JP7274258B2 - リキシセナチドを用いた小児2型真性糖尿病患者の治療 - Google Patents
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Description
配列番号1:リキシセナチド(44アミノ酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
配列番号2:エキセンジン-4(39アミノ酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
(a)リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩、ならびに
(b)メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩
を含む組合せ医薬である。
(a)リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩、
(b)メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩、ならびに
(c)基礎インスリンまたは/およびその薬学的に許容される塩
を含む組合せ医薬である。
(a)リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩、ならびに
(b)基礎インスリンまたは/およびその薬学的に許容される塩
を含む組合せ医薬である。
- 空腹時血漿グルコース濃度(FPG)が7.0mmol/L(126mg/dl)以上である、または
- 負荷後(post challenge)の血漿グルコース濃度が、11.1mmol/L(126mg/dl)超であり、水に溶解した無水グルコースの75g当量を含有するグルコース負荷を用いて、世界保健機関(Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications: Part 1. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus。WHO/NCD/NCS/99.2。Geneva;1999)により記載されているように実施される、または
- 糖尿病の症状および一時的な血漿グルコースが200mg/dl(11.1mmol/L)超である。
- FPG<5.6mmol/L(100mg/dL)=正常な空腹時グルコース濃度。- FPG5.6~6.9mmol/L(100~125mg/dL)=異常な空腹時グルコース濃度。
- FPG≧7.0mmol/L(126mg/dL)=糖尿病の暫定診断(上記のように診断を確定しなければならない)。
- 2時間の負荷後のグルコース<7.8mmol/L(140mg/dL)=正常な耐糖能。
- 2時間の負荷後のグルコース 7.8~11.1mmol/L(140~200mg/dL)未満=異常な耐糖能。
- 2時間の負荷後のグルコース≧11.1mmol/L(200mg/dL)=糖尿病の暫定診断(上記のように診断を確定しなければならない)。
当業者は、リキシセナチドの適切な薬学的に許容される塩を知っている。本発明で用いられるリキシセナチドの好ましい薬学的に許容される塩は、リキシセナチドの酢酸塩である。
(a)リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩、ならびに
(b)メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩
を含む方法である。
(a)リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩、ならびに
(b)基礎インスリンまたは/およびその薬学的に許容される塩
を含む方法である。
(a)リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩、
(b)メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩、ならびに
(c)基礎インスリンまたは/およびその薬学的に許容される塩
を含む方法である。
(a)リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩、ならびに
(b)メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩
を含む使用である。
(a)リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩、ならびに
(b)基礎インスリンまたは/およびその薬学的に許容される塩
を含む使用である。
(a)リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩、
(b)メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩、ならびに
(c)基礎インスリンまたは/およびその薬学的に許容される塩
を含む使用である。
1.小児科における使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
2.リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩が、メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩に対する追加療法として投与される、項目1に記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
3.メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩が経口投与用に調製される、項目2に記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
4.小児治療を必要とする患者が少なくとも10歳の年齢である、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
5.小児治療を必要とする患者が18歳未満の年齢である、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
6.小児治療を必要とする患者が2型真性糖尿病を罹患している、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
7.2型真性糖尿病が、治療開始の少なくとも3カ月までに診断されている、項目6に記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
8.2型真性糖尿病が、メトホルミン単独療法によって、基礎インスリン単独療法によって、またはメトホルミンおよび基礎インスリンの組合せによって適切にコントロールされない、項目6または7に記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
9.小児治療を必要とする患者が肥満である、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
10.小児治療を必要とする患者のボディマス指数が少なくとも30kg/m2または少なくとも31kg/m2である、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
11.リキシセナチドが、朝食の約30分前に投与される、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
12.リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者が、少なくとも8mmol/Lまたは少なくとも8.5mmol/Lの空腹時血漿グルコース濃度を有する、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
13.リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者が、少なくとも11.1mmol/Lまたは少なくとも12mmol/Lの食後2時間の血漿グルコース濃度を有する、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
14.リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者が、少なくとも3mmol/Lのグルコース変動を有し、グルコース変動は、食後2時間の血漿グルコース濃度と食事試験の30分前の血漿グルコース濃度の差である、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
15.リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者が、少なくとも約7%、少なくとも約7.5%、少なくとも約8%、少なくとも約8.5%、少なくとも約8.65%、または少なくとも約9%のHbA1c値を有する、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
16.リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者の血漿グルカゴンレベルが少なくとも140ng/Lである、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
17.リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者のC-ペプチド血漿濃度が少なくとも1.2nmol/Lである、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
18.リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩が、非経口投与用に調製される、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
19.リキシセナチドが、5μg~10μgの範囲から選択される1日用量で投与される、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
20.グルコース変動の改善に使用するための、食後の血漿グルコース濃度の改善に使用するための、または/および血漿グルカゴン濃度の改善に使用するための、先行する項目のいずれか1つに記載の使用のためのリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩。
21.(a)リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩、ならびに
(b)メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩
を含む、小児科における使用のための組合せ医薬。
22.リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩が、非経口投与用に調製される、項目21に記載の使用のための組合せ医薬。
23.メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩が、経口投与用に調製される、項目21または22に記載の使用のための組合せ医薬。
24.小児治療を必要とする患者が2型真性糖尿病を罹患している、項目21~23のいずれか1つに記載の使用のための組合せ医薬。
25.グルコース変動の改善に使用するための、食後の血漿グルコース濃度の改善に使用するための、または/および血漿グルカゴン濃度の改善に使用するための、項目21~24のいずれか1つに記載の使用のための組合せ医薬。
26.小児治療を必要とする患者にリキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩を投与することを含む、小児治療の方法。
27.リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩が、非経口投与用に調製される、項目26に記載の方法。
28.メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩を患者に投与することをさらに含む、項目26または27に記載の方法。
29.メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩が、経口投与用に調製される、項目28に記載の方法。
30.小児治療を必要とする患者が2型真性糖尿病を罹患している、項目26~29のいずれか1つに記載の方法。
31.小児科における使用のための医薬を製造するための、リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩の使用。
小児(10~17歳)および成人の2型糖尿病患者におけるリキシセナチドの安全性、忍容性、薬物動態および薬力学を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照治験
1.1 図式の試験デザイン
実施例1の図式の試験デザインを図1に示す。
薬物動態パラメーターの定義は9.3.5項に示す。
AE: Adverse event(有害事象)
ARAC: Allergic Reaction Assessment Committee(アレルギー反応評価委員会)
BMI: Body mass index(ボディマス指数)
CRF: Case Report Form(症例報告書)
CV: cardiovascular(心血管系)
ECG: Electrocardiogram(心電図)
FSH: Follicle-stimulating hormone(卵胞刺激ホルモン)
GAD: Glutamic acid decarboxylase(グルタミン酸脱炭酸酵素)
GLP-1: Glucagon-like peptide-1(グルカゴン様ペプチド1)
IA2: Insulinoma associated protein(インスリノーマ関連タンパク)
IMP: Investigational Medicinal Product(治験薬)
IXRS: Interactive Voice and Web Response
System(双方向音声およびWeb応答システム)
MTC: Medullary thyroid cancer(甲状腺髄様がん)
PPG: Postprandial glucose(食後グルコース)
SD: standard deviation(標準偏差)
SEM: standard error of the mean(標準誤差)
SU: Sulfonylurea(スルホニル尿素)
T2DM: 2型糖尿病
4.1 緒言
リキシセナチドはグルカゴン様ペプチド1(GLP-1)受容体に対するアゴニスト作用を有するエキセンジン類似体である。リキシセナチドの主要な治療効果は2型糖尿病患者における血糖低下作用であることが臨床試験で明らかになっている。サノフィ・アベンティスは欧州連合の中央審査方式による販売承認申請(MAA)を含む世界的な承認申請を開始している。合計42の臨床試験が実施されたか進行中であり、内訳は第1フェーズが24試験、第2フェーズが5試験、第3フェーズが13試験である。
・血糖コントロールに対するリキシセナチドの有効性が確認された
・リキシセナチドは安全かつ忍容性が良好であった:
- GLP-1受容体アゴニストであることから予想されたとおり、最も高頻度の有害事象は胃腸に関するもので主に悪心であり、嘔吐および下痢は低頻度であった。これらの事象の多くは一過性で、軽度または中等度であり、自然回復し、後遺症はなかった。
- 報告された低血糖の事象はほとんどが軽度または中等度であった。発生率はリキシセナチドを単剤投与した場合はプラセボと同程度であった。EFC10887試験では、患者の70%が基礎インスリンとスルホニル尿素(SU)剤を併用する基礎療法を受けており、症候性低血糖を示した患者の割合はリキシセナチド群(42.9%)でプラセボ群(23.6%)よりも高かった。しかし、SU剤を投与されていない患者サブグループでは、症候性低血糖患者の発生率がプラセボ群とリキシセナチド群で同程度であった(リキシセナチド群32.6%、プラセボ群28.3%)。
- エキセナチド(10μg 1日2回)との比較試験において、リキシセナチド 20μgを1日1回投与された患者での症候性低血糖発現率は有意に低かった(リキシセナチド群5.0%、エキセナチド群14.6%)。リキシセナチドは胃腸の忍容性についてもエキセナチドよりも優れ、悪心または嘔吐を発現した患者数が少なかった。
4.2.1 試験実施の根拠
2型糖尿病は最近までほぼ成人のみの疾患であった。小児における肥満の有病率の増加とともに、小児および青少年における2型糖尿病の発生率が著明に増加し、思春期に2型糖尿病と診断されるすべての新規症例の約3分の1も占めるに至った。
試験の対象集団は、食事および運動療法を行い、メトホルミンの定量投与の有無を問わない、10~17歳の2型糖尿病患者の小児集団、および18~65歳の成人集団で構成される。BMIは25kg/m2超(成人)または年齢および性別の85パーセンタイル超(小児集団)とする。
クロスオーバー、盲検、無作為化デザインでは、リキシセナチドとプラセボ間の差を各被験者内で解析することで真の効果を評価する感度が高まり、一方では患者間変動性の影響を回避することができる。
進行中の第IIIフェーズプログラムで評価している最大用量は20μgの1日1回投与であり、これに先立つ開始用量は10μgである。この計画された試験(PKD11475)において、5μgの用量は成人での開始用量の50%に相当する。無作為化により、いずれの患者においても最初のリキシセナチド投与量は5μgとなる。
4.2.5.1 標準朝食後の食後血漿グルコース
リキシセナチドは、グルコース依存性インスリン分泌の促進、グルカゴン分泌の減少、摂食量の抑制、および胃内容排出の遅延などの糖調節作用を示すことが知られている。食後、消化管は炭水化物および栄養素の吸収速度を調節し、膵臓からのインスリン分泌を促す調節ペプチドを放出することが知られている。胃内容排出速度はインスリン分泌に直接は影響しないが、小腸への栄養素の送達を調節することから、血中グルコース変動のタイミングおよび程度に大きく影響し、その結果インスリン分泌を間接的に修飾する。
アミラーゼおよびリパーゼ:販売中のGLP-1アゴニストでは急性膵炎の症例が数例報告されているため(7)、スクリーニング時のアミラーゼおよびリパーゼが正常上限の3倍を超える患者は試験から除外するとともに、被験者のアミラーゼおよびリパーゼのモニタリングを行う。
5.1 主要目的
・2型糖尿病の小児患者(10~17歳)および対照として成人患者において、標準流動食(朝食)摂取後の血漿グルコース濃度曲線下面積(AUC)を指標として、リキシセナチド5μgおよび10μgの単回皮下投与の食後グルコース(PPG)低下効果をプラセボと比較、検討する。
小児患者および成人患者の双方で以下を評価する:
・漸増用量により単回皮下投与したときのリキシセナチドの血漿薬物動態パラメーター
・標準朝食後のPPGの最大変動、ならびにインスリン、プロインスリン、C-ペプチドおよびグルカゴンの血漿中濃度の変化に対する影響
・安全性および忍容性
6.1 治験実施計画の記述
図式の試験デザイン/フローチャートは、フローチャート1章を参照のこと。
本試験は、小児および成人の2型糖尿病患者における、第Iフェーズ、多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、単回投与、3期間、3投与群、6シーケンスクロスオーバー試験である。
全体として、スクリーニング期は投与期間開始前の-30日目から-2日目までの間に開始し得る。ただし、臨床検査用の血液試料採取は1日目までに結果(抗GAD抗体および抗IA2抗体)を得るため、-30日目から-25日目の間に実施しなければならない。
患者の都合によりおよび治験実施施設の可能性に従って、-1日目の午後または夜から1日目の昼過ぎまでに患者を入院させることができる。
・リキシセナチド5μgを1回(50μL、Opticlik(登録商標)には5単位と表示される)
・リキシセナチド10μgを1回(100μL、Opticlik(登録商標)には10単位と表示される)
・プラセボ溶液50μL(Opticlik(登録商標)には5単位と表示される)またはプラセボ溶液100μL(Opticlik(登録商標)には10単位と表示される)
試験終了来院は期間3のD2からD7に計画するべきである。
6.2.1 各患者の試験参加期間
・スクリーニング期間:25(自己抗体検査のための血液試料採取)~30日間
・3投与期間:1期間につきわずか1日(投与日1日)~2日間(患者が-1日目に来院する場合)
・各期間の間にウォッシュアウト期:1日以上7日以下
・試験終了:最終投与の1~6日後(期間3のD2~D7)
・患者あたりのスクリーニングからの全試験期間:最大4~7週間
治験の終了は、最後の患者が治験実施計画書に規定された最後の来院を終えた日と定義する。
6.3.1 アレルギー反応評価委員会
リキシセナチドはアレルギー反応を起こす可能性のあるペプチドであることから、アレルギー反応評価委員会(ARAC)を立ち上げた。ARACは治験依頼者および治験責任医師とは独立したアレルギー分野の専門家からなる委員会であり、試験中に発生するアレルギー反応またはアレルギー様反応の評価を行う。ARACの任務はすべてのアレルギー性事象およびアレルギー性である可能性のある事象を迅速に判定することである。ARACは治験治療に対して盲検とする。
7.1 予定患者数
最終的な薬力学的評価のために、糖尿病の小児患者12例および成人患者12例を登録する予定である。
次の基準のすべてを満たす患者について、試験への登録を検討する。
I01. 小児集団の年齢適格性:10歳以上18歳未満で、15歳未満の患者は少なくとも3例、16歳以上18歳未満の患者は3例以下とする(下の表2を参照)
I02. 小児ではBMIが年齢および性別の85パーセンタイル超、体重が50kg超(付録A);成人ではBMIが25kg/m2超37kg/m2以下
I03. 成人ではスクリーニング来院の1年以上前、小児では3カ月以上前にWHOの定義(空腹時血漿グルコース7mmol/L[126mg/dL]以上または食後2時間の血漿グルコースが11.1mmol/L[200mg/dL]以上)による2型糖尿病と診断された男女で、メトホルミン使用(無作為化前4週間以上にわたって一定用量±10%)の有無は問わない。
I04. スクリーニング時のHbA1cが7%以上10%以下
I05. スクリーニング時の空腹時C-ペプチドが0.6ng/mL超
I06. 抗インスリノーマ関連タンパク(IA2)および抗グルタミン酸脱炭酸酵素(GAD)自己抗体の検査結果が陰性
I07. 月経のある女性(タナーステージ3以上)では組入れのための妊娠(血清βHCG)検査結果が陰性であること
I08. 妊娠可能な女性(性的活動のある女児を含む)は、スクリーニングの3カ月以上前に避妊手術を受けたか閉経後である場合を除き、治験責任医師の判断により試験中を通じて二重の避妊法を行わなければならない。容認される二重避妊法とは、次の避妊法のいずれかひとつに加えて有効性の高い避妊法(子宮内避妊具またはホルモン避妊薬)を使用することである:(1)コンドーム、(2)ペッサリーまたは子宮頸管/膣円蓋キャップ、(3)殺精子剤(CPMP/ICH/286/95、改変)
注:閉経とは60歳超、または45歳以上60歳以下で2年以上無月経、かつ血漿FSH濃度が30IU/L超である場合と定義される。
I09. 治験関連手順のいずれかを行う前に署名したインフォームドコンセントを提出した成人患者、未成年の場合は親(両親)/法定代理人が署名したインフォームドコンセントフォームを提出していること。加えて、未成年患者が署名したアセントフォームまたは独立したもしくは分別のある未成年者(各国の法律で定義される)が署名したインフォームドコンセントフォームを提出していること
I10. 該当する場合、および/またはバイオメディカル研究に関する該当国の法律での推奨に従い、健康保険システムで加入している(必要に応じて適用、国による)
I11. 管理下および法的監視下にないこと。
7.3.1 試験方法に関連する除外基準
E01. 女性の場合、妊娠中(尿による妊娠検査が陽性)、授乳中
E02. 2型糖尿病以外の糖尿病
E03. スクリーニング前1年以内に糖尿病性ケトアシドーシスを含む代謝性アシドーシスの既往歴
E04. 異常ヘモグロビン症または溶血性貧血
E05. スクリーニング前6カ月以内に入院を必要とする心筋梗塞、脳卒中または心不全の既往歴、臨床的に意味のある糖尿病網膜症の既往歴または併発、試験期間中にレーザー治療が必要であると考えられる黄斑浮腫の既往歴または併発
E06. 心血管、肝臓、神経、内分泌疾患、活動性悪性腫瘍、もしくはその他の重要な全身性疾患、または余命が短く治験実施計画の遂行や試験結果の解釈が困難な患者(補充療法を受けている甲状腺機能正常患者はスクリーニング来院前3カ月以上にわたってサイロキシンの用量が不変であれば参加可能とする)
E07. 成人で、スクリーニング時にコントロール不良またはコントロール不十分の高血圧を有し、安静時の収縮期血圧160mmHg超または拡張期血圧95mmHg超
E08. 小児で、年齢、性別および身長パーセンタイルで補正した血圧が90パーセンタイル以上の異常血圧(付録B)
E09. インスリノーマ関連タンパク(IA2)およびグルタミン酸脱炭酸酵素(GAD)自己抗体の検査結果が陽性
E10. スクリーニング時の診察、臨床検査またはバイタルサインに認められた、臨床的に意味のある異常で、治験責任医師またはいずれかの治験担当医師が試験の安全な完了が困難であると判断した異常。
E11. スクリーニング前3カ月以内における血液または血漿製剤の投与
E12. 治験実施計画の遂行に直接関与する治験責任医師もしくはいずれかの治験担当医師、薬剤師、治験コーディネーター、その他の治験スタッフまたは関係者
E13. 治験責任医師またはいずれかの治験担当医師が何らかの理由で本治験に不適切であると判断した患者(例:規定の来院、自己注射可能など特定の治験実施計画書の要件を満たすことができないなど)
E14. スクリーニング前3カ月以内にメトホルミン以外の経口または注射用抗糖尿病薬または血糖低下薬(例:α-グルコシダーゼ阻害薬、エキセナチド、DPP-IV阻害薬、インスリンなど)の使用
E15. スクリーニング前3カ月以内における全身性グルココルチコイド剤(局所適用または吸入薬を除く)の1週間以上の使用
E16. 局所麻酔薬(例:エムラ(登録商標)、Elamax(登録商標)クリーム、塩化エチル)に対するアレルギーのある小児
E17. スクリーニング期および投与期に治験実施計画書で容認されない薬物による治療が必要と考えられる患者
E18. スクリーニング前3カ月以内における何らかの治験薬の使用
リキシセナチドに関連する除外基準
E19. スクリーニング前6カ月以内に、長期にわたる悪心および嘔吐に関連した、臨床的に重要な消化器疾患の既往歴。薬物療法を必要とする胃不全麻痺および胃食道逆流性疾患を含むが、これに限定されない。
E20. リキシセナチドの投与経験
E21. 過去にいずれかのGLP-1アゴニスト(例:エキセナチド、リラグルチド)またはメタクレゾールに対するアレルギー反応
E22. 原因不明の膵炎、慢性膵炎、膵切除、腹部/胃の手術、炎症性大腸疾患の既往歴
E23. 甲状腺髄様がん(MTC)またはMTCに罹患しやすい遺伝性疾患(例:多発性内分泌腫瘍症候群)の既往歴または家族歴
E24. スクリーニング前6カ月以内に薬物またはアルコール乱用の既往歴
E25. スクリーニング時の臨床検査所見:
・成人:
- ALTが検査機関の正常範囲上限の3倍超
- 総ビリルビン:検査機関の正常範囲上限の1.5倍超(ギルバート症候群を除く)
- ヘモグロビンが11g/dL未満および/または好中球が1,500/mm3未満および/または血小板が100,000/mm3未満
・小児:
- 腎臓(血清クレアチニンが1.0mg/dL超)および/または肝臓(ALT、ASTおよび/またはビリルビンが年齢の正常値上限[ULN]の2倍超)の血液検査値の上昇
- ヘモグロビンが11g/dL未満および/または好中球が1,500/mm3未満および/または血小板が100,000/mm3未満
・成人/小児:
- カルシトニンが20pg/mL以上
- アミラーゼおよび/またはリパーゼが上限の3倍超
- 次の検査のいずれかが陽性:B型肝炎表面抗原(HBs Ag)、抗C型肝炎ウイルス(抗HCV)抗体、抗ヒト免疫不全ウイルス1および2抗体(抗HIV1および抗HIV2 Ab)。
E26. アルコール検査陽性
E27. Cockcroft-Gault式を用いたクレアチニンクリアランスが60mL/min未満と定義される成人の腎機能障害(付録Cを参照)
同一患者を本試験に2回以上登録してはならない(2回無作為化しないこと)。
8.1 食事および運動
スクリーニング以前に実施されたライフスタイルおよび食事療法は、試験期間中、同じ方法で継続する。食事およびライフスタイルのカウンセリングは、登録食事療法士またはその他の資格を有する栄養学の専門家(例:糖尿病療養指導員など)が実施し、2型糖尿病患者に対する(炭水化物、タンパク質および脂質のカロリー分布、運動などに関する)国際勧告または国のガイドラインの推奨事項に従う必要がある。
8.2.1 リキシセナチド/プラセボ
・リキシセナチドの剤型:3mLガラス製カートリッジに充填された皮下(s.c.)注射用滅菌水溶液。実薬300μg(100μg/mL)、グリセロール、酢酸ナトリウム三水和物、メチオニン、メタクレゾール、HCL/NaOHおよび注射用水を含有する。・対照薬:対応するプラセボ、皮下注射用水溶液。
・投与経路および方法:ペン型注射器(OptiClik(登録商標))を用いた皮下注射。リキシセナチドの注射は皮下投与に熟練した人物が病棟で実施する。投与は深部皮下投与とし、左右の前外側と左右の後外側の腹壁で注射部位を替える。注射部位の皮膚反応を避けるため、それぞれの領域内で注射ごとに場所を替える。
・注射ごとのリキシセナチドの用量:各期間の1日目の朝に1回注射
・投与時間:リキシセナチドは朝7:30頃、空腹状態で投与する(注射の30分後に朝食を摂取する)
・リキシセナチドおよびプラセボの液量を正しく投与するため、OptiClik(登録商標)ペンの単位を表1に示した単位に固定する。
・リキシセナチドのIMPは、治験依頼者が提供する。
Ypsomedのペン型注射器(OptiClik(登録商標))およびOptifine 8TM(8mm x31G)はリキシセナチドまたはそのプラセボの注射用に各治験実施施設に提供され、適用される規制要件に従って治験用(「リキシセナチド」)であることが表示されている。ペン型注射器の取扱い手順およびリキシセナチドの投与方法は専用のマニュアルに記載されている。
無作為化スケジュール(6.1項)に従い、1回あたりのリキシセナチド用量またはプラセボの容量(1日目)を朝食の30分前に投与し、正しく投与するためにOptiClik(登録商標)ペンで次の単位数を投与する。
・リキシセナチド5μg=OptiClik(登録商標)では05単位と表示される(=50μL)
・リキシセナチド10μg=OptiClik(登録商標)では10単位と表示される(=100μL)
・プラセボ50μL(0.05mL)=OptiClik(登録商標)では05単位と表示される
・プラセボ100μL(0.10mL)=OptiClik(登録商標)では10単位と表示される
使用可能な基礎療法(メトホルミンのみ)は非治験薬とみなさない。
治験薬のリキシセナチドおよびプラセボは、見分けがつかない。
盲検化を目的として、リキシセナチドまたはそのプラセボの現場での投与はCROまたは治験実施施設の臨床試験チームのメンバーではない独立した人物が実施する。この非盲検の人物は治療の割当てを知っていることでバイアスがかかる可能性のある作業(例:有害事象の評価、薬力学データへのアクセス)に関与してはならない。しかしながら、バイアスのかかる可能性が低い作業は認められる(例:血液試料採取、バイタルサイン、心電図の記録など)。
スクリーニング来院において、登録する成人患者によるインフォームドコンセントの提出、または登録する患者の親/法廷代理人が署名したインフォームドコンセントフォームおよび小児患者が署名したアセントフォームまたはインフォームドコンセントフォームの提出後に、患者番号の割当て手順が開始される(組入れ基準I09を参照)。
次に、治験責任医師または委任された者はIXRSに連絡し、システムに一定の情報を提供する(例:患者の生年月日/年齢、メトホルミン以外の経口または注射による抗糖尿病薬基礎療法の有無など)。双方向音声およびWeb応答システム(IXRS)では、10~15歳の小児患者を3例以上、15~16歳の小児患者を1例以上、かつ16歳超の小児患者を3例以下とする登録規定に関して、小児の登録を確実に管理することができる(組入れ基準I01)。
カートリッジ(OptiClik(登録商標)の使い捨て部分)は各投与期に1回使用するもので、複数回投与用ボックスに梱包されている。患者ごとのボックスにはそれぞれ注射用カートリッジ3本が入っている(投与期ごとにカートリッジ1本を単回投与に使用)。
すべての治験薬のボックスは、治験責任医師または権限を与えられたその他の人物(例:薬剤師)の責任下で、十分に安全で施錠された部屋に保管し、権限を与えられたスタッフのみがアクセスできるようにする。
9.5項を参照のこと。
治験責任医師、治験実施施設の薬剤師、ならびにリキシセナチド、そのプラセボおよびペン型注射器OptiClik(登録商標)(治験用医薬品)の保管および交付を行う資格のあるその他のスタッフは、治験で使用するIMPを治験依頼者の指定したとおり、かつ適用される規制要件に従って、安全に維持管理する責任を負う。
試験前から実施されている特定の治療および/または試験中に処方または変更された特定の治療は、CRFおよび原データに記録する(12.2項を参照のこと)。
無作為化前4週間以上にわたって一定用量(±10%)のメトホルミンによる基礎療法を受けている患者は登録可能である。メトホルミンの用量は試験中を通じて変更しないこと。また、メトホルミンは承認された添付文書に従って投与する。
試験中(試験終了来院まで)、次の薬剤(除外基準に記載済み、7.3項を参照)の併用は認められない:
1. メトホルミン以外のあらゆる経口または注射による抗糖尿病薬または血糖降下薬(例:αグルコシダーゼ阻害剤、エキセナチド、DPP-IV阻害剤、インスリン、TZD、SUなど)
2. 1週間以上のグルココルチコイド全身投与(局所適用および吸入剤を除く)はスクリーニング前3カ月以内に中止する。
上述の併用禁止薬以外の治療は容認され、原データ(12.2項を参照のこと)およびe-CRFに記録する。
注:避妊薬(ピル)や抗菌薬など、有効性の限界濃度に依存する経口剤は、治験薬注射の1時間以上前または治験薬注射の約11時間後に服用するよう、患者に指導すること。
治験実施施設から指名された独立した人物(8.4項を参照)は、リキシセナチドおよびプラセボの各自己注射の日時および用量、該当する場合はメトホルミンの1日経口用量を記録し、該当する「治療日誌フォーム」に記入する。
治験薬の照合は、治験実施施設またはCROにおいて、薬剤師または許可を得た他のスタッフおよびモニタリングチームが治療日誌フォームを用いて実施し、薬剤師/治験責任医師およびモニタリングチームが連署した、実施施設のIMP在庫に記録する。
9.1 薬力学
すべての薬力学的パラメーターは中央検査機関において測定する。試料の採取、管理および分析に関する詳細情報を示す。
・血漿グルコース濃度
・インスリン、C-ペプチドおよびグルカゴンの血漿中濃度
(評価スケジュールの詳細は試験および期間のフローチャートを参照)
血漿グルコース、インスリン、C-ペプチドおよびグルカゴンは規定の時間に試料採取し、検証済みの方法で測定する。正確な採血時間をCRFに記録すること。薬力学用試料の保管および輸送手順は、別途、中央検査機関が提供するテクニカルマニュアルに記載される。
9.1.2.1 主要パラメーター
・プラセボと比較した、リキシセナチドの各用量(5μg、10μg)を投与後のGLU-AUC0:30-4:30
GLU-AUC0:30-4:30:食前値を差し引いた、標準朝食開始時(IMP投与の30分後の食前血漿グルコース=T0.5)から4時間後(T4.5)までの血漿グルコース濃度-時間プロファイル曲線下面積。AUCは台形公式を用いて計算する。
・プラセボと比較した、リキシセナチドの各用量(5μg、10μg)を投与後の食後血漿グルコース(PPG)の変動
・プラセボと比較した、リキシセナチドの各用量(5μg、10μg)を投与後のインスリン、C-ペプチドおよびグルカゴン濃度のAUC0:30-4:30
評価時期は期間のフローチャートに示す(1.3項および1.4項を参照)。
9.2.1 ベースラインの人口統計学的特性
ベースラインの人口統計学的特性には以下が含まれる:
1. 年齢(歳)
2. 身長(cm)
3. ボディマス指数
4. 性別
5. タナーステージの決定(スクリーニングのみ)
タナーステージは、小児、青少年および成人における身体的発達のステージ(5段階)である(9、10)。このステージは、乳房の大きさ、生殖器、陰毛の発達など外的な主要および副次的な性的特徴に基づく身体的発達の指標となる。自然な変動性があるため、特に思春期の時期に依存して、人によって異なる速度でタナーステージが進む。スクリーニング時の診察において、女性の妊娠可能性を見極めるために、タナーステージを利用する。
6. 以下を含む糖尿病歴:
- 2型糖尿病の診断日
- メトホルミンを併用している場合、メトホルミンの投与開始日、ベースラインでのメトホルミンの1日用量
ベースラインおよび試験中の忍容性観察には以下が含まれる:
1. 診察(最低限含まれるもの:心臓および呼吸器の聴診;末梢動脈拍動;瞳孔、膝、アキレス腱および足底の反射;末梢リンパ節および腹部の診察)
2. 体重(kg)
3. 体温(℃)
4. バイタルサイン(10分間仰臥位安静後に測定した、心拍数、収縮期および拡張期血圧)
5. 臨床検査(血液試料採取は空腹条件で):
・血液学的検査:赤血球数、ヘマトクリット、ヘモグロビン、白血球数および白血球分画(好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球)、血小板
・生化学検査:
- 血漿/血清中電解質:ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム
- 肝機能:AST、ALT、アルカリホスファターゼ、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、総ビリルビンおよび抱合型ビリルビン
- 腎機能:尿素、クレアチニン
- 代謝:グルコース、アルブミン、総タンパク質、総コレステロール、トリグリセリド
- 潜在的筋毒性:クレアチンホスホキナーゼ
- 膵臓:アミラーゼおよびリパーゼ
- スクリーニング時のみカルシトニン(甲状腺細胞腫瘍マーカー)
6. 生殖能のある女性に対して、スクリーニング時のみ血清β-HCG(タナーステージ3以上)
7. 月経のある女性に対して、各投与期前に尿による妊娠検査
8. 該当する場合、スクリーニング時に閉経状態の確認のため、血漿卵胞刺激ホルモン(FSH)
9. 血清学的検査:B型肝炎抗原、C型肝炎抗体、抗HIV1および抗HIV2抗体
10. スクリーニング時のみ:膵島細胞抗体、グルタミン酸脱炭酸酵素(GAD)抗体の血清学的検査、空腹時C-ペプチドおよびHbA1c
11. 尿検査:タンパク質、グルコース、赤血球、白血球、ケトン体およびpH
- 定性検査:新鮮尿に対して試験紙検査を実施して、試薬紙を用いた定性的検出を行う。
- 定量検査:グルコース、タンパク質、赤血球および白血球数の定量測定は、これらのパラメーターの試験紙検査で尿検体が陽性を示した場合に必要となる(例:試験紙で陽性となったパラメーターを定量測定で確認するため)。
12. 尿の薬物スクリーニング:アンフェタミン/メタンフェタミン、バルビツール酸系薬剤、ベンゾジアゼピン系薬剤、カンナビノイド、コカインおよびアヘン剤。
13. 呼気アルコール検査
14. 患者が自発報告、または治験責任医師が観察した有害事象のモニタリングを行う
15. 10分以上の仰臥位の後、心電計を用いて標準12誘導心電図を記録する。試験中のすべての心電図記録において、同じ位置に電極を装着する(各誘導の装着部位に消せないペンでマークする)。
各心電図は12誘導を同時に10秒間記録して、以下のデータを得る。
・心拍数、PR、QRS、QT、QTc自動修正評価(心電計による)、日時、患者イニシャル、患者番号、研究医師の署名を含み、各誘導について3以上の波形を記録した12誘導心電図(25mm/s、10mm/mV)1回分のプリントアウト。治験責任医師の医学的見解および自動測定値はe-CRFに記録する。このプリントアウトは実施施設で保管する。
抗リキシセナチド抗体を測定するため、期間1、1日目の最初の治験薬投与前にのみ、すべての患者から血漿試料を採取する。採取、保管および輸送の手順を別途、マニュアルに示す。
9.3.1 試料採取時間
血液試料の採取時間は期間のフローチャートに記載する(1.3項および1.4項を参照のこと)。
試料の採取、保管および輸送に関する手順は、別途マニュアルに記載する。
リキシセナチドを投与された患者から入手したリキシセナチド血漿試料はすべて表7に示すように分析する。なお、この方法には定量下限が存在する。
規定の測定時点におけるリキシセナチドの血漿中濃度を記録する。単回投与後のリキシセナチドの血漿中濃度に対してノンコンパートメント法を用いて、薬物動態パラメーターを算出する。パラメーターには以下のものを含むが、これに限定されない。
小児における総試料採取血液量は約144mLである(各期間にカテーテルをセットする際に血液を廃棄するため、およその値)。来院あたりの血液量は46mLを超えない(期間1が最多)。成人におけるおおよその総試料採取血液量は約144mLである(各期間にカテーテルをセットする際に血液を廃棄するため、およその値)。
IMPの交付および投与、PKおよび抗リキシセナチド抗体用試料の生物分析のために、次の人物を非盲検とする(IMPの交付手順をCRO/治験実施施設の現場の独立した人物に限定することについては8.8項を参照)。無作為化リストの写しはリキシセナチドの濃度測定の生物分析担当者にのみ提供される。
治験責任医師は、安全性の問題に関する臨床的に重要な決定すべてに対して責任を負う第一人者である。
すべての事象は適用されるすべての規制要件に従って管理、報告し、最終の治験総括報告書に含める。
10.2.1 有害事象
有害事象(AE)とは、薬剤を投与された患者に発生した、あらゆる有害な医学的できごとであり、必ずしも薬剤投与との因果関係を問わない。
・軽度=日常活動に変化がなく、強制的な是正/対症療法を必要としない。
・中等度=正常な日常活動を妨げ、かつ/または強制的な是正/対症療法を必要とする。
・重度=日常活動を妨げ、強制的な是正/対症療法を必要とする。
重篤な有害事象(SAE)とは用量を問わず、発生したすべての有害な医学的できごとである:
・死亡に至る、または
・生命を脅かす、または
注:「重篤」の定義における「生命を脅かす」の語は、事象の発現時に患者に死亡のリスクがあった事象を意味し、仮にさらに重度であれば死亡に至る可能性があった事象を意味するものではない。
・入院または入院の延長を必要とする、または
・持続的または重大な身体障害/不能に至る、または
・先天性奇形/出生異常がある、または
・医学的に重要な事象である:
- 直ちに生命を脅かしたり、死亡または入院に至ったりしないが、患者を危険に曝すか上記定義の別のアウトカムのいずれかひとつに至るのを予防するために介入が必要となる重要な医学的事象など、他の状況において送信された報告が適切であるか否かを判断する際には、医学的、化学的判断を働かせる必要がある。
注:このような事象の例として、アレルギー性気管支痙攣、血液疾患、痙攣、ALTがULNの3倍超、かつ総ビリルビンがULNの2倍超、またはULNの10倍超の無症候性ALT増加、または薬物依存性の発現もしくは薬物乱用に対する救急治療室または自宅での集中治療が挙げられる。
10.3.1 有害事象の報告に関する一般的指針
すべての有害事象は、重症度やIMPとの因果関係を問わず、インフォームドコンセントへの署名から治験実施計画書で規定された試験終了に至るまで、組み入れた患者の症例報告書の該当ページまたは画面に記録する。スクリーニング不適格例では、スクリーニング期間中にSAEが発生した場合、またはスクリーニング手順のいずれかが患者を安全上の危険に曝すとき(例:前治療または表現型検査のために投与された物質、侵襲的検査の実施、長期治療の中断)に有害事象が発生した場合にのみ、症例報告書に記録する。
・症候性、および/または
・是正療法または助言のいずれかが必要、および/または
・IMP/NIMPの中止または減量に至る、および/または
・重篤の基準を満たす、および/または
・有害事象(AESI)と定義される
SAEの場合、治験責任医師は直ちに:
・e-CRFの該当画面に重篤な有害事象に関する情報を入力する。e-CRF内で治験責任医師が承認するか、規定の遅延が発生すると、システムがモニタリングチームに自動通知を送信する。
・実施したすべての検査結果の写しおよび検査日を、モニタリングチームの代表者(治験実施計画書に氏名、Fax番号、Eメールアドレスが記載されている)に送付する(FaxまたはEメールが望ましい)。患者の身元を保護し、治験で使用する患者の識別情報が治験依頼者に提供する原資料のいかなる写しにも適切に記載されるよう、配慮する。臨床検査の結果には、検査機関の正常範囲を含める。
・その後の最新データはすべて必要に応じてe-CRFに記録し、その後の文書および追加情報(臨床検査データ、併用薬、患者の状態など)を、情報を得てから1営業日以内にモニタリングチームに(FaxまたはEメールにて)送信する。また、死亡に至る、または生命を脅かす重篤な有害事象はこれを初めて知ってから1週間(7日)以内に詳細な記録を作成するよう最大限の努力を払う。
・e-CRFシステムが作動しない場合にはパックアップ計画(紙による手順を使用)を利用する。
・症例報告書の該当ページに署名、日付を記入し、モニタリングチームの代表者(治験実施計画書に氏名、Fax番号、Eメールアドレスが記載されている)に送付する(FaxまたはEメールが望ましい)。
・実施したすべての検査結果の写しおよび検査日を添付する。患者の身元を保護し、治験で使用する患者の識別情報が治験依頼者に提供する原資料のいかなる写しにも適切に記載されるよう、配慮する。臨床検査の結果には、検査機関の正常範囲を含める。
・その後の書類はすべて情報を得てから1営業日以内にモニタリングチームに送付する。また、死亡に至る、または生命を脅かす重篤な有害事象はこれを初めて知ってから1週間(7日)以内に詳細な記録を作成するよう最大限の努力を払う。
・当該患者の試験終了後のいずれかの時点で治験責任医師が知るに至り、治験責任医師がIMPに起因する合理的可能性があると判断したあらゆるSAEを、モニタリングチームに報告する。
有害事象(AESI)に対する特別なモニタリング、記録および管理の必要性について、本項に記載する。
・有害事象と関連のある既存の関連疾患またはライフスタイル(例:習慣、心血管系リスクファクターなど)
・予想される関連徴候および症状のリスト
・是正措置(例:投与中止、併用療法など)
・診断的措置(例:検査または処置の結果など)
・追加の記述的因子
・後遺症
速やかに通知するべき有害事象(AESI)は、重篤度の基準を満たさない場合でも、10.3.2項に記載したSAE通知指針に従い、症例報告書の該当ページ(送付する)またはe-CRFの画面を使用して、治験依頼者に速やかに(1営業日以内)通知する。
・ALTのULNの2倍以上の増加(付録Aの関連する決定チャートを参照)
・QTcが500ms以上
QTc間隔(自動測定)が500ms以上に延長し、治験責任医師または治験責任医師から委託された医師が手動判読し、QT補正にFridericia式を用いてこれを確認した場合、患者を専門施設における監督下に置かなければならない。治験薬投与は中止し、適切な血液試料を採取する。その後、QTc間隔が安全な値に回復したと治験責任医師が判断し、治験依頼者が同意するまで、当該患者の心電図モニタリングを定期的に、臨床的に信頼できる状態で実施する。
・妊娠
- 治験に組み入れられた女性患者の妊娠:すべての症例で、妊娠は速やかに通知するべき特別な関心対象である有害事象として記録する。重篤度基準のひとつに該当した場合のみ、重篤な有害事象とみなす。
- 妊娠した場合、IMP投与を中止する。
- 妊娠のフォローアップは妊娠の転帰が明らかになるまで実施すること。
・症状を伴うIMP過量投与
- IMPの過量投与(偶発的、意図的を問わない)は、治験責任医師が疑いをもつ事象であり、予定の治療期間内に規定用量の2倍以上と定義され、被験薬によって調整する。
・血漿グルコース60mg/dL(3.3mmol/L)未満である、または血漿グルコースの測定を行っていない場合は炭水化物の経口投与後に速やかに回復する症候性低血糖(定義は以下を参照)。
・重度の症候性低血糖
- 血漿グルコース濃度が36mg/dL(2.0mmol/L)未満のときの事象
- 血中グルコース測定値がない場合、炭水化物の経口投与、グルコースまたはグルカゴンの静脈内投与により速やかに回復する事象
・膵炎の疑い
しばしば特徴的な位置に発生し、悪心、嘔吐、発熱および白血球増加を伴い、背部に拡散する重度で持続性の腹痛の場合、アミラーゼおよびリパーゼの詳細測定を行う。加えて、腹痛の他の原因(胆嚢疾患など)が排除され、アミラーゼ/リパーゼ増加がみられ、かつ超音波検査および/またはCT、MRI(必要に応じて、造影剤を使用)において膵臓の変化が認められた場合に、膵炎の診断名が予想される。
膵酵素(アミラーゼ、リパーゼ)を測定すること。
→アミラーゼおよびリパーゼ値が7日以内に2回ULNの2倍超となる
→アミラーゼおよびリパーゼ値が48時間以内に2回ULNの3倍超となる。
測定値がULNの2倍超を維持する場合は、2倍未満に回復するまで週1回反復測定する。臨床症状を伴わないアミラーゼおよびリパーゼ増加は、必要に応じて、追加の画像検査により消化器の評価を行う。臨床検査および臨床データの書類はすべて収集する。膵炎の疑いと関連のある徴候、症状がみられ、膵炎探索の検査結果(例:臨床検査の結果、画像報告書、消化器専門医による評価など)が得られ次第、治験責任医師はこれを文書化して専用のe-CRFフォームにより報告する。
・アレルギー性またはアレルギー様反応
アレルギー反応またはアレルギー様反応が発現した場合は有害事象として報告する。追加情報を専用のアレルギー反応フォームに収集する。アレルギー性またはアレルギー性である可能性のある反応は、アレルギー反応評価委員会(ARAC、6.3.1項を参照)が判定を行う。
治験に組み入れられた患者には、次の臨床検査異常のモニタリング、記録、管理を行う。
・好中球減少症
・血小板減少症
・急性腎不全
・横紋筋融解症の疑い
試験中、治験依頼者は迅速に報告する:
・予期しない、少なくともIMPと合理的関連のあるすべてのSAE(SUSAR)を、必要に応じて、保健当局、IRB/IECおよび治験責任医師に。
・予想された、少なくともIMPと合理的関連のあるすべてのSAEを、国の規制に従い、保健当局に。
投与からの脱落理由を特定する。
10.3項を参照のこと。
妊娠はすべての症例で恒久的な投与中止とする(10.3.3.1項を参照)。
患者はいつでも理由を問わず自身の決断または治験責任医師の判断により投与を中止することができる。
ベースライン期間の開始後に治験参加を中止する患者で、治験薬を投与されたことのある患者については、可能なかぎり各集団で12例の完了患者を得るために補充を行う。有害事象の発生が原因で中止した場合は、治験責任医師と治験依頼者で補充の是非を協議する。補充する患者はすべての組入れおよび除外基準を満たす必要がある。
治験薬投与からの脱落はすべて、確定と判断されたら、症例報告書の該当ページまたはe-CRFの該当画面に治験責任医師が記録する。
12.1 来院スケジュール
試験は最長4週間のスクリーニング期、これに続く無作為化、二重盲検、1~7日の間隔を空けた3期クロスオーバー投与期で構成される。各期間は1日のみであるが、すべての診察および検査を1日目の投与前に実施できない場合は、患者の都合および治験実施施設の実施可能性に応じて、-1日目の午後に来院してもらう(例えば各期間の1日目の前日に1晩入院/適応)。
スクリーニング手順は組入れ前30日以内に実施するが、無作為化(1日目)の前に結果を入手するため、血液試料採取は遅くとも-25日目までに実施する。
最初の接触時に、患者の親または法定代理人(以後「親」とする)に治験の説明を行う。親には試験の目的および方法、制約およびリスク、ならびに試験期間に関する情報を口頭で伝える。いずれかの検査を行う前に、親がインフォームドコンセントフォームに署名しなければならない。また、アセントフォームに未成年患者が署名するか、インフォームドコンセントフォームに独立した未成年者または分別のある未成年者が署名する(現地の法律で規定されている)。
治験責任医師が試験の目的および手順に関する情報を患者に伝える。成人患者は試験に関するいずれかの作業が実施される前にインフォームドコンセントに署名する。
1. 人口統計学:年齢、性別、人種、身長、体重(kg)、BMI(ボディマス指数=体重[kg]/身長[cm]2)
2. 小児患者:タナーステージの決定(スクリーニングのみ)
3. 甲状腺髄様がん(MTC)の既往歴または家族歴、MTCに罹患しやすい遺伝子疾患を含む重要な病歴、患者本人のアレルギーの既往歴、膵炎のリスクファクター(例:飲酒習慣[なし、1日2杯以下、1日2杯超])および手術歴
4. 診察(心血管系、胸部および肺、甲状腺、腹部、神経系、皮膚および粘膜、筋骨格系)
5. 2型糖尿病の既往歴(糖尿病の診断日)
6. 試験への登録前3カ月間の抗糖尿病薬を含む併用薬および薬物療法歴、メトホルミンを使用している場合は開始日、ベースラインでのメトホルミンの1日用量(7.2項、組入れ基準I01を参照)
7. 心電図(標準12誘導)、バイタルサイン測定(10分間の仰臥位安静後に測定した心拍数、収縮期および拡張期血圧)
8. 体温
9. 尿の薬物スクリーニング:アンフェタミン/メタンフェタミン、バルビツール酸系薬剤、ベンゾジアゼピン系薬剤、カンナビノイド、コカインおよびアヘン剤
10. アルコール検査
11. 空腹状態における血液学および生化学的検査を含む臨床検査:血清、抗体検査(抗IA2、抗GAD)、空腹時C-ペプチド、HbA1c、空腹時血漿グルコース、カルシトニン、血清学(B型肝炎抗原、C型肝炎抗体、抗HIV1、抗HIV2抗体)、尿検査、妊娠可能な女性(タナースタージ3以上)のみβ-HCG血液検査、血清FSH(成人女性で該当する場合、閉経確認のため)
12. 各実施施設は、担当患者の試験への登録順に相当する昇順の識別番号を取得するためにIXRSに連絡する(8.5項を参照)。
12.1.2.1 投与期1
組入れ手順
組入れ日(1日目)に組入れ来院を実施し、次の検査を行う(9.2項を参照):
1. 安全性および実際的な理由から、小児科の患者では、血液試料採取時の痛みを緩和するため、特に小児では静脈穿刺の約1時間前に前腕の採血用カテーテルを入れる部位に局所適用のクリームまたはその他の局所麻酔薬(例:EMLA(登録商標))を適用することができる。
2. 診察:病歴、体重および体温
3. 心電図およびバイタルサインの測定
4. 妊娠可能な女性(タナーステージ3以上)では尿による妊娠検査
5. 尿の薬物スクリーニング:アンフェタミン/メタンフェタミン、バルビツール酸系薬剤、ベンゾジアゼピン系薬剤、カンナビノイド、コカインおよびアヘン剤
6. アルコール検査
1. 8.5項に記載した手順に従い、薬剤師または独立した人物がIXRSに連絡し、投与キット番号の割当てを受ける。
2. IMP投与前に抗リキシセナチド抗体検査のための血液試料採取を行う。
3. 朝食の30分前に医療資格のある委任された者による観察下で、5μg(OptiClik(登録商標)では5単位と表示)もしくは10μg(OptiClik(登録商標)では10単位と表示)QDのリキシセナチド、またはプラセボ(50μLまたは100μL)の自己注射。ただし、盲検化のため、リキシセナチドまたはそのプラセボの現場での投与は、CROまたは治験実施施設の臨床試験チームのメンバーではない独立した人物が実施する。
4. 初回の薬力学的測定用の血液試料採取の30分後(規定の時間T0.5hに相当)に標準朝食(8.4項、付録Dを参照)の提供
5. およそ7:30~9:00(治験薬投与前のT0)から7点(血漿グルコースは8点)の規定測定時点(T0、T0.5[朝食の直前]、T1、T1.5、T2[血漿グルコースのみ)、T2.5、T3.5およびT4.5[昼食前])で、血漿グルコース、インスリン、C-ペプチド、グルカゴンの測定用血液試料の採取
6. およそ7:30~9:00(治験薬投与前のT0)から7点の投与後の規定測定時点(T0.5[朝食の直前)、T1、T1.5、T2.5、T3.5、T4.5[昼食前]およびT6.5)で、PK用血液試料の採取
7. T2.5およびT6.5にバイタルサイン測定
8. 退院前(T6.5)に診察および心電図
9. 有害事象および併用薬(該当する場合)の記録
10. 治験責任医師が入手できた安全性データを確認後、退院
11. 8日以内(2日目~8日目)に治験実施施設に再来院するよう患者に指示
投与期には次の検査を行う(9.2項を参照):
1. 安全性および実際的な理由から、小児科の集団では、患者、特に小児における痛みを緩和するため、静脈穿刺の約1時間前に(最終的に選ばれた患者の)血液試料採取用カテーテルを入れる部位にクリームまたはパッチ剤(例:EMLA(登録商標))を局所適用。
2. 安全性および実際的な理由から、血液試料採取の約15分前に、血液試料を採取するため前腕の末梢静脈に留置カテーテルを挿入する。試料採取と試料採取の間は、マンドレルによりカテーテルをロックする。血液の吸引中、ヘパリンの使用は認められない(薬物/抗体検査を妨げる可能性のあるヘパリンの混入を防ぐため)。採血用カテーテルの洗い流しには、0.9%の生理食塩水を使用することができる。留置カテーテルによる血液試料の採取前に、希釈を避けるため0.5mLの血液を吸引して廃棄する。
3. 有害事象および併用薬(該当する場合)の記録
4. 尿の薬物スクリーニング:IMP投与前に、アンフェタミン/メタンフェタミン、バルビツール酸系薬剤、ベンゾジアゼピン系薬剤、カンナビノイド、コカインおよびアヘン剤
5. IMP投与前にアルコール検査
6. IMP投与前に、体重、体温、および試験の制約の遵守状況を含む診察
7. IMP投与前に、心電図およびバイタルサインの測定
8. 妊娠可能な女性(タナーステージ3以上)では、IMP投与前に尿による妊娠検査
9. 朝食の30分前に医療資格のある委任された者による観察下で、5μg(OptiClik(登録商標)では5単位と表示)もしくは10μg(OptiClik(登録商標)では10単位と表示)QDのリキシセナチド、またはプラセボ(50μLまたは100μL)の自己注射。ただし、盲検化のため、リキシセナチドまたはそのプラセボの現場での投与は、CROまたは治験実施施設の臨床試験チームのメンバーではない独立した人物が実施する。
10. 初回の薬力学的測定用の血液試料採取の30分後(規定の時間T0.5hに相当)に標準朝食(8.1項を参照)の提供
11. およそ7:30~9:00(治験薬投与前のT0)から7点(血漿グルコースは8点)の規定測定時点(T0、T0.5[朝食の直前]、T1、T1.5、T2[血漿グルコースのみ)、T2.5、T3.5およびT4.5[昼食前])で、血漿グルコース、インスリン、C-ペプチド、グルカゴンの測定用血液試料の採取
12. およそ7:30~9:00(治験薬投与前のT0)から7点の投与後の規定測定時点(T0.5[朝食の直前)、T1、T1.5、T2.5、T3.5、T4.5[昼食前]およびT6.5)で、PK用血液試料の採取
13. T2およびT6.5にバイタルサイン測定
14. T6.5に心電図および診察
15. 有害事象および併用薬(該当する場合)の記録
16. 治験責任医師が入手できた安全性データを確認後、退院
17. 期間3では、各治験実施施設がIXRSに連絡し、当該患者に対する薬剤がすべて投与されたこと(投与期間の終了)を報告する。
18. 8日以内(2日目~8日目)に治験実施施設に再来院するよう患者に指示する。
患者は、試験中に原因不明の症状または予期しない影響または事象が発生した場合、直ちに治験責任医師または臨床部門マネージャーのひとりに連絡する。この目的で、患者には臨床部門に1日24時間電話連絡が可能であることを伝える。患者は、緊急時に連絡の取れる電話番号を治験責任医師に伝える。患者は、施設外での試験期間中、治験実施施設から提供された患者番号および緊急連絡先の電話番号が記載された患者カードを携帯しなければならない。
試験終了来院は、最後の投与の1~6日後(期間3終了後2日目から7日目)に実施し、次の検査を行う(9.2項を参照):
1. 体重を含む診察
2. 心電図およびバイタルサインの測定
3. 空腹状態での血液学および生化学検査を含む臨床検査
4. 尿検査
5. 有害事象および併用薬(もしあれば)の記録
6. IXRSへの当該患者の試験終了の連絡
前日の晩に摂取した炭水化物の血糖指数(GI)が次の日の朝食に摂取した標準試験食に対する血糖反応に影響することが報告されている(11、12)。患者には、各期間の1日目の前日の夕食にパスタを食べるよう勧める。
症例報告書で報告するすべての評価結果には、適切に特定された原資料による裏付けがなければならない。
・試験の識別情報が記載されたインフォームドコンセントの同意および署名
・患者の識別情報、最後に参加した治験、病歴、関連疾患、および病理検査に関連するデータ
・妊娠可能な女性における避妊法
・投薬歴および併用薬
・試験の識別情報
・リキシセナチドまたはプラセボの投与日および用量
・メトホルミンを投与されている患者では投与開始日およびスクリーニング時の1日用量
・来院日、検査日、および検査結果報告日
・バイタルサイン、身長、体重
・臨床検査、心電図
・薬力学および薬物動態の測定時点
・食事の開始/終了
・署名および日付の記載された心電図記録
・有害事象およびフォローアップ:
・SAEが発生した場合、治験実施施設が少なくとも入院報告書の写し(該当する場合)およびSAEのフォローアップを記録したあらゆる関連検査報告書を原資料としてファイルするべきである。
・試験の早期終了日(もしあれば)およびその理由
・患者の識別書類
・病歴
・看護記録
・医師の記録
・患者の日記
・心電図の開始/終了
治験実施計画書のセクション13にある資料が、本試験のための統計解析計画書となる。治験実施計画書の改正への適応、または試験の実施における予期されない問題および計画された解析に影響を与えるデータへの順応を目的として、試験期間中に本計画書の改訂が必要となる場合は、データベースをロックする前に統計解析計画書が発行される。
検定力は、2型糖尿病の患者を対象として実施された二重盲検、プラセボ対照、単一用量試験(AVE0010/01-016)の結果に基づいて計算した。以下の表(表11)に、リキシセナチド3μgおよび10μgを単回投与したときの血漿グルコース濃度のAUC1-5hをプラセボと比較した結果を要約する。5μgを投与した時の効果は、3μg投与時よりも高いと推測できる。
13.2.1 患者の傾向
無作為化され治療を受けた患者(すなわち、無作為化番号が割り当てられ、治験薬[Investigational Medicinal Product:IMP]を最低1回投与された患者)、および投与中止の主な理由を添えて投与を中止し、投与中止を依頼した患者の数を含む患者情報開示(patient accountability)の詳細な記述を、集団別(小児および成人)および各集団内で投与群別に作成する。
データベースのレビューにおいては、組入れ基準および除外基準、服薬遵守、禁止された療法、および計画された評価のタイミングと入手可能性に関して、プロトコールの遵守を審査する。プロトコールからの逸脱は、データベースをロックしてデータレビュー・サーベイランス報告書(Data Review and Surveillance Report)に一覧する前に、欠測データおよび治験薬投与中止を含めて、試験チームが同定し、重大な逸脱またはその他の逸脱として分類する。
各解析対象集団(薬力学、薬物動態および安全性)に含まれる患者数の要約表を、集団別(小児および成人)および各集団内で投与群別に提供する。いずれかの解析対象集団からの除外例はすべて、CSRに完全に記録する。
(投与量に関係なく)IMPに曝露したすべての無作為化された患者を、安全性解析対象集団に含めることとする。
以下の2種類の薬物動態(PK)解析対象集団を考慮する。
- 治験薬投与に関連する大きな逸脱がなく、いずれの薬物動態パラメーターも入手可能なすべての患者を含む、最大の解析対象集団。
- 最大の解析対象集団の患者のうち、プロトコールに準拠してリキシセナチドの両用量での治療を完了し、信頼できる評価を行える血液試料を有する者を含む、評価可能集団。
以下の2種類の薬力学(PD)解析対象集団を考慮する。
- IMP投与に関連する重大な逸脱がなく、主要PDデータが十分で解釈可能であるとみなされる、無作為化され治療を受けたすべての患者を含む、最大の解析対象集団。
- 最大の解析対象集団の患者のうち、プロトコールに準拠して3投与期をすべて完了し、信頼できる評価を行える血液試料を有する者を含む、評価可能なPD解析対象集団。
13.4.1 患者の人口統計学的特性、病歴および診断
連続変数(年齢、体重、BMI、糖尿病の罹病期間、抗糖尿病治療の期間、糖尿病の発症年齢)および質的変数(性別、人種、思春期)を、各集団(小児、成人)内で投与群別に、また該当する場合は安全性解析対象集団ならびにPDおよび/またはPK解析対象集団のすべての患者について、記述統計を用いて要約する。
1日目における投与前の各パラメーターの測定値をベースラインとする。
安全性パラメーターに関するベースラインは、バイタルサインパラメーターおよびECGパラメーターについては各投与期の-1日目/1日目における初回投与の前でそれに最も近い値で、また臨床検査データについてはスクリーニング期間中に得られた、入手できる最新の評価可能なパラメーターの値と定義する。
安全性解析対象集団について、治験薬への曝露(すなわち、投与終了日-投与開始日+1として定義されるIMPの投与日数)を各集団内で投与群別に提示した要約表を提供する。
・薬剤投与の詳細(実際に受けた治療、IMPの投与された日付と時刻、投与経路、意図された用量および実際に投与された用量)
・規定バッチからIMPを投与された患者
・無作為化スキーム
・食事データの一覧表
過去に使用した薬剤および併用薬/併用療法を、世界保健機関ドラッグディクショナリー(WHO-DD、入手可能な最新版)に従ってコード化する。IMPの初回投与前に使用していた薬剤を中止した患者、および/または併用薬をIMPと共に投与された患者をリストする。さらに、過去に使用された抗糖尿病薬の一覧表を別に提供する。
13.7.1 薬力学的変数の記述
薬力学的データは、中央検査機関により収集、管理される。薬力学的パラメーターは、血漿グルコース、インスリン、C-ペプチドおよびグルカゴンの各濃度を用いて導出する。
以下のPD変数を主要変数とみなす。
- (GLU-AUC0:30-4:30h)を、朝食開始時(IMP注射の30分後、すなわちT0.5h)からその4時間後(T4.5h)までの血漿グルコース濃度時間曲線下面積から、食前値(T0.5)を差し引いて計算する。
以下の変数を薬力学的解析の副次変数として使用する。
- 食後血漿グルコース(PPG)変動:PPG変動を、標準朝食後および昼食前の最大値から食前の血漿グルコース値(T0.5)を差し引いた差により計算する。
- インスリン、C-ペプチドおよびグルカゴン各濃度のAUC0:30-4:30:標準朝食開始時(治験薬注射から30分後および食前血漿グルコース=T0.5)からその4時間後(T4.5)までの濃度時間プロファイル下面積。台形ルールを用いてAUGを計算する。
GLU-AUC0:30-4:30hを、投与群(リキシセナチド5μg群および10μg群、ならびにプラセボの両組成を累積したプラセボ群)、シーケンス(6シーケンス)、投与期(1、2、3)を固定効果(fixed effect)、シーケンス内の患者を変量効果(random effect)、T0.5hにおける血漿グルコース濃度を共変数とした以下の共分散分析(ANCOVA)モデルにより、SAS(登録商標) PROC MIXEDプロシジャを用いて解析する。
副次的な薬力学的パラメーターであるPPGならびにインスリン、C-ペプチドおよびグルカゴンのAUCは、対応するT0.5h値を共変数として、上に記述した同じ統計モデルを用いて解析する。
安全性評価は、第1フェーズ試験の報告に関するサノフィ・アベンティスのガイドライン「臨床薬理治験データの要約および報告」に従って、個々の値のレビュー(臨床的に有意な異常値)、記述統計(要約表、グラフ)、および必要な場合は統計解析(適切な推定、信頼区間)に基づくこととする。すべての安全性解析は、安全性解析対象集団を用いて実施する。
・pre-treatmentフェーズは、患者からのインフォームドコンセントの取得からIMPの初回投与までの期間と定義する。
・on-treatmentフェーズは、IMPの初回投与からIMPの最終投与(を含める)から24時間後までの期間と定義する。
・post-treatmentフェーズは、on-treatmentフェーズ後の期間と定義する。
有害事象は、Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA、入手可能な最新版)に従ってコード化する。
・投与前に発現した有害事象(pre-treatment AE)は、pre-treatmentフェーズにおいて発現した、悪化した(治験責任医師の意見による)、または重篤となった有害事象と定義する。
・試験治療下で発現した有害事象(Treatment emergent adverse event:TEAE)は、on-treatmentフェーズにおいて発現したか悪化した、または重篤となった有害事象と定義する。
・投与後に発現した有害事象(post-treatment AE)は、post-treatmentフェーズにおいて発現した、悪化した、または重篤となった有害事象と定義する。
以下のTEAE頻度分布(発生率の表)を、安全性解析対象集団に関して、全on-treatment期を通して各集団内で投与群別に提供する。
・TEAEの概要:最低1件のTEAEを発現した患者の数と割合(%)、重症TEAE、重篤なTEAE、投与中止に至ったTEAE、(もし起こった場合は)死亡に至ったTEAE
・試験治療下で発現した有害事象の、プライマリーな器官別大分類(primary SOC)および基本語(PT)別の要約-最低1件のTEAEを発現した患者の数と割合(%)
・試験治療下で発現した有害事象の、プライマリーな器官別大分類(primary SOC)および基本語(PT)別の要約-患者の数と割合(%)および事象の発現件数
・TEAEを呈した患者の、集団、投与群、プライマリーな器官別大分類(primary SOC)および基本語(PT)別の一覧表
死亡、重篤な有害事象(SAE)、およびその他の有意な有害事象(例えば、特定の臨床検査異常値に関連するもの)を個別にリストし、試験報告書に詳細に記述する。
投与中止に至った有害事象が発生した場合は、それらすべての事象について、個々の患者の一覧表を作成する。
アレルギー反応に関する一覧表
アレルギー反応のあらゆる発現例を、有害事象として詳細な補足情報と共に記録する。(すべての有害事象の一覧表とは別に)個々のデータの一覧表を、on-treatmentフェーズの定義とは無関係に、患者別、発現日時別に分類し、具体的には有害事象の記述、有害事象の症状、可能性のある病因、取られた措置、バイタルサインの測定値(発現時、反応の持続中、および回復時)、ならびにアレルギー事象またはアレルギー様事象の記述を含めて提供する。
何らかの潜在的アレルギー反応を発現した患者については、アレルギーの既往歴および家族歴を記録し、MedDRAディクショナリー(データベースをロックした時点で使用されている最新版)に従ってコード化する。アレルギーの既往歴およびアレルギーに関する家族歴の詳細をすべて、個人ベースでリストする。
膵炎の発現例はすべて、補足情報と共に有害事象として記録する。個々のデータの一覧表(すべての有害事象の一覧表とは別に)を、on-treatmentフェーズの定義に関係なく、特に有害事象の記述、アミラーゼとリパーゼの値、消化器内科専門医による評価、および膵炎の潜在的原因を含め、患者別、発現日時別に分類して提供する。すべての症例を臨床試験報告書に詳細に記述する。
症候性低血糖を、すべての有害事象と共に報告する。
13.8.2.1 臨床生化学、血液学的検査および血液凝固データ
ベースラインの定義
スクリーニング評価において収集された値を、ベースライン値として用いることとする。計画されたベースライン検査のうちいずれかの患者に反復して実施された検査がある場合は、IMPの初回投与前に同じ条件(例えば、グルコースに関しては空腹時)で実施されている限り、最後の再検査の値をベースラインとみなす。
臨床検査値の範囲および/または異常の基準のあるパラメーターについては、計画されていない検査および再検査の値をすべて含めた、on-treatmentフェーズにおいて実施されたすべてのベースライン後の評価を用いて、「on-treatment(投与中)」解析を実施する。臨床検査値の評価はスクリーニング期間中および試験終了(EOS)来院において実施されることになっており、on-treatment測定は予め計画されていないため、on-treatmentフェーズにおいては計画されていない検査の値のみが発生し得る。
ALT、AST、ALP、好中球、血小板およびクレアチニン、アミラーゼ、リパーゼについて、生データおよびベースラインからEOSまでの変化(クレアチニンについては%変化率)を、集団別および投与群別に記述統計として要約する。
計画された尿検査、血液学的検査および臨床生化学検査に関して、再検査値を含めてすべての個別データを生物学的機能別にリストする。もしあれば、計画されていない臨床検査から得られたデータもリストする。これらの一覧表においては、臨床検査の上限値より高いか下限値より低い、および/または治験依頼者の基準または規制基準の絶対的限界値(規定されている場合)に達する個々のデータにフラグを付ける。正常範囲を外れる定義の一覧表も提供する。
・on-treatmentフェーズの定義とは無関係に、試験期間中にALTが3ULN超、総ビリルビンが2 ULN超である。そのうち最低1つは初回投与後であること。
・on-treatmentフェーズの定義とは無関係に、初回投与後の同じ試料において、抱合ビリルビンが総ビリルビンの35%を超え、総ビリルビンが1.5ULNを超える。
すべての量的尿検査(ディップスティック法)の結果および尿妊娠検査の結果を、再検査値を含めてリストする。
13.8.3.1 血圧および心拍数
心拍数(HR)ならびに収縮期および拡張期血圧(SBPおよびDBP)は、生パラメーター値およびベースラインからの変化(仰臥位についてのみ)として、さらに起立時のパラメーター(該当する場合は、立位-仰臥位パラメーター値)として解析する。
1日目の値をベースライン値として用いることとする。体重は、生パラメーター値およびベースラインからの%変化率として解析する。ベースライン後の体重評価の各時点において、個々のBMIを計算する。
12誘導心電図の自動読取りにより得られたECGパラメーターを、安全性解析を裏付けるために使用する。
13.8.5.1 抗AVE0010抗体
ベースラインにおける抗リキシセナチド抗体について、患者の一覧表を提供する。適切である場合は、頻度分布を提供する。
13.9.1 薬物動態パラメーター
薬物動態パラメーター一覧を、セクション9.3.5.にリストする。
サノフィ社のドラッグディスポジション、安全性および動物実験研究部門の責任において、リキシセナチドの薬物動態パラメーターを集団別に、各投与群についての記述統計(平均値、幾何平均値、中央値、標準偏差[SD]、平均値の標準誤差[SEM]、変動係数(CV)、最小値、および最大値等)により要約する。サノフィ社の生物統計学部門の責任において、以下に記述するその他の統計解析を実施する。
適切である場合は、リキシセナチドの濃度を薬力学と比較した探索的PK/PD解析を実施する。
中間解析は計画されていない。
14.1 倫理的原則
本治験は、第18回世界医師会(World Medical Assembly、ヘルシンキ、1964年)により制定された原則および世界医師会により制定されたあらゆる該当する改正、ならびにICHの医薬品の臨床試験の実施に関する基準(GCP)ガイドラインに準拠して実施する。
本治験は、すべての国際ガイドライン、国内法、および治験が実施される国の規制に加え、成人および小児に関する該当するあらゆるガイドラインに従って実施する。
治験責任医師(該当する規制要件に従い)、または治験責任医師により治験責任医師の責任において指名された者は、治験の関係するあらゆる側面についての情報を、倫理委員会(IRB/IEC)および(当該地域の規制に従い)保健当局による承認/肯定的意見を示した書面による情報を含めて、患者に完全に提供しなければならない。すべての治験参加者に、彼らが理解できる言語および用語を用いて、治験に関して可能な限り広範な情報を提供しなければならない。
さらに、治験参加者は以下に詳述する方法で同意するか、倫理委員会(IRB/IEC)により承認された各参加施設における小児の治験参加者に関する標準実践に従うこととする(同意年齢は、IRB/IECの要件により決定するか、当該地域の要件に一致すること)。
同意用紙を読むことのできる治験参加者は、用紙に氏名と日付を記入する、または署名と日付を付す前に、同意文書を読むこととする。
書くことはできるが読むことのできない治験参加者は、同意用紙に氏名を記入する前に、用紙を読んで聞かせてもらうこととする。
該当地域の規制による要求に従い、治験責任医師および/または治験依頼者は、本治験実施計画書を適切なIRB/IECおよび保健当局(該当地域の規制に従う)に提出しなければならず、また書面による日付入りの倫理委員会(IRB/IEC)(IRB/IECの構成を含み、議長により署名される)および保健当局(該当地域の規制に従う)の承認/肯定的意見の写し1部をその他の各当事者に転送する必要がある。
1. Investigator's Brochure Lixisenatide, Edition No. 8, 01st April 2011
2. Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet United States, 2003: general information. Available at: http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheet.htm. Accessed June 6, 2008.
3. Canadian Diabetes Association. Clinical Practice Guidelines Expert Committee.
Canadian Diabetes Association 2008. Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Canadian Journal of Diabetes 2008 :S 161 -SI 67.
http://www.diabetes.ca files/cpg2008/cpg-2008.pdf
4. Pinhas-Hamiel O., Zeitler P. Clinical presentation and treatment of type 2 diabetes in children. Pediatric Diabetes 2007;8(9): 16-27
5. American Diabetes Association. Type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Care 2000; 23(3); 381-389.
6. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels:
International Diabetes Federation, 2005
7. Exenatide (marketed as Byetta) information; http://
www.fda.gov/cder/drug/infopage/exenatide/ default.htm
8. Jones KL, Arslanian S, Peterokova VA, Park J-S, Tomlinson MJ: Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 25:89-94, 2002
9. Tanner JM, Davies, PS. Clinical longitudinal standards for height and height
velocity for North American, children. J Pediatr 1985; 107(3):317-329.
10. Tanner JM, Whitehouse RH, Takaishi M. Standards from birth to maturity for height, weight, height velocity, and weight velocity: British children, 1965. Π. Arch Dis Child. 1966;41(220):613-635
11. Wolever TMS, Jenkins D. JA, Ocana A.M, Rao VA, Collier G.C. Second-meal effect: low-glycemic -index foods eaten at dinner improve subsequent breakfast glycemic response. Am J CLin Nutr 1988;48: 1041-7.
12. Nilsson A, Ostman E, Preston T and Bjorck. Effects of Gi vs content of cereal fibre of the evening meal on glucose tolearance at a subsequent standardized breakfast. Eur. J Clin Nutr.2008 62, 712-720.
男児:クレアチニンクリアランス[mL/min]=(140-年齢[歳]×体重[kg])/クレアチニン[mg/dL]×72
女児:クレアチニンクリアランス[mL/min]=(140-年齢[歳]×体重[kg]×0.85)/クレアチニン[mg/dL]×72
Ensure Plus Next Generation Vanilla
成分リスト(降順):
水、マルトデキストリン、加水分解コーンスターチ、スクロース、ミルクプロテインアイソレート、キャノーラ油、カゼイン塩(カゼイン塩カルシウム、カゼイン塩ナトリウム)、コーン油、無機質(クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、二塩基性リン酸マグネシウム、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カリウム、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、硫酸マンガン、硫酸銅、モリブデン酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、塩化クロム、セレン酸ナトリウム)、ソイプロテインアイソレート、香料、ソイレシチン、セルロース、ビタミン(塩化コリン、アスコルビン酸、dl-α-トコフェロール酢酸エステル、ナイアシンアミド、パントテン酸カルシウム、塩酸ピリドキシン、塩酸チアミン、リボフラビン、ビタミンAパルミテート、ベータカロチン、葉酸、フィロキノン、ビオチン、ビタミンD3、シアノコバラミン)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ジェランガム。
塩化ナトリウムを含むこともある。
2型糖尿病の小児(年齢10~17歳)および成人患者におけるリキシセナチドの安全性、忍容性、薬物動態および薬力学を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対象比較試験
メトホルミンおよび/または基礎インスリンにより適切にコントロールされない2型糖尿病の小児患者におけるリキシセナチドの安全性、薬物動態および薬力学に関する、無作為化された二重盲検のプラセボ対照の用量漸増試験
1.1.図式の試験デザイン
実施例3の図式の試験デザインを図17に示す。
2.1 緒言
リキシセナチドは、強力であり、選択的なグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)受容体アゴニストである。GLP-1受容体は、ベータ細胞からのグルコース依存性インスリン分泌を増強し、膵臓のアルファ細胞からのグルカゴン分泌を抑制する内因性インクレチンホルモンである天然GLP-1の標的である。内因性GLP-1と同様に、リキシセナチドの作用は、膵アルファ細胞およびベータ細胞上のGLP-1受容体を含む、GLP-1受容体との特異的相互作用を介して媒介される。食事後、リキシセナチドは、以下の個々の生理学的応答を活性化する:
・グルコースに依存した方法でβ細胞によるインスリン分泌を高める
・α細胞によるグルカゴン分泌を抑制する
・胃排出を遅らせる
2.2.1 試験の根拠
本試験の目的は、2型糖尿病(10~17歳)の小児患者における、プラセボに対するリキシセナチド(5μg、10μgおよび20μg)の反復皮下QD投薬量の投与の安全性、薬物動態および薬力学を評価することである。
これは、5μgで開始し、続いて10μgおよび20μgにする2週工程によるリキシセナチドの用量漸増を用いた、多施設共同の無作為化された二重盲検のプラセボ対照反復投薬試験である。
試験対象集団には、10~17歳の年齢である男性患者および女性患者が含まれる。
本試験では、リキシセナチド治療は、2週間の5μg QDで開始され、次に、2週間の10μg QD、その後、2週間の20μg QDに増加される。この段階的な投薬量増加は、リキシセナチドでしばしば観察される胃腸の有害事象を予防または低減する。5μgの投薬量は、成人では開始投薬量の50%に対応し、20μgのQDは、成人では維持投薬量である。本試験は、メトホルミンおよび/または基礎インスリンと組み合わせて与えられるリキシセナチドを評価する。
リキシセナチドは、深い皮下注射によって投与されるべきであり、左右の前外側腹壁、および左右の後外側腹壁、大腿または上腕の間で交互に行われるべきである。所与の領域内で、注射部位での皮膚反応を防ぐために、毎回位置を変更(回転)するべきである。
低血糖および症候性低血糖は、有害事象の報告および血糖症の規則的なコントロールによって注意深く監視される;自己監視の血漿グルコース(親によって監視される)のための適切な装置が参加者に提供される(セクション4.2.2)。
治験依頼者は、アレルギー分野において独立した専門家からの意見を求め、試験治療に関して盲目的にアレルギー反応またはアレルギー様反応の症例を検討する。同様に、膵炎の場合、事象は、独立した消化器の専門家によって検討される。
3.1 組入れ基準
集団統計
I01.年齢が10歳以上および18歳未満の男性患者または女性の患者(16歳未満の少なくとも4例の患者)
I02.年齢および性別について85超のパーセンタイルであるボディマス指数(BMI);BMI≦50kg/m2;体重>50kg
I03.無作為化前の8週間の安定なレジメン、および/または無作為化前の12週間の安定な基礎インスリン単独もしくは組み合わせた、1000mg/日以上のメトホルミン用量(または治験責任医師の判断により最大忍容用量)で不十分にコントロールされた2型真性糖尿病を有する男性および女性の患者
I04.スクリーニング時のHbAlc>6.5%および≦11%
I05.スクリーニング時の空腹時C-ペプチド>0.6ng/mL(0.20nmol/L)
I06.抗インスリノーマ関連タンパク質(IA2)および抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)自己抗体の検査結果が陰性;
I07.月経中の女性(不規則であっても)は、組入れの妊娠検査結果が陰性であり、試験の全体を通じて指定された来院時に妊娠検査を繰り返すことに同意しなければならない。
I08.患者の親/法定代理人が署名したインフォームドコンセントフォームの提供。さらに、軽度の患者によって署名されたアセントフォーム、または独立した未成年もしくは成熟した未成年者(現地法で定義される)によって署名されたインフォームドコンセントフォームの提供。
I09.該当する場合は健康保険制度の対象となる、および/またはバイオメディカル研究に関する有効な国内法の勧告に従う。
I10.いずれもの行政上または法律上の監督下にない。
3.2.1 試験方法論に関する除外基準
E01.女性の場合、進行中の妊娠(陽性血清妊娠検査と定義される)、授乳
E02.試験期間全体でおよび現地の規則(すなわち、ホルモン避妊、コンドームなど)に従って、適切であり、効果的な避妊法を使用することに同意しない、性的に活発な初潮後の女性患者。
E03.2型糖尿病以外の糖尿病
E04.3カ月以内の糖尿病性ケトアシドーシスなどの急性代謝代償不全の病歴
E05.スクリーニング時の空腹時血漿グルコース>250mg/dL(>13.9mmol/L)
E06.異常ヘモグロビン症または溶血性貧血
E07.重度の低血糖の再発または治験責任医師の判断による低血糖の非認識
E08.管理不良高血圧、小児の年齢および性別について99パーセンタイルを超える治療または未治療(付録A参照)
E09.治験責任医師またはいずれかの副治験責任医師の判断において、プロトコールの実施もしくは試験結果の解釈を困難にさせ、あるいはこのプロトコールにおける患者の安全な参加を不可能にする、活動性悪性腫瘍と診断された甲状腺機能亢進症もしくはコントロールされていない甲状腺機能低下症または主要な全身性疾患などの、スクリーニング時の診察、臨床試験、ECGまたはバイタルサインに基づいて同定されるいずれかの臨床的に重要な異常。
(チロキシンの投薬量が、スクリーニング来院前に少なくとも3カ月間安定している場合、補充療法中の甲状腺機能正常患者が含まれる)
E10.スクリーニング時前の3カ月以内に血液製品または血漿製品を受け取る
E11.治験責任医師または副治験責任医師が何らかの理由で本試験に不適切であると考える患者/親(例えば、予定された来院などの特定のプロトコール要件を満たすことができない、s.c.IMP QD自己注射を投与することができない、またはs.c.IMP注射のために在宅看護師のサービスのいずれもの支援の拒絶など)
E12.スクリーニング時前の1カ月以内における、メトホルミンおよび基礎インスリン以外の経口または注射可能な抗糖尿病薬または血糖降下薬(例えば、アルファグルコシダーゼ阻害薬、GLP-1受容体アゴニスト、DPP-IV阻害薬、短時間作用型インスリンなど)の使用
E13.スクリーニング時前の3カ月以内に1週間またはそれ以上の全身性グルココルチコイド(局所適用または吸入形態を除く)の使用
E14.向精神薬を受けていたまたは受けている患者
E15.体重減量薬(抗肥満治療を含む)による治療を受けている患者
E16.臨床試験プロトコールで許可されていない薬物によるスクリーニングフェーズおよび治療フェーズでの治療を必要とする可能性
E17.スクリーニング前の3カ月以内にいずれかの治験薬の使用
E18.スクリーニング時前の6カ月以内に医学的治療を必要とする、限定されないが、胃不全麻痺および胃食道逆流症を含む、長期の悪心および嘔吐を伴う胃腸疾患の臨床的に関連する病歴
E19.リキシセナチドによる任意の以前の治療
E20.メタクレゾールの任意のGLP-1レセプターアゴニストまたはメタクレゾールに対するアレルギー反応
E21.説明できない膵炎、慢性膵炎、膵切除術、胃(stomach)/胃(gastric)手術、炎症性腸疾患の病歴
E22.髄質甲状腺癌(MTC)またはMTCの素因となる遺伝的状態(例えば、多発性内分泌腫瘍症候群)の個人または家族歴
E23.スクリーニング時前の6カ月以内の薬物乱用またはアルコール乱用の既往歴
E24.スクリーニング時の検査所見:
- 年齢に対して、血液検査における、腎臓(血清クレアチニン>1.0mg/dL)および/または肝臓(ALT、ASTおよび/またはビリルビン)>正常の上限値(ULN)の2倍の上昇。
- ヘモグロビン<11g/dLおよび/または好中球<1500/mm3および/または血小板<100 000/mm3
- カルシトニン≧20pg/mL
- 上限値の3倍を超えるアミラーゼおよび/またはリパーゼ
- 以下の試験のいずれかに基づく陽性結果:B型肝炎表面(HBs Ag)抗原、抗C型肝炎ウイルス(抗HCV)抗体
E25.陽性アルコール呼気検査
E26.尿中薬物スクリーニング(アンフェタミン/メタンフェタミン、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、アヘン剤)に基づく陽性結果
E27.改訂されたシュワルツ式(4)
を使用したクレアチニンクリアランス<30mL/分/1.73m2で定義される重度の腎障害
4.1 薬力学
4.1.1 薬力学的パラメーター
・血漿グルコース
- 42日目での20μgの14日間の反復投薬後の血漿グルコースAUC0-4.5のベースラインに対する変化(GLU-AUC0-4.5)。GLU-AUC0-4.5は、IMP注射の時間から4:30時間後(T4.5)までの血漿グルコース濃度時間プロファイル下の面積として定義される。AUCは、台形公式を使用して計算される。
- 14日目、28日目および42日目での5μg、10μgおよび20μgの14日間の反復投薬後の食後1時間および食後2時間の食後血漿グルコース変動のベースラインに対する変化:
○食後1時間の食後血漿グルコース変動(1H-PPG)は、食事試験の1時間後の血漿グルコース値(T1.5)と、注射時間前の血漿グルコース値(T0)との間の差として計算される:1H-PPG=PG-T1.5-PG-T0
○食後2時間の食後血漿グルコース変動(2H-PPG)は、食事試験の2時間後の血漿グルコース値(T2.5)と、注射時間前の血漿グルコース値(T0)との間の差として計算される:2H-PPG=PG-T2.5-PG-T0
・HbA1c
- 6週目までのベースラインからの変化
・体重
- 6週目までのベースラインからの変化
4.1.2.1 血漿グルコース
血漿グルコース評価は、-1日目(V2)(ベースライン)、14日目(V3)、28日目(V4)および42日目(V5)に計画される。血液試料は、表1において以下に示されように採取される。
HbA1cは、中央検査機関の認定レベル1「全国グリコヘモグロビン標準化プログラム」(NGSP:National Glycohemoglobin Standardization Prgram)中央試験所によって測定される。
体重は、患者が下着または非常に軽い服を着用し、靴を着用せずに、膀胱が空である場合に得られるべきである。同じスケールが、この試験を通じて使用され、製造業者によって推奨されるように定期的に較正されるべきである。
日記に記録された情報は、IMP(リキシセナチド/プラセボ)治療のコンプライアンス、ならびに安全性および忍容性を記録し、これらの記録は各実施施設来院時にもまた慎重に検討される。
・IMP注射の時間および投薬量(治療期間)、
・メトホルミンの投薬量のあらゆる変化、またはもしあれば投薬および時間の失念、
・基礎インスリンの1日投薬量および時間の変化、またはもしあれば投薬の失念、
・任意の変化または新たな併用薬、
・低血糖の発生を示唆する徴候および症状(「自己監視による血漿グルコース」または他人によって監視される血漿グルコースの測定値が記載される可能性がある)、ならびにもしあれば局所注射部位反応を含む有害事象。
評価のタイミングは、期間フローチャート(セクション1.3)に見出される。
評価スケジュールは、化合物の特異性および試験の目的に適合させるべきである。下記のリストが提案される:
ベースラインの集団特性は、以下からなる:
1.年齢(年)
2.伸長(cm)
3.体重/ボディマス指数
4.民族/民族性
5.性別
6.以下を含む糖尿病歴:
- 糖尿病の診断日:
- バックグラウンド治療のスクリーニング時の開始日、1日投薬量および投与計画:メトホルミン、基礎インスリン(存在する場合)
7.タナーステージ(付録B)
ベースライン時および試験中の忍容性調査は、以下からなる:
1.診察(少なくとも心臓および呼吸聴診;末梢動脈パルス;瞳孔、膝、アキレス腱、および足底反射;末梢リンパ節および腹部検査を含む)。体温(℃)、バイタルサイン(安静仰臥位で10分後に測定する心拍数、収縮期血圧および拡張期血圧)。
2.体重(kg)。
3.臨床試験(血液試料のために空腹条件における):
・血液検査:赤血球数、ヘマトクリット値、ヘモグロビン値、白血球分画率(好中球、好酸球、好塩基球、単球、およびリンパ球)を有する白血球数、血小板。
・生化学検査:
- 血漿/血清電解質:ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム;
- 肝機能:AST、ALT、アルカリホスファターゼ、ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ、総ビリルビンおよび共役ビリルビン;
- 膵酵素:アミラーゼ、リパーゼ;
- 腎機能:尿素、クレアチニン;
- 代謝:グルコース、アルブミン、総タンパク質、総コレステロール、トリグリセリド;
- 潜在的な筋肉毒性:クレアチンホスホキナーゼ;
- スクリーニング時のみカルシトニン(甲状腺c-細胞腫瘍マーカー)
4.血清学検査:B型肝炎抗原、C型肝炎抗体
5.尿検査:タンパク質、グルコース、赤血球、白血球、ケトン体、およびpH(治験責任医師側のディップスティックに従って適合させる必要がある)
- 定性的:ディップスティックは、試薬ストリップを使用して、定性的検出のために新鮮に排泄された検体に対して行う必要がある。
- 定量的:尿試料試験が、尿ディップスティックによる上記のパラメーターのいずれかに対して陽性である自称において(例えば、定量的測定によって任意の陽性ディップスティックパラメーターを確認するために)、グルコース、タンパク質、赤血球、および白血球数の定量的測定が必要とされる。
6.尿中薬物スクリーニング:アンフェタミン/メタンフェタミン、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、およびアヘン剤。
7.アルコール呼吸検査。
8.女性の場合、ベータ-HCG血漿検査。
9.抗リキシセナチド抗体
10.患者が自発的に報告した、または治験責任医師が観察した有害事象が監視される。
11.標準的な12誘導心電図(安全ECG)は、心電図装置(追加すべきレコーダーのタイプおよび会社)を使用して仰臥位で少なくとも10分後に記録される。電極は、試験中、各ECG記録のために同じ場所に配置される(リードの取り付け部位は消せないペンで印される)。
・心拍数、PR、QRS、QT、(ECG装置による)QTc自動補正評価とともに、さらには日付、時間、イニシャル、および患者の番号、研究医師の署名、および各リードについて少なくとも3つの複合体を含む、単一の12誘導ECG(25mm/秒、10mm/mV)プリントアウト。治験責任医師の医学的見解および自動値はe-CRFに記録される。このプリントアウトはその実施施設に保持される。
・ECG中央検査機関による最終的なさらなる読み込みを可能にするデジタル保存:各デジタルファイルは、理論的な時間(日付および時間DxxTxxHxx)、実際の日付および時間(レコーダー時間)、治験依頼者試験コード、患者番号(すなわち、3桁)、イニシャル(すなわち、3文字)、および実施施設、ならびに関連する場合は国番号により同定される。デジタル記録、データ保存、および送信(要求がある場合はいつでも)は、適用可能なすべての規制要件(すなわち、FDA 21 CFR、パート11)に準拠する必要がある。
すべての患者は、血漿グルコースの自己測定(または他人による)およびその記録を行うために、来院V2(-1週目)に血漿グルコースメーター、対応する供給物(ランセット、試験片など)および日記が与えられる。グルコースメーターは、パッケージのリーフレットにある、与えられた指示書に従って較正するべきであり、試験実施施設はまた、データ有効性のために提供された対照溶液を使用して定期的にグルコースメーターをチェックするべきである。来院V2(-1週目)では、患者および彼らの「関連する親」は、グルコースメーターを用いて血漿グルコース値を正確に測定するために訓練される。患者は、各実施施設来院時にグルコースメーターを持参するように指示される。
・医学的に示されるように、基礎インスリンを用いて治療された患者の週に少なくとも3回またはそれ以上の空腹時値。
・さらに、基礎インスリンを用いてまたは用いないで治療されたすべての患者について、測定が有用であると考えられる場合はいつでも、例えば、患者が低血糖症状を感じる場合はいつでも、可能であれば、血漿グルコースは患者(または適用可能な場合は他人)によって測定されるべきである。確認の前に安全性の考慮事項がグルコース/炭水化物の即時対策を必要としない限り、低血糖が疑われるときはいつでも(プロトコールのXXを参照)、患者は、グルコースの投与または炭水化物の摂取前に、血漿グルコースレベルを測定するよう指示されるべきである。値は、患者の個々の日記に入力され、e-CRPに転記される。
4.3.1 試料採取時間
すべての患者由来の血漿試料を回収して、治験薬物投与前の-1日目/14日目/28日目/42日目に抗リキシセナチド抗体を測定する。回収、保存、および輸送の手順は、別のマニュアルに記載されている。
4.4.1 試料採取時間
採血のための試料採取時間は、表5および期間フローチャート(セクション1.3)に見出される。
回収、保存、および輸送のための具体的な手順は検査マニュアルには、記載されているべきである。
リキシセナチド血漿濃度は、LLOQ(定量の下限値)が5.5pg/mLであり、アッセイ容量が120μLである、検証された二重抗体サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ法を使用して決定された。
反復投薬量投与後に得られた血漿濃度からの非コンパートメント法を使用して、以下の薬物動態パラメーターを計算する。パラメーターには、限定されないが、次のものが含まれる。
試料採取血液量は表に示されるべきである。
該当なし
1.Druet C, Tubiana-Rufi N, Chevenne D, Rigal O, Polak M, Levy-Marchal C. Characterization of insulin secretion and resistance in type 2 diabetes of adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2006: 91: 401-4.
2.Miller J, Silverstein JH, Rosenbloom AL. Type 2 diabetes in the child and adolescent. In: Lifshitz F (ed) Pediartric Endocrinology: fifth edition, volume 1. New York, Marcel Dekker 2007: pp 169-88.
3.Olansky L.: Do incretin-based therapies cause acute pancreatitis? J Diabetes Technol 2010; 4: 2228-9
4.Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. New Equations to Estimate GFR in Children with CKD. J Am Soc Nephrol. 2009 Mar; 20(3): 629-37
Claims (16)
- 2型真性糖尿病に罹患している小児患者の治療における使用のための、リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩は、メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩に対する追加療法として投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- メトホルミンまたは/およびその薬学的に許容される塩は、経口投与用に調製される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 小児治療を必要とする患者は、少なくとも10歳の年齢である、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 小児治療を必要とする患者は、18歳未満の年齢である、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 2型真性糖尿病が少なくとも3カ月診断されている、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 2型真性糖尿病は、メトホルミン単独療法によって、基礎インスリン単独療法によって、またはメトホルミンおよび基礎インスリンの併用のいずれによっても適切にコントロールされていない、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 小児治療を必要とする患者は、肥満である、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 小児治療を必要とする患者は、少なくとも30kg/m2または少なくとも31kg/
m2のボディマス指数を有する、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - リキシセナチドは、朝食の約30分前に投与される、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者は、少なくとも8mmol/Lまたは少なくとも8.5mmol/Lの空腹時血漿グルコース濃度を有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者は、少なくとも11.1mmol/Lまたは少なくとも12mmol/Lの食後2時間の血漿グルコース濃度を有する、請求項1~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者は、少なくとも3mmol/Lのグルコース変動を有し、グルコース変動は、食後2時間の血漿グルコース濃度と食事試験の30分前の血漿グルコース濃度の差である、請求項1~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩による治療の開始時に、患者は、少なくとも約7%、少なくとも約7.5%、少なくとも約8%、少なくとも約8.5%、少なくとも約8.65%、または少なくとも約9%のHbA1c値を有する、請求項1~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- リキシセナチドまたは/およびその薬学的に許容される塩は、1日1回の注射により投与される、請求項1~14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 2型真性糖尿病に罹患している小児患者の治療における使用のための組合せ医薬であって、
(a)リキシセナチドおよび/またはその薬学的に許容される塩、ならびに
(b)メトホルミンおよび/またはその薬学的に許容される塩
を含む、組合せ医薬。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2349324T3 (en) | 2008-10-17 | 2017-12-11 | Sanofi Aventis Deutschland | COMBINATION OF AN INSULIN AND A GLP-1 AGONIST |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
DE102019129444A1 (de) * | 2019-10-31 | 2021-05-06 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Lagtime-Verkürzung/Eisspray |
US20240260559A1 (en) * | 2021-04-11 | 2024-08-08 | Vikas Khurana | Device and process for trapping and compressing organisms |
WO2024133412A1 (en) | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Novo Nordisk A/S | Methods and systems for estimating fbg value from cgm data |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012516309A (ja) | 2009-01-29 | 2012-07-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 小児患者の糖尿病の治療のためのdpp−ivインヒビター |
JP2014514356A (ja) | 2011-05-13 | 2014-06-19 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の処置のためのリキシセナチド及びメトホルミン |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
WO2010138671A1 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement |
SI2324853T1 (sl) * | 2009-11-13 | 2015-12-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Liksisenatid kot dodatek metforminu pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 |
US9821032B2 (en) * | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
US20130090285A1 (en) * | 2011-06-27 | 2013-04-11 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment with glp-1 receptor agonists |
CN108079281A (zh) * | 2011-08-29 | 2018-05-29 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 |
CA2851690C (en) * | 2011-10-28 | 2022-07-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Treatment protocol of diabetes type 2 |
-
2016
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2017
- 2017-07-04 ZA ZA2017/04512A patent/ZA201704512B/en unknown
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2019
- 2019-02-04 US US16/266,873 patent/US20190365864A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-09-22 US US17/028,400 patent/US20210187075A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-08-07 US US18/366,130 patent/US20240173384A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012516309A (ja) | 2009-01-29 | 2012-07-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 小児患者の糖尿病の治療のためのdpp−ivインヒビター |
JP2014514356A (ja) | 2011-05-13 | 2014-06-19 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の処置のためのリキシセナチド及びメトホルミン |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
U.S. National Institutes of Health, " Evaluation of the Blood Levels of the Drug (Lixisenatide), the Plasma Glucose Levels and Safety in Paediatric and Adult Patients With Type 2 Diabetes", last update:2014.05.23, [retrieved on 2020.07.10], retrieved from the internet: <URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01572649?term=NCT01572649&draw=2&rank=1> |
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Neutel et al. | Clinical Study Protocol: ORA-D-017 | |
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