TW466121B - Fluid-imbibing device, implantable device, device for storing an active agent in a fluid environment of use during a predetermined administration period - Google Patents

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4 661 2:1 經濟部中央榇準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) ^ ^ 技術範圔 本發明係關於生物活性劑的持續投遞。更特定地説，本 發明係導向於可植入的投遞裝置，將活性劑長期間投遞於 .天然或人工體腔内的液體環境。 本發明背景 以控制速度作長期間投遞活性劑以治療疾病—直是_物 投遞方面的目標。在投遞活性劑方面.也有各種進步。 其中之一包括可植入的擴散系統的使用。例如，Philip D.

Darney於 Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 1991， 3: 47〇-476敘述過作皮下‘入以避孕。諾普蘭（N〇rplant®) 需於皮下植入6個裝有左旋甲炔諾酮的矽化橡膠膠囊。可 保護達5年使不懷孕。此植入物係、單靠擴散作用，即活性 劑係以由活性劑調配物的及聚合物的性質所控制的速度擴 散8 Darney還敘述生物降解植入物，及卡普蘭雜 (CapranorTM)及炔諾酮小丸。此等系統係設計成用以投遞 一年避孕藥，然後溶解。卡普蘭諾系統係由聚（爸·己内酯） 膠囊所構成，膠囊内裝有A旋甲炔諾酮，而小丸係純i 〇 〇/〇 的膽固醇及9 0 %的炔諾酮。 也曾有人述及使用可植入的輸液泵供靜脈内，動脈内， 鞘内’腹腔内，脊柱内及硬膜外及投遞藥物。此泵一般係 用外科手術插入下腹部組織的皮下袋内。於BBI Newsletter， Vol. 17, No· 12,頁209-211，1994年12月，曾述及治療疼痛 、化學治療及胰島素投遞的系統。此等系統較簡單的擴散 系統能作更精確的投遞。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） I----.— I.，f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 4661 2 1 A7 ___B7 五、發明説明（2 ) 另一進步是靠滲透驅動妁系統，如美國專利3,987,79〇， 4,865,845，5,057,318，5,059,423，5,112,614，5，137,727 ，5,234,692，及5,234,693號所述者，此等文獻一併附上供 參考。.此等裝置可植入動物内依控制方式於預定給予期間 釋出活性劑》—般而言，此等裝.置係藉由外部環境吸入液 體以釋出對應量的活性劑。 上述裝置係使用於投遞活性劑至所用液體環境内。雖則 已發現此等裝置可用於人及動物，仍然需要一種裝置，此 .裝置能以控制的速度在長時期内可靠地投遞活性劑，特別 是可能不安定的劑，於人^。 本發明概述 供_投遞活性劑於動物的可植入.的.麥透系統是熟知的。採 用此等系統供人使用仍有許多困難。供入植入時，此裝置 的體積可能還需減小。此裝置的強度必須足以確保是堅固 的。還須確保精確的及可再補龙的投遞速度及期間，而且 從植入到開始投遞的間隔須減至最短β活性劑於體腔内之 高溫下必須在長時間内回復其純度及活性。 因之，一方面本發明是一種液體吸入裝置，供投遞活性 劑調配物至所用液體環境内。此裝置包括遇水膨脹的半透 性的物質，此物質被封於不浸透的儲器的一端的内表面。 此裝置還含有活性劑，此活性劑在遇水膨脹的物質膨脹時 會從裝置内排出。 另一方面，本發明係導向於供投遞活性劑至所用液體環 境的可植入的裝置。此裝置包括儲器及與其相配的回擴散 -5- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 6 61 2,1 經濟部中央標毕局另工消費合作社印製 $ A7 ____ B7 五、發明説明（3 ) '一~ 調節出口·>活性劑的流動徑路包括回擴散調節出口與儲器 的相配表面所成的通路。 又一方面，本發明係導向於供在預定的給予期間内於所 用液體環境儲存活性劑的裝置，此裝置包括含有活性劑的 儲器。此裝置爲不浸透性的，至吵部分係用金屬物料製成 。接觸活性劑的儲器部分是不與活性劑起反應的，係由選 自包括鈦及其合金的物料所製。 又一方面，本發明是可植入的吸入液體的活性劑投遞系 •統’此系統包括不浸透的儲器。此儲器有一活塞，將儲器 分成含活性劑的室及含遇水膨服的劑的室。此含活性劑的 室有回擴散調節出口。含遇水膨脹劑的室有半滲透塞β在 内壓小於遇水膨脹劑所產生的最大滲透愿時，塞及出口都 是可由儲器释出的。 本發明還導向於吸入液體的可植入的活性劑投遞系統， 其開始投遞的時間小於預定給予期間的1 〇 〇/〇 〇 又一方面，本發明導向於製備吸入液體的可植入的活性 劑投遞系統》的方法。此法包括射出成形半透塞至不浸透的 儲器的一端内，這樣可使塞被儲器保護。 又一方面，本發明導向於不浸透的活性劑投遞系統，供 投遞易於降解的活性劑6儲器含有活塞，此活塞將儲器分 成遇水膨脹劑室及活性劑室。遇水膨脹劑室的開口端含有 半透膜，活性劑室的開口端含有回擴散調節出π。此系統 有效地封閉活性劑室並使其與使用環境分間。 又一方面，本發明導向於使用於活性劑投遞系統的回擴 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

4661 2 1 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（ 散調節出口。此出口構成流動徑路，此徑路的長度、内橫 斷面形狀及面積能使活性劑的平均線性速度大於使用環境 内液體的線性内流。 本發明還導向於用於活性劑投遞系統的半透塞。此塞是 遇水膨脹的，並且必須於投遞系/統、内作線性膨大，以便在 此系統插入使用液體環境内時能開始汲取。， 本發明還導向於供投遞屢普來得（leuprolide )用的可植入 的投遞系統。 圖解説明 此等圖解並非原物尺寸大小，只用於説明本發明各具體 實施例。同一號碼指同一構造。 圖1及圖2爲本發明二具體實施例的部分橫斷面觀。 圖3爲圖1回擴举調節出口的放大横斷面觀。 圖4爲開口直徑及長度對藥物擴散的影響示意圖。 圖5，6，7及8本發明儲器另一半透塞端具體實施例的放 大橫斷面觀。 圖9，10及11爲含露普來得（圖9)及含藍色染料及有不同 膜（圖10及1 1)的系統的釋出速度圖。 本發明詳述 本發明提供投遞活性劑至使用液體環境的裝置，其中活 性劑在投遞前必須被保護不與液體環境接觸。達到長期及 控制下的投遞。 、. 定義 "活性劑”一詞意爲視需要與醫藥上可接受的載劑及視需 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) a4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

" 4661 21 Α7 —1 " — - Β7 五、發明説明（5 ) " — 要還含其他添加成分如抗氧化劑、安定劑、增滲劑等的活 性劑。 (請先閲该背面之注意事項再填寫本 ”預定給藥期間”—詞意爲大於7天的時間，常是約3 〇天 至2年，較佳是大於約1個月，一般是約i個月至12個月。 投遞至’’開始"的時間意爲自插入使用液體環境至活性劑 以不少於穩定速度的7 〇 %的速度被釋出的時間β "不浸透"一詞意爲物料不被環境液體及給藥裝置内所含 的成分所浸透，這樣，此類物質經由不浸透裝置移入或移 出裝置的量會低到對裝置功能在投遞期間無不良影響。 ”半透"一詞意爲物質可容外部液體透過但對含於給藥裝 置内的及使用環境的其他成分是不透過的。 此處所謂”治療有效量》或”治療、有效速率"一詞指所需發 揮生物或藥理放果的活性劑的量或速率。. 本發明活性劑投遞裝置在，活性劑需長時期在控制下投遞 時有其用途。於許多情形下.，活性劑如在投遞前曝露於使 用環境’易於降解’此投遞裝置即保護此劑免於曝露。 圖1示本發明具體實施例之一。於圖1中，顯示液體吸入 系統1 0包括不浸透儲器】2。此儲器丨2由活塞1 6分成二個 室。第一室1 8係用以裝活性劑，第二室2 〇係用以‘裝液體吸_ 入劑。第一室18的開口端内插有回擴散調節出口 22，第二 室的開口端内插有遇水膨脹的半透塞24。於圖1中，回擴 散調節出口22有如陽螺紋構件，與儲器12的平滑内表面有 配合關係’二者之間形成螺紋狀流徑路3 4。間距（X ),幅 度（y) ’以及回擴散調節出口22配合表面與儲器12間所形 -8 - 本紙浪尺度適用中國國京標準（CNS ) A4規格（210X297公资) " 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 466121 A7 _________ B7 五、發明説明（6 ) 成的螺紋狀流徑路3 4的橫斷面積與形狀，如圖3所示，都 是影響徑路34防止外部液體回擴散入室18及裝置回壓 (back pressure)的因子。出口22的幾何構形防止水擴散入 儲器内。一般而言，.對此等特性需加—選擇，以使螺紋流 徑路3 4的長度及流經此徑路的适性劑流的速度足以防止外 邵液體經流徑路3 4的回擴散，但不會明顯地增加回壓，這 樣’投遞開始後，活性劑的釋出速度即受滲透汲取速率的 控制。 圖2爲本發明第二具體實施例，有儲器12，活塞16及塞 2 ό。於此其體實施例中，螺紋狀回擴散調節出口 4 〇及儲器 1 2内表面上形成的螺紋3 8之間形咸流徑路3 6 回擴散調 節出口 4 0及儲器1 2的螺紋部分的幅度並不相同，這樣餹器 12及回擴散調節出口4〇間即形成流徑路36。 圖1及圖2分別所示之遇水膨脹的半透塞24及26係插入儲 器内，插入的情形是儲器壁:以同心圓的狀態圍繞著塞並保 護塞。於圖1中，塞24的頂端部分曝露於使用環境内，可 形成凸起的端蓋部分56,覆於儲器12端上。此半透塞24 與儲器12内表面作彈性接合，圖j所示者有螺脊6〇，用以 使半透塞24與儲器12内部作磨擦性接合。此外，螺脊6〇 還有產生多餘的週邊封的作用，在半透塞24因水合膨脹前 發揮功犯。螺脊60與儲器12内表面間的空隙，防止水合膨 脹給儲器12造成過多的壓力，以免導致儲器12拉斷或塞 24的擠壓或剪斷（Shear fanure )。圖2示半透塞26的第二具 體實施例，此處塞係於儲器頂端部分内射出成形，半透塞 -9" 本紙依尺度通用T國國冢標芈（CNS ) A4規格（210X29?公楚） —1!!^- —II. - n I _ _ τ _ _in__. • ί —·ϋ^— - (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4661 2；t 五 鯉濟部中央棣準局貝X消費合作社印製 A7 B7 發明説明（7 26頂端與儲器12的頂端62同高。於此具體實施例中，塞 的直徑基本上小於儲器1 2的直徑。此二具體實施例的塞24 及26在曝露於體腔内的液體時會膨脹，形成儲器12的更緊 的封。· 上述具體實施例的组件的新規，構形供製成可植入的裝置 ，此裝置的特點是適於植入於人體内，並供叙成投遞裝置 ’此種投遞裝置能於體溫長時期儲存不安定的調配物，此 等裝置的開始時間小於給予時間〖〇 %，並可設計成可靠的 保證安全的外型。 儲器12必須是夠強固的，以確保不會裂缝，裂開，破裂 或變形，這樣才能在使用期間即使在壓力下也能排出其活 性劑内容物，同時並是不浸透的。特定地説，此儲器應設 計成耐受最大滲透壓，此滲透壓可能係室2〇内的遇水膨脹 的物料所產生的。儲器12必須也是化學惰性的及生物相容 性的’即不會與活性劑調配:物及與身體起反應的。適宜的 物料一般包括不起反應的聚合物或生物相容的金屬或合金 。^•合物包括丙烯腈聚合物，如两烯猜· 丁二烯·苯乙烯三 元共聚物，等等；.南素化聚合物，如聚四氟乙烯，聚氯三 氟乙烯，共聚物四氟乙晞及六氟丙烯；聚醯亞胺；聚颯； 聚碳酸酯；聚乙缔；聚丙烯；聚氣乙烯_丙烯酸共聚物；聚 碳酸酯-丙烯腈-丁二烯„苯乙烯；聚苯乙烯；等等。用於製 成儲器的组合物的水蒸汽運送率見；pharm Sci , 頁 1634-37 (1970)，Ind, Eng. Chem” ν〇1· 45,頁 2296-2306 (1953) ; Materials Engineering，Vol.s 5,頁 38-45 (1972); -10 M氏张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚 (請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)

466121 8 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（

Ann, Book of ASTM Stds.，Vol. 8,02，頁 208-211 及頁 584-587 (1984);及 Ind. and Eng. Chem.，Vol. 49,頁 1933-1936 (1957)。此等聚合物見 Handbook of Common Polymers by

Scott and Roff, CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, OH。用於本發明的金屬物料包择/不銹鋼，鈦，鉑，钽，金 及其合金，以及包金的鐵合金，包鉑的鐵合金，鈷_路合金 ’及包氮化巍:的不錄鋼。用.政或含欽量大於6〇%，常大於 8 5 % ’的钦合金製成的儲器特別適於以體積爲重要因素的 應用’適於高載量的應用，適於長時期的應用，也適於使 用於S周配物於植入位對身聽化學敏感的情形或身體對調乾 物敏感的情形。較佳的系統於3 7 °C過1 4個月後仍保持至少 7 0 %的活性劑，其架上安定性於2 - 8 ec至少約9個月，更佳 是至少約二年。最佳是，系統可存於室溫。於特定的具體 實施例中，除了使用上述的吸入液體的裝置外，在不安定 的調配物（尤其是蛋白質及/或肽調配物）係儲於室1 8時， 與調配物接觸的組件必須是用上述的鈦或其合金製成的。 本發明裝置提供一密封的室18，能有效地使調配物與液 體環境隔離。此儲器係用剛硬的不浸透的及強物料製成。 遇水膨脹的半透塞24是低硬度測定器物料，可製成與儲器 一致的形狀，在受濕時與儲器12内面形成液體緊密封。流 徑路3 4使室1 8與環境液體的回擴散隔離。活塞16隔離室 18與環境液體，環境液體只能經由半透塞24及26進八室 2 〇 ’這樣，活性劑於穩定流下經由出口 2 2排出，此排出速 率對應於環境内的水經由半透塞2 4及2 6流入室2 〇内遇水 -11 - 私紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公褒 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

4661 2 1 A7 B7 Θ 五、發明説明（ 膨脹的物料内的量。結果，塞及活性劑調配物可受保護免 於受損，即使儲器變形時其功能也不會受影響β此外，避 免使用密封劑及粘結劑，也解決了生物相容性及易於製造 的問題。 製造半透塞的物料是半滲透性妁，在受濕時能形成儲器 的形狀並粘於儲器的剛硬表面β半透塞是置於液體環境時 因水合而膨脹，這樣即在塞的配合表面與儲器的表面間形 成密封。儲器12及出口 22間的封與儲器12及塞24及26間 的封可設計成能耐受裝置所產生的最大滲透壓。於另一較 佳具體實施例中，塞24及26各設計成能耐受1〇倍的滲透 劑隔間2 0所產生的壓力。於又一具體實施例中，塞2 4及 26於内壓小於釋出回擴散調節出口所需的蜃力時，可從儲 器釋出。於此防斷裂具體實施例中，遇水膨脹的劑室可以 是開放的並減壓的，這樣可避免使擴散調節出口放大而有 大量活性劑釋出。於其他例子中，防斷裂系統需釋出活性 劑調配物而非遇水膨脹的劑調配物，半透塞必須是於壓力 大於出口的壓力下能釋出的。 不論是那一情形’半透塞必須長到能在使用條件下以封 的形式與儲器接合，即是，其縱橫比1 : 10至1 0 :丨長度比 直徑，較佳是1 : 2長度比直徑，常是7 : 10至2 : 1。此塞 必須能吸收其重量的0J。/。至200 %的水〇塞的直徑能在水 合前以封的形式裝於儲器内，於週邊的一處或多處與儲器 作封接觸，在受濕時能於原處膨脹與儲器形成更緊的封β 製成半透塞的聚合物物料因汲取速率及裝置構形而異，包 -12- 仁紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（2獻297公釐 ---------^------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁).

IP 經濟部中央·#準局MB；工消費合作社印製 4 6 61 2 1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 10 ---- 五、發明説明（） 括’但不限於，塑纖維素物料’增強的聚甲基甲基丙缔酸 酯’如羥基乙基甲基丙缔酸酯（HEMA)，及有彈性的物料 如聚脲烷及聚醯胺，聚醚-聚醯胺共聚物，熱塑共聚酯等。 活塞1 8分隔室2 0内的遇水膨脹劑與室〗8内的活性劑，必 須疋能在儲器1 2内的壓力下作密_备運動的。活塞1 8較佳是 用較儲器1 2低硬度測量器的物料製成，且須能變形以適合 儲器腔，與儲器12形成液體緊密壓縮的封。製造活塞的物 料較佳是可植入的彈性體物料，包括，但不限於，聚丙缔 .’橡膠，如EPDM，矽橡膠，丁基橡膠，等等，及熱塑彈 性體’如塑聚氯乙烯，聚尿烷，散妥普侖（Sant〇prene), C-Flex TPE (Consolidated Polymer Technologies Inc.生 產） ，等等。活塞可以是自載（self_loading)的或壓縮载 (compression loaded)設計。- 回擴散調節出口 2 2構成投遞徑路，活性劑經此徑路由室 1 8流至植入位，活性劑於此處被吸收。.出口 2 2及儲器1 2 間的封可設計成耐受裝置内所產生的最大滲透壓或是設計 成上述的防斷形。與較佳具體實施例中，釋出回擴散調節 出口 22所需的壓力至少是移動活塞16所需壓力的1〇倍及 /或至少是室18内壓力的1〇倍。 活性劑的外流路徑是由回擴散調節出口 2 2的配合表面與 儲器12間所形成的徑路3 4。徑路的長度，内橫斷面形狀及 出口徑路3 4或3 6的面積係選擇能使活性劑的外流平均綠性 速度大於使用環境内物質因擴散或滲透所致的線性内流速 度，這樣可使回擴散及其污染泵内部的影響，使調配物不 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓） . 棄-- f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _______B7 五、發明説明（11 ) 安定’稀釋調配物或改變調配物的影響減小。活性劑的釋 出率可藉修改徑路的幾何構形改變，其間的關係如下所示。 流出出口 2 2之活性劑之對流決定於系統之没取速率及室 2 0内的活性劑的濃度.，可以下式代表：

Qca = (Q)(Ca) (1) 此處

Qca爲劑A之對流運送，以毫克/天表示 Q爲劑及其稀釋劑之總對流運送，以公分3 /天表示 C a是室2 0内碉配物中劑A之濃度.，以毫克/公分3表示 劑A經由出口22内的物料的擴散流爲劑濃度 '流徑路3 4 或3 6的橫斷面構形、劑擴散性及流徑路3 4或3 6的長度的 函數，可以下式代表：

Qda = D r2ACa/L (2) 此處

Qda爲劑A之擴散運送，以亳克/天表示 D是經徑路34或36内的物料的擴散性，以公分2/天表 示 r是流徑路的有效内半徑，以公分表示 △ Ca是儲器.内劑a的濃度與出口 22外體内劑A的濃度 差，以毫克/公分3表示 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) I. ····.} --/. --------------.1,· ·ί------1---^-----__ 466121 A7 B7 五、發明説明（ L是流徑路長度，以公分表示 一般而έ，儲器内劑的濃度較口外體内的劑的濃度大得 多’這樣差ACa可由儲器内劑的濃度(^估計出。

Qda = 〇 ^ r2ACa/L (3) 一般而維持劑的擴散流小於對流的1 。可以下式代表 Qda’Qca=D 江 r2 Ca/QCaL=D π r2/QL<0.1 (4) 方程式4表示容積流率及徑路長度增加時相對擴散流減小 ，擴散性及管半徑增加時相對擴散流減小，且取決於藥物 濃度。圖4即0方程式4製成，爲長度（L)及直徑（d)的函數 ’ D = 2 X 1 0_6公分2/秒 ’ q = 〇 36微升/ 天。 ' 在口開放至室1 8内時，水的擴散流可以這樣估計： (請先閱讀背面之注$項·#填寫本頁) . . ^----------、一 經濟部中央標準局貞工消費合作社印¾ Q'vd(res) = C0Qe 卜 QL/Dwa) ⑴ 此處 C 〇爲水的滚度概況’,以毫克/公分3表示 Q是質流率，以毫克/天表示 L是流徑路長度，以公分表示 D w水經由流徑路内物料的擴散性，以公分2 /天表示 A是流控路横斷面積，以公分2表示 .__-15- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4現格（2ιΕΓ297公楚） 訂 ^/!v----- A7 B7 五、發明説明（13 ) 橫越口的流體動力壓力降値可以下式計算： A P = 8 Q L (6) 4661 2；1 同時解方程式（4)，（5)及（6H專表1所列之値，其中： Q =0.38微升/天'

Ca =0.4毫克/微升 L = 5公分

Da =2.00 E-06 公分 2/秒 μ =5.00 E+02 cp

Cw。=0毫克/微升 Dw =6.00 E+06 公分 2/秒 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藥; 的擴散及汲取 .水侵> 壓力下雜 有效口 汲取速度 擴散 擴散/回流 直徑 橫斷面積 QCa Q〇a QDa/QCa QDW Qdw ΔΡ (毫升> (毫米2) 毫克/天 亳克/天 毫克/天 毫克/年 碎/吋2 1 0.00051 0.152 0.0001 0.0005 0 0 1.55800 2 0.00203 0.152 0.0003 0.0018 1.14E-79 4.16E-77 0.09738 3 0.00456 0.152 0.0006 0.0041 4.79E-36 1.75Ε-3Ϊ 0.01923 4 0.00811 0.152 0.0011 0.0074 8.89E-21 3.25E-18 0.00609 5 0.01267 0.152 0.0018 0.0115 1.04E-13 3.79E-11 0.00249 6 0.01824 0.152 0.0025 0.0166 7.16E-10 2.61E-07 0.00120 7 0.02483 0.152 0.0034 0.0226 1.48E-07 5.4E-05 0.00065 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 4661 2:1 A7 B7 五、發明説明（14 ) 8 0.03243 0.152 0.0045 0.0295 4.7E-06 0.001715 0.00038 9 0.04105 0.152 0.0057 0.0373 5.04E-05 0.018381 0.00024 10 0.05068 0.152 0.0070 0.0461 0.000275 0.100263 0.00016 11 0.06132 0.152 0.0085 0.0558 0.000964 0.351771 0.00011 12 0.07298 0.152 0.0101 0.0664 0.002504 0.913839 0.00008 13 0.08564 0.152 0.0118 0.0779 0.005263 1.921027 0.00005 14 0.09933 0.152 0.0137 0.0903 0.00949 3.463836 0.00004 15 0.11402 0.152 0.0158 0.1037 0.015269 5.573195 0.00003 16 0.12973 0.152 0.0179 0.1180 0.022535 8.225224 0.00002 17 0.14646 0.152 0.0202 0.1332 0.031114 11.35656 0.00002 18 0.16419 0.152 0.0227 0.1493 0.040772 14.88166 0.00001 19 0.18295 0.152 0.0253 0.1664 0.051253 18.70728 0.00001 20 0.20271 0.152 0.0280 0.1844 0.062309 22.7427 0.00001 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此等計算顯示，在所需使用條件下，裝置以口直徑爲約3 至1 0微米/長度以2至7公分爲合宜。較佳實施例中，橫越 口的壓力下降値小於所需釋出回擴散調節出口 2 2的壓力的 10%。 回擴散調節出口 2 2較佳是形成螺紋徑路3 4或3 6，以機械 方式將出口聯於儲器内，不使用粘結劑或其他封劑，成爲 長流路。此回擴散調節出口係用惰性的及生物相容性的物 料製成，此等物料選自，但不限於，金屬，包括但不痕於 鈦，不銹鋼，鉑及其合金，及鈷合金等，及聚合物，包括 但不限於，聚乙烯，聚丙烯，聚碳酸酯，及聚甲基甲基丙 -17- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 466彳 21 A7 _____B7 五、發明説明（15 ) 烯酸酯等。流徑路一般長約0.5至2 0公分，較佳是約1至1 〇 公分’直徑約〇·〇〇1至0.020对，較佳是約〇 〇〇3至0.015对， 流量約0.02至50微升/天，一般是0.2至10微升/天，常 是0.2至2,0微升/天.。此外，回擴散調節出口端可聯於一 導管或其他系統，以便投遞活性劑調配物至離開植入的部 位。此種系統是此技藝已知的，見，例如，美國專利 3,732,865及4,34〇,〇54號所述，今並附上此等專利供參考。 此外，此流徑路可用於此處所述之液體吸收裝置以外的系 '統。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述發明裝置構形也容許從開始至穩定的流素率間做最 小的延遲。此係部份藉半透塞2 4或2 6的構形完成》在水被 半透塞吸收時，半透塞即膨脹。但其放射性的膨脹受剛性 儲器1 2的限制，是以膨脹須作線性發展，室1 8内的遇水膨 脹的劑即被推壓，此遇水膨脹的劑又推壓活塞1 6 〇這樣， 在水到達遇水膨脹的劑之前:即開始汲取，否則需在汲取開 始前水到達遇水膨脹的劑。爲了促成可靠的開始，流徑路 3 4内可先載入室1 8内的活性劑。此外，出口 2 2的幾何構 形容許起始投遞，此起始投遞是受沿出口長度的藥物濃度 梯度的影響。開始時段小於預定投遞時段的約2 5 %，常是 .小於預定投遞時段的約1 〇 %，一般是少於5 % β於較佳的供 一年用的系統的具體實施例中，至少有70〇/〇的穩定流率於 第14天達成。 室2 0内的遇水膨脹的劑調配物較佳是組織可耐受的調配 物’其高參透壓·及高溶解度在長時間内推動活性劑，同時 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 4 6 61 2 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 半透膜内吸入其飽和水溶液。遇水膨脹的劑較佳是選皮下 纽織能耐受的，並且理論上，形成的濃度容許留於病人體 内的裝置在較標籤所示更長的時間内繼續给藥。於較佳的 具體實施例中，此遇水膨脹的劑在正常使用下，應不經半 透塞2 4或2 6擴散出或滲透出可知的量（例如少於8 0/〇)。滲 透劑，如NaCl與合適的打片劑（澗滑劑及結合劑）及粘度改 變劑，如羧基甲基纖維素鈉或聚丙烯酸鈉，是較佳 的遇水 膨脹劑。其他可用作遇水膨脹劑的滲透劑包括參透聚合物 及生滲物（osmagents)，見，例如，美國專利5,413,572所述 ’今一併附上供參考。遇水膨脹的劑的調配物可以是泥樣 物’錠’模製的或擠壓的物料，或其他此技藝已知的形式 A 2 0内可加.液體或明膠添加物或填充劑以排除渗透起動 劑周園空間中的空氣。把此裝置中的空氣排出應意爲投遞 速率不易被正常的外部壓力變化所影響（例如土 7磺/吋2 )( ± 5大氣壓））。 本發明裝置可用於投遞各種活性劑。此等劑包括，但不 限於，藥理活性的肽及蛋白質，基因及基因產物，其他基 因治療劑，及其他小分子。多肽可包括，但不限於，生長 激素’生長激素類似物，生長素介質-C，促性腺釋出激素 ’卵泡刺激激素，黃體化激素，LHRH，LHRH類似物，如 屢普來得（leuprolide)，拿法雷林（nafarelin)及格斯雷林 (goserelin) ’ LHRH激動劑及拮抗劑’生長激素釋出固子 ’降鈣素，促性腺激素，如絨毛膜促性腺激素，後葉催產 素’哦克垂太得（octreotide)，生長激素加胺基酸，後葉加 -19- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2丨0X297公釐） (諸先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央楯準局貝工消費合作社印製 4 6 61 2.1 A7 R7 __ , -(7 — "— —---- -.....- 五、發明説明（） 壓素，促腎上腺皮質激素，上皮生長因子，催乳素，生長 激素釋出抑制因子’生長激素加蛋白質，促腎上腺皮質 激素，賴胺酸加壓素，多肽，如促甲狀腺激素釋出激素， 甲狀腺刺激激素，促胰腺素，促胰酶素，腦啡肽，胰高血 糖素’内部分泌的並經血流分佈的内分泌劑，等等。還可 投遞的劑包括-抗跋蛋白酶，因子VHI，因子JX及其他 凝血因子’胰島素及其他肽激素’腎上腺皮質刺激激素， 甲狀腺刺激激素，及其他腦下垂體激素，干擾素a，A， 及A ’紅血球生成素，生長因子，如GCSf，GMCSF，類 胰島素生長因子1，組織纖維蛋白溶酶原活化因子，C D 4 ，dDAVP，白細胞間素_ 1受體拮抗劑，腫瘤壞死因子，胰 酶’乳糖酶，細包活素，白(細胞間素_丨受體拮抗劑，白細 胞間素-2，腫瘤壞死因子受體，腫瘤抑制劑蛋白質，細胞 毒素蛋白質，及重組抗體與抗體片.，等等。 上述的劑可用於治療各種疾病，包括但不限於，血友病 及其他血液疾病’生長疾病，糖尿病，白血病，肝炎，腎 衰竭’ ΗIV感染，遺傳疾病如腦甞酯酶缺乏及脱胺酶缺 乏’高血壓，皞毒性休克，自體免疫疾病如多發性硬化， 葛雷夫氏病，系統性紅斑狼瘡及類風濕關節炎，休克及消 耗性疾病，*性纖維性變，乳糖耐受不良，克郎氏病 (Crohn’s disease)，發炎性腸病，胃腸及其他癌症。 此等活性劑可以是無水的或是水溶液，懸浮液或與臀藥 上可接受的載體或載劑所成的複合物，這樣可製成可流動 的調配物，此種調配物可長時間於架上或冰凍儲存，也可 -20- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 ------訂-------fe(r----

2/I 五 、發明説明（18 ) A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 儲存於植入的投遞系統内。此等調配物可含醫藥上可接受 的載劑及其他惰性成分。此等活性劑可以是各種形式，如 不帶電子的分子，分子複合物的成分或醫藥上可接受的鹽 。也可使用此等劑的.簡單衍生物（如藥前體，醚，酯，醯胺 ’等），此等衍生物易於爲體内的pH、酶所水解。 也應了解到，本發明裝置内的調配物内可加一種以.上的 活性劑，此處所用"劑,,一詞不排除使用二種以上的劑。本 發明給藥裝置可用於，例如，人或其他動物。使用環境爲 液體環境，可包括任何皮下位置或體腔，如腹膜或子宮， 而且可以是或不是活性劑調配物的終投遞點。於治療過程 中病人可使用單一给藥裝置或多個给藥裝置。此等裝置設 计成在預定給藥時間内維持於植入狀態。如果此等裝置在 給予後未曾取出，此等裝置可設計成能耐受遇水膨脹的劑 的最大滲透壓，也可設計成有一副導管以釋出此裝置内所 產生的壓力。 本發明裝置較佳是在使用前滅菌，特別是作植入使用時 。此種減菌可藉分別將各组件滅菌完成，例如用加瑪射線 ’蒸器滅菌或過濾滅菌，然後組裝成終系統。或者，先組 裝成系統然後使用合適的方法滅菌。 本發明裝置的製備 儲器12較佳是用金屬棒作機械加工或用聚合物作擠壓或 射出成形製備。儲器頂端部分可如圖丨所示是開放的，或 如圖2所示含有腔。 在儲器12是如圖1所示爲開放的時，以機械方法將半透 -21 本紙張尺度適用中國國家榡準（CMS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 6 612； 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 塞2 4由儲器外面插入，在播入活塞及遇水膨腺的劑的調配 物之前或之後不使用粘結劑。儲器1 2可可製有溝或螺紋， 此溝或螺紋與塞24的凸緣或螺紋相結合。 在儲器1 2是如圖2所示爲含有腔的時，此腔可以是圓柱 形，如圖5所示，可以是如圖6所'示的呈階梯形，或如圖7 所示的呈螺旋形，或如圖8所示的呈間距構形。然後將半 透塞26射入、插入、或以其他方法組合入腔内，使與儲器 壁形成封。 以機械方法或焊接或射入插入塞2 6後，將遇永膨脹的劑 裝入儲器内’然後播入活塞，同時以逋當的步骤排出空氣 。用注射筒或準確的给藥泵將活性劑裝入裝置内。將擴散 減速劑插入裝置内，一般是藉旋轉動作或軸壓插入。 以下諸實例説明本發明。此等實例不能認作是本發明範 園的限制。精於此技藝者在看了本揭示、圖解及此處的申 請專利範圍後，會將此等實例作各種變化及替代。 實例 實例1 -有HDPE儲器今裝置的製備 用下列組件製成含屢普來得醋醆鹽供治療前列腺癌之系 統： 儲器（HDPE)(外直徑5毫米，内直徑3毫米） 活塞（Santoprene®) 滑潤劑（矽氧烷醫用液） 壓縮的滲透起動劑（6 0% NaCl，4 0%羧基甲基纖維素鈉） 膜塞（Hytrel聚醚-酯阻斷共聚物，射出成形成需要形狀） -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4it格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T.

M;JH A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（20 回擴散調節出口（聚碳酸酯） 活性劑（0.78克60%的两二醇及40%屢普來得醋酸鹽） 組裝 用矿氧烷醫用液將活塞及儲器内直徑輕輕滑潤。將活塞 16插入宣20之開口端。然後將二..份滲透起動劑錠（各4〇毫 克）插於活塞16頂端》插好後，滲透起動劑用儲器端沖刷 。將塞與儲器排好，輕輕將塞推至與儲器接合以插入膜塞 24。將活性劑載入注射筒内，用注射筒將此物質由室“的 開口端注入室内，直至調配物距端約3毫米。裝好的儲器 離心（出口端向上"）以除去氣泡，此氣泡是裝調配物時進 入調配物的。將出口22螺旋進儲器的開口端，直至完全接 好。在螺旋進出口時，有過量的調配物從口流出，表示已 裝滿。 實例2 -實例1裝置的插入 實例1裝置的插入是在無菌條件下用套針完成，此套針類 似於植入Norplant®避孕植入物於皮下位置所用者？插入處 一般是上臂内侧，肘上8至1 〇公分。 將此面積麻醉，於皮膚作一切口 ^切口約4毫米長。將套 針插入切口，直至套針尖距切口 4至6公分。然後由套針取 出填塞器，將實例1裝置插入套針内。使用填塞器將裝置 推至套針開口端。然後將填塞器固定，使實例1裝置不會 移動，同時由裝置及填塞器上抽出套針。然後取出填塞器 ’留裝置於良好控制的位置。然後用皮膚閉合鮮將切口邊 緣固定。將此面積蓋好，保持乾燥2至3天。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )機格（ 210X297^7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4661 2 1 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 實例3 -實例1裝置的取出 實例1裝置以下法取出：以手指觸摸上臂找出裝置位置。 然後將裝置一端的面積麻醉，經皮膚及圍繞裝置面積的纖 維囊狀组織作近4毫米的垂直切口。推切口反向的裝置的 一端，使進切口的一端露出切口.。用手術刀切除剩留的纖 維組織。取出後可用實例2方法再裝一新裝置。 實例4 -實例1裝置的投遞速率 於各玻璃試管内裝進35毫升蒸餾水，然後置於37°C的水 .浴内。於每一試管内置一個實例1裝置，週期性的變換各 試管。此系統所的投遞速率概沉如圖9所示。此系統無開 始時間’因爲此系統展現開始高釋出時段，繼續於2〇〇天 内展現低而穩定的釋出。 實例5 -投遞速率概況 、 於各玻璃試管内裝進35毫升蒸餡水，然後置於37 °C的水 浴内。待試管升至此溫度後，於每一試管内置放一個實例 1所述裝置，但此裝置有下述之膜物質，並含1 %的水内的 F D & C藍色染料，此染料作爲藥物調配物。試管内的水滲 透過膜，引起此系统汲取調配物（藍色染料）進入試管内週 圍的水中。隔一定時間後將系統換於新試管内β用分光光 度計測定每一試管内藍色燃料的濃度以測出染料的釋出量 。由總釋出的染料，管内的水容積，開始時染料'的濃度， 及系統置放於試管内的時段，計算汲取速率。圖1 〇及11示 二種不同的試驗。圖10顯示三種有不同塞i物質（Hytrel® 2 ，3及1 2月系統）的不同的系統，而圖1 1示有不同塞物質的 -24- 本紙張尺度適用中國國家棹準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 46612 1 A7 B7 五、發明説明（22 ) 4種系統。此等物質是 藍 物質 1月 Pebax 25(聚醯胺） 2月 Pebax 22(聚酿胺） 3月 聚尿烷（HP60D) 12月 Pebax 24(聚酿胺） 1 ，是所用膜而定，能投遞2到12個月 實例6 - 有鈦儲器之投遞裝置乏製備 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 用下列组件製成含屢普來得醋酸鹽供治療前列腺癌之系 統： 儲器（欽’ Ti6A14V合金）（外直徑、4毫米，内直徑3毫米） 活塞（C-Flex®) / 滑潤劑（矽氧烷醫用液） 壓縮的滲透起動劑（76.4% NaCl，15.5%瘦基曱基纖維素 納，6%聚乙吡咯烷酮，0<5〇/〇硬脂酸酯，；1.6〇/〇水） PEG 400 ( 8毫克，加於滲透起動劑内填滿空氣空間） 膜塞（聚尿烷聚合物，射出成形成需要形狀） 回擴散調節出口（聚乙婦） 藥物調配物（0.150克6 0%水及4 0 %屢普來得醋酸鹽） 組裝 將活塞及儲器内直徑輕輕滑潤e將活塞於膜端插入約5 公分至儲器内。.儲器内加PEG 400。然後躲二個滲透起動 劑劑鍵（各40毫克）由膜端插於儲器内。插好後，滲透起動 -25- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公趁 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4661 2 1 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（23 ) 劑用儲器端沖刷。將塞與儲器排好，輕輕將膜塞推至與儲 器完全接合。將調配物載入注射筒内，用注射筒將調配物 由出口端裝進儲器，此係藉將調配物注射入開放管内直至 調配物距端約3毫米完成。將裝好的儲器離心（出口端》向 上"）以除去氣泡，此氣泡是裝調配物時進入調配物的。將 出口螺旋進儲器的開口端，直至完全接好。在螺.旋進出口 時，有過量的調配物從口流出，表示已裝滿。 實例7 -有鈦儲器之屢普來得醋酸鹽投遞裝置之製備 用下列組件製成含屢普來得醋酸鹽供治療前列腺癌之系 統： 儲器（欽.，Ti6A14V合金）（外直徑4亳米，内直徑3毫米，· 長4·5公分） - 活塞（C-Flex® ΤΡΕ彈性體，可從 Consolidated Polymer Technologies Inc.購得） 滑潤劑（矽氧烷醫用液360) 壓縮的滲透起動劑（76.4% NaCl，15.5%羧基甲.基纖維素 鈉，6 %聚乙p比洛規酮，0.5 %硬脂酸镁，1.6 %水， 總重50毫克） PEG 400 ( 8毫克，加於渗透起動劑内填滿空氣空間） 膜塞（聚尿烷聚合物，吸收20%水，射出成形成需要形狀 ，3毫米直徑X 4公分長） 回擴散調節出口（聚乙烯，6微升X5公分管） 藥物調配物（溶於D M S Ο内之屢普來得醋酸鹽，測定屢普 來得含量爲65毫克） -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i'>c- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 4661 2 1

組裝 此系統以實例6方法組裝，以無菌方法組裝^ _線照射過 的各次組件，並於無菌下裝進過濾滅菌的屢普來得DMSO 調配物·。 釋出速率_ 〆 此等系統投遞約0.35微升/天屢普來得調配物，内含每 天投遞平均150微克屢普來得的量。此等系統至少以此速 率投遞屢普來得一年。此等系統於第14天達近7〇%穩定態 投遞。 植入及取出 此等系統可使用實例2所述切口及套針方法在局部麻醉下 植入給患晚期前列腺癌的病人。、 此等系統可於一年後以實例3所述方法在局部麻醉下取出 。同時可植入新系統。 實例8 -前列腺癌之治療 屢普來得爲LHRH激動劑，連續以治療劑量給予時其作 用如促性腺激素分泌強力抑制劑。對動物及人的研究顯示 *開始刺激後慢性給予屢普來得醋酸鹽產生睪丸類固醇生 成被抑制的結果。停止藥物治療後此效果是可逆轉的。屢 普來得的給予導致特定激素依賴腫瘤（Noble及Dunning雄鼠 的前列腺腫瘤及雌鼠之由DMBA引起的乳房腫瘤）生長被 抑制及生殖器官的萎縮。於人類，給予屢普來得醋酸鹽， . ··· 開始時使循環中.的黃體化激素（LH)及濾泡刺激素（FSH)增 加，導致性腺類固醇（雄性的睪丸酮及二氫睪丸酮）含量的 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

4661 2 1 25 經濟部中央標準局貞工消費合作社印«. A7 B7 五、發明説明（ 暫時性增加=但如繼續給予屢普來得醋酸鹽，結果使LH及 FSH含量減少。於雄性，睪丸酮減少至去勢量。開始治療 後二至六星期即有減少發生，前列腺癌病人睪丸酮之去勢 量達數年之久。屢普來得醋酸鹽經口給予時則無效。 此等系統可如實例7製備，然後以所述方法插入。使用此 系統陸續给^屢普來得一年會減少睪丸酮至去勢量。 上述實例僅爲易於了解。不應理解爲對本發明的限制， 因爲精於此技藝者會明顯地知道還可作修改。 -28- 本紙張尺度適用中國國家操準（CMS ) A4规格（210X297公楚） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

^8ήΤ0Π709 鑽選 466121 請案 A7 中文説明書修正頁(87年8月） B7

五、發明説明（） 圖號説明： 10 液體吸入系統 12 不浸透儲器 16 活塞 18第一室 20 第二室 22 回擴散調節出口 24 遇水膨脹的半透塞 2 6 ··遇水膨脹的半透塞 34 螺纹狀流徑路 36 流徑路 3 8 儲器1 2内表面上的螺紋 40 回擴散調節出口 50 半透塞24之上部 56 半透塞24之凸緣端蓋部份 60 螺脊 6 2 儲器1 2之頂端 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -28a- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 1. 一種吸液式裝置，其係用於投遞活性劑至可 利用之液體環境，該裝置包括遇水膨脹的半 通透姝物料，此半通透性物料係與不可通透 性儲器内表面之一端，活塞及活性劑成密封 關係而容置，該活性劑在遇水膨脹的物料膨 脹時，即從此裝置被置換排出。 2. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中塞子 的縱橫比是1 : 1 0至1.0 : 1長度比直徑。 3. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中半通 透性物料係組裝入儲器的開口端。 4根據申請專利範圍第1項之裝置，其中半通 透性物料係組裝入該儲器空腔内。 5. 根據申請專利範圍第4項之裝置，其中空腔 的形狀係選自：圓柱、階梯、螺紋及間距構 形。 6. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中半通 透性物料係選自包括塑造的纖維素物料，聚 尿烷及聚醯胺β 7. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中活性 劑係選自包括蛋白質，肽或基因治療劑。 8. 根據申請專利範圍第1項之裝置，其中活性 劑係投遞於遠離該裝置之位置。 9. 一種可植入裝置，其係用於投遞活性劑至可 利用之液體環境，該裝置包括活塞、遇水膨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝- 訂_ _、w_ 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

   4661 2；t 六、申請專利範圍 .--------C裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 脹之半透塞、儲器及吻合的回擴散調節出π ，其中活性劑的流徑包括由儲器之吻合表面 及回擴散調節出口表面之間所形成的徑路。 10. 根據申請專利範圍第9項之裝置，其中活性 劑的投遞速率是0. 02至5 0微升/天。 11. 根據申請專利範圍第9項之裝置，其中活性 劑係選自包括蛋白質，肽或基因治療劑。 12. 根據申請專利範圍第9項之裝置，其中活性 劑係投遞於遠離該裝置之位置。 13. —種在預定投藥期間使活性劑儲存可利用之 液體環境中之裝置，此裝置包括含活性劑的 儲器，該儲器係至少部分由金屬物料製成， 該儲器與活性劑接觸的部分不會與活性劑起 反應，與活性劑接觸的該金屬物料係由選自 鈥及其合金之物料所製成。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之裝置，其中鈦合 金是至少6 0 %的鈦。 經濟部中央捸牟局員工消费合作社印製 15. 根據申請專利範圍第1 3項之裝置，其中活性 劑係選自包括蛋白質，肽或基因治療劑。 16. 根據申請專利範圍第1 3項之裝置，其中活性 劑係投遞於遠離該裝置之位置。 17. —種可植入的吸液式活性劑投遞系統，其包 括不可通透性儲器，並含有活塞，此活塞將 儲器分成含活性劑室及含遇水膨脹劑室，其 -2- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公；绝}

   AS 66121 ll D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中含活性劑室具有回振散調節出口，而含遇 水膨脹劑室則有半通透性塞.子；其中此塞子 可在内壓低於遇水膨脹劑所產生的最大滲透 壓時，由儲器釋出。 18. —種可植入的吸液式活性劑投遞系統，其_包 括不可通透性儲器，並含有活塞，此活塞將 儲器分成含活性劑室及含遇水膨脹劑室，其 中含活性劑室具有回擴散調節出口，而含遇 水膨脹劑室則有半通透性塞子；其中此出口 在内壓低於遇水膨脹劑所產生的最大滲透壓 時，由儲器釋出。 19. 一種吸液式可植入活性劑投遞系統，其係於 預定投藥期間用於投遞活性劑至可利用之液 體環境，包含一不可滲液之儲器並内含一活 塞，該活塞分隔該儲器成一活性藥劑室及一 遇水膨脹劑室，其中開始時間小於預定投藥 期的1 0 %。 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 20. —種製備吸液式可植入的活性劑投遞系統的 方法，其係於預定投藥期間用於投遞活性劑 至可利用之液體環境，該方法包括射出成形 半通透性塞子至不可通透性微器的一端内， 以使半.通透性塞子為儲器所保護。 21. —種用於投遞活性劑至可利用之液體環境的 可植入的·活性劑投遞系統，該活性劑如果在 -3- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）

   投遞前曝露於可利用之液體環境時，容易降 解，該系統包括： (a) 將系統分成第一室及第二室的活塞，第一 室及第二室各有開口端； (b) 於第一室之遇水膨脹劑調配物； (c) 於第二室之活性劑調配物； (d) 於第一室開口端之半通透性塞子；及 (e) 於第二室開口端之回擴散調節出口； 其中該系統有效地密封活性劑室並使其與可 利用之環境隔離。 22. 根據申請專利範圍第2 1項之活性劑投遞系 統，其中半通透性物料係選自包括塑造的纖 維素物料，聚尿烷及聚醯胺。 23. 根據申請專利範圍第2 1項之活性劑投遞系 統，其中活'性劑係選自包括蛋白質，肽或基 因治療劑。 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 > 24. —種回擴散調節出口，其適用於活性劑投遞 系統中，供投遞活性劑至可利用之液體環境 ，該出口限定流徑，其長度、内橫斷面形狀 及面積使活性劑的平均線性速度大於可利用 之液體環境的線性内流。 25. 根據申請專利範圍第2 4項之回擴散調節出 口，其中流徑為螺旋形。 26. —種半通透性塞子，其適用於活性_劑投遞系 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

   々、申請專利範圍 統，供投遞活性劑至可利用之液體環境，該 塞子遇水可膨脹，並於該投遞系統内作線性 膨脹，於投遞系統插入可利用之液體環境内 時開始泵壓活性劑。 27. 根據申請專利範圍第2 3項之活性劑投遞系 統，其中活性劑是L H R Η激動劑或拮抗劑。 28. 根據申請專利範圍第2 3項之活性劑投遞系 統，其中活性劑是屢普來得（leuprol ide)。 29. 根據申請專利範圍第2 3項之活性劑投遞系 統，其中活性劑是選自包括因子V I I I及因子 ΪΧ 0 30. —種可植入的屢普來得投遞系統，其包括： (a) 不可通透性儲器； (b) 將儲器分成第一室及第二室的活塞，第一 室及第二室各有開口端； (c) 於第一室之遇水膨脹劑調配物； (d) 於第二室之屢普來得調配物； (e) 於第一室開口端之半通透性塞子；及 經濟部中央揉準局員工消費合作社印策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} (f) 於第二室開口端之回擴散調節出口 一；- 其中此系統有效地封閉第二室並使屢普來得 調配物與可利用之環境隔離。 31. 根據申請專利範圍第3 0項之系統，其中儲器 是欽或敲_合金。 32. 根據申請專利範圍第30項之系統，其中活塞 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 4 6 61 2 1 A8 BS C8 D8 年 Λ 锢 六、申請專利範圍 是由OFex® ΤΡΕ製成》 33. 根據申請專利範圍第3 0項之系統，其中遇水 膨脹劑調配物含至少約6 4毫克NaCl。 34. 根據申請專利範圍第3 0項之系統，其中遇水 膨脹劑調配物含MaCl，膠凝滲透聚合物及顆 粒化與加工助劑。 35. 根據申請專利範圍第3 0項之系統，其於第一 室内還含有添加物。. 36. 根據申請專利範圍第3 5項之系統，其中添加 物是 PEG 400 。 37. 根據申請專利範圍第3 0項之系統，其中屢普 來得調配物是溶於DMS0内的屢普來得醋酸鹽 ，其屢普來得的分析含量為37%。 38. 根據申請專利範圍第3 0項之系統，其含6 5毫 克屢普來得。 39. 根據申請專利範圍第3 0項之系統，其中半通 透性塞子是由聚尿烷物料製成，吸水量2 0 % 〇 經濟部中央榡率局貝工消費合作社印裝 40. 根據申請專利範圍第3 0項之系統，其中回擴 散調節出口是由聚乙烯製成，具有螺旋形流 徑，直徑在0. 003至0. 020吋之間，長度為2至7 公分。 41. 根據申請專利範圍第3 0項之系統，其每天投 遞0. 35微升屢普來得調配物。 -6- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 661 2 1 ΙΓ月U補充| 六、申請專利範圍 42. 根據申請專利範圍第4 1項之系統，其連續投 遞屢普'來得調配物約一年。 43. 根據申請專利範圍第3 0項之系統，其於第1 4 天時達至少約7 0 %穩定態投遞。 44. 根據申請專利範圍第3 0項之系統，其每天投 遞約150微克屢普來得。 45. —種可植入的屢普來得投遞系統，其包括： (a) 鈥合金儲器； (b) 將儲器分成第一室及第二室的C-Flex® TPE活塞，第一室及第二室各有開口端； (c) 於第一室内之壓縮的以NaCl為基礎的滲 透起動劑及P E G添加物； (d) 於第二室内呈屢普來得醋酸鹽之DMSO溶 液的6 5毫克屢普來得； (e) 於第一室開口端内之半通透性聚尿烷塞 子，呈吸水20%;及 (f) 於第二室開口端内呈螺旋形流徑的聚乙 烯回擴散調節出口； 經濟部申央橾準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中此系統於皮下植入後連續每天投遞約 150微克屢普來得歷時約一年。 本紙張尺度適用中國囷家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐）