CN102335433B - 用于微丸压片的包衣膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，涉及一种适用于微丸压片的包衣膜的处方及其配制方法，具体涉及一种可用于肠溶微丸压片的包衣膜处方。其特征是本发明药用微丸包衣膜由丙烯酸树脂包衣材料、大分子增塑剂组成和小分子增塑剂，并且所述的大分子增塑剂为大分子聚乙二醇。本发明包衣膜处方中加入少量的小分子增塑剂与大分子增塑剂协同作用，能显著改善包衣膜的韧性，应用于包衣微丸能保证微丸包衣膜在压片过程中不破碎，使得包衣微丸更加适合用于压片。

Description

用于微丸压片的包衣膜及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，涉及一种适用于微丸压片的包衣膜的处方及其配制方法，具体涉及一种可用于肠溶微丸压片的包衣膜处方。

背景技术

口服缓控释制剂因方便用药、提高了释药的安全性和生物利用度，在药物制剂中占有重要地位。多单元型制剂(如微丸、微球、微囊等)和单单元型制剂(如片剂、胶囊等)，是口服缓、控释制剂的两大分类。多单元型制剂属于剂量分散型制剂，口服后在胃肠道形成均匀分散的微粒系统，避免了局部药物浓度过高而引起的对胃黏膜的刺激，有利于药物的吸收，从而提高了生物利用度，减少了个体差异。同时，多单元型制剂释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的总和，个别小丸制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，保证了临床用药的安全性。

近年来以膜控型微丸(包衣微丸)为代表的多单元给药系统逐渐成为缓控释研究的热点。膜控型微丸指的是将药物小丸用阻滞性材料包衣，或者直接把药物作为包衣层，再包阻滞性的材料以获得缓、控释的效果的微丸，其释药速度主要通过不同性质的聚合物膜加以控制。

膜控型微丸最终剂型有两种：灌装胶囊和微丸压片。由于胶囊一般体积过大，患者吞咽难度相对较大，不利于提高用药的顺应性；胶囊剂存在着剂量无法分割上的不足，对于需要随时调整剂量的药物来说，片剂具有更灵活的给药方案。在生产工艺上，灌装胶囊的生产成本和贮存成本高，而高生产效率的片剂生产有利于降低成本的，减轻人们的用药负担。因此，膜控型微丸最终剂型优选微丸型片剂。

微丸型片剂研制中，微丸压片是一个具有挑战性的工艺难题。目前，仅有国外少量的微丸型片剂上市，如酒石酸美托洛尔缓释多单元片剂和埃索美拉唑镁肠溶微丸型片剂。国内药厂尚无微丸型片剂上市。

理想的缓、控释包衣微丸片剂口服之后要求能够在胃肠液中快速崩解为独立的微丸，且微丸释药特性没有或者很少受到压片工艺过程的影响而能够仍然保持其缓、控释的特征。微丸可以变形，但不应该破裂。影响微丸压片后释药特性的因素主要有以下几个：衣膜材料、衣膜中增塑剂用量、丸芯材料及其孔隙率和粒径、压片用辅料、辅料种类和辅料比例。一般来说，为了减少微丸在压片过程中的破碎，目前的技术人员常用的方法是：提高微丸包衣膜中增塑剂的用量，应用小粒径的空白起始丸芯，调节压片辅料间的比例。衣膜材料方面，膜控型微丸包衣膜常用的材料(聚合物种类)主要是纤维素类和丙烯酸树脂类两大类，其中用于缓控释包衣的纤维素类主要是乙基纤维素，用于肠溶或者缓控释包衣的丙烯酸树脂类主要有Eudragit和Kollicoat。相对于丙烯酸树脂类，乙基纤维素脆性较大，加入增塑剂来调节韧性效果不明显，一般不推荐用作压片微丸的膜材料。(A flexible technology for modified-releasedrugs：multiple-unit pellet system(MUPS).Abdul S，Chandewar AV，Jaiswal SB，J control release.2010Oct 1；147(1)：2-16.)

对于以上的包衣材料，由单个材料制得的薄膜往往机械性能差、脆性大、容易破裂，故在包衣液处方中添加增塑剂，增塑剂的分子穿入聚合物的分子链间，通过极性部分的相互吸引，形成均一稳定的体系，可使玻璃转变温度(Tg)降至室温以下。这样即使温度下降，增塑剂的分子仍保留在聚合物分子链间，非极性部分防止分子链接近，分子链引力减弱，分子链的热运动变得更容易，使成膜材料在室温时具有更好的柔韧性。(罗明生，高天惠.药剂辅料大全[M].成都：四川科学技术出版社，1995：92)。对于丙烯酸树脂类，有效的增塑剂有柠檬酸三乙酯(TEC)、二丁基癸二酸酯(DBS)、聚乙二醇(PEG)等。丙烯酸树脂Eudragit L30D-55刚性强，形成的膜易破碎，可与柔性大的Eudragit NE30D混合使用以改善膜的断裂应变，调节两者的比例可以得到具有肠溶或者缓释性能的膜。当Eudragit L30D-55与Eudragit NE30D以80∶20(W/W)比例混合时，两者可完全互溶，Eudragit L30D-55呈分子态分布在EudragitNE 30D的网状结构中，当Eudragit L30D-55溶解后，Eudragit NE 30D膜仍保持一定的连续性，其拉伸强度和弹性模量均较大(El-Malah Y，Nazzal S.Int J Pharm.2008Jun5；357(1-2)：219-27)。

专利CN1325300A公开了一种奥美拉唑肠溶微丸型片剂的处方，采用了肠溶性丙烯酸树脂Eudragit L30D-55，加入大量的增塑剂柠檬酸三乙酯，虽然制备的肠溶微丸适合于压片，但是处方中增塑剂柠檬酸三乙酯用量为聚合物干重的30％以上，用量较大，易导致微丸的释放迟缓。

陈眉眉等在应用L30D-55与NE 30D混合混悬液(重量比80∶20)基础上，采用小粒径的初始蔗糖丸芯(大小为60-80目)，加入20％的柠檬酸三乙酯，成功研制了泮托拉唑肠溶微丸型片剂(陈眉眉等.泮托拉唑肠溶微丸型片剂的研制.药学学报，2011，46(1)：96-101)，增塑剂用量适中，但是过小的起始丸芯使得包衣的工艺难度增大。

总起来说，加大增塑剂用量和采用小粒径起始丸芯，最终目的均是为了保证微丸膜在压片过程中不破碎。因此，膜控型微丸的包衣膜才是评价压片之后微丸释药性质的最关键的参数。包衣膜的处方研究成为了影响微丸压片最关键的方面。优良的包衣膜应该具有适宜的弹性系数和抗张强度，可以承受来自压片时微丸形变的压力而不破裂，保持完整性，而且释药性质基本不受压片的影响。据《尤特奇(聚甲基丙烯酸酯)应用技术指南》(汉斯乌利奇.彼得厄特主编，平其能、张灿等译)，作为一个基本的指导原则，微丸包衣膜的断裂应变在一定力学测定标准下(标准DIN ISO 527-3)至少应达到100％以保证在压片时微丸具有足够的柔韧性。

由此可见，一种优良的可用于压片的包衣微丸制剂，需要有一种优良的包衣膜，这种包衣膜具有足够大的断裂应变，即使在大粒径起始微丸(如500μm)和加入少量增塑剂情况下也适用于压片。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药用微丸包衣膜的处方，以提高包衣膜的断裂应变来改善膜的柔韧性，使得包衣微丸更加适合压片，压片后微丸的包衣膜不破裂。

本发明的药用微丸包衣膜，其由丙烯酸树脂包衣材料、大分子增塑剂和小分子增塑剂组成，并且所述的大分子增塑剂为大分子聚乙二醇。

丙烯酸树脂包衣材料优选Eudragit L30D-55和Eudragit NE30D的混合物。EudragitL30D-55和Eudragit NE30D的重量比优选6∶4～9∶1。更优选8∶2。

本发明通过大小分子增塑剂的协同作用，提高包衣膜的断裂应变，同时显著降低常规增塑剂的用量，减少可能存在的毒副作用。

其中大分子聚乙二醇优选自聚乙二醇10000、聚乙二醇8000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇2000中的一种或几种。更优选聚乙二醇6000。

小分子增塑剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、丙二醇、甘油中的一种或几种。更优选丙二醇或甘油。最优选丙二醇。

大分子聚乙二醇的重量优选为Eudragit L30D-55和Eudragit NE30D总重量的5％～30％。更优选10％～20％。

小分子增塑剂的重量优选为Eudragit L30D-55和Eudragit NE30D总重量的1％～10％。更优选3％～7.5％。最优选3％～5％。

本发明的独特之处在于微丸包衣膜处方中加入了第二种增塑剂，即小分子的聚乙二醇、丙二醇或甘油。经典配方中只在包衣膜处方L30D-55中加入增塑剂柠檬酸三乙酯、大分子聚乙二醇等，联合使用L30D-55和NE30D时加入柠檬酸三乙酯。本发明在联合使用L30D-55和NE 30D的情况下，将大分子增塑剂和小分子增塑剂联合使用，大大的提高了包衣膜的断裂应变，见附图1-附图7。

由附图1可见，在不加NE30D的情况下，肠溶膜的断裂应变均远远小于100％，在加入一定比例的NE 30D之后，加入增塑剂柠檬酸三乙酯的肠溶膜的断裂应变不到30％，小于加入增塑剂大分子聚乙二醇的86％。因此，在L30D-55与NE 30D联用时，增塑剂柠檬酸三乙酯和大分子增塑剂，优选大分子聚乙二醇。

由附图2可见，随着NE 30D的量从20％(w/w)增加到40％(w/w)，包衣膜的断裂应变从86％增加到160％，调节NE 30D比例可得到具有肠溶或者缓释效果的微丸，但如前所述，当L30D-55与NE 30D按80∶20混合时，两者才能完全互溶，在肠溶微丸制剂方面，优选80∶20的比例。由图可见80∶20的配方，在加入相当于聚合物干重20％的聚乙二醇6000的情况下，断裂应变小于100％，需要进一步改善。

由附图3可见，与附图2中相比，肠溶膜处方联用L30D-55和NE 30D(80∶20)，加入相当于聚合物干重3％的小分子增塑剂丙二醇情况下，通过与大分子聚乙二醇协同增塑，断裂应变均大大超过了100％。另外，三种大分子聚乙二醇类：聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇2000，加入聚乙二醇4000的肠溶膜断裂应变最小。虽然加入聚乙二醇2000的肠溶膜断裂应变大于加入聚乙二醇6000的肠溶膜，但是聚乙二醇2000的熔点比聚乙二醇6000小，吸湿性比聚乙二醇6000大，因此，实际应用中，大分子增塑剂聚乙二醇类优选聚乙二醇6000。

由附图4可见，联合使用L30D-55和NE 30D，加入聚乙二醇6000情况下，加入不同种类不同量的小分子增塑剂的断裂应变。随着聚乙二醇200、丙二醇、甘油量从5％(占聚合物干重量)增加到10％(占聚合物干重量)，肠溶膜的断裂应变随之增加。其中加入丙二醇和甘油的肠溶膜断裂应变均大于200％，加入丙二醇的肠溶膜断裂应变更是从200％增加到650％。

由附图5可见，联合使用L30D-55和NE 30D，只加入大分子增塑剂聚乙二醇4000或者只加入小分子增塑剂丙二醇后，肠溶膜的断裂应变均小于两者联合使用的断裂应变。当同时加入聚乙二醇4000和小分子增塑剂(聚乙二醇200、聚乙二醇400、丙二醇、甘油中的一种)后，肠溶膜的断裂应变均超过了200％。其中加入丙二醇和甘油的肠溶膜断裂应变均超过了600％，大于加入聚乙二醇200、聚乙二醇400的处方。

由附图6可见，联合使用L30D-55和NE 30D，加入小分子增塑剂和优选后的大分子增塑剂聚乙二醇6000，加入3％(相当于聚合物干重的量)丙二醇的肠溶膜断裂应变超过了300％，远远大于基本要求的断裂应变100％，因此，通过大小分子增塑剂协同增塑作用提高包衣膜断裂应变，小分子最优选丙二醇。

由附图7可见，联合使用L30D-55和NE 30D，加入大分子增塑剂聚乙二醇6000和小分子增塑剂丙二醇的情况下，调节丙二醇的用量(相当于聚合物干重的3％、5％、7.5％、10％)，包衣膜的断裂应变随着丙二醇量的增加而增加。丙二醇的量从3％增加到7.5％时，包衣膜粘性小，当丙二醇的量增加到10％时发现，包衣膜粘性变大，包衣难度会增加。因此优选丙二醇的量为聚合物干重的3％～7.5％。实际应用时发现，为减小包衣过程中的粘连，得到粘性足够小的包衣膜，丙二醇的用量最优选为3％～5％。

由上可见，本发明最大的优点在于，加入少量第二种小分子增塑剂后，与大分子增塑剂协同增塑，能有效降低大分子增塑剂的用量，也可能降低大量使用增塑剂带来的毒副左右。泮托拉唑肠溶微丸型片剂(陈眉眉等.泮托拉唑肠溶微丸型片剂的研制.药学学报，2011，46(1)：96-101)增塑剂柠檬酸三乙酯用量为20％，埃索美拉唑镁肠溶微丸片(耐信)增塑剂柠檬酸三乙酯用量大于30％。本发明所用大分子增塑剂和小分子增塑剂总量可小于13％，即可成功制备优良的包衣微丸型片剂。

用本发明的微丸包衣膜处方成功制备了对胃肠道刺激性大的药物--双氯芬酸钠肠溶微丸型片剂和在胃酸中不稳定的药物--埃索美拉唑镁肠溶微丸型片剂。通过释放实验证实，双氯芬酸钠肠溶微丸和埃索美拉唑镁肠溶微丸在压片前后保持了释放的一致性(附图12和附图13)。

用本发明制备的双氯芬酸钠(DS)肠溶微丸进行影响因素实验，考察加入小分子增塑剂后在影响因素实验下对溶出的影响。A、高温实验(40℃)，各取适量实施例3和4的DS肠溶微丸置于表面皿上，放于40℃稳定性实验试验箱中，分别于第0天，第5天，第10天检测两种微丸的溶出行为；B、高湿实验(25℃，RH75％)，取适量实施例3和4的DS肠溶微丸，放于表面皿上，置于RH75％的干燥器中，分别于第5天，第10天检测两种微丸的溶出行为，第0天的检测同A。结果见附图8-附图11。由结果可见，肠溶层中不含丙二醇和含丙二醇的DS肠溶微丸在高温高湿放样条件下，微丸释放行为相似，可见，丙二醇的加入在影响因素实验条件下并不会明显的影响肠溶微丸的释放行为。

本发明之微丸压片包衣膜处方的配制方法如下：(1)将Eudragit L30D-55和EudragitNE30D的水分散体分别用1mol/L氢氧化钠水溶液和1mol/L盐酸水溶液调节pH至5.0，按一定的重量比称取两种聚合物水分散体，将NE30D缓慢倒入L30D-55中得到聚合物混合混悬液；(2)称取液态小分子增塑剂，按最终聚合物15％含量称取双蒸水，加入其中，后加入称好的大分子增塑剂，搅拌至溶；(3)将(2)中溶液缓慢倒入聚合物混合混悬液中，缓慢搅拌1h，过80目铁筛。即可用于包衣。

本发明之微丸压片包衣膜断裂应变评价标准如下：配制好的包衣液，倒于玻璃池内，用涂抹棒均匀涂布，于40℃鼓风干燥箱中干燥5小时。用游标卡尺测定干燥后的膜的厚度，取厚度在180μm～220μm的膜，切割成哑铃型。按标准DIN ISO 527-3用万能试验机于室温23℃，50％r.h条件下进行。拉伸速度5mm/min。测定不同成分膜的断裂应变(拉伸长度)。

附图说明

图1是以TEC和PEG-6000分别作为增塑剂的肠溶膜断裂应变比较

图2是加入不同L30D-55/NE30D比例肠溶膜的断裂应变比较

图3是加入不同大分子增塑剂大分子聚乙二醇的肠溶膜断裂应变比较

图4是加入大分子增塑剂PEG-6000和不同小分子增塑剂的肠溶膜断裂应变比较

图5是加入大分子增塑剂PEG-4000和不同小分子增塑剂的肠溶膜断裂应变比较

图6是加入大分子增塑剂PEG-6000和不同小分子增塑剂(三种)的肠溶膜断裂应变比较

图7是加入不同量小分子增塑剂的肠溶膜断裂应变比较

图8是双氯芬酸钠(DS)肠溶微丸及肠溶微丸片的释放曲线对比图

图9是埃索美拉唑镁(EM)肠溶微丸及肠溶微丸片的释放曲线对比图

图10是无丙二醇DS肠溶微丸高湿放样10天释放曲线对比图

图11是含丙二醇DS肠溶微丸高湿放样10天释放曲线对比图

图12是DS肠溶微丸和肠溶微丸型片剂释放曲线对比图

图13是EM肠溶微丸和肠溶微丸型片剂释放曲线对比图

具体实施方式

实施例1

包衣膜处方：

分别用1mol/L的NaOH(aq)和1mol/L的HCl(aq)调节L30D-55和NE30D的pH为5.0，于磁力搅拌器上将NE30D缓慢倒入L30D-55中。小烧杯称取双蒸水，将称好的聚乙二醇6000和丙二醇加入双蒸水中，充分搅拌至溶，将溶解后的混合液缓慢倒入聚合物的混合混悬液中，维持低速搅拌状态5h。此包衣膜大分子增塑剂用量为聚合物干重的20％。

将上述混悬液过80目筛，倒入平置的20cm×10cm×3cm的玻璃池中，用涂抹棒涂布均匀，于40℃鼓风干燥箱中干燥5小时。用游标卡尺测定干燥后膜的厚度，取厚度在180μm～220μm的膜，切割成哑铃型。按标准DIN ISO 527-3用万能试验机于室温23℃，50％r.h条件下进行。拉伸速度5mm/min。测定包衣膜的断裂应变(拉伸长度)。

此包衣膜大分子增塑剂聚乙二醇6000用量为聚合物干重的20％，小分子增塑剂丙二醇用量为聚合物干重的3％。

对比例1

包衣膜处方：

制备方法同上。

实施例1和对比例1的结果可见表1(每种膜测三次)

表1实施例1和对比例1包衣膜比较

由表1可见，加入了相当于聚合物量3％的第二种增塑剂丙二醇后，包衣膜的断裂应变得到了大大的改善，远远高于未加丙二醇的包衣膜。可见，在加入第一种大分子增塑剂聚乙二醇6000的情况下，加入少量的小分子增塑剂丙二醇，两者协同能有效的改善包衣膜的断裂应变。

实施例2

包衣膜处方：

包衣液的配制方法同实施例1。此包衣膜处方中大分子增塑剂聚乙二醇6000的量为聚合物干重的20％，小分子增塑剂丙二醇的量为聚合物干重的5％。与小分子增塑剂丙二醇加入量为3％的实施例1相比，结果见表2.

表2

由表2中的结果可见，在L30D-55/NE 30D(80∶20)，加入20％聚合物干重量的聚乙二醇6000后，随着小分子增塑剂丙二醇加入量从3％增加到5％，包衣膜的断裂应变随之从290左右增加到400左右，若丙二醇的量继续增加，实际应用可发现，包衣膜粘度过大，包衣微丸容易粘连。因此，在改善包衣膜断裂应变的情况下，最好选用小分子增塑剂的量为3％～5％聚合物干重量。

实施例3

双氯芬酸钠(DS)肠溶微丸

DS载药微丸采用空白丸芯上药制备，以1.5％(w/w)的HPMC E5液加入DS配制成10％(w/w)的DS上药液，流化床底喷上药，上药增重100％。肠溶层配制方法同实施例1，用流化床底喷包衣方法，按实际包衣重量计，在DS载药微丸基础上包裹肠溶衣，大分子增塑剂聚乙二醇6000用量为聚合物干重的20％，肠溶层增重为DS载药微丸重量的10％。包衣结束后平摊于托盘中置于38℃烘箱中熟化12h。

DS肠溶微丸型片剂

将上述制备的DS肠溶微丸加入辅料制备片剂，采用17*7键形冲模压制成异形片剂，片剂长轴硬度为110N。

DS微丸和DS微丸片剂，按《中国药典》2010版附录规定，置转篮中，转速为100r·min^-1，介质温度为(37.0±0.5)℃，先采用人工胃液为释放介质，即0.1mol·L^-1HCl溶液750mL，2h后，加入0.2mol·L^-1磷酸钠溶液250mL，模拟人工肠液(pH6.8)，分别测定其在人工胃液中2h内及人工肠液中1h内的累积释放百分数。结果见附图12。

对比例2

实施例4

埃索美拉唑镁(EM)肠溶微丸及肠溶微丸片剂

EM肠溶微丸肠溶层增塑剂大分子聚乙二醇6000用量为聚合物干重的10％，小分子增塑剂为聚合物干重的3％，制备方法同DS肠溶微丸及DS肠溶微丸型片剂的制备，EM肠溶微丸肠溶层增重为75％。制备的肠溶微丸和肠溶微丸片溶出实验按照《埃索美拉唑镁肠溶片标准》进行，释放曲线对比图如附图13。

Claims (5)

1.一种药用微丸包衣膜，由丙烯酸树脂包衣材料和大分子增塑剂组成，其特征在于还含有小分子增塑剂，并且所述的大分子增塑剂为大分子聚乙二醇，其中小分子增塑剂为丙二醇或甘油，且小分子增塑剂的重量为丙烯酸树脂包衣材料总重量3％～5％；丙烯酸树脂包衣材料由Eudragit L30D-55和Eudragit NE30D组成，其中Eudragit L30D-55和Eudragit NE30D的重量比为6∶4～9∶1。

2.权利要求1的药用微丸包衣膜，其中大分子聚乙二醇选自聚乙二醇10000、聚乙二醇8000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇2000中的一种或几种。

3.权利要求2的药用微丸包衣膜，其中大分子聚乙二醇为聚乙二醇6000。

4.权利要求1的药用微丸包衣膜，其中大分子聚乙二醇的重量为丙烯酸树脂包衣材料总重量的5％～30％。

5.权利要求1的药用微丸包衣膜的制备方法，包括：

（1）将Eudragit L30D-55和Eudragit NE30D的水分散体分别用1mol/L氢氧化钠水溶液和1mol/L盐酸水溶液调节pH至5.0，持续低速搅拌15min聚合物混悬液pH稳定后，将NE30D缓慢倒入L30D-55中得到聚合物混合混悬液；

（2）取液态小分子增塑剂，按最终聚合物15％含量称取双蒸水，加入其中，后加入大分子增塑剂，搅拌至溶；

（3）将（2）中溶液缓慢倒入聚合物混合混悬液中，缓慢搅拌1h，过筛；

（4）将微丸包衣即得。

Images