ES2895513T3 - Tratamiento con lixisenatida de pacientes pediátricos con diabetes mellitus tipo 2 - Google Patents
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Abstract
Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en un método de tratamiento de pacientes pediátricos que padecen diabetes mellitus tipo 2.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento con lixisenatida de pacientes pediátricos con diabetes mellitus tipo 2
El objeto de la presente invención es desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatida) o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en un método de tratamiento de pacientes pediátricos que padecen diabetes mellitus tipo 2. Aún otro objeto de la presente invención es una combinación farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de pacientes pediátricos que padecen diabetes mellitus tipo 2, dicha combinación comprende (a) lixisenatida y/o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y (b) metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
También se describe en la presente memoria un método para el tratamiento de un paciente pediátrico, dicho método comprende administrar lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, opcionalmente en combinación con metformina, a un paciente pediátrico que lo necesita.
En una persona sana, la liberación de insulina por el páncreas está estrictamente vinculada con la concentración de glucosa en sangre. Un nivel de glucosa en sangre aumentado, como aparece después de las comidas, se contrarresta rápidamente mediante un aumento respectivo de la secreción de insulina. En un estado en ayunas, el nivel de insulina en plasma cae hasta un valor basal que es suficiente para garantizar el suministro continuo de glucosa a órganos y tejidos sensibles a la insulina y para mantener la producción de glucosa hepática en un nivel bajo en la noche.
A diferencia de la diabetes tipo 1, no hay generalmente una falta de insulina en la diabetes mellitus tipo 2, pero en muchos casos, particularmente en casos progresivos, el tratamiento con insulina se considera como la terapia más adecuada, si se requiere en combinación con fármacos antidiabéticos administrados por vía oral.
Un nivel de glucosa aumentado en la sangre durante varios años sin síntomas iniciales representa un riesgo de salud significativo. Se podría mostrar claramente mediante el estudio DCCT a gran escala en los EE. UU. (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) que los niveles de glucosa en sangre aumentados de forma crónica son una de las principales razones para el desarrollo de complicaciones debido a la diabetes. Los ejemplos de complicaciones debido a la diabetes son daños micro y macrovasculares que posiblemente se manifiestan en retinopatías, nefropatías o neuropatías y conducen a la ceguera, insuficiencia renal y pérdida de las extremidades y acarrean también un riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, se puede concluir que una terapia mejorada de la diabetes principalmente debe apuntar a mantener la glucosa en sangre tan cerca como sea posible del rango fisiológico.
Existe un riesgo particular en pacientes con sobrepeso que padecen diabetes mellitus tipo 2, p. ej., pacientes con un índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m2. En estos pacientes, los riesgos de la diabetes se superponen con los riesgos del sobrepeso, lo que conduce, p. ej., a un aumento en enfermedades cardiovasculares en comparación con pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que tienen un peso normal.
Hasta recientemente, la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM, por sus siglas en inglés) era casi exclusivamente una enfermedad de adultos. En coincidencia con la prevalencia creciente de obesidad en niños, la incidencia de T2DM en niños y adolescentes ha aumentado notoriamente hasta el punto de que representa tanto como un tercio de todos los casos nuevos de T2DM diagnosticados en adolescentes.
Los niños/adolescentes con T2DM a menudo reciben el diagnóstico después de los 10 años de edad, en la fase media a tardía de la pubertad, cuando debido a cambios fisiológicos en el eje GH/IGF-1 desarrollan resistencia a la insulina. Al igual que en adultos, la incidencia de la diabetes tipo 2 en niños/adolescentes es más alta en algunas poblaciones étnicas (p. ej., indígenas estadounidenses, afroestadounidense, asiáticos/aborígenes de las islas del Pacífico e hispanos) (Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee, Type 2 Diabetes in Children and Adolescents, 2008 Clinical Practice Guidelines, S162-S167).
La diabetes es un área terapéutica para la cual el Grupo de T rabajo Pediátrico de la EMA considera que deben llevarse a cabo investigaciones y el desarrollo de medicamentos para niños. La diabetes tipo 2 puede tener una evolución temprana y más agresiva en pacientes pediátricos; por lo tanto, es probable que tengan mayor riesgo de desarrollar complicaciones y necesiten el mejor control glucémico posible en la etapa inicial de su enfermedad.
La T2DM en niños difiere de la de adultos de varios modos que pueden tener un impacto importante en el posible tratamiento. La pubertad parece tener un papel fundamental en el desarrollo de la diabetes tipo 2 en niños. Durante la pubertad, hay una resistencia aumentada a la acción de la insulina, que resulta en la hiperinsulinemia. Se ha considerado a las hormonas de crecimiento como candidatas a causar la resistencia a la insulina durante la pubertad. Los niveles medios de hormona de crecimiento aumentan transitoriamente durante la pubertad, lo que coincide con la disminución en la acción de la insulina. Dada esta información, no sorprende que la edad pico para la presentación de la diabetes tipo 2 en niños coincida con la edad habitual de la fase media de la pubertad. En un individuo que tiene una predisposición genética a la resistencia a la insulina, sumada a la exposición al riesgo ambiental, la carga adicional de la resistencia a la insulina durante la pubertad puede inclinar la balanza desde un estado de hiperinsulinemia compensado con tolerancia a la glucosa normal a una secreción inadecuada de insulina e intolerancia a la glucosa que continúa más allá de la pubertad (American Diabetes Association, Diabetes Care 2000, 23(3): 381-389).
En los EE. UU., aproximadamente 12 % de los pacientes con diabetes mellitus pediátrica tipo 2 recibió monoterapia con metformina y aproximadamente 34 % recibió monoterapia con insulina (Dombrowsky and Barrett, Type II Diabetes Mellitus in Children: Analysis of Prevalence Based on the Pediatric Heath Information System (PHIS) Database, American College of Clinical Pharmacology Annual Meeting 22-24 de septiembre de 2013, Bethesda, Maryland). En muchos pacientes pediátricos con diabetes mellitus tipo 2, la progresión de la enfermedad es rápida y el control de la hiperglucemia puede volverse insuficiente incluso en las dosis máximas toleradas de metformina.
Sin embargo, no hay estudios divulgados que describan la eficacia de análogos de GLP-1 en la población pediátrica.
La metformina es un agente hipoglucémico de biguanida usado en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente (diabetes mellitus tipo 2) que no responde a la modificación de la dieta. La metformina mejora el control glucémico al mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir la absorción intestinal de glucosa. La metformina habitualmente se administra por vía oral. Sin embargo, el control de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes obesos mediante metformina puede ser insuficiente. Por lo tanto, en estos pacientes, pueden ser necesarias medidas adicionales para controlar la diabetes mellitus tipo 2.
La metformina es la denominación común internacional de 1,1 -dimetilbiguanida (número CAS 657-24-9).
El compuesto desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatida) es un derivado de Exendina-4. AVE0010 se describe como la SEQ ID NO:93 en la publicación internacional núm. WO 01/04156:
SEQ ID NO: 1:|¡xisenatida (44 aminoácidos)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-O-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-MMi-KNH;
SEQ ID NO: 2: exendina-4 (39 aminoácidos)
H-Ó-E^í-T-F-T-S-D^L-S^Q-M-EE-E'A-V-R-LF-l-E-W-L-K-N-G-Gí'P-S-S-G-A - B - P - P - S - N H i
Las exendinas son un grupo de péptidos que pueden bajar la concentración de glucosa en sangre. El análogo de exendina lixisenatida se caracteriza por un truncamiento en el extremo C de la secuencia de exendina-4 natural. La lixisenatida comprende seis residuos lisina en el extremo C que no están presentes en la exendina-4.
La lixisenatida también se denomina des-38-prolina-exendina-4(Heloderma suspecfum)-(1-39)-peptidilpenta-L-lisil-L-lisinamida (número CAS 320367-13-3).
El objetivo de la presente invención puede ser la mejora del tratamiento antidiabético en niños y adolescentes que padecen diabetes mellitus, en particular, diabetes mellitus tipo 2.
En los Ejemplos 1 y 2 de la presente invención, después de un desayuno líquido estandarizado en 12 pacientes pediátricos con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) con una HbA1c media de 8,65 % y un peso corporal medio de 84,7 kg, se observó una disminución no significativa en la glucosa en plasma (AUC0:30h-4:30h de glucosa en plasma corregida y AUC0 :30h-4:30h de glucosa en plasma) con dosis únicas de 5 y 10 pg lixisenatida en comparación con placebo. En cambio, las dosis únicas de 5 y 10 pg de lixisenatida redujeron significativamente la glucosa en plasma (AUC0:30h-4:30h de glucosa en plasma corregida y AUC0:30h-4:30h de glucosa en plasma) en comparación con placebo en 12 pacientes adultos con T2DM. La exposición a lixisenatida fue similar para ambos grupos de dosis en los pacientes pediátricos evaluables, mientras que en pacientes adultos, la exposición a lixisenatida aumentó de manera proporcional con la dosis. En pacientes pediátricos, la exposición fue similar a la lograda en adultos para 5 pg de lixisenatida, pero más baja para 10 pg de lixisenatida. Las dosis únicas de 5 y 10 pg de lixisenatida fueron seguras y bien toleradas en pacientes pediátricos y adultos en este estudio de corta duración.
En conclusión, los Ejemplos 1 y 2 demostraron perfiles de farmacocinética (PK, por sus siglas en inglés) y farmacodinámica (PD, por sus siglas en inglés) semejantes en pacientes pediátricos y adultos con una dosis de 5 pg, así como ningún resultado de seguridad inesperado.
Los Ejemplos 1 y 2 de la presente invención confirman que los pacientes adultos tienen una patofisiología diferente en comparación con niños y adolescentes. La respuesta a un desayuno líquido estandarizado difirió en pacientes pediátricos con diabetes mellitus tipo 2 con respecto a los pacientes adultos. En la población testigo pediátrica (grupo con placebo), la concentración de insulina pico se observó aproximadamente una hora después de la comida de prueba (Figura 12), con un posterior descenso rápido. En la población testigo adulta (grupo con placebo), el pico de insulina posprandial fue más amplio. La concentración de insulina pico se observó aproximadamente 2 horas después de la comida de prueba (Figura 11). Se observó una diferencia similar en la concentración de péptido C posprandial (Figuras 13 y 14).
En consonancia con estos hallazgos, se identificaron diferencias en los efectos de lixisenatida en los pacientes pediátricos en comparación con los efectos obtenidos en la población de pacientes adultos. Las diferencias descritas
anteriormente en la evolución temporal de la secreción de insulina y péptido C posprandial hallada en los grupos con placebo se observó también con lixisenatida.
La exposición de lixisenatida en pacientes pediátricos con lixisenatida fue menor que en adultos con dosis de 10 gg (Figuras 15 y 16). La reducción de la glucosa en plasma posprandial (PPG, por sus siglas en inglés) mediante el tratamiento con lixisenatida fue menor que en pacientes adultos, y, debido al número reducido de pacientes, no fue significativa (Figuras 5 a 8).
Sorprendentemente, con una dosis de 5 gg, lixisenatida exhibió una reducción mayor en el nivel de glucacón en plasma que en pacientes adultos (Figuras 9 y 10).
En resumen, los resultados del Ejemplo 2 indican diferencias en la patofisiología de pacientes pediátricos con diabetes mellitus tipo 2 y pacientes adultos. El hecho de que la lixisenatida puede reducir la glucosa en plasma posprandial, el glucagón posprandial y la secreción de insulina en pacientes pediátricos indica que la lixisenatida es eficaz en el tratamiento de este grupo de pacientes.
El Ejemplo 3 de la presente invención describe un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, con incremento de dosis de la seguridad, farmacocinética y farmacodinámica de lixisenatida en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 que no se controla adecuadamente con metformina e/o insulina basal.
Un primer aspecto de la presente invención es lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en un método de tratamiento de pacientes pediátricos que padecen diabetes mellitus tipo 2.
Otro primer aspecto de la presente invención es una combinación farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de pacientes pediátricos que padecen diabetes mellitus tipo 2, dicha combinación comprende
(a) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y
(b) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto adicional de la presente invención es una combinación farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de pacientes pediátricos que padecen diabetes mellitus tipo 2, dicha combinación comprende
(a) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta,
(b) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y
(c) una insulina basal o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
Otro aspecto adicional de la presente invención es una combinación farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de pacientes pediátricos que padecen diabetes mellitus tipo 2, dicha combinación comprende
(a) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y
(b) una insulina basal o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
Según se usa en la presente memoria, "que se va a tratar según la presente invención", "tratamiento según la presente invención" o "tratamiento pediátrico según la presente invención" se relaciona con el tratamiento de pacientes pediátricos que padecen diabetes mellitus tipo 2, como se definen en la presente memoria, mediante (i) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, o (ii) la combinación farmacéutica como se describe en la presente memoria.
El paciente que necesita el tratamiento pediátrico según la presente invención puede tener una edad de al menos 10 años.
El paciente que necesita el tratamiento pediátrico según la presente invención, como se describe en la presente memoria, puede tener una edad de menos de 18 años.
Se prefiere que el paciente que necesita el tratamiento pediátrico según la presente invención, como se describe en la presente memoria, pueda tener (a) una edad de al menos 10 años y (b) una edad de menos de 18 años.
El paciente que necesita el tratamiento pediátrico según la presente invención, como se describe en la presente memoria, padece diabetes mellitus tipo 2.
El paciente pediátrico que se va a tratar según la presente invención puede ser un sujeto que padece diabetes mellitus tipo 2, en donde la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante tratamiento con monoterapia con metformina, por ejemplo, con una dosis de al menos 1,0 g/día de metformina o al menos 1,5 g/día de metformina durante 3 meses o/y una dosis de como máximo 2,0 g/día de metformina durante 3 meses.
El paciente pediátrico que se va a tratar según la presente invención puede ser un sujeto que padece diabetes mellitus tipo 2, en donde la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante tratamiento con una insulina basal o/y metformina, por ejemplo, con una dosis de al menos 1,0 g/día de metformina o al menos 1,5 g/día de metformina durante 3 meses o/y una dosis de como máximo 2,0 g/día de metformina durante 3 meses.
El paciente pediátrico que se va a tratar según la presente invención puede ser un sujeto que padece diabetes mellitus tipo 2, en donde la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante tratamiento con una monoterapia con insulina basal.
En la presente invención, "no se controla adecuadamente" mediante el tratamiento con monoterapia con metformina (tratamiento solo con metformina) significa que la monoterapia con metformina no es suficiente para eliminar los síntomas de la diabetes mellitus. En particular, "no se controla adecuadamente" mediante el tratamiento con monoterapia con metformina significa que el paciente no alcanza valores normoglucémicos relacionados con, por ejemplo, la concentración de glucosa en plasma posprandial, la variación de la glucosa o/y la concentración de glucosa en plasma en ayunas.
En la presente invención, "no se controla adecuadamente" mediante el tratamiento con metformina o/y una insulina basal significa que esta terapia sola no es suficiente para eliminar los síntomas de la diabetes mellitus. En particular, "no se controla adecuadamente" mediante el tratamiento con metformina o/y una insulina basal significa que el paciente no alcanza valores normoglucémicos relacionados con, por ejemplo, la concentración de glucosa en plasma posprandial, la variación de la glucosa o/y la concentración de glucosa en plasma en ayunas.
En la presente invención, "no se controla adecuadamente" mediante el tratamiento con monoterapia con una insulina basal (tratamiento solo con una insulina basal) significa que esta terapia sola no es suficiente para eliminar los síntomas de la diabetes mellitus. En particular, "no se controla adecuadamente" mediante el tratamiento con monoterapia con una insulina basal significa que el paciente no alcanza valores normoglucémicos relacionados con, por ejemplo, la concentración de glucosa en plasma posprandial, la variación de la glucosa o/y la concentración de glucosa en plasma en ayunas.
El término "no se controla adecuadamente" mediante el tratamiento con monoterapia con metformina, en particular, se relaciona con el período antes del comienzo del tratamiento según la presente invención. Se puede diagnosticar antes del comienzo del tratamiento según la presente invención si la monoterapia con metformina controla adecuadamente o no la diabetes mellitus tipo 2. Por ejemplo, dicho diagnóstico puede llevarse a cabo en un plazo de 1 meses, en un plazo de 2 meses o en un plazo de 3 meses antes del comienzo de la terapia de la presente invención.
El término "no se controla adecuadamente" mediante el tratamiento con metformina o/y una insulina basal, en particular, se relaciona con el período antes del comienzo del tratamiento según la presente invención. Se puede diagnosticar antes del comienzo del tratamiento según la presente invención si la terapia con metformina o/y una insulina basal controla adecuadamente o no la diabetes mellitus tipo 2. Por ejemplo, dicho diagnóstico puede llevarse a cabo en un plazo de 1 meses, en un plazo de 2 meses o en un plazo de 3 meses antes del comienzo de la terapia de la presente invención.
El término "no se controla adecuadamente" mediante el tratamiento con monoterapia con una insulina basal, en particular, se relaciona con el período antes del comienzo del tratamiento según la presente invención. Se puede diagnosticar antes del comienzo del tratamiento según la presente invención si la terapia con monoterapia con una insulina basal controla adecuadamente o no la diabetes mellitus tipo 2. Por ejemplo, dicho diagnóstico puede llevarse a cabo en un plazo de 1 meses, en un plazo de 2 meses o en un plazo de 3 meses antes del comienzo de la terapia de la presente invención.
Mediante el tratamiento según la presente invención, se puede lograr el control adecuado de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes pediátricos que no la controlan adecuadamente con monoterapia con metformina.
Mediante el tratamiento según la presente invención, se puede lograr el control adecuado de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes pediátricos que no la controlan adecuadamente con metformina o/y una insulina basal.
Mediante el tratamiento según la presente invención, se puede lograr el control adecuado de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes pediátricos que no la controlan adecuadamente con monoterapia con una insulina basal.
El paciente pediátrico que padece diabetes mellitus tipo 2 que se va a tratar según la presente invención puede ser obeso. Un paciente puede considerarse obeso si el índice de masa corporal es al menos 30 kg/m2. En la presente invención, un paciente pediátrico obeso puede tener un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2 o al menos 31 kg/m2. Se prefiere que el paciente pediátrico tenga un índice de masa corporal de al menos 31 kg/m2.
El paciente pediátrico que padece diabetes mellitus tipo 2 que se va a tratar según la presente invención preferiblemente no recibe un tratamiento antidiabético mediante insulina o/y compuestos relacionados.
El paciente pediátrico que padece diabetes mellitus tipo 2 que se va a tratar según la presente invención puede padecer diabetes mellitus tipo 2 durante al menos tres meses. En particular, en el paciente pediátrico que se va a tratar, se ha
diagnosticado diabetes mellitus tipo 2 durante al menos tres meses antes del comienzo de la terapia de la presente invención.
En la presente invención, un paciente pediátrico puede tener un valor de HbA1c en el rango de 7 % a 10 %, o 7 % a 9,9 %. En particular, el paciente pediátrico que se va a tratar puede tener un valor de HbA1c de al menos aproximadamente 7 %, al menos aproximadamente 7,5 %, al menos aproximadamente 8 %, al menos aproximadamente 8,5 %, al menos aproximadamente 8,65 % o al menos aproximadamente 9 %.
En particular, en un paciente pediátrico que recibe monoterapia con metformina (en particular antes del comienzo de la terapia según la presente invención), un valor de HbA1c en el rango de 7 % a 10 % o 7 % a 9,9 %, o un valor de HbA1c de al menos aproximadamente 7 %, al menos aproximadamente 7,5 %, al menos aproximadamente 8 %, al menos aproximadamente 8,5 %, al menos aproximadamente 8,65 % o al menos aproximadamente 9 % indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante la monoterapia con metformina.
En particular, en un paciente pediátrico que recibe metformina o/y una insulina basal (en particular antes del comienzo de la terapia según la presente invención), un valor de HbA1 c en el rango de 7 % a 10 % o 7 % a 9,9 %, o un valor de HbA1c de al menos aproximadamente 7 %, al menos aproximadamente 7,5 %, al menos aproximadamente 8 %, al menos aproximadamente 8,5 %, al menos aproximadamente 8,65 % o al menos aproximadamente 9 % indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante metformina o/y una insulina basal.
En particular, en un paciente pediátrico que recibe monoterapia con una insulina basal (en particular antes del comienzo de la terapia según la presente invención), un valor de HbA1c en el rango de 7 % a 10 % o 7 % a 9,9 %, o un valor de HbA1c de al menos aproximadamente 7 %, al menos aproximadamente 7,5 %, al menos aproximadamente 8 %, al menos aproximadamente 8,5 %, al menos aproximadamente 8,65 % o al menos aproximadamente 9 % indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante monoterapia con una insulina basal.
En la presente invención, los valores normoglucémicos son concentraciones de glucosa en sangre de en particular 60 - 140 mg/dl (correspondiente a 3,3 a 7,8 mmol/L). Este rango se refiere en particular a concentraciones de glucosa en sangre en condiciones en ayunas y condiciones posprandiales.
Los criterios para un diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 incluyen:
- la concentración de glucosa en plasma en ayunas (FPG, por sus siglas en inglés) es >7,0 mmol/L (126 mg/dl), o
- la concentración de la glucosa en plasma después de la exposición es >11,1 mmol/L (200 mg/dl), llevada a cabo como describe la Organización Mundial de la Salud (Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. WHO/NCD/NCS/99.2. Ginebra; 1999), al usar una carga de glucosa que contiene el equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua, o
- síntomas de diabetes y una glucosa en plasma ocasional >200 mg/dL (11,1 mmol/L).
Estos criterios se describen en la Global IDF/ISPAD Guideline for Diabetes in Childhood and Adolescence (International Diabetes Federation, ISBN 2-930229-72-1).
El diagnóstico de la diabetes tipo 2 no debe basarse en una única concentración de glucosa en plasma. El diagnóstico puede requerir la observación continua con niveles de glucosa en sangre en ayunas y/o posprandiales y/o una prueba de tolerancia a la glucosa oral.
Según Craig (Pediatric Diabetes 2014: 15(Suppl. 20): 4-17), la glucosa en plasma en ayunas (FPG) y la glucosa después de la exposición (poscarga) pueden clasificarse de la siguiente manera:
- FPG <5,6 mmol/L (100 mg/dL) = concentración de glucosa en ayunas normal.
- FPG 5,6 a 6,9 mmol/L (100-125 mg/dL) = concentración de glucosa en ayunas alterada.
- FPG >7,0 mmol/L (126 mg/dL) = diagnóstico provisional de diabetes (el diagnóstico debe confirmarse, según se describió anteriormente)
Las categorías correspondientes cuando se usa la Prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT, por sus siglas en inglés) son las siguientes:
- Glucosa dos horas poscarga <7,8 mmol/L (140 mg/dL) = tolerancia a la glucosa normal.
- Glucosa dos horas poscarga 7,8 a <11,1 mmol/L (140-200 mg/dL) = tolerancia alterada a la glucosa.
- Glucosa dos horas poscarga >11,1 mmol/L (200 mg/dL) = diagnóstico provisional de diabetes (el diagnóstico debe confirmarse, según se describió anteriormente)
La tolerancia alterada a la glucosa (IGT, por sus siglas en inglés) y la concentración de glucosa en ayunas alterada (IFG, por sus siglas en inglés) son etapas intermedias en la historia natural del metabolismo trastornado de carbohidratos entre la homeostasis normal de la glucosa y la diabetes.
En la presente invención, las concentraciones de glucosa normoglucémicas pueden incluir concentraciones de glucosa alteradas, como se describen en la presente memoria.
En la presente invención, los valores normoglucémicos de glucosa en plasma en ayunas son concentraciones de glucosa en sangre de en particular <5,6 mmol/L o <7,0 mmol/L.
En la presente invención, los valores normoglucémicos de glucosa en plasma posprandial, según se define en la presente memoria, son concentraciones de glucosa en sangre de en particular <7,8 mmol/L o <11,1 mmol/L.
El paciente pediátrico que se va a tratar según la presente invención puede tener una concentración de glucosa en plasma posprandial a las 2 horas de al menos 11,1 mmol/L, al menos 12 mmol/L o al menos 13 mmol/L. Estas concentraciones de glucosa en plasma superan las concentraciones normoglucémicas.
En particular, en un paciente pediátrico que recibe monoterapia con metformina (en particular antes del comienzo de la terapia según la presente invención), una concentración en plasma posprandial a las 2 horas de al menos 11,1 mmol/L, al menos 12 mmol/L o al menos 13 mmol/ indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante la monoterapia con metformina.
En particular, en un paciente pediátrico que recibe metformina o/y una insulina basal (en particular antes del comienzo de la terapia según la presente invención), una concentración en plasma posprandial a las 2 horas de al menos 11,1 mmol/L, al menos 12 mmol/L o al menos 13 mmol/ indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante metformina o/y una insulina basal.
En particular, en un paciente pediátrico que recibe monoterapia con una insulina basal (en particular antes del comienzo de la terapia según la presente invención), una concentración en plasma posprandial a las 2 horas de al menos 11,1 mmol/L, al menos 12 mmol/L o al menos 13 mmol/ indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante monoterapia con una insulina basal.
"Posprandial" es un término que es conocido para un experto en la técnica de la diabetología. El término "posprandial" describe, en particular, la fase después de la ingesta de una comida o/y la exposición a glucosa en condiciones experimentales. En una persona sana, esta fase se caracteriza por un aumento y posterior disminución en la concentración de glucosa en sangre. La fase posprandial típicamente termina hasta 2 h después de una comida o/y exposición a glucosa.
La determinación de la glucosa en plasma posprandial se conoce (ver, p. ej., Crapo et al., Diabetes, 1977, 26(12):1178-1183). Un desayuno estandarizado típico adecuado para la exposición a glucosa en condiciones experimentales en una prueba con comida se describe en el Apéndice del Ejemplo 2.
El paciente pediátrico que se va a tratar según la invención puede tener una variación en la glucosa de al menos 3 mmol/L, al menos 3,5 mmol/L o al menos 3,65 mmol/L. En la presente invención, la variación en la glucosa es, en particular, la diferencia de la concentración de glucosa en plasma posprandial a las 2 horas y la concentración de la glucosa en plasma antes de la prueba con comida, p. ej., la concentración de glucosa en plasma 30 minutos antes de una prueba con comida.
En particular, en un paciente pediátrico que recibe monoterapia con metformina (en particular antes del comienzo de la terapia según la presente invención), una variación en la glucosa de al menos 3 mmol/L, al menos 3,5 mmol/L o al menos 3,65 mmol/ indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante la monoterapia con metformina.
En particular, en un paciente pediátrico que recibe metformina o/y una insulina basal (en particular antes del comienzo de la terapia según la presente invención), una variación en la glucosa de al menos 3 mmol/L, al menos 3,5 mmol/L o al menos 3,65 mmol/ indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante metformina o/y una insulina basal.
En particular, en un paciente pediátrico que recibe monoterapia con una insulina basal (en particular antes del comienzo de la terapia según la presente invención), una variación en la glucosa de al menos 3 mmol/L, al menos 3,5 mmol/L o al menos 3,65 mmol/ indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante monoterapia con una insulina basal.
El paciente pediátrico que se va a tratar según la invención puede tener una concentración de glucosa en plasma en ayunas de al menos 8 mmol/L o al menos 8,5 mmol/L. Estas concentraciones de glucosa en plasma superan las concentraciones normoglucémicas.
En particular, en un paciente pediátrico que recibe monoterapia con metformina (en particular antes del comienzo de la terapia según la presente invención), una concentración de glucosa en plasma en ayunas de al menos 8 mmol/L o
al menos 8,5 mmol/ indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante la monoterapia con metformina.
En particular, en un paciente pediátrico que recibe metformina o/y una insulina basal (en particular antes del comienzo de la terapia según la presente invención), una concentración de glucosa en plasma en ayunas de al menos 8 mmol/L o al menos 8,5 mmol/ indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante metformina o/y una insulina basal.
En particular, en un paciente pediátrico que recibe monoterapia con una insulina basal (en particular antes del comienzo de la terapia según la presente invención), una concentración de glucosa en plasma en ayunas de al menos 8 mmol/L o al menos 8,5 mmol/ indica que la diabetes mellitus tipo 2 no se controla adecuadamente mediante la monoterapia con una insulina basal.
El paciente pediátrico que se va a tratar según la invención puede tener una concentración en plasma de péptido C de al menos 1,2 nmol/L en condiciones en ayunas.
El paciente pediátrico que se va a tratar según la invención puede tener un nivel de glucagón en plasma de al menos 140 ng/L en condiciones en ayunas.
En otro aspecto de la presente invención, se puede usar (i) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, o (ii) la combinación como se describe en la presente memoria para mejorar (es decir, reducir) la glucosa en plasma posprandial a las 2 horas en un paciente pediátrico que padece diabetes mellitus tipo 2. Reducción significa, en particular, que la concentración de glucosa en plasma posprandial a las 2 horas alcanza valores normoglucémicos o al menos se acerca a estos valores.
En otro aspecto de la presente invención, se puede usar (i) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, o (ii) la combinación como se describe en la presente memoria para mejorar (es decir, reducir) la variación en la glucosa en un paciente pediátrico que padece diabetes mellitus tipo 2. Reducción significa, en particular, que la variación en la glucosa alcanza valores normoglucémicos o al menos se acerca a estos valores.
En otro aspecto de la presente invención, se puede usar (i) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, o (ii) la combinación como se describe en la presente memoria para mejorar (es decir, reducir) la concentración de glucagón en plasma en un paciente pediátrico que padece diabetes mellitus tipo 2.
Se puede usar lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, o la combinación de la presente invención en el tratamiento de una o más de las indicaciones médicas descritas en la presente memoria, por ejemplo, en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, como se describe en la presente memoria, o para afecciones asociadas con la diabetes mellitus tipo 2, tal como para la mejora de la variación en la glucosa, para la mejora de la concentración de glucosa en plasma posprandial o/y para la mejora de la concentración de glucagón en plasma.
La concentración de glucagón en plasma, según se usa en la presente memoria, es en particular la concentración de glucagón en plasma posprandial.
En la presente invención, la metformina incluye sales farmacéuticamente aceptables de esta. El experto en la técnica conoce las sales farmacéuticamente aceptables de metformina adecuadas.
En la presente invención, la metformina se puede administrar según los protocolos de administración comúnmente conocidos de metformina según los términos de la autorización de comercialización. La metformina se puede administrar a pacientes a partir de los 10 años. Por ejemplo, la metformina se puede administrar una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. En particular, la dosis de metformina aplicada antes del comienzo de la terapia como se describe en la presente memoria se mantiene en combinación con lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, como se describe en la presente memoria.
En la presente invención, la metformina puede administrarse por vía oral. El experto conoce formulaciones de metformina adecuadas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 mediante administración oral. La metformina puede administrarse a un paciente pediátrico que lo necesita, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico. La metformina puede administrarse en una dosis de al menos 1,0 g/día o al menos 1,5 g/día. La metformina puede administrarse en una dosis de como máximo 2,0 g/día. La dosis de metformina diaria se puede dividir en 2 o tres dosis separadas. Para la administración oral, la metformina se puede formular en una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido o pastilla. La metformina puede formularse con portadores, adyuvantes o/y sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables adecuadas.
En la presente invención, la lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable pueden administrar en una terapia complementaria a la administración de metformina.
En la presente invención, los términos "complementario/a", "tratamiento complementario" y "terapia complementaria" se pueden relacionar con el tratamiento según la presente invención con metformina y lixisenatida.
En la presente invención, los términos "complementario/a", "tratamiento complementario" y "terapia complementaria" también se pueden relacionar con el tratamiento según la presente invención con una insulina basal o/y metformina, y lixisenatida.
En la presente invención, los términos "complementario/a", "tratamiento complementario" y "terapia complementaria" también se pueden relacionar con el tratamiento según la presente invención con una insulina basal y lixisenatida.
La metformina, la lixisenatida o/y la insulina basal se pueden administrar cada una en una dosificación una vez al día. La metformina, la insulina basal y la lixisenatida se pueden administrar mediante diferentes vías de administración. La metformina se puede administrar por vía oral, y la lixisenatida y la insulina basal se pueden administrar por vía parenteral.
En particular, "complementario/a", "tratamiento complementario" y "terapia complementaria" significan que la dosis de metformina administrada antes del comienzo del tratamiento con lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, como se describe en la presente memoria, continúa en combinación con lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
En particular, "complementario/a", "tratamiento complementario" y "terapia complementaria" significan que la dosis de insulina basal administrada antes del comienzo del tratamiento con lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, como se describe en la presente memoria, continúa en combinación con lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta. Alternativamente, la dosis de insulina basal se puede reducir en combinación con lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
En la presente invención, la lixisenatida incluye sales farmacéuticamente aceptables de esta. El experto en la técnica conoce las sales farmacéuticamente aceptables de lixisenatida adecuadas. Una sal farmacéuticamente aceptable de lixisenatida preferida empleada en la presente invención es la sal de acetato de lixisenatida.
En la presente invención, la lixisenatida o/y la sal farmacéuticamente aceptable de esta pueden administrarse a un paciente pediátrico que lo necesita, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico.
En la presente invención, la lixisenatida o/y la sal farmacéuticamente aceptable de esta pueden formularse portadores, adyuvantes o/y sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables adecuadas.
La lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta puede administrarse parenteralmente, p. ej., mediante inyección (tal como mediante inyección intramuscular o subcutánea). Se conocen dispositivos de inyección adecuados, por ejemplo, los denominados "bolígrafos" que comprenden un cartucho que comprende el ingrediente activo y una aguja para inyección. La lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta puede administrarse en una cantidad adecuada, por ejemplo, en una cantidad en el rango de 5 pg a 10 pg por dosis.
En la presente invención, la lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta puede administrarse en una dosis diaria en el rango de 5 pg a 10 pg. La lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta puede administrarse mediante una inyección por día. La lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta puede administrarse aproximadamente 30 min antes del desayuno.
En la presente invención, la lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta puede proporcionarse en una composición líquida que, preferiblemente, es una formulación acuosa. Se prefiere que la composición líquida sea adecuada para la administración parenteral, en particular, para inyección. El experto conoce dichas composiciones líquidas de lixisenatida. Una composición líquida de la presente invención puede tener un pH ácido o fisiológico. Un pH ácido preferiblemente está en el rango de pH 1 - 6,8, pH 3,5 - 6,8 o pH 3,5 - 5. Un pH fisiológico preferiblemente está en el rango de pH 2,5 - 8,5, pH 4,0 - 8,5 o pH 6,0 - 8,5. El pH se puede ajustar mediante un ácido diluido farmacéuticamente aceptable (típicamente HCl) o una base diluida farmacéuticamente aceptable (típicamente NaOH).
La composición líquida que comprende lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta puede comprender un conservante adecuado. Un conservante adecuado puede seleccionarse de fenol, m-cresol, alcohol bencílico y éster de ácido p-hidroxibenzoico. Un conservante preferido es m-cresol.
La composición líquida que comprende lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta puede comprender un agente de tonicidad. Un agente de tonicidad adecuado puede seleccionarse de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol, glucosa, NaCl, compuestos que contienen calcio o magnesio que tales como CaCl2. La concentración de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol y glucosa puede estar en el rango de 100 - 250 mM. La concentración de NaCl puede ser de hasta 150 mM. Un agente de tonicidad preferido es glicerol.
La composición líquida que comprende lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta puede comprender metionina de 0,5 pg/mL a 20 pg/ml, preferiblemente, de 1 pg /ml a 5 pg/ml. Preferiblemente, la composición líquida comprende L-metioninaetionina.
En la presente invención, la insulina basal incluye sales farmacéuticamente aceptables de esta. El experto en la técnica conoce las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas.
En la presente invención, la insulina basal o/y la sal farmacéuticamente aceptable de esta pueden administrarse a un paciente pediátrico que lo necesita, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico.
En la presente invención, la insulina basal o/y la sal farmacéuticamente aceptable de esta pueden formularse portadores, adyuvantes o/y sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables adecuadas.
La insulina basal o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta puede administrarse parenteralmente, p. ej., mediante inyección (tal como mediante inyección intramuscular o subcutánea). Se conocen dispositivos de inyección adecuados, por ejemplo, los denominados "bolígrafos" que comprenden un cartucho que comprende el ingrediente activo y una aguja para inyección.
También se describe en la presente memoria un método para el tratamiento pediátrico, dicho método comprende administrar a un paciente que necesita un tratamiento pediátrico, lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
En este método de tratamiento, el paciente pediátrico es un paciente como se describe en la presente memoria. En particular, el paciente pediátrico padece diabetes mellitus tipo 2, como se describe en la presente memoria. La lixisenatida se prepara como se describe en la presente memoria, en particular, como una formulación líquida adecuada para administración parenteral.
También se describe en la presente memoria un método para el tratamiento pediátrico, dicho método comprende administrar a un paciente que necesita un tratamiento pediátrico, una combinación farmacéutica, dicha combinación comprende
(a) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y
(b) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de este.
También se describe en la presente memoria un método para el tratamiento pediátrico, dicho método comprende administrar a un paciente que necesita un tratamiento pediátrico, una combinación farmacéutica, dicha combinación comprende
(a) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y
(b) una insulina basal o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
También se describe en la presente memoria un método para el tratamiento pediátrico, dicho método comprende administrar a un paciente que necesita un tratamiento pediátrico, una combinación farmacéutica, dicha combinación comprende
(a) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta
(b) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y
(c) una insulina basal o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
En estos métodos de tratamiento, el paciente pediátrico es un paciente como se describe en la presente memoria. En particular, el paciente pediátrico padece diabetes mellitus tipo 2, como se describe en la presente memoria. La lixisenatida se prepara como se describe en la presente memoria, en particular, como una formulación líquida adecuada para administración parenteral. La metformina se prepara como se describe en la presente memoria, en particular, para administración oral. La insulina basal se prepara como se describe en la presente memoria, en particular, como una formulación líquida adecuada para administración parenteral.
También se describe en la presente memoria un método para la mejora de la variación en la glucosa, para la mejora de la concentración de glucosa en plasma posprandial o/y para la mejora de la concentración de glucagón en plasma, dicho método comprende administrar a un paciente pediátrico, como se describe en la presente memoria, (i) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta o (ii) la combinación como se describe en la presente memoria.
Otro aspecto adicional de la presente invención es el uso lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de pacientes pediátricos que padecen diabetes mellitus tipo 2. El paciente pediátrico es un paciente como se describe en la presente memoria. La lixisenatida se prepara como se describe en la presente memoria, en particular, como una formulación líquida adecuada para administración parenteral.
Otro aspecto adicional de la presente invención es el uso de una combinación farmacéutica, dicha combinación comprende
(a) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y
(b) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de pacientes pediátricos que padecen diabetes mellitus tipo 2.
Otro aspecto adicional de la presente invención es el uso de una combinación farmacéutica, dicha combinación comprende
(a) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y
(b) una insulina basal o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de pacientes pediátricos que padecen diabetes mellitus tipo 2.
Otro aspecto adicional de la presente invención es el uso de una combinación farmacéutica, dicha combinación comprende
(a) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta,
(b) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y
(c) una insulina basal o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de pacientes pediátricos que padecen diabetes mellitus tipo 2.
En estos usos, el paciente pediátrico es un paciente como se describe en la presente memoria. La lixisenatida se prepara como se describe en la presente memoria, en particular, como una formulación líquida adecuada para administración parenteral. La metformina se prepara como se describe en la presente memoria, en particular, para administración oral. La insulina basal se prepara como se describe en la presente memoria, en particular, como una formulación líquida adecuada para administración parenteral.
Otro aspecto adicional de la presente invención es el uso de (i) lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta o (ii) la combinación como se describe en la presente memoria, para la fabricación de un medicamento para la mejora de la variación en la glucosa, para la mejora de la concentración de glucosa en plasma posprandial o/y para la mejora de la concentración de glucagón en plasma, en donde el paciente que se va a tratar es una paciente pediátrico que padece diabetes mellitus tipo 2, como se describe en la presente memoria.
La invención se ilustra adicionalmente a través de los siguientes ejemplos y figuras.
Leyendas de figuras
Figura 1 Diseño gráfico del estudio del Ejemplo 1. * Muestreo de sangre preceptivo D-30 a D-25 para las pruebas de laboratorio (p. ej., autoanticuerpos anti-IA2 y anti-GAD, péptido C en ayunas). Se harán las siguientes evaluaciones en TP1, TP2, TP3 y EOS: Examen físico y signos vitales, evaluación por ECG y AE (excepto en la Selección). Figura 2 inyecciones de 3 cartuchos
Figura 3 Índice de masa corporal (IMC) para percentiles de edad por sexo: Niños, 2 a 20 años
Figura 4 Índice de masa corporal (IMC) para percentiles de edad por sexo: Niñas, 2 a 20 años
Figura 5 Media ± EEM de glucosa en plasma por grupo de tratamiento en pacientes adultos - población de PD evaluable
Figura 6 Media ± EEM de glucosa en plasma por grupo de tratamiento en pacientes pediátricos - población de PD evaluable
Figura 7 Mediana de glucosa en plasma (mmol/L) por grupo de tratamiento en pacientes adultos - población de PD evaluable
Figura 8 Mediana de glucosa en plasma (mmol/L) por grupo de tratamiento en pacientes pediátricos - población de PD evaluable
Figura 9 Mediana de glucagón (ng/L) por grupo de tratamiento en pacientes adultos - población de PD evaluable Figura 10 Mediana de glucagón (ng/L) por grupo de tratamiento en pacientes pediátricos - población de PD evaluable Figura 11 Mediana de insulina en plasma (pmol/L) por grupo de tratamiento en pacientes adultos - población de PD evaluable
Figura 12 Mediana de insulina en plasma (pmol/L) por grupo de tratamiento en pacientes pediátricos - población de PD evaluable
Figura 13 Mediana de péptido C (nmol/L) por grupo de tratamiento en pacientes adultos - población de PD evaluable
Figura 14 Mediana de péptido C (nmol/L) por grupo de tratamiento en pacientes pediátricos - población de PD evaluable
Figura 15 Concentraciones en plasma medias (+ DE) de lixisenatida por tratamiento (población de PK completa, escala lineal)
Figura 16 Concentraciones en plasma medias (+ DE) de lixisenatida por tratamiento (población de PK evaluable, escala lineal)
Figura 17 Diseño gráfico del estudio del Ejemplo 3. * Disolución de placebo y volumen que se va a inyectar para coincidir con la disolución de lixisenatida: 50 gl durante las Semanas 1 y 2 (dispositivo inyector Tactipen®), 200 gl durante las Semanas 3 y 4 (dispositivo inyector verde Delta14®) y 200 g_ durante las Semanas 5 y 6 (dispositivo inyector violeta Delta14®)
Ejemplo 1
Un ensayo aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de lixisenatida en pacientes pediátricos (10 - 17 años) y adultos con diabetes tipo 2
1. FLUJOGRAMAS
1.1 DISEÑO GRÁFICO DEL ESTUDIO
El diseño gráfico del estudio del Ejemplo 1 se muestra en la Figura 1.
1.2 FLUJOGRAMA DEL ESTUDIO
Ċ
1.3 FLUJOGRAMA DE PERÍODO 1
Ċ
1.4 FLUJOGRAMA DE PERIODO 2 / 3
3 LISTA DE ABREVIATURAS
Las definiciones de los parámetros farmacocinéticos se proporcionan en la Sección 9.3.5.
AE: Evento adverso
ARAC: Comité de Evaluación de Reacción Alérgica
ARAC: Comité de Evaluación de Reacción Alérgica
IMC: Índice de masa corporal
CRF: Formulario de informe del caso
CV: cardiovascular
ECG: Electrocardiograma
FSH: Hormona foliculoestimulante
GAD: Ácido glutámico descarboxilasa
GLP-1: Péptido 1 similar a Glucagón
IA2: Proteína asociada a insulinoma
IMP: Medicamento en investigación
IXRS: Sistema de respuesta de voz y respuesta por Web interactiva
MTC: Cáncer de tiroides medular
PPG: Glucosa posprandial
SD: Desviación estándar
SEM: error estándar de la media
SU: Sulfonilurea
T2DM: Diabetes mellitus tipo 2
4 INTRODUCCIÓN Y FUNDAMENTOS
4.1 INTRODUCCIÓN
La lixisenatida es un análogo de exendina con actividad agonista en el receptor del péptido-1 similar a glucagón (GLP-1). El principal potencial terapéutico de la lixisenatida para bajar la glucosa en sangre en pacientes con T2DM se ha establecido en estudios clínicos. Sanofi-aventis ha iniciado presentaciones para el registro global incluida la presentación de una Solicitud de Autorización para la Comercialización (MAA, por sus siglas en inglés) mediante Procedimiento Centralizado en la Unión Europea. Se llevaron a cabo un total de 42 estudios clínicos o están en curso, incluidos 24 estudios de Fase 1,5 estudios de Fase 2 y 13 estudios de Fase 3.
Se ha iniciado un programa de Fase 3 extenso (el programa de ensayo clínico "GetGoal'') llevado a cabo en 48 países y aproximadamente 900 centros para evaluar la seguridad y eficacia de la lixisenatida. Se han inscrito más de 4500 pacientes adultos con T2DM en el programa GetGoal (más de 2700 de ellos recibe lixisenatida). Este programa incluye 10 estudios con una duración que varía de 12 a más de 76 semanas. Además del programa GetGoal, se ha completado un estudio de Fase 3b y están en curso un segundo estudio de Fase 3b y un estudio extenso controlado con placebo para evaluar los desenlaces cardiovasculares durante el tratamiento con lixisenatida.
En los estudios de fase 3 que se han completado y analizado hasta la fecha [Manual del Investigador Clínico AVE0010, última versión]:
• Se confirmó la eficacia de lixisenatida para el control glucémico
• La lixisenatida fue segura y bien tolerada:
- Como se esperaba para un agonista del receptor de GLP-1, los eventos adversos más frecuentes fueron de naturaleza gastrointestinal, principalmente náuseas, con tasas bajas de vómitos y diarrea. La mayoría de estos eventos fueron transitorios, de intensidad leve a moderada y se resolvieron espontáneamente sin secuelas.
- Los eventos de hipoglucemia notificados fueron en su mayoría de intensidad moderada. La incidencia fue similar para el placebo cuando la lixisenatida se usó en monoterapia. En el estudio EFC10887, en el que 70 % de los pacientes recibía un tratamiento de base con insulina basal en combinación con una sulfonilurea (SU), el porcentaje de pacientes
con hipoglucemia sintomática fue más alto con lixisenatida (42,9 %) con respecto al placebo (23,6 %). Sin embargo, en el subgrupo de pacientes no tratados con una SU, la incidencia de pacientes con hipoglucemia sintomática fue similar en los grupos con placebo y lixisenatida (32,6 % con lixisenatida y 28,3 % con placebo).
- En un estudio comparativo con respecto a exenatida (10 pg dos veces al día), significativamente menos pacientes tratados con lixisenatida con 20 pg una vez al día presentaron eventos de hipoglucemia sintomáticos (5,0 % en el grupo con lixisenatida con respecto a 14,6 % en el grupo con exenatida). La lixisenatida también ofreció mejor tolerabilidad gastrointestinal con menos pacientes que experimentaron náuseas o vómitos.
No se llevaron a cabo ensayos clínicos pediátricos hasta la fecha con lixisenatida.
Se proporciona información más detallada en el Manual del Investigador Clínico (1).
4.2 FUNDAMENTOS
4.2.1 Fundamentos del estudio
Hasta recientemente, T2DM era casi exclusivamente una enfermedad de adultos. En coincidencia con la prevalencia creciente de obesidad en niños, la incidencia de T2DM en niños y adolescentes ha aumentado notoriamente hasta el punto de que representa tanto como un tercio de todos los casos nuevos de T2DM diagnosticados en adolescentes. Los niños/adolescentes con T2DM a menudo reciben el diagnóstico después de los 10 años de edad, en la fase media a tardía de la pubertad, cuando debido a cambios fisiológicos en el eje GH/IGF-1 desarrollan resistencia a la insulina. Al igual que en adultos, la incidencia de la diabetes tipo 2 en niños/adolescentes es más alta en algunas poblaciones étnicas (p. ej., indígenas estadounidenses, afroestadounidense, asiáticos/aborígenes de las islas del Pacífico e hispanos) (2).
La diabetes es un área terapéutica para la cual el Grupo de Trabajo Pediátrico de la EMA considera que deben llevarse a cabo investigaciones y el desarrollo de medicamentos para niños. La diabetes tipo 2 puede tener una evolución temprana y más agresiva en pacientes pediátricos; por lo tanto, es probable que tengan mayor riesgo de desarrollar complicaciones y necesiten el mejor control glucémico posible en la etapa inicial de su enfermedad.
En la actualidad, la metformina se selecciona comúnmente como la primera farmacoterapia para tratar la T2DM en niños mayores de 10 años y en adolescentes además de la dieta y ejercicios (5, 6, 7). Se ha mostrado, de hecho, que este fármaco es seguro y eficaz en ensayos aleatorizados controlados llevados a cabo en esta población (8) Sin embargo, en muchos pacientes, la progresión es rápida y el control de la hiperglucemia puede volverse insuficiente incluso en las dosis máximas toleradas de metformina.
Por lo tanto, proponemos evaluar la farmacocinética, farmacodinámica y seguridad / eficacia de lixisenatida en una población pediátrica.
4.2.2 Población que se estudiará
La población que se estudiará comprende pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con dieta y ejercicios, con o sin un tratamiento estable de metformina, con una edad de 10 a 17 años para la población pediátrica y 18 a 65 años para la población adulta. El IMC será >25 kg/m2 (adultos) o IMC >85to percentil para la edad y el sexo (población pediátrica).
4.2.3 Fundamentos para el diseño y evaluación de riesgos
El diseño cruzado, con enmascaramiento y aleatorizado permite potenciar la sensibilidad para evaluar los efectos verdaderos al analizar las diferencias entre la lixisenatida y el placebo dentro de cada participante, mientras se evita la influencia de la variabilidad entre pacientes.
Los sujetos con diabetes mellitus tipo 2 con una terapia con metformina de base (con dosis estable ±10 % durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización) pueden incluirse y su terapia con metformina no se cambiará a lo largo del todo el estudio. Dado que los tratamientos que liberan insulina (p. ej., sulfonilureas) requieren períodos de reposo farmacológico prolongados, no se invitará a participar a los sujetos que reciben secretagogos de insulina.
Una dosis de 10 pg da como resultado concentraciones en plasma pico medias de aproximadamente 50 pg/mL aproximadamente 2 horas después de la inyección (1).
En un estudio de fase I, dosis únicas de lixisenatida de 3 pg bajan la PPG en pacientes con T2DM, pero al menos 10 pg de lixisenatida causaron una clara atenuación de la elevación de la glucosa en plasma inducida por una comida líquida estandarizada administrada 1 hora después de la dosificación (Estudio AVE0010A/01-016, ver detalles en el Manual del Investigador Clínico (1)).
La semivida de eliminación para la lixisenatida administrada a pacientes adultos con T2DM es de aproximadamente 3 a 4 horas. La desaparición rápida de la lixisenatida de la circulación cuando se completa la absorción posibilita períodos
de reposo farmacológico cortos de 1 día. Como consecuencia, la visita del final del estudio puede producirse en el plazo de una semana.
La lixisenatida se ha estudiado en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 y tiene un registro de seguridad y tolerabilidad que permite hacer experimentos con dosis única adicionales. Los efectos adversos más comunes después de la administración de una dosis única en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fueron dolor de cabeza, náuseas y reacciones en el sitio de la inyección. Dado que la liberación de insulina mediada por GLP-1 depende de la concentración de glucosa en plasma y disminuye hasta la ausencia con una concentración de glucosa más baja, el riesgo de hipoglucemia es muy limitado.
La hospitalización y una supervisión estrecha de los participantes por miembros del personal profesional en la unidad de investigación el Día 1 garantiza la máxima protección contra consecuencias de eventos adversos inesperados.
4.2.4 Fundamentos para la dosis, régimen y duración del tratamiento
La dosis máxima evaluada en el programa de fase III en curso es 20 gg QD con una dosis inicial precedente de 10 gg. En este estudio planificado (PKD11475), la dosis de 5 gg corresponde al 50 % de la dosis inicial en adultos. La aleatorización garantizará que en cualquier paciente el primer tratamiento con lixisenatida será en un nivel de dosis de 5 gg.
Dado que los efectos farmacodinámicos de la lixisenatida tales como bajar la PPG después de una comida de prueba pudieron demostrarse incluso después de la primera y única dosis, se considera que un estudio con dosis única es apropiado para comparar los efectos farmacodinámicos entre las poblaciones adulta y pediátrica.
4.2.5 Fundamentos para los parámetros específicos
4.2.5.1 Glucosa en plasma posprandial después de un desayuno estandarizado
Se sabe que la lixisenatida ejerce efectos glucorreguladores, incluido la mejora de la secreción de insulina dependiente de glucosa, la reducción de la secreción de glucagón, la reducción de la ingesta de alimentos y el enlentecimiento del vaciado gástrico. Después de una comida, el tracto gastrointestinal regula la tasa en que se absorben los carbohidratos y nutrientes y se sabe que libera péptidos reguladores que estimulan la secreción de insulina desde el páncreas. Si bien la tasa de vaciado gástrico no afecta la secreción de insulina directamente, regula el suministro de nutrientes al intestino delgado y, por lo tanto, tiene un impacto importante sobre el momento y la magnitud de la variación de la glucosa en sangre, por lo que modula así la secreción de insulina indirectamente.
Por lo tanto, además de la evaluación de la glucosa en plasma posprandial (criterio de valoración primario) después de una comida estandarizada, los objetivos del estudio incluyen la evaluación de los efectos de la lixisenatida sobre la secreción de insulina, glucagón y péptido C.
4.2.5.2 Parámetros de seguridad específicos
Amilasa y lipasa: Dado que se han notificado algunos casos de pancreatitis aguda son agonistas de GLP-1 comercializados (7), los pacientes con amilasa y lipasa 3 veces por encima del límite superior al normal en la selección se excluirán del estudio, y se monitorizarán la amilasa y la lipasa.
5 OBJETIVOS DEL ESTUDIO
5.1 PRIMARIOS
• Investigar los efectos de una dosis única subcutánea de lixisenatida de 5 gg y 10 gg en comparación con placebo para reducir la glucosa posprandial (PPG, por sus siglas en inglés) evaluados como área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) de concentración de glucosa en plasma después de una comida líquida estandarizada (desayuno) en una población pediátrica con diabetes tipo 2 (10-17 años) y en adultos como testigos.
5.2 SECUNDARIOS
Evaluar en las poblaciones pediátrica y adulta:
• Parámetros farmacocinéticos de lixisenatida en plasma después de dosis únicas subcutáneas ascendentes • La variación máxima de la PPG y los cambios en las concentraciones en plasma de insulina, proinsulina, péptido C y glucagón después de un desayuno estandarizado
• Seguridad y tolerabilidad.
6 DISEÑO DEL ESTUDIO
6.1 DESCRIPCIÓN DEL PROTOCOLO
Diseño gráfico del estudio/flujogramas - consultar los flujogramas en la Sección 1.
Este es un estudio cruzado de fase I, multicéntrico, con doble enmascaramiento, aleatorizado, controlado con placebo, de dosis única, con 3 períodos, 3 tratamientos, 6 secuencias en pacientes pediátricos y adultos con diabetes tipo 2.
El estudio tiene doble enmascaramiento en relación con el tratamiento activo frente al placebo. El volumen de fármaco del estudio (es decir, la dosis de fármaco activo es de 5 gg y 10 gg o placebo coincidente) no está enmascarado.
Hay 3 períodos de tratamiento, con 1 -7 días de diferencia, cada período dura solo un día (Día 1) con un inicio temprano en la mañana hasta el inicio de la tarde. Sin embargo, según convenga al paciente y las posibilidades del centro de investigación, el período puede comenzar el Día -1 (tarde/noche) para hacer todos los exámenes y pruebas antes de la administración del IMP y antes el desayuno estandarizado (comida líquida). Después de la cena el Día-1, los pacientes deben permanecer en ayunas durante al menos 8 horas (no se permiten alimentos ni bebidas, excepto agua) hasta la comida de prueba con desayuno estandarizado.
En cada período de tratamiento, los pacientes recibirán una dosis única inyectada subcutáneamente de cualquiera de 5 gg o 10 gg de lixisenatida con 5 gg antes del nivel de dosis de 10 gg o un volumen de placebo coincidente (50 gL o 100 gL) antes de la comida de prueba estandarizada.
Hay 6 secuencias con 3 períodos de tratamiento, 5 gg de lixisenatida, 10 gg de lixisenatida, grupo controlado con placebo (volumen de 50 gL o 100 gL) como se describen en la Tabla 1
Tabla 1 - Gran agrama de aleatcrización por pabla c-ión del estudloliilnoa/adultoal
Segu encía Número Tratamiento Tratamiento Tratamiento del
del Periodo 1 del Periodo 2 Periodo 3
pacientes
'Número dE un id a de s indicadas en el U niaadES '
□ ¡¿positivo OpticiiCT8>
6.1.1 Período de selección
En general, el período de selección puede comenzar el Día -30 hasta el Día -2 antes del inicio del período de tratamiento. Sin embargo, el muestreo de sangre para el laboratorio debe llevarse a cabo desde el Día -30 a Día -25 para obtener los resultados (es decir, anticuerpos anti-GAD y anti-IA2) antes del Día 1.
Los pacientes con diabetes tipo 2 se seleccionan en primer lugar desde el Día -30 hasta el Día -2 (fase de selección) y aquellos que cumplen todos los criterios de inclusión son candidatos para una selección final el Día 1 (o Día -1) en el centro del estudio (fase de inclusión). Los pacientes que se inscribirán en este estudio son pacientes con diabetes tipo 2 diagnosticados al menos 1 año para adultos y al menos 3 meses para la población pediátrica antes del momento de la visita de selección, y pacientes que no reciben tratamiento con un medicamento antihiperglucémico distinto de metformina con una dosis estable (± 10%) durante al menos 4 semanas antes de aleatorización (Día 1) (ver la Sección 7.2).
Las primeras mediciones de HbA1c, glucosa en plasma y péptido C deben obtenerse para verificar los criterios de inclusión de los pacientes.
Los pacientes que cumplen todos los criterios de inclusión y no presentan criterios de exclusión pueden sumarse al período de tratamiento que comienza el Día 1.
6.1.2 Período de tratamiento
Según convenga a los pacientes y según las posibilidades del centro de investigación, el paciente puede internarse en la tarde o noche del Día -1 hasta el comienzo de la tarde del Día 1.
Después de la cena el Día-1 de cada período de tratamiento, los pacientes deben permanecer en ayunas durante al menos 8 horas (no se permiten alimentos ni bebidas, excepto agua) antes de la administración del IMP el Día 1 de cada período de tratamiento.
El Día 1 del período 1 de tratamiento, el paciente se someterá a los exámenes de inclusión finales y se harán evaluaciones de seguridad iniciales antes de la primera administración del IMP y antes de la comida de prueba de desayuno estandarizada.
El Día 1 de cada Período 1, los pacientes se asignarán aleatoriamente a una de las seis secuencias de tratamiento que consisten en 3 períodos cruzados, separados por períodos de reposo farmacológico de al menos un día hasta 7 días entre cada período (ver detalles en la Sección 6.1.1).
Se asignará a una "Persona independiente" en el centro de investigación solamente para la administración del IMP, para evitar un desenmascaramiento del equipo clínico durante la realización del estudio. Sin embargo, deben permitirse actividades no propensas a ningún sesgo, p. ej., ingreso de datos de los formularios completados por el equipo clínico, verificación de la posición de los electrodos de ECG, etc.
Se administrará una dosis única SC del siguiente tratamiento en cada período de tratamiento
• Una dosis de 5 gg de lixisenatida (50 gE, 5 Unidades indicadas en Opticlick®)
• Una dosis de 10 gg de lixisenatida (100 gE, 10 Unidades indicadas en Opticlick®)
• 50 gL de disolución de placebo (5 Unidades indicadas en Opticlick®) o 100 gL de disolución de placebo (10 Unidades indicadas en el Opticlick®)
En cada período de tratamiento, los pacientes se someterán a un perfil de glucosa en plasma de 8 puntos, un perfil de insulina, péptido C y glucagón de 7 puntos y un perfil farmacocinético de 8 puntos hasta 6,5 h después de la administración del IMP, así como evaluaciones de seguridad antes de abandonar el CRO o centro de investigación.
6.1.3 Visita del final del estudio
La visita del final del estudio debe programarse el D2 a D7 del Período 3.
En relación con el procedimiento que se va a seguir en caso de abandono permanente prematuro del tratamiento con el medicamento en investigación, consultar la Sección 11.
6.2 DURACIÓN DE LA PARTICIPACIÓN EN EL ESTUDIO
6.2.1 Duración de la participación en el estudio para cada paciente
Duración de la selección: 25 (muestreo de sangre para prueba de autoanticuerpos) a 30 días
3 período(s) de tratamiento: solo 1 día (1 día de tratamiento) a 2 días (si el paciente llega el Día -1) cada uno Período de reposo farmacológico entre cada período: al menos 1 día hasta 7 días
Fin del estudio: 1 a 6 días después de la última dosificación (D2 a D7 después del Período 3) Duración total del estudio desde la selección por paciente: 4 a 7 semanas como máximo
Sin embargo, la participación del paciente podría prolongarse en caso de preocupaciones relativas a la seguridad (ver la Sección 10.3.3.1).
6.2.2 Determinación del fin del ensayo clínico (todos los pacientes)
El fin del ensayo clínico se define como el día en que el último paciente completó su última visita planificada en el protocolo.
6.3 COMITÉS DE ESTUDIO
6.3.1 Comité de Evaluación de Reacción Alérgica
Dado que la lixisenatida es un péptido que potencialmente puede generar reacciones alérgicas, se ha formado un Comité de Evaluación de Reacción Alérgica (ARAC). El ARAC es un comité de expertos en el campo de la alergia, independiente del Patrocinador y los investigadores, implementado para evaluar reacciones alérgicas o reacciones similares a alérgicas que pueden producirse durante el estudio. La misión del ARAC es adjudicar, de manera oportuna, todos los eventos alérgicos o posiblemente alérgicos. Se aplica enmascaramiento al ARAC con respecto al tratamiento del estudio.
Algunas veces pueden producirse reacciones en sitio de la inyección transitorias, de naturaleza irritante, que no requieren intervención y que son de importancia dudosa. Estas reacciones no se considerarían reacciones alérgicas. Prácticamente todos los síntomas incluidos en el "Formulario Complementario de Reacción Alérgica" del CRF son posibles reacciones adversas que pueden ser de naturaleza alérgica y puede ser necesario resolverlas después de la opinión médica, excluyendo otra etiología que la alergia.
Los eventos adversos que pueden constituir una reacción alérgica (p. ej., prurito generalizado, prurito nasal, hinchazón en el sitio de la inyección, rubor, urticaria, hinchazón de los labios, ojos, rostro, lengua, manos, pies, bulto en la garanta, dificultad para tragar, disfonía, cambio en el tono de la voz, incapacidad para hablar, sibilancias, opresión torácica, respiración ruidosa, etc.) deben considerarse para su notificación en el Formulario Complementario de Reacción Alérgica.
Los eventos adversos que, de manera obvia, no son de origen alérgica (p. ej., reacciones en el sitio de la inyección local) no deben registrarse en el Formulario Complementario de Reacción Alérgica.
El ARAC analiza los casos notificados y determina la naturaleza de los eventos, confirma la naturaleza alérgica o un diagnóstico alternativo en función de la información notificada por el investigador. Un reglamento detallado describe los procedimientos del ARAC.
7 SELECCIÓN DE PACIENTES
7.1 NÚMERO DE PACIENTES PLANIFICADOS
Se inscribirá a doce (12) pacientes pediátricos y 12 pacientes diabéticos adultos para la evaluación farmacodinámica final.
7.2 CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Los pacientes que cumplan todos los siguientes criterios serán tomados en cuenta para la inscripción en el estudio:
Datos demográficos
I01. Requisitos etarios para la población pediátrica: >10 años y <18 años con al menos 3 pacientes menores de 15 años y no más de 3 pacientes con edades entre 16 y 18 años (ver a continuación en la Tabla 2)
Tabla 2 - Definición de subconjunto para la población pediátrica
Requisitos etarios para adultos: >18 y < 65 años
102. IMC >85to percentil para la edad y el sexo en niños, peso corporal >50 kg (Apéndice A); IMC >25 kg/m2 y <37 kg/m2 para adultos
Estado de salud
103. Pacientes de sexo masculino y femenino con diabetes mellitus tipo 2, según la define la OMS (glucosa en plasma en ayunas >7 mmol/l (126 mg/dl) o glucosa en plasma posprandial a las 2 horas >11,1 mmol/l (200 mg/dl)), diagnosticada durante al menos 1 año para adultos y al menos 3 meses para la población pediátrica en el momento de la visita de selección, con o sin metformina (dosis estable ±10 % durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización)
I 04. HbA1 c >7 % y <10 % en la selección
I 05. Péptido C en ayunas en la selección >0,6 ng/mL
I 06. Resultado negativo de prueba de autoanticuerpos anti-proteína asociada a insulinoma (IA2) y anti-ácido glutámico descarboxilasa (GAD)
I 07. Las mujeres que menstrúan deben tener un resultado negativo de prueba de embarazo (beta HCG sérica) para la inclusión (Estadio de Tanner >3)
I 08. Las mujeres con potencial de quedar embarazadas (incluidas las chicas sexualmente activas) deben usar un método anticonceptivo doble a lo largo de todo el estudio, según lo determinar el investigador, excepto si se ha sometido a esterilización al menos 3 meses antes del momento de la selección o está en la posmenopausia. Los métodos de anticoncepción dobles aceptados incluyen el uso de un método anticonceptivo muy eficaz (dispositivo intrauterino o anticoncepción hormonal) además de una de las siguientes opciones anticonceptivas: (1) condón; (2) diafragma o tapón de cuello uterino/cúpula vaginal; (3) espermicida (CPMP/ICH/286/95, modificación) Nota: La menopausia se define como tener más de 60 años o entre 45 y 60 años y presentar amenorrea durante al menos 2 años con un nivel de FSH en plasma >30 UI/L.
Regulaciones
109. Paciente adulto que ha dado su consentimiento informado por escrito antes de someterse a cualquier procedimiento relacionado con el estudio y para los menores, suministro de Formulario de consentimiento informado firmado por el(los) progenitor(es)/representante legal del paciente. Además, suministro de Formulario de asentimiento firmado por el paciente menor de edad o Formulario de consentimiento informado firmado por menores de edad emancipados o maduros (definido por las leyes locales)
I 10. Cubierto por un sistema de seguro de salud, cuando corresponda, y/o de conformidad con las recomendaciones de las leyes nacionales vigentes relacionadas con la investigación biomédica, (que se adaptará según sea necesario, específico para el país)
I 11. Que no es bajo supervisión administrativa ni legal.
7.3 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
7.3.1 Criterios de exclusión relacionados con la metodología del estudio
E 01. Si es mujer, embarazo (definido como una prueba de embarazo por orina positiva), en lactancia
E 02. Diabetes distinta de diabetes mellitus tipo 2
E 03. Antecedentes de acidosis metabólica, incluida cetoacidosis diabética en un período de 1 años antes de la selección
E 04. Hemoglobinopatía o anemia hemolítica
E 05. Antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca que requirió hospitalización en los 6 meses previos al momento de la selección, antecedentes o presencia de retinopatía diabética clínicamente significativa, antecedentes o presencia de edema macular que probablemente requiera tratamiento con láser dentro del período del estudio
E 06. Enfermedad cardiovascular, hepática, neurológica, endocrina, tumor maligno activo u otras enfermedades sistémicas importantes o pacientes con esperanza de vida corta lo que dificultaría la implementación del protocolo o la interpretación de los resultados del estudio (los pacientes eutiroideos en terapia de reemplazo se incluirán si la dosificación de tiroxina es estable durante al menos tres meses previos a la visita de selección)
E 07. Para adultos, hipertensión no controlada o controlada inadecuadamente en el momento de la selección con una presión sanguínea en reposo sistólica o diastólica >160 mmHg o >95 mmHg, respectivamente
E 08. Para niños, niveles de presión sanguínea anormales mayores o iguales que el 90to percentil ajustados según la edad, sexo y el percentil de altura (Apéndice B)
E 09. Resultado positivo de prueba de autoanticuerpos anti-proteína asociada a insulinoma (IA2) y anti-ácido glutámico descarboxilasa (GAD)
E 10. Cualquier anomalía clínicamente significativa identificada en el examen físico, en las pruebas de laboratorio o en los signos vitales en el momento de la selección, que en la opinión del investigador o cualquier subinvestigador impedirían la finalización segura del estudio
E 11. Recepción de productos sanguíneos o plasmáticos en los 3 meses previos al momento de la selección
E 12. El investigador o cualquier subinvestigador, farmacéutico, coordinador del estudio, otro personal del estudio o pariente de estos que participan directamente en la realización del protocolo
E 13. Pacientes considerados por el investigador o cualquier subinvestigador como inapropiados para este estudio por cualquier motivo (p. ej., imposibilidad para cumplir los requisitos del protocolo específicos, tales como visitas programadas, se capaz de administrarse autoinyecciones, etc.)
E 14. Uso de otros agentes antidiabéticos o hipoglucémicos orales o inyectables distintos de metformina (p. ej., inhibidor de alfa glucosidasa, exenatida, inhibidores de DPP-IV, insulina etc.) en los 3 meses previos al momento de la selección
E 15. Uso de glucocorticoides sistémicos (excluida la aplicación tópica o formas inhaladas) durante una semana o más en los 3 meses previos al momento de la selección
E 16. Para niños, alergia conocida a anestésicos locales (p. ej., Emla®, Elamax® crema, cloruro de etilo)
E 17. Probabilidad de requerir tratamiento durante la fase de selección y la fase de tratamiento con fármacos no admitidos por el protocolo del estudio clínico
E 18. Uso de cualquier fármaco en investigación en los 3 meses previos a la selección
7.3.2 Criterios de exclusión relacionados con el conocimiento actual sobre lixisenatida y/o metformina Criterios de exclusión relacionados con lixisenatida:
E 19. Antecedentes clínicamente relevantes de enfermedad gastrointestinal asociada con náuseas y vómitos prolongados, incluidas, pero sin limitarse a, gastroparesia y enfermedad de reflujo gastroesofágico que requiere tratamiento médico, en los 6 meses previos al momento de la selección
E 20. Cualquier tratamiento previo con lixisenatida
E 21. Reacción alérgica a cualquier agonista de GLP-1 en el pasado (p. ej., exenatida, liraglutida) o a metacresol E 22. Antecedentes de pancreatitis sin causa aparente, pancreatitis crónica, pancreatectomía, cirugía de estómago/gástrica, enfermedad intestinal inflamatoria
E 23. Antecedentes personales o familiares de cáncer de tiroides medular (MTC, por sus siglas en inglés) o afecciones genéticas que predisponen a MTC (p. ej., múltiples síndromes de neoplasia endocrina)
E 24. Antecedentes conocidos de uso abusivo de estupefacientes o alcohol en los 6 meses previos al momento de la selección
E 25. Hallazgos de laboratorio al momento de la selección:
• En adultos
ALT >3 veces el límite superior del rango normal del laboratorio
- Bilirrubina total: >1,5 veces el límite superior del rango normal del laboratorio (excepto en caso de síndrome de Gilbert) - Hemoglobina <11 g/dL y/o neutrófilos <1500/mm3 y/o plaquetas <100.000/mm3
• En pacientes pediátricos:
- Elevaciones en las pruebas de sangre renales (creatinina sérica >1,0 mg/dL) y/o hepáticas (ALT, AST y/o bilirrubina) >2 veces el límite superior de lo normal (ULN, por sus siglas en inglés) para la edad.
- Hemoglobina <11 g/dL y/o neutrófilos <1500/mm3 y/o plaquetas <100.000/mm3
• En pacientes adultos/pediátricos:
- Calcitonina >20 pg/mL
- Amilasa y/o lipasa 3 veces mayor que el límite superior
- Resultado positivo en cualquiera de las siguientes pruebas: antígeno superficial de la hepatitis B (HBs Ag), anticuerpos anti-virus de la hepatitis C (anti-HCV), anticuerpos anti-virus de la inmunodeficiencia humana 1 y 2 (Ab anti-VIH1 y Anti VIH2).
E 26. Alcoholemia positiva.
Criterios de exclusión relacionados con la terapia de base (es decir, metformina):
E 27. Disfunción renal en el adulto definida con aclaramiento de creatinina <60 mL/min al usar la fórmula de Cockcroft-Gault (ver el Apéndice C)
Un paciente no puede inscribirse más de una vez en este estudio (es decir, ser aleatorizado dos veces).
8 TRATAMIENTOS
8.1 DIETA Y EJERCICIOS
El estilo de vida y la terapia con dieta proporcionados antes del momento de la selección deben mantenerse durante el estudio de manera similar. Un especialista en nutrición u otro profesional de la nutrición calificado (p. ej., educador diabético, etc.) debe proporcionar asesoramiento nutricional y sobre el estilo de vida y debe estar en consonancia con las recomendaciones de las directrices internacionales o locales (en relación con la distribución de calorías entre carbohidratos, proteínas y grasas, ejercicios, etc.) para los pacientes con diabetes tipo 2.
En cada uno de los 3 períodos de tratamiento, los pacientes adultos y pediátricos ingerirán una prueba de comida estandarizada, 30 min. después de la administración del IMP para evaluar la glucosa en ayunas y posprandial. Para pacientes adultos y pediátricos, la comida de desayuno estandarizada es una bebida de 400 mL (bebida Ensure Plus®, Abbott). Contiene 600 kcal y está compuesta por 53,8 % carbohidratos, 16,7 % de proteínas y 29,5 % grasa (ver detalles en el Apéndice D).
La composición y la cantidad de la comida estandarizada deber se idéntica en cada período de tratamiento.
La comida estandarizada para todos los pacientes adultos y pediátricos debe consumirse dentro de un período de 15 minutos.
8.2 MEDICAMENTO EN INVESTIGACIÓN
8.2.1 Lixisenatida/placebo
• Forma farmacéutica de lixisenatida: Disolución acuosa estéril para inyección subcutánea (s.c.) en un cartucho de vidrio de 3 mL, que contiene el ingrediente activo 300 gg (es decir, 100 gg/mL), glicerol, acetato de sodio trihidrato, metionina, meta-cresol, HCL/NaOH y agua para inyección.
• Fármaco testigo: placebo coincidente, disolución acuosa para inyección subcutánea.
• Ruta y método de administración: Inyección subcutánea al usar el inyector de tipo bolígrafo (OptiClik®). La inyección de lixisenatida se llevará a cabo en la unidad clínica por una persona experta en s.c. La administración será s.c. profunda, se alternará entre las paredes abdominales anterolateral izquierda y derecha y posterolaterales izquierda/derecha. Dentro de un área dada, la ubicación debe cambiarse (rotarse) cada vez para evitar la reacción cutánea en el sitio de la inyección.
• Dosis de lixisenatida medicamento en investigación (IMP) por administración: Una inyección en la mañana del Día 1 de cada período
• Tiempo: lixisenatida se administrará aproximadamente a las 07:30 en la mañana en ayunas (el desayuno se tomará 30 minutos después de la inyección)
• Para la dosificación correcta de Lixisenatida y el volumen de placebo, las unidades del bolígrafo OptiClik® deben fijase como se describe en la Tabla 1.
• La lixisenatida IMP será proporcionada por el patrocinador.
8.2.2 Descripción del dispositivo inyector OptiClik®
Se proporcionan un inyector tipo bolígrafo (OptiClik®) con agujas Optifine 8TM (8 mm x31G) de Ypsomed a cada centro de investigación para la inyección de lixisenatida o su placebo, etiquetado específicamente para el uso del estudio ("lixisenatida") de acuerdo con los requisitos reglamentarios aplicables. El procedimiento de manipulación del inyector tipo bolígrafo y la técnica de administración de lixisenatida se proporciona en un manual específico.
Los problemas relacionados con el dispositivo tipo bolígrafo o los cartuchos (desperfectos) deben notificarse al patrocinador o al Depósito por medio de un procedimiento con formularios de queja de producto técnico (PTC, por sus siglas en inglés), que se describe en un manual aparte.
8.2.3 Pauta de dosificación
Según la pauta de aleatorización (Sección 6.1), la dosis de lixisenatida por inyección o el volumen de placebo (Día 1) debe administrarse 30 minutos antes del desayuno y para la dosificación correcta, las unidades del bolígrafo OptiClik® se administrarán de la siguiente manera:
• 5 pg de lixisenatida = 05 Unidades indicadas en OptiClik® (= 50 pL)
• 10 pg de lixisenatida = 10 Unidades indicadas en OptiClik® (= 100 pL)
• 50 pL (0,05 mL) de placebo = 05 Unidades indicadas en OptiClik®
• 100 pL (0,10 mL) de placebo = 10 Unidades indicadas en OptiClik®
8.3 MEDICAMENTOS QUE NO ESTÁN EN INVESTIGACIÓN
La posible terapia de base (es decir, metformina sola) no se considera como un medicamento en investigación.
8.4 DESCRIPCIÓN DE MÉTODOS DE ENMASCARAMIENTO
El medicamento lixisenatida y el placebo son indistinguibles.
La asignación del tratamiento (el Día 1 de cada período) será con doble enmascaramiento y se hará según una lista de aleatorización. Los códigos de tratamiento se generarán según el procedimiento de sanofi-aventis.
A los efectos del enmascaramiento, la administración de lixisenatida en el centro o su placebo, por lo tanto, será llevada a cabo por una persona independiente que no es un miembro del equipo del estudio clínico en el CRO o centro de investigación. Esta persona "sin enmascaramiento" no debe participar en las actividades que podrían estar sesgadas por el conocimiento de la asignación del tratamiento (p. ej., evaluaciones de AE, evaluación de datos farmacodinámicos). Sin embargo, deben permitirse actividades no propensas a ningún sesgo, p. ej., muestreo de sangre, signos vitales, registro de ECG, etc.).
Los bolígrafos OptiClik® se cargarán con cartuchos que contienen lixisenatida o placebo en el centro. Además, la lixisenatida o su placebo se administrarán en dosis diferentes lo que también da como resultado volúmenes diferentes. El volumen que se va a inyectar (ver la Sección 8.2.3) debe fijarse en el bolígrafo OptiClik® y ser visible para la persona "sin enmascaramiento" responsable de la inyección. La persona "sin enmascaramiento" responsable de la administración fijará el volumen que se inyectará en el bolígrafo OptiClik® poco antes de la inyección.
Los miembros del ARAC analizarán y adjudicarán reacciones alérgicas o reacciones similares a alérgicas con enmascaramiento.
Las muestras recogidas durante los períodos de tratamiento con lixisenatida solo se analizarán para determinar las concentraciones en plasma. Por lo tanto, el(los) bioanalista(s) en sanofi-aventis responsable(s) de la determinación de las concentraciones en plasma de lixisenatida no tendrán enmascaramiento con respecto al código de aleatorización. Los resultados de estas evaluaciones no se proporcionarán al personal de estudio cuando el estudio esté en curso, excepto para problemas de seguridad urgentes.
8.5 MÉTODO DE ASIGNACIÓN DE PACIENTES A UN GRUPO DE TRATAMIENTO
En la visita de selección, el procedimiento para asignar el número del paciente solo comenzará después del suministro del consentimiento informado por escrito de los pacientes adultos que se van a inscribir o el suministro del Formulario de consentimiento informado firmado por el(los) progenitor(es)/representante legal del paciente que se va a inscribir y también el suministro del Formulario de asentimiento o Formulario de consentimiento informado firmado por el paciente pediátrico (ver criterios de inclusión I09).
Después, el investigador o designado debe ponerse en contacto con IXRS y debe proporcionar algo de información al sistema (p. ej., fecha de nacimiento/edad del paciente, fármacos antidiabéticos orales o inyectables de base distintos de metformina: sí/no, ...). El Sistema de respuesta de voz o respuesta por Web interactiva (IXRS) garantizará que la inscripción de niños se controlará con respecto a las obligaciones de la inscripción de al menos 3 pacientes pediátricos entre 10 y 15 años, al menos 1 paciente pediátrico entre 15 y 16 años, y no más de 3 pacientes pediátricos mayores de 16 años (criterio de inclusión 101).
Si los criterios coinciden con lo declarado anteriormente, el IXRS asignará un número de paciente incremental según el orden cronológico de inclusión. El número del paciente será un número de paciente de 9 dígitos combinado con 3 componentes (XXX-001 -XXX), de los cuales los primeros 3 dígitos son el número del país (p. ej.: para Alemania: 276; México: 484; Sudáfrica: 710; Reino Unido: 826; Centro en EE. UU.: 840) los 3 dígitos del medio son el número del centro (comienzan con 001) y los últimos 3 dígitos son el número incremental del paciente dentro del centro. El número del paciente permanece sin cambios durante el estudio y permite identificar al paciente durante todo el estudio.
El Día 1 del Período 1, el investigador o el designado se pondrá en contacto con el IXRS y debe proporcionar la siguiente información al sistema: número del paciente, edad y prueba negativa para anticuerpos anti-GAD y anti-IA2: sí/no. Si el paciente cumple con todos los criterios de inclusión/exclusión, este paciente se considerará aleatorizado. Un paciente aleatorizado se define como un paciente que está registrado, que cumple con todos los criterios de inclusión/exclusión y se le ha asignado su número de kit de tratamiento.
La lista de número de kit de tratamiento de aleatorización se genera centralmente en sanofi. La lista de aleatorización será proporcionada por sanofi al vendedor de IXRS. La asignación del número del kit de tratamiento a los pacientes
se llevará a cabo mediante IXRS. Los pacientes recibirán el IMP según el número del kit de tratamiento de aleatorización.
La relación de aleatorización será 1:1 para los 2 niveles de dosis de lixisenatida (5 gg y 10 gg) y 1:1 para los volúmenes de placebo (50 gL y 100 gL) y 2:1 para cada dosis de lixisenatida frente a cada volumen de placebo.
El orden de administración de los 3 fármacos del estudio (5 gg de lixisenatida, 10 gg de lixisenatida, 100 gL de placebo o 50 gL de placebo) como se define mediante el plan de aleatorización se define al usar el sistema de asignación de tratamiento centralizado (IXRS) el Día 1 del primer período después de las evaluaciones de seguridad antes de la primera inyección de IMP. La "persona independiente" (ver Sección 6.1.2), administrará el primer tratamiento del estudio el Día 1 en cada período del estudio con respecto a la información por escrito recibida por IXRS. El CRO o el centro de investigación llamarán a IXRS al finalizar el último período.
Los posibles pacientes de reemplazo tendrán un número de identificación diferente (es decir, 500 el número de pacientes reemplazados). Cada paciente recibirá la misma secuencia de tratamiento (el mismo de tratamiento que el paciente que se retira.
Notas: La aleatorización de un paciente debe producirse lo más próxima posibles a la primera administración del IMP. Los parámetros iniciales será los parámetros disponibles en el momento más próximo antes de la aleatorización.
8.6 ENVASADO Y ETIQUETA
Los cartuchos (es decir, la parte descartable de OptiClik®) se usarán una vez en cada período de tratamiento y se envasarán en cajas para múltiples tratamientos. Cada caja por paciente contendrá 3 cartuchos para inyecciones (1 cartucho para usar por período de tratamiento para una única administración).
Una caja de tratamiento que contiene tres cartuchos se muestra en la Figura 2.
El esquema de dispensación se describe en el flujograma del estudio (consultar la Sección 1.3 y Sección 1.4) El contenido de la etiqueta está de conformidad con las especificaciones y requisitos reglamentarios locales.
8.7 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Y TIEMPO DE CONSERVACIÓN
Todas las cajas con fármaco del estudio se almacenarán en una habitación segura y bajo llave apropiada bajo la responsabilidad del Investigador u otras personas autorizadas (p. ej., farmacéuticos) y debe ser accesible solo para personal autorizado.
Antes del primer uso, los medicamentos en investigación (cartuchos) deben almacenarse entre 2 °C y 8 °C (entre 36 °F y 46 °F), protegidos contra la luz y no deben congelarse.
Después de usarlos, se deben conservar los cartuchos. En cada período de tratamiento el Día 1, se debe colocar un nuevo cartucho. Se usará un bolígrafo OptiClik® por paciente para las 3 inyecciones únicas.
8.8 INFRACCIÓN DEL CÓDIGO DE ALEATORIZACIÓN DURANTE EL ESTUDIO
Consultar la Sección 9.5.
En caso de un evento adverso (AE), el código no se infringirá excepto en las circunstancias en que el conocimiento del IMP sea esencial para tratar al paciente. Si es posible, se debe iniciar un contacto con el equipo de monitorización del Patrocinador o un experto médico antes de infringir el código.
No se proporciona material para infringir el código a los investigadores. Para cada paciente, el investigador podría infringir el código al llamar al sistema de IXRS.
El material para infringir el código también se mantiene en la entidad responsable del "sistema de alarma 24 horas"; pero este sistema debe usarse solo en casos muy excepcionales (es decir, cuando el sistema IXRS no está disponible o no sea posible contactar al investigador y/o personal del centro). Los investigadores serán informados por el equipo de monitorización clínica de sanofi-aventis sobre la disponibilidad del material para infringir el código local.
Se proporcionará una tarjeta del paciente que incluya el número de teléfono del "sistema de alerta 24 horas" relevante a cada paciente que participe en el estudio.
Si se infringe el enmascaramiento, el Investigador documentará la fecha de apertura y el motivo para infringir el código en los datos fuente.
En caso de infringir el código de enmascaramiento, el tratamiento con el medicamento en investigación lixisenatida (o placebo) se interrumpirá de manera permanente, y se tratará al paciente según el procedimiento descrito en la Sección 11.4. El Investigador debe documentar la fecha, el momento del día y el motivo para la infracción del código. En caso de SAE, deben seguirse las instrucciones para notificar SAE (consultar la Sección 10.2.2).
8.9 RESPONSABILIDADES
El Investigador, el farmacéutico del centro clínico u otro personal autorizado a almacenar y dispensar lixisenatida, su placebo y el bolígrafo inyector Opticlick® (denominado medicamento en investigación) será responsable de garantizar que el IMP usado en el ensayo clínico se mantenga seguro según lo especificado por el Patrocinador y de acuerdo con los requisitos reglamentarios aplicables.
Todos los IMP se dispensarán según la prescripción del Investigador y es responsabilidad del Investigador garantizar que se mantenga un registro preciso del IMP expedido y devuelto.
Cualquier problema de calidad notada por el receptor o el uso de lixisenatida y su placebo proporcionado por el patrocinador (deficiencia en la condición, envase, aspecto, documentación levante, etiquetado, fecha de vencimiento, etc.) o OptiClick® debe notificarse de inmediato al Patrocinador, quien iniciará un procedimiento de queja.
Un posible defecto en la calidad del IMP proporcionado por el patrocinador puede motivar la iniciación de un procedimiento de retirada del mercado por parte del Patrocinador. En este caso, el Investigador será responsable de responder de inmediato a cualquier solicitud hecha por el Patrocinador, para retirar del mercado el IMP y eliminar posibles peligros.
En ninguna circunstancia el Investigador suministrará lixisenatida y su placebo proporcionado por el Patrocinador a un tercero, permitirá que el IMP proporcionado por el Patrocinador se use de manera distinta a la indicada en el protocolo del ensayo clínico ni dispondrá del IMP proporcionado por el Patrocinador de ninguna otra manera.
8.10 TRATAMIENTO CONCOMITANTE
Los tratamientos específicos, que estaban en curso antes del estudio y/o se prescribieron o cambiaron durante el estudio, deben registrarse en el CRF y los Datos fuente (Consultar la Sección 12.2).
8.10.1 Terapia para la diabetes concomitante
Se pueden inscribir pacientes con terapia con metformina de base en una dosis estable (±10 %) durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización). La dosis de metformina debe mantenerse sin cambios a lo largo de todo el estudio. Se debe administrar según la ficha técnica aprobada.
8.10.2 Terapia concomitante prohibida
Los siguientes fármacos (ya indicados como criterios de exclusión, ver la Sección 7.3) no se permiten durante el estudio (hasta la visita del final del estudio):
1. Cualesquiera otros agentes antidiabéticos o hipoglucémicos orales o inyectables distintos de metformina (p. ej., inhibidor de alfa glucosidasa, exenatida, inhibidores de DPP-IV, insulina, TZD, SU, etc.).
2. Los glucocorticoides sistémicos (excluida la aplicación tópica o formas inhaladas) administrados durante una semana o más deben interrumpirse en un plazo de 3 meses previos al momento de la selección.
8.10.3 Terapia concomitante permitida
Cualquier terapia distinta de la terapia concomitante prohibida descrita anteriormente está permitida y debe registrarse en los datos fuente (consultar 12.2) y el e-CRD.
Nota: Para los tratamientos orales que dependen de concentraciones umbrales para su eficacia, tales como anticonceptivos (pastillas) y antibióticos, se debe aconsejar a los pacientes a tomar estos tratamientos al menos 1 hora antes de la inyección el fármaco del estudio o aproximadamente 11 horas después de la inyección del fármaco del estudio.
8.11 RESPONSABILIDAD Y CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO
La persona independiente designada por el centro de investigación (ver la Sección 8.4) documentará las fechas, horas y dosis de cada autoinyección de lixisenatida y placebo y la dosis diaria oral de metformina, si la hubiere, y completará el "Formulario de registro de tratamiento" apropiado.
El Equipo de Monitorización a cargo del estudio después verifica los datos del CRF al compararlos con la fecha y hora del IMP.
8.12 DEVOLUCIÓN Y/O DESTRUCCIÓN DE TRATAMIENTOS
El Farmacéutico u otro personal autorizado debe llevar a cabo la conciliación del medicamento en investigación en el centro o CRO y los formularios de registro del tratamiento, documentados en el inventario de IMP del centro por el equipo de monitorización deben estar refrendados por el Farmacéutico /Investigador y el equipo de monitorización.
El equipo del ensayo clínico proporcionará una autorización por escrito para la destrucción después de que se logre la conciliación del IMP. Esta destrucción puede llevarse a cabo en el centro, dependiendo de las especificidades del IMP y los requisitos locales o el IMP puede devolverse al Patrocinador para su destrucción.
9 EVALUACIÓN DEL MEDICAMENTO EN INVESTIGACIÓN
9.1 FARMACODINÁMICA
Todos los parámetros farmacodinámicos se llevaron a cabo en un laboratorio central. Se proporcionará información detallada sobre la extracción de la muestra, su gestión y análisis.
• Concentraciones de glucosa en plasma
• Concentraciones en plasma de insulina, péptido C y glucagón
(ver flujogramas del estudio y períodos para una pauta de la evaluación detallada)
9.1.1 Métodos de evaluación
Se deben tomar muestras para la glucosa, insulina, péptido C y glucagón en plasma en momentos preespecificados y determinados mediante ensayos validados específicos. El tiempo exacto de la extracción de la muestra debe registrarse en el CRF. Los procedimientos especiales para el almacenamiento y envío de las muestras para farmacodinámica se describirán en un manual técnico aparte proporcionados por el Laboratorio central.
9.1.2 Parámetros farmacodinámicos
9.1.2.1 Parámetro(s) primario(s)
• GLU- AUC0 :30 -4:30 después de cada dosis de lixisenatida (5 gg, 10 gg) en comparación con placebo GLV-AVCo 30-430h: perfil de área bajo la concentración de glucosa en plasma en el tiempo desde el momento del comienzo del desayuno estandarizado (30 min después de la inyección del IMP y glucosa en plasma antes de la comida =T0,5) hasta 4 horas después (T4,5) al restar el valor antes de la comida. El AUC se calculará al usar la regla trapezoidal.
9.1.2.2 Parámetro(s) secundario(s)
• Variación de la glucosa en plasma posprandial (PPG) después de cada administración de dosis de lixisenatida (5 gg, 10 gg) en comparación con placebo
La variación de PPG se calculará a partir de la diferencia entre la máxima después del desayuno estandarizado y antes del almuerzo menos la glucosa en plasma antes de la comida (T0,5).
• AUC0 :30 -4:30 de las concentraciones de insulina, péptido C y glucagón después de cada dosis de lixisenatida (5 gg, 10 gg) en comparación con placebo:
El perfil de área bajo la concentración en el tiempo desde el momento del comienzo del desayuno estandarizado (30 min después de la inyección del IMP y glucosa en plasma antes de la comida =T0,5) hasta 4 horas después (T4,5). El AUC se calculará al usar la regla trapezoidal.
9.1.3 Pauta de evaluación
El cronograma de la evaluación se puede encontrar en el flujograma del período (consultar la Sección 1.3 y Sección 1.4 Tabla 3 - Número de muestras
9.2 SEGURIDAD
9.2.1 Características de los datos demográficos iniciales:
Las características de los datos demográficos iniciales consistirán en:
1. Edad (años)
2. Altura (cm)
3. Índice de masa corporal
4. Sexo
5. Estadificación de Tanner (solo en la selección)
Los estados de Tanner son estadios (5 estadios) del desarrollo físico en niños, adolescentes y adultos (9, (10). Los estadios definen las mediciones físicas del desarrollo basadas en características sexuales primarias y secundarias externas, tales como el tamaño de las mamas, los genitales y el desarrollo de vello púbico. Debido a la variación natural, los individuos pasan por los estadios de Tanner a diferentes velocidades, dependiendo, en particular, del momento de la pubertad. Se usarán los estadios de Tanner para auxiliar a definir a las mujeres con potencial de quedar embarazadas durante el examen físico de la selección.
6. Antecedentes de diabetes que incluyen:
- Fecha del diagnóstico de la diabetes tipo 2
- Si se coadministra metformina, la fecha de inicio del tratamiento con metformina, la dosis diaria de metformina en el inicio
9.2.2 Evaluación de seguridad en el inicio y durante el estudio.
Las investigaciones de la tolerabilidad en el inicio y durante el estudio consistirán en:
1. Examen físico (incluye como mínimo: auscultación cardíaca y respiratoria; pulso arterial periférico; pupila, rodilla, tendón de Aquiles y reflejos cutáneos plantares; ganglios linfáticos periféricos y examen del abdomen).
2. Peso corporal (kg);
3. Temperatura corporal (°C);
4. Signos vitales (frecuencia cardíaca, presión sanguínea sistólica y diastólica) medida después de 10 min en posición de reposo supina);
5. Pruebas de laboratorio (en ayunas para muestras de sangre):
• Hematología: recuento de eritrocitos, hematocrito, hemoglobina, recuento de leucocitos con diferencial (neutrófilos, linfocitos, monocitos, basófilos, eosinófilos), plaquetas
• Bioquímica:
- Electrolitos en plasma/suero: sodio, potasio, cloruro, calcio
- Función hepática: AST, ALT, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa, bilirrubina total y conjugada
- Función renal: urea, creatinina
- Metabolismo: glucosa, albúmina, proteínas totales, colesterol total, triglicéridos
- Toxicidad muscular potencial: creatina fosfocinasa
- Páncreas: amilasa y lipasa
- Calcitonina (marcador tumoral de célula tiroidea) solo en la selección
6. p-HCG sérica solo en la selección en mujeres con potencial reproductivo (estadio de Tanner >3);
7. Prueba de embarazo en orina para mujeres que menstrúan antes de cada período de tratamiento;
8. Hormona folículoestimulante (FSH) en plasma, si corresponde, en la selección para confirmar el estado posmenopáusico;
9. Pruebas serológicas: antígeno de la hepatitis B, anticuerpos de la hepatitis C, anticuerpos anti-VIH 1 y anti-VIH2; 10. En la selección solo: prueba sérica de anticuerpos para células de los islotes y anticuerpos para ácido glutámico descarboxilasa (GAD), péptido C y HbA1c en ayunas;
11. Análisis de orina: proteínas, glucosa, eritrocitos, leucocitos, cuerpos cetónicos y pH.
- Cualitativa: Se debe aplicar una tira reactiva en una muestra de la primera micción para la detección cualitativa al usar una tira reactiva.
- Cuantitativa: Se requerirá una medición cuantitativa de la glucosa, proteína, recuento de eritrocitos y leucocitos en el caso de que la prueba con la muestra de orina sea positiva para cualquiera de los parámetros anteriores mediante la tira reactiva en orina (p. ej., para confirmar cualesquiera parámetros de tira reactiva positivo mediante una medición cuantitativa).
12. Análisis de estupefacientes en la orina: anfetaminas/metanfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína y opioides.
13. Prueba de alcohol en aliento.
14. Los eventos adversos, notificados espontáneamente por el paciente u observados por el Investigador, se monitorizarán;
15. El ECG de 12 derivaciones estándar se registra después de al menos 10 minutos en posición supina al usar un dispositivo electrocardiográfico. Los electrodos se posicionarán en el mismo lugar en cada ECG que se registre durante el estudio (los sitios de acoplamiento de las derivaciones se marcarán con un bolígrafo indeleble).
Cada ECG consiste en un registro durante 10 segundos de las 12 derivaciones simultáneamente, que conduce a. • Un único electrocardiograma de ECG de 12 derivaciones (25 mm/s, 10mm/mV) con evaluación con corrección automática de la frecuencia cardíaca, PR, QRS, QT, QTc (mediante el dispositivo de ECG), que incluya fecha, hora, iniciales y el número del paciente, firma del médico de la investigación y al menos 3 complejos para cada derivación. La opinión médica del Investigador y los valores automáticos se registrarán en el e-CRF. El electrocardiograma se conservará en el centro.
Advertencia en cada período: Siempre que las mediciones de signos vitales, ECG y muestras de sangre para farmacocinética, farmacodinámica o seguridad coincidan, se respetará el siguiente orden: ECG, signos vitales, farmacodinámica, farmacocinética y después las muestras de seguridad. Para respetar el cronograma exacto de las muestras de farmacocinética (consultar el flujograma para la ventana de tiempo admitida para las muestras de farmacodinámica y farmacocinética), las otras mediciones se harán por adelantado con respecto al momento programado. La pauta de evaluación deberá adaptarse al diseño del estudio.
9.2.3 Anticuerpos anti-lixisenatida
Se extraerán muestras de plasma de todos los pacientes para determinar si tienen anticuerpos anti-lixisenatida el Día 1/ período 1 antes de la primera administración del fármaco del estudio solo. Se proporcionarán los procedimientos para la extracción, almacenamiento y envío en un manual aparte.
Tabla 4 - Número de muestras de plasma para anticuerpos anti-lixisenatida
Tabla 5 - Método bioanalítico
9.3 FARMACOCINÉTICA
9.3.1 Cronograma de muestreo
El cronograma de muestreo para la extracción de sangre se puede encontrar en el flujograma del período (consultar la Sección 1.3 y Sección 1.4).
9.3.2 número de muestras de farmacocinética
Tabla 6 - Número de muestras de plasma para PK de AVE0010
9.3.3 Procedimiento de manipulación de muestras para las muestras de farmacocinética
Se proporcionarán los procedimientos para la extracción, almacenamiento y envío en un manual aparte.
9.3.4 Métodos bioanalíticos
Todas las muestras de plasma para lixisenatida de pacientes que recibieron lixisenatida se analizaron como se describe en la Tabla 7, con un límite inferior de cuantificación.
Tabla 7- Resumen de método bioanalítico
9.3.5 Parámetros farmacocinéticos
Se documentarán las concentraciones en plasma de lixisenatida en puntos de tiempo predefinidos. Los parámetros farmacocinéticos se calcularán al usar métodos no compartimentales para las concentraciones en plasma de lixisenatida después de una dosis única. Los parámetros incluirán, pero no se limitan a los siguientes.
Tabla 8 - Lista de parámetros farmacocinéticos y definiciones
9.4 VOLUMEN DE SANGRE EN MUESTRA
El volumen de muestra de sangre total aproximado en niños es 144 ml (aproximado debido a la sangre descartada cuando se coloca el catéter en cada período). La cantidad de volumen de sangre por visita no superará los 46 mL (la mayor será en el período 1). El volumen de muestra de sangre total aproximado en adultos es 144 mL (aproximado debido a la sangre descartada cuando se coloca el catéter en cada período).
9.5 MEDIDAS PARA PROTEGER EL ENMASCARAMIENTO DEL ENSAYO
A los efectos de la dispensación y administración del IMP y la evaluación bioanalítica de muestras para PK y anticuerpo anti-lixisenatida, el enmascaramiento no se aplicará a las siguientes personas (consultar la sección 8.8 para el procedimiento de dispensación de IMP restringido a la persona independiente en el centro de CRO/centro de investigación). Se proporcionará una copia de la lista de aleatorización solo al bioanalista responsable de las mediciones de la concentración de lixisenatida.
En caso de un evento adverso, el Investigador solo infringirá el código en circunstancias excepcionales en las que el conocimiento del producto en investigación sea esencial para tratar al paciente (consultar la sección 8.8).
Sin embargo, por motivos de seguridad, el código del tratamiento se desenmascarará para notificar a las autoridades sanitarias cualquier reacción adversa grave inesperada sospechada (SUSAR, por sus siglas en inglés), es decir,
cualquier evento adverso grave que sea inesperado (según el manual de investigador) y razonablemente asociado con el uso del IMP según la opinión del Investigador y/o el Patrocinador.
Se aplica enmascaramiento al ARAC para la adjudicación de los casos alérgicos y similares a alérgico (consultar también la Sección 6.3.1).
Se aplicará enmascaramiento a todas las personas en sanofi-aventis y en cualquier CRO que participe en el estudio, incluido el laboratorio y los evaluadores de la farmacodinámica eventuales con respecto al código de aleatorización.
10 SEGURIDAD DEL PACIENTE
El Investigador es la persona primaria responsable de tomar todas las decisiones clínicamente relevantes ante problemas de seguridad.
Si se cree necesario, se contemplará la opinión de un Especialista de manera oportuna (p. ej., insuficiencia renal aguda, convulsiones, erupciones cutáneas, angioedema, paro cardíaco, modificaciones electrocardiográficas, etc.). En caso de lesiones dermatológicas, se recomienda intensamente la realización de fotografías además del asesoramiento rápido de un Dermatólogo.
10.1 MONITORIZACIÓN DE EVENTO ADVERSO
Todos los eventos se gestionarán y notificarán de conformidad con todas las regulaciones aplicables y se incluirán en el informe del estudio clínico final.
10.2 DEFINICIONES DE EVENTOS ADVERSOS
10.2.1 Evento adverso
Un evento adverso (AE, por sus siglas en inglés) es cualquier acontecimiento médico adverso en un paciente al que se le administró un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene que tener un vínculo causal con este tratamiento.
• Leve = no hay modificación en las actividades diarias y no requiere tratamiento correctivo/sintomático obligatorio.
• Moderado = obstaculiza las actividades diarias normales y/o requiere tratamiento correctivo/sintomático obligatorio.
• Grave = impide las actividades diarias y requiere tratamiento correctivo/sintomático obligatorio.
10.2.2 Eventos adversos graves
Un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) es cualquier acontecimiento médico adverso que en cualquier dosis:
• Produce la muerte, o
• Es potencialmente mortal, o
Nota: El término "potencialmente mortal" en la definición de "grave" se refiere a un evento en el cual el paciente estaba en riesgo de morir cuando se produjo el evento; no se refiere a un evento que hipotéticamente podría haber causado la muerte si fuese más grave.
• Requiera la hospitalización del paciente o la prolongación de una hospitalización actual, o
• Produce una discapacidad/incapacidad continua o significativa, o
• Es una anomalía congénita/defecto congénito, o
• Es un evento médicamente importante:
- Se debe aplicar la opinión médica o científica al decidir si es apropiado notificar de inmediato en otras situaciones, tales como eventos médicos importantes que pueden no poner en riesgo la vida inmediatamente o causar la muerte o requerir hospitalización, pero que pueden poner en riesgo al paciente o requerir una intervención para prevenir uno de los otros desenlaces indicados en la definición anterior.
Nota: Los ejemplos de dichos eventos son el tratamiento intensivo en una sala de emergencias o a domicilio para broncoespasmo alérgico, discrasias sanguíneas, convulsiones, ALT >3 x ULN bilirrubina total >2 x ULN o aumento asintomático de ALT >10 x ULN o el desarrollo de drogodependencia o abuso de estupefacientes.
El desenmascaramiento de SUSAR por parte del Patrocinador se describe en la Sección 9.5.
10.3 OBLIGACIÓN DEL INVESTIGADOR EN RELACIÓN CON LA NOTIFICACIÓN DE SEGURIDAD
10.3.1 Directrices generales para notificar eventos adversos
Todos los AE, independientemente de su gravedad o relación con el IMP, desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta el fin del estudio como se define en el protocolo, deben registrarse en la(s) página(s) o pantalla(s) correspondiente(s) del cuaderno de recogida de datos para los pacientes incluidos. Para los pacientes que no pasaron la selección, el registro en el cuaderno de recogida de datos solo se lleva a cabo en caso de que se produzca un SAE durante el período de selección o en caso de AE cuando algunos procedimientos de la selección expongan al paciente a riesgos de seguridad (p. ej., cualquier sustancia administrada como pretratamiento o para fenotipificación, pruebas invasivas llevadas o cabo o tratamiento crónico interrumpido).
Cuando sea posible, se debe notificar un diagnóstico o síndrome único en lugar de síntomas. El Investigador debe especificar la fecha de aparición, la intensidad (ver las definiciones en la Sección 10.2.1), medida tomada con respecto a IMP, tratamiento/terapia correctiva dada, investigaciones adicionales realizadas (p. ej., en el caso de lesiones dermatológicas fotografías cuando sea necesario), el desenlace y la opinión del Investigador respecto de si hay una posibilidad razonable de que el AE fuese a causa del IMP.
Para garantizar la seguridad de los pacientes, el Investigador debe tomar las medidas apropiadas para hacer un seguimiento de todos los AE hasta que se complete la recuperación clínica y los resultados de laboratorio hayan vuelto a la normalidad, o hasta que se haya estabilizado la progresión o hasta la muerte. Esto puede implicar que las observaciones continuarán más allá de la última visita planificada por protocolo, y que el equipo de monitorización puede solicitar investigaciones adicionales.
Cuando el tratamiento se interrumpa prematuramente, se continuarán las observaciones del paciente hasta el fin del estudio para dicho paciente como se define en el protocolo.
Se deben registrar las anomalías de laboratorio, signos vitales o ECG como AE solo si:
son sintomáticas y/o
requieren tratamiento o consulta correctiva, y/o
conducen al abandono o modificación de la dosificación del IMP/NIMP, y/o
satisfacen un criterio de gravedad, y/o
definido como un AESI.
10.3.2 Directrices para notificar eventos adversos graves
En el caso de un SAE, el Investigador debe inmediatamente:
Estos primeros 4 puntos serán aplicables en caso de que se use un cuaderno de recogida de datos en papel.
• INGRESAR la información relacionada con el evento adverso grave en las pantallas apropiadas del e-CRF; el sistema enviará automáticamente la notificación al equipo de monitorización después de la aprobación del Investigador dentro del e-CRF o después de un retraso estándar.
• ENVIAR (preferiblemente por fax o correo electrónico) la fotocopia de todos los exámenes llevados a cabos y las fechas en que se llevaron a cabo estos exámenes, a los representantes del equipo de monitorización cuyo nombre, número de fax y dirección de correo electrónico aparecen en el protocolo del ensayo clínico. Se debe tener cuidado para garantizar que se proteja la identidad del paciente y que los identificadores del paciente en el ensayo clínico se mencionen adecuadamente en cualquier copia de documento original proporcionado al Patrocinador. Para los resultados de laboratorio, incluir los rangos de laboratorio normales.
• Todas las actualizaciones de datos adicionales deben registrarse en el e-CRF según sea apropiado y la documentación adicional, así como información adicional (para datos de laboratorio, medicamentos concomitantes, estado del paciente, etc.) deben enviarse (por fax o correo electrónico) al equipo de monitorización en un plazo de 1 día hábil tras conocerse. Además, se deben hacer todos los esfuerzos para documentar adicionalmente en un plazo de una semana (7 días) después de la notificación inicial de cualquier evento adverso grave que sea fatal o potencialmente mortal.
• Se usa un plan de respaldo (usar flujo de papel) cuando el sistema de e-CRF no funciona.
• Estos 3 puntos siguientes serán aplicables en caso de que se use e-CRF como plan de respaldo)
• ENVIAR (preferiblemente por fax o correo electrónico) la(s) página(s) correspondiente(s) firmada(s) y fechada(s) en el cuaderno de recogida de datos al representante del equipo de monitorización cuyo nombre, número de fax y dirección de correo electrónico aparecen en el protocolo del ensayo clínico.
• ADJUNTAR la fotocopia de todos los exámenes llevados a cabos y las fechas en que se llevaron a cabo estos exámenes. Se debe tener cuidado para garantizar que se proteja la identidad del paciente y que los identificadores del paciente en el ensayo clínico se mencionen adecuadamente en cualquier copia de documento original proporcionado al Patrocinador. Para los resultados de laboratorio, incluir los rangos de laboratorio normales.
• Toda la documentación adicional debe enviarse al equipo de monitorización en un plazo de 1 día hábil tras conocerse. Además, se deben hacer todos los esfuerzos para documentar adicionalmente en un plazo de una semana (7 días) después de la notificación inicial de cualquier evento adverso grave que sea fatal o potencialmente mortal.
• Cualquier SAE que se ponga en conocimiento del Investigador en cualquier momento después del fin del estudio para el paciente y que el Investigador considere que es causado por el IMP con una posibilidad razonable deberá notificarse al equipo de monitorización.
10.3.3 Directrices para notificar eventos adversos de especial interés
La necesidad de monitorización, documentación y gestión específica de los AESI se describe en esta sección.
Para cada uno de los eventos adversos de especial interés definidos, se debe considerar cuidadosamente la necesidad de recopilar información específica adicional que tendría impacto sobre el estudio y/o el diseño del cuaderno de recogida de datos, tal como:
• Afección prexistente relacionada o estilo de vida de interés para el evento adverso (p. ej., hábitos, factor de riesgo cardiovascular, etc.)
Lista esperada de signos y síntomas asociados
Medidas correctivas (p. ej., interrupción del tratamiento, tratamiento concomitante, etc.)
Medidas diagnósticas (p. ej., resultados de prueba(s) o procedimiento(s), etc.)
Factores descriptivos adicionales
Secuelas
10.3.3.1 Notificación de eventos adversos de especial interés con notificación inmediata
Para AESI con notificación inmediata, se debe informar al Patrocinador inmediatamente (es decir, en un plazo de 1 día hábil), según las directrices de notificación de SAE descritas en la Sección 10.3.2, incluso si no se satisface un criterio de gravedad, al usar las páginas correspondientes del cuaderno de recogida de datos (que debe enviarse) o las pantallas en el e-CRF.
• Aumento de ALT >2 x ULN (consultar el cuadro de decisiones relacionado en el Apéndice A)
• QTc >500 ms
En el evento de prolongación del intervalo QTc (medición automática) >500 ms, confirmado por una lectura manual por el Investigador o un médico delegado por el Investigador al usar la fórmula Fridericia para corregir el QT, el paciente deberá ponerse bajo supervisión en un entorno especializado. La administración del medicamento en investigación deberá suspenderse y se deberán extraer las muestras de sangre apropiadas. A continuación, se deberá llevar a cabo una monitorización con ECG posterior del paciente de manera periódica y clínicamente responsable hasta que el intervalo QTc vuelva a un valor seguro como lo determina el Investigador de conformidad con el Patrocinador.
• Embarazo
- Embarazo que se produzca en una paciente de sexo femenino incluida en el ensayo clínico: El embarazo se notificará como un evento adverso de especial interés con notificación inmediata en todos los casos. Se calificará como un evento adverso grave solo si satisface uno de los criterios de gravedad.
- En el evento de embarazo, el IMP debería o debe suspenderse.
- El seguimiento del embarazo será obligatorio hasta que se haya determinado su desenlace.
• Sobredosis sintomática con el IMP
- Una sobredosis (accidental o intencional) con el IMP es un evento que sospecha el Investigador y se define como al menos dos veces la dosis prevista dentro del intervalo terapéutico previsto, ajustado según el fármaco evaluado
10.3.3.2 Notificación de eventos adversos de especial interés sin notificación inmediata
• Sobredosis asintomática con el IMP (Consultar la Sección 10.3.3.1)
• Hipoglucemia sintomática (ver definición más adelante) junto con una glucosa en plasma <60 mg/dL (3,3 mmol/L) o asociada con una recuperación inmediata después de la administración de carbohidrato oral si no hay medición de glucosa en plasma disponible.
La hipoglucemia sintomática se define como un evento con síntomas clínicos que se considera que resultan de un episodio hipoglucémico (p. ej., sudoración, palpitaciones, hambre, agitación, ansiedad, fatiga, irritabilidad, dolor de cabeza, pérdida de la concentración, somnolencia, trastornos psiquiátricos o visuales, defectos sensoriales o motores transitorios, confusión, convulsiones o coma).
Los síntomas con una medición de glucosa en sangre asociada >60 mg/dL (3,3 mmol/L) no deben notificarse como una hipoglucemia.
En el presente estudio, la posibilidad de la glucosa en sangre automedida (SMBG, por sus siglas en inglés) será admitida, siempre que los pacientes experimenten síntomas hipoglucémicos. Se debe instruir a los pacientes a que midan sus niveles de glucosa en plasma antes de la administración de glucosa o la ingesta de carbohidratos.
La hipoglucemia sintomática debe notificarse como un evento adverso. Se debe registrar en el CRF en el formulario de AE específico para la hipoglucemia sintomática. Se debe recopilar información adicional en un formulario complementario para evento hipoglucémico sintomático específico.
• Hipoglucemia sintomática grave
La hipoglucemia sintomática grave se define como un evento con síntomas clínicos que se considera que son resultado de la hipoglucemia, donde el paciente requiere asistencia de otra persona, dado que el paciente no puede tratarse a sí mismo debido a la alteración neurológica aguda que resulta directamente del evento hipoglucémico y uno de los siguientes:
- El evento estuvo asociado con un nivel de glucosa en plasma menor que 36 mg/dL (2,0 mmol/L).
- Si no hay medición de glucosa en sangre disponible, el evento estuvo asociado con una recuperación inmediata después de administración de carbohidrato oral, glucosa intravenosa o glucagón.
La definición de la hipoglucemia sintomática grave incluye todos los episodios en los que la alteración neurológica fue suficientemente grave para impedir el autotratamiento y que, por lo tanto, se consideró que puso a los pacientes en riesgo de lesión a sí mismos u otros. Cabe señalar que "requiere asistencia" significa que el paciente no pudo asistirse a sí mismo. Alguien que por amabilidad asiste espontáneamente al paciente que no es necesario no califica como que "requiere asistencia".
La hipoglucemia sintomática grave se calificará como un SAE solo si satisface los criterios de SAE.
• Pancreatitis sospechada
En caso de dolor abdominal intenso, persistente que puede irradiar a la espalda, a menudo con rasgos posicionales característicos, con posible aparición de náuseas, vómitos, fiebre y leucocitosis, deberá llevarse a cabo una medición adicional de amilasa y lipasa. El diagnóstico de pancreatitis puede suponerse también si se excluyen otras causas de dolor abdominal (es decir, enfermedad de la vesícula biliar, etc.) y se observan amilasa/lipasa elevadas junto con cambios en el páncreas en una ecografía y/o CT o MRI (con contraste, según sea apropiado).
Se deben medir las enzimas pancreáticas (amilasa, lipasa).
^ Valores de amilasa y lipasa mayores que 2 veces el ULN deberán repetirse en un plazo de 7 días.
^ Valores de amilasa y lipasa mayores que 3 veces el ULN deberán repetirse en un plazo de 48 horas. Si el valor permanece por encima de las 2 veces ULN, deberá repetirse semanalmente hasta que sea menor que 2 veces el ULN. Las elevaciones en amilasa y lipasa sin síntomas clínicos asociados deberán recibir una evaluación gastroenterológica con obtención de imágenes adicionales, según sea apropiado. Deberán recopilarse todas las documentaciones de laboratorio o clínicas. Tan pronto como aparezcan signos, síntomas y resultados de las investigaciones que analizan la pancreatitis sospechada (p. ej., resultados de laboratorio, informes de obtención de imágenes, evaluaciones gastroenterológicas, etc.) relacionados con la pancreatitis sospechada, el investigador deberá documentar y notificarlas en un formulario del e-CRF específico.
Con cualquier diagnóstico de pancreatitis aguda, el tratamiento en investigación y otros fármacos potencialmente sospechosos deberán suspenderse y se deberá hacer un seguimiento clínico adicional del paciente
• Reacción alérgica o similar a alérgica
En caso de que un paciente experimente una reacción alérgica o una reacción similar a alérgica, se debe notificar como un evento adverso. Se recopila información adicional en formularios de reacción alérgica específicos. Las reacciones alérgicas o posibles reacciones alérgicas serán adjudicadas por el Comité de evaluación de reacción alérgica (ARAC, Sección 6.3.1).
10.3.4 Directrices para la gestión de anomalías de laboratorio específicas
Una vez que el paciente se incluya en el ensayo clínico, se deben monitorizar, documentar y gestionar las siguientes anomalías de laboratorio,
• Neutrocitopenia
• Trombocitopenia
• insuficiencia renal aguda
• Sospecha de rabdomiólisis
10.4 OBLIGACIONES DEL PATROCINADOR
Durante el transcurso del estudio, el Patrocinador notificará de manera inmediata:
• Todos los SAE que sean inesperados y al menos razonablemente relacionados con el IMP (SUSAR), a las autoridades sanitarias, IRB/IEC, según sea apropiado y a los Investigadores.
• Todos los SAE que sean esperados y al menos razonablemente relacionados con los IMP a las autoridades sanitarias, según las regulaciones locales.
11 GESTIÓN DE RETIRADA DE PACIENTE
Se deberá identificar la razón base para la retirada del tratamiento.
11.1 LISTA DE CRITERIOS DE RETIRADA DE TRATAMIENTO
Consultar la Sección 10.3.
El embarazo conducirá a la interrupción permanente del tratamiento en todos los casos (Consultar la Sección 10.3.3.1).
11.2 MOTIVOS PARA LA RETIRADA DEL TRATAMIENTO
Los pacientes se pueden retirar del tratamiento si deciden hacerlo, en cualquier momento y por cualquier motivo, o esto puede ser una decisión del Investigador.
11.3 REEMPLAZOS DE PACIENTES
Un paciente que haya interrumpido prematuramente su participación en el tratamiento del estudio después del inicio del período inicial y que haya recibido el fármaco del estudio se puede reemplazar para obtener tanto como sea posible 12 pacientes finalizados por población. En el evento de interrupción debido a la aparición de un AE, el reemplazo se tratará entre el Investigador y el Patrocinador. Los pacientes de reemplazo deben cumplir todos los criterios de inclusión y de exclusión.
Los pacientes de reemplazo tendrán un número de paciente diferente, al agregar 500 al número del paciente reemplazado.
11.4 PROCEDIMIENTO DE SEGUIMIENTO PARA LA RETIRADA DEL TRATAMIENTO
Todas las retiradas del tratamiento del estudio deber ser registradas por el Investigador en las páginas o pantallas apropiadas del cuaderno de recogida de datos para el e-CRF cuando se consideren confirmadas.
Si es posible, los pacientes deben evaluarse al usar el procedimiento planificado para la visita del final del estudio, incluida una muestra para farmacocinética, si es apropiado.
Con cualquier paciente que no retorna al centro, el Investigador debe hacer todos los esfuerzos para retomar el contacto con el paciente (p. ej., contactar a la familia del paciente o a su médico privado, revisar los registros disponibles o la base de datos de la atención sanitaria) y para determinar su estado de salud, incluido al menos su estado vital. Los intentos de contactar al paciente deben documentarse en los registros del paciente (p. ej., horas y fechas en que se intentó el contacto telefónico, recibo de envío de carta certificada).
Los pacientes que se retiran del estudio no deben volver a incluirse en el estudio. Sus números de inclusión y tratamiento no deben volver a usarse.
12 PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO
12.1 CRONOGRAMA DE VISITAS
El estudio consiste en un período de selección de hasta 4 semanas y posteriormente 3 períodos de tratamiento cruzados, aleatorizados, con doble enmascaramiento con 1-7 días de diferencia. Cada período durará solo un día (pero, si todos los exámenes y pruebas que deben llevarse a cabo antes de la dosificación el Día 1, no son posibles, se puede realizar una visita el Día -1 (tarde) según convenga al paciente y las posibilidades del centro de investigación (p. ej., un internamiento / un alojamiento durante una noche antes del Día 1 de cada período).
En cada período de tratamiento, los pacientes recibirán una dosis única inyectada subcutáneamente de cualquiera de 5 gg o 10 gg de lixisenatida con 5 gg antes del nivel de dosis de 10 gg o un volumen de placebo coincidente (50 gL o 100 gL). La visita del final del estudio se programa entre el Día 2 y el Día 7 del período de tratamiento 3.
Todas las visitas en la clínica (Día 1) deben realizarse en la mañana aproximadamente al mismo tiempo.
12.1.1 Procedimientos de selección
Los procedimientos de selección se llevarán a cabo en los 30 días previos a la inclusión, pero el muestreo de sangre debe hacerse en última instancia el Día -25 para obtener los resultados antes de la aleatorización (Día 1).
Para la población pediátrica del estudio:
En este primer contacto, se explicará el estudio a los progenitores del paciente o tutor legal (más adelante en la presente memoria el "progenitor"). El progenitor recibirá información verbal relativa a los objetivos y métodos del estudio, sus restricciones y riesgos, y la duración del estudio. El progenitor debe firmar el consentimiento informado por escrito antes de cualesquiera investigaciones. Además, los pacientes menores de edad firmarán el suministro de Formulario de asentimiento o los menores de edad emancipados o maduros (definido por las leyes locales) firmarán el formulario de consentimiento informado.
Para la población adulta del estudio:
El paciente recibirá información sobre el(los) objetivo(s) y los procedimientos del estudio por parte del Investigador. El paciente adulto tendrá que firmar el consentimiento informado antes de cualquier medida relacionada con el estudio. Para todos los pacientes, la visita de selección incluirá las siguientes investigaciones (consultar la Sección 9.2): 1. Datos demográficos: edad, sexo, raza, altura, peso corporal en kg, IMC [Índice de masa corporal = peso (en kg)/altura (en cm)2];
2. Para la población pediátrica: estadificación de Tanner (solo en la selección).
3. Antecedentes médicos relevantes que incluyan antecedentes personales o familiares de cáncer de tiroides medular (MTC) o una afección genética que predisponga a MTC, antecedentes médicos de alergia del paciente, factores de riesgo para pancreatitis [p. ej., hábitos de consumo de alcohol (ninguna, <2 bebidas / día o >2)] y antecedentes quirúrgicos;
4. Examen físico (sistema cardiovascular, tórax y pulmones, tiroides, abdomen, sistema nervioso, piel y mucosas, y sistema musculo-esquelético);
5. Antecedentes de diabetes tipo 2 (fecha del diagnóstico de la diabetes);
6. Medicamentos concomitantes y previos incluidos tratamientos antidiabéticos en los últimos 3 meses antes del ingreso al estudio, fecha de inicio del tratamiento con metformina si se administra, dosis diaria de metformina en el inicio (consultar los criterios de inclusión I01, Sección 7.2);
7. ECG (de 12 derivaciones estándar), mediciones de signos vitales (frecuencia cardíaca, presión sanguínea sistólica y diastólica medida después de 10 minutos en posición de reposo supina);
8. Temperatura corporal
9. Análisis de estupefacientes en la orina: anfetaminas/metanfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína y opioides;
10. Alcoholemia;
11. Pruebas de laboratorio en ayunas con hematología y química clínica que incluye suero, prueba de anticuerpos (anti-IA2, y anti-GAD), péptido C en ayunas, HbA1c, glucosa en plasma en ayunas, calcitonina, serologías (antígeno de la hepatitis B, anticuerpos de la hepatitis C, anticuerpos anti-VIH1 y anti-VIH2), análisis de orina, prueba de p-hCG en sangre únicamente en mujeres en edad reproductiva (estadio de Tanner >3), FSH sérica (en mujeres adultas, si corresponde, para confirmar el estado posmenopáusico);
12. Cada centro llamará al IXRS para recibir un número de identificación incremental de su paciente correspondiente al orden de su inscripción en el estudio (consultar la Sección 8.5);
Los pacientes que cumplen todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión serán admitidos en la visita de inclusión (Día 1).
12.1.2 Descripción por tipo de visita
12.1.2.1 Período 1 de tratamiento
Procedimientos de inclusión
La visita de inclusión se llevará a cabo el día de la inclusión (Día 1) e incluirá las siguientes investigaciones (consultar la Sección 9.2):
1. Por motivos prácticos y de seguridad, para la población pediátrica, la aplicación tópica de crema u otros anestésicos locales (p. ej. EMLA®) puede aplicarse en el antebrazo aproximadamente 1 hora antes de la venopunción en el sitio donde se colocará el catéter para el muestreo de sangre para reducir el dolor en pacientes, especialmente en niños; 2. Examen físico: antecedentes médicos, peso y temperatura corporal;
3. ECG y mediciones de signos vitales;
4. Prueba de embarazo en orina en mujeres con potencial reproductivo (estadio de Tanner >3);
5. Análisis de estupefacientes en la orina: anfetaminas/metanfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína y opioides;
6. Prueba de alcoholemia;
La verificación de cualquier parámetro inicial debe limitar a una vez, excepto cuando la medición no se haya obtenido en condiciones precisas. El último valor debe considerarse como el valor inicial y notificarse en el cuaderno de recogida de datos. Si un parámetro en el inicio es parte de criterios de inclusión específicos, no se permite la revaluación; un valor anormal es motivo de exclusión.
Los pacientes que cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión serán admitidos para la inclusión en el estudio. La inclusión final y aleatorización se llevará a cabo poco antes de la administración del IMP el Día 1.
Por motivos prácticos y de seguridad, aproximadamente 15 minutos antes del muestreo sanguíneo, se puede insertar una sonda permanente en una vena periférica del antebrazo para obtener muestras de sangre. Entre los muestreos, el catéter se bloqueará con un mandril. NO está permitido el uso de heparina durante las extracciones de sangre (para evitar cualquier contaminación potencial con heparina que podría interferir en los ensayos de fármaco/anticuerpo). Se puede usar disolución salina al 09 % para enjugar el catéter de extracción. Antes de la extracción de la muestra de sangre a través de la sonda permanente, se deben extraer 0,5 mL de sangre y descartase para evitar la dilución. Cuando se confirma al paciente para su inclusión en el estudio, el período de tratamiento incluirá las siguientes investigaciones (consultar la Sección 9.2):
1. Según el procedimiento descrito en la Sección 8.5, el Farmacéutico o persona Independiente llamará al IXRS para recibir la asignación del número del kit de tratamiento;
2. Muestreo de sangre para la prueba de anticuerpos anti-lixisenatida antes de la administración del IMP;
3. 0,5 h antes del desayuno, autoinyección del lixisenatida en la dosis de 5 gg (5 Unidades indicadas en OptiClick®) o 10gg QD (10 Unidades indicadas en OptiClick®) o placebo (50 gL o 100 gL), bajo la observación del designado médicamente calificado. Sin embargo, a los efectos del enmascaramiento, la administración de lixisenatida en el centro o su placebo, por lo tanto, será llevada a cabo por una persona independiente que no es un miembro del equipo del estudio clínico en el CRO o centro de investigación;
4. Desayuno estandarizado (consultar la Sección 8.4, Apéndice D) suministrado 30 minutos después del primer muestreo de sangre para farmacodinámica, correspondiente al tiempo preespecificado T0,5h;
5. Muestreo de sangre para la evaluación de la glucosa en plasma, insulina, péptido C- y glucagón que comienza entre aproximadamente 07:30 y 09:00 (T0 antes de la administración del fármaco del estudio) con 7 (8 para glucosa en plasma) puntos de tiempo preespecificados: T0, T0,5 (poco antes del desayuno), T1, T1,5, T2 (glucosa en plasma solo), T2,5, T3,5 y T4,5 (antes del almuerzo);
6. Muestreo de sangre para PK que comienza entre aproximadamente 07:30 y 09:00 (T0 antes de la administración del fármaco del estudio) y en 7 puntos de tiempo preespecificados después de la dosificación: T0,5 (poco antes del desayuno), T1, T1,5, T2,5, T3,5, T4,5 (antes del almuerzo) y T6,5;
7. Mediciones de signos vitales en T2,5 y T6,5
8. Examen físico y ECG antes del alta (T6,5);
9. Registro de eventos adversos y medicamentos concomitantes, si los hubiere;
10. Se dará el alta a los pacientes después de una revisión completa de los datos de seguridad disponibles por el Investigador;
11. Se instruirá a los pacientes a volver al centro del estudio en 8 días (entre el Día 2 y el Día 8);
12.1.2.2 Períodos 2 y 3 de tratamiento
El período de tratamiento incluirá las siguientes investigaciones (consultar la Sección 9.2):
1. Por motivos prácticos y de seguridad, para la población pediátrica, aplicación tópica de crema o parche (p. ej. EMLA®) aproximadamente 1 hora antes de la venopunción en el sitio donde se colocará el catéter para el muestreo de sangre (si se ha seleccionado al paciente definitivamente) para reducir el dolor en pacientes, especialmente en niños.
2. Por motivos prácticos y de seguridad, aproximadamente 15 minutos antes del muestreo sanguíneo, se puede insertar una sonda permanente en una vena periférica del antebrazo para obtener muestras de sangre. Entre los muestreos, el catéter se bloqueará con un mandril. NO está permitido el uso de heparina durante las extracciones de sangre (para evitar cualquier contaminación potencial con heparina que podría interferir en los ensayos de fármaco/anticuerpo). Se puede usar disolución salina al 0,9 % para enjugar el catéter de extracción. Antes de la extracción de la muestra de sangre a través de la sonda permanente, se deben extraer 0,5 mL de sangre y descartase para evitar la dilución.
3. Registro de eventos adversos y medicamentos concomitantes, si los hubiere;
4. Análisis de estupefacientes en la orina: anfetaminas/metanfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína y opioides antes de la administración del IMP;
5. Alcoholemia antes de la administración del IMP;
6. Examen físico que incluya peso corporal, temperatura corporal y el respeto a la adhesión a las restricciones del estudio antes de la administración del IMP;
7. ECG y mediciones de signos vitales antes de la administración del IMP;
7. Prueba de embarazo en orina en mujeres con potencial reproductivo (estadio de Tanner >3) antes de la administración del IMP;
8. 0,5 h antes del desayuno, autoinyección del lixisenatida en la dosis de 5 gg (5 Unidades indicadas en OptiClick®) o 10gg QD (10 Unidades indicadas en OptiClick®) o placebo (50 gL o 100 gL), bajo la observación del designado médicamente calificado. Sin embargo, a los efectos del enmascaramiento, la administración de lixisenatida en el centro o su placebo, por lo tanto, será llevada a cabo por una persona independiente que no es un miembro del equipo del estudio clínico en el CRO o centro de investigación;
9. Desayuno estandarizado (consultar la Sección 8.1) suministrado 30 minutos después del primer muestreo de sangre para farmacodinámica, correspondiente al tiempo preespecificado T0,5h;
10. Muestreo de sangre para la evaluación de la glucosa en plasma, insulina, péptido C- y glucagón que comienza entre aproximadamente 07:30 y 09:00 (T0 antes de la administración del fármaco del estudio) con 7 (8 para glucosa en plasma) puntos de tiempo preespecificados: T0, T0,5 (poco antes del desayuno), T1, T1,5, T2 (glucosa en plasma solo), T2,5, T3,5 y T4,5 (antes del almuerzo);
11. Muestreo de sangre para PK que comienza entre aproximadamente 07:30 y 09:00 (T0 antes de la administración del fármaco del estudio) y en 7 puntos de tiempo preespecificados después de la dosificación: T0,5 (poco antes del desayuno), T1, T1,5, T2,5, T3,5, T4,5 (antes del almuerzo) y T6,5;
12. Mediciones de signos vitales en T2 y T6,5
13. ECG y examen físico realizado en T6,5;
14. Registro de eventos adversos y medicamentos concomitantes, si los hubiere;
15. Se dará el alta a los pacientes después de una revisión completa de los datos de seguridad disponibles por el Investigador;
16. En el período 3, cada centro llamará a IXRS para informar que se han administrado todos los tratamientos (fin del período de tratamientos) para el paciente dado;
17. Se instruirá al paciente a volver al centro del estudio en 8 días (entre el Día 2 y el Día 8);
Período(s) ambulatorio(s)
Durante el estudio, los pacientes deben contactar inmediatamente al Investigador o a uno de los gerentes de la unidad clínica en el caso de cualquier síntoma sin causa aparente síntoma o cualquier efecto inesperado o evento que se produzca durante el estudio. Por este motivo, se informará a los pacientes que pueden ponerse en contacto con la unidad clínica por teléfono durante las 24 horas del día. Los pacientes deben dar al Investigador un número de teléfono donde puedan ser contactados en una emergencia. Los pacientes deben llevar durante el(los) período(s) del estudio
ambulatorio(s), la tarjeta del paciente que indica el número del paciente y el número de teléfono de emergencia proporcionado por el sitio del estudio.
12.1.2.3 Visita del final del estudio
La visita del final del estudio se llevará a cabo entre los días 1 a 6 después de la última dosificación (D2 a D7 después del Período 3); incluirá las siguientes investigaciones (consultar la Sección 9.2):
1. Examen físico que incluye peso corporal;
2. ECG y mediciones de signos vitales;
3. Pruebas de laboratorio en ayunas con hematología y química clínica;
4. Análisis de orina;
5. Registro de eventos adversos y medicamentos concomitantes, si los hubiere;
6. Llamada a IXRS para el fin del estudio para el paciente dado;
12.1.3 Restricción(es) del estudio
Se han descrito los efectos del índice glucémico (GI, por sus siglas en inglés) de carbohidratos ingeridos la noche anterior sobre la respuesta glucémica a una comida de prueba estándar ingerida posteriormente en la mañana (desayuno) (11, 12). Tanto como sea posible, se recomendará al paciente que ingiera un plato de pasta en la cena precedente al Día 1 de cada período.
Después de la cena el Día-1, los pacientes deben permanecer en ayunas durante al menos 8 horas (no se permiten alimentos ni bebidas, excepto agua) hasta la comida de prueba con estandarizada.
En cada visita al centro, el Día 1 de cada período, los pacientes deben evitar beber alcohol, té, café, chocolate, quinina o bebidas que contengan cafeína. El consumo de frutos cítricos y sus jugos está prohibido durante el período de tratamiento (Día 1 de cada período). Fumar y el uso de tabaco no se admitirá desde 1 día antes del internamiento a lo largo de toda la duración del estudio hasta la visita del fin del estudio. Los pacientes recibirán una prueba de comida estandarizada (prueba líquida para el desayuno) (ver la Sección 8.1).
Se solicitará a los pacientes que lleven un estilo de vida estable sin actividad física intensiva a lo largo de la duración del estudio hasta la visita del fin del estudio.
12.2 DEFINICIÓN DE DATOS FUENTE
Todas las evaluaciones que se notifican en el cuaderno de recogida de datos deben estar respaldadas por documentación fuente identificada apropiadamente.
• Acuerdo y firma del consentimiento informado que mencione la identificación del estudio,
• Identificación del paciente identificación, última participación en un ensayo clínico, antecedentes médicos, enfermedades asociadas y datos relacionados con la patología estudiada,
• Método de anticoncepción para mujeres con potencial de quedar embarazadas,
• Medicamento previa y concomitante,
• Identificación del estudio,
• Fechas de administración y dosis de lixisenatida o placebo,
• Fecha de inicio con metformina si se trata a los pacientes con ella y dosis diaria en la selección,
• Fechas de visitas y evaluaciones que incluyen el informen de examen,
• Signos vitales, altura, peso corporal,
• evaluaciones de laboratorio, ECG;
• Puntos de tiempo para farmacodinámica y farmacocinética
• inicio/fin de las comidas
• registros de ECG firmados y fechados,
• Eventos adversos y seguimiento:
• En caso de SAE, el centro debe incluir en el documento fuente al menos dos copias de los informes de hospitalización (si corresponden) y cualesquiera informes de examen relevantes que documenta el seguimiento del SAE.
• Fecha de abandono prematuro del estudio (si lo hubiere) y motivo.
La documentación fuente puede encontrarse en lo siguiente:
• Identidad del paciente,
• Antecedentes médicos,
• Notas de enfermería,
• Notas del médico,
• Diarios del paciente.
• inicio/fin de ECG
13 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS
El material en la Sección 13 del protocolo de ensayo clínico constituye el plan de análisis estadístico del estudio. En caso de que este plan deba revisarse durante el estudio para adaptarse a modificaciones en el protocolo del ensayo clínico o para adaptarse a problemas inesperados en la ejecución del estudio y datos que afecten los análisis planificados, se emitirá un plan de análisis estadístico antes del cierre de la base de datos.
13.1 DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA
El cálculo de la potencia se basó en los resultados del estudio con doble enmascaramiento, controlado con placebo, con dosis única AV-E0010/01-016 llevado a cabo en pacientes diabetes tipo 2. La siguiente tabla (Tabla 11) resume los resultados de la comparación de dosis únicas de 3 pg y 10 pg de lixisenatida con placebo para el AUC1-5h de glucosa en plasma. Se puede asumir que el efecto de 5 pg es más pronunciado que el de 3 pg.
Tabla 11 - Resultados del estudio AVE0010 / 01-016 - Análisis estadísticos del área bajo la curva para glucosa en plasma: Comparaciones emparejadas entre los Grupos de dosis de 3 y 5 con respecto al placebo
El cálculo de la potencia se llevó a cabo para una prueba de la t de 2 grupos (ANOVA cruzado) para diferencias en las medias entre el tratamiento activo y el placebo para diferentes desviaciones estándar de 70, 100 y 150 mg.h/dL para tomar en cuenta una posible variación más alta en pacientes pediátricos que en adultos. Se usó un alfa de error tipo 1 = 5% y un alfa corregido por Bonferroni = 2,5 % para el cálculo de la potencia.
Tabla 12 - Cálculo de la potencia para el AUC de glucosa en plasma - alfa = 5 %
Tabla 13 - Cálculo de la potencia para el AUC de glucosa en sangre - alfa = 2,5 %
Con un total de 12 pacientes, un diseño cruzado tendría una potencia de 99 % para detectar una diferencia en el AUC0 :30h-4:30h de glucosa en plasma corregida media, entre lixisenatida y placebo de 19,43 mmol.h/L (350 mg.h/dL) asumiendo una desviación dentro de lo estándar de 5,55 mmol.h/L (100 mg.h/dL), al usar una prueba de la t con 2 grupos con un nivel de significación bilateral de 0,05 y una potencia de 92 % para detectar una diferencia en las medias de 8,60 mmol.h/L (155 mg.h/dL). Los detalles adicionales se proporcionan en el protocolo 16-1-1 [13].
13.2 DESCRIPCIÓN DEL PACIENTE
13.2.1 Disposición de pacientes
Una descripción detallada de la responsabilidad del paciente, incluido el recuento de pacientes aleatorizados y tratados (es decir, que tienen asignado un número de aleatorización y que recibieron al menos una administración del medicamento en investigación (IMP)), y quienes lo interrumpieron junto con el motivo principal para la interrupción y quien solicitó la interrupción, se generará por población (pediátrica y adulta) y grupo de tratamiento dentro de la población.
La disposición del paciente en la visita del fin del estudio (EOS, por sus siglas en inglés) se presentará en una lista clasificada por población y paciente dentro de la secuencia, incluido el estado de los pacientes (vivo o persona fallecida) al finalizar el estudio con la fecha de la última ingesta del fármaco del estudio, la fecha de la última información disponible y el método de contacto, la fecha de la visita EOS, el motivo para la interrupción y si se infringió el enmascaramiento en el centro en el momento de la interrupción. Todos los abandonos del estudio, que se produzcan durante o después de la administración del IMP se documentarán por completo en el cuerpo del CSR.
En caso de una infracción del código por motivos médicos o accidentales en el centro, se proporcionará una lista de los pacientes afectados, especificando el motivo (AE/SAE u otro), la fecha y hora de la infracción del código y la persona que infringió el código.
Se proporcionará una lista de comentarios en el e-CRF relacionados con el producto en investigación y la dosificación, comentarios de seguridad (eventos adversos, laboratorio, signos vitales y datos de ECG) u otros.
13.2.2 Desviaciones del protocolo
Durante la revisión de la base de datos, el cumplimiento con el protocolo se examinará en relación con los criterios de inclusión y exclusión, el cumplimiento del tratamiento, las terapias prohibidas y el cronograma y la disponibilidad de evaluaciones planificadas. El equipo del estudio identificará las desviaciones del protocolo antes del cierre de la base de datos y se indicarán en la Revisión de Datos y en el Informe de Vigilancia, incluidos datos faltantes e interrupciones del fármaco del estudio y se clasificarán como importantes u otras desviaciones.
Se incluirán las desviaciones individuales con respecto a los criterios de inclusión y exclusión según lo notificado por el Investigador.
Si las hubiere, las desviaciones importantes de indicarán por población (pediátrica, adulta) y paciente y/o se describirán en el cuerpo del informe del estudio clínico.
13.3 POBLACIÓN DEL ANÁLISIS
Se proporcionará una tabla de resumen con el recuento de pacientes incluidos en cada población del análisis (farmacodinámica, farmacocinética y seguridad) por población (pediátrica y adulta) y por tratamiento dentro de la población. Todas las exclusiones de las poblaciones de análisis se documentarán por completo en el CSR.
Población de seguridad
Todos los pacientes aleatorizados expuestos al IMP (independientemente de la cantidad de tratamiento administrada) se incluirán en la población de seguridad.
Población de farmacocinética
Se considerarán dos poblaciones de farmacocinética (PK).
- La población con análisis completos que incluye todos los pacientes sin desviaciones importantes relacionadas con la administración del fármaco del estudio y de quienes hay parámetros farmacocinéticos disponibles.
- La población evaluable que incluye pacientes de la población de análisis completos que completaron los tratamientos con lixisenatida de conformidad con el protocolo y tienen muestras de sangre para una evaluación fiable.
La población de PK primaria es la población evaluable. La población de análisis completos solo se analizará si el número de pacientes evaluables difiere en más de 3 (>= 3).
El período de tratamiento con placebo no puede tomarse en consideración.
Población de farmacodinámica
Se considerarán dos poblaciones de farmacodinámica (PD):
- La población de análisis completos que incluye todos los pacientes aleatorizados y pacientes tratados sin ninguna desviación importante relacionada con la administración del IMP, para quienes los datos de PD primarios se consideran suficientes e interpretables.
- La población de PD evaluable que incluye pacientes de la población de análisis completos que completaron los 3 períodos de tratamientos de conformidad con el protocolo y tienen muestras de sangre para una evaluación fiable. Los pacientes se analizarán como tratados. La población de PD primaria es la población evaluable. La población de análisis completos solo se analizará si el número de pacientes evaluables difiere en más de 3 (>= 3).
13.4 CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS E INICIALES
13.4.1 Características demográficas, antecedentes médicos y diagnósticos de los pacientes
Se resumirán las variables continuas (edad, peso, IMC, duración de la diabetes, duración del tratamiento anti-diabético, edad de aparición de la diabetes) y las variables cualitativas (sexo, raza, estadio pubertal) mediante estadística descriptiva por grupo de tratamiento dentro de la población (pediátrica, adulta), y para todos los pacientes para la población de seguridad y para la población de PD y/o de PK, si es relevante.
Se indicarán todos los datos demográficos.
13.4.2 Parámetros farmacodinámicos iniciales
El valor inicial será la medición el Día 1 antes de la dosis de cada parámetro.
13.4.3 Parámetros de seguridad iniciales
El valor inicial para los parámetros de seguridad se definirá como el último valor de parámetro disponible y evaluable antes y más cercano a la primera dosificación el Día-1/Día 1 en cada período para los parámetros de signos vitales y para los parámetros de ECG y durante la selección para los datos de laboratorio.
Las definiciones específicas del valor inicial para cada tipo de parámetro de seguridad se detallan en las Secciones 13.8.3.2 a 13.8.5 correspondientes).
13.5 EXTENSIÓN DE LA EXPOSICIÓN AL TRATAMIENTO DEL ESTUDIO Y CUMPLIMIENTO
Se proporcionará una tabla de resumen que presente la exposición al tratamiento (es decir, la duración del IMP en días, definida por: Fecha final de administración - fecha de inicio de la administración 1) por grupo de tratamiento dentro de la población, en la población de seguridad.
Se proporcionarán las siguientes listas:
• Detalles de la dosificación del fármaco (tratamiento real recibido, fecha y hora de ingesta del IMP, vía de administración, dosis prevista y real recibida)
• Los pacientes que reciben el IMP del lote especificado
• Esquema de aleatorización
• Una lista de datos de la comida.
13.6 MEDICAMENTO/TERAPIA ANTERIOR/CONCOMITANTE
Los medicamentos previos y tratamientos concomitantes se codificarán según la Organización Mundial de la Salud -Diccionario de Fármacos (WHO-DD, última versión disponible). Se incluirán los pacientes que tomaron medicamentos que se abandonaron antes de la primera dosificación de IMP y/o los pacientes que recibieron tratamientos concomitantes con el IMP. Además, se proporcionará una lista aparte de los medicamentos antidiabéticos previos.
13.7 ANÁLISIS DE VARIABLES FARMACODINÁMICAS
13.7.1 Descripción de variable(s) farmacodinámica(s)
Los datos farmacodinámicos se recopilarán y gestionarán en un Laboratorio central. Los parámetros farmacodinámicos se derivarán a partir del uso de concentraciones glucosa, insulina, péptido C y glucagón en plasma.
Todos los análisis farmacodinámicos se llevarán a cabo al usar la población de PD evaluable. Si la población de PD evaluables difiere en más de 3 pacientes (>= 3), entonces se analizará además la población de análisis completos. La población pediátrica y la adulta se analizarán por separado. Los resultados se compararán entre pacientes pediátricos y adultos descriptivamente.
13.7.1.1 Variable primaria
La siguiente variable de PD se considerará como primaria:
-(GLU-AUC0:30-4:30h) calculada como el área bajo la curva de concentración de glucosa en plasma en el tiempo desde el momento del comienzo del desayuno (30 min después de la inyección del IMP, es decir T0,5) hasta 4 horas después (T4,5) al restar el valor antes de la comida T0,5.
Se usará la regla trapezoidal para calcular el AUC.
13.7.1.2 Variables secundarias
Las siguientes variables se usarán como secundarias para los análisis farmacodinámicos:
- Variación en la glucosa en plasma posprandial (PPG): La variación de PPG se calculará a partir de la diferencia entre la máxima después del desayuno estandarizado y antes del almuerzo restando la glucosa en plasma antes de la comida (T0,5).
- El AUC0:30 -4:30 de las concentraciones de insulina, péptido C y glucagón: el perfil de área bajo la concentración en el tiempo desde el momento del comienzo del desayuno estandarizado (30 min después de la inyección IP y glucosa en plasma antes de la comida =T0,5) hasta 4 horas después (T4,5). El AUC se calculará al usar la regla trapezoidal.
13.7.2 Análisis primario
Se analizará GLU-AUC0:30-4:30h al usar el siguiente modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con tratamiento (lixisenatida 5 gg y 10 gg y placebo agrupados en ambas formulaciones de placebo), secuencia (6 secuencias), período (1,2 y 3) como efectos fijos y la secuencia dentro del paciente como el efecto aleatorio y la concentración de glucosa en plasma en T0,5h como covariable al usar el procedimiento SAS® PROC MIXED:
GLU-AUC0:3Qt4;301i Traiaiuienta — paiodo rúatela pidáis (secueacia) dudosa ai plaam
TG.5 etroi
En caso de que el número de pacientes en al menos una secuencia sea demasiado pequeño, el modelo se debe adaptar al quitar el efecto de secuencia.
Las diferencias medias de mínimos cuadrados entre los grupos de tratamiento y el intervalo de confianza (CI, por sus siglas en inglés) del 90 % correspondiente se calcularán dentro del marco del modelo mixto lineal. Se usará un nivel de significación de p<0,05. No se llevará a cabo un ajuste por multiplicidad.
13.7.3 Análisis secundarios/análisis de variables secundarias
Los parámetros farmacodinámicos secundarios PPG y las AUC de insulina, péptido C y glucagón se analizarán al usar el mismo modelo estadístico según se describió anteriormente con los valores de T0,5 h correspondientes como covariables.
GLU-AUC0:30-4:30h, PPG y las AUC de insulina, péptido C y glucagón se compararán entre las poblaciones pediátrica y adulta descriptivamente.
Los perfiles individuales y medios (±EEM) de glucosa en plasma, insulina, péptido C y glucagón se graficarán por población y grupo de tratamiento
Se indicarán los datos sin procesar y los parámetros derivados.
13.8 ANÁLISIS DE LOS DATOS DE SEGURIDAD
La evaluación de la seguridad se basará en la revisión de los valores individuales (anomalías clínicamente significativas), estadística descriptiva (tablas de resumen, gráficos) y si es necesario en el análisis estadístico (estimaciones apropiadas, intervalo de confianza), siguiendo las directrices de sanofi-aventis para la notificación de estudios de fase 1 "Resumir y notificar datos de ensayo de farmacología clínica". Todos los análisis de seguridad se llevarán a cabo al usar la población de seguridad.
Para todos los datos de seguridad, el período de observación se dividirá en tres segmentos:
• La fase de pretratamiento definida como el tiempo entre que los pacientes dan el consentimiento informado y la primera administración del IMP.
• La fase de en tratamiento definida como el tiempo entre la primera administración del IMP hasta 24 horas después de la última administración del IMP (incluida).
• La fase postratamiento se definirá como el tiempo después de la fase en tratamiento.
Todos los análisis se basarán en la fase en tratamiento.
Para los adultos, se usará una lista de criterios específica de sanofi-aventis que define "Potenciales anomalías clínicas significativas" (PCSA, por sus siglas en inglés) para el análisis estadístico y la presentación de los parámetros de laboratorio, signos vitales y datos de ECG. Se usará la última versión para la definición de las PCSA disponible en el momento del cierre de la base de datos.
13.8.1 Eventos adversos
Los eventos adversos se codificarán según el Diccionario médico para actividades de registro farmacéutico (MedDRA, última versión disponible).
Se clasificarán en categorías estándar predefinidas según criterios cronológicos:
• Los AE pretratamiento se definen como AE que se produjeron, empeoraron (según la opinión del investigador) o se volvieron graves durante la fase de pretratamiento.
• Los AE emergentes del tratamiento (TEAE, por sus siglas en inglés) se definen como AE que se produjeron o empeoraron o se volvieron graves durante la fase en tratamiento.
• Los AE postratamiento se definen como AE que se produjeron, empeoraron o se volvieron graves durante la fase de postratamiento.
Los eventos adversos emergentes del tratamiento se asignarán al grupo de tratamiento recibido en el momento de la aparición del AE.
Si la fecha de inicio (u hora) de un AE está incompleta o falta, entonces el AE se considerará como un TEAE a menos que una fecha parcial (u hora) lo muestre como un evento pre- o postratamiento. Si se desarrolla un TEAE en un período y empeora en el siguiente período, se considerará emergente del tratamiento para ambos períodos.
Todos los AE notificados en el estudio se indicarán, clasificarán por población (pediátrica, adulta) y paciente, fecha y hora de aparición. Sin embargo, los análisis de los AE se centrarán en los TEAE.
13.8.1.1 Eventos adversos emergentes del tratamiento
La siguiente frecuencia de distribuciones de TEAE (tablas de incidencia) se proporcioná para la población de seguridad por tratamiento dentro de la población para el período total en tratamiento:
• Visión general de TEAE: El número y porcentaje de pacientes con al menos un TEAE, TEAE graves, TEAE graves, TEAE que conducen a la interrupción del tratamiento y cualesquiera TEAE que se produzcan y conduzcan a la muerte
• Resumen de eventos adversos emergentes del tratamiento por sistema órgano clase primario y término preferido - Número y porcentaje de pacientes con al menos un TEAE
• Resumen de eventos adversos emergentes del tratamiento por órgano, aparato o sistema primario y término preferido - Número y porcentaje de pacientes y el número de eventos
• Lista de pacientes que presentan eventos adversos emergentes del tratamiento por población, tratamiento, órgano, aparato o sistema y término preferido
13.8.1.2 Muertes, eventos adversos graves y otros significativos
Las muertes, AE graves y otros AE significativos (p. ej., relacionados con anomalías de laboratorio específicas) se indicarán individualmente y se describirán en el informe del estudio en detalle.
13.8.1.3 Eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento
En caso de cualesquiera ocurrencias, se generarán listas de pacientes individuales para todos los eventos adversos que conduzcan a la interrupción del tratamiento.
13.8.1.4 Reacciones alérgicas
Listas de reacciones alérgicas
Cualesquiera casos de reacción alérgica se documentarán como eventos adversos con información complementaria detallada. Se proporcionará una lista de datos individuales (separada de la lista de todos los eventos adversos), clasificada por paciente, fecha y hora de aparición, independientemente de la definición de la fase en tratamiento, que incluya específicamente la descripción del evento adverso, síntomas del evento adverso, posibles etiologías, medidas tomadas, mediciones de signos vitales (en el momento de la aparición, durante la reacción y en la recuperación) y una descripción del evento alérgico o similar a alérgico.
La evaluación de todos estos casos por el Comité de evaluación de reacción alérgica (ARAC) también se indicará, incluido particularmente si el evento reportado constituye una reacción alérgica, y si lo es, su diagnóstico y grado de gravedad.
Todos los casos se describirán en detalle en el CSR (siglas para "informe de estudio clínico").
Antecedentes médicos alérgicos y antecedentes médicos familiares
Los antecedentes médicos alérgicos y los antecedentes médicos familiares deben documentarse para pacientes con cualquier acontecimiento de reacción alérgica potencial y se codificarán según el diccionario MedDRA (última versión en uso en el momento del cierre de la base de datos). Todos los detalles de los antecedentes médicos alérgicos y de los antecedentes médicos familiares se incluirán de manera individual.
13.8.1.5 Pancreatitis
Cualesquiera casos de pancreatitis se documentarán como eventos adversos con información complementaria detallada. Se proporcionará una lista de datos individuales (separada de la lista de todos los eventos adversos), clasificada por paciente, fecha y hora de aparición, independientemente de la definición de la fase en tratamiento, que incluya particularmente la descripción del evento adverso, los valores de amilasa y lipasa, la evaluación del gastroenterólogo y las posibles causas de la pancreatitis. Todos los casos se describirán en detalle en el informe de estudio clínico.
13.8.1.6 Hipoglucemia
La hipoglucemia sintomática se notificará junto con todos los eventos adversos.
13.8.2 Evaluaciones clínicas de laboratorio
13.8.2.1 Datos de bioquímica, hematología y coagulación
Definición inicial
Los valores que van a usarse como valores iniciales serán los valores recogidos durante las evaluaciones de la selección. Si se repite cualquiera de las pruebas iniciales programadas para cualquier paciente, los últimos valores revaluados se considerarán como los valores iniciales, con la condición de que se hayan hecho antes de la primera administración del IMP y en las mismas condiciones (p. ej., en ayunas para la glucosa).
Análisis de anomalías
Para parámetros con rangos de laboratorio y/o criterios de anormalidad, se llevará a cabo un análisis "en tratamiento" al usar las todas evaluaciones posteriores al inicio hechas durante la fase en tratamiento, incluidos todos los valores no planificados y revaluados. Dado que las evaluaciones de laboratorio se llevarán a cabo durante la selección y en la visita de fin del estudio (EOS), no hay mediciones en tratamiento preplanificadas, solo pueden producirse valores no programados durante la fase en tratamiento.
Los datos se analizarán cuantitativamente al usar estadística descriptiva, cualitativamente al tabular las anomalías clínicas con el uso de los criterios del Patrocinador o reglamentarios.
Si es apropiado, se proporcionarán recuentos de los pacientes con valores de rango de laboratorio fuera de lo normal en tablas de resumen que muestren los desplazamientos desde valores iniciales normales y anormales a las anomalías posteriores al inicio, presentados por población y grupo de tratamiento. Se proporcionará el mismo tipo de tablas de resumen para valores de rango de laboratorio fuera de lo normal. Estas tablas se dividen en estado normal/anormal y valor faltante en el inicio (si lo hubiere).
Estadística descriptiva y gráficos
Los datos sin procesar de ALT, AST, ALP, neutrófilos, plaquetas y creatinina, amilasa, lipasa y cambios con respecto al valor inicial (porcentaje de cambio para creatinina) hasta el EOS se resumirán en estadística descriptiva, por población y grupo de tratamiento.
Listas
Todos los datos individuales, para análisis de orina, hematología y bioquímica planificados, incluidos los valores revaluados, se indicarán por función biológica. Si los hubiere, los datos de pruebas de laboratorio no programadas también se incluirán. En estas listas, los datos individuales se marcarán cuando sean menores o mayores que los límites inferior o superior de laboratorio y/o cuando alcancen el límite absoluto de los criterios del Patrocinador o reglamentarios, cuando estén definidos. También se proporcionará una lista de definiciones de rango fuera de lo normal.
Se proporcionará una lista de datos de función hepática para pacientes que experimenten al menos una de las siguientes situaciones como una tabla dentro del texto:
• ALT >3 ULN y bilirrubina total >2 ULN durante el estudio, con al menos uno que sea posterior a la primera dosis, independientemente de la definición de la fase en tratamiento
• Bilirrubina conjugada >35 % de bilirrubina total y bilirrubina total >1,5 ULN, en la misma muestra después de la primera dosis, independientemente de la definición de la fase en tratamiento.
Si la hubiere, se proporcionará una lista relacionada con el aumento en ALT >2 ULN, que incluya particularmente la información sobre la ingesta del IMP, antecedentes médicos y quirúrgicos, hábitos de consumo de alcohol, factores desencadenantes, detalles del evento con valores de ALT, signos y síntomas asociados.
13.8.2.2 Análisis de orina
Se incluirán todos los resultados del análisis de orina cualitativo (tira reactiva) y los resultados de la prueba de embarazo en orina, incluidos los valores revaluados.
13.8.3 Signos vitales
13.8.3.1 Presión sanguínea y frecuencia cardíaca
La frecuencia cardíaca (HR) y la presión sanguínea sistólica y diastólica (SBP y DBP, por sus siglas en inglés) se analizarán como valor de parámetro sin procesar y el cambio con respecto al valor inicial (solo para la posición supina), y como parámetro de ortostatismo (valores del parámetro de pie-en posición supina, cuando corresponda).
Los valores que se usarán como valores iniciales serán las mediciones antes de la dosis el Día 1 de cada período. Si se repite cualquiera de las pruebas iniciales programadas para cualquier paciente, los últimos valores revaluados se considerarán como los valores iniciales, con la condición de que se hayan hecho antes de la administración del IP.
Los datos se analizarán cuantitativamente al usar estadística descriptiva, cualitativamente al tabular las anomalías clínicas con el uso de los criterios del Patrocinador o reglamentarios.
Para la frecuencia cardíaca y las presiones sanguíneas, los datos sin procesar y cambios con respecto al valor inicial hasta el EOS (solo para la posición supina) se resumirán en estadística descriptiva, para cada tipo de medición y por población y grupo de tratamiento.
13.8.3.2 Peso e índice de masa corporal
Los valores que se usarán como valores iniciales serán el valor del Día -1. El peso se analizará como un valor de parámetro sin procesar y el porcentaje de cambio con respecto al valor inicial. El IMC individual se calculará para cualquier punto de tiempo de evaluación del peso después del inicio.
Para el peso, se llevará a cabo un análisis "en tratamiento" al usar las todas evaluaciones posteriores al inicio hechas durante el período en tratamiento, incluidos los valores revaluados
Se indicarán los datos individuales para peso y los datos de IMC.
13.8.4 Electrocardiograma
Los parámetros de ECG obtenidos a partir de la lectura automática del ECG de 12 derivaciones ECG se usan para respaldar el análisis de seguridad.
Los valores que se usarán como valores iniciales serán el valor del Día 1 antes de la dosis de cada período. Si se repite cualquiera de las pruebas iniciales programadas para cualquier paciente, los valores revaluados se considerarán como los valores iniciales, con la condición de que se hayan hecho antes de la primera administración del fármaco del período.
Se analizarán la HR, PR-, QRS-, QT y el intervalo QT corregido (QTc) como un valor de parámetro sin procesar y el cambio con respecto al valor inicial hasta el EOS.
Los datos se analizarán cuantitativamente al usar estadística descriptiva, cualitativamente al tabular las anomalías clínicas con el uso de los criterios del Patrocinador o reglamentarios.
Para todos los parámetros, los datos sin procesar y los cambios con respecto al valor inicial hasta el EOS se resumirán en estadística descriptiva, por población, parámetro, población y grupo de tratamiento.
Se indicarán los datos individuales de todos los parámetros, incluidos los valores revaluados.
Además, los pacientes con QTc prolongado (>450 ms) y/o cambio con respecto al valor inicial en QTc >60 ms también se incluirán por separado, al usar todos los puntos de tiempo después de la dosis.
También se proporcionará una lista de pacientes con al menos una anomalía en la evaluación cualitativa (es decir, ECG anormal) después de la 1 ra dosificación.
13.8.5 Otros parámetros relacionados con la seguridad
13.8.5.1 Anticuerpos anti-A VE0010
Se proporcionará una lista de pacientes para anticuerpos anti-lixisenatida en el inicio. Si corresponde, se proporcionarán las distribuciones de frecuencia.
13.9 ANÁLISIS DE DATOS FARMACOCINÉTICOS
13.9.1 Parámetros farmacocinéticos
La lista de parámetros farmacocinéticos se indica en la Sección 9.3.5.
13.9.2 Análisis estadístico
Los parámetros farmacocinéticos de lixisenatida se resumirán mediante estadística descriptiva (tales como media, media geométrica, mediana, desviación estándar (DE), error estándar de la media (EEM), coeficiente de variación (CV), (mínima y máxima) por población y para cada tratamiento bajo la responsabilidad de Drug Disposition, Safety and Animal Research, sanofi. Otros análisis estadísticos descritos a continuación se llevarán a cabo bajo la responsabilidad de Biostatistics, sanofi.
El análisis primario se basará en la población evaluable.
Los parámetros farmacocinéticos de lixisenatida con transformación logarítmica de Cmáx, AUCúltima y AUC se analizarán al usar un modelo de efecto mixto lineal con términos fijos para el tratamiento, secuencia, período y un término aleatorio para una secuencia dentro del paciente. Si el número de pacientes por secuencia es demasiado bajo, el modelo podría adaptarse al quitar el efecto de secuencia.
Las estimaciones y CI del 90 % para la relación de media geométrica de 5 pg de lixisenatida y con respecto a 10 pg de lixisenatida se obtendrán al calcular la estimación y el CI del 90 % para la diferencia entre las medias de tratamiento dentro del marco del modelo de efectos mixtos lineales, y después al convertirla en la relación por la transformación antilogarítmica a la escala original.
13.10 ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO/FARMACODINÁMICO
Si es apropiado, se llevará a cabo un análisis de PK/PD exploratorio de las concentraciones de lixisenatida con respecto a la farmacodinámica.
13.11 ANÁLISIS INTERMEDIO
No hay análisis intermedios planificados.
14 ESTÁNDARES ÉTICOS Y REGLAMENTARIOS
14.1 PRINCIPIOS ÉTICOS
Este ensayo clínico se llevará a cabo de conformidad con los principios establecidos por el 18a Asamblea Médica Mundial (Helsinki, 1964) y todas las enmiendas aplicables establecidas por las Asambleas Médicas Mundiales y las directrices del ICH (siglas en inglés para "Consejo Internacional de Armonización") para las prácticas clínicas recomendadas (GCP, por sus siglas en inglés).
De conformidad con los compromisos de divulgación pública de sanofi-aventis, este ensayo clínico se registrará en sitios web de registro público (p. ej., clinicaltrials.gov antes de la inscripción del primer paciente). El registro contendrá información básica sobre el ensayo suficiente para informar a los pacientes interesados (y sus profesionales sanitarios) sobre cómo inscribirse en el ensayo.
14.2 LEYES Y REGULACIONES
Este ensayo clínico se llevará a cabo de conformidad con todas las directrices internacionales, leyes nacionales y regulaciones del(de los) país(es) en el(los) que se llevará a cabo el ensayo clínico, así como cualesquiera directrices aplicables para pacientes adultos y pediátricos.
14.3 CONSENTIMIENTO INFORMADO
El Investigador (según los requisitos reglamentarios aplicables), o una persona designada por el Investigador y bajo la responsabilidad de Investigador, deberá informar de manera completa al paciente sobre todos los aspectos pertinentes del ensayo clínico incluida la información por escrito del comité de ética (IRB/IEC) y las autoridades sanitarias (según las regulaciones locales) con la aprobación/opinión favorable. Se deberá informar a todos los participantes de la manera más amplia posible sobre el estudio en un lenguaje y con términos que sean capaces de entender.
Antes de la participación del paciente en el ensayo clínico, el paciente o el representante legalmente aceptable del paciente y la persona que llevó a cabo la explicación sobre el consentimiento informado deberán firmar, completar el nombre y fechar personalmente el formulario de consentimiento informado por escrito. Se proporcionará una formulario de consentimiento informado por escrito firmada y fechada al paciente.
Para la participación de niños, se deberá acatar la ley local al decidir si se requiere el consentimiento de uno o ambos progenitores/tutores. Si solo un progenitor o tutor firma el formulario de consentimiento, el Investigador debe documentar el motivo de la firma de solo un progenitor o tutor.
Además, los participantes asentirán como se detalla más adelante o seguirán la práctica estándar aprobada por el Comité de Ética (IRB/IEC) para participantes pediátricos en cada centro participante (la edad de asentimiento será determinada por el IRB/IEC o estará en consonancia con los requisitos locales): Los participantes que pueden leer el Formulario de asentimiento lo harán antes de escribir su nombre y fecha o firmar y fechar el formulario.
A los participantes que pueden escribir, pero no pueden leer se les leerá el formulario de asentimiento antes de que escriban su nombre en el formulario.
14.4 COMITÉ DE ÉTICA INSTITUCIONAL/COMITÉ DE ÉTICA INDEPENDIENTE (IRB/IEC)
Según lo exija la regulación local, el Investigador y/o el Patrocinador deberá enviar este protocolo de ensayo clínico al IRB/IEC y a las autoridades sanitarias apropiadas (según las regulaciones locales) y se exige enviar a la otra parte respectiva una copia de la aprobación/opinión favorable por escrito y fechada del comité de ética (IRB/IEC) (firmada por el presidente con la composición del IRB/IEC) y las autoridades sanitarias (según las regulaciones locales).
El ensayo clínico (número del estudio, título de protocolo del ensayo clínico y número de versión), los documentos revisados (protocolo del ensayo clínico, formulario de consentimiento informado, manual de investigador, curricula vitae del Investigador, etc.) y la fecha de la revisión deben indicarse claramente en la aprobación/opinión favorable por escrito del IRB/IEC y las autoridades sanitarias (según las regulaciones locales).
El medicamento en investigación no se liberará en el centro del estudio y el Investigador no iniciará el estudio antes de que el Investigador y el Patrocinador reciban la aprobación/opinión favorable por escrito y fechada.
Durante el ensayo clínico, cualquier enmienda o modificación al protocolo del ensayo clínico se presentará al IRB/IEC y a las autoridades sanitarias (según las regulaciones locales) antes de la implementación, a menos que el cambio sea necesario para eliminar un peligro inmediato para los pacientes, en cuyo caso se deberá informar al IRB/IEC lo más pronto posible. También se deberá informar cualquier evento que probablemente afecte la seguridad de los pacientes o la realización continua del ensayo clínico, en particular, cualquier cambio en la seguridad. Todas las actualizaciones al manual de investigador se enviarán al IRB/IEC.
Se envía un informe del avance al IRB/IEC y a las autoridades sanitarias (según las regulaciones locales) al menos anualmente y un resumen de los resultados del ensayo al final del ensayo clínico.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Manual del Investigador de Lixisenatida, Edición núm. 8, 1° de abril de 2011
2. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet United States, 2003: general information. Disponible en: http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheet.htm. Visitado el 6 de junio de 2008.
3. Canadian Diabetes Association. Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2008. Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Canadian Journal of Diabetes 2008:S161 -S167. http://www.diabetes.ca/files/cpg2008/cpg-2008.pdf
4. Pinhas-Hamiel O., Zeitler P. Clinical presentation and treatment of type 2 diabetes in children. Pediatric Diabetes 2007;8(9):16-27
5. American Diabetes Association. Type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Care 2000; 23(3); 381-389.
6. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005
7. Información de Exenatida (comercializada como Byetta); http:// www.fda.gov/cder/drug/infopage/exenatide/ default.htm
8. Jones KL, Arslanian S, Peterokova VA, Park J-S, Tomlinson MJ: Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 25:89-94, 2002
9. Tanner JM, Davies, PS. Clinical longitudinal standards for height and height velocity for North American children. J Pediatr 1985;107(3):317-329.
10. Tanner JM, Whitehouse RH, Takaishi M. Standards from birth to maturity for height, weight, height velocity, and weight velocity: British children, 1965. II. Arch Dis Child. 1966;41(220):613-635
11. Wolever TMS, Jenkins D. JA, Ocana A.M, Rao VA, Collier G.C. Second-meal effect: low-glycemic -index foods eaten at dinner improve subsequent breakfast glycemic response. Am J CLin Nutr 1988;48:1041-7.
12. Nilsson A, Ostman E, Preston T and Bjorck. Effects of Gi vs content of cereal fibre of the evening meal on glucose tolearance at a subsequent standardized breakfast. Eur. J Clin Nutr.200862, 712-720.
El índice de masa corporal (IMC) para los percentiles de edad por sexo se muestran en las Figuras 3-4, también denominadas Apéndice A. La Figura 3 muestra los percentiles de índice de masa corporal por edad para niños de 2 a 20 años. La Figura 4 muestra los percentiles de índice de masa corporal por edad para niñas de 2 a 20 años.
Apéndice B Niveles de presión sanguínea por sexo, edad y percentil de altura
Apéndice C Cálculo de aclaramiento de creatinina por Cockroft y Gault
Apéndice D: Prueba con comida (desayuno estandarizado)
Ensure Plus Next Generation Vanilla
Lista de ingredientes en orden descendente:
Agua, maltodextrina, almidón de maíz hidrolizado, sacarosa, aislado de proteína láctea, aceite de canola, CASEINATOS (caseinato de calcio, caseinato de sodio), aceite de maíz, MINERALES (citrato de sodio, citrato de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de potasio, fosfato de magnesio dibásico, fosfato cálcico tribásico, fosfato de potasio dibásico, sulfato ferroso, sulfato de zinc, sulfato de manganeso, sulfato cúprico, molibdato de sodio, yoduro de potasio, cloruro de cromo, selenato de sodio), aislado de proteína de soja, saborizante, lecitina de soja, celulosa, VITAMINAS (cloruro de colina, ácido ascórbico, acetato de dl-alfa tocoferilo, niacinamida, pantotenato de calcio, clorhidrato de piridoxina, clorhidrato de tiamina, riboflavina, palmitato de Vitamina A, beta caroteno, ácido fólico, filoquinona, biotina, Vitamina D3, cianocobalamina), carboximetilcelulosa sódica, goma gellan.
Puede contener: cloruro de sodio.
Análisis aproximado
Ejemplo 2
Un ensayo aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de lixisenatida en pacientes pediátricos (10-17 años) y adultos con diabetes tipo 2
Datos de PD y PK de respaldo
Pacientes adultos - Estadística descriptiva para AUC0:30-4:30h de glucosa en plasma previa a una comida corregida (mmol*h/L) por grupo de tratamiento - Población de PD evaluable
Estadística descriptiva para GLU-AUC030-430h corregida [mmol/L]
Lixisenatida Lixisenatida Lixisenatida Lixisenatida 10 pg
5 pg 10 pg 5 pq
Un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, con incremento de dosis de la seguridad, farmacocinética y farmacodinámica de lixisenatida en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 que no se controla adecuadamente con metformina e/o insulina basal
Resumen del ensayo clínico
1. FLUJOGRAMAS
1.1 DISEÑO GRÁFICO DEL ESTUDIO
El diseño gráfico del estudio del Ejemplo 3 se muestra en la Figura 17.
1.2 FLUJOGRAMA DEL ESTUDIO
Ċ
1.3.2 Visitas simples en los Días 14 y 28
Ċ
1.3.3 Visita simple el Día 42
INTRODUCCION Y FUNDAMENTOS INTRODUCCIÓN
La lixisenatida es un agonista del receptor del péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) potente y selectivo. El receptor GLP-1 es la diana para GLP-1 natural, una hormona incretina endógena que potencia la secreción de insulina dependiente de glucosa desde células beta y suprime la secreción de glucagón desde las células alfa en el páncreas. De manera similar al GLP-1 endógeno, la acción de la lixisenatida está mediada por una interacción específica con receptores de GLP-1, incluidos aquellos en las células alfa y beta pancreáticas. Después de una comida, la lixisenatida activa las siguientes respuestas fisiológicas individuales:
• Potencia la secreción de insulina de las células p de manera dependiente de la glucosa
• Suprime la secreción de glucagón por las células a
• Retarda el vaciado gástrico
La lixisenatida estimula la secreción de insulina solo cuando aumenta la glucosa en sangre, pero no con euglucemia, lo que limite el riesgo de hipoglucemia. En paralelo, se suprime la secreción de glucagón. En caso de hipoglucemia, el mecanismo de rescate de secreción de glucagón se conserva. La lixisenatida también enlentece el vaciado gástrico y reduce así la tasa en la que la glucosa derivada de la comida aparece en la circulación. El efecto sobre el vaciado gástrico puede contribuir a la reducción del peso corporal.
La lixisenatida mostró, además, una tendencia a la actividad insulinotrópica, que incluye potenciar la biosíntesis de insulina y estimular la proliferación de células beta en animales, y ha demostrado conservar la función de las células beta y prevenir la muerte celular (apoptosis) en células del islote pancreático humanas aisladas.
En resumen, la lixisenatida es un análogo de exendina con potente actividad agonista de GLP-1. El principal potencial terapéutico de la lixisenatida para bajar la glucosa en sangre en pacientes adultos con T2DM se ha establecido en estudios clínicos.
La lixisenatida (Lyxumia®) está aprobada desde 2013 en la Unión Europea, Japón, México y otras partes del mundo para el tratamiento de adultos con T2DM para lograr el control glucémico en combinación con medicamentos orales que bajan la glucosa e/o insulina basal cuando estos, junto con dieta y ejercicios, no proporcionan un control glucémico adecuado. Esta indicación puede variar ligeramente entre países donde está aprobada la lixisenatida.
Según el Resumen de características del producto, la dosis de 10 pg es la dosis inicial prevista para mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. Después de 2 semanas con 10 pg QD, la dosis debe aumentarse hasta 20 pg QD desde el Día 15. La dosis de 20 pg QD es la dosis de mantenimiento fija.
Hasta ahora se han establecido la seguridad y eficacia de los agonistas del receptor de GLP-1 aprobados en la actualidad en los EE. UU. para uso en pacientes menores que 18 años. Por lo tanto, hay escasa evidencia clínica sobre la cual basar una discusión de similitudes o diferencias terapéuticas esperadas entre los pacientes pediátricos y adultos con T2DM al administrar estos agentes.
En un estudio de farmacocinética de dosis única llevado a cabo con exenatida en 13 pacientes con diabetes tipo 2 y entre la edad de 12 y 16 años, la administración de exenatida (5 pg, en la dosis de iniciación en adultos) dio como resultado un AUC media (16 % menor) y Cmáx (25 % menor) ligeramente más bajas en comparación con las observadas en adultos (12). En función de las similitudes estructurales de lixisenatida y exenatida, estos resultados pueden tomarse en cuenta al diseñar los estudios clínicos propuestos con lixisenatida.
Un estudio de PK/PD previo (Ejemplo 2) en niños y adolescentes con diabetes tipo 2 (de 10 a 17 años) y en adultos con diabetes tipo 2 (como grupo testigo) fue un estudio multicéntrico que evaluó parámetros de PK, seguridad/tolerabilidad y PD después de una única administración s.c. de lixisenatida a 5 pg, 10 pg y placebo según un diseño aleatorizado, con doble enmascaramiento, con grupos cruzados. Todos los pacientes se trataron anteriormente con metformina. En 12 pacientes pediátricos, se observó una disminución no significativa en la glucosa en plasma (AUC0:30h-4:30h de glucosa en plasma) después de un desayuno líquido estandarizado con dosis únicas de 5 y 10 pg lixisenatida en comparación con placebo. En cambio, estas dosis únicas de lixisenatida redujeron significativamente la glucosa en plasma en comparación con placebo en 12 pacientes adultos con T2DM. La exposición a lixisenatida fue similar para ambos grupos de dosis en los pacientes pediátricos evaluables, mientras que, en pacientes adultos, la exposición a lixisenatida aumentó de manera proporcional con la dosis. En pacientes pediátricos, la exposición fue similar a la lograda en adultos para 5 pg de lixisenatida, pero más baja para 10 pg de lixisenatida. Las dosis únicas de 5 y 10 pg de lixisenatida fueron seguras y bien toleradas en pacientes pediátricos y adultos en este estudio de corta duración.
En conclusión, el Ejemplo 2 demostró perfiles de PK y PD semejantes en pacientes pediátricos y adultos con una dosis de 5 pg, así como ningún resultado de seguridad inesperado. Sin embargo, los resultados observados con una dosis de 10pg (dosis de iniciación en adulta) no son concluyentes. La dosis de 20 pg (dosis de mantenimiento en adultos) no se evaluó en este estudio.
En consecuencia, este estudio de dosis repetida, por lo tanto, se llevará a cabo para evaluar adicionalmente la PK, PD y seguridad en una dosis de 5, 10 y 20 pg antes de llevar a cabo un estudio de fase 3 amplio con la dosis terapéutica esperada.
Se proporciona información más detallada sobre lixisenatida (AVE0010) el Manual del Investigador.
2.2 FUNDAMENTOS
2.2.1 Fundamentos del estudio
El objetivo del presente estudio es evaluar la seguridad, farmacocinética y farmacodinámica de la administración de dosis QD subcutánea repetida de lixisenatida (5 gg, 10 gg y 20 gg) con respecto al placebo en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (10-17 años).
La T2DM en niños y adolescentes se ha convertido en un problema de salud pública cada vez más importante en todo el mundo. La T2DM se produce cuando la secreción de insulina es inadecuada para satisfacer la demanda aumentada generada por la resistencia a la insulina, que conduce a la deficiencia de insulina relativa (1) y frecuentemente se asocia con otras anomalías metabólicas, características de la resistencia a la insulina (dislipidemia, hipertensión, síndrome de ovario poliquístico, hígado graso) (2).
En coincidencia con la prevalencia creciente de obesidad en niños, la incidencia de T2DM en niños y adolescentes ha aumentado notoriamente. La obesidad es uno de los principales factores de riesgo que influyen sobre la sensibilidad a la insulina y conduce a la T2DM en pacientes pediátricos.
La patofisiología de T2DM en niños y adolescentes parece ser similar a la de adultos. El aumento de la diabetes en una población más joven probablemente está relacionado con el aumento de la obesidad en esta población.
Un estudio observó una relación inversa entre el índice de masa corporal y la edad de diagnóstico de T2DM entre adultos, y es posible que el grado de obesidad determine cuándo se desarrollará la diabetes. Es entonces razonable asumir que dichos agentes para bajar la glucosa asociados con la reducción del peso serán eficaces en la población pediátrica. Sin embargo, algunos factores, tales como el número de comorbilidades asociadas en los diferentes grupos etarios, y las diferencias en el tratamiento de niños / adolescentes en comparación con adultos dificultan estimar las similitudes y diferencias de los efectos del tratamiento en T2DM entre estas dos poblaciones.
En la actualidad, la metformina y la insulina son los únicos fármacos con aprobación reglamentaria en la mayoría de los países para el tratamiento de la diabetes pediátrica. Dado que aproximadamente la mitad de los jóvenes con T2DM no logra mantener el control glucémico cuando se trata con metformina sola o junto con intervenciones en el estilo de vida, la terapia con insulina a menudo es necesaria poco después del diagnóstico. Por lo tanto, existe la necesidad de más opciones de tratamiento para niños y adolescentes con T2DM.
2.2.2 Fundamentos para el diseño y evaluación de riesgos
Este es un estudio multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, con dosis repetida, con incremento de la dosis de lixisenatida cada 2 semanas comenzando con 5 gg, posteriormente 10 gg y 20 gg.
• Población del estudio
La población del estudio incluirá pacientes de sexo masculino y femenino con edades entre 10 y 17 años inclusive.
El uso de agonistas del receptor de GLP-1 puede asociarse con reacciones adversas gastrointestinales.
Por lo tanto, los pacientes pediátricos con enfermedad gastrointestinal grave asociada con náuseas prolongadas y vómitos, incluida gastroparesia grave no se incluirán en este estudio. Hasta la fecha, hay una experiencia terapéutica limitada con lixisenatida en pacientes adultos con insuficiencia renal moderada y no hay experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor que 30 mL/min) o enfermedad renal en estado avanzado. En consecuencia, los pacientes pediátricos con insuficiencia renal grave no se incluirán en el presente estudio.
• Dosis y régimen
En el presente estudio, el tratamiento con lixisenatida se iniciará con 5 gg QD durante 2 semanas, después se aumenta hasta 10 gg QD durante 2 semanas, después 20 gg QD durante 2 semanas. Este incremento de la dosis escalonado puede evitar o reducir los eventos adversos gastrointestinales observados frecuentemente con lixisenatida. La dosis de 5 gg corresponde al 50 % de la dosis inicial en adultos y 20 gg QD es la dosis de mantenimiento en adultos. Este estudio evaluará la lixisenatida administrada en combinación con metformina e/o insulina basal.
Los pacientes se incluirán con una dosis estable de metformina (sin modificación durante al menos 8 semanas antes de la aleatorización) y la dosis inicial de metformina deberá mantenerse sin modificación a lo largo de todo el estudio. La dosis de metformina en la mañana no se tomará antes de la última muestra de sangre y se puede retrasar hasta la hora del almuerzo o más tarde.
Cuando se agrega lixisenatida a la terapia existente con insulina basal, se puede considerar una reducción en la dosis de la insulina basal para reducir el riesgo de hipoglucemia, posiblemente cuando se inicia la dosificación con 20 pg, según el criterio del investigador.
• Condición de administración
La lixisenatida debe administrarse mediante inyección subcutánea profunda, alternando entre las paredes abdominales anterolateral izquierda y derecha y posterolaterales izquierda y derecha, los muslos o antebrazos. Dentro de un área dada, la ubicación debe cambiarse (rotarse) cada vez para evitar reacciones cutáneas en el sitio de la inyección.
La lixisenatida se administrará subcutáneamente en el centro aproximadamente 30 minutos antes del inicio del desayuno estandarizado en los Días 14, 28 y 42. Los demás días se administrará en un plazo de 1 hora antes del desayuno en pacientes ambulatorios.
2.2.3 Fundamentos para los parámetros específicos
La hipoglucemia y la hipoglucemia sintomática se monitorizarán cuidadosamente al notificar los eventos adversos y el control periódico de la glucemia; se proporcionará un dispositivo apropiado para la automonitorización de la glucosa en plasma (monitorizada por los progenitores) a los participantes (Sección 4.2.2).
Se aplicará monitorización de los niveles de enzimas pancreáticas en este estudio. Esta es una práctica establecida en ensayos clínicos que implican agonistas del receptor del péptido 1 similar a glucagón tras informes de pancreatitis durante el tratamiento de la T2DM con esta clase terapéutica (3). El diagnóstico de pancreatitis requiere satisfacer dos de los siguientes tres criterios: niveles de amilasa/lipasa tres o más veces superiores al límite normal, dolor abdominal característico y/o hallazgos característicos de la pancreatitis aguda en la obtención de imágenes por tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear.
Puede producirse la formación de anticuerpos anti-lixisenatida. Por lo tanto, se medirán antes de la primera dosificación el Día- 1 (inicio), y después de la dosificación repetida 14 días a 5 pg, 10 pg y 20 pg. Pueden producirse reacciones alérgicas sistémicas, así como otras reacciones de hipersensibilidad que se han observado en ensayos clínicos con lixisenatida, p. ej., erupción cutánea o exantema, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad con o sin la presencia de anticuerpos anti-lixisenatida.
2.2.4 Comités del estudio
El patrocinador puede solicitar la opinión de expertos independientes en el campo de la alergia para que analicen los casos de reacciones alérgicas o similares a alérgicas con enmascaramiento en relación con el tratamiento del estudio. De manera similar, en casos de pancreatitis, los eventos pueden ser analizados por expertos en gastroenterología independientes.
3 SELECCIÓN DE PACIENTES
3.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Datos demográficos
101. Pacientes de sexo masculino o femenino con edades >10 y <18 años (al menos 4 pacientes menores de 16 años) 102. Índice de masa corporal (IMC) >85to percentil para la edad y el sexo; IMC <50 kg/m2; peso corporal > 50 kg Estado de salud
103. Pacientes de sexo masculino y femenino con diabetes mellitus tipo 2 documentada controlada de manera insuficiente con una dosis de metformina >1000 mg/día (o la dosis máxima tolerada según la opinión del Investigador) en un régimen estable durante 8 semanas antes de la aleatorización y/o insulina basal estable sola o en combinación durante 12 semanas antes de la aleatorización
104. HbAlc >6,5 % y <11 % en la selección
105. Péptido C en ayunas en la selección >0,6 ng/mL (0,20 nmol/L)
106. Resultado negativo de prueba de autoanticuerpos anti-proteína asociada a insulinoma (IA2) y anti-ácido glutámico descarboxilasa (GAD)
107. Las mujeres que menstrúan (incluso si es irregular) deben tener una prueba de embarazo negativa parala inclusión y acordar repetir pruebas de embarazo en las visitas designadas a lo largo del estudio.
Regulaciones
I08. Suministro de Formulario de consentimiento informado firmado por el(los) progenitor(es)/representante legal del paciente. Además, suministro de Formulario de asentimiento firmado por el paciente menor de edad o Formulario de consentimiento informado firmado por menores de edad emancipados o maduros (definido por las leyes locales) I 09. Cubierto por un sistema de seguro de salud, cuando corresponda, y/o de conformidad con las recomendaciones de las leyes nacionales vigentes relacionadas con la investigación biomédica.
I 10. Que no es bajo supervisión administrativa ni legal.
3.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
3.2.1 Criterios de exclusión relacionados con la metodología del estudio
E 01. Si es mujer, embarazo en curso (definido como una prueba de embarazo en suero positiva), en lactancia E 02. Paciente de sexo femenino posmenárquica sexualmente activa que no acepta usar un método de anticoncepción adecuado y muy eficaz a lo largo de la duración del estudio y según la regulación local (es decir, anticoncepción hormonal, condón, etc.).
E 03. Diabetes distinta de diabetes mellitus tipo 2
E 04. Antecedentes de descompensación metabólica aguda tal como cetoacidosis diabética en los últimos 3 meses E 05. Glucosa en plasma en ayunas >250 mg/dL (>13,9 mmol/L) en la selección
E 06. Hemoglobinopatía o anemia hemolítica
E 07. Recurrencia de hipoglucemia o insensibilidad a la hipoglucemia grave según la opinión del investigador E 08. Hipertensión no controlada, tratada o no tratada por encima del 99o percentil para la edad y el sexo en niños (ver el A péndice A)
E 09. Cualquier anomalía clínicamente significativa identificada en el examen físico, pruebas de laboratorio, ECG o signos vitales en el momento de la selección que en opinión del Investigador o cualquier subinvestigador dificultaría la implementación del protocolo o la interpretación de los resultados del estudio o impediría la participación segura del paciente en este protocolo tal como tumor maligno activo, hipotiroidismo o hipotiroidismo no controlado o enfermedades sistémicas importantes, etc. (los pacientes eutiroideos en terapia de reemplazo se incluirán si la dosificación de tiroxina es estable durante al menos tres meses previos a la visita de selección)
E 10. Recepción de productos sanguíneos o plasmáticos en los 3 meses previos al momento de la selección E 11. Paciente/Progenitor(es) considerados por el investigador o cualquier subinvestigador como inapropiados para este estudio por cualquier motivo (p. ej., imposibilidad para cumplir los requisitos del protocolo específicos, tales como visitas programadas, administración s.c. del IMP QD por autoinyección o rechazo de toda asistencia del servicio de enfermaría a domicilio para las inyecciones s.c. del IMP, etc.)
E 12. Uso de otros agentes antidiabéticos o hipoglucémicos orales o inyectables distintos de metformina e insulina basal (p. ej., inhibidor de alfa glucosidasa, agonista de receptor de GLP-1, inhibidores de DPP-IV, insulina de acción corta, etc.) en los 1 meses previos al momento de la selección
E 13. Uso de glucocorticoides sistémicos (excluida la aplicación tópica o formas inhaladas) durante una semana o más en los 3 meses previos al momento de la selección
E 14. Paciente que haya recibido o recibe medicamentos psicotrópicos
E 15. Paciente que recibe tratamiento con medicamentos para la reducción del peso (incluso tratamiento antiobesidad) E 16. Probabilidad de requerir tratamiento durante la fase de selección y la fase de tratamiento con fármacos no admitidos por el protocolo del estudio clínico
E 17. Uso de cualquier fármaco en investigación en los 3 meses previos a la selección
3.2.2 Criterios de exclusión relacionados con el conocimiento actual sobre lixisenatida
E 18. Antecedentes clínicamente relevantes de enfermedad gastrointestinal asociada con náuseas y vómitos prolongados, incluidas, pero sin limitarse a, gastroparesia y enfermedad de reflujo gastroesofágico que requiere tratamiento médico, en los 6 meses previos al momento de la selección
E 19. Cualquier tratamiento previo con lixisenatida
E 20. Reacción alérgica a cualquier agonista del receptor de GLP-1 en el o a metacresol
E 21. Antecedentes de pancreatitis sin causa aparente, pancreatitis crónica, pancreatectomía, cirugía de estómago/gástrica, enfermedad intestinal inflamatoria
E 22. Antecedentes personales o familiares de cáncer de tiroides medular (MTC, por sus siglas en inglés) o afecciones genéticas que predisponen a MTC (p. ej., múltiples síndromes de neoplasia endocrina)
E 23. Antecedentes conocidos de uso abusivo de estupefacientes o alcohol en los 6 meses previos al momento de la selección
E 24. Hallazgos de laboratorio al momento de la selección:
- Elevaciones en las pruebas de sangre renales (creatinina sérica >1,0 mg/dL) y/o hepáticas (ALT, AST y/o bilirrubina) >2 veces el límite superior de lo normal (ULN, por sus siglas en inglés) para la edad.
- Hemoglobina <11 g/dL y/o neutrófilos <1500/mm3 y/o plaquetas <100.000/mm3
- Calcitonina >20 pg/mL
- Amilasa y/o lipasa 3 veces mayor que el límite superior
- Resultado positivo en cualquiera de las siguientes pruebas: antígeno superficial de la hepatitis B (HBs Ag), anticuerpos anti-virus de la hepatitis C (anti-HCV)
E 25. Alcoholemia positiva
E 26. Resultado positivo en análisis de estupefacientes en la orina (anfetaminas/metanfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína, opioides)
E 27. Insuficiencia renal grave definida con aclaramiento de creatinina <30 mL/min/1,73m2 al usar la Fórmula de Schwartz revisada (4)
0,413 *H t
GFR = _____
^ rsusro
CrCl (mL/min/1,73 m2) - Ht: Altura en cm - Crsuero (mg/dL)
4 EVALUACIÓN DEL MEDICAMENTO EN INVESTIGACIÓN
4.1 FARMACODINÁMICA
4.1.1 Parámetros farmacodinámicos
• Glucosa en plasma
- el cambio con respecto al valor inicial en AUCü-4,5 para glucosa en plasma después de dosificación repetida 14 días a 20 pg el Día 42 (GLU-AUCo-4,5). El GLU-AVCo-4,5 se define como el perfil de área bajo la concentración de glucosa en plasma en el tiempo desde el momento de la inyección del IMP hasta 4:30 horas después (T4,5). El AUC se calculará al usar la regla trapezoidal.
- el cambio con respecto al valor inicial en la variación de la glucosa en plasma posprandial 1 hora posprandial y 2 horas posprandial después de la dosificación repetida 14 días a 5 pg, 10 pg y 20 pg el Día 14, 28 y 42:
o la variación de la glucosa en plasma posprandial 1 hora posprandial (1H-PPG) se calculará como la diferencia entre el valor de la glucosa en plasma 1 hora después de la prueba con comida (T1,5) y el valor de glucosa en plasma antes del momento de la inyección (T0): 1H-PPG = PG-T1,5 - PG-T0
° la variación de la glucosa en plasma posprandial 2 horas posprandial (2H-PPG) se calculará como la diferencia entre el valor de la glucosa en plasma 2 horas después de la prueba con comida (T2,5) y el valor de glucosa en plasma antes del momento de la inyección (T0): 2H-PPG = PG-T2,5 - PG-T0
• HbA1c
- Cambios desde el inicio hasta la semana 6
• Peso corporal
- Cambios desde el inicio hasta la semana 6
4.1.2 Métodos de evaluación
4.1.2.1 Glucosa en plasma
Las evaluaciones de glucosa en plasma están planificadas el Día -1 (V2) (Inicio), Día 14 (V3), Día 28 (V4) y Día 42 (V5). Se tomarán muestras de sangre como se indica a continuación en la Tabla 1
Tabla 1 - Muestreo de sangre para glucosa en plasma
Tiempo (hora/min) 0 H 1H 1H30 2H 2H30 3H30 4H30
T (h) T0 a T1 T1,5 T2 T2,5 T3,5 T4,5
Visita/Día:
V2/Día-1 X X X X X X X
V3/D14 X X X
V4/D28 X X X
V5/D42 X X X X X X X
a 30 min antes de la ingesta del desayuno estandarizado y antes de la administración del IMP en V3/D14, V4/D28 y V5/D42
El primer muestreo de sangre (T0) para la glucosa en plasma se extraerá en ayunas (es decir, los pacientes harán ayuno durante la noche aproximadamente 10 horas), 30 min antes del desayuno estandarizado y antes de la dosificación en los Días 14, 28 y 42.
Las muestras para la glucosa en plasma se analizarán en un laboratorio central. Se proporcionará información detallada sobre la extracción para la muestra, su gestión y métodos bioanalíticos para la glucosa en plasma en el manual del laboratorio.
4.1.2.2 HbA1c
Se cuantificará la HbA1c en un laboratorio central certificado con nivel I de laboratorio centran "Programa nacional de estandarización de la glucohemoglobina" (NGSP, por sus siglas en inglés).
La HbA1c se cuantificará en la selección (V1) y el Día 42 (V5).
Se proporcionará información detallada sobre la extracción para la muestra, su gestión y métodos bioanalíticos para la HbA1c en el manual del laboratorio.
4.1.2.3 Peso corporal
Se debe obtener el peso corporal del paciente cuando esté usando ropa interior o ropas muy ligeras y sin calzados y con la vejiga vacía. Se debe usar la misma balanza a lo largo de todo el estudio y se calibrará periódicamente según lo recomienda el fabricante.
Se recomienda el uso de balanzas de equilibrio; si se usan balanzas digitales, la prueba con pesos estándares es de particular importancia. La superficie del piso sobre la cual se apoya la balanza deber ser dura y no debe estar alfombrada ni cubierta con otro material blando. La balanza se debe equilibrar con pesos en cero y la barra de la balanza se debe alinear. El paciente debe estar de pie en el centro de la plataforma, ya que estar de pie descentrado puede afectar la medición. Los pesos se mueven hasta que la barra se equilibra (las flechas se alinean). Se lee y registra el peso en el e-CRF y en Datos fuente. Los pesos autonotificados no son aceptables; los pacientes no deben leer las balanzas por sí mismos.
El peso corporal se medirá en la selección, el Día -1, Día 14, Día 28, Día 42 y en la visita del fin del estudio.
4.1.2.4 Diario del paciente
La información registrada en el diario documentará el cumplimiento del tratamiento con IMP (lixisenatida/placebo), así como la seguridad y tolerabilidad y estos registros se analizarán detenidamente también en cada visita en el centro. Todos los pacientes recibirán 1 diario en la visita V2 y lo llevarán de nuevo al centro en cada visita siguiente durante el tratamiento. Se instruirá a los pacientes/progenitores sobre cómo completarlo cada día.
El diario incluye secciones para registrar:
Hora y dosis de inyecciones del IMP (durante el período de tratamiento),
Cualquier cambio en la dosis de metformina o dosis faltante(s) y hora, si la hubiere,
Cualquier cambio en la dosis diaria de insulina basal y hora o dosis faltante(s), si la hubiere, Cualquier cambio o nuevo medicamento concomitante,
Eventos adversos, incluidos signos y síntomas que sugieran hipoglucemia (posiblemente documentada con la medición de "glucosa en plasma automonitorizada" o glucosa en plasma monitorizada por otros) y reacciones en el sitio de la inyección local, si las hubiere.
Todos los pacientes recibirán 1 diario en la visita V2 y lo llevarán de nuevo al centro en cada visita siguiente durante el tratamiento. Se instruirá a los pacientes/progenitores sobre cómo completarlo cada día.
4.1.3 Cronograma de evaluación
El cronograma de la evaluación se puede encontrar en el flujograma del período (Sección 1.3).
Tabla 2 - Número de muestras
Glucosa en plasma HbA1c
Por paciente (7x2)+(3x2) a 2
Total por paciente 20 2
Total para el estudio (n pacientes) 20 * 24=480 2 * 24=48
a 7 puntos de tiempo el Día-1 (V2) y Día 42 (V5) - 3 puntos de tiempo los días 14 y 28 (V3 y V4),
4.2 SEGURIDAD
El cronograma de evaluación deberá adaptarse a las especificidades del compuesto y los objetivos del estudio. Lista sugerida a continuación:
4.2.1 Características de los datos demográficos iniciales:
Las características de los datos demográficos iniciales consistirán en:
1. Edad (años)
2. Altura (cm)
3. Peso corporal / Índice de masa corporal
4. Raza/ Grupo étnico
5. Sexo
6. Antecedentes de diabetes que incluyen:
- Fecha del diagnóstico de la diabetes;
- Fecha de inicio, dosis diaria y régimen de administración del tratamiento de base en la selección: metformina, insulina basal, si la hubiere
7. Estadio de Tanner (Apéndice B)
4.2.2 Evaluación de seguridad en el inicio y durante el estudio.
Las investigaciones de la tolerabilidad en el inicio y durante el estudio consistirán en:
1. Examen físico (incluye como mínimo: auscultación cardíaca y respiratoria; pulso arterial periférico; pupila, rodilla, tendón de Aquiles y reflejos cutáneos plantares; ganglios linfáticos periféricos y examen del abdomen), temperatura corporal (°C), signos vitales (frecuencia cardíaca, presión sanguínea sistólica y diastólica medida después de 10 minutos en posición de reposo supina).
2. Peso corporal (kg).
3. Pruebas de laboratorio (en ayunas para muestras de sangre):
• Hematología: recuento de eritrocitos, hematocrito, hemoglobina, recuento de leucocitos con diferencial (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos), plaquetas.
• Bioquímica:
- Electrolitos en plasma/suero: sodio, potasio, cloruro, calcio;
- Función hepática: AST, ALT, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa, bilirrubina total y conjugada; - Enzimas pancreáticas: amilasa, lipasa
- Función renal: urea, creatinina;
- Metabolismo: glucosa, albúmina, proteínas totales, colesterol total, triglicéridos;
- Toxicidad muscular potencial: creatina fosfocinasa.
- Calcitonina (marcador tumoral de célula c tiroidea) solo en la selección
4. Pruebas serológicas: antígeno de la hepatitis B, anticuerpos de la hepatitis C
5. Análisis de orina: proteínas, glucosa, eritrocitos, leucocitos, cuerpos cetónicos y pH. (Debe adaptarse según las tiras reactivas del centro del investigador)
- Cualitativa: Se debe aplicar una tira reactiva en una muestra de la primera micción para la detección cualitativa al usar una tira reactiva.
- Cuantitativa: Se requerirá una medición cuantitativa de la glucosa, proteína, recuento de eritrocitos y leucocitos en el caso de que la prueba con la muestra de orina sea positiva para cualquiera de los parámetros anteriores mediante la tira reactiva en orina (p. ej., para confirmar cualesquiera parámetros de tira reactiva positivo mediante una medición cuantitativa).
6. Análisis de estupefacientes en la orina: anfetaminas/metanfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína y opioides.
7. Prueba de alcohol en aliento.
8. Si es de sexo femenino, prueba de beta-HCG en plasma.
9. Anticuerpos anti-lixisenatida
10. Los eventos adversos, notificados espontáneamente por el paciente u observados por el Investigador, se monitorizarán;
11. Los ECG de 12 derivaciones estándar (ECG de seguridad) se registran después de al menos 10 minutos en posición supina al usar un (agregar tipo de grabador y compañía) dispositivo electrocardiográfico. Los electrodos se posicionarán en el mismo lugar en cada ECG que se registre durante el estudio (los sitios de acoplamiento de las derivaciones se marcarán con un bolígrafo indeleble).
En caso de triplicado (es decir, valor inicial en TDU), se registrarán 3 ECG en un plazo de 5 minutos con al menos 1 minuto entre 2 duplicados.
Cada ECG consiste en un registro durante 10 segundos de las 12 derivaciones simultáneamente, que conduce a: • Un único electrocardiograma de ECG de 12 derivaciones (25 mm/s, 10mm/mV) con evaluación con corrección automática de la frecuencia cardíaca, PR, QRS, QT, QTc (mediante el dispositivo de ECG), que incluya fecha, hora, iniciales y el número del paciente, firma del médico de la investigación y al menos 3 complejos para cada derivación.
La opinión médica del Investigador y los valores automáticos se registrarán en el e-CRF. El electrocardiograma se conservará en el centro.
• Un almacenamiento digital que permite la lectura adicional eventual por un laboratorio central de ECG: cada archivo digital se identificará con la hora teórica (día y hora DxxTxxHxx), fecha real y hora real (hora del grabador), código del estudio del Patrocinador, número de paciente (es decir, 3 dígitos), iniciales (es decir, 3 caracteres), y números del centro y país, si son relevantes. El registro digital, el almacenamiento de datos y la transmisión (cuando sea solicitada) deben cumplir todos los requisitos reglamentarios aplicables (es decir, FDA 21 CFR, parte 11).
12. Medición de glucosa en plasma medición automonitorizada
Se suministrará a todos los pacientes un medidor de glucosa en plasma, los suministros correspondientes (lancetas, tiras de prueba, etc.) y diarios en la visita V2 (semana -1) para llevar a cabo la automedición de la glucosa en plasma (o por otros) y su registro. Los medidores de glucosa deben calibrarse según las instrucciones dadas en el prospecto del producto y el centro del estudio debe verificar también periódicamente los medidores de glucosa al usar las disoluciones de control proporcionadas para la validez de los datos. En la visita V2 (semana -1), se capacitará a los pacientes y su(s) "progenitor(es) referente(s)" para medir con precisión los valores de glucosa en plasma con el medidor de glucosa. Se instruirá a los pacientes a llevar sus medidores de glucosa a cada visita en el centro.
Es responsabilidad del investigador explicar la necesidad de medir la glucosa en los momentos indicados más adelante. La capacitación se repetirá tan a menudo como sea necesario en las visitas del estudio y en las revisiones del personal del centro del estudio del diario del paciente en cada visita. El paciente/progenitor medirá los valores de glucosa en plasma al usar el medidor de glucosa en sangre proporcionado por el patrocinador y los registrará en el diario del paciente.
Se instruirá al paciente a llevar a cabo las mediciones de SMPG:
• Valor en ayunas al menos 3 veces a la semana o más para pacientes tratados con insulina basal, según se indique médicamente
• Y para todos los pacientes tratados con o sin insulina basal, cada vez que se considere que una medición es útil, p. ej., cuando los pacientes sienten síntomas hipoglucémicos, el paciente deberá medir la glucosa en plasma (u otros, si corresponde), si es posible. Se debe instruir a los pacientes a que midan sus niveles de glucosa en plasma antes de la administración de glucosa o la ingesta de carbohidratos, cuando se sospeche hipoglucemia (ver XX en el protocolo) a menos que las consideraciones de seguridad exijan una contramedida de glucosa/carbohidrato inmediata antes de la confirmación. Los valores se ingresarán en el diario individual del paciente y se transcribirán en el e-CRF.
4.3 ANTICUERPOS ANTI-LIXISENATIDA
4.3.1 Cronograma de muestreo
Se extraerán muestras de plasma de todos los pacientes para determinar si tienen anticuerpos anti-lixisenatida el Día -1/Día 14 /Día 28 /Día 42 antes de la administración del fármaco del estudio. Se proporcionarán los procedimientos para la extracción, almacenamiento y envío en un manual aparte.
4.3.2 Número de muestras
Tabla 3 - Número de muestras de plasma para anticuerpos anti-lixisenatida
Anticuerpos anti-lixisenatida
Total por paciente 4
Total para pacientes (n=24) 96
4.3.3 Procedimiento de manipulación de muestras para anticuerpos anti-lixisenatida
Tabla 4 - Método bioanalítico
Analito Anticuerpos anti-lixisenatida
Matriz Plasma
Técnica analítica Biacore
Límite inferior de cuantificación corte
Rango del ensayo no relevante
Analito Anticuerpos anti-lixisenatida
Volumen del ensayo 100 pL
Centro de bioanálisis Dept. of Disposition, Safety and Animal Research (DSAR), sanofi aventis, Frankfurt Referencia de método RPSMPK-DOH0754-BM1-EN-E01
4.4 FARMACOCINÉTICA
4.4.1 Cronograma de muestreo
El cronograma de muestreo para la extracción de sangre se puede encontrar en la Tabla 5 y en el flujograma del período (Sección 1.3).
Tabla 5 - Muestreo de sangre para concentraciones en plasma de lixisenatida
Tiempo (hora/min) 0 H 0H30 1 H 1H30 2 H 2H30 3H30 4 H T (h) T0 a T0,5 b T 1 T1,5 T2 T2 ,5 T3 ,5 T4,5 Visita/Día:
V3/D14 P00 P01 P02 P03
V4/D28 P00 P01 P02 P03
V5/D42 P00 P01 P02 P03 P04 P05 P06 P07 a Antes de la administración del IMP
b Poco antes de la ingesta del desayuno estandarizado
4.4.2 Número de muestra de farmacocinética
Tabla 6 - Número de muestras de plasma
lixisenatida
Por paciente Total para el estudio (n pacientes) (4 x2)+8 =16 16 * 24=384 a 4 puntos de tiempo el Día 14 (V3) y Día 28 (V4) - 8 puntos de tiempo el Día 42 (V5)
4.4.3 Procedimiento de manipulación de muestras
Se deben proporcionar procedimientos especiales para la extracción, almacenamiento y envío en el manual del laboratorio.
Tabla 7 - Resumen de procedimientos de manipulación
Volumen de muestra de sangre 2 mL
Anticoagulante K3 EDTA
Procedimientos de manipulación "Ver Apéndice B del protocolo
División de alícuota de plasma 2 tubos con uno que contiene al menos 0,5 mL Condiciones de almacenamiento del plasma -20 °C
Condiciones de envío del plasma Sobre hielo seco
4.4.4 Métodos bioanalíticos
Las concentraciones en plasma de lixisenatida se determinaron al usar un método de ensayo de inmunoadsorción enzimática tipo sándwich con doble anticuerpo validado con un LLOQ (límite inferior de cuantificación) de 5,5 pg/mL y un volumen de ensayo de 120 pL.
Tabla 8 - Resumen de método bioanalítico
Analito lixisenatida
Matriz Plasma
Técnica analítica ELISA "tipo sándwich" con doble anticuerpo
Límite inferior de cuantificación 5,5 pg/mL
Volumen del ensayo 120 pL
Centro de bioanálisis Covance laboratories Inc, Chantilly, Francia
Referencia de método VA 20151-1130 / DOH1317
4.4.5 Parámetros farmacocinéticos
Los siguientes parámetros farmacocinéticos se calcularán al usar métodos no compartimentales a partir de las concentraciones en plasma obtenidas después de la administración repetidas de dosis. Los parámetros incluirán, pero no se limitan a los siguientes.
Tabla 9 - Lista de parámetros farmacocinéticos y definiciones
Parámetros Fármaco/Analito Matriz Definición/Cálculo
Cmáx lixisenatida Plasma Concentración en plasma máxima observada durante el período de tratamiento respectivo,
tmáx lixisenatida Plasma Tiempo hasta alcanzar la Cmáx
El área bajo la curva de concentración en plasma con respecto al tiempo AUC0-4,50 lixisenatida Plasma calculada al usar el método trapezoidal desde el tiempo cero (escala de lixisenatida) hasta el tiempo de 4,30 horas después de la dosis
4.5 VOLUMEN DE SANGRE EN MUESTRA
El volumen de muestra de sangre debe presentarse en una tabla.
Tabla 10 - Volumen de muestra de sangre por paciente
Tipo Volumen por muestra Número de muestra Total Pruebas de serología 2,5 mL 1 2,5 mL Autoanticuerpos 3,5 mL 1 3,5 mL Calcitonina 2,0 mL 1 2,0 mL p-HCG (si corresponde) 1,1 mL 1 1,1 mL Hematología 2,0 mL 2 4,0 mL Bioquímica 2,5 mL 2 5,0 mL Amilasa, lipasa solo 2,5 mL 4 10,0 mL HbA1c 2,0 mL 2 4,0 mL Glucosa en plasma 1,2 mL 20 24 mL Lixisenatida Farmacocinética 2 mL 16 32 mL Anticuerpos anti-lixisenatida 1 mL 4 4 mL Total si es hombre 91 mL Total si es mujer 92,1 mL
El volumen de muestra de sangre total aproximado en niños es 91 ml y 92,1 mL para pacientes de sexo masculino y femenino, respectivamente (aproximado debido a la sangre descartada cuando se coloca el catéter en cada período). La cantidad de volumen de sangre por visita no superará los 32 mL (la mayor será en la Visita 5).
Pueden ser necesarias muestras adicionales si cualquier resultado de laboratorio está fuera del rango normal o para fines de seguridad.
4.6 USO FUTURO DE MUESTRAS
No corresponde.
5 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Druet C, Tubiana-Rufi N, Chevenne D, Rigal O, Polak M, Levy-Marchal C. Characterization of insulin secretion and resistance in type 2 diabetes of adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2006: 91: 401-4.
2. Miller J, Silverstein JH, Rosenbloom AL. Type 2 diabetes in the child and adolescent. En: Lifshitz F (ed) Pediartric Endocrinology: quinta edición, tomo 1. New York, Marcel Dekker 2007: págs. 169-88.
3. Olansky L.: Do incretin-based therapies cause acute pancreatitis? J Diabetes Technol 2010; 4:2228-9
4. Schwartz GJ, Muñoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. New Equations to Estimate GFR in Children with c Kd . J Am Soc Nephrol. 2009 Mar;20(3):629-37
Apéndice A Niveles de presión sanguínea por sexo, edad y altura
Niveles de presión sanguínea para niños por edad y percentil de altura
Niveles de presión sanguínea para niñas por edad y percentil de altura
Apéndice B Estadio de Tanner
Clasificación de los estadios de pubertad de Tanner Clasificación de estadios de madurez sexual en niñas
Clasificación de estadios de madurez sexual en niños
Claims (15)
1. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso en un método de tratamiento de pacientes pediátricos que padecen diabetes mellitus tipo 2.
2. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para uso según la reivindicación 1, en donde la lixisenatida o/y la sal farmacéuticamente aceptable de esta se administra como una terapia complementaria para metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
3. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para uso según la reivindicación 2, en donde la metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta se prepara para administración oral.
4. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente que necesita el tratamiento pediátrico tiene una edad de al menos 10 años.
5. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente que necesita el tratamiento pediátrico tiene una edad menor que 18 años.
6. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la diabetes mellitus tipo 2 se ha diagnosticado al menos tres meses.
7. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la diabetes mellitus tipo 2 no se contra adecuadamente mediante monoterapia con metformina, mediante monoterapia con una insulina basal o mediante una combinación de metformina y una insulina basal.
8. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente que necesita el tratamiento pediátrico es obeso.
9. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente que necesita el tratamiento pediátrico tiene un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2 o al menos 31 kg/m2.
10. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la lixisenatida se administra aproximadamente 30 min antes del desayuno.
11. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en el comienzo del tratamiento con lixisenatida o/y la sal farmacéuticamente aceptable de esta, el paciente tiene una concentración de glucosa en plasma en ayunas de al menos 8 mmol/L o al menos 8,5 mmol/L.
12. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en el comienzo del tratamiento con lixisenatida o/y la sal farmacéuticamente aceptable de esta, el paciente tiene una concentración de glucosa en plasma posprandial a las 2 horas de al menos 11,1 mmol/L o al menos 12 mmol/L.
13. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en el comienzo del tratamiento con lixisenatida o/y la sal farmacéuticamente aceptable de esta, el paciente tiene una variación en la glucosa del al menos 3 mmol/L, en donde la variación de glucosa es la diferencia de la concentración de glucosa en plasma posprandial a las 2 horas y la concentración de glucosa en plasma 30 minutos antes de una prueba con comida.
14. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en el comienzo del tratamiento con lixisenatida o/y la sal farmacéuticamente aceptable de esta, el paciente tiene un valor de HbA1c de al menos aproximadamente 7 %, al menos aproximadamente 7,5 %, al menos aproximadamente 8 %, al menos aproximadamente 8,5 %, al menos aproximadamente 8,65 % o al menos aproximadamente 9 %.
15. Lixisenatida o/y una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la lixisenatida o/y la sal farmacéuticamente aceptable de esta se administra mediante una inyección por día.
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