CN101966342A - 以早期血药浓度-时间数据进行药物制剂生物等效性评价的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出以早期血药浓度-时间数据进行药物制剂生物等效性评价的方法：在用药后早期(一般是2～5倍达峰时间(Tmax))内，取血样(一般13个左右)，进行药物制剂生物等效性评价；其优点是：更准确地比较不同药物制剂的吸收速度和吸收程度，尤其是吸收速度，尤其是对于临床效果与吸收速度密切相关、个体间差异较大、半衰期长的药物制剂；可以减少对试验对象的损伤(如取血量、次数)和干扰(因缩短试验的时间)；可以减低对体内药物分析检测方法的要求，因多数情况下在消除相药物血药浓度较低，需要较高灵敏度、准确度、精密度的检测方法；减少试验成本、提高试验效率(因试验时间缩短等)。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及药物制剂生物等效性的评价方法。
背景技术
生物等效性是指药学等值制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。
通常意义的生物等效性研究是指用药代动力学的研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。
药代动力学研究方法是通过测量不同时间点的生物样本(主要是全血、血浆、血清)中药物浓度，计算与吸收程度和速度有关的药代动力学参数，如血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、达峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)等，通过统计学比较以上参数，判断不同制剂是否生物等效。
一般认为，取血点的设计对保证药代动力学参数计算的合理性和试验结果的可靠性，均有十分重要的意义。通常应兼顾到吸收相、平衡相和消除相；在血药浓度-时间曲线各时相及预计达峰时间前后应有足够采样点，使血药浓度-时间曲线能全面反应药物在体内处置的全过程。一般在服药前应先取空白血样，吸收相部分取2～3个点，峰浓度附近至少需要3个点，消除相取3～5个点；采样持续到受试药原形或其活性代谢物3～5个半衰期时，或至血药浓度为Cmax的1/10～1/20，AUC0-t/AUC0-∞通常应当大于80％。一般取血点多为13个左右。
但是，在实际工作中，基于伦理学方面的考虑(尽可能减少对试验对象(人或动物)的损伤和干扰)，以及试验对象的药代动力学个体差异和药物制剂间的差异，13个左右的取血点难以得到完整的血药浓度-时间曲线，其结果导致试验结果不能准确反映受试药物的质量，试验结论(等效或不等效)是错误的。
发明内容
本发明的目的是提出一种药物制剂生物等效性试验血样采集时间确定的方法，使药物制剂生物等效性试验更加准确、经济、实用。
方法：在用药后早期(一般是2～5倍达峰时间(Tmax))内，取血样(一般13个左右)。取血时间的长短主要取决于药物的达峰时间(Tmax)、受试者的药代动力学个体差异、药物制剂间的差异。达峰时间(Tmax)一般通过文献和预试验可以确定。
方法依据：基于药代动力学的原理，生物等效性既然是比较不同药物制剂的吸收速度和吸收程度，那么就应该重点关注药物的吸收过程，用药后的早期血药浓度-时间数据即可准确反映药物的吸收情况；另外，对于一个特定的药物，其在体内的消除性质是固定的，不因药物制剂不同而改变，因此在生物等效性评价中同时考虑消除相，实际上部分掩盖了药物制剂之间吸收方面的差别。
方法优点：相对于传统方法(基于完整的血药浓度-时间曲线数据)，以早期血药浓度-时间数据进行药物制剂生物等效性评价的主要优点是：
1、更准确地比较不同药物制剂的吸收速度和吸收程度，尤其是吸收速度。尤其是对于临床效果与吸收速度密切相关、个体间差异较大、半衰期长的药物制剂。
2、可以减少对试验对象的损伤(如取血量、次数)和干扰(因缩短试验的时间)。
3、可以减低对体内药物分析检测方法的要求，因多数情况下在消除相药物血药浓度较低，需要较高灵敏度、准确度、精密度的检测方法。
4、减少试验成本、提高试验效率(因试验时间缩短等)。
具体实施方式
表1、表2为20名健康男性受试者口服**药物的两种制剂(一个为受试制剂，另一个为参比制剂)后不同时间的血浆中药物浓度。
方法1：使用全部数据，优点血药浓度-时间数据多，对药代动力学参数估计准确，但取血点多达18个，实际工作中很少如此多次取血。
方法2：按传统方法，为了得到完整的血药浓度-时间曲线，取血时间点假定为：0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16小时，共13个点。
方法3：按本发明专利方法，以早期0～7小时(约2倍Tmax，即0、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7小时)血药浓度-时间数据，共13个点。
相关药代动力学参数计算与统计学处理方法：达峰时间(Tmax)、达峰浓度(Cmax)取实测值，血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)以梯形法计算。达峰时间(Tmax)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)经对数转换后进行方差分析和(1-2α)置信区间检验，达峰时间(Tmax)进行非参数(配对Wilcoxon法)检验。结果(见表3)表明处理方法2(传统方法)对达峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)估算的误差较大，本发明专利方法能够更准确地估算药物的吸收速度、比较制剂间吸收速度和吸收程度的差别。
Claims (3)
1.以早期血药浓度-时间数据进行药物制剂生物等效性评价的方法，其特征在于：以用药后早期血药浓度-时间数据进行药物制剂生物等效性评价，而不是依赖于完整的血药浓度-时间曲线数据。
2.权利要求1所述的以早期血药浓度-时间数据进行药物制剂生物等效性评价的方法，用药后早期是指药物吸收过程持续的时间，一般取2～5倍达峰时间(Tmax)。
3.权利要求1所述的以早期血药浓度-时间数据进行药物制剂生物等效性评价的方法，血药浓度可以是血浆中药物浓度、血清中药物浓度或全血中药物浓度。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109481698A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-03-19 | 金日制药（中国）有限公司 | 一种降血糖药物生物等效评价的给药方法 |
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2010
- 2010-10-11 CN CN201010502223XA patent/CN101966342A/zh active Pending
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110209 |