CN107405386A - 使用利西拉来治疗儿科2型糖尿病患者 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于儿科的利西拉来。

Description

使用利西拉来治疗儿科2型糖尿病患者

本发明的主题是用于儿科的desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉来)或/和其药学上可接受的盐。本发明的另一个主题是用于儿科的药物组合，所述组合包括(a)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，以及(b)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐。

另一方面是儿科患者的治疗方法，所述方法包括：将利西拉来或/和其药学上可接受的盐，任选地与二甲双胍组合，向有此需要的儿科患者施用。

在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血糖的浓度严格相关。升高的血糖水平，如在餐后出现，被胰岛素分泌的相应增加快速抵消。在空腹条件中，血浆胰岛素水平下降到基础值，其足以确保向胰岛素敏感器官和组织连续供应葡萄糖并且在夜间以低水平保持肝葡萄糖生成。

与1型糖尿病相比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，尤其在进行性病例中，认为使用胰岛素治疗是最合适的疗法，如有需要，其可与口服施用的抗糖尿病药物组合。

没有初始症状而历时数年的血液葡萄糖水平升高代表一种重大的健康风险。通过美国进行的大规模DCCT研究(糖尿病控制和并发症试验研究组(The Diabetes Controland Complications Trial Research Group)(1993)N.Engl.J.Med.329，977-986)可以清楚地显示，慢性的血糖水平升高是糖尿病并发症发展的一项主要原因。糖尿病并发症的实例是微血管和大血管损伤，其可能表现为视网膜病、肾病或神经病，并且导致失明、肾衰竭和肢体损失(loss of extremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。因此可以得出结论，改进的糖尿病疗法必须主要以尽可能保持血糖接近生理学范围为目标。

对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI)≥30kg/m²的患者，存在着一种特定的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与正常体重的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。

直到最近，2型糖尿病(T2DM)几乎是专有地成人疾病。与儿童肥胖增加的患病率相符，儿童和青少年T2DM发病率显著增加到占青少年诊断的所有T2DM新病例多达三分之一的程度。

当由于GH/IGF-1轴的生理变化导致胰岛素抵抗发展时，患有T2DM的儿童/青少年通常在10岁以后，在青春期中期到晚期被诊断出。像在成人中，儿童/青少年2型糖尿病的发病率在某些种族群体中最高(例如，美洲印第安人、非洲裔美国人、亚洲/太平洋岛民和西班牙裔)(加拿大糖尿病协会临床实践指南专家委员会(Canadian Diabetes AssociationClinical Practice Guidelines Expert Committee)，儿童和青少年的2型糖尿病，2008年临床实践指南(2008 Clinical Practice Guidelines)，S162-S167)。

糖尿病是EMA儿科工作组(EMA Paediatric Working Party)认为应该进行儿童药品研究和开发的一个治疗领域。2型糖尿病在儿科患者中可具有更早和更侵袭性的病程；因此，它们可能会处于发生并发症的更高风险中，并且在他们疾病的早期需要最好的血糖控制。

儿童的T2DM在许多方面不同于成人，其对潜在治疗具有重要影响。青春期似乎对儿童的2型糖尿病发展起主要作用。在青春期过程中，具有增加的对胰岛素作用的抵抗，导致高胰岛素血症。生长激素被认为是在青春期过程中导致胰岛素抵抗的候选物。平均生长激素水平在青春期过程中瞬时增加与胰岛素作用的降低相符。鉴于此信息，毫不奇怪，呈现儿童2型糖尿病的高峰年龄与青春中期的通常年龄相符。在具有胰岛素抵抗的遗传倾向的个体中，加上环境风险暴露，青春期过程中胰岛素抵抗的额外负担可使平衡从具有正常葡萄糖耐量的补偿性高胰岛素血症状态倾斜到持续超过青春期的胰岛素分泌不足和葡萄糖耐受不良状态(American Diabetes Association，Diabetes Care 2000，23(3)：381-389)。

在美国，大约12％的儿科2型糖尿病患者接受二甲双胍单一疗法，以及大约34％接受胰岛素单一疗法(Dombrowsky和Barrett，儿童的II型糖尿病：基于儿科健康信息系统(PHIS)的患病率分析(Type II Diabetes Mellitus in Children：Analysis ofPrevalence Based on the Pediatric Heath Information System(PHIS)Database)，American College of Clinical Pharmacology Annual Meeting September 22^nd-24^th2013，Bethesda，Maryland)。在许多儿科2型糖尿病患者中，疾病的进展快速，并且即使在二甲双胍的最大耐受剂量下仍可能变得不足以控制高血糖症。

然而，没有报道描述儿科群体中GLP-类似物的功效的研究。

二甲双胍是一种用于治疗对饮食调节没有反应的非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)的双胍类降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍控制肥胖患者的2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中，可能需要用于控制2型糖尿病的额外措施。

二甲双胍是1，1-二甲双胍的国际非专利药品名称(CAS号657-24-9)。

化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉来)是一种毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)的衍生物。AVE0010在WO 01/04156中作为SEQ ID NO：93公开：

SEQ ID NO：1：利西拉来(44个氨基酸)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

SEQ ID NO：2：毒蜥外泌肽-4(39个氨基酸)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

毒蜥外泌肽类(Exendins)是一组可以降低血糖浓度的肽。毒蜥外泌肽类似物利西拉来的特征是天然毒蜥外泌肽-4序列的C末端截短。利西拉来包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的6个C末端赖氨酸残基。

利西拉来还被称为des-38-脯氨酸-毒蜥外泌肽-4(希拉毒蜥)-(1-39)-肽基戊-L-赖氨酰-L-赖氨酰胺(CAS号320367-13-3)。

本发明的目的可见于改善患有糖尿病，尤其是2型糖尿病的儿童和青少年的抗糖尿病治疗。

在本发明的实施例1和2中，在平均HbA_1c为8.65％并且平均体重为84.7kg的12名2型糖尿病(T2DM)儿科患者的标准化液体早餐后，与安慰剂比较，使用单次剂量利西拉来5μg和10μg观察到血浆葡萄糖的非显著下降(校正的血浆葡萄糖AUC_{0：30h-4：30h}和血糖AUC_{0：30h-4：30h})。相比之下，在患有T2DM的12名成人患者中，与安慰剂相比，单次剂量利西拉来5μg和10μg显著降低血糖(校正的血糖AUC_0:30h-_4：30h和血浆葡萄糖AUC_{0：30h-4：30h})。在可评估的儿科患者中，对于两种剂量组，利西拉来暴露相似，而在成人患者中，利西拉来暴露剂量按比例增加。在儿科患者中，对于利西拉来5μg，暴露与在成人中相似，但是对于利西拉来10μg，暴露较低。单次剂量利西拉来5μg和10μg在这个短期的研究中在儿科和成人患者两者中是安全的并且耐受良好的。

总之，实施例1和2证实了在5μg剂量的儿科和成人患者中可比较的药代动力学(PK)和药效学(PD)特征，以及未预期的安全结果。

本发明的实施例1和2确认，与儿童和青少年比较，成人患者具有不同的病理生理。儿科2型糖尿病患者对标准化液体早餐的反应不同于成人患者对标准化液体早餐的反应。在儿科对照群体(安慰剂组)中，在试餐后大约1小时观察到峰值胰岛素浓度(图12)，随后快速下降。在成人对照群体(安慰剂组)中，餐后胰岛素峰值更大。在试餐后大约2小时观察到峰值胰岛素浓度(图11)。观察到餐后C肽浓度的类似差异(图13和14)。

与这些发现一致，与成人患者群体获得的效果相比，确认了利西拉来在儿科患者中的效果的差异。在安慰剂组中发现的上述餐后胰岛素和C肽分泌的时间差异在利西拉来下也被观察到。

10μg的剂量时，儿科患者利西拉来的利西拉来暴露小于成人(图15和16)。通过使用利西拉来治疗降低的餐后血糖(PPG)小于成人患者，并且由于患者数量少，而不明显(图5至8)。

出人意外地，5μg的剂量时，利西拉来表现出血浆葡萄糖水平显著低于成人患者(图9和10)。

总之，实施例2的结果表示儿科2型糖尿病患者和成人患者的病理生理学差异。利西拉来可以降低儿科患者的餐后血浆葡萄糖、餐后胰高血糖素和胰岛素分泌的事实表示利西拉来在该患者组的治疗中有效。

本发明的实施例3描述了在2型糖尿病使用二甲双胍和/或基础胰岛素不足以控制的儿科患者中对利西拉来的安全性、药代动力学和药效学的随机化、双盲、安慰剂对照、剂量升高的研究。

本发明的第一方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其用于儿科。

本发明的另一方面是用于儿科的药物组合，所述组合包含

(a)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，以及

(b)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐。

本发明的又一方面是用于儿科的药物组合，所述组合包含：

(a)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，

(b)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐，以及

(c)基础胰岛素或/和其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面是用于儿科的药物组合，所述组合包含

(a)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，以及

(b)基础胰岛素或/和其药学上可接受的盐。

如本文所使用的“根据本发明治疗的”、“根据本发明的治疗”或“根据本发明的儿科治疗”指如本文所定义的通过本文所述的(i)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，或(ii)药物组合来治疗儿科患者。

需要根据本发明所述的儿科治疗的患者的年龄可具有至少10岁的年龄。

如本文所述需要根据本发明所述的儿科治疗的患者可以具有小于18岁的年龄。

优选如本文所述需要根据本发明所述的儿科治疗的患者可以具有(a)至少10岁的年龄，且(b)小于18岁的年龄。

如本文所述需要根据本发明所述的儿科治疗的患者可患有2型糖尿病。

根据本发明治疗的儿科患者可以是患有2型糖尿病的受试者，其中2型糖尿病通过使用二甲双胍单一疗法的治疗不足以控制，例如使用剂量为至少1.0g/日的二甲双胍或至少1.5g/日的二甲双胍三个月，或/和剂量为最大2.0g/日的二甲双胍3个月的治疗不足以控制。

根据本发明治疗的儿科患者可以是患有2型糖尿病的受试者，其中2型糖尿病通过使用基础胰岛素或/和二甲双胍的治疗不足以控制，例如使用剂量为至少1.0g/日的二甲双胍或至少1.5g/日的二甲双胍三个月，或/和剂量为最大2.0g/日的二甲双胍3个月的治疗不足以控制。

根据本发明治疗的儿科患者可以是患有2型糖尿病的受试者，其中2型糖尿病通过使用基础胰岛素单一疗法的治疗不足以控制。

在本发明中，通过使用二甲双胍单一疗法的治疗(单独使用二甲双胍的治疗)“不足以控制”指二甲双胍单一疗法不足以除去糖尿病的症状。尤其是，通过使用二甲双胍单一疗法的治疗“不足以控制”指在例如餐后血浆葡萄糖浓度、血糖波动或/和空腹血浆葡萄糖浓度方面，患者没有达到血糖正常值。

在本发明中，通过使用二甲双胍或/和基础胰岛素的治疗“不足以控制”指仅该疗法不足以除去糖尿病的症状。尤其是，使用二甲双胍或/和基础胰岛素的治疗“不足以控制”指在例如餐后血浆葡萄糖浓度、血糖波动或/和空腹血浆葡萄糖方面，患者没有达到血糖正常值。

在本发明中，通过使用基础胰岛素单一疗法的治疗(仅使用基础胰岛素的治疗)“不足以控制”指仅该疗法不足以除去糖尿病的症状。尤其是通过使用基础胰岛素单一疗法的治疗而“不足以控制”指在例如餐后血浆葡萄糖浓度、血糖波动或/和空腹血浆葡萄糖方面，患者没有达到血糖正常值。

术语通过使用二甲双胍单一疗法的治疗“不足以控制”尤其涉及根据本发明的治疗开始前的一段时间。可以在根据本发明所述的治疗开始前诊断出使用二甲双胍的单一疗法是否足以控制2型糖尿病。例如，所述诊断可以在本发明所述的疗法开始前1个月内、2个月内或3个月内进行。

术语通过使用二甲双胍或/和基础胰岛素的治疗“不足以控制”尤其涉及根据本公开的治疗开始前的一段时间。可以在根据本发明所述的治疗开始前诊断出使用二甲双胍或/和基础胰岛素的疗法是否足以控制2型糖尿病。例如，所述诊断可以在本发明所述的疗法开始前1个月内、2个月内或3个月内进行。

术语通过使用基础胰岛素单一疗法的治疗“不足以控制”尤其涉及根据本发明的治疗开始前的一段时间。可以在根据本发明所述的治疗开始前诊断出使用基础胰岛素单一疗法的疗法是否足以控制2型糖尿病。例如，所述诊断可以在本发明所述的疗法开始前1个月内、2个月内或3个月内进行。

通过根据本发明所述的治疗，可以在使用二甲双胍单一疗法不足以控制的儿科患者中实现对2型糖尿病的足够控制。

通过根据本发明所述的治疗，可以在使用二甲双胍或/和基础胰岛素不足以控制的儿科患者中实现对2型糖尿病的足够控制。

通过根据本发明所述的治疗，可以使用基础胰岛素单一疗法不足以控制的儿科患者中实现对2型糖尿病的足够控制。

根据本发明治疗的患有2型糖尿病的儿科患者可以是肥胖的。如果体重指数是至少30kg/m²，则患者可能被认为是肥胖的。在本发明中，肥胖儿科患者可具有至少30kg/m²或至少31kg/m²的体重指数。优选儿科患者具有至少31kg/m²的体重指数。

根据本发明治疗的患有2型糖尿病的儿科患者优选没有接受通过胰岛素或/和相关化合物的抗糖尿病治疗。

根据本发明治疗的患有2型糖尿病的儿科患者可能患有2型糖尿病至少3个月。尤其是，在被治疗的儿科患者中，在本发明的疗法开始前已经诊断出2型糖尿病至少三个月。

在本发明中，儿科患者可具有7％至10％或7％至9.9％范围的HbA1c值。尤其是，被治疗的儿科患者可具有至少大约7％、至少大约7.5％、至少大约8％、至少大约8.5％、至少大约8.5％或至少大约9％的HbA_1c值。

尤其是，在接受二甲双胍单一疗法的儿科患者中(尤其在根据本发明的疗法开始前)，7％至10％或7％至9.9％范围的HbA1c值，或者至少大约7％、至少大约7.5％、至少大约8％、至少大约8.5％、至少大约8.65％或至少大约9％的HbA_1c值表示2型糖尿病通过二甲双胍单一疗法不足以控制。

尤其是，在接受二甲双胍或/和基础胰岛素的儿科患者中(尤其在根据本发明的疗法开始前)，7％至10％或7％至9.9％范围的HbA1c值，或者至少大约7％、至少大约7.5％、至少大约8％、至少大约8.5％、至少大约8.65％或至少大约9％的HbA_1c值表示2型糖尿病通过二甲双胍或/和基础胰岛素不足以控制。

尤其是，在接受基础胰岛素单一疗法的儿科患者中(尤其在根据本发明的疗法开始前)，7％至10％或7％至9.9％范围的HbA1c值，或者至少大约7％、至少大约7.5％、至少大约8％、至少大约8.5％、至少大约8.65％或至少大约9％的HbA_1c值表示2型糖尿病通过基础胰岛素单一疗法不足以控制。

在本发明中，血糖正常值是尤其为60-140mg/dl的血糖浓度(对应于3.3～7.8mmol/L)。该范围尤其指在空腹条件和餐后条件下的血糖浓度。

2型糖尿病诊断的标准包括：

-空腹血浆葡萄糖浓度(FPG)是≥7.0mmol/L(126mg/dl)，或

-激发后血浆葡萄糖浓度(post challenge plasma glucose concentration)是＞11.1mmol/L(200mg/dl)，使用含有溶于水的75g无水葡萄糖的等同物的葡萄糖负荷，如世界卫生组织描述的进行(糖尿病的定义、诊断和分类及其并发症。第1部分：糖尿病的诊断和分类。(Definition，Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and itsComplications.Part 1：Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.)WHO/NCD/NCS/99.2.日内瓦；1999年)，或者

-糖尿病的症状和偶发的血浆葡萄糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)。

这些标准在IDF/ISPAD儿童和青少年糖尿病全球指南(Global IDF/ISPADGuidelinefor Diabetes in Childhood and Adolescence)(国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation)，ISBN 2-930229-72-1)中描述。

2型糖尿病的诊断不应该基于单次血浆葡萄糖浓度。诊断可能需要持续观察空腹和/或餐后血糖水平和/或口服葡萄糖耐量试验。

根据Craig(Pediatric Diabetes 2014∶15(Supp1.20)：4-17)，空腹血浆葡萄糖(FPG)和激发后(负荷后)葡萄糖可以如下分类：

-FPG＜5.6mmol/L(100mg/dL)＝正常空腹葡萄糖浓度。

-FPG 5.6至6.9mmol/L(100-125mg/dL)＝受损的空腹葡萄糖浓度。

-FPG≥7.0mmol/L(126mg/dL)＝糖尿病的临时诊断(如上所述，必须确认所述诊断)

使用口服葡萄糖耐量测试时的相应种类(OGTT)如下：

-两小时负荷后葡萄糖<7.8mmol/L(140mg/dL)＝正常葡萄糖耐量。

-两小时负荷后葡萄糖7.8至<11.1mmol/L(140-200mg/dL)＝受损的葡萄糖耐量。

-两小时负荷后葡萄糖≥11.1mmol/L(200mg/dL)＝糖尿病的临时诊断(如上所述，必须确认所述诊断)。

受损的葡萄糖耐量(IGT)和受损的空腹血糖浓度(IFG)是在正常血糖稳态和糖尿病之间碳水化合物代谢失调的自然史的中间阶段。

在本发明中，如本文所述，血糖正常的葡萄糖浓度可包括受损的葡萄糖浓度。

在本发明中，空腹血糖的血糖正常值是尤其为<5.6mmol/L或<7.0mmol/L的血糖浓度。

在本发明中，如本文所定义，餐后血浆葡萄糖的血糖正常值是尤其为<7.8mmol/L或＜11.1mmol/L的血糖浓度。

根据本发明治疗的儿科患者可具有至少11.1mmol/L、至少12mmol/L或至少13mmol/L的2小时餐后血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超过血糖正常浓度。

尤其是，在接受二甲双胍单一疗法的儿科患者中(尤其在根据本发明的疗法开始前)，至少11.1mmol/L、至少12mmol/L或至少13mmol/L的2小时餐后血浆浓度表示2型糖尿病通过二甲双胍单一疗法不足以控制。

尤其是，在接受二甲双胍或/和基础胰岛素的儿科患者中(尤其在根据本发明的疗法开始前)，至少11.1mmol/L、至少12mmol/L或至少13mmol/L的2小时餐后血浆浓度表示2型糖尿病通过二甲双胍或/和基础胰岛素不足以控制。

尤其是，在接受基础胰岛素单一疗法的儿科患者中(尤其在根据本发明的疗法开始前)，至少11.1mmol/L、至少12mmol/L或至少13mmol/L的2小时餐后血浆浓度表示2型糖尿病通过基础胰岛素单一疗法不足以控制。

“餐后”是糖尿病学领域中技术人员熟知的术语。术语“餐后”尤其描述了膳食摄取或/和在实验条件下暴露于葡萄糖后的阶段。在健康人中，该阶段的特征是血糖浓度增加和随后降低。餐后阶段通常直到膳食或/和暴露于葡萄糖后2h结束。

餐后血浆葡萄糖的测定是熟知的(见，例如Crapo等人，Diabetes，1977，26(12)：1178-1183)。适合于在用餐测试实验条件下暴露于葡萄糖的典型标准化早餐在实施例2的附录中描述。

根据本发明治疗的儿科患者可具有至少3mmol/L、至少3.5mmol/L或至少3.65mmol/L的血糖波动。在本发明中，血糖波动尤其为2小时餐后血浆葡萄糖浓度和用餐测试前血浆葡萄糖浓度(例如用餐测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度)用餐测试的差异。

尤其是，在接受二甲双胍单一疗法的儿科患者中(尤其在根据本发明的疗法开始前)，至少3mmol/L、至少3.5mmol/L或至少3.65mmol/L的血糖波动表示2型糖尿病通过二甲双胍单一疗法不足以控制。

尤其是，在接受二甲双胍或/和基础胰岛素的儿科患者中(尤其在根据本发明的疗法开始前)，至少3mmol/L、至少3.5mmol/L或至少3.65mmol/L的血糖波动表示2型糖尿病通过二甲双胍或/和基础胰岛素不足以控制。

尤其是，在接受基础胰岛素单一疗法的儿科患者中(尤其在根据本发明的疗法开始前)，至少3mmol/L、至少3.5mmol/L或至少3.65mmol/L的血糖波动表示2型糖尿病通过基础胰岛素单一疗法不足以控制。

根据本发明被治疗的儿科患者可具有至少8mmol/L或至少8，5mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超过血糖正常浓度。

尤其是，在接受二甲双胍单一疗法的儿科患者中(尤其在根据本发明的疗法开始前)，至少8mmol/L或至少8,5mmol/L的空腹血糖浓度表示2型糖尿病通过二甲双胍单一疗法不足以控制。

尤其是，在接受二甲双胍或/和基础胰岛素的儿科患者中(尤其在根据本发明的疗法开始前)，至少8mmol/L或至少8，5mmol/L的空腹血糖浓度表示2型糖尿病通过二甲双胍或/和基础胰岛素不足以控制。

尤其是，在接受基础胰岛素单一疗法的儿科患者中(尤其在根据本发明的疗法开始前)，至少8mmol/L或至少8，5mmol/L的空腹血糖浓度表示2型糖尿病通过基础胰岛素单一疗法不足以控制。

根据本发明治疗的儿科患者在空腹条件下可具有至少1.2nmol/L的C肽血浆浓度。

根据本发明治疗的儿科患者在空腹条件下可具有至少140ng/L的血浆胰高血糖素水平。

在本发明的另一方面，(i)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，或(ii)如本文所述的组合可以用于改善(即减少)患有2型糖尿病的儿科患者的2小时餐后血浆葡萄糖。减少尤其指2小时餐后血浆葡萄糖浓度达到血糖正常值或至少接近这些值。

在本发明的另一方面，(i)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，或(ii)如本文所述的组合可以用于改善(即减少)患有2型糖尿病的儿科患者的血糖波动。减少尤其指血糖波动达到血糖正常值或至少接近这些值。

在本发明的另一方面，(i)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，或(ii)如本文所述的组合可以用于改善(即减少)患有2型糖尿病的儿科患者的血浆胰高血糖素浓度。

利西拉来或/和其药学上可接受的盐，或者本发明的组合可以用于治疗一种或多种本文所述的医学适应症，如本文所述，例如用于治疗2型糖尿病患者，或与2型糖尿病相关的情况，如用于改善血糖波动、用于改善餐后血浆葡萄糖浓度或/和用于改善血浆胰高血糖素浓度。

如本文所使用的血浆胰高血糖素浓度尤其为餐后血浆胰高血糖素浓度。

在本发明中，二甲双胍包括其药学上可接受的盐。本领域技术人员知道适合的二甲双胍药学上可接受的盐。

在本发明中，二甲双胍可以按照上市许可条款根据通常已知的二甲双胍施用方案施用。二甲双胍可以向从10岁起的患者施用。例如，二甲双胍可以每日一次、每日两次或每日三次施用。尤其是，如本文所公开的，在如本文所公开的疗法开始前使用的二甲双胍剂量继续与利西拉来或/和其药学上可接受的盐组合。

在本发明中，二甲双胍可以口服施用。技术人员知道二甲双胍制剂适合于通过口服施用治疗2型糖尿病。二甲双胍可以以足够引起治疗效果的量向有此需要的儿科患者施用。二甲双胍可以以至少1.0g/日或至少1.5g/日的剂量施用。二甲双胍可以以最大2.0g/日的剂量施用。二甲双胍日剂量可以分成2次或3次单独剂量。为了口服施用，二甲双胍可以以固体剂型如片剂或丸剂配制。二甲双胍可以与适合的药学上可接受的载体、佐剂或/和辅助物质一起配制。

在本发明中，利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以以施用二甲双胍的附加疗法施用。

在本法中，术语“附加”、“附加治疗”和“附加疗法”可涉及根据本发明使用二甲双胍和利西拉来的治疗。

在本发明中，术语“附加”、“附加治疗”和“附加疗法”还可涉及根据本发明使用基础胰岛素或/和二甲双胍和利西拉来的治疗。

在本发明中，术语“附加”、“附加治疗”和“附加疗法”还可涉及根据本发明使用基础胰岛素和利西拉来的治疗。

二甲双胍、利西拉来或/和基础胰岛素各自可以以每日一次剂量施用。二甲双胍、基础胰岛素和利西拉来可以通过不同施用途径施用。二甲双胍可以口服施用，并且利西拉来和基础胰岛素可以肠胃外施用。

尤其是，如本文所公开的，“附加”、“附加治疗”和“附加疗法”指在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗前施用的二甲双胍的剂量继续与利西拉来或/和其药学上可接受的盐组合。

尤其是，如本文所公开的，“附加”、“附加治疗”和“附加疗法”指在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗前施用的基础胰岛素的剂量继续与利西拉来或/和其药学上可接受的盐组合。或者，可以减少与利西拉来或/和其药学上可接受的盐组合的基础胰岛素的剂量。

在本发明中，利西拉来包括其药学上可接受的盐。本领域技术人员知道适合的利西拉来药学上可接受的盐。用于本发明的优选的利西拉来药学上可接受的盐是利西拉来的乙酸盐。

在本发明中，利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以以足够引起治疗效果的量向有此需要的儿科患者施用。

在本发明中，利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以与适合的药学上可接受的载体、佐剂或/和辅助物质一起配制。

利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以肠胃外，例如通过注射(如通过肌内或通过皮下注射)施用。已知适合的注射装置，例如所谓的“笔”包括包含活性成分的药筒和注射针头。利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以以适当的量，例如以每剂5μg至10μg范围的量施用。

在本发明中，利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以以5μg至10μg范围的日剂量施用。利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以通过每日一次注射施用。利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以在早餐前大约30分钟施用。

在本发明中，利西拉来或/和其药学上可接受的盐可以以液体组合物提供，其优选是水性制剂。优选液体组合物适合于肠胃外施用，尤其适合于注射。技术人员知道所述利西拉来的液体组合物。本发明的液体组合物可具有酸性pH或生理pH。酸性pH优选在pH 1-6.8、pH 3.5-6.8或pH 3.5-5的范围内。生理pH优选在pH 2.5-8.5、pH 4.0-8.5或pH 6.0-8.5的范围内。pH可以通过药学上可接受的稀释酸(通常是HCl)或药学上可接受的稀释碱(通常是NaOH)调节。

包含利西拉来或/和其药学上可接受的盐的液体组合物可包含适合的防腐剂。适合的防腐剂可以选自苯酚、间甲酚、苄醇和对羟基苯甲酸酯。优选的防腐剂是间甲酚。

包含利西拉来或/和其药学上可接受的盐的液体组合物可包含张度剂。适合的张度剂可以选自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含钙或镁的化合物如CaCl₂。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度可以在100-250mM的范围内。NaCl的浓度可以高达150mM。优选的张度剂是甘油。

包含利西拉来或/和其药学上可接受的盐的液体组合物可包含0.5μg/mL至20μg/mL，优选1μg/ml至5μg/ml的甲硫氨酸。优选地，液体组合物包含L-甲硫氨酸。

在本发明中，基础胰岛素包括其药学上可接受的盐。本领域技术人员知道适合的药学上可接受的盐。

在本发明中，基础胰岛素或/和其药学上可接受的盐可以以足够引起治疗效果的量向有此需要的儿科患者施用。

在本发明中，基础胰岛素或/和其药学上可接受的盐可以与适合的药学上可接受的载体、佐剂或/和辅助物质一起配制。

基础胰岛素或/和其药学上可接受的盐可以肠胃外，例如通过注射(如通过肌内或通过皮下注射)施用。已知适合的注射装置，例如所谓的“笔”，其包括含有活性成分的药筒和注射针头。

本发明的另一方面是儿科治疗的方法，所述方法包括向需要儿科治疗的患者施用利西拉来或/和其药学上可接受的盐。

在该治疗方法中，儿科患者是本文所述的患者。尤其是，如本文所述，儿科患者患有2型糖尿病。利西拉来如本文所述制备，尤其作为适合于肠胃外施用的液体制剂。

本发明的另一方面是一种儿科治疗的方法，所述方法包括向需要儿科治疗的患者施用药物组合，所述药物组合包括：

(a)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，以及

(b)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面一种是儿科治疗的方法，所述方法包括向需要儿科治疗的患者施用药物组合，所述药物组合包括：

(a)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，以及

(b)基础胰岛素或/和其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面是一种儿科治疗的方法，所述方法包括向需要儿科治疗的患者施用药物组合，所述药物组合包括：

(a)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，

(b)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐，以及

(c)基础胰岛素或/和其药学上可接受的盐。

在这些治疗方法中，儿科患者是如本文所述的患者。尤其是，如本文所述，儿科患者患有2型糖尿病。利西拉来如本文所述的制备，尤其作为适合于肠胃外施用的液体制剂。二甲双胍如本文所述制备，尤其用于口服施用。基础胰岛素如本文所述制备，尤其作为适合于肠胃外施用的液体制剂。

本发明的又一方面是一种用于改善血糖波动、用于改善餐后血浆葡萄糖浓度或/和用于改善血浆胰高血糖素浓度的方法，如本文所述，所述方法包括向儿科患者施用(i)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，或(ii)如本文所述的组合。

本发明的又一方面是利西拉来或/和其药学上可接受的盐用于制备用于儿科(儿科治疗)的药物的用途。儿科患者是如本文所述的患者。尤其是，如本文所述，药物用于治疗2型糖尿病。利西拉来如本文所述制备，尤其作为适合于肠胃外施用的液体制剂。

本发明的又一方面是药物组合的用途，所述组合包含

(a)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，以及

(b)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐，

其用于制备用于儿科(儿科治疗)的药物。

本发明的又一方面是药物组合的用途，所述组合包含

(a)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，以及

(b)基础胰岛素或/和其药学上可接受的盐，

其用于制备用于儿科(儿科治疗)的药物。

本发明的又一方面是药物组合的用途，所述组合包含

(a)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，

(b)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐，以及

(c)基础胰岛素或/和其药学上可接受的盐，

其用于制备用于儿科(儿科治疗)的药物。

在这些用途中，儿科患者是如本文所述的患者。尤其是，如本文所述，药物用于治疗2型糖尿病。利西拉来如本文所述制备，尤其作为适合于肠胃外施用的液体制剂。二甲双胍如本文所述制备，尤其用于口服施用。所述基础胰岛素如本文所述制备，尤其作为适合于肠胃外施用的液体制剂。

本发明的又一方面是(i)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，或(ii)本文所述的组合用于制备用于改善血糖波动、用于改善餐后血浆葡萄糖浓度或/和用于改善血浆胰高血糖素浓度的药物的用途，其中如本文所述，被治疗的患者是儿科患者。

本发明进一步通过以下实施例和图来示例。

附图说明

图1实施例1的图形研究设计。*第-30日至第-25日强制取血用于实验室试验(例如，抗IA2和抗GAD自身抗体、禁食C肽)。将在TP1、TP2、TP3和EOS进行以下评估：体检和生命体征、ECG和AE评估(除了筛选之外)。

图2 3个注射药筒

图3按性别年龄百分位数的体重指数(BMI)：男孩，2至20岁

图4按性别年龄百分位数的体重指数(BMI)：女孩，2至20岁

图5成人患者中每个治疗组的平均值+SEM血浆葡萄糖-可评估的PD群体

图6儿科患者中每个治疗组的平均值+SEM血浆葡萄糖-可评估的PD群体

图7成人患者中每个治疗组的中位数血浆葡萄糖(mmol/L)-可评估的PD群体

图8儿科患者中每个治疗组的中位数血浆葡萄糖(mmol/L)-可评估的PD群体

图9成人患者中每个治疗组的中位数胰高血糖素(ng/L)-可评估的PD群体

图10儿科患者中每个治疗组的中位数胰高血糖素(ng/L)-可评估的PD群体

图11成人患者中每个治疗组的中位数血浆胰岛素(pmol/L)-可评估的PD群体

图12儿科患者中每个治疗组的中位数血浆胰岛素(pmol/L)-可评估的PD群体

图13成人患者中每个治疗组的中位数C肽(nmol/L)-可评估的PD群体

图14儿科患者中每个治疗组的中位数C肽(nmol/L)-可评估的PD群体

图15通过治疗的平均(+SD)利西拉来血浆浓度(完整PK群体，线性量表)

图16通过治疗的平均(+SD)利西拉来血浆浓度的(可评估PK群体，线性量表)

图17实施例3的图形研究设计。*与利西拉来溶液匹配的安慰剂溶液和注射的体积：第1和2周时50μlμl(注射装置)，第3和4周时200μl(绿色注射装置)以及第5和6周时200μ_(紫色注射装置)

本申请的主题在以下项中描述：

1.利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其用于儿科。

2.根据第1项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中利西拉来或/和其药学上可接受的盐作为二甲双胍或/和其药学上可接受的盐的附加疗法施用。

3.根据第2项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中制备二甲双胍或/和其药学上可接受的盐用于口服施用。

4.根据前述项中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中需要儿科治疗的患者具有至少10岁的年龄。

5.根据前述项中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述需要儿科治疗的患者具有小于18岁的年龄。

6.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述需要儿科治疗的患者患有2型糖尿病。

7.根据第6项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中在疗法开始前，诊断出2型糖尿病至少三个月。

8.根据第6或7项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述2型糖尿病通过二甲双胍单一疗法、通过基础胰岛素单一疗法或通过二甲双胍和基础胰岛素的组合不足以控制。

9.根据前述项中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述需要儿科治疗的患者是肥胖的。

10.根据前述项中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述需要儿科治疗的患者具有至少30kg/m²或至少31kg/m²的体重指数。

11.根据前述项中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中利西拉来在早餐前大约30min施用。

12.根据前述项中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗时，所述患者具有至少8mmol/L或至少8.5mmol/L的空腹血糖浓度。

13.根据前述项中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗时，所述患者具有至少11.1mmol/L或至少12mmol/L的2小时餐后血浆葡萄糖浓度。

14.根据前述项中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗时，所述患者具有至少3mmol/L的血糖波动，其中所述血糖波动是2小时餐后血浆葡萄糖浓度和用餐测试前30分钟血浆葡萄糖浓度的差。

15.根据前述项中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗时，所述患者具有至少大约7％、至少大约7.5％、至少大约8％、至少大约8.5％、至少大约8.65％或至少大约9％的HbA1c值。

16.根据前述项中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗时，所述患者具有至少140ng/L的血糖胰高血糖素水平。

17.根据前述项中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗时，所述患者具有至少1.2nmol/L的C肽血浆浓度。

18.根据前述项中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中制备利西拉来或/和其药学上可接受的盐用于肠胃外施用。

19.根据前述项中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中利西拉来以选自5μg至10μg范围的日剂量施用。

20.根据前述项中任一项所述的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其用于改善血糖波动，用于改善餐后血浆葡萄糖浓度或/和用于改善血浆胰高血糖素浓度。

21.一种用于儿科的药物组合，所述组合包含

(a)利西拉来或/和其药学上可接受的盐，以及

(b)二甲双胍或/和其药学上可接受的盐。

22.根据第21项使用的药物组合，其中制备利西拉来或/和其药学上可接受的盐用于肠胃外施用。

23.根据第21或22项使用的药物组合，其中制备二甲双胍或/和其药学上可接受的盐用于口服施用。

24.根据第21至23项中任意一项使用的药物组合，其中需要儿科治疗的患者患有2型糖尿病。

25.根据第21至24项中任意一项所述的药物组合，其用于改善血糖波动、用于改善餐后血浆葡萄糖浓度或/和用于改善血浆胰高血糖素浓度。

26.一种儿科治疗方法，所述方法包括向需要儿科治疗的患者施用利西拉来或/和其药学上可接受的盐。

27.根据第26项所述的方法，其中制备利西拉来或/和其药学上可接受的盐用于肠胃外施用。

28.根据第26或27项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用二甲双胍或/和其药学上可接受的盐。

29.根据第28项所述的方法，其中制备二甲双胍或/和其药学上可接受的盐用于口服施用。

30.根据第26至29项中任一项所述的方法，其中需要儿科治疗的患者患有2型糖尿病。

31.利西拉来或/和其药学上可接受的盐用于制备用于儿科的药物的用途。

实施例1

在具有2型糖尿病的儿科(10-17岁)和成人患者中评估利西拉来的安全性、耐药性、药代动力学和药效学的随机化、双盲、安慰剂对照试验。

1.流程图

1.1图像研究设计

实施例1的图像研究设计示于图1中。

2(无效)

3缩写的列表

在9.3.5节中提供的药代动力学参数定义

AE：不良事件

ARAC：过敏反应评估委员会

ARAC：过敏反应评估委员会

BMI：体重指数

CRP：病例报告表

CV：心血管

ECG：心电图

FSH：促卵泡激素

GAD：谷氨酸脱羧酶

GLP-1：胰高血糖素样肽-1

IA2：胰岛素瘤相关蛋白

IMP：调查的药品

IXRS：交互式语音和网络响应系统

MTC：甲状腺髓质癌

PPG：餐后葡萄糖

SD：标准偏差

SEM：平均值的标准误差

SU：磺脲

T2DM：2型糖尿病

4介绍和基本原理

4.1介绍

利西拉来是对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物。利西拉来降低T2DM患者血糖的主要治疗能力已经在临床研究中建立。赛诺菲-安万特(Sanofi-aventis)发起包括通过欧盟集中审批程序(Centralized Procedure in theEuropean Union)提交的上市许可申请(Marketing Authorization Application)(MAA)的全球注册申请。总共42个临床研究已经进行或正在进行，其包括24个第1期研究，5个第2期研究和13个第3期研究。

已经开始在48个国家和大约900个地点进行大型3期计划(″GetGoal″临床试验计划)，以评估利西拉来的安全性和有效性。GetGoal计划已经登记超过4500个成人T2DM患者(其中的2700多人接受了利西拉来)。该计划包括10项持续时间范围从12周至76周以上的研究。除了GetGoal计划，已经完成一个3b期研究，并且正在进行第二个3b期研究以及在使用利西拉来治疗期间评估心血管结果的大型安慰剂对照研究。

在已经完成并分析到一定程度的第3期研究中[AVE0010临床调查者手册，最新版本]：

·确定了利西拉来对血糖控制的效果

·利西拉来是安全的并且良好耐受的：

-如对GLP-1受体激动剂所期望的，最常见的不良事件实际上是胃肠道的，主要是恶心、伴有低比率的呕吐和腹泻。这些事件的大部分是瞬时的，轻度至中度，并且自然消退而没有后遗症。

-报道的低血糖症事件大部分是轻度至中度。当利西拉来用于单一疗法时，发病率与安慰剂类似。在EFC10887研究中，其中70％的患者接受基础胰岛素与磺脲(SU)组合的背景治疗，利西拉来(42.9％)与安慰剂(23.6％)相比，症状性低血糖患者的百分比较高。然而，在没有使用SU治疗的患者的亚组中，在安慰剂和利西拉来组中，具有症状性低血糖症患者的发病率类似(使用利西拉来为32.6％和使用安慰剂为28.3％)。

-在与降糖药(每日两次10μg)比较的研究中，每日一次使用利西拉来20μg治疗的患者经历明显更少的症状性低血糖症(利西拉来组为5.0％和毒蜥外泌肽组为14.6％)。利西拉来还提供了较好胃肠耐药性，其中更少患者经历恶心或呕吐。

迄今为止，没有使用利西拉来进行的儿科临床试验。

更详细的信息在临床调查者手册(1)中提供。

4.2基本原理

4.2.1研究的基本原理

直到最近，T2DM几乎是成人专有疾病。与儿童肥胖增加的患病率相符，儿童和青少年T2DM发病率显著增加到在青少年诊断的所有T2DM新病例中占三分之一以上的程度。

当由于GH/IGF-1轴的生理变化引起胰岛素抵抗发展时，患有T2DM的儿童/青少年通常在10岁以后，在青春期中期到晚期被诊断出。像在成人中，儿童/青少年2型糖尿病的发病率在某些种族群体中最高(例如，美洲印第安人、非洲裔美国人、亚洲/太平洋岛民和西班牙裔)(2)。

糖尿病是EMA)儿科工作组(EMA Paediatric Working Party)认为应该进行儿童药品研究和开发的一个治疗领域。2型糖尿病在儿科患者中可能具有较早和更迅速地过程；因此，它们可能会处于发生并发症的更高风险中，并且在其疾病早期需要尽可能最佳的血糖控制。

迄今为止，除了节食和运动之外(5、6、7)，二甲双胍在解决10岁以上儿童和青少年的T2DM中通常被选为第一药物疗法。该药物在该群体中进行的随机化对照试验中确实显示出是安全的并且有效的(8)。然而，在许多患者中，即使在二甲双胍的最大耐药剂量下，进展仍快速，并且高血糖症的控制可能变得不足。

因此，我们建议在儿科群体中评估利西拉来的药代动力学、药效学和安全性/有效性。

4.2.2要研究的群体

要研究的群体包括正在节食和运动的2型糖尿病患者，具有或没有二甲双胍稳定治疗，儿科群体年龄为10-17岁且成人群体年龄为18-65岁。BMI将是＞25kg/m²(成人)或BMI＞年龄和性别的第85个百分位数(儿科群体)。

4.2.3设计的基本原理和风险评估

交叉、设盲和随机化的设计允许通过分析每位参与者中利西拉来和安慰剂之间的差异来增强灵敏度以评估真实效果，同时避免患者变化性之间的影响。

具有背景二甲双胍疗法(在随机化前使用至少4周的稳定剂量±10％)的2型糖尿病受试者可以包括在内，并且他们的二甲双胍疗法在整个研究中将不改变。由于胰岛素释放治疗(例如，磺脲类)需要长的清除时间，因此不要求胰岛素促分泌素受试者参与。

10μg剂量导致注射后大约2小时大约50pg/mL的平均峰值血浆浓度。

在第I阶段研究中，3μg的单次剂量利西拉来降低T2DM患者的PPG，而至少10μg利西拉来导致由给药后1小时给予标准化液体膳食引起的血糖升高的明显减弱(研究AV′E0010A/01-016，见临床调查者手册(1)中的细节)。

向成人T2DM患者施用的利西拉来的消除半衰期约为3至4小时。吸收完成后，利西拉来从循环中迅速消失，使1日的短期清除时间成为可能。因此，研究结束访视可以在一周内发生。

利西拉来在2型糖尿病受试者中进行研究，并且具有安全性和耐药性的记录，其允许进一步单次剂量试验。在2型糖尿病患者中单次剂量施用的最常见不良事件是头痛、恶心和注射部位反应。如GLP-1介导的胰岛素释放依赖于血浆葡萄糖浓度，并且在更低葡萄糖浓度下降至不存在，低血糖症的风险非常有限。

通过第1日研究单位专业人员进行的参与者住院和密切监督确保最大限度的保护免受不可预见的不良事件的后果。

4.2.4剂量、方案和治疗持续时间的基本原理

在正在进行的第III阶段计划中评估的最大剂量是20μgQD，前述起始剂量为10μg。在本计划的研究(PKD11475)中，5μg剂量对应成人起始剂量的50％。随机将确保在任何患者中，首次利西拉来治疗的剂量水平将为5μg。

由于即使在第一次给药之后，也可以证明利西拉来的药效学作用，例如试餐后降低PPG，因此认为单次剂量研究适合于比较成人和儿科群体之间的药效学。

4.2.5特殊参数的基本原理

4.2.5.1标准化早餐后的餐后血糖

已知利西拉来可发挥糖代谢调节作用，包括增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，降低胰高血糖素分泌，降低食物摄取量，以及减缓胃排空。餐后，胃肠道调节碳水化合物和营养素被吸收的速率，并且已知释放刺激胰腺分泌胰岛素的调节肽。虽然胃排空的速率不直接影响胰岛素分泌，但是它调节营养物向小肠的输送，并且因此对血糖波动的时间和幅度产生重大影响，从而间接调节胰岛素分泌。

因此，除在标准化膳食后评估餐后血浆葡萄糖(主要端点)之外，研究目的包括评估利西拉来对胰岛素、胰高血糖素和C肽分泌的作用。

4.2.5.2特殊安全性参数

淀粉酶和脂肪酶：由于已经报道市售GLP-1激动剂(7)的一些急性胰腺炎的案例，筛选时淀粉酶和脂肪酶高于正常上限3倍的患者将从研究中排除，并且将监控淀粉酶和脂肪酶。

5.研究目的

5.1主要

·为了研究在2型糖尿病儿科群体(10-17岁)的标准化液体膳食(早餐)后，单次皮下利西拉来剂量5μg和10μg与安慰剂比较在减少餐后葡萄糖(PPG)方面的效果(作为血糖浓度曲线下面积(AUC)评估)，并且成人作为对照

5.2次要

为了评估儿科群体和成人群体两者：

·单次皮下升高剂量后血浆中利西拉来的药代动力学参数

·标准化早餐后的最大PPG波动，以及胰岛素、胰岛素原、C肽和胰高血糖素血浆浓度的变化

·安全性和耐药性

6研究设计

6.1方案的描述

图像研究设计/流程图-请参考第1节的流程图。

这是2型糖尿病儿科和成人患者的第I阶段、多中心、双盲、随机化、安慰剂对照、单次剂量、3个周期、3次治疗、6个次序交叉的研究。

研究对于活性治疗和安慰剂是双盲的。研究药物的体积(即为5μg和10μg的活性药物剂量或匹配的安慰剂)并非盲设。

存在具有相距1-7日的3个治疗期，每个周期仅持续一日(第1日)，早上较早直到下午开始初始。然而，根据研究现场的可能性并在患者方便时，周期可在第-1日(下午/傍晚)开始，以便在IMP施用之前和在标准化早餐(液体膳食)之前完成所有检查和测试。在第-1日正餐后，患者应该保持禁食情况至少8小时(除了水之外，不允许实物和饮料)直到标准化早餐试餐后。

在每个治疗周期中，在标准化试餐前，患者将接受皮下注射单次剂量5μg或10μg利西拉来，其中5μg在10μg剂量水平或体积匹配(50μL或100μL)的安慰剂前。

如表1所述，存在具有3个治疗周期、利西拉来5μg、利西拉来10μg、安慰剂对照组(50μL或100μL的体积)的6个次序

表1-每个研究群体的随机时间表(儿童/成人)

*在装置中表示的单位数量

6.1.1筛选期

总之，筛选期可在治疗期开始前的第-30日到第-2日开始。然而，实验室血液样本必须在第-30日至第-25日进行以在第1日前得到结果(即，抗GAD和抗IA2抗体)。

患有2型糖尿病的患者首先从第-30日到第-2日(筛选期)筛选，并且满足所有纳入标准的那些是在研究现场第1日(或第-1日)最终选择的候选人(纳入期)。登记在该研究中的患者是在筛选访视时间之前，被诊断出2型糖尿病至少1年的成人和至少3个月的儿科群体患者，并且在随机前(第1日)至少4周，患者没有用除稳定剂量(±10％)的二甲双胍之外的抗高血糖药品治疗(见7.2节)。

必须获得HbA1c、血浆葡萄糖和C肽的第一次测量，以便核对患者的纳入标准。

满足所有纳入标准和不存在排除标准的患者有资格在第1日开始治疗期

6.1.2治疗期

在患者方便时并根据根据研究中心的可能性，患者可以在第-1日下午或傍晚到第1日下午开始时住院。

在每个治疗周期第-1日的正餐后，患者必须在每个治疗周期第1日的IMP施用前禁食至少8小时(除了水之外，不允许食物和饮料)。

在治疗第1期的第1日，患者将经历最终纳入检查，并且基线安全评估将在第一次IMP施用前和在标准化早餐试餐前评估。

在每个第1期的第1日，患者将被随机分配到由3个周期交叉组成的六个治疗次序之一，通过每个周期之间至少1日至7日的清除期分开(见6.1.1节)。

“独立的人”将仅被分配在研究中心施用IMP，以在研究进行过程中防止临床团队的未设盲。然而，应该允许不容易产生任何偏见的活动，例如，临床团队填写的表格数据输入，检查EGG电极的位置等。

以下治疗的一次SC剂量将在每个治疗周期施用

·利西拉来一次5μg剂量(50μL，在上表示5单位)

·利西拉来一次10μg剂量(100μL，在上表示10单位)

·50μL安慰剂溶液(在上表示5单位)或

100μL安慰剂溶液(在上表示10单位)

在每个治疗周期，患者将经历8点血浆葡萄糖分析，7点胰岛素、C肽和胰高血糖素分析，以及8点药代动力学分析直到在IMP施用后6.5h，以及在离开CRO或研究中心前的安全评估。

6.1.3研究结束访视

研究结束访视应该安排在第3期的第2日至第7日。

关于在过早永久停止使用调查产品治疗的情况下遵循的程序，请参考11节。

6.2研究参与的持续时间

6.2.1每名患者研究参与的持续时间

·筛选持续时间：25(取血用于自身抗体测试)至30日

·3个治疗期：每个仅1日(1个治疗日)到2日(如果患者将在第-1日到达)

·每期之间的清除期：至少1日至多7日

·研究结束：最后给药后1至6日(在第3期后第2日至第7日)

·从筛选每名患者开始的总研究持续时间：最多4至7周

然而，患者参与在出现安全问题的情况下可能延长(见10.3.3.1节)

6.2.2确定临床试验结束(所有患者)

临床试验结束被定义为最后一名患者完成他/她在方案中计划的最后访视的当日。

6.3研究委员会

6.3.1过敏反应评估委员会

由于利西拉来是一种可能会产生过敏反应的肽，因此建立了过敏反应评估委员会(ARAC)。AJRAC是过敏领域专家的委员会，独立于赞助者和调查者，实施在研究过程中可能发生的过敏反应或过敏样反应的评估。ARAC的任务是及时仲裁所有过敏或可能的过敏事件。在研究治疗方面，ARAC是设盲的。

有时可能发生短暂的注射部位反应，刺激性，不需要干预，并具有可疑的意义。这些反应不会被认为是过敏反应。

列在CRT“过敏反应补充表格”上的几乎所有症状可能是过敏性的不良反应，并且可能需要在医学判断后解决，不包括除过敏之外的病因。

可能构成过敏反应的不良事件(例如，广泛性瘙痒，鼻痒，注射部位肿胀，潮红，荨麻疹，嘴唇肿胀，眼睛、脸部、舌头、手、脚、咽喉肿块，吞咽困难，嘶哑，改变音调，无能力发言，喘息，胸闷，喘鸣等等)应该考虑在过敏反应补充表格中报告。

显然不是过敏原(例如，局部注射部位反应)的不良事件不应该被记录在过敏反应补充表格上。

ARAC审查报告的病例并确定事件的性质，基于调查者报告的信息确认过敏性或替代性诊断。详细章节描述了ARAC程序。

7患者的选择

7.1计划的患者数量

登记了12名儿科患者和12名成人糖尿病患者用于最终的药效学评估。

7.2纳入标准

满足所有以下标准的患者将考虑登记在研究中。

人口统计学

I01.儿科群体的年龄资格：≥10岁且<18岁，有至少3名患者在15岁以下，并且至多3名患者年龄在16～18岁(见下表2)

表2-儿科群体的子集定义

成人的年龄资格≥18且≤65岁

I02.BMI＞儿童年龄和性别的第85个百分位数，体重＞50kg(附录A)；成人的BMI＞25kg/′m²且≤37kg/′m²

健康状况

I03.如WHO所定义的(空腹血糖≥7mmol/l(126mg/dl)或2小时餐后血糖≥11.1mmol/l(200mg/d1))，在筛选访视时成人被诊断出至少1年且儿科群体被诊断出至少3个月，使用或不使用二甲双胍(在随机化前稳定给药±10％至少4周)的男性和女性2型糖尿病患者

I04.筛选时HbAlc≥7％且≤10％

I05.筛选时禁食C肽＞0.6ng/mL

I06.抗胰岛素瘤相关蛋白(IA2)和抗谷氨酸脱羧酶(GAD)自身抗体

试验阴性

I07.行经女性必须进行阴性妊娠(血清βHCG)测试以便纳入(Tanner分期≥3)

I08.由于通过调查者判断，生育潜力的妇女(包括性活跃女孩)必须在整个研究中使用双重避孕方法，除非如果她在筛选前已经经过绝育至少3个月或者是绝经后的。除了以下避孕选择中的一种之外：(1)安全套；(2)隔膜或子宫颈/穹顶帽；(3)杀精剂(CPMP/ICI 1/286/95，改变)，可接受的双重避孕方法包括使用高效的避孕方法(宫内避孕器或激素避孕)

注意：更年期定义为年龄60岁以上，或年龄45岁-60岁且闭经至少2年，血浆FSH水平＞30UI/L。

规则

I09.成年患者在进行任何与研究有关的程序前给予书面知情同意书且对未成年人规定由患者家长/法定代表人签署知情同意书。此外，提供由未成年患者签署的同意书或由脱离父母而独立生活的未成人或成熟的未成年人(由当地法律定义)签署的知情同意书

I 10.适用时和/或符合有关生物医学研究的国家现行法律的建议由医疗保险系统覆盖。(如果需要具有适应性，具体国家)

I 11.不在任何行政或法律监督下

7.3排除标准

7.3.1与研究方法学相关的排除标准

E 01.如果是女性，妊娠(定义为尿液验孕阳性)、哺乳

E 02.除了2型糖尿病以外的糖尿病

E 03.代谢性酸中毒史，包括筛选前1年内糖尿病酮症酸中毒

E 04.血红蛋白病和溶血性贫血

E 05.筛选前6个月内需要住院的心肌梗塞、中风或心力衰竭史，临床上显着的糖尿病性视网膜病变史或存在，在研究期间可能需要激光治疗的黄斑水肿史或存在

E 06.心血管、肝脏、神经系统、内分泌疾病、活性恶性肿瘤或其他主要系统性疾病或预期寿命短使得实施方案或解释研究结果困难的患者(如果甲状腺素的剂量在筛选访视前至少三个月是稳定的，则将包括替代疗法的甲状腺功能亢进患者)

E 07.对于成人，在静息收缩压＞160mmHg或舒张血压＞95mmHg下筛选时，不受控制或未适当地控制的高血压

E 08.对于儿童，异常血压水平高于或等于根据年龄、性别和身高百分位数调整的第90百分位数(附录B)

E 09.胰岛素瘤相关蛋白(IA2)和谷氨酸脱羧酶(GAD)自身抗体的阳性测试

E 10.在筛选时，在体检、实验室测试或生命体征上发现的任何临床意义上的异常，在调查者或任何辅助调查者的判断中将妨碍研究的安全完成

E 11.筛选前3个月内接收血液或血浆产品

E 12.调查者和任何辅助调查者、药剂师、研究协调员、其他研究人员或其相关人员直接参与方案的实施

E 13.被调查者或任何辅助调查者认为由于任何原因不适合该研究的患者(例如，不能够满足特定方案需要，如安排的访视、可以进行自我注射等)

E14.筛选前3个月内使用除了二甲双胍之外的其他口服或可注射抗糖尿病或降糖药(例如，α葡糖苷酶抑制剂、艾塞那肽(exenatide)、DPP-IV抑制剂、胰岛素等)

E 15.筛选前3个月内使用全身糖皮质激素(不包括局部应用或吸入形式)1周以上

E 16.对于儿童来说，已知对局部麻醉剂有过敏反应(例如， 霜、乙基氯)

E 17.在筛选期和治疗期过程中需要使用未通过临床研究方案允许的药物治疗的可能性

E 18.筛选前3个月中使用任何研究药物

7.3.2与利西拉来和/或二甲双胍的现有知识相关的排除标准

与利西拉来相关的排除标准

E 19.在筛选前6个月内，与延长的恶心和呕吐有关的胃肠疾病临床相关史，包括但不限于需要治疗的胃轻瘫和胃食管反流疾病，

E 20.任何以前使用利西拉来的治疗

E21.过去对任何GLP-1类似物(例如，艾塞那肽、利拉鲁肽(liraglutide))或间甲酚的过敏反应

E22.不明原因的胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺切除术、胃部/胃手术，炎性肠病史

E 23.甲状腺髓样癌(MTC)个人或家族史或易患MTC的遗传条件(例如，多发性内分泌肿瘤综合征)

E 24.了解筛选前6个月内药物或酒精滥用史

E 25.筛选时的实验室发现

·在成人中

-ALT＞正常实验室范围上限的3倍

-总胆红素：＞正常实验室范围上限的1.5倍(除了在吉尔伯特氏综合征(Gilbert′s syndrome)的情况下)

-血红素<11g/dL和/或嗜中性粒细胞<1,500/mm3和/或血小板<100,000/mm3

·在儿科中：

-肾血液检查中的升高(血清肌酸酐＞1.0mg/dL)和/或(ALT、AST和/或胆红素)＞年龄正常上限(ULN)的2倍

-血红素<11g/dL和/或嗜中性粒细胞<1,500/mm3和/或血小板<100,000/mm3

·在成人/儿科中：

-降血钙素≥20pg/mL

-淀粉酶和/或脂肪酶在上限的3倍以上

-任何以下测试的阳性结果：乙肝表面抗原(HBs Ag)、抗C病毒性肝炎(抗HCV)抗体、抗人免疫缺陷病毒1和2抗体(抗HlVl和抗HIV2Ab)。

E 26.阳性酒精测试。

与背景疗法(即，二甲双胍)相关的排除标准：

E 27.使用Cockroft-Gault公式以肌酸酐清除率<60mL/min定义的成人肾损害(见附录C)

患者不可以在该研究中登记超过一次(即，随机化两次)

8治疗

8.1饮食和运动

筛选前提供的生活方式和饮食疗法在该研究过程中以类似方式继续。饮食和生活方式建议应该由注册营养师或其他合格营养专业人士(例如，糖尿病教育工作者等)给予，并且应该与2型糖尿病患者的国际或当地准则(关于碳水化合物、蛋白质和脂肪中的卡路里分布、运动等)的建议一致。

在3个治疗期的每个中，在IMP施用评估空腹和餐后血糖后，成人和儿科患者将获取标准化用餐测试30分钟。

对成人和儿科来说，标准化早餐是400mL饮料(Ensure 饮料，Abbott)。它含有600kcal并且由53.8％碳水化合物、16.7％蛋白质和29.5％脂肪组成(见附录D中的详情)。

组合物和标准化膳食的质量在每个治疗期中必须相同。

成人和儿科患者的标准化膳食应该在15分钟期间内吃光。

8.2研究的药品

8.2.1利西拉来/安慰剂

·利西拉来药学形式：3-mL玻璃药筒中的皮下(s.c.)注射无菌水溶液，其含有活性成分300μg(即，100μg/mL)、甘油、三水合乙酸钠、甲硫氨酸、间甲酚、HCL/NaOH和注射用水。

·对照药物：匹配的安慰剂、皮下注射的水溶液

·施用的途径和方法：使用钢笔型注射器()皮下注射。利西拉来注射将通过一名经历过s.c.的患者在临床单位进行。将通过深层皮下，或者在左和右前外侧与左/右后外侧腹壁之间施用。在给出的区域中，位置应该在每个时期变化(轮换)以防止注射部位皮肤反应。

·每次施用利西拉来研究药品(IMP)的剂量：每个时期的第1日早晨注射一次

·时间：利西拉来将在禁食条件下于早晨大约07∶30施用(注射30分钟后早餐)

·对利西拉来和安慰剂体积的正确剂量，钢笔的单位需要按表1所述设置。

·利西拉来IMP将由赞助者提供。

8.2.2注射装置的描述

向每个研究调查中心提供具有来自Ypsomed的Optifine 8TM(8mm x31 G)针头的钢笔型注射器()用于注射利西拉来或它的安慰剂，根据适用的监管要求，专门标记用于研究(“利西拉来”)。钢笔型注射器的操作程序和利西拉来的施用技术在特定的手册中提供。

钢笔装置或药筒的相关问题(故障)应通过产品技术投诉(PTC)表格的程序的方式报告给赞助商或仓库，该表格在单独的手册中描述。

8.2.3剂量安排

根据随机化安排(6.1节)，每次注射利西拉来剂量或安慰剂的体积(第1日)在早餐前30分钟施用，并且为正确给药，钢笔的单位将如下施用：

·5μg利西拉来＝上表示的05单位(＝50μL)

·10μg利西拉来＝上表示的10单位(＝100μL)

·50μL(0.05mL)安慰剂＝上表示的05单位

·100μL(0.10mL)安慰剂＝上表示的10单位

8.3非研究性药品

可能的背景疗法(即，只有二甲双胍)没有被认为是非研究性药品。

8.4盲法的描述

利西拉来研究产品和安慰剂不可区分。

治疗分配(在每期的第1日)将是双盲的，并且将根据随机化列表进行。治疗代码将根据赛诺菲-安万斯程序生成。

为了设盲目的，利西拉来或其安慰剂的现场施用将由非CRO或调查现场的临床研究团队成员的独立人员进行。这个“未设盲”的人不应该参与可能由于了解治疗任务而存在偏见的活动(例如，AE评估，获得药效数据)。然而，没有任何偏见倾向的活动应该允许，例如，取血、生命体征、ECG记录等)。

钢笔将在现场装载含有利西拉来或安慰剂的药筒。此外，利西拉来或其安慰剂将以不同剂量施用，导致不同的体积。注射的体积(见8.2.3节)必须设置在钢笔上，并且对负责注射的“未设盲”的人可见。负责施用的“未设盲”的人在注射前不久将设置要注入钢笔的体积。

ARAC将以设盲方式审查并裁定过敏反应或过敏样反应。

在利西拉来治疗期间收集的样品仅用于血浆浓度的分析。因此，随机化代码将不对负责测定利西拉来血浆浓度的赛诺菲-安万特的生物分析师设盲。当进行研究时，除了紧急安全问题，将不会向研究人员提供这些评估结果。

8.5向治疗组分配患者的方法

在筛选访视时，分配患者数量的程序将仅在登记的成人患者提供书面知情同意书或由登记的患者家属/患者的法定代表人提供签署的知情同意书和提供由儿科患者签署的同意书或知情同意书后开始(见纳入标准109)。

然后，调查者或指定人员必须联系iXRS，并且必须向系统提供一些信息(例如，患者的出生日期/年龄，除二甲双胍之外的背景口服或可注射抗糖尿病药物：是/否，...)。就招募至少3名10至15岁的儿科患者、至少1名15至16岁儿科患者和至多3名16岁以上的儿童(纳入标准/01)的义务而言，互动语音和网络响应系统(IXRS)将确保对儿童登记的控制。

如果标准与上述声明一致，IXRS将按照纳入的时间顺序分配增加的患者编号。患者编号将为3个部分组合的9位数患者编号(XXX-001-XXX)，其中前3位是国家编号(例如：德国：276；墨西哥：484；南非：710；英国：826；美国现场：840)中间3位数字是现场编号(以001开头)，并且最后3位数字是现场内患者增加数量的编号。研究期间患者编号保持不变，并允许在整个研究期间确定患者。

在第1期的第1日，调查者或指定人员将联系IXRS并且必须向系统提供以下信息：患者编号、年龄和抗GAD和抗IA2抗体测试阴性：是/否。如果患者符合所有纳入/排除标准，该患者将被认为随机化。随机化的患者被定义为注册的，符合所有纳入/排除标准并且分配给他/她治疗试剂盒编号的患者。

随机治疗试剂盒编号列表是通过赛诺菲集中生成的。随机列表将通过赛诺菲提供给IXRS供应商。治疗试剂盒编号向患者的分配将通过IXRS进行。患者将根据他们的随机化治疗试剂盒编号接受IMP。

2次利西拉来剂量水平(5μg和10μg)的随机化比例将是1∶1，安慰剂量的随机化比例将是1∶1(50μL和100μL)，并且每次利西拉来剂量与每次安慰剂体积的随机化比例是2∶1。

在第一次IMP注射前的安全评估后，在第一期的第一日使用集中治疗分配系统(IXRS)定义如随机化计划定义的3种研究药物(5μg利西拉来、10μg利西拉来、100μI安慰剂或50μL安慰剂)的施用顺序。“独立的人”(见6.1.2节)将根据IXRS收到的书面资料，将在每个研究期的第1日给予第一次研究治疗。CRO或调查现场将在上一期结束时致电IXRS。

潜在的替代患者将具有不同的识别号(即，500+替代患者的数量)。每名患者将接受相同的治疗顺序(与退出的患者相同的治疗顺序)。

注意：患者的随机化应尽可能接近IMP的第一次施用出现。基线参数将是最接近随机化前的可用参数。

8.6包装和标签

药筒(即，的一次性部分)将在每个治疗期使用一次，并被包装在多个治疗盒中。每名患者的每个盒子将包含3个用于注射的药筒(每个治疗期单次施用使用1个药筒)。

含有三个药筒的治疗盒示于图2

分配方案在研究流程图中有描述(请参考1.3节和第1-4节)

标记的内容根据当地监管规范和要求。

8.7储存条件和保存期限

在调查者或其他授权人员(例如，药剂师)的责任下，所有研究药物盒将储存在适当安全并锁好的房间并且必须仅对授权人员来说可进入。

在第一次使用前，研究产品(药筒)必须储存在+2℃～+8℃(36°F～46°F)，防止光照，不得冻结。

当使用时，药筒应该保存。在每个治疗期的第1日，应更换新的药筒。每名患者一个钢笔将用于3次单次注射。

8.8研究期间的随机代码破译

请参考9.5节

在不良事件(AE)的情况下，除非在了解IMP对治疗患者必不可少的情况下，代码不会被破译。如果可能，在破译代码之前，与赞助者监督小组或医学专家的联系应该开始。

没有向调查者提供破译代码的材料。对于每名患者，可以由调查者致电IXRS系统进行代码破译。

破译材料也保存在负责“24小时警报系统”的实体上；但是这种系统应该只能在非常特殊的情况下使用(即，不能使用IXRS系统或不能联系调查者和/或现场工作人员)。赛诺菲安万特临床监测小组将通知调查者关于当地代码破译材料的可用性。

将向每位参与研究的病人提供包括相关的“24小时警报系统”电话号码的患者卡片。

如果设盲被破译，调查者将记录开始日期和源数据中代码破译的原因。

如果盲代码被破译，使用利西拉来(或安慰剂)研究产品的治疗应该永久停止，并按照11.4节所述的程序处理患者。调查者必须记录代码破译的日期、时间和原因。在SAE的情况下，应遵循SAE报告的说明(请参考10.2.2节)。

8.9责任

调查者，临床现场药剂师或其他允许储存和分配利西拉来，其安慰剂和注射器笔(由Investigational药品提供)的人员将负责确保临床试验中使用的IMP按赞助商指定安全地维护并符合适用的监管要求。

所有IMPs应根据调查者的处方分配，调查者有责任确保维护发布和退回的IMP的准确记录。

任何质量问题注意到，由赞助商提供的lixisenatide及其安慰剂(条件，包装，外观，相关文件，标签，有效期限等)或提供的安慰剂应的使用及时通知赞助商，其将发起投诉程序。

赞助商提供的IMP的质量潜在缺陷可能促使赞助商启动召回程序。在这种情况下，调查者将负责及时处理赞助商提出的任何要求，以回收IMP并消除潜在的危害。

在任何情况下，调查者都不会将赞助商提供的lixisenatide及其安慰剂提供给第三方，允许除了本临床试验方案的指示之外，使用赞助商提供的IMP，或者由赞助商提供的IMP其他方式。

8.10合并治疗

研究前正在进行的具体治疗和/或研究期间规定或变化的具体治疗必须记录在CRF和源数据中(请参考12.2节)。

8.10.1合并糖尿病疗法

患者可以在随机化前以至少4周稳定剂量(±10％)的二甲双胍背景疗法登记)。整个研究中二甲双胍的剂量应保持不变。应根据批准的标签进行管理。

8.10.2禁止的合并疗法

研究期间不允许以下药物(已被列为排除标准，见7.3节)(直至研究结束访视)：

1.除二甲双胍以外的任何其他口服或可注射的抗糖尿病或降糖药(例如，α葡糖苷酶抑制剂、艾塞那肽、DPP-IV抑制剂、胰岛素、TZD、SU等)

2.施用一周以上的系统性糖皮质激素(不包括局部应用或吸入形式)应该在筛选之前的3个月内中止。

8.10.3许可的合并疗法

允许除上述禁用的合并疗法以外的任何疗法，并必须记录在源数据(请参考12.2)和e-CRP中。

注意：对于效果依赖阈值浓度的口服治疗，如避孕药(丸剂)和抗生素，应该建议患者在研究药物注射前至少1小时或研究药物注射后约11小时采取这些治疗。

8.11治疗责任和承诺

通过调查现场设计的独立的人(见8.4节)将记录每次自我注射利西拉来和安慰剂的日期、时间和剂量以及二甲双胍的口服日剂量(如果有的话)，并将完成适当的“治疗日志表”。

然后负责研究的监测团队通过将其与IMP的日期和时间进行比较来核对CRF数据。

8.12退回和/或破坏治疗

研究药品的调整必须由药剂师或其他允许的人员在现场或CRO进行，并且监测团队使用治疗日志表记录，并记录在由药剂师/调查者和监测团队签署的中心IMP库存计数器。

一旦实现IMP调整，临床试验团队将给予书面授权。这种破坏可以根据IMP特征和本地要求在现场执行，或IMP可以退回给赞助商销毁。

9调查药品的评估

9.1药效学

所有药效学参数将通过中心实验室进行。将提供样本绘制、管理和分析的详细信息。

·血浆葡萄糖浓度

·胰岛素、C肽和胰高血糖素血浆浓度

(见详细评估计划的研究和时间流程图)

9.1.1评估方法

血浆葡萄糖，胰岛素，C-pcptide和胰高血糖素在规定的时间内进行取样，并通过特定的验证测定法确定。样品收集的确切时间必须记录在GRP上。药物动力学样品的储存和运输的特殊程序将在中央实验室提供的单独的技术手册中进行描述。

9.1.2药效学参数

9.1.2.1主要参数

·与安慰剂GLU-AUC_{0：30-4：30}相比每次利西拉来剂量(5μg、10μg)后的

GLU-AUC_0：30-_4：30：时间从标准化早餐开始(IMP注射后30分钟和餐前血浆葡萄糖＝T0.5)到4小时后(T4.5)的血浆葡萄糖浓度时间曲线下面积减去餐前值。将使用梯形规则计算AUC。

9.1.2.2次要参数

·与安慰剂相比每次利西拉来剂量(5μg、10μg)施用后的餐后血浆葡萄糖(PPG)波动

PPG波动将从标准化早餐后和午餐前最大值减餐前血糖(T0.5)的差来计算。

·与安慰剂相比，每次利西拉来剂量(5μg、10μg)后的胰岛素、C肽和胰高血糖素浓度的AUC_{0：30-4：30：}

从标准化早餐开始(IMP注射后30分钟和餐前血浆葡萄糖＝T0.5)至4小时后(T4.5)的浓度时间曲线下面积。将使用梯形规则计算AUC。

9.1.3评估时间表

评估时间可以在周期流程图中找到(请参考1.3节和1.4节)

表3-样本的数量

^a仅C肽^-b加入的替代患者，如果有的话

9.2安全性

9.2.1基线人口统计学特征：

基线人口统计学特征将由以下组成：

1.年龄(岁)

2.身高(cm)

3.体重指数

4.性别

5.唐纳(Tanner)分期(仅筛选)

唐纳分期是儿童、青少年和成人身体发育的阶段(5个阶段)(9，(10))。这些阶段基于外部的第一性征和第二性征(例如乳房的大小、生殖器和阴毛的发育)定义了发育的物理测量。由于自然变化，个人以不同的速度通过唐纳分期，具体取决于青春期的时间。唐纳分期在筛选体检期间将用于协助定义有生育能力的女性。

6.糖尿病史包括：

-2型糖尿病诊断的日期

-如果二甲双胍共同施用，使用二甲双胍治疗的起始日期，基线的二甲双胍日剂量

9.2.2基线和研究期间的安全性评估

基线和研究期间的耐受性调查将由以下组成：

1.体检(最少包括：心脏和呼吸听诊、外周动脉脉搏、瞳孔、膝盖、跟腱和足底反射：外周淋巴结和腹部检查)。

2.体重(kg)；

3.体温(℃)；

4.生命体征(在仰卧位置10分钟后测量的心率、收缩压和舒张压)

5.实验室测试(在禁食条件下的血液样本)；

·血液学：红细胞计数、血细胞比容、血红素、具有差分计数的白细胞计数(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞)、血小板

·生物化学：

-血浆/血清电解质：钠、钾、氯、钙

-肝脏功能：AST、ALT、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、总胆红素和结合胆红素

-肾脏功能：尿素、肌酸酐

-代谢：葡萄糖、白蛋白、总蛋白、总胆固醇、甘油三酯

-潜在的肌肉毒性：肌酸磷酸激酶

-胰腺：淀粉酶和脂肪酶

-仅筛选时的降钙素(甲状腺细胞肿瘤标记物)

6.在有生殖潜力的女性(唐纳分期≥3)中仅筛选时的血清β-HCG

7.在每个治疗期前对行径女性进行尿液验孕；

8.血浆促卵泡激素(FSH)以确认绝经状态(如果筛选时适用)；

9.血清学测试：乙肝抗原、丙肝抗体、抗HIVI和抗HIV2抗体；

10.仅筛选时：对胰岛细胞抗体和谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体进行血清测试，禁食C肽和HbA1c；

11.验尿：蛋白质、葡萄糖、红细胞、白细胞、酮体和pH。

-定性：使用试剂条在新鲜的空样本上实施试纸(dipstick)以进行定性测试。

-定量：如果尿液样本测试对于尿液试纸的任何上述参数为阳性(例如，通过定量测量来确认任何阳性试纸参数)，则需要对葡萄糖、蛋白质、红细胞和白细胞计数进行定量测量。

12.尿液药物筛选：安非他明类/甲基苯丙胺类、巴比妥酸类、苯二氮卓类、大麻素类、可卡因、阿片类

13.酒精呼吸测试。

14.由患者自发报告或由调查者观察到的不良事件将被监测；

15.使用心电图装置在仰卧位至少10分钟后记录标准12导联ECG。在整个研究期间，每个ECG记录的电极将放置在相同的位置(引线的附着位置将用不可擦掉的笔标记)。

每个ECG同时由12个引线的10秒记录组成，导致。

·打印输出具有心率、PR、QRS、QT、QTc自动校正评估(由ECG设备)的单个12导联ECG(25mm/s，10mm/mV)，包括患者的日期、时间、姓名和编号，研究医师的签名，以及每个引线的至少3个复合物。调查者的医疗意见和自动值将记录在e-CRF中。此打印输出将保留在现场上。

每个时期的警告：每当测量生命体征、ECG和血液样本的药代动力学、药效学或安全性一致时，将遵循以下顺序：ECG、生命体征、药效学、药代动力学，然后安全性样本。为了确定药代动力学样本的准确时间(参考药效学和药代动力学样本的时间窗口余量流程图)，其他测量将在预定时间之前完成。评估时间表应该适应研究的设计。

9.2.3抗利西拉来抗体

仅在第一次研究药物施用前，将收集所有患者的血清样本以在第1日/第1期测定抗利西拉来抗体。将在单独的手册中提供收集、储存和运输的程序。

表4-抗利西拉来抗体的血清样本数量

表5-生物分析方法

9.3药代动力学

9.3.1取样时间

血液收集的取样时间可以在周期流程图中找到(请参考1.3节和1.4节)。

9.3.2药代动力学样本的数量

表6-AVE0010 PK的血清样本数量

9.3.3药代动力学样本的样本处理程序

收集、储存和运输的程序将在单独的手册中提供。

9.3.4生物分析方法

使用定量的下限如表7所述分析来自接受利西拉来的患者的所有利西拉来血浆样本。

表7-生物分析方法的汇总

9.3.5药代动力学参数

将记录在预定时间点的利西拉来血浆浓度。计算药代动力学参数，使用非房室模型法对单次剂量后的利西拉来血浆浓度进行计算。这些参数将包括但不限于以下内容。

表8-药代动力学参数和定义的列表

9.4取样血量

儿童总取样血液的近似体积为144ml(近似是由于每个时期设置导管时会丢弃血液)。每次访视的血液体积不会超过46ml(在第1期最高)。成人总取样血液的近似体积为144mL(近似是由于每个时期设置导管时会丢弃血液)。

9.5保护试验设盲的措施

为了IMP分配和施用以及PK和抗利西拉来抗体样品的生物分析评估目的，以下人员将被揭盲(参考限制在CRO/研究中心的独立现场人员的IMP分配程序的8.8节)。随机化列表的副本将仅提供给负责利西拉来浓度测量的生物分析员。

在不良事件的情况下，调查者只有在了解研究产品对于治疗患者是必不可少的特殊情况下才能打破代码(参考第8.8节)。

然而，由于安全原因，将不会揭盲治疗代码用于向卫生当局报告任何怀疑的意外严重不良反应(SUSAR)，即任何意外的以及与根据调查者和/或赞助商的判断使用IMP合理相关的严重不良事件(每个调查者的手册)。

ARAC对于过敏和过敏样病例的判断是盲目的(也请参考6.3.1节)。

参与研究的赛诺菲安万特和任何CRO(包括实验室和最终药效学评估者)的所有人都将对随机化代码是设盲的。

10患者安全性

调查者是负责在安全性问题上作出所有临床相关决定的主要人员。

如果需要判断，应该及时正视专家的意见(例如，急性肾衰竭、惊厥、皮疹、血管性水肿、心跳骤停、心电图改变等)。

在皮肤病变的情况下，除了快速的皮肤科建议之外，强烈建议实现照片。

10.1不良事件监控

所有事件将遵循所有适用的法规管理和报告，并且包括在最终临床研究报告中。

10.2不良事件的定义

10.2.1不良事件

不良事件(AE)是施用药品的患者的任何意外医疗事故，并且其不必须要与该治疗具有因果关系。

·轻微的＝不改变日常活动并且不需要强制改正/症状治疗。

·中度的＝阻碍正常的日常活动和/或需要强制改正/症状治疗。

·严重的＝阻止日常活动，并需要强制改正/症状治疗。

10.2.2严重的不良事件

严重的不良事件是以任何剂量的任何意外医疗事故：

·导致死亡，或

·危及生命，或

注意：“严重”定义中的术语“危及生命”指事件发生时患者有死亡风险的事件；它不是指如果更严重假象可能会导致死亡的事件。

·需要住院治疗或延长现有住院，或

·导致持续或重大残疾/丧失工作能力，或

·先天异常/出生缺陷，或

·医疗重要事件：

-在其他情况(例如重要的医疗事件，其可能不会立即危及生命或者导致死亡或住院的，但可能危及患者或者可能需要干预以防止上述定义中列出的其他结果之一)下，实行医疗和科学的判断应该在加快报告是否适当的决定中实行

注意：所述事件的实例是在急诊室或家中强化治疗过敏性支气管痉挛、血液痢疾、惊厥、ALT＞3×ULN+总胆红素＞2×ULN或无症状ALT增加＞10×ULN或药物依赖或药物滥用的发展。

9.5节中描述了赞助商对SUSAR的非盲设。

10.3调查者关于安全性报告的义务

10.3.1报告不良事件的一般准则

无论严重性或与IMP相关，持续时间从签署知情同意书直到方案规定的研究结束为止，所有AE都应记录在包括患者的病例报告表的相应页面或屏幕上。对于筛选失败的患者，病例报告表中的记录仅在筛选期间发生SAE的情况下进行，或者在某些筛选程序将患者暴露于安全隐患时的AE的情况下(例如，作为预处理或用于表型、进行的侵入性测试或慢性治疗中断的任何物质)。

只要有可能，应报告诊断或单一综合征，而不是症状。调查者应详述发病日期、强度(见10.2.1节中的定义)、根据给予的IMP纠正治疗/治疗所采取的行动、进行的其他调查(例如，在需要皮肤病变照片的情况下)、结果，以及调查员关于通过IMP导致AE是否有合理可能性的意见。

为了确保患者的安全，调查者应采取适当措施跟踪所有AE，直到临床恢复完成，和实验室结果恢复正常，或直到进展稳定或死亡为止。这可能意味着观察结果将继续，超过每个方案最近计划的访视，并且监测团队可能要求进行额外的研究。

当治疗过早停止时，患者的观察结果将一直持续到该方案所定义的患者的研究结束。

实验室，生命体征或ECG异常仅在以下情况下记录为AE：

·有症状的，和/或

·需要正确的治疗或会诊，和/或

·导致IMP/NIMP中止或修改剂量，和/或

·满足严重性标准，和/或

·定义为AESL。

10.3.2报告严重不良事件的准则

在SAE的情况下，调查者必须立刻进行：

前4项应适用于使用纸质病例报告表的情况。

·输入e-CRF的适当筛选中与严重不良事件相关的信息；系统将在e-CRF中的调查员批准后或标准延迟后自动将通知发送给监测团队。

·将进行所有检查的复印件和进行这些检查的日期发送(优选通过传真或电子邮件)至姓名、传真号码和电子邮件地址出现在临床上试验方案上的监测团队代表。应该注意以确保患者的身份受到保护，临床试验中的患者标识符在提供给赞助商的任何源文件副本中被恰当提及。对于实验室结果，包括实验室正常范围。

·所有进一步的数据更新应适当记录在e-CRF中，并且进一步的文件以及其他信息(实验室数据，合并药物，患者状况等)应该在了解的1个工作日内发送(通过传真或电子邮件)至监测团队。此外，在初次通知任何致命的或危及生命的不良事件之后的一周(7日)内，应该为进一步记录作出任何努力。

·当e-CRF系统不工作时，使用后备方案(使用文件流)。

后3项将适用于e-CRF用于后备方案的情况)

·发送(优选通过传真或电子邮件)案件报告表中签署并注明日期的相应页面至姓名、传真号码和电子邮件地址出现在临床试验方案上的监测团队代表。

·附上进行的所有检查的复印件以及进行这些检查的日期。应注意确保患者的身份受到保护，并且临床试验中的患者标识符在提供给赞助商的任何源文件副本中被恰当提及。对于实验室结果，包括实验室正常范围。

·所有进一步的记录应在了解的1个工作日内发送给监测团队。此外，应该尽量在初次通知后的一周(7日)内进一步记录任何致命或危及生命的严重不良事件。

·在患者研究结束后随时提请研究人员注意以及研究人员认为由IMP具有合理可能性引起的任何SAE应向监测小组报告。

10.3.3报告特别感兴趣的不良事件的准则

需要特殊监测、记录和管理的AESI在该节中描述。

对于每个定义的特别感兴趣的不良事件，请仔细考虑收集影响研究和/或病例报告表格设计的其他特定信息的需要，例如：

·针对不良事件的预先存在的相关条件或感兴趣的生活方式(例如，习惯、心血管危险因素等)

·相关迹象和症状的预期列表

·纠正措施(例如，中止治疗、合并治疗等)

·诊断措施(例如，测试或程序的结果等)

·其他描述性因素

·后遗症

10.3.3.1报告特别感兴趣的不良事件与即时通知

对于立即通知的AESI，根据10.3.2节中所述的SAE通知准则，可立即(即1个工作日内)通知赞助商，即使不符合严重性标准，使用案例报告表的相应页面(待发送)或e-CRF中的屏幕。

·ALT增加≥2×ULN(参见附录A中的相关决策图)

·QTc≥500ms

在QTc间隔延长(自动测量)≥500ms的情况下，由调查者或调查者委托的医师使用修正QT的Fridericia公式进行手动阅读确认，患者应处于专门设置的监督下。必须停止调查药品管理，收集适当的血液样本。随后患者的ECG监测应按照常规和临床负责的基本原则进行，直到QTc间隔恢复到赞助者同意由调查者确定的安全值。

·妊娠

-妊娠发生在包括在临床试验中的女性患者中：妊娠在所有案例中将记录为立即通知的特别感兴趣的不良事件。如果符合严重性标准之一，其将仅被限定为严重不良事件。

-在妊娠的情况下，IMP应该或必须中止。

-妊娠的后续将是强制性的，直到其结果确定为止。

·IMP的症状性过量

-IMP的过量(意外或故意的)是被调查者怀疑的事件，并且定义为在预期治疗间隔内，根据测试药物调整的至少两倍的预期剂量。

10.3.3.2报告没有立即通知的特别感兴趣的不良事件

·IMP的无临床症状性过量(参考10.3.3.1节)

·伴随血浆葡萄糖<60mg/dL(3.3mmol/L)的，或者如果没有血糖测量可用，则与口服碳水化合物施用后迅速恢复相关的症状性低血糖症(见以下定义)。

症状性低血糖被定义为具有被认为是由低血糖发作引起的临床症状(例如，出汗、心悸、饥饿、烦躁、焦虑、疲劳、易怒、头痛、失去集中、嗜睡、精神病或视觉障碍、短暂的感觉或运动缺陷、混乱、惊厥或昏迷)的事件

相关血糖测量＞60mg dL(3.3mmol/L)的症状不应报告为低血糖症。

在本研究中，每当患者感觉到低血糖症状时，将可能自我测量血糖(SMBG)。应指示患者在施用葡萄糖或碳水化合物之前测量血糖水平。

症状性低血糖被报告为不良事件。应该在CRF中记录有关症状性低血糖的特定AE形式。应该收集有关特定症状性低血糖事件互补形式的附加信息。

·严重的症状性低血糖

严重的症状性低血糖被定义为具有被认为是由低血糖导致的临床症状的事件，其中患者需要另一个人的帮助，因为由于低血糖事件直接导致的急性神经损伤，患者不能处理他/她自己，以及以下之一：

-与血糖水平低于36mg/dL(2.0mmol/L)相关的事件。

-如果没有血糖测量可用，那么事件与口服碳水化合物、静脉注射葡萄糖或胰高血糖素施用后迅速恢复相关。

严重症状性低血糖的定义包括所有发作期，其中神经损伤严重到足以阻止自我治疗，和被认为将患者置于对自身或其他人造成伤害的风险。请注意，“需要帮助”是指患者不能帮助他自己/她自己。没有必要时自发协助患者的善良人不限定为“需要帮助”。

如果符合SAE标准，严重症状性低血糖将被限定为SAE。

·疑似胰腺炎

在能够辐射到后背的、往往具有特征性位置特征的严重持续性腹痛的情况下，可能会发生恶心、呕吐、发烧和白细胞增多症，应进行淀粉酶和脂肪酶的进一步测量。如果排除腹部疼痛的其他原因(即胆囊疾病等)，也可以假定胰腺炎的诊断，并可见升高的淀粉酶/脂肪酶，并且此外，在超声和/或CT或MRI上可见胰腺变化(相比之下，作为适当的)。

必须测量胰酶(淀粉酶、脂肪酶)。

→淀粉酶和脂肪酶值大于2倍ULN应在7日内重复。

→淀粉酶和脂肪酶值大于3倍ULN应在48小时内重复。如果该值保持在2倍ULN以上，则应每周重复一次，直到其小于2倍ULN。没有相关临床症状的淀粉酶和脂肪酶升高应适当地接受额外成像的胃肠病学评估。应收集所有实验室或临床记录。一旦发现涉及疑似胰腺炎的疑似胰腺炎(例如实验室检查结果，影像学报告，胃肠病学家评估等)的迹象、症状和研究结果，调查者必须在特定的e-CRP表格上记录并报告。

随着任何急性胰腺炎的诊断，应停止研究治疗和其他潜在的疑似药物，并且进一步临床跟随患者

·过敏或过敏样反应

如果患者经历过敏反应或过敏样反应，则必须将其报告为不良事件。收集有关特定过敏反应形式的附加信息。过敏反应或可能的过敏反应将由过敏反应评估委员会(ARAC，6.3.1节)仲裁。

10.3.4特定实验室异常管理的准则

一旦患者被纳入临床试验，必须监测、记录和管理以下实验室异常

·中性粒细胞减少

·血小板减少

·急性肾功能不全

·怀疑横纹肌溶解症

10.4赞助者的义务

在研究的过程中，赞助者将以加快方式报告：

·酌情向卫生当局、IRB/IECs并向调查者，报告意外的和与IMP至少合理相关的所有SAE(SUSAR)。

·根据当地监管向卫生当局，报告意外的和与IMP至少合理相关的所有SAE。

11患者退出的处理

应该确定治疗退出原因的基准。

11.1治疗退出标准的列表

参考10.3节

在所有情况下，妊娠将导致妊娠治疗中止。(参考10.3.3.1节)

11.2治疗退出的原因

患者任何时间和由于任何原因都可以从治疗中退出，如果他们决定这么做，或这可以是调查者的决定。

11.3患者的替代

在基准期开始后接受研究药物过早结束其治疗研究参与的患者可以更换，以尽可能地获得每人口12个完成患者。在由于AE的发生而中断的情况下，调查者与赞助者之间将进行更换。替代患者必须符合所有纳入和排除标准。

替换患者的患者人数不同，通过加入患者数量增加500人。

11.4治疗退出遵循的程序

所有研究治疗退出应该由调查者记录在适当的病例报告表格页面或e-CRF屏幕上，视为确认。

如果可能的话，患者应使用计划的研究结束访视程序进行评估，如果适合包括药代动力学样本。

对于返回现场失败的任何病人，调查者应尽全力重建患者(例如，联系患者家属或私人医生、查看可用的登记册或卫生保健数据库)，并确定其健康状况，至少包括他/她的生命体征。联系患者的尝试必须记录在患者的记录中(例如，尝试电话联系的时间和日期、发送注册信的收据)。

从研究中退出的患者不得重新纳入研究。他们的纳入和治疗编号不得重复使用。

12研究程序

12.1访视时间表

该研究由长达4周的筛选期组成，随后是间隔1-7日的随机化、双盲、3次交叉治疗。每期将仅持续一日(但是，如果在第1日在给药之前进行所有检查和测试是不可能的，则在第1日(下午)在方便患者和调查现场的可能性时访视(例如，在每期的第1日之前的一个晚上的住院/住宿)。

在每个治疗期，患者将接受皮下注射5μg或10μg利西拉来单次剂量，和与10μg剂量水平或量匹配的安慰剂(50μL或100μL)的前5μg。研究结束访视安排在治疗第3期的第2日～第7日。

所有门诊(第1日)的访视应该在早上大约同一时间进行。

12.1.1筛选程序

筛选程序将在纳入之前30日内进行，但应该最迟在第-25日进行取血，以获得随机化前的结果(第1日)。

对于儿科研究群体：

在第一次接触的时候，将向患者的父母或法定监护人解释研究(以下简称“父母”)。父母将收到关于研究的目的和方法、其约束和风险，以及研究持续时间的口头信息。书面知情同意书必须在任何调查前由父母签署。此外，提供由未成年患者签署的同意书或由脱离父母而独立生活的未成人或成熟的未成年人(由本地法律定义)签署的知情同意书。

对于成人研究群体：

患者将从调查者处收到有关研究目的和程序的信息。在与研究相关的任何行动之前，成年患者必须签署知情同意书。

对于所有患者，筛选访视将包括以下研究(参考9.2节)：

1.人口特征：年龄、性别、人种、身高、体重(kg)、BMI[体重指数＝重量(kg)/身高(cm)²]；

2.对儿科群体：唐纳分期(仅筛查)。

3.相关病史，包括甲状腺髓质癌(MTC)的个人或家族史或易患MTC的遗传条件，患者的过敏医疗史，胰腺炎的危险因素[例如，饮酒习惯(无，<2次饮酒/日，或＞2次)]和外科史；

4.体检(心血管系统、胸和肺、甲状腺、腹部、神经系统、皮肤和粘膜，以及肌肉骨骼系统)；

5.2型糖尿病史(糖尿病诊断的日期)；

6.合并和以前的药物，包括研究进入前最后3个月的抗糖尿病治疗，如果施用使用二甲双胍治疗的起始日期，基线日剂量二甲双胍(参考纳入标准101，7.2节)；

7.ECG(标准12导联)、生命体征测量(仰卧位10分钟后测量的心率、收缩压和舒张压)；

8.体温

9.尿液药物筛查：安非他明类/甲基苯丙胺类、巴比妥酸类、苯二氮卓类、大麻素类、可卡因、阿片类

10.酒精测试；

11.在禁食条件下使用血液学和临床化学的实验室测试，其包括血清、抗体测试(抗IA2和抗GAD)、禁食C肽、HbAlc，空腹血糖、降钙素、血清学(乙肝抗原、丙肝抗体、抗HIV1和抗HIV2抗体)、验尿、仅在有生殖能力的女性中进行β-HCG血液测试(唐纳分期≥3)，血清FSII(如果适用，确定成年女性的绝经后状态)；

12.每个中心将致电IXRS以接收与他/她在研究中登记的次序相对应的其患者的增量识别编号(参考8.5节)；

符合所有纳入标准，并且无排除标准的患者将有纳入访视的资格(第1日)。

12.1.2通过访视类型说明

12.1.2.1治疗第1期

纳入程序

纳入访视将子纳入当日进行(第1日)并且将包括以下调查(参考9.2节)

1.由于安全和实际的原因，对于儿科群体，在取血导管将置入部位的静脉穿刺前约1小时，可以在前臂上施用局部涂抹乳霜或其他麻醉局部涂抹(例如，)，用于减轻患者尤其是儿童的疼痛；

2.体检：病史、体重和体温；

3.ECG和生命体征测量；

4.在有生殖能力的女性中进行尿液验孕(唐纳分期≥3)；

5.尿液药物筛查：安非他明类/甲基苯丙胺类、巴比妥酸类、苯二氮卓类、大麻素类、可卡因、阿片类

6.酒精测试；

除非在准确的条件下未获得测量时，任何基线参数的重新检查限制为一次。应将最后一个值视为基线值，并在案例报告表中报告。如果基线参数是特定纳入标准的一部分，则不允许重新检查；一个异常值是排除的原因。

符合所有纳入标准和无排除标准的患者将有资格纳入研究。最终的纳入和随机化将正好在第一日的IMP施用之前进行。

由于安全和实际的原因，在取血前约15分钟，留置导管可以插入前臂的外周静脉以获得血液样本。在取样当中，导管将用心轴锁定。不允许在抽血期间使用肝素(避免可能干扰药物/抗体测定的任何肝素潜在污染)。0.9％盐水可以用于冲洗收集导管。在通过留置导管收集血液样本之前，必须抽取和丢弃0.5mL血液以避免稀释。

当患者被确认纳入研究时，治疗期将包括以下调查(参见第9.2节)：

1.根据第8.5节所述的程序，药剂师或独立人员将致电LXRS以接受治疗试剂盒编号分配；

2.在IMP施用前测试抗利西拉来抗体的取血；

3.在早餐前0.5h，在有医学资格的指定人员的观察下，自我注射利西拉来剂量为5μg(上显示5个单位)或10μgQD(上指示10个单位)或安慰剂(50μL或100μL)。然而，出于设盲目的，因此，利西拉来或其安慰剂的现场施用将由独立人员进行，该人员不是CRO或调查现场的临床研究团队的成员；

4.在第一次血液药效学取样后30分钟给予标准化早餐(参考8.4节，附录D)，对应于预定时间T0.5h；

5.在大约07:30～09:00(T0，在研究药物使用前)与7个(血糖为8个)预先确定的时间点：T0、T0.5(正好在早餐前)，T1、T1.5、T2(仅血浆葡萄糖)、T2.5、T3.5和T4.5(午餐前)开始评估血浆葡萄糖、胰岛素、C-肽和胰高血糖素的取血；

6.在大约07:30～09:00(T0，研究药物施用之前)以及给药后7个预先确定的时间点：T0.5(正好在早餐前)、T1、T1.5、T2.5、T3.5、T4.5(午餐前)和T6.5开始的PK取血；

7.T2.5和T6.5的生命体征测量

8.出院前体检和ECG(T6.5)；

9.记录不良事件和合并药物(如果有的话)；

10.在研究人员对可用的安全数据进行全面检查后，患者将出院；

11.患者将被指示在8日内(第2日～第8日)回到研究现场；

12.1.2.2治疗第2期和第3期

治疗期将包括以下调查(参考9.2节)：

1.由于安全和实际的原因，对于儿科群体，在取血导管将置入(如果患者决定选择)部位的静脉穿刺前约1小时，局部涂抹乳霜或补片(例如，)，用于减轻患者尤其是儿童的疼痛；

2.由于安全和实际的原因，取血大约15分钟前，留置导管可以插入前臂的外周静脉，以便获得血液样本。在采取当中，导管将用心轴锁定。不允许在抽血期间使用肝素(避免可能干扰药物/抗体测定的任何肝素潜在污染)。0.9％盐水可以用于冲洗收集导管。在通过留置导管收集血液样本之前，必须抽取和丢弃0.5mL血液以避免稀释。

3.如果有，记录不良事件和合并药物，；

4.尿液药物筛查：IMP施用前的安非他明类/甲基苯丙胺类、巴比妥酸类、苯二氮卓类、大麻素类、可卡因和阿片类；

5.IMP施用前的酒精测试

6.体检，其包括IMP施用前的体重、体温和遵守研究限制的尊重；

7.IMP施用前的ECG和生命体征测量；

7.IMP施用前，在具有生殖能力的女性中进行尿液验孕(唐纳分期≥3)

8.在早餐前0.5h，在有医学资格的指定人员的观察下，自我注射利西拉来剂量为5μg(上显示5个单位)或10μgQD(上指示10个单位)或安慰剂(50μL或100μL)。然而，出于设盲目的，因此，利西拉来或其安慰剂的现场施用将由独立人员进行，该人员不是CRO或调查现场的临床研究团队的成员；

9.在第一次血液药效学取样后30分钟给予标准化早餐(参考8.4节)，对应于预定时间T0.5h；

10.在大约07∶30～09∶00(T0，在研究药物使用前)与7个(血糖为8个)预先确定的时间点：T0、T0.5(正好在早餐前)，T1、T1.5、T2(仅血浆葡萄糖)、T2.5、T3.5和T4.5(午餐前)开始评估血浆葡萄糖、胰岛素、C-肽和胰高血糖素的取血；

11.在大约07∶30～09：00(T0，研究药物施用之前)以及给药后7个预先确定的时间点：T0.5(正好在早餐前)、T1、T1.5、T2.5、T3.5、T4.5(午餐前)和T6.5开始的PK取血；

12.T2和T6.5的生命体征测量

13.在T6.5进行ECG和体检；

14.如果有，记录不良事件和伴随药物；

15.在研究人员对可用的安全数据进行全面审查后，患者将出院；

16.在第3期，每个中心将致电IXRS以通知所有治疗已经对给定的患者施用(治疗期结束)；

17.将指示患者在8日内(第2日至第8日)回到研究现场；

流动期

在研究期间，如果发生任何不明原因的症状或研究期间发生任何意外的影响或事件，患者应立即联系调查者或临床单位管理者之一。因此，患者将被通知他们可以每日24小时通过电话联系临床单位。患者必须给调查者一个电话号码，可以紧急联系他们。患者必须随身携带，在流动研究期，病人卡片上显示患者数量和研究现场提供的紧急电话号码。

12.1.2.3研究结束访视

研究结束访视将在最后一次给药后1至6日进行(在第3期之后第2日至第7日)；它将包括以下调查(参考9.2节)：

1.体检，其包括体重；

2.ECG和生命体征测量；

3.血液学和临床化学的空腹条件的实验室测试；

4.验尿；

5.如果有，记录不良事件和合并药物，；

6.IXRS要求给定患者的研究结束；

12.1.3研究限制

已经描述了前一日晚上食用的碳水化合物的血糖指数(GI)对随后在早上(早餐)食用的标准化试餐的血糖反应的影响(11，12)。在每个时期的第1日之前，尽可能推荐给病人吃面食晚餐。

在第1日的晚餐后，患者应保持禁食条件至少8小时(除水外不允许食物和饮料)直到标准化试餐。

在每次现场访视，在每期的第1日，患者应避免饮酒、茶、咖啡、巧克力、奎宁或含咖啡因的饮料。治疗期间禁止引用柑橘类水果及其果汁(每期第1日)。从住院前1日起，整个研究持续期间都不允许吸烟和使用烟草，直到研究结束访视。患者将获得标准化用餐测试(早餐液体测试)(见8.1节)。

在研究期间，患者将被要求遵守稳定的生活方式，没有加强的身体活动，直到研究结束访视。

12.2源数据的定义

案例报告表中报告的所有评估必须得到适当鉴定的源文档的支持。

·知情同意协议和签字提及研究鉴定，

·患者鉴定，最后参与临床试验，相关疾病病史，和与研究病理学有关的数据，

·有育儿能力的妇女的避孕方法，

·以前和合并用药，

·研究鉴定，

·利西拉来或安慰剂的施用日期和剂量，

·筛选时二甲双胍，如果使用其治疗患者，的起始日期和日剂量，

·访视日期和包括检查报告的评估，

·生命体征、身高、体重，

·实验室评估、ECG；

·药效学和药代动力学时间点

·膳食开始/结束

·签名和注有日期的ECG记录，

·不良事件和随访：

·在SAE的情况下，网站应至少在源文件中提交住院报告的副本(如果适用)和任何记录SAE随访的相关检查报告。

·研究提前中止的日期(如果有)和原因。

源文件可以在以下内容中找到：

·患者身份，

·病史，

·护理笔记，

·医师的笔记，

·病人的日记

·ECG的开始/结束

13统计学考量

临床试验方案第13节的材料构成了研究的统计分析计划。如果这项计划在研究期间需要修订以适应临床试验方案修订或适应研究执行中的意外问题和影响计划分析的数据，则在数据库锁定之前将会发布统计分析计划。

13.1样本尺寸的测定

检验效能计算基于在2型糖尿病患者中进行的双盲、安慰剂对照、单次剂量研究AVE0010/01-016的结果。下表(表11)总结了3μg和10μg利西拉来单次剂量与安慰剂对血糖AUC1-5h比较的结果。可以假设5μg的效果比3μg中更显著。

表11-研究AVE0010/01-016的结果-血浆葡萄糖曲线下面积的统计学分析：

剂量组3μg和5ug与安慰剂之间的成对比较

对于70、100和150mg.h/dL的不同标准偏差，针对2组t-试验(交叉方差分析(Crossover ANOVA))进行积极治疗和安慰剂之间均数差的检验效能计算，以考虑可能的儿科高于成人的变量。1型误差α＝5％，邦弗朗尼(Bonferroni)校正的α＝2.5％用于检验效能计算。

表12-血浆葡萄糖AUC-α＝5％的检验效能计算

均数差的2侧t-试验(交叉方差分析)

表13-血浆葡萄糖AuC-α＝2.5％的检验效能计算

均数差的2侧t-试验(交叉方差分析)

共有12名患者，交叉设计将具有99％检验效能，以检测平均校正利西拉来和安慰剂之间血糖AUC_{0：30h-4：30h}的差异为19.43mmol.h/L(350mg.h/dL)，假设组内标准偏差为5.55mmol.h/L(100mg.h/dL)，使用0.05双侧显着性水平的2组t试验，和92％检验效能以检测均数差为8.60mmol.h/L(155mg.h/dL)。额外细节在16-1-1方案[13]中提供。

13.2患者描述

13.2.1分配患者

患者责任的详细描述，其包括随机化和所治疗患者的计数(即，具有分配的随机化编号并接受至少一次调查药品(IMP)施用)，以及谁随着中止的主要原因中止和谁要求治疗中止，将由人口(儿科和成人)和群体内的治疗组产生。

研究结束(EOS)访视的患者分配将在按照次序中的群体和患者分类的列表中列出，包括在研究结束时的患者状况(活着或死亡)和最后一次研究药物摄入日期，上次可用信息的日期和接触方法，EOS访视的日期，中止的原因，以及在中止时设盲在现场是否被破坏。所有退出的研究，发生在IMP施用时或之后将在CSR的主体中充分记录。

在由于现场的医疗和意外事故原因而导致代码破译的情况下，将提供有关患者的列表，说明原因(AE/SAE或其他)，代码破译的日期和时间以及破译代码的人。

将提供与调查药品合规和剂量、安全性(不良事件、实验室、生命体征和ECG数据)或其他评论有关的e-CRF的评论列表。

13.2.2方案偏差

在审查数据库期间，方案的合规将根据纳入和排除标准、治疗合规、禁止的疗法、以及计划评估的时间和可用性来检查。在数据库锁定之前，研究团队将确定方案偏差，并列入“数据审查和监测报告”，包括丢失数据和研究药物中止，并被归类为重要或其他偏差。

将列出由调查者报告纳入和排除标准的个人偏差。

如果有，重要的偏差将由群体(儿科、成人)和患者列出和/或在临床研究报告的主体中描述。

13.3分析群体

将由群体(儿科和成人)和群体内的治疗提供包括在每个分析群体(药效学、药代动力学和安全性)中的患者数量的汇总表。所有从任何分析群体中的排除将在CSR中充分记录。

安全群体

暴露于IMP的所有随机患者(不管治疗施用的量如何)将被包括在安全群体中。

药代动力学群体

将考虑两种药代动力学(PK)群体。

-在无任何与研究药物施用相关的重大偏差的情况下，完整的分析群体包括所有患者，并且针对该患者任何药代动力学参数是可获得的。

-可评估群体，其包括来自完整分析群体的患者，根据方案完成了两次利西拉来治疗，并具有可靠评估的血液样本。

主要的PK群体是可评估群体。如果可评估患者的数量差异超过3(＞＝3)，则仅分析完整分析群体。

不考虑安慰剂治疗期。

药效学群体

将考虑两个药效学(PD)群体：

-在无任何与IMP施用相关的重大偏差的情况下，完整的分析群体包括所有随机和治疗的患者，针对该患者主要PD数据被认为是充分和可解释的。

-可评估的PD群体，包括完全分析群体的患者，其根据方案完成所有3个治疗期，并具有可靠评估的血液样本。

患者将被分析为受治疗。主要的PD群体是可评估群体。如果可评估患者的数量差异超过3(＞＝3)，则仅分析完全分析群体。

13.4人口统计学和基线特征

13.4.1患者人口统计特征、病史和诊断

将通过群体内治疗组(儿科、成人)的描述性统计总结连续变量(年龄、体重、BM1、糖尿病持续时间、抗糖尿病治疗持续时间、糖尿病发病年龄)和定性变量(性别、种族、青春期)，并且，如果有关，针对安全群体以及PD和/或PK群体的所有患者。

所有人口统计数据将被列出。

13.4.2基线药效学参数

基线将是每个参数的第1日预先剂量测量。

13.4.3基线安全参数

安全参数的基线将被定义为在生命体征参数和ECG参数以及筛选实验室数据过程中的每个时期的第1日/第1日之前和最接近第一次给药的最后可用和可评估的参数值。

针对每种类型安全参数的基线定义将在相应的13.8.3.2节至13.8.5节中详细说明。

13.5研究治疗暴露和合规的程度

介绍治疗暴露的总结表(即，以日为单位的IMP持续时间，由施用的结束日期-施用的开始日期+1)将由群体内的治疗组在安全群体上提供。

将提供以下列表：

·药物剂量的细节(实际接受的治疗，IMP服用的日期和时间，施用途径，预期和实际接受的剂量)

·从指定批次接受IMP的患者

·随机化方案

·膳食数据列表。

13.6以前/合并的药物/疗法

以前的药物和合并治疗将根据世界卫生组织-药物词典(WHO-DD，最新版本)编码。服用在第一次IMP给药前停止服药的患者和/或接受使用IMP合并治疗的患者将被列出。此外，还将提供以前的抗糖尿病药物的单独列表。

13.7药效学学变量的分析

13.7.1药效学变量的说明

药效学数据将由中心实验室收集和管理。药效学参数将来自使用血浆葡萄糖、胰岛素、C肽和胰高血糖素浓度。

所有药效学分析将使用可评估的PD群体进行。如果可评估的PD群体差异超过3名患者(＞＝3)，那么此外，将分析完整分析群体。

儿科和成人群体将分别进行分析。描述性地比较儿科和成人的结果。

13.7.1.1主要变量

以下PD变量将被视为主要的：

-(GLU-AUC_0：30-_4：30h)计算为从早餐开始时间(IMP注射后30分钟，即T0.5b)到4小时后(T4.5h)减去餐前值T0.5的血浆葡萄糖浓度时间曲线下面积。

梯形规则将用于计算AUC。

13.7.1.2次要变量

以下变量将被用作药效学分析的辅助：

-餐后血浆葡萄糖(PPG)波动：PPG波动将从标准化早餐后到午餐前的最大值减去餐前血浆葡萄糖(T0.5)的差来计算。

-胰岛素、C-肽和胰高血糖素浓度的AUC0：30-4∶30h：从标准化早餐开始时间(IP注射后30分钟和餐前血浆葡萄糖＝T0.5)到4小时后(T4.5)的浓度时间曲线下面积。将使用梯形规则计算AUC。

13.7.2主要分析

GLU-AUC0：30-4∶30h将使用以下治疗(利西拉来5μg和10μg，以及汇集了两种安慰剂配方的安慰剂)、顺序(6个顺序)、时期(1、2和3)作为固定效应，患者住院顺序作为随机效应，使用MIXED程序将T0.5h血浆葡萄糖浓度作为协变量的分析协方差(ANCOVA)模型进行分析：

GLU-AUC0∶30-4∶30h＝治疗+时期+顺序+患者(顺序)+血浆葡萄糖T0.5+误差

在至少一个顺序中的患者数量太小的情况下，必须通过去除顺序效应来适应该模型。

治疗组与相应的90％置信区间(CI)之间的最小二乘均值差将在线性混合模型框架内计算。将使用p＜0.05的显着性水平。将不进行多样性的调整。

13.7.3次要分析/次要变量的分析

将使用与上述相同的统计模型和相应的T0.5h值作为协变量来分析胰岛素、C肽和胰高血糖素的次要药效学参数PPG和AUC。

胰岛素、C肽和胰高血糖素的GLU-AUC0：30-4∶30h、PPG和AUC将在儿科和成年群体之间进行描述性比较。

血浆葡萄糖、胰岛素、C-肽和胰高血糖素的个体和平均(±SEM)曲线将由群体和治疗组绘制

将列出原始数据和衍生参数。

13.8安全数据分析

安全性评估将基于对单个值(临床重大异常)、描述性统计(总结表、图形)的审查以及统计分析(适当的估计、置信区间)的需要，遵循赛诺菲-安万特报告第1期研究“总结和报告临床药理学试验数据”的指南。所有安全分析将使用安全群体进行。

对于所有安全数据，观察期将分为三段：

·治疗前期，被定义为患者给予知情同意和第一次IMP施用之间的时间。

·治疗阶期，被定义为从第一次IMP施用到上次施用IMP后(包括)24小时的时间。

·治疗后期将被定义为治疗期之后的时间。

所有分析将基于治疗期。

对于成年人，将采用赛诺菲-安万特定义“潜在临床重大异常”(PCSA)的具体标准清单，将用于实验室参数、生命体征和ECG数据的统计分析和呈现。将使用数据库锁定时可用的PCSA定义的最后一个版本。

13.8.1不良事件

不良事件将根据“药事管理的标准医学术语集(Medical Dictionary forRegulatory Activities)”(MedDRA，最新版本)进行编码。

它们将根据时间顺序标准分类为预定义的标准类别：

·治疗前AE被定义为在治疗前期发生、恶化(根据调查者意见)或变严重的AE。

·治疗紧急AE(TEAE)被定义为在治疗期过程中发生或恶化或变严重的AE。

·治疗后AE被定义为在治疗后期过程中发生、恶化或变严重的AE。

治疗中出现的不良事件将被分配到AE发作时接受的治疗组。

如果AE的开始日期(或时间)不完整或缺失，则AE将被视为TEAE，除非部分日期(或时间)显示为治疗前或治疗后事件。如果TEAE在一段时间内发展，并在下一个时期恶化，则两个时期都会被视为治疗紧急。

研究中报告的所有AE将按群体(儿科、成人)和患者、发病日期和时间进行排序。然而，对AE的分析将集中于TEAE。

13.8.1.1治疗中出现的不良事件

通过总治疗期内的群体内治疗，将为安全群体提供以下频率分布的TEAR(发病率表)：

·TEAE概述：至少有一个TEAR、恶劣的TEAR、严重的TEAR、导致治疗中止的TEAR，以及如果发生导致死亡的TEAE的患者数量和百分比

·主要系统器官类的治疗中出现的不良事件的总结，以及

优选术语-具有至少一种TEAE的患者的数量和百分比

·主要系统器官类的治疗中出现的不良事件的总结，以及

优选术语-患者的数量和百分比以及事件的数量

·呈现群体、治疗、系统器官类的治疗中出现的不良事件的患者列表，以及优选术语

13.8.1.2死亡、严重和其他重大不良事件

死亡、严重AE和其他重大AE(例如，与特定实验室异常相关)将被单独列出，并在研究报告中详细描述。

13.8.1.3导致治疗停止的不良事件

如果出现任何情况，将会为导致治疗中止的所有不良事件产生个别患者列表。

13.8.1.4过敏反应

过敏反应的列表

任何过敏反应的病例将被记录为具有详细补充信息的不良事件。将提供按照患者、发病日期和时间排序的个别数据(与所有不良事件的列表分开)的列表，而不考虑治疗阶段的定义，包括不良事件的具体描述、不良事件的症状、可能的病因、采取的行动、生命体征测量(开始时，反应和恢复期间)以及过敏或过敏样事件的描述。

还将列出过敏反应评估委员会(ARAC)对所有这些病例的评估，尤其包括报告的事件是否构成过敏反应，以及如果构成，其诊断和严重程度。

所有案例将在CSR中详细描述。

过敏病史和家族病史

对于任何发生潜在过敏反应的患者，应记录过敏性病史和家族病史，并根据MedDRA字典(数据库锁定时使用的最新版本)进行编码。过敏性病史和过敏性家族病史的所有细节将单独列出。

13.8.1.5胰腺炎

任何胰腺炎病例都将被记录为具有详细补充信息的不良事件。将提供按照患者、发病日期和时间排序的个别数据(与所有不良事件列表分开)的列表，而不考虑治疗阶段的定义，尤其包括不良事件的描述、淀粉酶和脂肪酶的值、胃肠病学家的评估和胰腺炎的潜在原因。所有病例将在临床研究报告中详细描述。

13.8.1.6低血糖症

症状性低血糖症将与所有不良事件一起报告。

13.8.2临床实验室评估

13.8.2.1生物化学、血液学和凝血数据

基线定义

用作基线的值将是筛选评估期间收集的值。如果对任何患者重复了任何计划外基线测试，则最后重新检查的值将被视为基线，只要它们在第一次IMP施用之前和在相同的条件(例如，禁食葡萄糖)中完成。

异常分析

对于具有实验室范围和/或异常标准的参数，将使用在治疗阶段完成的所有基线后评估(包括所有计划外和重新检查的值)进行“治疗”分析。由于实验室评估将在筛选和研究结束访视(EOS)期间进行，因此没有预先计划治疗期间测量，仅在治疗阶段发生非计划的值。

数据将使用描述性统计定量地分析，通过使用赞助者或监管标准列出临床异常定性地分析。

如果适当，将在由群体和治疗组提出的显示从正常和异常基线转换到基线后异常的汇总表中提供超出正常实验室范围值的患者数量。将提供不正常实验室范围值的相同类型的汇总表。这些表通过正常/异常状态和基线缺失值(如果有)拆分。

描述性统计和图表

对于ALT、AST、ALP、嗜中性粒细胞、血小板和肌酐、淀粉酶、脂肪酶原始数据和基线(肌酐百分比变化)至EOS的变化将以群体和治疗组的描述性统计来总结。

列表

对于计划的验尿，血液学和生物化学的所有个人数据，包括重新检查的值，将以生物功能列出。如果有的话，也会列出计划外实验室测试的数据。在这些列表中，个别数据将在较低或较高的实验室下限或上限时，和/或在达到赞助者或监管标准的绝对限制时被标记，当被定义时。还将提供超出正常范围定义的列表。

将提供经历以下情况之一的患者的肝功能数据列表作为文本表：

·在研究期间ALT＞3ULN和总胆红素＞2ULN，其中至少有一个是第一次剂量，不考虑治疗阶段的定义

·结合胆红素＞35％的总胆红素和总胆红素＞1.5ULN，与第一次剂量相同的样品，不考虑治疗阶段的定义。

如果有，将提供与ALT≥2ULN增加相关的列表，尤其包括IMP进食、病史和外科史、饮酒习惯、触发因素、ALT值的事件细节、相关体征和症状的信息。

13.8.2.2验尿

将列出所有定性尿测试结果(浸量尺)和尿液妊娠试验结果，其包括重新检查的值。

13.8.3生命体征

13.8.3.1血压和心率

心率(IIR)和收缩压和舒张压(SBP和DBP)将作为原始参数值进行分析，和基线(仅仰卧位)的变化，并作为直立位参数(适用时，立卧位参数值)。

用作基线的值将是每期的第1日的给药前测量。如果对任何患者重复了任何计划外的基线测试，最后重新检查的值将被视为基线，只要其在IP施用之前完成。

数据将使用描述性统计定量地分析，通过使用赞助者或监管标准列出临床异常定性地分析。

对于心率和血压，原始数据和基线到EOS(仅仰卧位)的变化将以每种类型测量的以及群体和治疗组的描述性统计来总结。

13.8.3.2体重和体重指数

用作基线的值将是第1日的值。体重将被分析为原始参数值和基线的百分比变化。将计算任何基线后体重评估时间点的个人BMI。

对于体重，将使用在治疗期间完成的所有基线后评估进行“治疗”分析，包括重新检查的值

将列出体重和BMI数据的个人数据。

13.8.4心电图

从自动读取12导联心电图获得的ECG参数用于支持安全性分析。

用作基线的值将是每期的第1日预测值。如果对任何患者重复了任何计划外的基线测试，则重新检查的值将被视为基线，只要在该时期的第一次药物施用前完成。

HR、PR-、QRS-、QT和校正QT间期(QTc)将作为原始参数值和基线至EOS的变化进行分析。

数据将使用描述性统计定量地分析，通过使用赞助者或监管标准列出临床异常定性地分析。

对于所有参数，原始数据和基线到EOS的变化将以群体、参数、群体和治疗组的描述性统计进行总结。

将列出所有参数的个别数据，其包括重新检查的值。

此外，还将使用所有剂量后的时间点分别列出延长QTc(＞450 ms)的患者和/或从QTc＞60 ms的基线变化的患者。

还将提供在第一次给药后具有至少一项定性评估异常(即异常ECG)的患者列表。

13.8.5其他相关安全参数

13.8.5.1抗AVE0010抗体

将提供在基线的抗利西拉来抗体的患者列表。如果适当，将提供频率分布。

13.9药代动力学数据的分析

13.9.1药代动力学参数

药代动力学参数的列表列于9.3.5节。

13.9.2统计分析

利西拉来的药代动力学参数将通过群体的描述性统计(如平均值、几何平均值、中值、标准偏差(SD)、平均值的标准误差(SEM)、变量系数(CV)、(最小值和最大值))，和赛诺菲，安全性和动物研究，药物处置部(Drug Disposition，Safety and Animal Research，sanofi)负责的每项治疗来总结。下列其他统计分析将在生物统计，赛诺菲(Biostatistics，sanofi)负责下进行。

主要分析将基于可评估人口。

使用具有治疗、次序、时期的固定术语的线性混合效应模型和次序内患者的随机术语的线性混合效应模型来分析对数转化的利西拉来药代动力学参数C_最大值，AUC_最终值和AUC。如果每个次序的患者数量太少，则可以通过排除次序效应来适应模型。

通过计算线性混合效应模型框架内处理手段之间的差的估计值和90％CI可以获得5μg利西拉来比10μg利西拉来的几何平均比的估算值和90％CI，然后通过反对数变换将比率转化为原始量表。

13.10药代动力学/药效学分析

如果合适，将进行利西拉来浓度与药效学的探索性PK/PD分析。

13.11中期分析

不计划进行中期分析

14伦理和监管标准

14.1伦理原则

该临床试验根据由第十八届世界医学大会(the 18th World Medical Assembly)(赫尔辛基，1964)规定的原则和由世界医学大会规定的所有适当修改，以及ICH良好临床试验规范(GCP)指南(the ICH guidelines for Good Clinical Practice)进行。

根据赛诺菲安万特公开披露承诺，该临床试验将记录在公共注册网站上(例如，在第一名患者注册之前的临床试验。注册管理机构将包含关于足以告知感兴趣的患者(及其医护人员)如何参加试验的试验的基本信息。

14.2法律和监管

这项临床试验将按照进行临床试验的国家的所有国际准则，国家法律和法规以及任何适用于成人和儿科的指南进行。

14.3知情同意

调查员(根据适用的监管要求)或调查员指定的人员和调查员的责任，应全面告知患者临床试验的所有相关方面，包括提供伦理委员会批准/有利意见的书面信息(IRB/IEC)和卫生当局(根据当地法规)。所有与会者应尽可能地了解该研究的语言和术语，他们能够理解。

在病人参与临床试验之前，书面知情同意书应由患者或患者的合法接受的代表以及进行知情同意讨论的人员签名，填写姓名和个人日期。将向患者提供已签署和注明日期的书面知情同意书的副本。

对于孩子的参与，必须遵守当地法律，以决定是否需要父母/监护人同意一个或两个。如果只有一位家长或监护人签署同意书，调查员必须记录只有一名父母或监护人签名的理由。

此外，参与者将同意以下详细说明，或将遵循伦理委员会(IRB/IEC)批准的每个参与中心儿科参与者的标准做法(同意的年龄由IRB/IEC确定或符合当地要求)：

可以阅读同意书的参与者在填写姓名和约会或签名和约会之前会这样做。

可以写入但不能阅读的参与者在将表单上填写姓名之前，将会收到同意书。

14.4机构审查委员会/独立伦理委员会(IRB/IEC)

根据当地法规的要求，调查员和/或赞助者必须将此样本审核协议提交给相应的IRB/IEC和卫生当局(根据当地法规)，并且需要将相应的书面副本并注明日期道德委员会(IRB/IEC)(由IRB/IEC组委会主席签署)和卫生当局(根据当地法规)的批准/良好意见。

临床试验(研究编号，临床试验方案标题和版本号)，审查的文件(临床试验方案，知情同意书，调查者手册，调查员履历等)和审查日期应在书面上明确说明IRB/IEC和卫生当局(根据当地法规)批准/有利意见。

调查药剂产品不会在研究现场发布，调查员和赞助商将收到书面和日期批准/有利意见之前，研究者将不会开始研究。

在临床试验期间，临床试验方案的任何修改或修改应在实施前提交给IRB/IEC和卫生当局(根据当地法规)，除非有必要进行更改以消除对患者的直接危害，其中应尽快通知IRB/IEC。还应该告知任何可能影响患者安全的事件或继续进行临床试验，特别是任何安全变化。调查员手册的所有更新将发送到IRB/IEC。

至少每年向IRB/IEC和卫生当局(根据当地法规)发送进度报告，并在临床试验结束时将试验结果汇总。

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年龄百分位数按性别分列的体重指数(BMI)见图3-4，也称为附录A。图3显示了2至20岁男孩体重指数年龄百分位数。图4显示了2至20岁女孩体重指数的年龄百分位数。

附录B按性别、年龄和身高百分位数的血压水平

根据身高百分位数，2～17岁男孩血压的百分位数

根据身高百分位数，2～17岁女孩血压的百分位数

附录C通过Cockroft和Gault计算肌酐清除率

附录D餐验(标准化早餐)

降序排列的成分列表：

水、麦芽糖糊精、水解玉米淀粉、蔗糖、乳蛋白分离物、芥花籽油CASEINATES(酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钠)、玉米油，矿物质(柠檬酸钠、柠檬酸钾、氯化镁、氯化钾、二元磷酸镁、三元磷酸钙、二元磷酸钾、硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸锰、硫酸铜、钼酸钠、碘化钾、氯化铬、硒酸钠)、大豆蛋白分离物、调味剂、大豆卵磷脂、纤维素、维生素(氯化胆碱、抗坏血酸、dl-α生育酚乙酸酯、烟酰胺、泛酸钙、盐酸吡哆醇、盐酸硫胺素、核黄素、维生素A棕榈酸酯、β-胡萝卜素、叶酸、叶绿醌、生物素、维生素D3、氰钴胺素)、羧甲基纤维素钠、结兰胶(gellan gum)。

可能含有：氯化钠

大概分析

实施例2

在2型糖尿病儿科(10-17岁)和成人患者中评估利西拉来的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机化、双盲、安慰剂对照试验

支持性PD和PK数据

血浆中利西拉来的PK参数(完整PK群体)

＊中位数(最小值-最大值)

＊826001011；＊＊484001001，＊＊＊710002007所有样本低于LLQ

θ840003002，#826001020；+484001003至多3个连续样本高于LLOQ并且因此对于PK分析是不可评估的

bN＝8，不计算患者710002005,710002007因此不包括在汇总统计中

来源＝PKS研究：PKD11475；：P-D-A-EV-OD第1版，P-D-A-EV-OD-E02，第3版

实施例3

在使用二甲双胍和/或基础胰岛素未适当地控制的2型糖尿病儿科患者中利西拉来安全性、药代动力学和药效动力学的随机化、双盲、安慰剂对照、剂量升高研究

临床试验总结

1流程图

1.1图像研究设计

实施例3的图像研究设计示于图17中。

2介绍和基本原理

2.1介绍

利西拉来是一种有效和选择性的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。GLP-1受体是天然GLP-1的靶标，一种增强β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰腺α细胞的胰高血糖素分泌的内源性肠促胰岛素激素。与内源性GLP-1类似，利西拉来的作用通过与GLP-1受体，其包括胰腺α和β细胞上的那些，的特异性相互作用介导。餐后，利西拉来激活以下个体生理反应：

·以葡萄糖依赖的方式增强β-细胞的胰岛素分泌

·抑制α-细胞分泌胰高血糖素

·延迟胃排空

只有当血糖升高时，而不是在正常血糖时，利西拉来刺激胰岛素分泌，这限制了低血糖的风险。并行地，抑制胰高血糖素分泌。在低血糖的情况下，保留胰高血糖素分泌的救援机制。利西拉来也可减缓胃排空，从而降低膳食来源的葡萄糖在循环中出现的比率。对胃排空的影响可能有助于减轻体重。

利西拉来还进一步显示出促胰岛素活性的趋势，其包括增强胰岛素生物合成和刺激动物中的β-细胞增殖，并已显示保留β细胞功能并预防分离的人胰岛细胞中的细胞死亡(细胞凋亡)。

总之，利西拉来是具有强烈GLP-1激动活性的毒蜥外泌肽类似物。在临床研究中已经建立了利西拉来降低成人T2DM患者血糖的主要治疗潜力。

利西拉来()自2013年起在欧盟、日本、墨西哥和世界其他地区获得批准，用于治疗患有T2DM的成人，以当口服葡萄糖降低药物和/或基础胰岛素与饮食和运动一起不能提供足够的血糖控制时，实现与这些组合的血糖控制。在利西拉来被批准的国家，适应症可能略有不同。

根据产品特征总结，10μg剂量是旨在改善胃肠耐受性的起始剂量。在10μg QD 2周后，剂量应从第15日增加到20μg QD。20μg剂量QD是固定的维持剂量。

到目前为止，目前在美国批准的GLP-1受体激动剂的安全性和功效尚未建立用于18岁以下的患者。因此，几乎没有临床证据基于预期治疗相似性或儿童与成年T2DM患者施用这些药剂之间差异的讨论。

在13名12～16岁2型糖尿病患者中使用毒蜥外泌肽进行的单次剂量药代动力学研究中，施用毒蜥外泌肽(5μg，成人起始剂量)导致平均AUC(低于16％)和C_最大值(低于25％)与在成年人(12)中观察到的那些相比略低。基于利西拉来和毒蜥外泌肽的结构相似性，当设计利西拉来提出的临床研究时，可以考虑这些结果。

2型糖尿病儿童和青少年(10至17岁)和2型糖尿病成人(作为对照组)之前的PK/PD研究(实施例2)是根据随机化、双盲交叉设计在单次s.c.施用利西拉来5μg、10μg和安慰剂后，评估PK、安全性/耐受性和PD参数的多中心研究。所有包括的患者之前使用二甲双胍治疗。在12名儿科患者中，与安慰剂相比，使用单次剂量利西拉来5μg和10μg观察到标准化液体早餐后血浆葡萄糖(血浆葡萄糖AUC_{0：30h-4：30h})的非显着降低。相比之下，与12名成人T2DM患者相比，这些单次剂量的利西拉来与安慰剂相比显着降低血浆葡萄糖。在可评估的儿科患者中，两种剂量组的利西拉来暴露相似，而在成人患者中，利西拉来暴露剂量按比例增加。在儿科患者中，对于利西拉来5μg，暴露与成人的暴露相似，但是对于利西拉来10μg，暴露较低。在这个短期研究中，单次剂量的利西拉来5μg和10μg在儿科和成人患者中都是安全和耐受良好的。

总之，除了没有未预期的安全结果之外，实施例2确定在5μg剂量的儿科和成人患者中可比较的PK和PD特征。然而，使用10μg剂量(成人的起始剂量)观察到的结果不是决定性的。在本研究中未评估20μg剂量(成人的维持剂量)。

因此，在进行预期治疗剂量的大型3期研究前，将进行这一重复剂量研究以进一步评估5μg、10μg和20μg剂量的PK、PD和安全性。

调查者的手册中提供了关于利西拉来(AVE0010)的更多详细信息。

2.2基本原理

2.2.1研究基本原理

本研究的目的是在儿科2型糖尿病患者(10-17岁)中，评估重复皮下QD剂量施用利西拉来(5μg、10μg和20μg)与安慰剂的安全性、药代动力学和药效学。

儿童和青少年T2DM已成为全球日益重要的公共卫生问题。当胰岛素分泌不足以满足由胰岛素抵抗造成增加的需求时，发生T2DM，导致相关胰岛素缺乏(1)，并且经常与其他代谢异常、胰岛素抵抗特征(血脂异常、高血压、多囊卵巢综合征、脂肪肝)相关(2)。

与增加儿童肥胖的患病率相符，儿童和青少年T2DM发病率明显增加。肥胖是影响胰岛素敏感性并导致儿科患者T2DM的主要风险因素。

儿童和青少年T2DM的病理生理学似乎与成年人相似。年轻群体中糖尿病的增加可能与这个群体中肥胖的增加有关。

一项研究发现，成人中诊断T2DM的体重指数与年龄之间存在负相关关系，并且可能肥胖程度决定何时糖尿病将发展。因此，合理地假定与减肥相关的这种降血糖药物将在儿科群体中有效。然而，与成年人相比，某些因素，例如不同年龄组的相关合并症的数量和儿童/青少年的管理差异，使得难以估计这两个群体之间T2DM的治疗效果的相似性和差异。

目前，二甲双胍和胰岛素是大多数国家唯一具有监管批准用于治疗儿科糖尿病的药物。由于当使用二甲双胍单独或与生活方式干预组合治疗时，大约一半T2DM青少年不能维持血糖控制，因此诊断后很快就需要胰岛素治疗。因此，需要更多的T2DM儿童和青少年治疗方案。

2.2.2设计基本原理和风险评估

这是一项以5μg、随后10μg和20μg开始的2周步骤的利西拉来剂量升高的多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、重复剂量研究。

·研究群体

研究群体将包括年龄10～17岁的男性和女性患者。

GLP-1受体激动剂的使用可能与胃肠道不良反应有关。

因此，具有与长期恶心和呕吐，包括严重胃轻瘫，相关的严重胃肠疾病的儿科患者将不被纳入本研究。迄今为止，在具有中度肾损伤的成人患者中，利西拉来的治疗经验有限，并且在具有严重肾损伤(肌酐清除率小于30mL/min)或终末期肾脏疾病的患者中没有治疗经验。因此，本研究中将不包括严重肾损伤的儿科患者。

·剂量和方案

在本研究中，利西拉来治疗将在2周内以5μgQD开始，然后2周增加至10μg QD，然后20μg QD持续2周。这种逐步剂量增加可以预防或减少利西拉来经常观察到的胃肠不良事件。5μg的剂量对应于成人起始剂量的50％，20μg QD是成人的维持剂量。本研究将评估与二甲双胍和/或基础胰岛素组合给予的利西拉来。

具有稳定二甲双胍剂量(在随机化前至少8周不变)的患者将被纳入，并且初始二甲双胍剂量在整个研究中将保持不变。在最后一次血液取样前，不服用二甲双胍早晨剂量，并且其可能被延迟在午餐时间或更晚。

当将利西拉来加入到基础胰岛素的现有疗法中时，可能当以20μg开始给药时，在研究者自行决定的情况下，可以考虑降低基础胰岛素的剂量以降低低血糖的风险。

·施用条件

利西拉来应通过深层皮下注射，或者左右前外侧腹壁和左右后腹壁，大腿或上臂施用。在给定的区域内，应每次改变(旋转)位置以防止注射部位皮肤反应。

在第14日、第28日和第42日，标准化早餐开始前约30分钟，将皮下施用利西拉来。另外几日，将在早餐前1小时内施用于门诊患者。

2.2.3具体参数基本原理

通过报告不良事件和血糖的常规控制，将严密监测低血糖症和症状性低血糖症；将向参与者提供适当的自我监测血糖装置(由父母监测)(4.2.2节)。

本研究将应用胰酶水平监测。这是在具有该治疗阶段的T2DM治疗期间胰腺炎报告之后涉及胰高血糖素样肽-1受体激动剂的临床试验的已有实践(3)。诊断胰腺炎需要满足以下三个标准中的两个：淀粉酶/脂肪酶水平在正常上限的三倍以上，计算机断层扫描或磁共振成像的特征性腹痛和/或急性胰腺炎的特征性发现。

可能发生抗利西拉来抗体形成。因此，它们将在第-1日(基线)的第一次给药之前和在14日重复给药5μg、10μg和20μg后测量。可能发生全身性过敏反应，以及在利西拉来临床试验中观察到的其他超敏反应，例如皮疹或疹病、荨麻疹、血管性水肿和过敏反应。在存在抗利西拉来抗体或不存在抗利西拉来抗体的情况下，都可能发生超敏反应。

2.2.4研究委员会

赞助者可以询问过敏领域的独立专家的意见，以在研究治疗方面以设盲的方式审查过敏或过敏性反应的病例。类似地，在胰腺炎的情况下，事件可以由独立的胃肠病专家来审查。

3选择患者

3.1纳入标准

人口统计学

I01.年龄≥10岁且<18岁的男性或女性患者(至少4名16岁以下的患者)

I02.体重指数(BMI)＞年龄和性别的第85百分位数；BMI＜50kg/m2；体重＞50kg

健康状况

I03.在随机化前8周的稳定方案下和/或在随机化前12周稳定基础胰岛素单独或组合使用下，使用二甲双胍剂量＞1000mg/日(或根据调查者的判断的最大耐受剂量)未充分控制的记录有二型糖尿病的男性和女性患者

I04.筛选的HbA1c＞6.5％且≤11％

I05.筛选的禁食C肽＞0.6ng/mL(0.20nmol/L)

I06.抗胰岛素瘤相关蛋白(IA2)和抗谷氨酸脱羧酶(GAD)自身抗体的阴性测试

I07.为了纳入，行经女性(即使无规律)必须进行阴性验孕，并且同意在整个研究期间的指定访视中重复验孕。

监管

I08.提供患者家长/法定代表人签署的知情同意书。此外，提供未成年患者签署的同意书或由脱离父母而独立生活的未成年人或成熟的未成年人(由当地法律定义)签署的知情同意书

I09.由适用的健康保险制度覆盖和/或遵守有关生物医学研究有效的国家法律的建议。

I10.不在任何行政或法律监督下。

3.2排除标准

3.2.1与研究方法学有关的排除标准

E01.如果是女性，正在怀孕(定义为阳性血清验孕)、母乳喂养

E02.在整个研究期间和根据当地规定(即，激素避孕、避孕套等)不同意使用适当和高效避孕方法的性活跃的月经初潮后女性患者。

E 03.除2型糖尿病以外的糖尿病

E04.急性代谢性代偿失调史，如3个月内的糖尿病酮症酸中毒

E05.筛查的空腹血浆葡萄糖＞250mg/dL(＞13.9mmol/L)

E06.血红蛋白病或溶血性贫血

E07.由调查者判断的严重低血糖或低血糖性意识障碍的复发

E08.未控制的高血压，治疗或未经治疗的高于儿童年龄和性别的第99百分位数(见附录^A)

E09.在筛查时，在身体检查、实验室检查、ECG或生命体征上识别的任何临床意义的异常，在调查员或任何副调查员的判断下，将使研究结果的方案的实施或解释变得困难或将会排除患者在该方案中的安全参与，如活性恶性肿瘤诊断甲状腺功能亢进或未控制的甲状腺功能减退或主要系统性疾病等。

(如果甲状腺素剂量在筛选访视前至少三个月内是稳定的，将包括替代疗法的甲状腺功能亢进患者)

E 10.在筛选之前3个月内收到血液或血浆产品

E11.由于任何原因(例如，不可能满足特定方案要求，如计划访视，给予s.c.IMPQD自我注射或拒绝s.c.IMP注射的家庭护士服务的任何协助等)调查员或任何副调查员认为不适合本研究的患者/受试者

E 12.筛选前一周内，使用除了二甲双胍和基础胰岛素(例如，α葡糖苷酶抑制剂、GLP-1受体激动剂、DPP-IV抑制剂、短效胰岛素等)之外的其他口服或可注射的抗糖尿病或降血糖药剂

E 13.在筛选前3个月内，使用全身性糖皮质激素(不包括局部应用或吸入形式)一周以上

E 14.已接受或正接受精神药物治疗的患者

E 15.接受减重药物治疗的患者(包括抗肥胖治疗)

E 16.在筛选阶段和治疗期间需要用临床研究方案不允许的药物进行治疗的可能性

E 17.在筛选前3个月内使用任何调查药物

3.2.2与利西拉来的现有知识相关的排除标准

E 18.临床相关的与长期恶心和呕吐有关的胃肠疾病史，包括但不限于在筛选之前的6个月内需要治疗的胃轻瘫和胃食管反流疾病

E 19.任何以前使用利西拉来的治疗

E 20.对间甲酚中任何GLP-1受体激动剂或对间甲酚的过敏反应

E 21.不明原因的胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺切除术、胃部/胃手术、炎性肠病史

E 22.甲状腺髓样癌(MTC)或易患MTC的遗传条件(例如，多发性内分泌瘤综合征)的个人或家族史

E 23.在筛选之前6个月内已知的药物或酒精滥用史

E 24.筛选时的实验室检查结果：

-肾脏(血清肌酐＞1.0mg/dL)和/或肝脏(ALT、AST和/或胆红素)的血液测试的升高＞年龄正常上限(ULN)的2倍。

-血红蛋白<11g/dL和/或嗜中性粒细胞<1500/mm³和/或血小板<100000/mm³

-降钙素＞20pg/mL

-淀粉酶和/或脂肪酶高于上限的3倍

-以下任何测试的阳性结果：乙肝表面(HBs Ag)抗原，抗丙肝病毒(抗HCV)抗体

E 25.阳性酒精呼吸试验

E 26.尿液药物筛查阳性结果(安非他明类/甲基苯丙胺类、巴比妥酸类、苯二氮卓类、大麻素类、可卡因、阿片类)

E 27.使用修订的Schwartz公式(4)，以肌酐清除率<30mL/min/1.73m定义的严重肾损伤

CrCl(mL/min/1.73m²)-Ht：身高(厘米)-Cr血清

4调查药品的评估

4.1药效学

4.1.1药效学参数

·血浆葡萄糖

-在第42日(GLU-AUC_0-45)，在14日重复给药20μg后，血浆葡萄糖AUC_0-45的基线变化。GLU-AUC_0-45被定义为从IMP注射时至4：30小时后(T4.5)血浆葡萄糖浓度时间曲线下的面积。AUC将使用梯形规则计算。

-在第14、28和42日，在14日重复给药5μg、10μg和20μg后，餐后1小时和餐后2小时的餐后血糖波动的基线变化：

o餐后1小时餐后血糖波动(1H-PPG)，将被计算为餐后1小时测试血浆葡萄糖值(T1.5)和注射前时血浆葡萄糖值(T0)之间的差异：1H-PPG＝PG-T1.5-PG-T0

o餐后2小时餐后血糖波动(2H-PPG)将被计算为餐后2小时测试血浆葡萄糖值(T2.5)和注射前时(T0)血浆葡萄糖值之间的差异：2H-PPG＝PG-T2.5-PG-T0

·HbAlc

-从基线至第6周的变化

·体重

-从基线至第6周的变化

4.1.2评估方法

4.1.2.1血浆葡萄糖

在第-1日(V2)(基线)、第14日(V3)、第28日(V4)和第42日(V5)计划进行血浆葡萄糖评估。血液样本将如下表1所示取样

表1-血浆葡萄糖的血液取样

a在V3/D14、V4/D28和V5/D42的标准化早餐摄入前30分钟和lMP施用之前

在第14、28和42日的标准化早餐前30分钟和给药前，血浆葡萄糖的第一次血液取样(T0)将在空腹条件(即，患者将禁食过夜约10小时)下撤销。

血浆葡萄糖样本将在中央实验室分析。有关血浆葡萄糖样本取样、管理和生物分析方法的详细信息将在实验室手册中提供。

4.1.2.2HbA1c

HbA1c将通过中央实验室认证的1级“国家糖基血红蛋白标准计划”(NGSP)中央实验室进行测量。

HbA1c将在筛选(VI)和第42日(V5)测量。

将在实验手册中提供有关HbA1c样品取样、管理和生物分析方法的详细信息。

4.1.2.3体重

体重应该在患者穿着内衣或非常轻的衣服并且没有鞋子，以及排空膀胱的条件下获得。在整个研究中应该使用相同的量表，并以如制造商建议的常规基础校准。

建议使用平衡秤；如果使用电子秤，则使用标准重量的测试是特别重要的。秤放在其上的地板表面必须硬，并且不应铺地毯或用其他软的材料覆盖。秤应该平衡，重量为零，且平衡杆对齐。患者应站在平台的中心，因为偏离中心站立可能会影响测量。重量移动直到梁平衡(箭头对齐)。读取重量并记录在e-CRF和源数据中。不接受自我报告的重量；患者不得自己阅读秤。

体重将在第-1日、第14日、第28日、第42日和研究访视结束时进行筛查。

4.1.2.4患者日记

记录在日记中的信息将记录IMP(利西拉来/安慰剂)治疗合规以及安全性和耐受性，并且在每次现场访视时都将仔细审查这些记录。

所有患者将在访视V2时收到1本日记，并在他们将在治疗期间每次随访时将其带回中心。患者/家长将被指示每日如何填写它。

日记包括记录的部分：

·IMP注射的时间和剂量(在治疗期过程中)，

·二甲双胍剂量的变化，或缺失剂量和时间，如果有，

·基础胰岛素的日剂量变化，和时间或缺失剂量，如果有，

·任何变化，或新的合并药物，

·不良事件，其包括提示低血糖发生的体征和症状(可能使用测量“自我监测的血浆葡萄糖”或由其他人监测的血浆葡萄糖来记录)，和局部注射部位反应，如果有。

所有患者将在访视V2时收到1本日记，并且他们将在治疗期间每次随访时将其带回中心。患者/家长将被指示每日如何填写它。

4.1.3评估时间表

评估时间可以在周期流程图中找到(第1.3节)。

表2-样本数量

a第1日(V2)和第42(V5)日的7个时间点-第14和28日(V3和V4)的3个时间点

4.2安全性

评估时间表应适合于研究的复合特征和目的。建议列表如下：

4.2.1基线人口统计学特征

基线人口统计学特征将由以下组成：

1.年龄(岁)

2.身高(厘米)

3.体重/体重指数

4.种族/族裔

5.性别

6.糖尿病史包括：

-糖尿病诊断日期；

-筛选的施用背景治疗的开始日期、日剂量和方案：二甲双胍、基础胰岛素，如果有

7.唐纳分期^(附录B)

4.2.2基线和研究期间的安全评估

基线和研究期间的耐受性调查将由以下组成：

1.体检(至少包括：心脏和呼吸听诊；外周动脉脉搏；瞳孔、膝盖、跟腱和足底反射；周围淋巴结和腹部检查)。体温(℃)、生命体征(在仰卧位10分钟后测量的心率、收缩压和舒张压)。

2.体重(kg)。

3.实验室检查(在血液样本的空腹条件下)：

·血液学：红细胞计数、血细胞比容、血红蛋白、使用差异计数的白细胞计数(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞)、血小板。

·生物化学：

-血浆/血清电解质：钠、钾、氯化物、钙；

-肝功能：AST、ALT、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、总胆红素和结合胆红素；

-胰酶：淀粉酶、脂肪酶

-肾功能：尿素、肌酐；

-代谢：葡萄糖、白蛋白、总蛋白、总胆固醇、甘油三酸酯；

-潜在的肌肉毒性：肌酸磷酸激酶。

-仅筛选降钙素(甲状腺c细胞肿瘤标志物)

4.血清学测试：乙肝抗原、丙肝抗体

5.验尿：蛋白质、葡萄糖、红细胞、白细胞、酮体和pH(根据研究者现场的浸量尺调整)

-定性：使用试剂条在新鲜的空样本上施行浸量尺以进行定性检测。

-定量：如果尿液样本测试对于任何上述尿液浸量尺参数为阳性(例如，通过定量测量来确认任何阳性浸量尺参数)，则需要对葡萄糖、蛋白质、红细胞和白细胞计数进行定量测量。

6.尿液药物筛选：安非他明类/甲基苯丙胺类、巴比妥酸类、苯二氮卓类、大麻素类、可卡因、阿片类。

7.酒精呼吸测试。

8.如果是女性，β-HCG血浆测试。

9.抗利西拉来抗体

10.将监测患者自发报告或由调查者观察到的不良事件；

11.使用(加入记录器和公司类型)心电图仪器，在仰卧位至少10分钟后记录标准12导联类(安全ECG)。在整个研究期间，电极将被定位在每个ECG记录的相同位置(引线的附着位置将用不可擦除的笔标记)。

在一式三份(即，TDU的基线)的情况下，3个ECG将在5分钟内记录，在2次重复之间有至少1分钟。

每个ECG由12个引线同时进行10秒录制，导致：

·单次12导联ECG(25mm/s，10mm/mV)打印输出心率、PR、QRS、QT、QTc自动校正评估(由ECG设备)，其包括日期、时间、患者的姓名和数量、研究医师的签名，并且每个引线至少3个波形。研究者的医学意见和自动价值将记录在e-CRF中。该打印输出将保留在现场。

·数字存储，可以由ECG中心实验室最终进一步阅读：每个数字文件将通过理论时间(日期和时间DxxTxxHxx)、实际日期和实时(记录的时间)、赞助者研究代码、患者编号(即，3个数字)、缩写(即，3个字符)，以及现场和国家编号，如果相关，来识别。数字记录、数据存储和传输(无论何时都要求)需要符合所有适用的法规要求(即，FDA21CFR，第11部分)。

12.自我监测血浆葡萄糖测量

在访视V2(第-1周)时将向所有的患者提供血糖仪，相应的用品(刺血针、测试条等)和日记，以便进行血浆葡萄糖(或其他)的自我测量和它们的记录。血糖仪应根据包装说明书给出的说明进行校准，并且研究现场还应使用提供的控制方案定期检查血糖仪数据的有效性。在访视V2(第-1周)时，将对患者及其“指涉的家长”进行培训，以用葡萄糖计准确测量血糖值。患者将被指示将血糖仪携带到每个现场访视。

调查者有责任解释在以下表示的时间测量葡萄糖的需要。在研究访视时，必要时将重复培训，并且研究现场工作人员在每次访视时审查病人的日记。血糖值将由患者/家长使用赞助商提供的血糖仪测量并记录在患者日记中。

患者将被指示进行SMPG测量：

·按照医学指示，基础胰岛素治疗患者的禁食值至少每周3次或更多

·对于所有使用或不使用基础胰岛素治疗的患者，每当测量被认为是有帮助的，例如，每当患者感觉到低血糖症状，如果可能，血浆葡萄糖应由患者(或其他人，如果适用)测量。

每当怀疑低血糖时，应指示患者在施用葡萄糖或碳水化合物摄入之前测量血浆葡萄糖水平(见方案XX)，除非需要考虑安全性，在确认之前立即进行葡萄糖/碳水化合物对策。这些值将进入患者的个人日记，并转录进e-CRP。

4.3抗利西拉来抗体

4.3.1取样时间

在研究药物施用之前，将在第-1日/第14日/第28日/第42日收集来自所有患者的血浆样品以测定抗利西拉来抗体。收集、储存和装运的程序将在单独的手册中提供。

4.3.2样本数量

表3-抗利西拉来抗体的血浆样本数量

4.3.3抗利西拉来抗体的样本处理程序

表4-生物分析方法

4.4药代动力学

4.4.1取样时间

取血时间见表5和周期流程图(第1.3节)。

表5-利西拉来血浆浓度的血液取样

a在lMP管理之前

b就在标准化早餐摄入之前

4.4.2药代动力学样本数量

表6-血浆样本数量

a第14日(V3)和第28日(V4)的4个时间点-第42日(V5)的8个时间点

4.4.3样本处理程序

应该在实验手册中提供收集、储存和装运的特殊程序。

表7-处理程序的总结

4.4.4生物分析方法

使用经验证的双抗体夹心酶联免疫吸附测定方法测定利西拉来血浆浓度，其中LLOQ(定量下限)为5.5pg/mL，测定体积为120μl。

表8-生物分析方法的总结

4.4.5药代动力学参数

以下药代动力学参数将使用无房室法从重复剂量施用后获得的血浆浓度来计算。这些参数将包括但不限于以下内容。

表9-药代动力学参数和定义的列表

4.5取血量

取血量应在表格中呈现。

表10-每名患者的取血量

儿童的大约总取血量，男性和女性患者分别为91mL和92.1mL(当在每个时期设置导管时由于丢弃的血液而近似)。每次访视的血容量不超过32mL(访视5时最高)。

如果任何实验室结果超出正常范围或由于安全目的，可能需要额外的样本。

4.6样品的未来使用

不适用。

5参考文献

1.Druet C，Tubiana-Rufi N，Chevenne D，Rigal 0，Polak M，Levy-Marchal C.

Characterization of insulin secretion and resistance in tyPe2diabetesof adolescents.J Clin Endocrinol Metab 2006：91：401——4.

2.Miller J，Silverstein JH，Rosenbloom AL.TyPe 2diabetes in the childand adolescent.In：Lifshitz F(ed)Pediartric Endocrinology：fifth edition，volume1.New York，Marcel Dekker 2007：pp 169-88.

3.Olansky L.：Do incretin-based therapies cause acute pancreatitis？JDiabetes Technol 2010；4∶2228-9

4.Schwartz GJ，Munoz A，Schneider MF，Mak RH，Kaskel F，Warady BA，etal.New Equations to Estimate GFR in Children with CKD.J Am SocNephrol.2009Mar；20(3)：629-37

附录A按性别、年龄和身高的血压水平

男孩按年龄和身高百分位数的血压水平

BP，血压

*第90百分位数为1.28SD，第95百分位数为1.645SD，并且第99百分位数为2.326SD，超过平均值。

女孩按年龄和身高百分位数的血压水平

BP，血压

*第90百分位数是1.28 SD，第95百分位数是1.645SD，并且第99百分位数是2.326SD，超过平均值。

附录B唐纳分期

序列表

<110> 赛诺菲-安万特德国有限公司（Sanofi-Aventis Deutschland GmbH）

<120> 小儿2型糖尿病患者的治疗

<130> 58590P EP

<140> EP 15151488.2

<141> 2015-01-16

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工（Artificial）

<220>

<223> desPro36-毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2（desPro36-Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2）

<400> 1

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu

1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys

35 40

<210> 2

<211> 39

<212> PRT

<213> 毒蜥（Heloderma suspectum）

<220>

<223> 毒蜥外泌肽-4-NH2（Exendin-4-NH2）

<400> 2

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu

1 5 10 15

Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser

20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

35

Claims (15)

1.利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其用于儿科。

2.根据权利要求1使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中利西拉来或/和其药学上可接受的盐作为二甲双胍或/和其药学上可接受的盐的附加疗法施用。

3.根据权利要求2使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中制备二甲双胍或/和其药学上可接受的盐用于口服施用。

4.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述需要儿科治疗的患者具有至少10岁的年龄。

5.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述需要儿科治疗的患者具有小于18岁的年龄。

6.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述需要儿科治疗的患者患有2型糖尿病。

7.根据权利要求6使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中诊断出2型糖尿病至少三个月。

8.根据权利要求6或7使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述2型糖尿病通过二甲双胍单一疗法、通过基础胰岛素单一疗法或通过二甲双胍和基础胰岛素的组合不足以控制。

9.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述需要儿科治疗的患者是肥胖的。

10.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中所述需要儿科治疗的患者具有至少30kg/m²或至少31kg/m²的体重指数。

11.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中利西拉来在早餐前大约30min施用。

12.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗时，所述患者具有至少8mmol/L或至少8.5mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。

13.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗时，所述患者具有至少11.1mmol/L或至少12mmol/L的2小时餐后血浆葡萄糖浓度。

14.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗时，所述患者具有至少3mmol/L的血糖波动，其中所述血糖波动是2小时餐后血浆葡萄糖浓度和用餐测试前30分钟血浆葡萄糖浓度的差异。

15.根据前述权利要求中任一项使用的利西拉来或/和其药学上可接受的盐，其中在使用利西拉来或/和其药学上可接受的盐开始治疗时，所述患者具有至少大约7％、至少大约7.5％、至少大约8％、至少大约8.5％、至少大约8.65％或至少大约9％的HbA1c值。