热所述模具来进行。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其用于制造眼内装置，所述眼内装置通过将所述装置插入眼沟中来治疗眼部疾病。
23.用于插入或植入根据权利要求1至15中任一项所述装置的外科手术方法，其包括以下步骤：通过施加力将所述装置部分矫直，将所述装置插入眼沟中，以及释放所述装置。
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