JP7274258B2 - リキシセナチドを用いた小児２型真性糖尿病患者の治療 - Google Patents

リキシセナチドを用いた小児２型真性糖尿病患者の治療 Download PDF

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Description

本発明の主題は、小児科における使用のためのｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン－４（１－３９）－Ｌｙｓ６－ＮＨ２（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）または／およびその薬学的に許容される塩である。本発明のさらに別の主題は、（ａ）リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩、ならびに（ｂ）メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩を含む、小児科における使用のための組合せ医薬である。
さらに別の態様は、それを必要とする小児患者に、場合によりメトホルミンと組み合わせて、リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩を投与することを含む、小児患者を治療するための方法である。
健常人において、膵臓によるインスリンの放出は、血中グルコースの濃度に厳密には結びついている。食事後に現れる血中グルコースレベルの上昇は、インスリン分泌のそれぞれの増加によって急速に相殺される。空腹状態において、血漿インスリンレベルは、インスリン感受性臓器および組織へのグルコースの連続供給を確実にし、夜間に肝グルコース産生を低いレベルに保持するのに十分な基礎値まで低下する。
１型糖尿病とは対照的に、一般的に、２型真性糖尿病では、インスリンが欠乏していないが、多くの場合、特に進行性の症例では、インスリンでの治療は、必要に応じて、経口投与された抗糖尿病薬と組み合わせて、最も適した治療法としてみなされる。
初期症状のないままで数年間の血中グルコースレベルの上昇は、重大な健康リスクを表している。米国において大規模なＤＣＣＴ試験（非特許文献１）により、慢性的に血中グルコースレベルの上昇が糖尿病合併症の発症の主な理由であることが明確に示された。糖尿病合併症の例は、網膜症、腎症またはニューロパチーにおいておそらくそれ自体で現れ、失明、腎不全および四肢の喪失をもたらし、心臓血管疾患リスクの増加を伴う微小血管および大血管の損傷である。したがって、糖尿病の改善された治療法は、主に血中グルコースを生理学的範囲内にできるだけ近づけることを目的としなければならないと結論付けることができる。
２型真性糖尿病に罹患している体重超過の患者、例えば、ボディマス指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ２を有する患者には特定のリスクが存在する。これらの患者において、糖尿病のリスクは体重超過のリスクと重複し、例えば、正常体重の２型真性糖尿病患者と比較して心臓血管疾患の増加に至る。
最近まで、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、ほぼ専ら成人病であった。小児の肥満有病率の増加と同時に、小児および青少年におけるＴ２ＤＭの発生率は、思春期に診断されたＴ２ＤＭのすべての新規症例の３分の１程度を占めるに至るまで著しく増加している。
Ｔ２ＤＭを患う小児／青少年は、ＧＨ／ＩＧＦ－１軸の生理学的変化に起因して、インスリン抵抗性が起こる場合、通常、思春期の中期から後期にかけて１０歳超で診断される。成人と同様に、小児／青少年における２型糖尿病の発生率は、いくつかの民族集団（例えば、アメリカインディアン、アフリカ系アメリカ人、アジア太平洋諸島およびヒスパニック系）において最も高い（非特許文献２）。
糖尿病は、ＥＭＡ小児科ワーキングパーティーが、小児用の医薬品の研究開発を行うべきであると考える治療領域である。２型糖尿病は、小児患者においてより早期のおよびより積極的な経過を有する場合がある；したがって、小児患者は、合併症を発症するリスクがより高くなる可能性があり、疾患の初期段階において可能な限り最良の血糖コントロールを必要とする。
小児のＴ２ＤＭは、潜在的な治療に重要な影響を及ぼすいくつかの点で成人とは異なる。思春期は、小児の２型糖尿病の発症において主要な役割を果たすと考えられている。思春期には、インシュリン作用に対する抵抗性が高まり、高インスリン血症を引き起こす。成長ホルモンは、思春期においてインスリン抵抗性を引き起こす候補として考えられている。成長ホルモンの平均レベルは、インスリン作用の低下と同時に、思春期において一過性に増加する。この情報を考慮すると、小児の２型糖尿病の呈示時のピーク年齢が、思春期の中期の通常年齢と一致することは驚くべきことではない。インスリン抵抗性に関して遺伝的素因を有する個体において、環境リスクへの曝露に加えて、思春期におけるインスリン抵抗性の追加負担が、正常な耐糖能を有する代償性高インシュリン血症の状態から、思春期を超えて継続する不十分なインスリン分泌およびグルコース不耐性にバランスを変化させることがある（非特許文献３）。
米国では、２型小児真性糖尿病患者の約１２％が、メトホルミン単独療法を受け、約３４％がインスリン単独療法を受けた（ＤｏｍｂｒｏｗｓｋｙおよびＢａｒｒｅｔｔ、小児におけるＩＩ型真性糖尿病：小児医療情報システム（ＰＨＩＳ）データベースに基づく罹患率の分析、米国大学臨床薬理学会年次大会、２０１３年９月２２～２４日、メリーランド州ベセスダ）。多くの小児２型真性糖尿病患者において、疾患の進行は急速であり、最大耐量のメトホルミンでさえ、高血糖コントロールには不十分となることがある。
しかしながら、小児集団におけるＧＬＰ－１類似体の有効性を記載した報告研究はない。
メトホルミンは、食習慣の改善に応答しない、非インスリン依存性真性糖尿病（２型真性糖尿病）の治療に使用されるビグアニド血糖降下剤である。メトホルミンは、インスリン感受性を改善し、グルコースの腸内吸収を低下させることにより、血糖コントロールを改善する。メトホルミンは、通常、経口投与される。しかしながら、肥満患者における２型真性糖尿病のメトホルミンによるコントロールは不十分であることがある。したがって、これらの患者において、２型真性糖尿病をコントロールするための追加的な措置が必要とされる場合がある。
メトホルミンは、１，１－ジメチルビグアニド（ＣＡＳ番号６５７－２４－９）の国際一般的名称である。
化合物ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン－４（１－３９）－Ｌｙｓ６－ＮＨ２（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）は、エキセンジン－４の誘導体である。ＡＶＥ００１０は、特許文献１において配列番号９３として開示されている：
配列番号１：リキシセナチド（４４アミノ酸）
Ｈ－Ｇ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｌ－Ｓ－Ｋ－Ｑ－Ｍ－Ｅ－Ｅ－Ｅ－Ａ－Ｖ－Ｒ－Ｌ－Ｆ－Ｉ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｋ－Ｎ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－Ｋ－Ｋ－Ｋ－Ｋ－Ｋ－Ｋ－ＮＨ２
配列番号２：エキセンジン－４（３９アミノ酸）
Ｈ－Ｇ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｌ－Ｓ－Ｋ－Ｑ－Ｍ－Ｅ－Ｅ－Ｅ－Ａ－Ｖ－Ｒ－Ｌ－Ｆ－Ｉ－Ｅ－Ｗ－Ｌ－Ｋ－Ｎ－Ｇ－Ｇ－Ｐ－Ｓ－Ｓ－Ｇ－Ａ－Ｐ－Ｐ－Ｐ－Ｓ－ＮＨ２
エキセンジンは、血中グルコース濃度を低下させ得るペプチド群である。エキセンジン類似体であるリキシセナチドは、天然のエキセンジン－４配列のＣ－末端切断によって特徴付けられる。リキシセナチドは、エキセンジン－４には存在しない６つのＣ末端リジン残基を含む。
リキシセナチドは、ｄｅｓ－３８－プロリン－エキセンジン－４（アメリカドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）－（１－３９）－ペプチジルペンタ－Ｌ－リジル－Ｌ－リジンアミド（ＣＡＳ番号３２０３６７－１３－３）とも呼ばれる。
国際公開第ＷＯ０１／０４１５６号
Ｔｈｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ（１９９３）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２９、９７７～９８６ページ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ、２００８ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ、Ｓ１６２－Ｓ１６７頁 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２０００、２３（３）：３８１～３８９ページ
本発明の目的は、真性糖尿病、特に２型真性糖尿病に罹患している小児および青少年における抗糖尿病治療の改善に見出すことができる。
本発明の実施例１および２において、平均ＨｂＡ１ｃが８．６５％であり、および平均体重が８４．７ｋｇである、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する１２例の小児患者における標準化された液体朝食後、血漿グルコース（補正された血漿グルコースＡＵＣ０：３０ｈ－４：３０ｈおよび血漿グルコースＡＵＣ０：３０ｈ－４：３０ｈ）の有意でない減少が、プラセボと比較して、リキシセナチド５および１０μｇの単回投与により観察された。対照的に、リキシセナチド５および１０μｇの単回用量は、Ｔ２ＤＭを有する１２例の成人患者におけるプラセボと比較して、血漿グルコース（補正された血漿グルコースＡＵＣ０：３０ｈ－４：３０ｈおよび血漿グルコースＡＵＣ０：３０ｈ－４：３０ｈ）を有意に低減させた。リキシセナチド曝露は、評価可能な小児患者の両用量群について同様であったが、一方、成人患者ではリキシセナチド曝露は、用量に比例して増加した。小児患者において、曝露は、リキシセナチド５μｇについて成人と類似していたが、１０μｇについてはより低かった。リキシセナチド５および１０μｇの単回投与は、短期間のこの試験において、小児および成人患者の両方において安全であり、忍容性が良好であった。
結論として、実施例１および２は、５μｇ用量で小児および成人患者において同等の薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）プロファイルを実証し、さらに、予期しない安全性結果を示さなかった。
本発明の実施例１および２は、成人患者が小児および青少年と比較して異なる病態生理を有することを確認する。標準化された液体朝食に対する応答は、小児２型真性糖尿病患者において、成人患者のものとは異なっていた。小児対照集団（プラセボ群）において、インスリン濃度ピークが、試験食の約１時間後に観察され（図１２）、続いて急激に低下した。成人対照群（プラセボ群）において、食後のインスリンピークはより広範であった。インスリン濃度ピークは、試験食の約２時間後に観察された（図１１）。同様の相違が、食後のＣ－ペプチド濃度において観察された（図１３および１４）。
これらの知見に沿って、成人患者集団で得られた効果と比較して、小児患者におけるリキシセナチドの効果において相違が確認された。また、プラセボ群において見出された食後インスリンおよびＣ－ペプチド分泌の時間経過における上記の相違はリキシセナチドの元でも観察された。
小児患者におけるリキシセナチドの曝露は、１０μｇ用量で成人よりも少なかった（図１５および１６）。リキシセナチドを用いた治療による食後の血漿グルコース（ＰＰＧ）の低減は、成人患者よりも小さく、これは、少数の患者のためであり、有意ではなかった（図５～８）。
驚くべきことに、５μｇ用量で、リキシセナチドは、成人患者よりも血漿グルカゴンレベルの大きな低減を示した（図９および１０）。
要約すると、実施例２の結果は、小児２型真性糖尿病患者および成人患者の病態生理学における相違を示す。リキシセナチドは、小児患者において食後の血漿グルコース、食後のグルカゴンおよびインスリン分泌を低減することができるという事実は、リキシセナチドがこの患者群の治療に有効であることを示す。
本発明の実施例３は、メトホルミンおよび／または基礎インスリンにより適切にコントロールされない２型糖尿病の小児患者における、リキシセナチドの安全性、薬物動態および薬力学に関する、無作為化された二重盲検のプラセボ対照の用量漸増試験を記載する。
本発明の第１の態様は、小児科における使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、小児科における使用のための組合せ医薬であって、
（ａ）リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｂ）メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩
を含む組合せ医薬である。
本発明のさらに別の態様は、小児科における使用のための組合せ医薬であって、
（ａ）リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩、
（ｂ）メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｃ）基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容される塩
を含む組合せ医薬である。
本発明のさらに別の態様は、小児科における使用のための組合せ医薬であって、
（ａ）リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｂ）基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容される塩
を含む組合せ医薬である。
本明細書で使用するとき、「本発明により治療されるべき」、「本発明による治療」または「本発明による小児治療」は、（ｉ）リキシセナチドもしくは／およびその薬学的に許容される塩、または（ｉｉ）本明細書において記載される組合せ医薬による、本明細書において定義される小児患者の治療に関する。
本発明による小児治療を必要とする患者は、少なくとも１０歳の年齢を有し得る。
本明細書に記載される、本発明による小児治療を必要とする患者は、年齢が１８歳未満であり得る。
本明細書に記載される、本発明による小児治療を必要とする患者は、（ａ）年齢が少なくとも１０歳、および（ｂ）年齢が１８歳未満であることが好ましい。
本明細書に記載される、本発明による小児治療を必要とする患者は、２型真性糖尿病に罹患していることがあり得る。
本発明により治療されるべき小児患者は、２型真性糖尿病に罹患している対象であって、２型真性糖尿病は、メトホルミンの単独療法、例えば、３カ月間、少なくとも１．０ｇ／日の用量のメトホルミンもしくは少なくとも１．５ｇ／日のメトホルミン、または／および３カ月間、最大２．０ｇ／日のメトホルミンの用量を用いた治療によって適切にコントロールされない対象であり得る。
本発明により治療されるべき小児患者は、２型真性糖尿病に罹患している対象であって、２型真性糖尿病は、基礎インスリンまたは／およびメトホルミン、例えば、３カ月間、少なくとも１．０ｇ／日の用量のメトホルミンもしくは少なくとも１．５ｇ／日のメトホルミン、または／および３カ月間、最大２．０ｇ／日のメトホルミンの用量を用いた治療によって適切にコントロールされない対象であり得る。
本発明により治療されるべき小児患者は、２型真性糖尿病に罹患している対象であって、２型真性糖尿病は、基礎インスリン単独療法を用いた治療によって適切にコントロールされない対象であり得る。
本発明において、メトホルミン単独療法を用いた治療（メトホルミンだけによる治療）によって「適切にコントロールされない」とは、メトホルミン単独療法が真性糖尿病の症状を除くのに十分でないことを意味する。具体的には、メトホルミン単剤療法を用いた治療によって「適切にコントロールされない」とは、患者が、例えば、食後の血漿グルコース濃度、グルコース変動、または／および空腹時血漿グルコース濃度に関して正常血糖値に達しないことを意味する。
本発明において、メトホルミンまたは／および基礎インスリンを用いた治療によって「適切にコントロールされない」とは、この療法単独では真性糖尿病の症状を除くのに十分でないことを意味する。具体的には、メトホルミンまたは／および基礎インスリンを用いた治療によって「適切にコントロールされない」とは、患者が、例えば、食後の血漿グルコース濃度、グルコース変動、または／および空腹時血漿グルコース濃度に関して正常血糖値に達しないことを意味する。
本発明において、基礎インスリン単独療法を用いた治療（基礎インスリンのみによる治療）によって「適切にコントロールされない」とは、この療法単独では真性糖尿病の症状を除くのに十分でないことを意味する。具体的には、基礎インスリン単独療法を用いた治療によって「適切にコントロールされない」とは、患者が、例えば、食後の血漿グルコース濃度、グルコース変動、または／および空腹時血漿グルコース濃度に関して正常血糖値に達しないことを意味する。
特に、メトホルミン単独療法を用いた治療によって「適切にコントロールされない」という用語は、本発明による治療開始前の期間に関する。本発明による治療の開始前に、メトホルミン単独療法が２型真性糖尿病を適切にコントロールするか否かを診断することができる。例えば、このような診断は、本発明の治療開始前の１カ月以内、２カ月以内または３カ月以内に行うことができる。
特に、メトホルミンまたは／および基礎インスリンを用いた治療によって「適切にコントロールされない」という用語は、本発明による治療開始前の期間に関する。本発明による治療の開始前に、メトホルミンまたは／および基礎インスリンを用いた治療が２型真性糖尿病を適切にコントロールするか否かを診断することができる。例えば、このような診断は、本発明の治療開始前の１カ月以内、２カ月以内または３カ月以内に行うことができる。
特に、基礎インスリン単独療法を用いた治療によって「適切にコントロールされない」という用語は、本発明による治療開始前の期間に関する。本発明による治療の開始前に、基礎インスリン単独療法を用いた治療が２型真性糖尿病を適切にコントロールするか否かを診断することができる。例えば、このような診断は、本発明の治療開始前の１カ月以内、２カ月以内または３カ月以内に行うことができる。
本発明による治療により、２型真性糖尿病の適切なコントロールは、メトホルミン単独療法では適切にコントロールされない小児患者において達成される。
本発明による治療により、２型真性糖尿病の適切なコントロールは、メトホルミンまたは／および基礎インスリンでは適切にコントロールされない小児患者において達成される。
本発明による治療により、２型真性糖尿病の適切なコントロールは、基礎インスリン単独療法では適切にコントロールされない小児患者において達成される。
本発明により治療されるべき２型真性糖尿病に罹患している小児患者は肥満である。患者は、ボディマス指数が少なくとも３０ｋｇ／ｍ２である場合、肥満とみなすことができる。本発明において、肥満小児患者は、少なくとも３０ｋｇ／ｍ２または少なくとも３１ｋｇ／ｍ２のボディマス指数を有する。小児患者は、ボディマス指数が少なくとも３１ｋｇ／ｍ２であることが好ましい。
本発明により治療されるべき２型真性糖尿病に罹患している小児患者は、好ましくは、インスリンまたは／および関連化合物による抗糖尿病治療を受けない。
本発明により治療されるべき２型真性糖尿病に罹患している小児患者は、少なくとも３カ月間、２型真性糖尿病に罹患している。具体的には、治療される小児患者において、２型真性糖尿病は、本発明の治療開始前の少なくとも３カ月間、診断されている。
本発明において、小児患者は、７％～１０％、または７％～９．９％の範囲でＨｂＡ１ｃ値を有する。具体的には、治療されるべき小児科患者は、少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、少なくとも約８．６５％、または少なくとも約９％のＨｂＡ１ｃ値を有する。
具体的には、メトホルミン単独療法（特に本発明による治療の開始前）を受けている小児患者において、７％～１０％、もしくは７％～９．９％の範囲のＨｂＡ１ｃ値、または少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、少なくとも約８．６５％、もしくは少なくとも約９％ＨｂＡ１ｃ値は、２型真性糖尿病が、メトホルミン単独療法によって適切にコントロールされないことを示す。
具体的には、メトホルミンまたは／および基礎インスリン（特に本発明による治療の開始前）を受けている小児患者において、７％～１０％、もしくは７％～９．９％の範囲のＨｂＡ１ｃ値、または少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、少なくとも約８．６５％、もしくは少なくとも約９％ＨｂＡ１ｃ値は、２型真性糖尿病が、メトホルミンまたは／および基礎インスリンによって適切にコントロールされないことを示す。
具体的には、基礎インスリン単独療法（特に本発明による治療の開始前）を受けている小児患者において、７％～１０％、もしくは７％～９．９％の範囲のＨｂＡ１ｃ値、または少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、少なくとも約８．６５％、もしくは少なくとも約９％ＨｂＡ１ｃ値は、２型真性糖尿病が、基礎インスリン単独療法によって適切にコントロールされないことを示す。
本発明において、正常血糖値は、具体的には６０～１４０ｍｇ／ｄｌ（３．３～７．８ｍｍｏｌ／Ｌに対応）の血中グルコース濃度である。この範囲は、特に、空腹状態および食後状態における血中グルコース濃度を指す。
２型真性糖尿病診断の基準は、以下を含む：
－ 空腹時血漿グルコース濃度（ＦＰＧ）が７．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）以上である、または
－ 負荷後（ｐｏｓｔ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）の血漿グルコース濃度が、１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）超であり、水に溶解した無水グルコースの７５ｇ当量を含有するグルコース負荷を用いて、世界保健機関（Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ， Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ ａｎｄ ｉｔｓ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ： Ｐａｒｔ １． Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ。ＷＨＯ／ＮＣＤ／ＮＣＳ／９９．２。Ｇｅｎｅｖａ；１９９９）により記載されているように実施される、または
－ 糖尿病の症状および一時的な血漿グルコースが２００ｍｇ／ｄｌ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）超である。
これらの基準は、小児期および思春期における糖尿病に関する世界的なＩＤＦ／ＩＳＰＡＤガイドライン（国際糖尿病連盟、ＩＳＢＮ２－９３０２２９－７２－１）に記載されている。
２型糖尿病の診断は、１回の血漿グルコース濃度に基づくべきではない。診断には、空腹時および／もしくは食後の血中グルコースレベルならびに／または経口グルコース負荷試験による継続的な観察が必要であり得る。
Ｃｒａｉｇ（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２０１４：１５（Ｓｕｐｐｌ．２０）：４～１７ページ）によれば、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）および負荷後（ｐｏｓｔ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）（負荷後（ｐｏｓｔｌｏａｄ））のグルコースは、以下のように分類することができる：
－ ＦＰＧ＜５．６ｍｍｏｌ／Ｌ（１００ｍｇ／ｄＬ）＝正常な空腹時グルコース濃度。－ ＦＰＧ５．６～６．９ｍｍｏｌ／Ｌ（１００～１２５ｍｇ／ｄＬ）＝異常な空腹時グルコース濃度。
－ ＦＰＧ≧７．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄＬ）＝糖尿病の暫定診断（上記のように診断を確定しなければならない）。
経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を使用する場合の対応するカテゴリーは、以下の通りである：
－ ２時間の負荷後のグルコース＜７．８ｍｍｏｌ／Ｌ（１４０ｍｇ／ｄＬ）＝正常な耐糖能。
－ ２時間の負荷後のグルコース ７．８～１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１４０～２００ｍｇ／ｄＬ）未満＝異常な耐糖能。
－ ２時間の負荷後のグルコース≧１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ（２００ｍｇ／ｄＬ）＝糖尿病の暫定診断（上記のように診断を確定しなければならない）。
異常な耐糖能（ＩＧＴ）および異常な空腹時グルコース濃度（ＩＦＧ）は、正常なグルコースホメオスタシスと糖尿病との間の無秩序な炭水化物代謝の自然経過における中間段階である。
本発明において、正常血糖のグルコース濃度は、本明細書に記載されるように、異常なグルコース濃度を含むことができる。
本発明において、空腹時血漿グルコースの正常血糖値は、具体的には、＜５．６ｍｍｏｌ／Ｌまたは＜７．０ｍｍｏｌ／Ｌの血中グルコース濃度である。
本発明において、食後の血漿グルコースの正常血糖値は、本明細書で定義されるように、具体的には、＜７．８ｍｍｏｌ／Ｌまたは＜１１．１ｍｍｏｌ／Ｌの血中グルコース濃度である。
本発明により治療されるべき小児患者は、少なくとも１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１３ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間の血漿グルコース濃度を有し得る。これらの血漿グルコース濃度は、正常血糖濃度を超える。
特に、メトホルミン単独療法（特に本発明による治療の開始前）を受けている小児患者において、少なくとも１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも１３ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間の血漿濃度は、２型真性糖尿病がメトホルミン単独療法によって適切にコントロールされないことを示す。
特に、メトホルミンまたは／および基礎インスリン（特に本発明による治療の開始前）を受けている小児患者において、少なくとも１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも１３ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間の血漿濃度は、２型真性糖尿病がメトホルミンまたは／および基礎インスリンによって適切にコントロールされないことを示す。
特に、基礎インスリン単独療法（特に本発明による治療の開始前）を受けている小児患者において、少なくとも１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも１３ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間の血漿濃度は、２型真性糖尿病が基礎インスリン単独療法によって適切にコントロールされないことを示す。
「食後」は、糖尿病学の当業者に周知の用語である。用語「食後」は、特に、食事の摂取後または／および実験条件下でのグルコースへの曝露後のフェーズを説明する。健常人においては、このフェーズは、血中グルコース濃度の上昇およびその後の低下によって特徴付けられる。食後のフェーズは、典型的には、食事または／およびグルコースへの曝露後の最大２時間までに終了する。
食後の血漿グルコースの決定は周知である（例えば、Ｃｒａｐｏら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９７７、２６（１２）：１１７８～１１８３ページを参照されたい）。食事試験における実験条件下でのグルコースへの曝露に適した典型的な標準化された朝食は、実施例２の付録に記載されている。
本発明により治療されるべき小児患者は、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３．５ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも３．６５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース変動を有し得る。本発明において、グルコース変動は、具体的には、食後２時間の血漿グルコース濃度と食事試験前の血漿グルコース濃度、例えば、食事試験の３０分前の血漿グルコース濃度の差である。
特に、メトホルミン単独療法（特に本発明による治療の開始前）を受けている小児患者において、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３．５ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも３．６５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース変動は、２型真性糖尿病がメトホルミン単独療法によって適切にコントロールされないことを示す。
特に、メトホルミンまたは／および基礎インスリン（特に本発明による治療の開始前）を受けている小児患者において、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３．５ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも３．６５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース変動は、２型真性糖尿病がメトホルミンまたは／および基礎インスリンによって適切にコントロールされないことを示す。
特に、基礎インスリン単独療法（特に本発明による治療の開始前）を受けている小児患者において、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３．５ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも３．６５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース変動は、２型真性糖尿病が基礎インスリン単独療法によって適切にコントロールされないことを示す。
本発明により治療されるべき小児患者は、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有し得る。これらの血漿グルコース濃度は、正常血糖濃度を超える。
特に、メトホルミン単独療法（特に本発明による治療の開始前）を受けている小児患者において、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度は、２型真性糖尿病がメトホルミン単独療法によって適切にコントロールされないことを示す。
特に、メトホルミンまたは／および基礎インスリン（特に本発明による治療の開始前）を受けている小児患者において、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度は、２型真性糖尿病がメトホルミンまたは／および基礎インスリンによって適切にコントロールされないことを示す。
特に、基礎インスリン単独療法（特に本発明による治療の開始前）を受けている小児患者において、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度は、２型真性糖尿病が基礎インスリ単独療法によって適切にコントロールされないことを示す。
本発明により治療されるべき小児患者は、空腹状態において少なくとも１．２ｎｍｏｌ／ＬのＣ－ペプチド血漿濃度を有し得る。
本発明により治療されるべき小児患者は、空腹状態において少なくとも１４０ｎｇ／Ｌの血漿グルカゴンレベルを有し得る。
本発明の別の態様において、（ｉ）リキシセナチドもしくは／およびその薬学的に許容される塩、または（ｉｉ）本明細書に記載される組合せは、２型真性糖尿病を罹患している小児患者において、食後２時間の血漿グルコースを改善する（すなわち、低減する）ために使用される。低減とは、具体的には、食後２時間の血漿グルコース濃度が、正常血糖値に達するまたは少なくともこれらの値に近づくことを意味する。
本発明の別の態様において、（ｉ）リキシセナチドもしくは／およびその薬学的に許容される塩、または（ｉｉ）本明細書に記載される組合せは、２型真性糖尿病を罹患している小児患者において、グルコース変動を改善する（すなわち、低減する）ために使用される。低減とは、具体的には、グルコース変動が、正常血糖値に達するまたは少なくともこれらの値に近づくことを意味する。
本発明の別の態様において、（ｉ）リキシセナチドもしくは／およびその薬学的に許容される塩、または（ｉｉ）本明細書に記載される組合せは、２型真性糖尿病を罹患している小児患者において、血漿グルカゴン濃度を改善する（すなわち、低減する）ために使用される。
リキシセナチドもしくは／およびその薬学的に許容される塩、または本発明の組合せは、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の医学的適用の治療に、例えば、本明細書に記載される２型真性糖尿病患者の治療に、または２型真性糖尿病に関連する状態の治療のため、例えば、グルコース変動の改善のため、食後の血漿グルコース濃度の改善のため、または／および血漿グルカゴン濃度の改善のために使用される。
血漿グルカゴン濃度は、本明細書で使用されるとき、特に、食後の血漿グルカゴン濃度である。
本発明において、メトホルミンは、その薬学的に許容される塩を含む。当業者は、メトホルミンの適切な薬学的に許容される塩を知っている。
本発明において、メトホルミンは、製造承認の条件に基づいて、メトホルミンの一般的に知られている投与プロトコールに従って投与される。メトホルミンは、１０歳から患者に投与することができる。例えば、メトホルミンは、１日１回、１日２回または１日３回投与することができる。具体的には、本明細書に開示される治療の開始前に適用されるメトホルミン用量は、本明細書に開示されるように、リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩と組み合わせて継続される。
本発明において、メトホルミンは経口投与される。当業者は、経口投与による２型真性糖尿病の治療に適したメトホルミンの製剤を知っている。メトホルミンは、治療効果を誘発するのに十分な量で、それを必要とする小児患者に投与される。メトホルミンは、少なくとも１．０ｇ／日または少なくとも１．５ｇ／日の投薬量で投与される。メトホルミンは、最大２．０ｇ／日の投薬量で投与される。毎日のメトホルミンの投薬量は、２回または３回の別々の用量で分けられる。経口投与に関して、メトホルミンは、錠剤または丸剤などの固体剤形で製剤化される。メトホルミンは、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、または／および補助物質とともに製剤化される。
本発明において、リキシセナチドまたは／および薬学的に許容される塩は、メトホルミンの投与に対する追加療法で投与される。
本発明において、「追加の」、「追加治療」および「追加療法」という用語は、メトホルミンおよびリキシセナチドを用いた、本発明による治療に関する。
本発明において、「追加の」、「追加治療」および「追加療法」という用語はまた、基礎インスリンまたは／およびメトホルミン、ならびにリキシセナチドを用いた、本発明による治療に関する。
本発明において、「追加の」、「追加治療」および「追加療法」という用語はまた、基礎インスリンおよびリキシセナチドを用いた、本発明による治療に関する。
メトホルミン、リキシセナチドまたは／および基礎インスリンは、それぞれ、１日１回投薬で投与される。メトホルミン、基礎インスリンおよびリキシセナチドは、異なる投与経路によって投与される。メトホルミンは経口的に投与され、リキシセナチドおよび基礎インスリンは非経口的に投与される。
特に、「追加の」、「追加治療」および「追加療法」とは、本明細書に記載されるリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩を用いた治療の開始前に投与されるメトホルミンの用量が、リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩と組み合わせて継続されることを意味する。
特に、「追加の」、「追加治療」および「追加療法」とは、本明細書に記載されるリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩を用いた治療の開始前に投与される基礎インスリンの用量が、リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩と組み合わせて継続されることを意味する。あるいは、基礎インスリンの用量は、リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩と組み合わせて低減される。
本発明において、リキシセナチドは、その薬学的に許容される塩を含む。
当業者は、リキシセナチドの適切な薬学的に許容される塩を知っている。本発明で用いられるリキシセナチドの好ましい薬学的に許容される塩は、リキシセナチドの酢酸塩である。
本発明において、リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩は、治療効果を誘導するのに十分な量で、それを必要とする小児患者に投与される。
本発明において、リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩は、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、または／および補助物質とともに製剤化される。
リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩は、非経口投与的に、例えば、注射により（例えば、筋内または皮下注射による）投与される。適切な注射装置、例えば、有効成分を含むカートリッジを含むいわゆる「ペン」および注射針が知られている。リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩は、適切な量で、例えば、用量あたり５μｇ～１０μｇの範囲の量で投与される。
本発明において、リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩は、５～１０μｇの範囲の１日用量で投与される。リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩は、１日１回の注射により投与される。リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩は、朝食の約３０分前に投与される。
本発明において、リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩は、好ましくは水性製剤である液体組成物中に提供される。液体組成物は、非経口投与、特に注射用に適していることが好ましい。当業者は、リキシセナチドのこのような液体組成物を知っている。本発明の液体組成物は、酸性または生理学的ｐＨを有し得る。酸性ｐＨは、好ましくは、ｐＨ１～６．８、ｐＨ３．５～６．８またはｐＨ３．５～５の範囲である。生理学的ｐＨは、好ましくは、ｐＨ２．５～８．５、ｐＨ４．０～８．５またはｐＨ６．０～８．５の範囲である。ｐＨは、薬学的に許容される希釈酸（典型的には、ＨＣｌ）または薬学的に許容される希釈塩基（典型的には、ＮａＯＨ）によって調節される。
リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩を含む液体組成物は、適切な防腐剤を含み得る。適切な防腐剤は、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコールおよびｐ－ヒドロキシ安息香酸エステルから選択される。好ましい防腐剤は、ｍ－クレゾールである。
リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩を含む液体組成物は、等張化剤を含む。適切な等張化剤は、グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グルコース、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２などのカルシウムまたはマグネシウムを含有する化合物から選択される。グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトールおよびグルコースの濃度は、１００～２５０ｍＭの範囲である。ＮａＣｌの濃度は、最大１５０ｍＭである。好ましい等張化剤は、グリセロールである。
リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩を含む液体組成物は、０．５μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬ、好ましくは１μｇ／ｍＬ～５μｇ／ｍＬのメチオニンを含み得る。好ましくは、液体組成物は、Ｌ－メチオニンを含む。
本発明において、基礎インスリンは、その薬学的に許容される塩を含む。当業者は、適切な薬学的に許容される塩を知っている。
本発明において、基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容される塩は、治療効果を誘導するのに十分な量で、それを必要とする小児患者に投与される。
本発明において、基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容される塩は、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、または／および補助物質とともに製剤化される。
基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容される塩は、非経口的に、例えば、注射により（例えば、筋内または皮下注射による）投与される。適切な注射装置、例えば、有効成分を含むカートリッジを含むいわゆる「ペン」および注射針が知られている。
本発明のさらなる態様は、小児治療の方法であって、リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩を、小児治療を必要とする患者に投与することを含む方法である。
この治療方法において、小児患者は、本明細書に記載される患者である。具体的には、小児患者は、本明細書に記載されるように２型真性糖尿病に罹患している。リキシセナチドは、本明細書に記載されるように、特に非経口投与に適した液体製剤として調製される。
本発明の別の態様は、小児治療の方法であって、前記方法は、小児治療を必要とする患者に組合せ医薬を投与することを含み、前記組合せ医薬は、
（ａ）リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｂ）メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩
を含む方法である。
本発明の別の態様は、小児治療の方法であって、前記方法は、小児治療を必要とする患者に組合せ医薬を投与することを含み、前記組合せ医薬は、
（ａ）リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｂ）基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容される塩
を含む方法である。
本発明の別の態様は、小児治療の方法であって、前記方法は、小児治療を必要とする患者に組合せ医薬を投与することを含み、前記組合せ医薬は、
（ａ）リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩、
（ｂ）メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｃ）基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容される塩
を含む方法である。
これらの治療方法において、小児患者は、本明細書に記載される患者である。具体的には、小児患者は、本明細書に記載されるように２型真性糖尿病に罹患している。リキシセナチドは、本明細書に記載されるように、特に非経口投与に適した液体製剤として調製される。メトホルミンは、本明細書に記載されるように、特に経口投与用に調製される。基礎インスリンは、本明細書に記載されるように、特に非経口投与に適した液体製剤として調製される。
本発明のさらに別の態様は、グルコース変動の改善のため、食後の血漿グルコース濃度の改善のため、または／および血漿グルカゴン濃度の改善のための方法であって、本明細書に記載される小児患者に、（ｉ）リキシセナチドもしくは／およびその薬学的に許容される塩、または（ｉｉ）本明細書に記載される組合せを投与することを含む方法である。
本発明のさらに別の態様は、小児科（小児治療用）における使用のための医薬を製造するためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩の使用である。小児患者は、本明細書に記載される患者である。具体的には、医薬は、本明細書に記載される２型真性糖尿病を治療するためのものである。リキシセナチドは、本明細書に記載されるように、特に非経口投与に適した液体製剤として調製される。
本発明のさらに別の態様は、小児科（小児治療用）における使用のための医薬を製造するための組合せ医薬の使用であって、前記組合せ医薬は、
（ａ）リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｂ）メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩
を含む使用である。
本発明のさらに別の態様は、小児科（小児治療用）における使用のための医薬を製造するための組合せ医薬の使用であって、前記組合せ医薬は、
（ａ）リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｂ）基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容される塩
を含む使用である。
本発明のさらに別の態様は、小児科（小児治療用）における使用のための医薬を製造するための組合せ医薬の使用であって、前記組合せ医薬は、
（ａ）リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩、
（ｂ）メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｃ）基礎インスリンまたは／およびその薬学的に許容される塩
を含む使用である。
これらの使用において、小児患者は、本明細書に記載される患者である。具体的には、医薬は、本明細書に記載される２型真性糖尿病を治療するためのものである。リキシセナチドは、本明細書に記載されるように、特に非経口投与に適した液体製剤として調製される。メトホルミンは、本明細書に記載されるように、特に経口投与用に調製される。基礎インスリンは、本明細書に記載されるように、特に非経口投与に適した液体製剤として調製される。
本発明のさらに別の態様は、グルコース変動の改善のため、食後の血漿グルコース濃度の改善のため、または／および血漿グルカゴン濃度の改善のための医薬を製造するための、（ｉ）リキシセナチドもしくは／およびその薬学的に許容される塩、または（ｉｉ）本明細書に記載される組合せの使用であって、治療されるべき患者は、本明細書に記載される小児患者である使用である。
本発明は、以下の実施例および図面によってさらに例証される。
実施例１の図式の試験デザイン図である。*臨床検査（例えば、抗ＩＡ２および抗ＧＡＤ自己抗体、空腹時Ｃ－ペプチド）について、Ｄ－３０からＤ－２５までの強制的血液試料採取。ＴＰ１、ＴＰ２、ＴＰ３およびＥＯＳで以下の評価：診察とバイタルサイン、ＥＣＧおよびＡＥ評価（スクリーニングを除く）が行われる。 注射用カートリッジの図である。 性別による年齢パーセンタイルのボディマス指数（ＢＭＩ）のグラフである：男児、２～２０歳。 性別による年齢パーセンタイルのボディマス指数（ＢＭＩ）：女児、２～２０歳。 成人患者－評価可能なＰＤ集団における治療群あたりの平均±ＳＥＭの血漿グルコースのグラフである。 小児患者－評価可能なＰＤ集団における治療群あたりの平均±ＳＥＭの血漿グルコースのグラフである。 成人患者－評価可能なＰＤ集団における治療群あたりの中央値の血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）のグラフである。 小児患者－評価可能なＰＤ集団における治療群あたりの中央値の血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）のグラフである。 成人患者－評価可能なＰＤ集団における治療群あたりの中央値のグルカゴン（ｎｇ／Ｌ）のグラフである。 小児患者－評価可能なＰＤ集団における治療群あたりの中央値のグルカゴン（ｎｇ／Ｌ）のグラフである。 成人患者－評価可能なＰＤ集団における治療群あたりの中央値の血漿インスリン（ｐｍｏｌ／Ｌ）のグラフである。 小児患者－評価可能なＰＤ集団における治療群あたりの中央値の血漿インスリン（ｐｍｏｌ／Ｌ）のグラフである。 成人患者－評価可能なＰＤ集団における治療群あたりの中央値のＣ－ペプチド（ｎｍｏｌ／Ｌ）のグラフである。 小児患者－評価可能なＰＤ集団における治療群あたりの中央値のＣ－ペプチド（ｎｍｏｌ／Ｌ）のグラフである。 治療による平均（＋ＳＤ）リキシセナチド血漿濃度（全ＰＫ集団、直線スケール）のグラフである。 治療による平均（＋ＳＤ）リキシセナチド血漿濃度（評価可能なＰＫ集団、直線スケール）のグラフである。 実施例３の図式の試験デザイン図である。*リキシセナチド溶液に適合する注射されるべきプラセボ溶液および容積：１週および第２週目中は５０μｌ（注射装置Ｔａｃｔｉｐｅｎ（登録商標））、３週および４週目中は２００μｌ（緑色の注射装置Ｄｅｌｔａ１４（登録商標））、ならびに５週および６週目中は２００μｌ（紫色の注射装置デルタ１４（登録商標））。
本出願の主題は、以下の項目に記載される：
１．小児科における使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
２．リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩が、メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩に対する追加療法として投与される、項目１に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
３．メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩が経口投与用に調製される、項目２に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
４．小児治療を必要とする患者が少なくとも１０歳の年齢である、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
５．小児治療を必要とする患者が１８歳未満の年齢である、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
６．小児治療を必要とする患者が２型真性糖尿病を罹患している、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
７．２型真性糖尿病が、治療開始の少なくとも３カ月までに診断されている、項目６に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
８．２型真性糖尿病が、メトホルミン単独療法によって、基礎インスリン単独療法によって、またはメトホルミンおよび基礎インスリンの組合せによって適切にコントロールされない、項目６または７に記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
９．小児治療を必要とする患者が肥満である、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
１０．小児治療を必要とする患者のボディマス指数が少なくとも３０ｋｇ／ｍ２または少なくとも３１ｋｇ／ｍ２である、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
１１．リキシセナチドが、朝食の約３０分前に投与される、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
１２．リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者が、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有する、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
１３．リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者が、少なくとも１１．１ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間の血漿グルコース濃度を有する、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
１４．リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者が、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース変動を有し、グルコース変動は、食後２時間の血漿グルコース濃度と食事試験の３０分前の血漿グルコース濃度の差である、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
１５．リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者が、少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、少なくとも約８．６５％、または少なくとも約９％のＨｂＡ１ｃ値を有する、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
１６．リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者の血漿グルカゴンレベルが少なくとも１４０ｎｇ／Ｌである、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
１７．リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者のＣ－ペプチド血漿濃度が少なくとも１．２ｎｍｏｌ／Ｌである、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
１８．リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩が、非経口投与用に調製される、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
１９．リキシセナチドが、５μｇ～１０μｇの範囲から選択される１日用量で投与される、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
２０．グルコース変動の改善に使用するための、食後の血漿グルコース濃度の改善に使用するための、または／および血漿グルカゴン濃度の改善に使用するための、先行する項目のいずれか１つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩。
２１．（ａ）リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩、ならびに
（ｂ）メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩
を含む、小児科における使用のための組合せ医薬。
２２．リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩が、非経口投与用に調製される、項目２１に記載の使用のための組合せ医薬。
２３．メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩が、経口投与用に調製される、項目２１または２２に記載の使用のための組合せ医薬。
２４．小児治療を必要とする患者が２型真性糖尿病を罹患している、項目２１～２３のいずれか１つに記載の使用のための組合せ医薬。
２５．グルコース変動の改善に使用するための、食後の血漿グルコース濃度の改善に使用するための、または／および血漿グルカゴン濃度の改善に使用するための、項目２１～２４のいずれか１つに記載の使用のための組合せ医薬。
２６．小児治療を必要とする患者にリキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩を投与することを含む、小児治療の方法。
２７．リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩が、非経口投与用に調製される、項目２６に記載の方法。
２８．メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩を患者に投与することをさらに含む、項目２６または２７に記載の方法。
２９．メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩が、経口投与用に調製される、項目２８に記載の方法。
３０．小児治療を必要とする患者が２型真性糖尿病を罹患している、項目２６～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．小児科における使用のための医薬を製造するための、リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩の使用。
〔実施例１〕
小児（１０～１７歳）および成人の２型糖尿病患者におけるリキシセナチドの安全性、忍容性、薬物動態および薬力学を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照治験
Figure 0007274258000001
Figure 0007274258000002
Figure 0007274258000003
Figure 0007274258000004
１． フローチャート
１．１ 図式の試験デザイン
実施例１の図式の試験デザインを図１に示す。
Figure 0007274258000005
Figure 0007274258000006
Figure 0007274258000007
Figure 0007274258000008
Figure 0007274258000009
Figure 0007274258000010
Figure 0007274258000011
２ （空欄）
３ 略語一覧
薬物動態パラメーターの定義は９．３．５項に示す。
ＡＥ： Ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ（有害事象）
ＡＲＡＣ： Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（アレルギー反応評価委員会）
ＢＭＩ： Ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ（ボディマス指数）
ＣＲＦ： Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔ Ｆｏｒｍ（症例報告書）
ＣＶ： ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ（心血管系）
ＥＣＧ： Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ（心電図）
ＦＳＨ： Ｆｏｌｌｉｃｌｅ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ（卵胞刺激ホルモン）
ＧＡＤ： Ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ（グルタミン酸脱炭酸酵素）
ＧＬＰ－１： Ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１（グルカゴン様ペプチド１）
ＩＡ２： Ｉｎｓｕｌｉｎｏｍａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ（インスリノーマ関連タンパク）
ＩＭＰ： Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ（治験薬）
ＩＸＲＳ： Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｖｏｉｃｅ ａｎｄ Ｗｅｂ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ
Ｓｙｓｔｅｍ（双方向音声およびＷｅｂ応答システム）
ＭＴＣ： Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ（甲状腺髄様がん）
ＰＰＧ： Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ（食後グルコース）
ＳＤ： ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ（標準偏差）
ＳＥＭ： ｓｔａｎｄａｒｄ ｅｒｒｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅａｎ（標準誤差）
ＳＵ： Ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ（スルホニル尿素）
Ｔ２ＤＭ： ２型糖尿病
４ 緒言および根拠
４．１ 緒言
リキシセナチドはグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体に対するアゴニスト作用を有するエキセンジン類似体である。リキシセナチドの主要な治療効果は２型糖尿病患者における血糖低下作用であることが臨床試験で明らかになっている。サノフィ・アベンティスは欧州連合の中央審査方式による販売承認申請（ＭＡＡ）を含む世界的な承認申請を開始している。合計４２の臨床試験が実施されたか進行中であり、内訳は第１フェーズが２４試験、第２フェーズが５試験、第３フェーズが１３試験である。
リキシセナチドの安全性および有効性を評価する大規模第３フェーズプログラム（「ＧｅｔＧｏａｌ」治験プログラム）が、４８か国の約９００施設において開始されている。ＧｅｔＧｏａｌプログラムには４５００名を超える２型糖尿病の成人患者が登録されている（このうち２７００名超にリキシセナチドを投与）。このプログラムには実施期間が１２週から７６週を超えるものまで１０試験が含まれる。ＧｅｔＧｏａｌプログラムのほか、第３ｂフェーズの１試験が完了し、２つめの第３ｂフェーズ試験およびリキシセナチド投与中の心血管アウトカムを評価する大規模プラセボ対照試験１試験が進行中である。
これまでに完了し解析が行われた第３フェーズ試験において［ＡＶＥ００１０治験薬概要書、最新版］：
・血糖コントロールに対するリキシセナチドの有効性が確認された
・リキシセナチドは安全かつ忍容性が良好であった：
－ ＧＬＰ－１受容体アゴニストであることから予想されたとおり、最も高頻度の有害事象は胃腸に関するもので主に悪心であり、嘔吐および下痢は低頻度であった。これらの事象の多くは一過性で、軽度または中等度であり、自然回復し、後遺症はなかった。
－ 報告された低血糖の事象はほとんどが軽度または中等度であった。発生率はリキシセナチドを単剤投与した場合はプラセボと同程度であった。ＥＦＣ１０８８７試験では、患者の７０％が基礎インスリンとスルホニル尿素（ＳＵ）剤を併用する基礎療法を受けており、症候性低血糖を示した患者の割合はリキシセナチド群（４２．９％）でプラセボ群（２３．６％）よりも高かった。しかし、ＳＵ剤を投与されていない患者サブグループでは、症候性低血糖患者の発生率がプラセボ群とリキシセナチド群で同程度であった（リキシセナチド群３２．６％、プラセボ群２８．３％）。
－ エキセナチド（１０μｇ １日２回）との比較試験において、リキシセナチド ２０μｇを１日１回投与された患者での症候性低血糖発現率は有意に低かった（リキシセナチド群５．０％、エキセナチド群１４．６％）。リキシセナチドは胃腸の忍容性についてもエキセナチドよりも優れ、悪心または嘔吐を発現した患者数が少なかった。
リキシセナチドを用いた小児の治験は、これまでに実施されていない。
さらに詳細な情報を治験薬概要書に示す（１）。
４．２ 設定根拠
４．２．１ 試験実施の根拠
２型糖尿病は最近までほぼ成人のみの疾患であった。小児における肥満の有病率の増加とともに、小児および青少年における２型糖尿病の発生率が著明に増加し、思春期に２型糖尿病と診断されるすべての新規症例の約３分の１も占めるに至った。
２型糖尿病の小児／青少年は通常、思春期中期から後期にあたる１０歳以上で診断され、これはＧＨ／ＩＧＦ－１系の生理的変化によりインスリン抵抗性が生じる時期である。成人の場合と同様、小児／青少年での２型糖尿病発生率はいくつかの民族集団で最も高い（例：アメリカ先住民、アフリカ系アメリカ人、アジア人／太平洋諸島の住民およびヒスパニック系）（２）。
糖尿病は、ＥＭＡ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｐａｒｔｙが小児に対する治療薬の研究開発を行うべきであると考えている治療領域である。２型糖尿病は、小児患者ではより速く攻撃的な経過を辿る恐れがあるため、合併症を起こすリスクがより高い可能性が高く、疾患の初期にできる限り最良の血糖コントロールを行う必要がある。
現時点で、１０歳超の小児および青少年の２型糖尿病の管理には、食事および運動に加えて通常メトホルミンが最初の薬物療法として選択される（５、６、７）。メトホルミンはこの患者集団において実施した無作為化対照治験において安全かつ有効であることが実際示されている（８）。それでも、多くの患者で進行が速く、最大耐量のメトホルミンを使用しても高血糖の管理が不十分になることがある。
そのため、小児集団においてリキシセナチドの薬物動態、薬力学および安全性／有効性を評価することを提案する。
４．２．２ 試験の対象集団
試験の対象集団は、食事および運動療法を行い、メトホルミンの定量投与の有無を問わない、１０～１７歳の２型糖尿病患者の小児集団、および１８～６５歳の成人集団で構成される。ＢＭＩは２５ｋｇ／ｍ２超（成人）または年齢および性別の８５パーセンタイル超（小児集団）とする。
４．２．３ 試験デザインの設定根拠およびリスク評価
クロスオーバー、盲検、無作為化デザインでは、リキシセナチドとプラセボ間の差を各被験者内で解析することで真の効果を評価する感度が高まり、一方では患者間変動性の影響を回避することができる。
メトホルミンの基礎療法（無作為化前４週間以上にわたり一定用量±１０％）を行っている２型糖尿病の被験者を含めることができ、試験全体を通じてメトホルミン療法は変更しない。インスリン分泌療法（例：スルホニル尿素剤）は長期のウォッシュアウト期間が必要であるため、インスリン分泌促進薬を使用中の被験者には参加を求めない。
用量１０μｇでは、注射の約２時間後に約５０ｐｇ／ｍＬの平均最高血漿中濃度が得られる（１）。
第Ｉフェーズ試験において、３μｇからのリキシセナチド単回投与により２型糖尿病患者のＰＰＧを低下させたが、少なくとも１０μｇのリキシセナチドで投与の１時間後に摂取した標準流動食で誘導される血漿グルコース上昇を明らかに減弱させた（ＡＶＥ００１０Ａ／０１－０１６試験、詳細は治験薬概要書（１）を参照）。
成人２型糖尿病患者に投与したときのリキシセナチドの消失半減期は、約３～４時間である。完全に吸収された場合、リキシセナチドは循環血中から速やかに消失するため、ウォッシュアウト期間は１日で済む。そのため、試験終了来院を１週間以内に実施することができる。
リキシセナチドは２型糖尿病の被験者で検討され、さらなる単回投与実験に堪える安全性および忍容性が記録されている。２型糖尿病患者に単回投与したときに高頻度に発現した副作用は、頭痛、悪心および注射部位反応であった。ＧＬＰ－１を介するインスリン分泌は血漿グルコース濃度に依存するため、グルコース濃度が低ければインスリン分泌はなくなり、低血糖のリスクは極めて低い。
１日目に研究棟に入院し、専門スタッフによる治験参加者の厳重な監督を行うことで、予測しなかった有害事象の転帰から最大限、確実に保護することができる。
４．２．４ 用量、レジメン、および投与期間の設定根拠
進行中の第ＩＩＩフェーズプログラムで評価している最大用量は２０μｇの１日１回投与であり、これに先立つ開始用量は１０μｇである。この計画された試験（ＰＫＤ１１４７５）において、５μｇの用量は成人での開始用量の５０％に相当する。無作為化により、いずれの患者においても最初のリキシセナチド投与量は５μｇとなる。
試験食摂取後のＰＰＧ低下などリキシセナチドの薬力学的作用は初回投与後であっても認められるため、成人と小児集団での薬力学的作用の比較には単回投与試験が適切であると考えられる。
４．２．５ 特異的パラメーターの設定根拠
４．２．５．１ 標準朝食後の食後血漿グルコース
リキシセナチドは、グルコース依存性インスリン分泌の促進、グルカゴン分泌の減少、摂食量の抑制、および胃内容排出の遅延などの糖調節作用を示すことが知られている。食後、消化管は炭水化物および栄養素の吸収速度を調節し、膵臓からのインスリン分泌を促す調節ペプチドを放出することが知られている。胃内容排出速度はインスリン分泌に直接は影響しないが、小腸への栄養素の送達を調節することから、血中グルコース変動のタイミングおよび程度に大きく影響し、その結果インスリン分泌を間接的に修飾する。
したがって、標準食摂取後の食後血漿グルコース（主要評価項目）の評価に加えて、試験の目的にはインスリン、グルカゴンおよびＣ－ペプチドの分泌に対するリキシセナチドの影響の評価も含める。
４．２．５．２ 特定の安全性パラメーター
アミラーゼおよびリパーゼ：販売中のＧＬＰ－１アゴニストでは急性膵炎の症例が数例報告されているため（７）、スクリーニング時のアミラーゼおよびリパーゼが正常上限の３倍を超える患者は試験から除外するとともに、被験者のアミラーゼおよびリパーゼのモニタリングを行う。
５ 試験の目的
５．１ 主要目的
・２型糖尿病の小児患者（１０～１７歳）および対照として成人患者において、標準流動食（朝食）摂取後の血漿グルコース濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を指標として、リキシセナチド５μｇおよび１０μｇの単回皮下投与の食後グルコース（ＰＰＧ）低下効果をプラセボと比較、検討する。
５．２ 副次目的
小児患者および成人患者の双方で以下を評価する：
・漸増用量により単回皮下投与したときのリキシセナチドの血漿薬物動態パラメーター
・標準朝食後のＰＰＧの最大変動、ならびにインスリン、プロインスリン、Ｃ－ペプチドおよびグルカゴンの血漿中濃度の変化に対する影響
・安全性および忍容性
６ 試験デザイン
６．１ 治験実施計画の記述
図式の試験デザイン／フローチャートは、フローチャート１章を参照のこと。
本試験は、小児および成人の２型糖尿病患者における、第Ｉフェーズ、多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、単回投与、３期間、３投与群、６シーケンスクロスオーバー試験である。
試験は実薬／プラセボに関して二重盲検とする。治験薬の容量（実薬の用量５μｇおよび１０μｇまたは対応するプラセボ）については盲検化しない。
１～７日の間隔を空けて３つの投与期間を設け、各期間は１日のみ（１日目）とし早朝に開始し、昼過ぎまでとする。ただし、治験実施施設の実施可能性および患者の都合により、－１日目（午後／夜）に期間を開始し、すべての診察および検査をＩＭＰの投与および標準朝食（流動食）の摂取前に終えるようにしても構わない。－１日目の夕食後、患者は標準試験食の朝食まで８時間以上空腹状態を維持する必要がある（水を除く飲食は認められない）。
各投与期間に、患者は５μｇが１０μｇに先行するように５μｇもしくは１０μｇのリキシセナチド、または容量を一致させたプラセボ（５０μＬまたは１００μＬ）の皮下注射を、標準試験食の前に受ける。
表１に示すとおり、リキシセナチド５μｇ、リキシセナチド１０μｇ、プラセボ対照群（容量５０μＬまたは１００μＬ）の３投与期間による６つのシーケンスがある。
Figure 0007274258000012
６．１．１ スクリーニング期
全体として、スクリーニング期は投与期間開始前の－３０日目から－２日目までの間に開始し得る。ただし、臨床検査用の血液試料採取は１日目までに結果（抗ＧＡＤ抗体および抗ＩＡ２抗体）を得るため、－３０日目から－２５日目の間に実施しなければならない。
まず－３０日目から－２日目（スクリーニング期）に２型糖尿病患者のスクリーニングを行い、すべての組入れ基準を満たした患者が治験実施施設における１日目（または－１日目）の最終選択の候補者となる（組入れ期）。本試験に登録する患者は、スクリーニング来院より成人では１年以上前、小児では３カ月以上前に２型糖尿病と診断され、無作為化（１日目）の４週間以上前から一定用量（±１０％）のメトホルミン以外の血糖降下薬による治療を受けていない患者とする（７．２項を参照）。
ＨｂＡ１ｃ、血漿グルコースおよびＣ－ペプチドの初回測定値は、各患者の組入れ基準の確認のために入手する必要がある。
すべての組入れ基準を満たし、いずれの除外基準にも該当しない患者は、１日目に始まる投与期間に適格となる。
６．１．２ 投与期
患者の都合によりおよび治験実施施設の可能性に従って、－１日目の午後または夜から１日目の昼過ぎまでに患者を入院させることができる。
患者は各投与期の－１日目の夕食後、１日目のＩＭＰ投与まで８時間以上絶食しなければならない（水を除く飲食は認められない）。
治療期間１の１日目に、患者はＩＭＰ初回投与前かつ標準化試験食の朝食前に、最終的な組入れ検査を受け、ベースラインの安全性評価を行う。
各期間１の１日目に、少なくとも１～最大７日のウォッシュアウト期間を各期間の間に設けた３期クロスオーバーからなる６つの治療シーケンスの１つに患者を無作為に割り付ける（詳細は６．１．１項を参照）。
治験実施施設では、試験実施中の臨床チームの非盲検化を避けるため、ＩＭＰ投与のみを行う「独立した人物」を任命する。ただし、臨床チームが記入したフォームのデータ入力、心電図の電極の位置確認など、いかなるバイアスもかからない作業は認められる。
各投与期に次の治療の単回皮下投与量を１回投与する。
・リキシセナチド５μｇを１回（５０μＬ、Ｏｐｔｉｃｌｉｋ（登録商標）には５単位と表示される）
・リキシセナチド１０μｇを１回（１００μＬ、Ｏｐｔｉｃｌｉｋ（登録商標）には１０単位と表示される）
・プラセボ溶液５０μＬ（Ｏｐｔｉｃｌｉｋ（登録商標）には５単位と表示される）またはプラセボ溶液１００μＬ（Ｏｐｔｉｃｌｉｋ（登録商標）には１０単位と表示される）
各投与期に、ＩＭＰ投与後６．５時間までの血漿グルコースの８点プロファイル、インスリン、Ｃ－ペプチドおよびグルカゴンの７点プロファイル、ならびに薬物動態の８点プロファイルを求め、患者がＣＲＯまたは治験実施施設を離れる前に安全性の評価を行う。
６．１．３ 試験終了来院
試験終了来院は期間３のＤ２からＤ７に計画するべきである。
治験薬投与を早期かつ恒久的に中止した場合に取るべき手順については、１１章を参照のこと。
６．２ 試験参加期間
６．２．１ 各患者の試験参加期間
・スクリーニング期間：２５（自己抗体検査のための血液試料採取）～３０日間
・３投与期間：１期間につきわずか１日（投与日１日）～２日間（患者が－１日目に来院する場合）
・各期間の間にウォッシュアウト期：１日以上７日以下
・試験終了：最終投与の１～６日後（期間３のＤ２～Ｄ７）
・患者あたりのスクリーニングからの全試験期間：最大４～７週間
ただし、安全性の懸念がある場合は、患者の参加を延長することができる（１０．３．３．１項を参照）。
６．２．２ 治験終了（全患者）の決定
治験の終了は、最後の患者が治験実施計画書に規定された最後の来院を終えた日と定義する。
６．３ 試験委員会
６．３．１ アレルギー反応評価委員会
リキシセナチドはアレルギー反応を起こす可能性のあるペプチドであることから、アレルギー反応評価委員会（ＡＲＡＣ）を立ち上げた。ＡＲＡＣは治験依頼者および治験責任医師とは独立したアレルギー分野の専門家からなる委員会であり、試験中に発生するアレルギー反応またはアレルギー様反応の評価を行う。ＡＲＡＣの任務はすべてのアレルギー性事象およびアレルギー性である可能性のある事象を迅速に判定することである。ＡＲＡＣは治験治療に対して盲検とする。
ときに介入を必要としない、刺激性で一過性の注射部位反応で、重要性が疑われるものが発生することがある。このような反応はアレルギー反応とみなさない。
事実上、ＣＲＦの「アレルギー反応補足フォーム」に記載されたすべての症状が起こり得るアレルギー性の副作用であり、医学的判定によりアレルギー以外の病因が除外された後に記載する必要がある。
アレルギー反応を構成する有害事象（例：全身性そう痒、鼻のそう痒、注射部位腫脹、潮紅、蕁麻疹、口唇、眼、顔面、舌、手、足の腫脹、喉の詰まり、嚥下困難、嗄声、声の高さの変化、発語不能、喘鳴、胸部絞扼感、上気道性喘鳴など）は、アレルギー反応補足フォームでの報告を検討する。
明らかにアレルギー性でない有害事象（例：局所注射部位反応）は、アレルギー反応補足フォームに記録しないこと。
ＡＲＡＣは報告された症例を点検し、事象の特質を見極め、治験責任医師が報告した情報に基づいてアレルギー性またはそれ以外の診断を確定する。ＡＲＡＣの行う手順は詳細なチャーターに記載する。
７ 患者の選択
７．１ 予定患者数
最終的な薬力学的評価のために、糖尿病の小児患者１２例および成人患者１２例を登録する予定である。
７．２ 組入れ基準
次の基準のすべてを満たす患者について、試験への登録を検討する。
人口統計学
Ｉ０１． 小児集団の年齢適格性：１０歳以上１８歳未満で、１５歳未満の患者は少なくとも３例、１６歳以上１８歳未満の患者は３例以下とする（下の表２を参照）
Figure 0007274258000013
成人患者として適格な年齢：１８歳以上６５歳以下
Ｉ０２． 小児ではＢＭＩが年齢および性別の８５パーセンタイル超、体重が５０ｋｇ超（付録Ａ）；成人ではＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２超３７ｋｇ／ｍ２以下
健康状態
Ｉ０３． 成人ではスクリーニング来院の１年以上前、小児では３カ月以上前にＷＨＯの定義（空腹時血漿グルコース７ｍｍｏｌ／Ｌ［１２６ｍｇ／ｄＬ］以上または食後２時間の血漿グルコースが１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ［２００ｍｇ／ｄＬ］以上）による２型糖尿病と診断された男女で、メトホルミン使用（無作為化前４週間以上にわたって一定用量±１０％）の有無は問わない。
Ｉ０４． スクリーニング時のＨｂＡ１ｃが７％以上１０％以下
Ｉ０５． スクリーニング時の空腹時Ｃ－ペプチドが０．６ｎｇ／ｍＬ超
Ｉ０６． 抗インスリノーマ関連タンパク（ＩＡ２）および抗グルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ）自己抗体の検査結果が陰性
Ｉ０７． 月経のある女性（タナーステージ３以上）では組入れのための妊娠（血清βＨＣＧ）検査結果が陰性であること
Ｉ０８． 妊娠可能な女性（性的活動のある女児を含む）は、スクリーニングの３カ月以上前に避妊手術を受けたか閉経後である場合を除き、治験責任医師の判断により試験中を通じて二重の避妊法を行わなければならない。容認される二重避妊法とは、次の避妊法のいずれかひとつに加えて有効性の高い避妊法（子宮内避妊具またはホルモン避妊薬）を使用することである：（１）コンドーム、（２）ペッサリーまたは子宮頸管／膣円蓋キャップ、（３）殺精子剤（ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２８６／９５、改変）
注：閉経とは６０歳超、または４５歳以上６０歳以下で２年以上無月経、かつ血漿ＦＳＨ濃度が３０ＩＵ／Ｌ超である場合と定義される。
規制要件
Ｉ０９． 治験関連手順のいずれかを行う前に署名したインフォームドコンセントを提出した成人患者、未成年の場合は親（両親）／法定代理人が署名したインフォームドコンセントフォームを提出していること。加えて、未成年患者が署名したアセントフォームまたは独立したもしくは分別のある未成年者（各国の法律で定義される）が署名したインフォームドコンセントフォームを提出していること
Ｉ１０． 該当する場合、および／またはバイオメディカル研究に関する該当国の法律での推奨に従い、健康保険システムで加入している（必要に応じて適用、国による）
Ｉ１１． 管理下および法的監視下にないこと。
７．３ 除外基準
７．３．１ 試験方法に関連する除外基準
Ｅ０１． 女性の場合、妊娠中（尿による妊娠検査が陽性）、授乳中
Ｅ０２． ２型糖尿病以外の糖尿病
Ｅ０３． スクリーニング前１年以内に糖尿病性ケトアシドーシスを含む代謝性アシドーシスの既往歴
Ｅ０４． 異常ヘモグロビン症または溶血性貧血
Ｅ０５． スクリーニング前６カ月以内に入院を必要とする心筋梗塞、脳卒中または心不全の既往歴、臨床的に意味のある糖尿病網膜症の既往歴または併発、試験期間中にレーザー治療が必要であると考えられる黄斑浮腫の既往歴または併発
Ｅ０６． 心血管、肝臓、神経、内分泌疾患、活動性悪性腫瘍、もしくはその他の重要な全身性疾患、または余命が短く治験実施計画の遂行や試験結果の解釈が困難な患者（補充療法を受けている甲状腺機能正常患者はスクリーニング来院前３カ月以上にわたってサイロキシンの用量が不変であれば参加可能とする）
Ｅ０７． 成人で、スクリーニング時にコントロール不良またはコントロール不十分の高血圧を有し、安静時の収縮期血圧１６０ｍｍＨｇ超または拡張期血圧９５ｍｍＨｇ超
Ｅ０８． 小児で、年齢、性別および身長パーセンタイルで補正した血圧が９０パーセンタイル以上の異常血圧（付録Ｂ）
Ｅ０９． インスリノーマ関連タンパク（ＩＡ２）およびグルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ）自己抗体の検査結果が陽性
Ｅ１０． スクリーニング時の診察、臨床検査またはバイタルサインに認められた、臨床的に意味のある異常で、治験責任医師またはいずれかの治験担当医師が試験の安全な完了が困難であると判断した異常。
Ｅ１１． スクリーニング前３カ月以内における血液または血漿製剤の投与
Ｅ１２． 治験実施計画の遂行に直接関与する治験責任医師もしくはいずれかの治験担当医師、薬剤師、治験コーディネーター、その他の治験スタッフまたは関係者
Ｅ１３． 治験責任医師またはいずれかの治験担当医師が何らかの理由で本治験に不適切であると判断した患者（例：規定の来院、自己注射可能など特定の治験実施計画書の要件を満たすことができないなど）
Ｅ１４． スクリーニング前３カ月以内にメトホルミン以外の経口または注射用抗糖尿病薬または血糖低下薬（例：α－グルコシダーゼ阻害薬、エキセナチド、ＤＰＰ－ＩＶ阻害薬、インスリンなど）の使用
Ｅ１５． スクリーニング前３カ月以内における全身性グルココルチコイド剤（局所適用または吸入薬を除く）の１週間以上の使用
Ｅ１６． 局所麻酔薬（例：エムラ（登録商標）、Ｅｌａｍａｘ（登録商標）クリーム、塩化エチル）に対するアレルギーのある小児
Ｅ１７． スクリーニング期および投与期に治験実施計画書で容認されない薬物による治療が必要と考えられる患者
Ｅ１８． スクリーニング前３カ月以内における何らかの治験薬の使用
７．３．２ リキシセナチドおよび／またはメトホルミンに関する最新知識に関連する除外基準
リキシセナチドに関連する除外基準
Ｅ１９． スクリーニング前６カ月以内に、長期にわたる悪心および嘔吐に関連した、臨床的に重要な消化器疾患の既往歴。薬物療法を必要とする胃不全麻痺および胃食道逆流性疾患を含むが、これに限定されない。
Ｅ２０． リキシセナチドの投与経験
Ｅ２１． 過去にいずれかのＧＬＰ－１アゴニスト（例：エキセナチド、リラグルチド）またはメタクレゾールに対するアレルギー反応
Ｅ２２． 原因不明の膵炎、慢性膵炎、膵切除、腹部／胃の手術、炎症性大腸疾患の既往歴
Ｅ２３． 甲状腺髄様がん（ＭＴＣ）またはＭＴＣに罹患しやすい遺伝性疾患（例：多発性内分泌腫瘍症候群）の既往歴または家族歴
Ｅ２４． スクリーニング前６カ月以内に薬物またはアルコール乱用の既往歴
Ｅ２５． スクリーニング時の臨床検査所見：
・成人：
－ ＡＬＴが検査機関の正常範囲上限の３倍超
－ 総ビリルビン：検査機関の正常範囲上限の１．５倍超（ギルバート症候群を除く）
－ ヘモグロビンが１１ｇ／ｄＬ未満および／または好中球が１，５００／ｍｍ３未満および／または血小板が１００，０００／ｍｍ３未満
・小児：
－ 腎臓（血清クレアチニンが１．０ｍｇ／ｄＬ超）および／または肝臓（ＡＬＴ、ＡＳＴおよび／またはビリルビンが年齢の正常値上限［ＵＬＮ］の２倍超）の血液検査値の上昇
－ ヘモグロビンが１１ｇ／ｄＬ未満および／または好中球が１，５００／ｍｍ３未満および／または血小板が１００，０００／ｍｍ３未満
・成人／小児：
－ カルシトニンが２０ｐｇ／ｍＬ以上
－ アミラーゼおよび／またはリパーゼが上限の３倍超
－ 次の検査のいずれかが陽性：Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ Ａｇ）、抗Ｃ型肝炎ウイルス（抗ＨＣＶ）抗体、抗ヒト免疫不全ウイルス１および２抗体（抗ＨＩＶ１および抗ＨＩＶ２ Ａｂ）。
Ｅ２６． アルコール検査陽性
基礎療法（メトホルミン）に関連する除外基準
Ｅ２７． Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を用いたクレアチニンクリアランスが６０ｍＬ／ｍｉｎ未満と定義される成人の腎機能障害（付録Ｃを参照）
同一患者を本試験に２回以上登録してはならない（２回無作為化しないこと）。
８ 治療
８．１ 食事および運動
スクリーニング以前に実施されたライフスタイルおよび食事療法は、試験期間中、同じ方法で継続する。食事およびライフスタイルのカウンセリングは、登録食事療法士またはその他の資格を有する栄養学の専門家（例：糖尿病療養指導員など）が実施し、２型糖尿病患者に対する（炭水化物、タンパク質および脂質のカロリー分布、運動などに関する）国際勧告または国のガイドラインの推奨事項に従う必要がある。
３つの各投与期に、成人および小児患者はＩＭＰ投与の３０分後に標準試験食を摂取し、空腹時および食後グルコースの評価を受ける。
成人および小児の標準朝食は４００ｍＬの飲料（Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）Ｄｒｉｎｋ、Ａｂｂｏｔｔ）である。この飲料は６００ｋｃａｌであり、炭水化物５３．８％、タンパク質１６．７％および脂質２９．５％で構成される（詳細は付録Ｄを参照）。
標準食の成分および量は各投与期で同一でなければならない。
すべての成人および小児患者は、１５分以内に標準食を取り終えなければならない。
８．２ 治験薬
８．２．１ リキシセナチド／プラセボ
・リキシセナチドの剤型：３ｍＬガラス製カートリッジに充填された皮下（ｓ．ｃ．）注射用滅菌水溶液。実薬３００μｇ（１００μｇ／ｍＬ）、グリセロール、酢酸ナトリウム三水和物、メチオニン、メタクレゾール、ＨＣＬ／ＮａＯＨおよび注射用水を含有する。・対照薬：対応するプラセボ、皮下注射用水溶液。
・投与経路および方法：ペン型注射器（ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標））を用いた皮下注射。リキシセナチドの注射は皮下投与に熟練した人物が病棟で実施する。投与は深部皮下投与とし、左右の前外側と左右の後外側の腹壁で注射部位を替える。注射部位の皮膚反応を避けるため、それぞれの領域内で注射ごとに場所を替える。
・注射ごとのリキシセナチドの用量：各期間の１日目の朝に１回注射
・投与時間：リキシセナチドは朝７：３０頃、空腹状態で投与する（注射の３０分後に朝食を摂取する）
・リキシセナチドおよびプラセボの液量を正しく投与するため、ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）ペンの単位を表１に示した単位に固定する。
・リキシセナチドのＩＭＰは、治験依頼者が提供する。
８．２．２ 注射器ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）の概要
Ｙｐｓｏｍｅｄのペン型注射器（ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標））およびＯｐｔｉｆｉｎｅ ８ＴＭ（８ｍｍ ｘ３１Ｇ）はリキシセナチドまたはそのプラセボの注射用に各治験実施施設に提供され、適用される規制要件に従って治験用（「リキシセナチド」）であることが表示されている。ペン型注射器の取扱い手順およびリキシセナチドの投与方法は専用のマニュアルに記載されている。
ペン型器具またはカートリッジに関連する問題（故障）は、個別マニュアルに記載されているとおり、製品の技術的苦情（ＰＴＣ）様式に関する手順で、治験依頼者またはＷｈａｒｅｈｏｕｓｅに報告する。
８．２．３ 投与スケジュール
無作為化スケジュール（６．１項）に従い、１回あたりのリキシセナチド用量またはプラセボの容量（１日目）を朝食の３０分前に投与し、正しく投与するためにＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）ペンで次の単位数を投与する。
・リキシセナチド５μｇ＝ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）では０５単位と表示される（＝５０μＬ）
・リキシセナチド１０μｇ＝ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）では１０単位と表示される（＝１００μＬ）
・プラセボ５０μＬ（０．０５ｍＬ）＝ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）では０５単位と表示される
・プラセボ１００μＬ（０．１０ｍＬ）＝ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）では１０単位と表示される
８．３ 非治験薬（ＮＯＮＩＮＶＥＳＴＩＧＡＴＩＯＮＡＬ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＰＲＯＤＵＣＴＳ）
使用可能な基礎療法（メトホルミンのみ）は非治験薬とみなさない。
８．４ 盲検法の概要
治験薬のリキシセナチドおよびプラセボは、見分けがつかない。
治療の割当て（各期間の１日目）は二重盲検とし、無作為化リストに従って行う。治療コードはサノフィ・アベンティスの手順に従って作成される。
盲検化を目的として、リキシセナチドまたはそのプラセボの現場での投与はＣＲＯまたは治験実施施設の臨床試験チームのメンバーではない独立した人物が実施する。この非盲検の人物は治療の割当てを知っていることでバイアスがかかる可能性のある作業（例：有害事象の評価、薬力学データへのアクセス）に関与してはならない。しかしながら、バイアスのかかる可能性が低い作業は認められる（例：血液試料採取、バイタルサイン、心電図の記録など）。
ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）ペンにはリキシセナチドまたはプラセボを含有するカートリッジを現場で装着する。リキシセナチドまたはそのプラセボは異なる用量で投与されるため、容量も異なる。投与する容量（８．２．３項を参照）をＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）ペンにセットし、容量は注射を担当する非盲検状態の人物には見える。投与を担当する非盲検状態の人物は、投与直前に投与する容量をＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）ペンにセットする。
ＡＲＡＣのメンバーはアレルギー反応またはアレルギー様反応を盲検状態で、確認および判定する。
リキシセナチド投与期間中に採取した試料を用いて、血漿中濃度を分析する。したがって、リキシセナチド血漿中濃度の測定を担当するサノフィ・アベンティスの生物分析担当者は、無作為化コードに対して非盲検とする。これらの評価結果は、緊急の安全性問題が発生した場合を除いて、試験実施中は治験スタッフに提供しないこと。
８．５ 患者を投与群に割り付ける方法
スクリーニング来院において、登録する成人患者によるインフォームドコンセントの提出、または登録する患者の親／法廷代理人が署名したインフォームドコンセントフォームおよび小児患者が署名したアセントフォームまたはインフォームドコンセントフォームの提出後に、患者番号の割当て手順が開始される（組入れ基準Ｉ０９を参照）。
次に、治験責任医師または委任された者はＩＸＲＳに連絡し、システムに一定の情報を提供する（例：患者の生年月日／年齢、メトホルミン以外の経口または注射による抗糖尿病薬基礎療法の有無など）。双方向音声およびＷｅｂ応答システム（ＩＸＲＳ）では、１０～１５歳の小児患者を３例以上、１５～１６歳の小児患者を１例以上、かつ１６歳超の小児患者を３例以下とする登録規定に関して、小児の登録を確実に管理することができる（組入れ基準Ｉ０１）。
基準と上記内容が一致する場合、ＩＸＲＳは組入れの日付順に患者番号を昇順に割り当てる。患者番号は３つの部分をつなげた９桁（ＸＸＸ－００１－ＸＸＸ）で、最初の３桁は国番号（例：ドイツ：２７６、メキシコ：４８４、南アフリカ：７１０、英国：８２６、米国：８４０）、中の３桁は施設番号（００１から始まる）、最後の３桁は当該施設内の患者番号を昇順に示す。試験中、患者番号は変更せず、全試験期間を通じて患者の特定が可能となる。
期間１の１日目に、治験責任医師または委任された者はＩＸＲＳに連絡し、次の情報をシステムに提供しなければならない：患者番号、年齢、抗ＧＡＤ抗体および抗ＩＡ２抗体が陰性であるか否か。すべての組入れ／除外基準を満たす患者は、無作為化されたとみなされる。無作為化された患者とは、登録され、すべての組入れ／除外基準を満たし、投与キット番号を割り当てられた患者と定義される。
無作為化投与キット番号のリストはサノフィが中央で作成する。無作為化リストはサノフィがＩＸＲＳベンダーに提供する。患者に対する投与キット番号の割当てはＩＸＲＳが行う。患者は自身の無作為化投与キット番号に従ったＩＭＰを投与される。
無作為化比は、リキシセナチドの２用量（５μｇ、１０μｇ）について１：１、プラセボの容量（５０μＬ、１００μＬ）について１：１、リキシセナチドの各用量とプラセボの各容量について２：１とする。
無作為化計画で規定された３つの治験薬（リキシセナチド５μｇ、リキシセナチド１０μｇ、プラセボ１００μＬまたはプラセボ５０μＬ）の投与順は、最初のＩＭＰ投与前の安全性評価が終わった、期間１の１日目に中央集中治療割当てシステム（ＩＸＲＳ）を用いて決定する。ＩＸＲＳから入手した文書情報に従い、「独立した人物」（６．１．２項を参照）が各試験期間の１日目に最初の治験薬を投与する。ＣＲＯまたは治験実施施設は最後の期間の終了時にＩＸＲＳに連絡をする。
補充用の患者には異なる識別番号（５００＋補充用患者の番号）を割り当てる。各患者には脱落した患者と同じ順序で投与を行う。
注：患者の無作為化は可能な限りＩＭＰの初回投与の直前に行う。ベースラインパラメーターは無作為化前の最新のパラメーターとする。
８．６ 包装およびラベル表示
カートリッジ（ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）の使い捨て部分）は各投与期に１回使用するもので、複数回投与用ボックスに梱包されている。患者ごとのボックスにはそれぞれ注射用カートリッジ３本が入っている（投与期ごとにカートリッジ１本を単回投与に使用）。
カートリッジ３本が入った投与用ボックスを図２に示す。
交付スキームは試験のフローチャートに記載する（１．３項および１．４項を参照のこと）。
表示内容は国の規制の規格および要件に従う。
８．７ 保管条件および使用期限
すべての治験薬のボックスは、治験責任医師または権限を与えられたその他の人物（例：薬剤師）の責任下で、十分に安全で施錠された部屋に保管し、権限を与えられたスタッフのみがアクセスできるようにする。
初回の使用まで、治験薬（カートリッジ）は＋２℃～＋８℃（３６°Ｆ～４６°Ｆ）で、遮光保存し、凍結させないこと。
使用後、カートリッジはそのまま保存する。各投与期の１日目に、新しいカートリッジに交換する。患者１人につき１本のＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）ペンを３回の注射に使用する。
８．８ 試験中の無作為化コードの開鍵
９．５項を参照のこと。
有害事象（ＡＥ）が発生したときは、患者の治療にＩＭＰが何であるか知る必要がある場合を除いて、コードを開鍵しない。可能であれば、開鍵前に治験依頼者のモニタリングチームまたは医療専門家との接触を開始する。
開鍵用資料は治験責任医師に提供しない。各患者について、コードの開鍵は治験責任医師がＩＸＲＳシステムに連絡して行う。
開鍵用資料は、「２４時間警告システム」に関する項目にも保存されているが、このシステムは極めて例外的な場合（ＩＸＲＳシステムが使用不能なときや治験責任医師および／または治験実施施設のスタッフと連絡が取れないとき）にのみ使用するものである。治験責任医師にはサノフィ・アベンティスの臨床モニタリングチームが施設の開鍵用資料の使用可能性について知らせる。
試験に参加するすべての患者に、関連する「２４時間警告システム」の電話番号が記載された患者カードを渡す。
盲検が解除されたときは、治験責任医師は開鍵の日付および理由を原データに記録する。
盲検解除された場合、治験薬のリキシセナチド（またはプラセボ）の投与は恒久的に中止し、１１．４項の手順に従って患者を扱う。治験責任医師は開鍵の日時および理由を記録する。ＳＡＥが発生した場合は、ＳＡＥの報告に関する指示に従う（１０．２．２項を参照のこと）。
８．９ 責務
治験責任医師、治験実施施設の薬剤師、ならびにリキシセナチド、そのプラセボおよびペン型注射器ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）（治験用医薬品）の保管および交付を行う資格のあるその他のスタッフは、治験で使用するＩＭＰを治験依頼者の指定したとおり、かつ適用される規制要件に従って、安全に維持管理する責任を負う。
すべてのＩＭＰは、治験責任医師の処方に従って交付され、治験責任医師は支給および返却されたＩＭＰの正確な記録を維持管理する責任を負う。
治験依頼者から供給されたリキシセナチドおよびそのプラセボ（状態、包装、外見、付随文書、ラベル表示、使用期限などの不備）またはＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）の受領または使用にあたって気づいた品質の問題があれば、速やかに治験依頼者に知らせ、治験依頼者は苦情処理を開始する。
治験依頼者から供給されたＩＭＰの品質に関する潜在的欠陥を受けて、治験依頼者は即座に回収手順を開始する。この場合、ＩＭＰを回収し、潜在的危険性を排除するために、治験責任医師は治験依頼者からの依頼事項に速やかに対処する責任を負う。
いかなる場合も、治験責任医師は治験依頼者から提供されたリキシセナチドおよびそのプラセボを第三者に支給したり、治験依頼者から提供されたＩＭＰを本治験の治験実施計画書の指示以外に使用したり、治験依頼者から提供されたＩＭＰを指示以外の方法で廃棄してはならない。
８．１０ 併用療法
試験前から実施されている特定の治療および／または試験中に処方または変更された特定の治療は、ＣＲＦおよび原データに記録する（１２．２項を参照のこと）。
８．１０．１ 糖尿病に対する併用療法
無作為化前４週間以上にわたって一定用量（±１０％）のメトホルミンによる基礎療法を受けている患者は登録可能である。メトホルミンの用量は試験中を通じて変更しないこと。また、メトホルミンは承認された添付文書に従って投与する。
８．１０．２ 併用禁止薬
試験中（試験終了来院まで）、次の薬剤（除外基準に記載済み、７．３項を参照）の併用は認められない：
１． メトホルミン以外のあらゆる経口または注射による抗糖尿病薬または血糖降下薬（例：αグルコシダーゼ阻害剤、エキセナチド、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤、インスリン、ＴＺＤ、ＳＵなど）
２． １週間以上のグルココルチコイド全身投与（局所適用および吸入剤を除く）はスクリーニング前３カ月以内に中止する。
８．１０．３ 容認される併用療法
上述の併用禁止薬以外の治療は容認され、原データ（１２．２項を参照のこと）およびｅ－ＣＲＦに記録する。
注：避妊薬（ピル）や抗菌薬など、有効性の限界濃度に依存する経口剤は、治験薬注射の１時間以上前または治験薬注射の約１１時間後に服用するよう、患者に指導すること。
８．１１ 治療の管理責任およびコンプライアンス
治験実施施設から指名された独立した人物（８．４項を参照）は、リキシセナチドおよびプラセボの各自己注射の日時および用量、該当する場合はメトホルミンの１日経口用量を記録し、該当する「治療日誌フォーム」に記入する。
次に、本試験を担当するモニタリングチームがＣＲＦのデータをＩＭＰの日時と比較し、確認する。
８．１２ 治療薬の返却および／または破棄
治験薬の照合は、治験実施施設またはＣＲＯにおいて、薬剤師または許可を得た他のスタッフおよびモニタリングチームが治療日誌フォームを用いて実施し、薬剤師／治験責任医師およびモニタリングチームが連署した、実施施設のＩＭＰ在庫に記録する。
ＩＭＰの照合が完了すると、破棄許可書が治験チームにより発行される。破棄はＩＭＰの特異性および地域の要件に従って治験実施施設で行うか、ＩＭＰを破棄のため治験依頼者に返却してもよい。
９ 治験薬の評価
９．１ 薬力学
すべての薬力学的パラメーターは中央検査機関において測定する。試料の採取、管理および分析に関する詳細情報を示す。
・血漿グルコース濃度
・インスリン、Ｃ－ペプチドおよびグルカゴンの血漿中濃度
（評価スケジュールの詳細は試験および期間のフローチャートを参照）
９．１．１ 評価方法
血漿グルコース、インスリン、Ｃ－ペプチドおよびグルカゴンは規定の時間に試料採取し、検証済みの方法で測定する。正確な採血時間をＣＲＦに記録すること。薬力学用試料の保管および輸送手順は、別途、中央検査機関が提供するテクニカルマニュアルに記載される。
９．１．２ 薬力学的パラメーター
９．１．２．１ 主要パラメーター
・プラセボと比較した、リキシセナチドの各用量（５μｇ、１０μｇ）を投与後のＧＬＵ－ＡＵＣ０：３０－４：３０
ＧＬＵ－ＡＵＣ０：３０－４：３０：食前値を差し引いた、標準朝食開始時（ＩＭＰ投与の３０分後の食前血漿グルコース＝Ｔ０．５）から４時間後（Ｔ４．５）までの血漿グルコース濃度－時間プロファイル曲線下面積。ＡＵＣは台形公式を用いて計算する。
９．１．２．２ 副次パラメーター
・プラセボと比較した、リキシセナチドの各用量（５μｇ、１０μｇ）を投与後の食後血漿グルコース（ＰＰＧ）の変動
ＰＰＧの変動は、血漿グルコースの標準朝食後かつ昼食前の最大値と食前値（Ｔ０．５）の差から算出する。
・プラセボと比較した、リキシセナチドの各用量（５μｇ、１０μｇ）を投与後のインスリン、Ｃ－ペプチドおよびグルカゴン濃度のＡＵＣ０：３０－４：３０
標準朝食開始時（ＩＭＰ投与の３０分後の食前血漿グルコース＝Ｔ０．５）から４時間後（Ｔ４．５）までの濃度－時間プロファイル曲線下面積。ＡＵＣは台形公式を用いて計算する。
９．１．３ 評価スケジュール
評価時期は期間のフローチャートに示す（１．３項および１．４項を参照）。
Figure 0007274258000014
９．２ 安全性
９．２．１ ベースラインの人口統計学的特性
ベースラインの人口統計学的特性には以下が含まれる：
１． 年齢（歳）
２． 身長（ｃｍ）
３． ボディマス指数
４． 性別
５． タナーステージの決定（スクリーニングのみ）
タナーステージは、小児、青少年および成人における身体的発達のステージ（５段階）である（９、１０）。このステージは、乳房の大きさ、生殖器、陰毛の発達など外的な主要および副次的な性的特徴に基づく身体的発達の指標となる。自然な変動性があるため、特に思春期の時期に依存して、人によって異なる速度でタナーステージが進む。スクリーニング時の診察において、女性の妊娠可能性を見極めるために、タナーステージを利用する。
６． 以下を含む糖尿病歴：
－ ２型糖尿病の診断日
－ メトホルミンを併用している場合、メトホルミンの投与開始日、ベースラインでのメトホルミンの１日用量
９．２．２ ベースラインおよび試験中の安全性評価
ベースラインおよび試験中の忍容性観察には以下が含まれる：
１． 診察（最低限含まれるもの：心臓および呼吸器の聴診；末梢動脈拍動；瞳孔、膝、アキレス腱および足底の反射；末梢リンパ節および腹部の診察）
２． 体重（ｋｇ）
３． 体温（℃）
４． バイタルサイン（１０分間仰臥位安静後に測定した、心拍数、収縮期および拡張期血圧）
５． 臨床検査（血液試料採取は空腹条件で）：
・血液学的検査：赤血球数、ヘマトクリット、ヘモグロビン、白血球数および白血球分画（好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球）、血小板
・生化学検査：
－ 血漿／血清中電解質：ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム
－ 肝機能：ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、γ－グルタミルトランスフェラーゼ、総ビリルビンおよび抱合型ビリルビン
－ 腎機能：尿素、クレアチニン
－ 代謝：グルコース、アルブミン、総タンパク質、総コレステロール、トリグリセリド
－ 潜在的筋毒性：クレアチンホスホキナーゼ
－ 膵臓：アミラーゼおよびリパーゼ
－ スクリーニング時のみカルシトニン（甲状腺細胞腫瘍マーカー）
６． 生殖能のある女性に対して、スクリーニング時のみ血清β－ＨＣＧ（タナーステージ３以上）
７． 月経のある女性に対して、各投与期前に尿による妊娠検査
８． 該当する場合、スクリーニング時に閉経状態の確認のため、血漿卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）
９． 血清学的検査：Ｂ型肝炎抗原、Ｃ型肝炎抗体、抗ＨＩＶ１および抗ＨＩＶ２抗体
１０． スクリーニング時のみ：膵島細胞抗体、グルタミン酸脱炭酸酵素（ＧＡＤ）抗体の血清学的検査、空腹時Ｃ－ペプチドおよびＨｂＡ１ｃ
１１． 尿検査：タンパク質、グルコース、赤血球、白血球、ケトン体およびｐＨ
－ 定性検査：新鮮尿に対して試験紙検査を実施して、試薬紙を用いた定性的検出を行う。
－ 定量検査：グルコース、タンパク質、赤血球および白血球数の定量測定は、これらのパラメーターの試験紙検査で尿検体が陽性を示した場合に必要となる（例：試験紙で陽性となったパラメーターを定量測定で確認するため）。
１２． 尿の薬物スクリーニング：アンフェタミン／メタンフェタミン、バルビツール酸系薬剤、ベンゾジアゼピン系薬剤、カンナビノイド、コカインおよびアヘン剤。
１３． 呼気アルコール検査
１４． 患者が自発報告、または治験責任医師が観察した有害事象のモニタリングを行う
１５． １０分以上の仰臥位の後、心電計を用いて標準１２誘導心電図を記録する。試験中のすべての心電図記録において、同じ位置に電極を装着する（各誘導の装着部位に消せないペンでマークする）。
各心電図は１２誘導を同時に１０秒間記録して、以下のデータを得る。
・心拍数、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃ自動修正評価（心電計による）、日時、患者イニシャル、患者番号、研究医師の署名を含み、各誘導について３以上の波形を記録した１２誘導心電図（２５ｍｍ／ｓ、１０ｍｍ／ｍＶ）１回分のプリントアウト。治験責任医師の医学的見解および自動測定値はｅ－ＣＲＦに記録する。このプリントアウトは実施施設で保管する。
各期間の注意事項：バイタルサイン、心電図、および薬物動態、薬力学または安全性の血液試料の測定を同時に行うときは必ず、心電図、バイタルサイン、薬力学、薬物動態に続いて安全性試料の順に行う。薬物動態用試料の正確なタイミング（薬力学および薬物動態用試料の許容される時間枠についてはフローチャートを参照）を尊重するため、この他の測定は規定時間よりも前に実施する。評価スケジュールは試験デザインに適合させる。
９．２．３ 抗リキシセナチド抗体
抗リキシセナチド抗体を測定するため、期間１、１日目の最初の治験薬投与前にのみ、すべての患者から血漿試料を採取する。採取、保管および輸送の手順を別途、マニュアルに示す。
Figure 0007274258000015
９．３ 薬物動態
９．３．１ 試料採取時間
血液試料の採取時間は期間のフローチャートに記載する（１．３項および１．４項を参照のこと）。
９．３．２ 薬物動態用試料数
Figure 0007274258000016
９．３．３ 薬物動態用試料の取扱い手順
試料の採取、保管および輸送に関する手順は、別途マニュアルに記載する。
９．３．４ 生物分析法
リキシセナチドを投与された患者から入手したリキシセナチド血漿試料はすべて表７に示すように分析する。なお、この方法には定量下限が存在する。
Figure 0007274258000017
９．３．５ 薬物動態パラメーター
規定の測定時点におけるリキシセナチドの血漿中濃度を記録する。単回投与後のリキシセナチドの血漿中濃度に対してノンコンパートメント法を用いて、薬物動態パラメーターを算出する。パラメーターには以下のものを含むが、これに限定されない。
Figure 0007274258000018
９．４ 試料採取血液量
小児における総試料採取血液量は約１４４ｍＬである（各期間にカテーテルをセットする際に血液を廃棄するため、およその値）。来院あたりの血液量は４６ｍＬを超えない（期間１が最多）。成人におけるおおよその総試料採取血液量は約１４４ｍＬである（各期間にカテーテルをセットする際に血液を廃棄するため、およその値）。
９．５ 試験の盲検保護のための方策
ＩＭＰの交付および投与、ＰＫおよび抗リキシセナチド抗体用試料の生物分析のために、次の人物を非盲検とする（ＩＭＰの交付手順をＣＲＯ／治験実施施設の現場の独立した人物に限定することについては８．８項を参照）。無作為化リストの写しはリキシセナチドの濃度測定の生物分析担当者にのみ提供される。
有害事象が発現した場合、治験責任医師は患者の治療に治験薬が何であるか知る必要がある場合にのみ例外的に開鍵する（８．８項を参照）。
それでも、安全上の理由で、予期しなかった重篤な有害事象（ＳＵＳＡＲ）の疑い、すなわち（治験薬概要書によると）予期しない、かつＩＭＰ投与との合理的関連性があると治験責任医師および／または治験依頼者が判断したあらゆる重篤な有害事象を保健当局に報告するために、治療コードの盲検解除を行う。
ＡＲＡＣはアレルギーおよびアレルギー様症例の判定のため、盲検とする（６．３．１項も参照のこと）。
臨床検査や最終的には薬力学の判定者を含む、サノフィ・アベンティスおよびＣＲＯで治験に関与するすべての人物は、無作為化コードに対して盲検とする。
１０ 患者の安全性
治験責任医師は、安全性の問題に関する臨床的に重要な決定すべてに対して責任を負う第一人者である。
必要と判断された場合、専門家の意見を迅速に把握する（例：急性腎不全、痙攣、皮膚発疹、血管浮腫、心停止、心電図の変化など）。
皮膚病変が認められた場合は、皮膚科専門医の助言を速やかに得ることに加えて、写真に記録することを強く推奨する。
１０．１ 有害事象のモニタリング
すべての事象は適用されるすべての規制要件に従って管理、報告し、最終の治験総括報告書に含める。
１０．２ 有害事象の定義
１０．２．１ 有害事象
有害事象（ＡＥ）とは、薬剤を投与された患者に発生した、あらゆる有害な医学的できごとであり、必ずしも薬剤投与との因果関係を問わない。
・軽度＝日常活動に変化がなく、強制的な是正／対症療法を必要としない。
・中等度＝正常な日常活動を妨げ、かつ／または強制的な是正／対症療法を必要とする。
・重度＝日常活動を妨げ、強制的な是正／対症療法を必要とする。
１０．２．２ 重篤な有害事象
重篤な有害事象（ＳＡＥ）とは用量を問わず、発生したすべての有害な医学的できごとである：
・死亡に至る、または
・生命を脅かす、または
注：「重篤」の定義における「生命を脅かす」の語は、事象の発現時に患者に死亡のリスクがあった事象を意味し、仮にさらに重度であれば死亡に至る可能性があった事象を意味するものではない。
・入院または入院の延長を必要とする、または
・持続的または重大な身体障害／不能に至る、または
・先天性奇形／出生異常がある、または
・医学的に重要な事象である：
－ 直ちに生命を脅かしたり、死亡または入院に至ったりしないが、患者を危険に曝すか上記定義の別のアウトカムのいずれかひとつに至るのを予防するために介入が必要となる重要な医学的事象など、他の状況において送信された報告が適切であるか否かを判断する際には、医学的、化学的判断を働かせる必要がある。
注：このような事象の例として、アレルギー性気管支痙攣、血液疾患、痙攣、ＡＬＴがＵＬＮの３倍超、かつ総ビリルビンがＵＬＮの２倍超、またはＵＬＮの１０倍超の無症候性ＡＬＴ増加、または薬物依存性の発現もしくは薬物乱用に対する救急治療室または自宅での集中治療が挙げられる。
治験依頼者によるＳＵＳＡＲの盲検解除については、９．５項に記載する。
１０．３ 安全性の報告に関する治験責任医師の責務
１０．３．１ 有害事象の報告に関する一般的指針
すべての有害事象は、重症度やＩＭＰとの因果関係を問わず、インフォームドコンセントへの署名から治験実施計画書で規定された試験終了に至るまで、組み入れた患者の症例報告書の該当ページまたは画面に記録する。スクリーニング不適格例では、スクリーニング期間中にＳＡＥが発生した場合、またはスクリーニング手順のいずれかが患者を安全上の危険に曝すとき（例：前治療または表現型検査のために投与された物質、侵襲的検査の実施、長期治療の中断）に有害事象が発生した場合にのみ、症例報告書に記録する。
可能な限り、症状ではなく、診断名または単一症候群を報告する。治験責任医師は、発生日、重症度（１０．２．１項の定義を参照）、ＩＭＰによる是正療法に関して取られた措置／療法、実施された追加検査（例：皮膚病変の場合は写真が必要）、転帰、当該ＡＥがＩＭＰに起因する合理的可能性があるか否かに関する治験責任医師の見解を明記する。
患者の安全確保のため、治験責任医師はすべてのＡＥを、臨床的に完全に回復し、臨床検査結果が正常に戻るまで、または進行が安定するまで、または死亡に至るまで追跡するために適切な手段を取らなければならない。これは、治験実施計画に規定された最後の来院後も観察を継続すること、およびモニタリングチームにより追加検査を要請される場合があることを意味する。
投与を早期に中止した場合も、患者の観察は治験実施計画書に規定された当該患者の試験終了時まで継続する。
臨床検査値、バイタルサインおよび心電図異常は、次の場合にのみＡＥとして記録する：
・症候性、および／または
・是正療法または助言のいずれかが必要、および／または
・ＩＭＰ／ＮＩＭＰの中止または減量に至る、および／または
・重篤の基準を満たす、および／または
・有害事象（ＡＥＳＩ）と定義される
１０．３．２ 重篤な有害事象の報告に関する指針
ＳＡＥの場合、治験責任医師は直ちに：
紙の症例報告書を使用している場合は、次の４点を適用する。
・ｅ－ＣＲＦの該当画面に重篤な有害事象に関する情報を入力する。ｅ－ＣＲＦ内で治験責任医師が承認するか、規定の遅延が発生すると、システムがモニタリングチームに自動通知を送信する。
・実施したすべての検査結果の写しおよび検査日を、モニタリングチームの代表者（治験実施計画書に氏名、Ｆａｘ番号、Ｅメールアドレスが記載されている）に送付する（ＦａｘまたはＥメールが望ましい）。患者の身元を保護し、治験で使用する患者の識別情報が治験依頼者に提供する原資料のいかなる写しにも適切に記載されるよう、配慮する。臨床検査の結果には、検査機関の正常範囲を含める。
・その後の最新データはすべて必要に応じてｅ－ＣＲＦに記録し、その後の文書および追加情報（臨床検査データ、併用薬、患者の状態など）を、情報を得てから１営業日以内にモニタリングチームに（ＦａｘまたはＥメールにて）送信する。また、死亡に至る、または生命を脅かす重篤な有害事象はこれを初めて知ってから１週間（７日）以内に詳細な記録を作成するよう最大限の努力を払う。
・ｅ－ＣＲＦシステムが作動しない場合にはパックアップ計画（紙による手順を使用）を利用する。
バックアップ計画としてｅ－ＣＲＦを使用する場合は、次の３点を適用する。
・症例報告書の該当ページに署名、日付を記入し、モニタリングチームの代表者（治験実施計画書に氏名、Ｆａｘ番号、Ｅメールアドレスが記載されている）に送付する（ＦａｘまたはＥメールが望ましい）。
・実施したすべての検査結果の写しおよび検査日を添付する。患者の身元を保護し、治験で使用する患者の識別情報が治験依頼者に提供する原資料のいかなる写しにも適切に記載されるよう、配慮する。臨床検査の結果には、検査機関の正常範囲を含める。
・その後の書類はすべて情報を得てから１営業日以内にモニタリングチームに送付する。また、死亡に至る、または生命を脅かす重篤な有害事象はこれを初めて知ってから１週間（７日）以内に詳細な記録を作成するよう最大限の努力を払う。
・当該患者の試験終了後のいずれかの時点で治験責任医師が知るに至り、治験責任医師がＩＭＰに起因する合理的可能性があると判断したあらゆるＳＡＥを、モニタリングチームに報告する。
１０．３．３ 特別な関心対象である有害事象の報告に関する指針
有害事象（ＡＥＳＩ）に対する特別なモニタリング、記録および管理の必要性について、本項に記載する。
特別な関心対象であると規定された各有害事象について、次のような、試験および／または症例報告書のデザインに影響する可能性のある特定の情報を追加で収集する必要性を慎重に検討する。
・有害事象と関連のある既存の関連疾患またはライフスタイル（例：習慣、心血管系リスクファクターなど）
・予想される関連徴候および症状のリスト
・是正措置（例：投与中止、併用療法など）
・診断的措置（例：検査または処置の結果など）
・追加の記述的因子
・後遺症
１０．３．３．１ 速やかに通知するべき特別な関心対象である有害事象の報告
速やかに通知するべき有害事象（ＡＥＳＩ）は、重篤度の基準を満たさない場合でも、１０．３．２項に記載したＳＡＥ通知指針に従い、症例報告書の該当ページ（送付する）またはｅ－ＣＲＦの画面を使用して、治験依頼者に速やかに（１営業日以内）通知する。
・ＡＬＴのＵＬＮの２倍以上の増加（付録Ａの関連する決定チャートを参照）
・ＱＴｃが５００ｍｓ以上
ＱＴｃ間隔（自動測定）が５００ｍｓ以上に延長し、治験責任医師または治験責任医師から委託された医師が手動判読し、ＱＴ補正にＦｒｉｄｅｒｉｃｉａ式を用いてこれを確認した場合、患者を専門施設における監督下に置かなければならない。治験薬投与は中止し、適切な血液試料を採取する。その後、ＱＴｃ間隔が安全な値に回復したと治験責任医師が判断し、治験依頼者が同意するまで、当該患者の心電図モニタリングを定期的に、臨床的に信頼できる状態で実施する。
・妊娠
－ 治験に組み入れられた女性患者の妊娠：すべての症例で、妊娠は速やかに通知するべき特別な関心対象である有害事象として記録する。重篤度基準のひとつに該当した場合のみ、重篤な有害事象とみなす。
－ 妊娠した場合、ＩＭＰ投与を中止する。
－ 妊娠のフォローアップは妊娠の転帰が明らかになるまで実施すること。
・症状を伴うＩＭＰ過量投与
－ ＩＭＰの過量投与（偶発的、意図的を問わない）は、治験責任医師が疑いをもつ事象であり、予定の治療期間内に規定用量の２倍以上と定義され、被験薬によって調整する。
１０．３．３．２ 速やかに通知する必要のない、特別な関心対象である有害事象の報告・無症候のＩＭＰ過量投与（１０．３．３．１項を参照）
・血漿グルコース６０ｍｇ／ｄＬ（３．３ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である、または血漿グルコースの測定を行っていない場合は炭水化物の経口投与後に速やかに回復する症候性低血糖（定義は以下を参照）。
症候性低血糖は、低血糖の出現に起因すると考えられる臨床症状（発汗、動悸、空腹、落ち着きのなさ、不安、疲労、易刺激性、頭痛、集中力欠如、傾眠、精神または視覚障害、一過性感覚または運動異常、錯乱、痙攣または昏睡）を伴う事象と定義される。
関連する血中グルコース測定値が６０ｍｇ／ｄＬ（３．３ｍｍｏｌ／Ｌ）以上のときの症状は、低血糖として報告しない。
今回の試験において、患者が低血糖症状を感じたら、いつでも自己測定による血中グルコース（ＳＭＢＧ）を測定することができる。グルコースを投与または炭水化物を摂取する前に血漿グルコース濃度を測定するよう、患者に指導する。
症候性低血糖は有害事象として報告することになっている。ＣＲＦの症候性低血糖専用のＡＥフォームに記録する。追加情報は、専用の症候性低血糖事象補足フォームによる収集する。
・重度の症候性低血糖
重度の症候性低血糖は、患者が症候性低血糖の事象が直接の原因となる急性神経障害のために自身で治療することができず、他者の援助を必要とする、低血糖に起因すると考えられる臨床症状で、以下のいずれかと定義される。
－ 血漿グルコース濃度が３６ｍｇ／ｄＬ（２．０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満のときの事象
－ 血中グルコース測定値がない場合、炭水化物の経口投与、グルコースまたはグルカゴンの静脈内投与により速やかに回復する事象
重度の症候性低血糖の定義には、神経障害が重く自身の治療が困難となり、自身または他者を傷つける危険性のあるすべての症状が含まれる。「援助を必要とする」とは、患者が自身を助けることができないことを意味する。患者が必要としないときに、自発的に援助してくれる親切な人がいた場合は「援助を必要とする」に該当しない。
重度の症候性低血糖は、ＳＡＥの基準を満たす場合にのみ、ＳＡＥとみなす。
・膵炎の疑い
しばしば特徴的な位置に発生し、悪心、嘔吐、発熱および白血球増加を伴い、背部に拡散する重度で持続性の腹痛の場合、アミラーゼおよびリパーゼの詳細測定を行う。加えて、腹痛の他の原因（胆嚢疾患など）が排除され、アミラーゼ／リパーゼ増加がみられ、かつ超音波検査および／またはＣＴ、ＭＲＩ（必要に応じて、造影剤を使用）において膵臓の変化が認められた場合に、膵炎の診断名が予想される。
膵酵素（アミラーゼ、リパーゼ）を測定すること。
→アミラーゼおよびリパーゼ値が７日以内に２回ＵＬＮの２倍超となる
→アミラーゼおよびリパーゼ値が４８時間以内に２回ＵＬＮの３倍超となる。
測定値がＵＬＮの２倍超を維持する場合は、２倍未満に回復するまで週１回反復測定する。臨床症状を伴わないアミラーゼおよびリパーゼ増加は、必要に応じて、追加の画像検査により消化器の評価を行う。臨床検査および臨床データの書類はすべて収集する。膵炎の疑いと関連のある徴候、症状がみられ、膵炎探索の検査結果（例：臨床検査の結果、画像報告書、消化器専門医による評価など）が得られ次第、治験責任医師はこれを文書化して専用のｅ－ＣＲＦフォームにより報告する。
急性膵炎と診断された場合は、治験薬およびその他の疑わしい薬剤の投与を中止し、当該患者についてさらなる臨床追跡を行う。
・アレルギー性またはアレルギー様反応
アレルギー反応またはアレルギー様反応が発現した場合は有害事象として報告する。追加情報を専用のアレルギー反応フォームに収集する。アレルギー性またはアレルギー性である可能性のある反応は、アレルギー反応評価委員会（ＡＲＡＣ、６．３．１項を参照）が判定を行う。
１０．３．４ 特定の臨床検査異常の管理指針
治験に組み入れられた患者には、次の臨床検査異常のモニタリング、記録、管理を行う。
・好中球減少症
・血小板減少症
・急性腎不全
・横紋筋融解症の疑い
１０．４ 治験依頼者の義務
試験中、治験依頼者は迅速に報告する：
・予期しない、少なくともＩＭＰと合理的関連のあるすべてのＳＡＥ（ＳＵＳＡＲ）を、必要に応じて、保健当局、ＩＲＢ／ＩＥＣおよび治験責任医師に。
・予想された、少なくともＩＭＰと合理的関連のあるすべてのＳＡＥを、国の規制に従い、保健当局に。
１１ 患者の脱落の取扱い
投与からの脱落理由を特定する。
１１．１ 投与からの脱落基準の一覧
１０．３項を参照のこと。
妊娠はすべての症例で恒久的な投与中止とする（１０．３．３．１項を参照）。
１１．２ 投与からの脱落理由
患者はいつでも理由を問わず自身の決断または治験責任医師の判断により投与を中止することができる。
１１．３ 患者の補充
ベースライン期間の開始後に治験参加を中止する患者で、治験薬を投与されたことのある患者については、可能なかぎり各集団で１２例の完了患者を得るために補充を行う。有害事象の発生が原因で中止した場合は、治験責任医師と治験依頼者で補充の是非を協議する。補充する患者はすべての組入れおよび除外基準を満たす必要がある。
補充する患者には異なる患者番号を割り当て、補充対象の患者の番号に５００を加えた番号とする。
１１．４ 投与からの脱落のフォローアップ手順
治験薬投与からの脱落はすべて、確定と判断されたら、症例報告書の該当ページまたはｅ－ＣＲＦの該当画面に治験責任医師が記録する。
可能であれば、試験終了来院の手順により、必要に応じて薬物動態用試料を含む、評価を行う。
実施施設に再来院しなかった患者については、治験責任医師が患者と再度接触し（例：患者の家族またはかかりつけ医と接触、利用可能な登録または医療データベースの確認）、少なくとも生存の有無を含む患者の健康状態を明らかにするため、あらゆる努力を払う。患者との接触の試みは、患者記録に記録する（例：電話連絡を試みた日時、書留郵便送付時の受付証）。
試験から脱落した患者を再度試験に組み入れてはならない。また、脱落した患者の組み入れおよび投与番号を再度使用してはならない。
１２ 試験の手順
１２．１ 来院スケジュール
試験は最長４週間のスクリーニング期、これに続く無作為化、二重盲検、１～７日の間隔を空けた３期クロスオーバー投与期で構成される。各期間は１日のみであるが、すべての診察および検査を１日目の投与前に実施できない場合は、患者の都合および治験実施施設の実施可能性に応じて、－１日目の午後に来院してもらう（例えば各期間の１日目の前日に１晩入院／適応）。
各投与期に、５μｇもしくは１０μｇのリキシセナチドを５μｇが１０μｇに先行するよう、または容量を一致させたプラセボ（５０μＬまたは１００μＬ）のいずれかを患者に単回皮下注射する。試験終了来院は期間３の２日目から７日目に計画する。
すべての来院（１日目）は午前中のほぼ同じ時刻に実施する。
１２．１．１ スクリーニング手順
スクリーニング手順は組入れ前３０日以内に実施するが、無作為化（１日目）の前に結果を入手するため、血液試料採取は遅くとも－２５日目までに実施する。
小児の試験対象集団：
最初の接触時に、患者の親または法定代理人（以後「親」とする）に治験の説明を行う。親には試験の目的および方法、制約およびリスク、ならびに試験期間に関する情報を口頭で伝える。いずれかの検査を行う前に、親がインフォームドコンセントフォームに署名しなければならない。また、アセントフォームに未成年患者が署名するか、インフォームドコンセントフォームに独立した未成年者または分別のある未成年者が署名する（現地の法律で規定されている）。
成人の試験対象集団：
治験責任医師が試験の目的および手順に関する情報を患者に伝える。成人患者は試験に関するいずれかの作業が実施される前にインフォームドコンセントに署名する。
すべての患者について、スクリーニング来院には次の調査項目が含まれる（９．２項を参照）：
１． 人口統計学：年齢、性別、人種、身長、体重（ｋｇ）、ＢＭＩ（ボディマス指数＝体重［ｋｇ］／身長［ｃｍ］２）
２． 小児患者：タナーステージの決定（スクリーニングのみ）
３． 甲状腺髄様がん（ＭＴＣ）の既往歴または家族歴、ＭＴＣに罹患しやすい遺伝子疾患を含む重要な病歴、患者本人のアレルギーの既往歴、膵炎のリスクファクター（例：飲酒習慣［なし、１日２杯以下、１日２杯超］）および手術歴
４． 診察（心血管系、胸部および肺、甲状腺、腹部、神経系、皮膚および粘膜、筋骨格系）
５． ２型糖尿病の既往歴（糖尿病の診断日）
６． 試験への登録前３カ月間の抗糖尿病薬を含む併用薬および薬物療法歴、メトホルミンを使用している場合は開始日、ベースラインでのメトホルミンの１日用量（７．２項、組入れ基準Ｉ０１を参照）
７． 心電図（標準１２誘導）、バイタルサイン測定（１０分間の仰臥位安静後に測定した心拍数、収縮期および拡張期血圧）
８． 体温
９． 尿の薬物スクリーニング：アンフェタミン／メタンフェタミン、バルビツール酸系薬剤、ベンゾジアゼピン系薬剤、カンナビノイド、コカインおよびアヘン剤
１０． アルコール検査
１１． 空腹状態における血液学および生化学的検査を含む臨床検査：血清、抗体検査（抗ＩＡ２、抗ＧＡＤ）、空腹時Ｃ－ペプチド、ＨｂＡ１ｃ、空腹時血漿グルコース、カルシトニン、血清学（Ｂ型肝炎抗原、Ｃ型肝炎抗体、抗ＨＩＶ１、抗ＨＩＶ２抗体）、尿検査、妊娠可能な女性（タナースタージ３以上）のみβ－ＨＣＧ血液検査、血清ＦＳＨ（成人女性で該当する場合、閉経確認のため）
１２． 各実施施設は、担当患者の試験への登録順に相当する昇順の識別番号を取得するためにＩＸＲＳに連絡する（８．５項を参照）。
すべての組入れ基準を満たし、除外基準のいずれにも抵触しない患者は、組入れ来院（１日目）に適格となる。
１２．１．２ 来院の種類別の説明
１２．１．２．１ 投与期１
組入れ手順
組入れ日（１日目）に組入れ来院を実施し、次の検査を行う（９．２項を参照）：
１． 安全性および実際的な理由から、小児科の患者では、血液試料採取時の痛みを緩和するため、特に小児では静脈穿刺の約１時間前に前腕の採血用カテーテルを入れる部位に局所適用のクリームまたはその他の局所麻酔薬（例：ＥＭＬＡ（登録商標））を適用することができる。
２． 診察：病歴、体重および体温
３． 心電図およびバイタルサインの測定
４． 妊娠可能な女性（タナーステージ３以上）では尿による妊娠検査
５． 尿の薬物スクリーニング：アンフェタミン／メタンフェタミン、バルビツール酸系薬剤、ベンゾジアゼピン系薬剤、カンナビノイド、コカインおよびアヘン剤
６． アルコール検査
ベースラインパラメーターの再検査は、測定が的確な状態で実施されなかった場合を除き、１回のみに限定する。最後の測定値をベースライン値として症例報告書に記録しなければならない。ベースラインパラメーターが組入れ基準の一部である場合、再検査は認められない。また除外基準については異常値がひとつでもあれば除外対象となる。
すべての組入れ基準を満たし、除外基準のいずれにも抵触しない患者は試験への組入れに適格となる。最終的な組入れおよび無作為化は、１日目のＩＭＰ投与の直前に実施する。
安全性および実際的な理由から、血液試料採取の約１５分前に、血液試料を採取するため前腕の末梢静脈に留置カテーテルを挿入する。試料採取と試料採取の間は、マンドレルによりカテーテルをロックする。血液の吸引中、ヘパリンの使用は認められない（薬物／抗体検査を妨げる可能性のあるヘパリンの混入を防ぐため）。採血用カテーテルの洗い流しには、０．９％の生理食塩水を使用することができる。留置カテーテルによる血液試料の採取前に、希釈を避けるため０．５ｍＬの血液を吸引して廃棄する。
試験への組入れが確定した患者には、投与期に次の検査を行う（９．２項を参照）：
１． ８．５項に記載した手順に従い、薬剤師または独立した人物がＩＸＲＳに連絡し、投与キット番号の割当てを受ける。
２． ＩＭＰ投与前に抗リキシセナチド抗体検査のための血液試料採取を行う。
３． 朝食の３０分前に医療資格のある委任された者による観察下で、５μｇ（ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）では５単位と表示）もしくは１０μｇ（ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）では１０単位と表示）ＱＤのリキシセナチド、またはプラセボ（５０μＬまたは１００μＬ）の自己注射。ただし、盲検化のため、リキシセナチドまたはそのプラセボの現場での投与は、ＣＲＯまたは治験実施施設の臨床試験チームのメンバーではない独立した人物が実施する。
４． 初回の薬力学的測定用の血液試料採取の３０分後（規定の時間Ｔ０．５ｈに相当）に標準朝食（８．４項、付録Ｄを参照）の提供
５． およそ７：３０～９：００（治験薬投与前のＴ０）から７点（血漿グルコースは８点）の規定測定時点（Ｔ０、Ｔ０．５［朝食の直前］、Ｔ１、Ｔ１．５、Ｔ２［血漿グルコースのみ）、Ｔ２．５、Ｔ３．５およびＴ４．５［昼食前］）で、血漿グルコース、インスリン、Ｃ－ペプチド、グルカゴンの測定用血液試料の採取
６． およそ７：３０～９：００（治験薬投与前のＴ０）から７点の投与後の規定測定時点（Ｔ０．５［朝食の直前）、Ｔ１、Ｔ１．５、Ｔ２．５、Ｔ３．５、Ｔ４．５［昼食前］およびＴ６．５）で、ＰＫ用血液試料の採取
７． Ｔ２．５およびＴ６．５にバイタルサイン測定
８． 退院前（Ｔ６．５）に診察および心電図
９． 有害事象および併用薬（該当する場合）の記録
１０． 治験責任医師が入手できた安全性データを確認後、退院
１１． ８日以内（２日目～８日目）に治験実施施設に再来院するよう患者に指示
１２．１．２．２ 投与期２および３
投与期には次の検査を行う（９．２項を参照）：
１． 安全性および実際的な理由から、小児科の集団では、患者、特に小児における痛みを緩和するため、静脈穿刺の約１時間前に（最終的に選ばれた患者の）血液試料採取用カテーテルを入れる部位にクリームまたはパッチ剤（例：ＥＭＬＡ（登録商標））を局所適用。
２． 安全性および実際的な理由から、血液試料採取の約１５分前に、血液試料を採取するため前腕の末梢静脈に留置カテーテルを挿入する。試料採取と試料採取の間は、マンドレルによりカテーテルをロックする。血液の吸引中、ヘパリンの使用は認められない（薬物／抗体検査を妨げる可能性のあるヘパリンの混入を防ぐため）。採血用カテーテルの洗い流しには、０．９％の生理食塩水を使用することができる。留置カテーテルによる血液試料の採取前に、希釈を避けるため０．５ｍＬの血液を吸引して廃棄する。
３． 有害事象および併用薬（該当する場合）の記録
４． 尿の薬物スクリーニング：ＩＭＰ投与前に、アンフェタミン／メタンフェタミン、バルビツール酸系薬剤、ベンゾジアゼピン系薬剤、カンナビノイド、コカインおよびアヘン剤
５． ＩＭＰ投与前にアルコール検査
６． ＩＭＰ投与前に、体重、体温、および試験の制約の遵守状況を含む診察
７． ＩＭＰ投与前に、心電図およびバイタルサインの測定
８． 妊娠可能な女性（タナーステージ３以上）では、ＩＭＰ投与前に尿による妊娠検査
９． 朝食の３０分前に医療資格のある委任された者による観察下で、５μｇ（ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）では５単位と表示）もしくは１０μｇ（ＯｐｔｉＣｌｉｋ（登録商標）では１０単位と表示）ＱＤのリキシセナチド、またはプラセボ（５０μＬまたは１００μＬ）の自己注射。ただし、盲検化のため、リキシセナチドまたはそのプラセボの現場での投与は、ＣＲＯまたは治験実施施設の臨床試験チームのメンバーではない独立した人物が実施する。
１０． 初回の薬力学的測定用の血液試料採取の３０分後（規定の時間Ｔ０．５ｈに相当）に標準朝食（８．１項を参照）の提供
１１． およそ７：３０～９：００（治験薬投与前のＴ０）から７点（血漿グルコースは８点）の規定測定時点（Ｔ０、Ｔ０．５［朝食の直前］、Ｔ１、Ｔ１．５、Ｔ２［血漿グルコースのみ）、Ｔ２．５、Ｔ３．５およびＴ４．５［昼食前］）で、血漿グルコース、インスリン、Ｃ－ペプチド、グルカゴンの測定用血液試料の採取
１２． およそ７：３０～９：００（治験薬投与前のＴ０）から７点の投与後の規定測定時点（Ｔ０．５［朝食の直前）、Ｔ１、Ｔ１．５、Ｔ２．５、Ｔ３．５、Ｔ４．５［昼食前］およびＴ６．５）で、ＰＫ用血液試料の採取
１３． Ｔ２およびＴ６．５にバイタルサイン測定
１４． Ｔ６．５に心電図および診察
１５． 有害事象および併用薬（該当する場合）の記録
１６． 治験責任医師が入手できた安全性データを確認後、退院
１７． 期間３では、各治験実施施設がＩＸＲＳに連絡し、当該患者に対する薬剤がすべて投与されたこと（投与期間の終了）を報告する。
１８． ８日以内（２日目～８日目）に治験実施施設に再来院するよう患者に指示する。
施設外での試験期間
患者は、試験中に原因不明の症状または予期しない影響または事象が発生した場合、直ちに治験責任医師または臨床部門マネージャーのひとりに連絡する。この目的で、患者には臨床部門に１日２４時間電話連絡が可能であることを伝える。患者は、緊急時に連絡の取れる電話番号を治験責任医師に伝える。患者は、施設外での試験期間中、治験実施施設から提供された患者番号および緊急連絡先の電話番号が記載された患者カードを携帯しなければならない。
１２．１．２．３ 試験終了来院
試験終了来院は、最後の投与の１～６日後（期間３終了後２日目から７日目）に実施し、次の検査を行う（９．２項を参照）：
１． 体重を含む診察
２． 心電図およびバイタルサインの測定
３． 空腹状態での血液学および生化学検査を含む臨床検査
４． 尿検査
５． 有害事象および併用薬（もしあれば）の記録
６． ＩＸＲＳへの当該患者の試験終了の連絡
１２．１．３ 試験の制約
前日の晩に摂取した炭水化物の血糖指数（ＧＩ）が次の日の朝食に摂取した標準試験食に対する血糖反応に影響することが報告されている（１１、１２）。患者には、各期間の１日目の前日の夕食にパスタを食べるよう勧める。
患者は－１日目の夕食後、標準試験食まで８時間以上空腹状態を維持しなければならない（水を除く飲食は認められない）。
各期間の１日目の来院では毎回、アルコール、紅茶、コーヒー、チョコレート、キニン、およびカフェインを含む飲料の摂取を控える。投与期間中（各期間の１日目）は、柑橘系の果物および果汁の摂取は禁止される。入院前日から試験終了来院までの試験期間中、喫煙は認められない。患者には標準食試験（朝食に流動食試験）を実施する（８．１項を参照）。
患者は、試験終了来院までの試験期間中、集中的な運動をせず、安定したライフスタイルを送ることが求められる。
１２．２ 原データの定義
症例報告書で報告するすべての評価結果には、適切に特定された原資料による裏付けがなければならない。
・試験の識別情報が記載されたインフォームドコンセントの同意および署名
・患者の識別情報、最後に参加した治験、病歴、関連疾患、および病理検査に関連するデータ
・妊娠可能な女性における避妊法
・投薬歴および併用薬
・試験の識別情報
・リキシセナチドまたはプラセボの投与日および用量
・メトホルミンを投与されている患者では投与開始日およびスクリーニング時の１日用量
・来院日、検査日、および検査結果報告日
・バイタルサイン、身長、体重
・臨床検査、心電図
・薬力学および薬物動態の測定時点
・食事の開始／終了
・署名および日付の記載された心電図記録
・有害事象およびフォローアップ：
・ＳＡＥが発生した場合、治験実施施設が少なくとも入院報告書の写し（該当する場合）およびＳＡＥのフォローアップを記録したあらゆる関連検査報告書を原資料としてファイルするべきである。
・試験の早期終了日（もしあれば）およびその理由
次のものの中に原資料がある場合がある：
・患者の識別書類
・病歴
・看護記録
・医師の記録
・患者の日記
・心電図の開始／終了
１３ 統計学的考察
治験実施計画書のセクション１３にある資料が、本試験のための統計解析計画書となる。治験実施計画書の改正への適応、または試験の実施における予期されない問題および計画された解析に影響を与えるデータへの順応を目的として、試験期間中に本計画書の改訂が必要となる場合は、データベースをロックする前に統計解析計画書が発行される。
１３．１ サンプルサイズの決定
検定力は、２型糖尿病の患者を対象として実施された二重盲検、プラセボ対照、単一用量試験（ＡＶＥ００１０／０１－０１６）の結果に基づいて計算した。以下の表（表１１）に、リキシセナチド３μｇおよび１０μｇを単回投与したときの血漿グルコース濃度のＡＵＣ１－５ｈをプラセボと比較した結果を要約する。５μｇを投与した時の効果は、３μｇ投与時よりも高いと推測できる。
Figure 0007274258000019
小児患者においては成人よりも大きなばらつきが存在する可能性を考慮するために、異なる標準偏差（７０、１００、１５０ｍｇ．ｈ／ｄＬ）を用いて、実薬とプラセボとの間の平均値の差の２群間ｔ検定（クロスオーバーＡＮＯＶＡ）について検定力を計算した。検定力の計算には、タイプ１誤差α＝５％およびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法による補正後α＝２．５％を用いた。
Figure 0007274258000020
Figure 0007274258000021
計１２例の患者を対象として、患者内標準偏差を５．５５ｍｍｏｌ．ｈ／Ｌ（１００ｍｇ．ｈ／ｄＬ）と仮定し、両側有意水準を０．０５として２群間ｔ検定を用いたとき、リキシセナチドとプラセボとの間の補正後の血漿グルコース濃度のＡＵＣ０：３０ｈ－４：３０ｈの平均値の差１９．４３ｍｍｏｌ．ｈ／Ｌ（３５０ｍｇ．ｈ／ｄＬ）を検出するためのクロスオーバーデザインの検定力は９９％、平均値の差８．６０ｍｍｏｌ．ｈ／Ｌ（１５５ｍｇ．ｈ／ｄＬ）を検出するための検定力は９２％となる。さらなる詳細は、１６－１－１－プロトコール［１３］に記載されている。
１３．２ 患者の概要
１３．２．１ 患者の傾向
無作為化され治療を受けた患者（すなわち、無作為化番号が割り当てられ、治験薬［Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ：ＩＭＰ］を最低１回投与された患者）、および投与中止の主な理由を添えて投与を中止し、投与中止を依頼した患者の数を含む患者情報開示（ｐａｔｉｅｎｔ ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ）の詳細な記述を、集団別（小児および成人）および各集団内で投与群別に作成する。
試験終了（ｅｎｄ－ｏｆ－ｓｔｕｄｙ：ＥＯＳ）来院における患者の傾向は、試験終了時における患者の状態（生存または死亡）を含めて、治験薬の最終投与日、最終データが入手できた日付と接触方法、ＥＯＳ来院の日付、投与中止の理由、および投与中止時に現場で盲検解除がなされたか否かと共に、集団別、および各シーケンス内では患者別に分類した一覧表として提示する。ＩＭＰの投与中または投与後に生じた試験脱落例はすべて、ＣＳＲの本文中に完全に記録する。
現場で医学的および偶発的な理由によりコードがロック解除された場合は、理由（ＡＥ／ＳＡＥまたはその他）、コードがロック解除された日付と時刻および解除を実行した者を明記して、該当する患者の一覧表を提供する。
ｅ－ＣＲＦにおける、治験薬の服薬遵守および投薬、安全性（有害事象、臨床検査、バイタルサインおよびＥＣＧデータ）に関連するコメント、またはその他のコメントの一覧表を提供する。
１３．２．２ プロトコールからの逸脱
データベースのレビューにおいては、組入れ基準および除外基準、服薬遵守、禁止された療法、および計画された評価のタイミングと入手可能性に関して、プロトコールの遵守を審査する。プロトコールからの逸脱は、データベースをロックしてデータレビュー・サーベイランス報告書（Ｄａｔａ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔ）に一覧する前に、欠測データおよび治験薬投与中止を含めて、試験チームが同定し、重大な逸脱またはその他の逸脱として分類する。
治験責任医師により報告された組入れ基準および除外基準からの個々の逸脱をリストする。
重大な逸脱がある場合は、集団別（小児、成人）ならびに患者別にリストする、および／または臨床試験報告書本文中に記述する。
１３．３ 解析対象集団
各解析対象集団（薬力学、薬物動態および安全性）に含まれる患者数の要約表を、集団別（小児および成人）および各集団内で投与群別に提供する。いずれかの解析対象集団からの除外例はすべて、ＣＳＲに完全に記録する。
安全性解析対象集団
（投与量に関係なく）ＩＭＰに曝露したすべての無作為化された患者を、安全性解析対象集団に含めることとする。
薬物動態解析対象集団
以下の２種類の薬物動態（ＰＫ）解析対象集団を考慮する。
－ 治験薬投与に関連する大きな逸脱がなく、いずれの薬物動態パラメーターも入手可能なすべての患者を含む、最大の解析対象集団。
－ 最大の解析対象集団の患者のうち、プロトコールに準拠してリキシセナチドの両用量での治療を完了し、信頼できる評価を行える血液試料を有する者を含む、評価可能集団。
評価可能集団を主要ＰＫ解析対象集団とする。最大の解析対象集団は、評価可能な患者の数が３例を超えて異なる場合（＞＝３）にのみ分析する。
プラセボの投与期間を考慮してはならない。
薬力学解析対象集団
以下の２種類の薬力学（ＰＤ）解析対象集団を考慮する。
－ ＩＭＰ投与に関連する重大な逸脱がなく、主要ＰＤデータが十分で解釈可能であるとみなされる、無作為化され治療を受けたすべての患者を含む、最大の解析対象集団。
－ 最大の解析対象集団の患者のうち、プロトコールに準拠して３投与期をすべて完了し、信頼できる評価を行える血液試料を有する者を含む、評価可能なＰＤ解析対象集団。
患者は実際に受けた治療に従って（ａｓ ｔｒｅａｔｅｄ）解析する。評価可能集団を主要ＰＤ解析対象集団とする。最大の解析対象集団は、評価可能な患者の数が３例を超えて異なる場合（＞＝３）にのみ分析する。
１３．４ 人口統計学的およびベースライン特性
１３．４．１ 患者の人口統計学的特性、病歴および診断
連続変数（年齢、体重、ＢＭＩ、糖尿病の罹病期間、抗糖尿病治療の期間、糖尿病の発症年齢）および質的変数（性別、人種、思春期）を、各集団（小児、成人）内で投与群別に、また該当する場合は安全性解析対象集団ならびにＰＤおよび／またはＰＫ解析対象集団のすべての患者について、記述統計を用いて要約する。
すべての人口統計学的データをリストする。
１３．４．２ ベースラインの薬力学的パラメーター
１日目における投与前の各パラメーターの測定値をベースラインとする。
１３．４．３ ベースラインの安全性パラメーター
安全性パラメーターに関するベースラインは、バイタルサインパラメーターおよびＥＣＧパラメーターについては各投与期の－１日目／１日目における初回投与の前でそれに最も近い値で、また臨床検査データについてはスクリーニング期間中に得られた、入手できる最新の評価可能なパラメーターの値と定義する。
安全性パラメーターのそれぞれの種類に特異的なベースラインの定義は、該当するセクション１３．８．３．２～１３．８．５）に詳述する。
１３．５ 治験薬への曝露の程度と服薬遵守
安全性解析対象集団について、治験薬への曝露（すなわち、投与終了日－投与開始日＋１として定義されるＩＭＰの投与日数）を各集団内で投与群別に提示した要約表を提供する。
以下の一覧表を提供する。
・薬剤投与の詳細（実際に受けた治療、ＩＭＰの投与された日付と時刻、投与経路、意図された用量および実際に投与された用量）
・規定バッチからＩＭＰを投与された患者
・無作為化スキーム
・食事データの一覧表
１３．６ 過去に使用した薬剤／療法および併用薬／併用療法
過去に使用した薬剤および併用薬／併用療法を、世界保健機関ドラッグディクショナリー（ＷＨＯ－ＤＤ、入手可能な最新版）に従ってコード化する。ＩＭＰの初回投与前に使用していた薬剤を中止した患者、および／または併用薬をＩＭＰと共に投与された患者をリストする。さらに、過去に使用された抗糖尿病薬の一覧表を別に提供する。
１３．７ 薬力学的変数の解析
１３．７．１ 薬力学的変数の記述
薬力学的データは、中央検査機関により収集、管理される。薬力学的パラメーターは、血漿グルコース、インスリン、Ｃ－ペプチドおよびグルカゴンの各濃度を用いて導出する。
すべての薬力学的解析は、評価可能なＰＤ解析対象集団を用いて実施する。評価可能なＰＤ解析対象集団が患者３例を超えて（＞＝３）異なる場合は、さらに最大の解析対象集団の解析を行う。
小児および成人集団を、別々に解析する。結果を小児と成人の結果との間で記述的に比較する。
１３．７．１．１ 主要変数
以下のＰＤ変数を主要変数とみなす。
－ （ＧＬＵ－ＡＵＣ０：３０－４：３０ｈ）を、朝食開始時（ＩＭＰ注射の３０分後、すなわちＴ０．５ｈ）からその４時間後（Ｔ４．５ｈ）までの血漿グルコース濃度時間曲線下面積から、食前値（Ｔ０．５）を差し引いて計算する。
台形ルールを用いてＡＵＣを計算する。
１３．７．１．２ 副次変数
以下の変数を薬力学的解析の副次変数として使用する。
－ 食後血漿グルコース（ＰＰＧ）変動：ＰＰＧ変動を、標準朝食後および昼食前の最大値から食前の血漿グルコース値（Ｔ０．５）を差し引いた差により計算する。
－ インスリン、Ｃ－ペプチドおよびグルカゴン各濃度のＡＵＣ０：３０－４：３０：標準朝食開始時（治験薬注射から３０分後および食前血漿グルコース＝Ｔ０．５）からその４時間後（Ｔ４．５）までの濃度時間プロファイル下面積。台形ルールを用いてＡＵＧを計算する。
１３．７．２ 主要解析
ＧＬＵ－ＡＵＣ０：３０－４：３０ｈを、投与群（リキシセナチド５μｇ群および１０μｇ群、ならびにプラセボの両組成を累積したプラセボ群）、シーケンス（６シーケンス）、投与期（１、２、３）を固定効果（ｆｉｘｅｄ ｅｆｆｅｃｔ）、シーケンス内の患者を変量効果（ｒａｎｄｏｍ ｅｆｆｅｃｔ）、Ｔ０．５ｈにおける血漿グルコース濃度を共変数とした以下の共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルにより、ＳＡＳ（登録商標） ＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤプロシジャを用いて解析する。
ＧＬＵ－ＡＵＣ０：３０－４：３０ｈ＝投与群＋投与期＋シーケンス＋患者（シーケンス）＋血漿グルコースＴ０．５値＋誤差
最低１つのシーケンスにおける患者数が少なすぎる場合は、シーケンス効果を除外してモデルを適合させなければならない。
投与群間における最小二乗平均値の差および対応する９０％信頼区間（ＣＩ）を、線形混合モデルのフレームワークの中で計算する。有意水準ｐ＜０．０５を用いる。多重度調整は行わない。
１３．７．３ 副次解析／副次変数の解析
副次的な薬力学的パラメーターであるＰＰＧならびにインスリン、Ｃ－ペプチドおよびグルカゴンのＡＵＣは、対応するＴ０．５ｈ値を共変数として、上に記述した同じ統計モデルを用いて解析する。
ＧＬＵ－ＡＵＣ０：３０－４：３０ｈ、ＰＰＧならびにインスリン、Ｃ－ペプチドおよびグルカゴンのＡＵＣは、小児および成人集団の間で記述的に比較する。
血漿グルコース、インスリン、Ｃ－ペプチドおよびグルカゴンの個々のプロファイルおよび平均（±ＳＥＭ）を、集団別および投与群別にプロットする。
生データおよび導出したパラメーターをリストする。
１３．８ 安全性データの解析
安全性評価は、第１フェーズ試験の報告に関するサノフィ・アベンティスのガイドライン「臨床薬理治験データの要約および報告」に従って、個々の値のレビュー（臨床的に有意な異常値）、記述統計（要約表、グラフ）、および必要な場合は統計解析（適切な推定、信頼区間）に基づくこととする。すべての安全性解析は、安全性解析対象集団を用いて実施する。
すべての安全性データについて、観察期は以下の３区間に分けられる。
・ｐｒｅ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズは、患者からのインフォームドコンセントの取得からＩＭＰの初回投与までの期間と定義する。
・ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズは、ＩＭＰの初回投与からＩＭＰの最終投与（を含める）から２４時間後までの期間と定義する。
・ｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズは、ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズ後の期間と定義する。
すべての解析はｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズに基づいて実施する。
成人については、「潜在的に臨床上有意な異常（ＰＣＳＡ）」を定義するためのサノフィ・アベンティス特有の基準リストを、統計解析ならびに臨床検査パラメーター、バイタルサインおよびＥＣＧデータの提示に用いる。データベースのロック時に入手可能なＰＣＳＡの定義に関する最新版を使用する。
１３．８．１ 有害事象
有害事象は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ、入手可能な最新版）に従ってコード化する。
経時基準に従って、これらを以下の予め定義された標準カテゴリーに分類する。
・投与前に発現した有害事象（ｐｒｅ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ＡＥ）は、ｐｒｅ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズにおいて発現した、悪化した（治験責任医師の意見による）、または重篤となった有害事象と定義する。
・試験治療下で発現した有害事象（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｍｅｒｇｅｎｔ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ：ＴＥＡＥ）は、ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズにおいて発現したか悪化した、または重篤となった有害事象と定義する。
・投与後に発現した有害事象（ｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ＡＥ）は、ｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズにおいて発現した、悪化した、または重篤となった有害事象と定義する。
試験治療下で発現した有害事象は、有害事象が発現した時点で患者が受けていた投与群に割り当てる。
有害事象の開始日（または時刻）が不完全であるか欠損している場合は、部分的な日付（または時刻）によりｐｒｅ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔまたはｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔの事象であることが示されない限り、その有害事象はＴＥＡＥとみなされる。ＴＥＡＥがある投与期において発現し、それに続く投与期に悪化する場合は、両投与期にわたり試験治療下で発現した事象とみなされる。
本試験で報告されたすべての有害事象を、集団別（小児、成人）および患者別、発現日時別に分類してリストする。但し、有害事象の解析はＴＥＡＥに重点を置いて行うこととする。
１３．８．１．１ 試験治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）
以下のＴＥＡＥ頻度分布（発生率の表）を、安全性解析対象集団に関して、全ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ期を通して各集団内で投与群別に提供する。
・ＴＥＡＥの概要：最低１件のＴＥＡＥを発現した患者の数と割合（％）、重症ＴＥＡＥ、重篤なＴＥＡＥ、投与中止に至ったＴＥＡＥ、（もし起こった場合は）死亡に至ったＴＥＡＥ
・試験治療下で発現した有害事象の、プライマリーな器官別大分類（ｐｒｉｍａｒｙ ＳＯＣ）および基本語（ＰＴ）別の要約－最低１件のＴＥＡＥを発現した患者の数と割合（％）
・試験治療下で発現した有害事象の、プライマリーな器官別大分類（ｐｒｉｍａｒｙ ＳＯＣ）および基本語（ＰＴ）別の要約－患者の数と割合（％）および事象の発現件数
・ＴＥＡＥを呈した患者の、集団、投与群、プライマリーな器官別大分類（ｐｒｉｍａｒｙ ＳＯＣ）および基本語（ＰＴ）別の一覧表
１３．８．１．２ 死亡、重篤な、およびその他の有意な有害事象
死亡、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、およびその他の有意な有害事象（例えば、特定の臨床検査異常値に関連するもの）を個別にリストし、試験報告書に詳細に記述する。
１３．８．１．３ 投与中止に至った有害事象
投与中止に至った有害事象が発生した場合は、それらすべての事象について、個々の患者の一覧表を作成する。
１３．８．１．４ アレルギー反応
アレルギー反応に関する一覧表
アレルギー反応のあらゆる発現例を、有害事象として詳細な補足情報と共に記録する。（すべての有害事象の一覧表とは別に）個々のデータの一覧表を、ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズの定義とは無関係に、患者別、発現日時別に分類し、具体的には有害事象の記述、有害事象の症状、可能性のある病因、取られた措置、バイタルサインの測定値（発現時、反応の持続中、および回復時）、ならびにアレルギー事象またはアレルギー様事象の記述を含めて提供する。
これらすべての症例のアレルギー反応評価委員会（Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＡＲＡＣ）による評価もリストし、特に報告された事象がアレルギー反応に該当するか否か、また該当する場合はその診断および重症度を含めることとする。
すべての症例をＣＳＲに詳細に記述する。
アレルギーの既往歴および家族歴
何らかの潜在的アレルギー反応を発現した患者については、アレルギーの既往歴および家族歴を記録し、ＭｅｄＤＲＡディクショナリー（データベースをロックした時点で使用されている最新版）に従ってコード化する。アレルギーの既往歴およびアレルギーに関する家族歴の詳細をすべて、個人ベースでリストする。
１３．８．１．５ 膵炎
膵炎の発現例はすべて、補足情報と共に有害事象として記録する。個々のデータの一覧表（すべての有害事象の一覧表とは別に）を、ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズの定義に関係なく、特に有害事象の記述、アミラーゼとリパーゼの値、消化器内科専門医による評価、および膵炎の潜在的原因を含め、患者別、発現日時別に分類して提供する。すべての症例を臨床試験報告書に詳細に記述する。
１３．８．１．６ 低血糖
症候性低血糖を、すべての有害事象と共に報告する。
１３．８．２ 臨床検査値の評価
１３．８．２．１ 臨床生化学、血液学的検査および血液凝固データ
ベースラインの定義
スクリーニング評価において収集された値を、ベースライン値として用いることとする。計画されたベースライン検査のうちいずれかの患者に反復して実施された検査がある場合は、ＩＭＰの初回投与前に同じ条件（例えば、グルコースに関しては空腹時）で実施されている限り、最後の再検査の値をベースラインとみなす。
異常の分析
臨床検査値の範囲および／または異常の基準のあるパラメーターについては、計画されていない検査および再検査の値をすべて含めた、ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズにおいて実施されたすべてのベースライン後の評価を用いて、「ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（投与中）」解析を実施する。臨床検査値の評価はスクリーニング期間中および試験終了（ＥＯＳ）来院において実施されることになっており、ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ測定は予め計画されていないため、ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズにおいては計画されていない検査の値のみが発生し得る。
データは記述統計を用いて量的に、また臨床的な異常を表にまとめることにより治験依頼者の基準または規制基準を用いて質的に分析する。
適切である場合は、正常範囲を外れる臨床検査値を示した患者の数を、正常および異常なベースライン値からのベースライン後の異常値の変動幅を集団別および投与群別に示した要約表に報告する。正常範囲を外れる臨床検査値についても同じ種類の要約表を提供する。これらの表は、正常／異常の状態およびベースラインにおける欠測値（もしあれば）により分割される。
記述統計およびグラフ
ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、好中球、血小板およびクレアチニン、アミラーゼ、リパーゼについて、生データおよびベースラインからＥＯＳまでの変化（クレアチニンについては％変化率）を、集団別および投与群別に記述統計として要約する。
一覧表
計画された尿検査、血液学的検査および臨床生化学検査に関して、再検査値を含めてすべての個別データを生物学的機能別にリストする。もしあれば、計画されていない臨床検査から得られたデータもリストする。これらの一覧表においては、臨床検査の上限値より高いか下限値より低い、および／または治験依頼者の基準または規制基準の絶対的限界値（規定されている場合）に達する個々のデータにフラグを付ける。正常範囲を外れる定義の一覧表も提供する。
以下のうち最低１つの状態を呈する患者については、肝機能データの一覧表をテキスト中の表として提供する。
・ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズの定義とは無関係に、試験期間中にＡＬＴが３ＵＬＮ超、総ビリルビンが２ ＵＬＮ超である。そのうち最低１つは初回投与後であること。
・ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔフェーズの定義とは無関係に、初回投与後の同じ試料において、抱合ビリルビンが総ビリルビンの３５％を超え、総ビリルビンが１．５ＵＬＮを超える。
もしあれば、ＡＬＴの２ＵＬＮを超える増加に関する一覧表を提供する。特に、ＩＭＰ投与量、内科的および外科的既往歴、飲酒癖、トリガー因子、ＡＬＴ値を含めた事象の詳細、関連する徴候および症状に関する情報を含めること。
１３．８．２．２ 尿検査
すべての量的尿検査（ディップスティック法）の結果および尿妊娠検査の結果を、再検査値を含めてリストする。
１３．８．３ バイタルサイン
１３．８．３．１ 血圧および心拍数
心拍数（ＨＲ）ならびに収縮期および拡張期血圧（ＳＢＰおよびＤＢＰ）は、生パラメーター値およびベースラインからの変化（仰臥位についてのみ）として、さらに起立時のパラメーター（該当する場合は、立位－仰臥位パラメーター値）として解析する。
各投与期の１日目における投与前の測定値を、ベースライン値として用いることとする。計画されたベースライン検査のうちいずれかの患者に反復して実施された検査がある場合は、治験薬投与前に実施されている限り、最後の再検査の値をベースラインとみなす。
データは記述統計を用いて量的に、また臨床的な異常を表にまとめることにより治験依頼者の基準または規制基準を用いて質的に分析する。
心拍数および血圧については、生データおよび各ベースラインからＥＯＳまでの変化（仰臥位についてのみ）を、各種類の測定について集団別および投与群別に記述統計として要約する。
１３．８．３．２ 体重およびボディマス指数（ＢＭＩ）
１日目の値をベースライン値として用いることとする。体重は、生パラメーター値およびベースラインからの％変化率として解析する。ベースライン後の体重評価の各時点において、個々のＢＭＩを計算する。
体重については、再検査値を含む投与期間中に実施されたすべてのベースライン後の評価を用いて、「ｏｎ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」解析を実施する。
体重およびＢＭＩデータに関する個々のデータをリストする。
１３．８．４ 心電図（ＥＣＧ）
１２誘導心電図の自動読取りにより得られたＥＣＧパラメーターを、安全性解析を裏付けるために使用する。
各投与期の１日目における投与前の測定値を、ベースライン値として用いることとする。計画されたベースライン検査のうちいずれかの患者に反復して実施された検査がある場合は、その期間の初回投与前に実施されている限り、再検査の値をベースラインとみなす。
ＨＲ、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴおよび補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）を、生パラメーター値および各ベースラインからＥＯＳまでの変化として解析する。
データは記述統計を用いて量的に、また臨床的な異常を表にまとめることにより治験依頼者の基準または規制基準を用いて質的に分析する。
すべてのパラメーターについて、生データおよび各ベースラインからＥＯＳまでの変化を、集団別、パラメーター別、集団および投与群別に記述統計として要約する。
すべてのパラメーターに関する個々のデータを、再検査値を含めてリストする。
さらに、ＱＴｃ延長（＞４５０ｍｓ）および／またはＱＴｃのベースラインからの６０ｍｓを超える変化を示した患者についても、すべての投与後測定時点を用いて別にリストする。
初回投与後に質的評価における異常（すなわち、異常心電図）を最低１つ示した患者の一覧表も提供する。
１３．８．５ その他の関連する安全性パラメーター
１３．８．５．１ 抗ＡＶＥ００１０抗体
ベースラインにおける抗リキシセナチド抗体について、患者の一覧表を提供する。適切である場合は、頻度分布を提供する。
１３．９ 薬物動態データの解析
１３．９．１ 薬物動態パラメーター
薬物動態パラメーター一覧を、セクション９．３．５．にリストする。
１３．９．２ 統計解析
サノフィ社のドラッグディスポジション、安全性および動物実験研究部門の責任において、リキシセナチドの薬物動態パラメーターを集団別に、各投与群についての記述統計（平均値、幾何平均値、中央値、標準偏差［ＳＤ］、平均値の標準誤差［ＳＥＭ］、変動係数（ＣＶ）、最小値、および最大値等）により要約する。サノフィ社の生物統計学部門の責任において、以下に記述するその他の統計解析を実施する。
主要解析は評価可能集団に基づく。
対数変換したリキシセナチドの薬物動態パラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＧを、投与群、シーケンス、投与期を固定項、シーケンス内の患者を変量項とする線形混合効果モデルを用いて解析する。シーケンス当たりの患者数が少なすぎる場合は、シーケンス効果を除外することによりモデルを適合させることができる。
線形混合効果モデルのフレームワークの中で投与群間の平均値の差についての推定値および９０％ＣＩを算出してから、元の尺度への逆対数変換により比率に変換することにより、リキシセナチド５μｇ群対リキシセナチド１０μｇ群の幾何平均値の比率についての推定値および９０％ＣＩを求める。
１３．１０ 薬物動態／薬力学解析
適切である場合は、リキシセナチドの濃度を薬力学と比較した探索的ＰＫ／ＰＤ解析を実施する。
１３．１１ 中間解析
中間解析は計画されていない。
１４ 倫理的および規制上の標準
１４．１ 倫理的原則
本治験は、第１８回世界医師会（Ｗｏｒｌｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｅｍｂｌｙ、ヘルシンキ、１９６４年）により制定された原則および世界医師会により制定されたあらゆる該当する改正、ならびにＩＣＨの医薬品の臨床試験の実施に関する基準（ＧＣＰ）ガイドラインに準拠して実施する。
サノフィ・アベンティスの一般開示に関する誓約に準拠し、本治験はパブリックレジストリのウェブサイト（例えば、最初の患者登録前にｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）に記録する。このレジストリには、関心のある患者（およびその医療管理者）への情報提供のために十分な本治験および本治験への登録方法に関する基本情報が含まれる。
１４．２ 法律および規制
本治験は、すべての国際ガイドライン、国内法、および治験が実施される国の規制に加え、成人および小児に関する該当するあらゆるガイドラインに従って実施する。
１４．３ インフォームドコンセント
治験責任医師（該当する規制要件に従い）、または治験責任医師により治験責任医師の責任において指名された者は、治験の関係するあらゆる側面についての情報を、倫理委員会（ＩＲＢ／ＩＥＣ）および（当該地域の規制に従い）保健当局による承認／肯定的意見を示した書面による情報を含めて、患者に完全に提供しなければならない。すべての治験参加者に、彼らが理解できる言語および用語を用いて、治験に関して可能な限り広範な情報を提供しなければならない。
患者が治験に参加する前に、患者または法的に許可されるその代理人、およびインフォームドコンセントのための話合いを行った者が、書面によるインフォームドコンセントフォームに署名し、氏名を記入し、自ら日付を付さなければならない。署名と日付入りの書面によるインフォームドコンセントフォームの写し１部を患者に提供する。
小児の参加については、両親／後見人のいずれかまたは両方の同意が必要であるかどうかを決定するにあたり、当該地域の法律を遵守しなければならない。両親または後見人のいずれか１名のみが同意書に署名する場合は、治験責任医師は両親または後見人１名のみが署名する理由を記録しなければならない。
さらに、治験参加者は以下に詳述する方法で同意するか、倫理委員会（ＩＲＢ／ＩＥＣ）により承認された各参加施設における小児の治験参加者に関する標準実践に従うこととする（同意年齢は、ＩＲＢ／ＩＥＣの要件により決定するか、当該地域の要件に一致すること）。
同意用紙を読むことのできる治験参加者は、用紙に氏名と日付を記入する、または署名と日付を付す前に、同意文書を読むこととする。
書くことはできるが読むことのできない治験参加者は、同意用紙に氏名を記入する前に、用紙を読んで聞かせてもらうこととする。
１４．４ 施設内治験審査委員会／独立倫理委員会（ＩＲＢ／ＩＥＣ）
該当地域の規制による要求に従い、治験責任医師および／または治験依頼者は、本治験実施計画書を適切なＩＲＢ／ＩＥＣおよび保健当局（該当地域の規制に従う）に提出しなければならず、また書面による日付入りの倫理委員会（ＩＲＢ／ＩＥＣ）（ＩＲＢ／ＩＥＣの構成を含み、議長により署名される）および保健当局（該当地域の規制に従う）の承認／肯定的意見の写し１部をその他の各当事者に転送する必要がある。
書面によるＩＲＢ／ＩＥＣおよび保健当局（該当地域の規制に従う）の承認／肯定的意見には、治験（試験番号、治験実施計画書の表題および版数）、レビューされた文書（治験実施計画書、インフォームドコンセントフォーム、治験薬概要書、治験責任医師の履歴書等）、およびレビュー実施日を明記しなければならない。
治験責任医師および治験依頼者が書面による日付入りの承認／肯定的意見を受け取るまでは、試験実施施設における治験薬の配布および治験責任医師による治験の開始は行われない。
治験期間中は、あらゆる治験実施計画書の改正または修正を、その実施前にＩＲＢ／ＩＥＣおよび保健当局（該当地域の規制に従う）に提出しなければならない。但し、その変更が患者に対する差し迫った危険を除去するために必要である場合はその限りでないが、その場合はＩＲＢ／ＩＥＣにできるだけ早く通知しなければならない。患者の安全または治験の継続的な実施に影響する可能性が高いあらゆる事象も（特に、安全性におけるいかなる変更も）、通知しなければならない。治験薬概要書のすべての更新を、ＩＲＢ／ＩＥＣに送付する。
進捗報告書を最低年１回、また治験成績の要約を治験終了時に、ＩＲＢ／ＩＥＣおよび保健当局（該当地域の規制に従う）に送付する。
参考文献
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性別毎に分けた年齢パーセンタイルに関するボディマス指数（ＢＭＩ）を図３～４に示し、さらに付録Ａでも言及する。図３は２～２０歳の男児に関する年齢パーセンタイルに対応するボディマス指数、図４は２～２０歳の女児に関する年齢パーセンタイルに対応するボディマス指数を示す。
Figure 0007274258000022
付録Ｃ：Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔの式によるクレアチニンクリアランスの計算
男児：クレアチニンクリアランス［ｍＬ／ｍｉｎ］＝（１４０－年齢［歳］×体重［ｋｇ］）／クレアチニン［ｍｇ／ｄＬ］×７２
女児：クレアチニンクリアランス［ｍＬ／ｍｉｎ］＝（１４０－年齢［歳］×体重［ｋｇ］×０．８５）／クレアチニン［ｍｇ／ｄＬ］×７２
付録Ｄ：食事試験（標準朝食）
Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｖａｎｉｌｌａ
成分リスト（降順）：
水、マルトデキストリン、加水分解コーンスターチ、スクロース、ミルクプロテインアイソレート、キャノーラ油、カゼイン塩（カゼイン塩カルシウム、カゼイン塩ナトリウム）、コーン油、無機質（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、二塩基性リン酸マグネシウム、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カリウム、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、硫酸マンガン、硫酸銅、モリブデン酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、塩化クロム、セレン酸ナトリウム）、ソイプロテインアイソレート、香料、ソイレシチン、セルロース、ビタミン（塩化コリン、アスコルビン酸、ｄｌ－α－トコフェロール酢酸エステル、ナイアシンアミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ピリドキシン、塩酸チアミン、リボフラビン、ビタミンＡパルミテート、ベータカロチン、葉酸、フィロキノン、ビオチン、ビタミンＤ３、シアノコバラミン）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ジェランガム。
塩化ナトリウムを含むこともある。
Figure 0007274258000023
Figure 0007274258000024
〔実施例２〕
２型糖尿病の小児（年齢１０～１７歳）および成人患者におけるリキシセナチドの安全性、忍容性、薬物動態および薬力学を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対象比較試験
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〔実施例３〕
メトホルミンおよび／または基礎インスリンにより適切にコントロールされない２型糖尿病の小児患者におけるリキシセナチドの安全性、薬物動態および薬力学に関する、無作為化された二重盲検のプラセボ対照の用量漸増試験
Figure 0007274258000040
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１．フローチャート
１．１．図式の試験デザイン
実施例３の図式の試験デザインを図１７に示す。
Figure 0007274258000045
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２ 緒言および根拠
２．１ 緒言
リキシセナチドは、強力であり、選択的なグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニストである。ＧＬＰ－１受容体は、ベータ細胞からのグルコース依存性インスリン分泌を増強し、膵臓のアルファ細胞からのグルカゴン分泌を抑制する内因性インクレチンホルモンである天然ＧＬＰ－１の標的である。内因性ＧＬＰ－１と同様に、リキシセナチドの作用は、膵アルファ細胞およびベータ細胞上のＧＬＰ－１受容体を含む、ＧＬＰ－１受容体との特異的相互作用を介して媒介される。食事後、リキシセナチドは、以下の個々の生理学的応答を活性化する：
・グルコースに依存した方法でβ細胞によるインスリン分泌を高める
・α細胞によるグルカゴン分泌を抑制する
・胃排出を遅らせる
リキシセナチドは、血中グルコースが上昇した場合にのみインスリン分泌を刺激するが、低血糖のリスクを制限する正常血糖では刺激しない。並行して、グルカゴン分泌が抑制される。低血糖症の場合、グルカゴン分泌の救済メカニズムは維持される。リキシセナチドはまた、胃排出を遅くし、それによって食事由来グルコースが循環中に現れる速度を低減させる。胃排出に対する効果は、体重減少に寄与し得る。
リキシセナチドは、さらに、インスリン生合成の増大および動物におけるベータ細胞増殖の刺激を含むインスリン分泌促進活性の傾向を示し、ベータ細胞機能を保存し、単離されたヒト膵島細胞における細胞死（アポトーシス）を防止することが示されている。
要約すると、リキシセナチドは、強力なＧＬＰ－１アゴニスト活性を有するエキセンジン類似体である。成人のＴ２ＤＭ患者において、リキシセナチドが血中グルコースを低下させる主な治療的可能性が、臨床試験において確立されている。
リキシセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標））は、欧州連合、日本、メキシコおよび世界の他の地域において、経口グルコースを低下させる医薬品および／または基礎インスリンと組み合わせて、これらが、食事療法および運動とともに、適切な血糖コントロールを提供しない場合に、血糖コントロールを達成するためのＴ２ＤＭを有する成人の治療のために２０１３年から承認された。この適応症は、リキシセナチドが承認された国々によって若干異なる。
製品特性の要約によれば、１０μｇ用量は、胃腸耐性を改善することが意図された開始用量である。１０μｇＱＤで２週間後、１５日目から２０μｇＱＤに用量を増加させるべきである。２０μｇ用量ＱＤは、固定された維持用量である。
これまで、米国において現在承認されているＧＬＰ－１受容体アゴニストの安全性および有効性は、１８歳未満の患者における使用については確立されていない。したがって、これらの薬剤を投与するＴ２ＤＭを有する小児患者と成人患者との間の予期される治療上の類似点または相違点についての議論に基づく臨床的証拠はほとんどない。
２型糖尿病を有し、年齢が１２～１６歳の間である１３例の患者にエクセナチドを用いて実施された単回投与薬物動態学試験では、エクセナチド（５μｇ、成人における開始用量）の投与は、成人（１２）において観察されたものと比較して、平均ＡＵＧ（１６％低下）およびＣｍａｘ（２５％低下）の僅かな低下をもたらした。リキシセナチドとエクセナチドの構造的類似性に基づいて、これらの結果は、リキシセナチドを用いて提案された臨床試験をデザインする際に考慮される。
２型糖尿病の小児および青少年（１０歳から１７歳）ならびに２型糖尿病成人（対照群として）における先のＰＫ／ＰＤ試験（実施例２）は、無作為化された二重盲検クロスオーバーデザインに従って、リキシセナチド５μｇ、１０μｇおよびプラセボの単回皮下投与後のＰＫ、安全性／忍容性およびＰＤパラメーターを評価した多施設共同試験であった。すべての含まれる患者は、以前にメトホルミンで治療された。１２例の小児患者において、標準化された液体の朝食後の血漿グルコース（血漿グルコースＡＵＣ０：３０ｈ－４：３０ｈ）の有意でない減少が、プラセボと比較して、リキシセナチド５および１０μｇの単回投薬で観察された。対照的に、リキシセナチドのこれらの単回用薬は、Ｔ２ＤＭを有する１２例の成人患者においてプラセボと比較して血漿グルコースを有意に低減させた。リキシセナチド曝露は、評価可能な小児患者の両用量群について同様であったが、成人患者ではリキシセナチド曝露は用量に比例して増加した。小児患者において、この曝露は、成人におけるリキシセナチド５μｇの曝露と類似していたが、リキシセナチド１０μｇでは低かった。リキシセナチド５および１０μｇの単回投薬は、短期間のこの試験において、小児患者と成人患者の両方において安全であり、忍容性が良好であった。
結論として、実施例２は、予期せぬ安全性の結果と同様に、小児患者および成人患者において、５μｇの用量で同等のＰＫおよびＰＤプロファイルを示した。しかしながら、１０μｇの用量（成人における開始用量）で観察された結果は確定的ではない。この試験において、２０μｇの用量（成人における維持用量）は評価されなかった。
結果として、この反復用量試験は、予想される治療用量を用いて大きな第ＩＩＩフェーズ試験を実施する前に、５、１０および２０μｇの用量でＰＫ、ＰＤおよび安全性をさらに評価するために実施される。
リキシセナチド（ＡＶＥＯＯＩＯ）に関するより詳細な情報は、治験薬概要書に記載されている。
２．２ 根拠
２．２．１ 試験の根拠
本試験の目的は、２型糖尿病（１０～１７歳）の小児患者における、プラセボに対するリキシセナチド（５μｇ、１０μｇおよび２０μｇ）の反復皮下ＱＤ投薬量の投与の安全性、薬物動態および薬力学を評価することである。
小児および青少年におけるＴ２ＤＭは、世界中で公衆衛生の重要な関心事となっている。Ｔ２ＤＭは、インスリン分泌が、インスリン抵抗性によって引き起こされる増加した要求を満たすのに不十分であり、相対的なインスリン欠乏（１）をもたらし、他の代謝異常、インスリン抵抗性の特徴（異脂肪血症、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、脂肪肝）（２）としばしば関連付けられる場合に生じる。
小児における肥満有病率の増加と併せて、小児および青少年におけるＴ２ＤＭの発生率は著しく増加している。肥満は、インスリン感受性に影響を与え、小児患者のＴ２ＤＭをもたらす主要な危険因子である。
小児および青少年におけるＴ２ＤＭの病態生理は、成人のものと同様であると考えられる。若年層における糖尿病の増加は、この集団における肥満の増加と関連している可能性が高い。
ある試験では、成人の中でＴ２ＤＭの診断時にボディマス指数と年齢との間に逆の関係があり、糖尿病が発症する時期は肥満の程度によって決定される可能性があることが見出された。次に、体重減少に関連するこのようなグルコース低下剤が小児層において有効であると仮定することは合理的である。しかしながら、様々な年齢層における関連した合併症の数、および成人と比較した小児／青少年の管理の相違などのいくつかの要因は、これらの２つの集団間のＴ２ＤＭにおける治療効果の類似性および相違を推定することを困難にする。
現在、メトホルミンおよびインスリンは、小児糖尿病の治療のためにほとんどの国において、規制当局の承認を受けている唯一の薬物である。メトホルミン単独または生活習慣介入と併せて治療した場合、Ｔ２ＤＭの若者の約半分が血糖コントロールを維持できないため、診断後すぐにインスリン療法が必要となることが多い。したがって、Ｔ２ＤＭを有する小児および青少年のためのより多くの治療選択肢が必要とされる。
２．２．２ デザインの根拠およびリスク評価
これは、５μｇで開始し、続いて１０μｇおよび２０μｇにする２週工程によるリキシセナチドの用量漸増を用いた、多施設共同の無作為化された二重盲検のプラセボ対照反復投薬試験である。
・試験対象集団
試験対象集団には、１０～１７歳の年齢である男性患者および女性患者が含まれる。
ＧＬＰ－１受容体アゴニストの使用は、胃腸の副作用と関連付けられる。
したがって、重度な胃不全麻痺を含む長期の悪心および嘔吐を伴う重度の胃腸疾患を有する小児患者は、本試験に含まれない。今日まで、重度の腎障害（クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／分未満）または末期腎疾患の患者において、中程度の腎障害および治療経験のない成人患者におけるリキシセナチドの治療経験は限られている。結果として、重度の腎障害を有する小児患者は、本試験に含まれない。
・投薬量およびレジメン
本試験では、リキシセナチド治療は、２週間の５μｇ ＱＤで開始され、次に、２週間の１０μｇ ＱＤ、その後、２週間の２０μｇ ＱＤに増加される。この段階的な投薬量増加は、リキシセナチドでしばしば観察される胃腸の有害事象を予防または低減する。５μｇの投薬量は、成人では開始投薬量の５０％に対応し、２０μｇのＱＤは、成人では維持投薬量である。本試験は、メトホルミンおよび／または基礎インスリンと組み合わせて与えられるリキシセナチドを評価する。
安定した投薬量のメトホルミンが安定である（無作為化前に少なくとも８週間は変化しない）患者が含められ、最初のメトホルミン投薬量は試験を通じて変化しないように保たれる必要がある。メトホルミンの朝の投薬は、最後の血液摂取前になされず、昼食時またはそれ以降に遅らせる。
リキシセナチドを既存の基礎インスリン療法に加えた場合、基礎インスリンの投薬量の減少は、おそらく治験責任医師の裁量で２０μｇでの投薬開始時に、低血糖のリスクを低減させると考えられる。
・投与条件
リキシセナチドは、深い皮下注射によって投与されるべきであり、左右の前外側腹壁、および左右の後外側腹壁、大腿または上腕の間で交互に行われるべきである。所与の領域内で、注射部位での皮膚反応を防ぐために、毎回位置を変更（回転）するべきである。
リキシセナチドは、１４日目、２８日目および４２日目に、標準化された朝食の開始の約３０分前に現場で皮下投与される。他の日は、外来で朝食前の１時間以内に投与される。
２．２．３ 特定のパラメーターの根拠
低血糖および症候性低血糖は、有害事象の報告および血糖症の規則的なコントロールによって注意深く監視される；自己監視の血漿グルコース（親によって監視される）のための適切な装置が参加者に提供される（セクション４．２．２）。
膵酵素レベルの監視が、本試験において適用される。これは、この治療分類（３）によるＴ２ＤＭ治療中の膵炎の報告に続いて、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニストを伴う臨床試験において確立された実践である。膵炎の診断には、正常な上限値の３倍以上のアミラーゼ／リパーゼレベル、特徴的な腹痛、および／またはコンピューター断層撮影スキャンもしくは磁気共鳴画像における急性膵炎の特徴的な所見の３つの基準のうちの２つが満たされる必要があった。
抗リキシセナチド抗体形成が起こり得る。したがって、それらは、－１日目（ベースライン）での初回投薬前、ならびに５μｇ、１０μｇおよび２０μｇでの１４日間の反復投薬後に測定される。全身性アレルギー反応、ならびにリキシセナチド臨床試験において観察されている他の過敏反応、例えば、皮疹または発疹、蕁麻疹、血管浮腫およびアナフィラキシー反応が起こる。過敏反応は、抗リキシセナチド抗体の存在下または非存在下で起こる。
２．２．４ 試験委員会
治験依頼者は、アレルギー分野において独立した専門家からの意見を求め、試験治療に関して盲目的にアレルギー反応またはアレルギー様反応の症例を検討する。同様に、膵炎の場合、事象は、独立した消化器の専門家によって検討される。
３ 患者の選択
３．１ 組入れ基準
集団統計
Ｉ０１．年齢が１０歳以上および１８歳未満の男性患者または女性の患者（１６歳未満の少なくとも４例の患者）
Ｉ０２．年齢および性別について８５超のパーセンタイルであるボディマス指数（ＢＭＩ）；ＢＭＩ≦５０ｋｇ／ｍ２；体重＞５０ｋｇ
健康状態
Ｉ０３．無作為化前の８週間の安定なレジメン、および／または無作為化前の１２週間の安定な基礎インスリン単独もしくは組み合わせた、１０００ｍｇ／日以上のメトホルミン用量（または治験責任医師の判断により最大忍容用量）で不十分にコントロールされた２型真性糖尿病を有する男性および女性の患者
Ｉ０４．スクリーニング時のＨｂＡｌｃ＞６．５％および≦１１％
Ｉ０５．スクリーニング時の空腹時Ｃ－ペプチド＞０．６ｎｇ／ｍＬ（０．２０ｎｍｏｌ／Ｌ）
Ｉ０６．抗インスリノーマ関連タンパク質（ＩＡ２）および抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）自己抗体の検査結果が陰性；
Ｉ０７．月経中の女性（不規則であっても）は、組入れの妊娠検査結果が陰性であり、試験の全体を通じて指定された来院時に妊娠検査を繰り返すことに同意しなければならない。
規則
Ｉ０８．患者の親／法定代理人が署名したインフォームドコンセントフォームの提供。さらに、軽度の患者によって署名されたアセントフォーム、または独立した未成年もしくは成熟した未成年者（現地法で定義される）によって署名されたインフォームドコンセントフォームの提供。
Ｉ０９．該当する場合は健康保険制度の対象となる、および／またはバイオメディカル研究に関する有効な国内法の勧告に従う。
Ｉ１０．いずれもの行政上または法律上の監督下にない。
３．２ 除外基準
３．２．１ 試験方法論に関する除外基準
Ｅ０１．女性の場合、進行中の妊娠（陽性血清妊娠検査と定義される）、授乳
Ｅ０２．試験期間全体でおよび現地の規則（すなわち、ホルモン避妊、コンドームなど）に従って、適切であり、効果的な避妊法を使用することに同意しない、性的に活発な初潮後の女性患者。
Ｅ０３．２型糖尿病以外の糖尿病
Ｅ０４．３カ月以内の糖尿病性ケトアシドーシスなどの急性代謝代償不全の病歴
Ｅ０５．スクリーニング時の空腹時血漿グルコース＞２５０ｍｇ／ｄＬ（＞１３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）
Ｅ０６．異常ヘモグロビン症または溶血性貧血
Ｅ０７．重度の低血糖の再発または治験責任医師の判断による低血糖の非認識
Ｅ０８．管理不良高血圧、小児の年齢および性別について９９パーセンタイルを超える治療または未治療（付録Ａ参照）
Ｅ０９．治験責任医師またはいずれかの副治験責任医師の判断において、プロトコールの実施もしくは試験結果の解釈を困難にさせ、あるいはこのプロトコールにおける患者の安全な参加を不可能にする、活動性悪性腫瘍と診断された甲状腺機能亢進症もしくはコントロールされていない甲状腺機能低下症または主要な全身性疾患などの、スクリーニング時の診察、臨床試験、ＥＣＧまたはバイタルサインに基づいて同定されるいずれかの臨床的に重要な異常。
（チロキシンの投薬量が、スクリーニング来院前に少なくとも３カ月間安定している場合、補充療法中の甲状腺機能正常患者が含まれる）
Ｅ１０．スクリーニング時前の３カ月以内に血液製品または血漿製品を受け取る
Ｅ１１．治験責任医師または副治験責任医師が何らかの理由で本試験に不適切であると考える患者／親（例えば、予定された来院などの特定のプロトコール要件を満たすことができない、ｓ．ｃ．ＩＭＰ ＱＤ自己注射を投与することができない、またはｓ．ｃ．ＩＭＰ注射のために在宅看護師のサービスのいずれもの支援の拒絶など）
Ｅ１２．スクリーニング時前の１カ月以内における、メトホルミンおよび基礎インスリン以外の経口または注射可能な抗糖尿病薬または血糖降下薬（例えば、アルファグルコシダーゼ阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＤＰＰ－ＩＶ阻害薬、短時間作用型インスリンなど）の使用
Ｅ１３．スクリーニング時前の３カ月以内に１週間またはそれ以上の全身性グルココルチコイド（局所適用または吸入形態を除く）の使用
Ｅ１４．向精神薬を受けていたまたは受けている患者
Ｅ１５．体重減量薬（抗肥満治療を含む）による治療を受けている患者
Ｅ１６．臨床試験プロトコールで許可されていない薬物によるスクリーニングフェーズおよび治療フェーズでの治療を必要とする可能性
Ｅ１７．スクリーニング前の３カ月以内にいずれかの治験薬の使用
３．２．２ リキシセナチドの現在の知識に関連する除外基準
Ｅ１８．スクリーニング時前の６カ月以内に医学的治療を必要とする、限定されないが、胃不全麻痺および胃食道逆流症を含む、長期の悪心および嘔吐を伴う胃腸疾患の臨床的に関連する病歴
Ｅ１９．リキシセナチドによる任意の以前の治療
Ｅ２０．メタクレゾールの任意のＧＬＰ－１レセプターアゴニストまたはメタクレゾールに対するアレルギー反応
Ｅ２１．説明できない膵炎、慢性膵炎、膵切除術、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）／胃（ｇａｓｔｒｉｃ）手術、炎症性腸疾患の病歴
Ｅ２２．髄質甲状腺癌（ＭＴＣ）またはＭＴＣの素因となる遺伝的状態（例えば、多発性内分泌腫瘍症候群）の個人または家族歴
Ｅ２３．スクリーニング時前の６カ月以内の薬物乱用またはアルコール乱用の既往歴
Ｅ２４．スクリーニング時の検査所見：
－ 年齢に対して、血液検査における、腎臓（血清クレアチニン＞１．０ｍｇ／ｄＬ）および／または肝臓（ＡＬＴ、ＡＳＴおよび／またはビリルビン）＞正常の上限値（ＵＬＮ）の２倍の上昇。
－ ヘモグロビン＜１１ｇ／ｄＬおよび／または好中球＜１５００／ｍｍ３および／または血小板＜１００ ０００／ｍｍ３
－ カルシトニン≧２０ｐｇ／ｍＬ
－ 上限値の３倍を超えるアミラーゼおよび／またはリパーゼ
－ 以下の試験のいずれかに基づく陽性結果：Ｂ型肝炎表面（ＨＢｓ Ａｇ）抗原、抗Ｃ型肝炎ウイルス（抗ＨＣＶ）抗体
Ｅ２５．陽性アルコール呼気検査
Ｅ２６．尿中薬物スクリーニング（アンフェタミン／メタンフェタミン、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、アヘン剤）に基づく陽性結果
Ｅ２７．改訂されたシュワルツ式（４）
Figure 0007274258000054
 ＣｒＣｌ（ｍＬ／分／１．７３ｍ２）－Ｈｔ：身長ｃｍ－Ｃｒ血清（ｍｇ／ｄＬ）
を使用したクレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２で定義される重度の腎障害
４ 治験薬の評価
４．１ 薬力学
４．１．１ 薬力学的パラメーター
・血漿グルコース
－ ４２日目での２０μｇの１４日間の反復投薬後の血漿グルコースＡＵＣ０－４．５のベースラインに対する変化（ＧＬＵ－ＡＵＣ０－４．５）。ＧＬＵ－ＡＵＣ０－４．５は、ＩＭＰ注射の時間から４：３０時間後（Ｔ４．５）までの血漿グルコース濃度時間プロファイル下の面積として定義される。ＡＵＣは、台形公式を使用して計算される。
－ １４日目、２８日目および４２日目での５μｇ、１０μｇおよび２０μｇの１４日間の反復投薬後の食後１時間および食後２時間の食後血漿グルコース変動のベースラインに対する変化：
○食後１時間の食後血漿グルコース変動（１Ｈ－ＰＰＧ）は、食事試験の１時間後の血漿グルコース値（Ｔ１．５）と、注射時間前の血漿グルコース値（Ｔ０）との間の差として計算される：１Ｈ－ＰＰＧ＝ＰＧ－Ｔ１．５－ＰＧ－Ｔ０
○食後２時間の食後血漿グルコース変動（２Ｈ－ＰＰＧ）は、食事試験の２時間後の血漿グルコース値（Ｔ２．５）と、注射時間前の血漿グルコース値（Ｔ０）との間の差として計算される：２Ｈ－ＰＰＧ＝ＰＧ－Ｔ２．５－ＰＧ－Ｔ０
・ＨｂＡ１ｃ
－ ６週目までのベースラインからの変化
・体重
－ ６週目までのベースラインからの変化
４．１．２ 評価法
４．１．２．１ 血漿グルコース
血漿グルコース評価は、－１日目（Ｖ２）（ベースライン）、１４日目（Ｖ３）、２８日目（Ｖ４）および４２日目（Ｖ５）に計画される。血液試料は、表１において以下に示されように採取される。
Figure 0007274258000055
血漿グルコースのための最初の血液試料採取（Ｔ０）は、標準化された朝食の３０分前、ならびに１４日目、２８日目および４２日目の投薬前の空腹状態（すなわち、患者は約１０時間、一晩絶食される）で採取される。
血漿グルコースのための試料は、中央検査機関で分析される。血漿グルコースの試料採取、管理および生物学的分析法に関する詳細情報は、検査マニュアルに記載されている。
４．１．２．２ ＨｂＡ１ｃ
ＨｂＡ１ｃは、中央検査機関の認定レベル１「全国グリコヘモグロビン標準化プログラム」（ＮＧＳＰ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｌｙｃｏｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｇｒａｍ）中央試験所によって測定される。
ＨｂＡｌｃは、スクリーニング時（ＶＩ）および４２日目（Ｖ５）に測定される。
ＨｂＡ１ｃのための試料採取、管理および生物学的分析法の詳細情報は、検査マニュアルに記載される。
４．１．２．３ 体重
体重は、患者が下着または非常に軽い服を着用し、靴を着用せずに、膀胱が空である場合に得られるべきである。同じスケールが、この試験を通じて使用され、製造業者によって推奨されるように定期的に較正されるべきである。
バランススケールの使用を推奨する；デジタルスケールを使用する場合、標準体重によるテストが特に重要である。スケールが載る床面は硬くなければならず、カーペットを敷いたり、他の柔らかい材料で覆うべきでない。スケールは、ゼロでの体重と整列されたバランスバーの両方を用いてバランスを取るべきである。中央を外れて立つことは測定に影響を与えるあるため、患者はプラットフォームの中心に立つべきである。体重は、ビームがバランスを取るまで動かされる（矢印が整列される）。体重が読み取られ、ｅ－ＣＲＦおよびソースデータに記録される。自己報告された体重は受け入れられない；患者は自分自身でスケールを読んではならない。
体重は、スクリーニング時、－１日目、１４日目、２８日目、４２日目および試験来院終了時に測定される。
４．１．２．４ 患者の日記
日記に記録された情報は、ＩＭＰ（リキシセナチド／プラセボ）治療のコンプライアンス、ならびに安全性および忍容性を記録し、これらの記録は各実施施設来院時にもまた慎重に検討される。
すべての患者は、来院Ｖ２で１冊の日記を受け取り、治療中に、それぞれの以降の来院時にそれをセンターに戻す。患者／親に毎日の記入方法が指示される。
日記には、記録用のセクションが含まれる：
・ＩＭＰ注射の時間および投薬量（治療期間）、
・メトホルミンの投薬量のあらゆる変化、またはもしあれば投薬および時間の失念、
・基礎インスリンの１日投薬量および時間の変化、またはもしあれば投薬の失念、
・任意の変化または新たな併用薬、
・低血糖の発生を示唆する徴候および症状（「自己監視による血漿グルコース」または他人によって監視される血漿グルコースの測定値が記載される可能性がある）、ならびにもしあれば局所注射部位反応を含む有害事象。
すべての患者は、来院Ｖ２で１冊の日記を受け取り、治療中に、それぞれの以降の来院時にそれをセンターに戻す。患者／親に毎日の記入方法が指示される。
４．１．３ 評価スケジュール
評価のタイミングは、期間フローチャート（セクション１．３）に見出される。
Figure 0007274258000056
４．２ 安全性
評価スケジュールは、化合物の特異性および試験の目的に適合させるべきである。下記のリストが提案される：
４．２．１ ベースラインの集団特性：
ベースラインの集団特性は、以下からなる：
１．年齢（年）
２．伸長（ｃｍ）
３．体重／ボディマス指数
４．民族／民族性
５．性別
６．以下を含む糖尿病歴：
－ 糖尿病の診断日：
－ バックグラウンド治療のスクリーニング時の開始日、１日投薬量および投与計画：メトホルミン、基礎インスリン（存在する場合）
７．タナーステージ（付録Ｂ）
４．２．２ ベースライン時および試験中の安全性評価
ベースライン時および試験中の忍容性調査は、以下からなる：
１．診察（少なくとも心臓および呼吸聴診；末梢動脈パルス；瞳孔、膝、アキレス腱、および足底反射；末梢リンパ節および腹部検査を含む）。体温（℃）、バイタルサイン（安静仰臥位で１０分後に測定する心拍数、収縮期血圧および拡張期血圧）。
２．体重（ｋｇ）。
３．臨床試験（血液試料のために空腹条件における）：
・血液検査：赤血球数、ヘマトクリット値、ヘモグロビン値、白血球分画率（好中球、好酸球、好塩基球、単球、およびリンパ球）を有する白血球数、血小板。
・生化学検査：
－ 血漿／血清電解質：ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム；
－ 肝機能：ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ、総ビリルビンおよび共役ビリルビン；
－ 膵酵素：アミラーゼ、リパーゼ；
－ 腎機能：尿素、クレアチニン；
－ 代謝：グルコース、アルブミン、総タンパク質、総コレステロール、トリグリセリド；
－ 潜在的な筋肉毒性：クレアチンホスホキナーゼ；
－ スクリーニング時のみカルシトニン（甲状腺ｃ－細胞腫瘍マーカー）
４．血清学検査：Ｂ型肝炎抗原、Ｃ型肝炎抗体
５．尿検査：タンパク質、グルコース、赤血球、白血球、ケトン体、およびｐＨ（治験責任医師側のディップスティックに従って適合させる必要がある）
－ 定性的：ディップスティックは、試薬ストリップを使用して、定性的検出のために新鮮に排泄された検体に対して行う必要がある。
－ 定量的：尿試料試験が、尿ディップスティックによる上記のパラメーターのいずれかに対して陽性である自称において（例えば、定量的測定によって任意の陽性ディップスティックパラメーターを確認するために）、グルコース、タンパク質、赤血球、および白血球数の定量的測定が必要とされる。
６．尿中薬物スクリーニング：アンフェタミン／メタンフェタミン、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、およびアヘン剤。
７．アルコール呼吸検査。
８．女性の場合、ベータ－ＨＣＧ血漿検査。
９．抗リキシセナチド抗体
１０．患者が自発的に報告した、または治験責任医師が観察した有害事象が監視される。
１１．標準的な１２誘導心電図（安全ＥＣＧ）は、心電図装置（追加すべきレコーダーのタイプおよび会社）を使用して仰臥位で少なくとも１０分後に記録される。電極は、試験中、各ＥＣＧ記録のために同じ場所に配置される（リードの取り付け部位は消せないペンで印される）。
三連（すなわち、ＴＤＵのベースライン）の場合、３回のＥＣＧは、２回の反復の間に少なくとも１分間で５分以内に記録される。
各ＥＣＧは、同時に１２本のリード線の１０秒間記録からなり、以下をもたらす：
・心拍数、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、（ＥＣＧ装置による）ＱＴｃ自動補正評価とともに、さらには日付、時間、イニシャル、および患者の番号、研究医師の署名、および各リードについて少なくとも３つの複合体を含む、単一の１２誘導ＥＣＧ（２５ｍｍ／秒、１０ｍｍ／ｍＶ）プリントアウト。治験責任医師の医学的見解および自動値はｅ－ＣＲＦに記録される。このプリントアウトはその実施施設に保持される。
・ＥＣＧ中央検査機関による最終的なさらなる読み込みを可能にするデジタル保存：各デジタルファイルは、理論的な時間（日付および時間ＤｘｘＴｘｘＨｘｘ）、実際の日付および時間（レコーダー時間）、治験依頼者試験コード、患者番号（すなわち、３桁）、イニシャル（すなわち、３文字）、および実施施設、ならびに関連する場合は国番号により同定される。デジタル記録、データ保存、および送信（要求がある場合はいつでも）は、適用可能なすべての規制要件（すなわち、ＦＤＡ ２１ ＣＦＲ、パート１１）に準拠する必要がある。
１２．自己監視した血漿グルコース測定
すべての患者は、血漿グルコースの自己測定（または他人による）およびその記録を行うために、来院Ｖ２（－１週目）に血漿グルコースメーター、対応する供給物（ランセット、試験片など）および日記が与えられる。グルコースメーターは、パッケージのリーフレットにある、与えられた指示書に従って較正するべきであり、試験実施施設はまた、データ有効性のために提供された対照溶液を使用して定期的にグルコースメーターをチェックするべきである。来院Ｖ２（－１週目）では、患者および彼らの「関連する親」は、グルコースメーターを用いて血漿グルコース値を正確に測定するために訓練される。患者は、各実施施設来院時にグルコースメーターを持参するように指示される。
以下に指示される時間でグルコースを測定する必要性を説明するのは、治験責任医師の責任である。訓練は、試験来院時に必要なだけ頻繁に繰り返され、試験実施施設スタッフは、来院ごとに患者の日記を検討する。血漿グルコース値は、治験依頼者によって提供された血中グルコースメーターを使用して患者／親によって測定され、患者の日記に記録される。
患者はＳＭＰＧ測定を行うよう指示される：
・医学的に示されるように、基礎インスリンを用いて治療された患者の週に少なくとも３回またはそれ以上の空腹時値。
・さらに、基礎インスリンを用いてまたは用いないで治療されたすべての患者について、測定が有用であると考えられる場合はいつでも、例えば、患者が低血糖症状を感じる場合はいつでも、可能であれば、血漿グルコースは患者（または適用可能な場合は他人）によって測定されるべきである。確認の前に安全性の考慮事項がグルコース／炭水化物の即時対策を必要としない限り、低血糖が疑われるときはいつでも（プロトコールのＸＸを参照）、患者は、グルコースの投与または炭水化物の摂取前に、血漿グルコースレベルを測定するよう指示されるべきである。値は、患者の個々の日記に入力され、ｅ－ＣＲＰに転記される。
４．３ 抗リキシセナチド抗体
４．３．１ 試料採取時間
すべての患者由来の血漿試料を回収して、治験薬物投与前の－１日目／１４日目／２８日目／４２日目に抗リキシセナチド抗体を測定する。回収、保存、および輸送の手順は、別のマニュアルに記載されている。
４．３．２ 試料の数
Figure 0007274258000057
４．３．３ 抗リキシセナチド抗体のための試料処理手順
Figure 0007274258000058
４．４ 薬物動態学
４．４．１ 試料採取時間
採血のための試料採取時間は、表５および期間フローチャート（セクション１．３）に見出される。
Figure 0007274258000059
４．４．２ 薬物動態試料の数
Figure 0007274258000060
４．４．３ 試料処理手順
回収、保存、および輸送のための具体的な手順は検査マニュアルには、記載されているべきである。
Figure 0007274258000061
４．４．４ 生物学的分析法
リキシセナチド血漿濃度は、ＬＬＯＱ（定量の下限値）が５．５ｐｇ／ｍＬであり、アッセイ容量が１２０μＬである、検証された二重抗体サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ法を使用して決定された。
Figure 0007274258000062
４．４．５ 薬物動態パラメーター
反復投薬量投与後に得られた血漿濃度からの非コンパートメント法を使用して、以下の薬物動態パラメーターを計算する。パラメーターには、限定されないが、次のものが含まれる。
Figure 0007274258000063
４．５ 試料採取血液量
試料採取血液量は表に示されるべきである。
Figure 0007274258000064
小児における試料採取されたおおよその全血液量は、男性患者および女性の患者ではそれぞれ９１および９２．１ｍＬである（カテーテルが各期間に設置されたときに捨てられた血液のためにおおよそである）。来院あたりの血液量は３２ｍＬを超えない（来院５で最も高い）。
任意の臨床検査値の結果が正常範囲外である場合または安全の目的で、追加の試料が必要とされる。
４．６ 試料の将来的使用
該当なし
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Figure 0007274258000065
Figure 0007274258000066
Figure 0007274258000067

Claims (16)

  1. ２型真性糖尿病に罹患している小児患者の治療における使用のための、リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  2. リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩は、メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩に対する追加療法として投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. メトホルミンまたは／およびその薬学的に許容される塩は、経口投与用に調製される、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 小児治療を必要とする患者は、少なくとも１０歳の年齢である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 小児治療を必要とする患者は、１８歳未満の年齢である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. ２型真性糖尿病が少なくとも３カ月診断されている、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. ２型真性糖尿病は、メトホルミン単独療法によって、基礎インスリン単独療法によって、またはメトホルミンおよび基礎インスリンの併用のいずれによっても適切にコントロールされていない、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 小児治療を必要とする患者は、肥満である、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 小児治療を必要とする患者は、少なくとも３０ｋｇ／ｍ2または少なくとも３１ｋｇ／
    ｍ2のボディマス指数を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. リキシセナチドは、朝食の約３０分前に投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者は、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度を有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者は、少なくとも１１．１ｍｍｏｌ／Ｌまたは少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間の血漿グルコース濃度を有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者は、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース変動を有し、グルコース変動は、食後２時間の血漿グルコース濃度と食事試験の３０分前の血漿グルコース濃度の差である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者は、少なくとも約７％、少なくとも約７．５％、少なくとも約８％、少なくとも約８．５％、少なくとも約８．６５％、または少なくとも約９％のＨｂＡ１ｃ値を有する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. リキシセナチドまたは／およびその薬学的に許容される塩は、１日１回の注射により投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  16. ２型真性糖尿病に罹患している小児患者の治療における使用のための組合せ医薬であって、
    （ａ）リキシセナチドおよび／またはその薬学的に許容される塩、ならびに
    （ｂ）メトホルミンおよび／またはその薬学的に許容される塩
    を含む、組合せ医薬。
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Ｕ．Ｓ． Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， " Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｒｕｇ （Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ）， ｔｈｅ Ｐｌａｓｍａ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｉｎ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ ａｎｄ Ａｄｕｌｔ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ"， ｌａｓｔ ｕｐｄａｔｅ：２０１４．０５．２３， ［ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ ｏｎ ２０２０．０７．１０］， ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎｅｔ： ＜ＵＲＬ： ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１５７２６４９？ｔｅｒｍ＝ＮＣＴ０１５７２６４９＆ｄｒａｗ＝２＆ｒａｎｋ＝１＞

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