CN102579406A - 一种盐酸氯米帕明缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种含有盐酸氯米帕明的缓释胶囊及其制备方法，由缓释微丸和空心胶囊两部分组成，按重量百分比计，所述缓释微丸由75～97％的含药丸芯和3～25％的缓释包衣层组成。本发明的盐酸氯米帕明缓释胶囊由千百个粒径均匀的缓释微丸组成，个别微丸在制备上的失误或缺陷不致于对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此比缓释片更安全，对胃肠道的刺激性更小，血药浓度更加平稳，生物利用度更高，一天服用1次能够24小时持续释药抗抑郁。本发明的制备方法采用挤出滚圆法或上药法制备含药丸芯，采用流化床包缓释衣层，工艺简单，易于工业化大生产。

Description

一种盐酸氯米帕明缓释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸氯米帕明缓释制剂的技术领域，尤其涉及一种盐酸氯米帕明缓释胶囊及其制备方法。它属于一种抗抑郁药的缓释制剂。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神疾患，在西方被称为“蓝色隐忧”。抑郁症包括单相性抑郁症(即重性抑郁症和精神抑郁症)、适应性障碍、轻微抑郁症、季节情感性精神障碍(SAD)，经前期焦虑症(PMDD)、产后抑郁症、非典型抑郁症及双相性精神障碍、躁郁症等多种类型。据世界卫生组(WHO)调查估计，全球抑郁症的发生率约为3.1％，而在发达国家接近6％左右。2002年全球重症抑郁病患者已有8900多万人，而全球的抑郁症患者已达3.4亿。到2020年，由抑郁症造成的功能残疾患者的人数将上升到第二位，仅次于心血管疾病患者人数。在我国，抑郁症的情况也不容乐观，目前抑郁症在我国的发病率大约为4％。抑郁症的发病率呈逐年上升趋势，生活工作节奏的明显加快，人们精神压力日益增加，精神疾病尤其是患抑郁症或有抑郁倾向的人呈几何级数增长。有资料显示，我国70％的人处于亚健康状态，与心理相关的疾病患者约占人群的5～10％，精神疾患和心理障碍已成为多发病、常见病。我国抗抑郁药生产厂家的产品还是上一代的产品，毒副作用大，仿制品占的比重还很小，这个领域主要被跨国制药企业占领。因此，加大我国抑郁药的开发和研制成为医疗、制药、科研等各界的关注焦点。

盐酸氯米帕明为三环类抗抑郁药，具有抗抑郁作用，且治疗范围广。它能改善抑郁综合征的各种表现，特别是缺乏动力，情绪低落，同时对持续存在的焦虑也有作用。通常在治疗第一周便产生疗效。根据动物实验，本品的主要作用可能是抑制神经元对释放于突触间隙的去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)的再摄取，其中又以抑制5-HT的重摄取为主。本品的另一特点是具有广谱的药理作用，包括α₁抗肾上腺素、抗胆碱能、抗组胺和抗5-羟色胺能(5-HT-受体阻滞)等作用。

盐酸氯米帕明在水中的溶解度约650mg/ml，为高溶解高渗透性(Class1类)药物，半衰期为12～36小时，口服后基本完全吸收，不受食物影响，生物利用度约为50％，血浆蛋白结合率约为97.6％，其生物制剂学特性表明适宜开发为缓释制剂。

由诺华公司生产的盐酸氯米帕明缓释片(商品名：Anafranil)已于1997年在欧盟批准上市，目前国内上市的盐酸氯米帕明制剂只有普通片剂、胶囊剂、口服液、分散片、气雾剂和滴鼻液，暂时没有缓释制剂生产上市和注册申报，开发一天一次、24小时释放的盐酸氯米帕明缓释制剂具有很好的临床应用优势。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有作用持久、服药次数少、血药浓度平稳、安全性更高的盐酸氯米帕明缓释胶囊。基于此，本发明还提供一种盐酸氯米帕明缓释胶囊的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明的技术方案是：

一种盐酸氯米帕明的缓释胶囊，由缓释微丸和空心胶囊两部分组成，按重量百分比计算，所述缓释微丸由75～97％的含药丸芯和3～25％的缓释包衣层组成，其中：

含药丸芯包括：20～50％的盐酸氯米帕明以及42～77％赋型剂或空白丸芯、3～8％的粘合剂，以上各组分的重量百分比均以含药丸芯的总重量计算。

缓释包衣层包括：3～25％的缓释材料、15～80％的抗粘剂、10～30％的增塑剂和3～30％的致孔剂，以上各组分中，缓释材料的重量百分比以含药丸芯的总重量计算，抗粘剂、增塑剂和致孔剂的重量百分比均以缓释材料的总重量计算。

优选地，所述赋型剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一种或两种以上的混合物。

优选地，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。

所述缓释材料为甲基丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素，优选地，甲基丙烯酸树脂聚合物为Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、EudragitRS、Eudragit RL中的一种或两种以上的混合物，乙基纤维素为Surelease或Aquacoat。

优选地，所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛中的一种或两种以上的混合物。

优选地，所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油中的一种或两种以上的混合物。

优选地，所述致孔剂为乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。

上述优选处方制得的盐酸氯米帕明缓释胶囊的体外释放度为：2小时15～30％，4小时30～55％，8小时55～75％，12小时75～90％，24小时＞85％。

优选地，所述的含药丸芯采用挤出滚圆法或上药法制备，包括如下步骤：

(1)含药丸芯的制备：

挤出滚圆法：将盐酸氯米帕明和赋型剂混合均匀，加入粘合剂的纯化水溶液制成软材，采用挤出滚圆法制成20～40目的含药丸芯，干燥；

或流化床上药法：将盐酸氯米帕明和粘合剂溶解于纯化水中，制成含药溶液，采用流化床将溶液喷于20～40目的空白丸芯，干燥。

(2)包缓释层：将含药丸芯置于流化床中，包缓释包衣液，制得缓释微丸。

(3)熟化：将缓释微丸置于30℃～50℃烘箱中熟化8～24小时。

(4)制成胶囊：将熟化后的缓释微丸灌装到空心胶囊中。

包衣过程中的设备参数，进风量20～30HZ，进风温度为35～55℃，物料温度为25～45℃，雾化压力为1.0bar，喷液速度为2～4g/min。

熟化采用恒温干燥箱，温度控制在30℃～50℃，熟化时间为8～24小时。

本发明制得的盐酸氯米帕明缓释胶囊由千百个粒径均匀的缓释微丸组成，个别微丸在制备上的失误或缺陷不致于对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此比缓释片更安全，对胃肠道的刺激性更小，血药浓度更加平稳，生物利用度更高，一天服用1次能够24小时持续释药。

本发明的制备方法采用挤出滚圆的方法制备含药丸芯，粒径为20～40目，采用流化床包缓释衣层，工艺简单，易于工业化大生产。

附图说明

图1～图3：为本发明实施例一～实施例三制得的盐酸氯米帕明缓释胶囊在体外多种释放介质中24小时释放曲线图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例一：

1、含药丸芯的制备：

制备工艺：将盐酸氯米帕明与微晶纤维素、乳糖采用等量递增的方法混合均匀，用纯化水制成软材，采用挤出滚圆机制微丸，筛板粒径为0.8mm，60℃烘箱干燥，过筛，选取20～40目含药丸芯，进行包衣。

2、包缓释层：

将处方量的苏丽丝加入到纯化水中，使其充分分散，搅拌45min，将含药丸芯置于流化床中，调整各工艺参数，保证流化状态，包衣增重至15％。

流化床的工艺参数：进风量：20～30HZ、进风温度：45～55℃、物料温度：40～45℃，雾化压力：1.0bar、喷液速度：2～4g/min。

3、熟化：50℃烘箱中熟化12小时。

4、制得胶囊：胶囊填充，即得。

将制得样品，分别采用pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH7.2磷酸盐缓冲液和水作为释放介质，用转篮法，以100转/分钟，分别在2小时、4小时、8小时、12小时、24小时取样，用UV法在252nm波长处测定吸收度，计算累积释放度。结果如下：

实施例二：

1、含药丸芯的制备：

制备工艺：将盐酸氯米帕明与乳糖、微晶纤维素采用等量递增的方法混合均匀，用纯化水制成软材，采用挤出滚圆机制微丸，筛板粒径为0.8mm，60℃烘箱干燥，过筛，选取20～40目含药丸芯，进行包衣。

2、包缓释层：

将处方量的滑石粉加入到纯化水中搅拌45min，加入尤特奇NE30D水分散体使其充分分散，继续搅拌45min，备用。将含药丸芯置于流化床中，调节各工艺参数，保证流化状态，包衣增重至5.5％。

流化床的工艺参数：进风量：20～30HZ，进风温度：35～45℃，物料温度：30～35℃，雾化压力：1.0bar，喷液速度：2～4g/min。

3、熟化：40℃烘箱中熟化24小时。

4、制得胶囊：胶囊填充，即得。

将制得样品，分别采用pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH7.2磷酸盐缓冲液和水作为释放介质，用转篮法，以100转/分钟，分别在2小时、4小时、8小时、12小时、24小时取样，用UV法在252nm波长处测定吸收度，计算累积释放度。结果如下：

实施例三：

1、含药丸芯的制备：

制备工艺：将盐酸氯米帕明和PVP-K30溶解于纯化水中，搅拌使用完全溶解，制得含药溶液。微晶纤维素空白丸芯置于流化床中，将上述含药溶液喷于空白丸芯表面，采用上药法制得含药丸芯，干燥，过筛选取20～30目含药丸芯，包衣用。

2、包缓释层：

将处方量的滑石粉加入到纯化水中搅拌45min，加入柠檬酸三乙酯、尤特奇RS30D和RL30D水分散体使其充分分散，继续搅拌45min，备用。将含药丸芯置于流化床中，调节各工艺参数，保证流化状态，包衣增重至7.5％。

流化床的工艺参数：进风量：20～30HZ，进风温度：35～45℃，物料温度：30～35℃，雾化压力：1.0bar，喷液速度：2～4g/min。

3、熟化：40℃烘箱中熟化24小时。

4、制得胶囊：胶囊填充，即得。

将制得样品，分别采用pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH7.2磷酸盐缓冲液和水作为释放介质，用转篮法，以100转/分钟，分别在2小时、4小时、8小时、12小时、24小时取样，用UV法在252nm波长处测定吸收度，计算累积释放度。结果如下：

效果验证

体外释药试验：

取实施例一、二、三制得的缓释胶囊作为样品，按UV法检测，采用pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH7.2磷酸盐缓冲液和水作为释放介质，分别在2、4、8、12、24小时进行体外释放度测定，由释放度检测数据及图1～图3中可以看出，3批样品在多种释放介质中24小时内释放均匀，均符合一级释药动力学过程，表明在体外具有缓释特性，可进一步体内释药的研究。

以上对本发明进行了详细介绍，文中应用具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (4)

1.一种盐酸氯米帕明的缓释胶囊，其特征在于，由缓释微丸和空心胶囊两部分组成，按重量百分比计算，所述缓释微丸由75～97％的含药丸芯和3～25％的缓释包衣层组成，其中：

含药丸芯包括：盐酸氯米帕明20～50％、赋型剂或空白丸芯42～77％、粘合剂3～8％，以上各组分的重量百分比以含药丸芯的总重量计算。

缓释包衣层包括：缓释材料3～25％、抗粘剂15～80％、增塑剂10～30％、致孔剂3～30％，以上各组分中，缓释材料的重量百分比以含药丸芯的总重量计算，抗粘剂、增塑剂和致孔剂的重量百分比均以缓释材料的总重量计算。

2.根据权利要求1所述的盐酸氯米帕明缓释胶囊，其特征在于，

所述赋型剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一种或两种以上的混合物，空白丸芯为微晶纤维素空白丸芯或淀粉空白丸芯。

所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。

所述缓释材料为甲基丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素的一种或两种以上的混合物。

所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛中的一种或两种以上的混合物。

所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油中的一种或两种以上的混合物。

所述致孔剂为乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。

3.根据权利要求1所述的盐酸氯米帕明缓释胶囊，其特征在于，体外释放度为：2小时15～30％，4小时30～55％，8小时55～75％，12小时75～90％，24小时＞85％。

4.根据权利要求1所述的盐酸氯米帕明缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤：

(1)含药丸芯的制备：

挤出滚圆法：将盐酸氯米帕明和赋型剂混合均匀，加入粘合剂的纯化水溶液制成软材，采用挤出滚圆法制成20～40目的含药丸芯，干燥；

或流化床上药法：将盐酸氯米帕明溶于粘合剂的纯化水溶液中，采用流化床将溶液喷于20～40目的空白丸芯，干燥。

(2)包缓释层：将含药丸芯置于流化床中，包缓释包衣液，制得缓释微丸。

(3)熟化：将缓释微丸置于35℃～55℃烘箱中熟化8～24小时。

(4)制成胶囊：将熟化后的缓释微丸灌装到空心胶囊中。

包衣过程中的设备参数，进风量20～30HZ，进风温度为35～55℃，物料温度为25～45℃，雾化压力为1.0bar，喷液速度为2～4g/min。

熟化采用恒温干燥箱，温度控制在30℃～50℃，熟化时间为8～24小时。

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