CN102525999A

CN102525999A - 一种富马酸酮替芬缓释胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN102525999A
Application number: CN2011104106834A
Authority: CN
Inventors: 黎炜烘
Original assignee: GUANGZHOU KEDEXIN MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: GUANGZHOU KEDEXIN MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2011-12-06
Filing date: 2011-12-06
Publication date: 2012-07-04

Abstract

本发明公开一种含有富马酸酮替芬的缓释胶囊及其制备方法，由缓释微丸和空心胶囊两部分组成，按重量计，所述缓释微丸由75％～97％的含药丸芯、3％～25％的缓释层组成。本发明的富马酸酮替芬缓释胶囊粒径均匀、释药稳定、能够24小时持续释药，每天服用一次。由于胶囊中的缓释微丸由很多粒径均匀的微丸组成，个别微丸在制备上的失误或缺陷不致于对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此比缓释片更安全，对胃肠道的刺激性更小，血药浓度更加平稳，生物利用度更高。本发明的制备方法采用挤出滚圆法或上药法制备含药丸芯，采用流化床包缓释衣层，工艺简单，易于工业化大生产。

Description

一种富马酸酮替芬缓释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及富马酸酮替芬缓释制剂的技术领域，尤其涉及一种富马酸酮替芬缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

酮替芬(Ketotifen)为口服强效过敏递质阻释剂，常用其富马酸盐，为抗变态反应类药物。该药不仅能抑制抗原诱发肺和支气管组织肥大细胞释放组胺和过敏的慢反应物质(SRS-A)，而且还能抑制抗原、血清或钙离子递质诱发嗜酸粒细胞或中性粒细胞释放组胺和过敏的慢反应物质。该药具有较强的H1受体拮抗作用，能拮抗5-羟色胺和过敏的慢反应物质。有研究发现，该药能抑制支气管哮喘患者的非特异性气道高反应性，拮抗过敏原、组胺、二氧化碳、乙酰胆碱等引起的支气管痉挛。酮替芬血药有效浓度为1.4mg/L，主要经肝、肾和肺排泄，连用2～3周方可显示临床效果，6～12周治疗作用最强，且药效持续时间较长，长期应用不产生耐药性，中断治疗亦无反跳现象，不良反应发生较少，可见嗜睡、乏力、口干、胃肠道反应等，偶有肝功能异常。酮替芬在呼吸系统、鼻炎、荨麻疹和变态反应性疾病中均得到临床的广泛应用，临床适用于过敏性鼻炎和过敏性支气管哮喘。最近研究还发现，酮替芬在重症急性胰腺炎(SAP)治疗中能通过稳定肥大细胞膜抑制肥大细胞的脱颗粒，降低炎性递质及细胞因子的释放而发挥抑制胰腺炎症加重和缓解症状的作用。

富马酸酮替芬在水中的溶解度约1mg/ml，为高溶解高渗透性(Class1类)药物，半衰期为3～5小时，口服后基本完全吸收，不受食物影响，生物利用度约为50％，其生物制剂学特性表明适宜开发为缓释制剂。

富马酸酮替芬缓释片及其制备工艺(专利号：IL82924，德国诺华公司)，描述的为一天一次24小时释放的富马酸酮替芬缓释片及其制备工艺，将药物与非功能性辅料和缓释材料混合制成颗粒，压片，属于骨架型缓释片，缓释片在生产时局部的破损和缺陷会导致整个制剂的突释发生，因此安全性较差。

目前国内上市的富马酸酮替芬制剂只有普通片剂、胶囊剂、口服液、分散片、气雾剂和滴鼻液，暂时没有缓释制剂生产上市和注册申报，开发一天一次、24小时释放的富马酸酮替芬制剂具有很好的临床应用优势。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有作用持久、服药次数少、血药浓度平稳、安全性更高的富马酸酮替芬缓释胶囊。基于此，本发明还提供一种富马酸酮替芬缓释胶囊的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明的技术方案是：

一种富马酸酮替芬的缓释胶囊，由缓释微丸和空心胶囊两部分组成，按重量计，所述缓释微丸由75％～97％的含药丸芯、3％～25％的缓释层组成，其中，含药丸芯包括1％～5％的富马酸酮替芬以及90％～98％赋型剂或空白丸芯、1％～5％的粘合剂。

优选地，所述赋型剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、蔗糖中的一种或两种以上的混合物，空白丸芯为微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯，所占含药丸芯的重量百分比为90％～98％；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物的水溶液，所占含药丸芯的重量百分比为1％～5％。

优选地，缓释层由包衣材料、添加附加剂制成，所述附加剂包括抗粘剂、增塑剂、致孔剂。

优选地，所述抗粘剂的用量为占缓释层的总重量的15％～80％。

优选地，包衣材料为甲基丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素，包衣材料在缓释微丸中的重量百分比为3％～25％，致孔剂的用量为占缓释层总重量的3％～30％，增塑剂的用量为占缓释层总重量的10％～30％。

优选地，所述甲基丙烯酸树脂聚合物为Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS、Eudragit RL中的一种或两种以上的混合物，所述乙基纤维素为Surelease或Aquacoat。

优选地，所述致孔剂为乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物，所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油中的一种或两种以上的混合物。

优选地，所述的含药丸芯采用挤出-滚圆法或上药法制备。

本发明公开的富马酸酮替芬缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤：

1)含药丸芯的制备：

挤出-滚圆法：将富马酸酮替芬和赋型剂混合均匀，加入粘合剂的水溶液制成软材，采用挤出-滚圆法制成20～40目的含药丸芯，干燥；

或流化床上药法：将富马酸酮替芬溶于粘合剂的水溶液中，采用流化床将溶液喷于20～40目的空白丸芯，干燥。

2)包缓释层：将含药丸芯置于流化床中，包缓释薄膜衣，制得缓释微丸；

3)熟化：将缓释微丸置于30℃～50℃烘箱中熟化8～24小时。

4)制成胶囊：将熟化后的缓释微丸灌入空心胶囊中。

本发明的含药丸芯中，主药富马酸酮替芬含量为1％～5％，辅料为乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精中的一种或几种，用量为90％～98％，粘合剂用量1％～5％。原料、辅料采用等量递增的方法混合均匀，采用挤出-滚圆法或上药法制成含药丸芯，选择20～40目的含药丸芯进行包衣。

其中，步骤2)中，将含药丸芯置于流化床中，采用底喷或测喷的方式，将配置好的缓释包衣材料喷到含药丸芯的表面，缓释包衣材料为甲基丙烯酸树脂聚合物EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D、乙基纤维素、苏丽丝中的一种或两种以上的混合物水溶液，包衣增重为3％～25％，根据包衣材料的不同，包衣液中需加入抗粘剂、增塑剂、致孔剂，其用量根据聚合物的干重计算，抗粘剂用量为15％～80％，增塑剂用量为10％～30％，致孔剂用量为3％～30％。

包衣过程中的设备参数，进风量20～30HZ，进风温度为25～45℃，雾化压力为1.0bar，喷液速度为2～4g/min。

熟化采用恒温干燥箱，温度控制在30℃～50℃，熟化时间为8～24小时，填充胶囊即得。

本发明制得的富马酸酮替芬缓释微丸粒径均匀，释药稳定，对胃肠道刺激性小，能够24小时持续释药，每天服用一次。由于胶囊中的缓释微丸由很多粒径均匀的微丸组成，个别微丸的破损不会导致整个制剂的突释，比缓释片更安全，对胃肠道的刺激性更小，血药浓度更加平稳，生物利用度高。

本发明的制备方法采用挤出-滚圆的方法或上药法制备含药丸芯，粒径为20～40目，采用流化床包缓释衣层，工艺简单，易于工业化大生产。

附图说明

图1～图3：为本发明实施例一～实施例三制得的富马酸酮替芬缓释胶囊在体外多种释放介质中24小时释放曲线图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明的富马酸酮替芬缓释胶囊的制备方法包括如下步骤：

1)制备含药丸芯；

2)包缓释层；

3)熟化；

4)制成胶囊。

实施例一

1、含药丸芯的制备：

制备过程：

将富马酸酮替芬与微晶纤维素采用等量递增的方法混合均匀，加入水制成软材，采用挤出-滚圆机制微丸，筛板粒径为0.8mm，50℃烘箱干燥，过筛，选取20～40目含药丸芯，进行包衣。

2、包缓释层：

将处方量的苏丽丝加入到水中，使其充分分散，搅拌45min，将含药丸芯置于流化床中，调整各工艺参数，保证流化状态，包衣增重至10％。

流化床的工艺参数：进风量：20～30HZ、进风温度：25～35℃、雾化压力：1.0bar、喷液速度：2～4g/min。

3、熟化：50℃烘箱中熟化12小时。

4、制得胶囊：胶囊填充，即得。

将制得样品，分别采用pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水和人工胃液作为释放介质，用转篮法，以100转/分钟，按质量标准检测方法操作，分别在1、2、3、4、6、8、10、12、24小时进行体外释放度测定，结果如下：

实施例二

1、含药丸芯的制备：

制备过程：

将富马酸酮替芬与乳糖、微晶纤维素采用等量递增的方法混合均匀，加入水制成软材，采用挤出-滚圆机制微丸，筛板粒径为0.8mm，50℃烘箱干燥，过筛，选取20～40目含药丸芯，进行包衣。

2、包缓释层：

将处方量的滑石粉，加入到水中搅拌45min，加入尤特奇NE30D水分散体使其充分分散，继续搅拌45min，备用。将含药丸芯置于流化床中，调节各工艺参数，保证流化状态，包衣增重至5％。

流化床的工艺参数：进风量：20～30HZ，进风温度：25～35℃，雾化压力：1.0bar，喷液速度：2～4g/min。

3、熟化：40℃烘箱中熟化24小时。

4、制得胶囊：胶囊填充，即得。

实施例三

1、含药丸芯的制备：

制备过程：

将HPMCe5溶于水溶液中，加入富马酸酮替芬使其溶解；将微晶纤维素丸芯放入流化床中，采用溶液上药的方法，将药物粘合剂喷到微晶纤维素丸芯的表面，50℃干燥，筛选20～40目含药丸芯，进行包衣。

2、包缓释层：

将处方量的滑石粉(抗粘剂)，加入到水中搅拌45min，加入柠檬酸三乙酯(致孔剂)、尤特奇RS30D和RL30D水分散体(包衣材料)使其充分分散，继续搅拌45min，备用。将含药丸芯置于流化床中，调节各工艺参数，保证流化状态，包衣增重至8％。

3、熟化：40℃烘箱中熟化12小时。

4、制得胶囊：胶囊填充，即得。

效果验证

体外释放试验：

取实施例一、二、三制得的缓释胶囊作为样品，按照质量标准的检测方法，采用pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水和人工胃液作为释放介质，分别在1、2、3、4、6、8、10、12、24小时进行体外释放度测定，由释放度检测数据及图1～3中可以看出，3批样品在多种释放介质中24小时内释放均匀，均接近零级释放，表明在体外具有缓释特性，可进一步体内释放研究。

以上对本发明进行了详细介绍，文中应用具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种富马酸酮替芬的缓释胶囊，其特征在于，由缓释微丸和空心胶囊两部分组成，按重量计，所述缓释微丸由75％～97％的含药丸芯、3％～25％的缓释层组成，其中，含药丸芯包括1％～5％的富马酸酮替芬以及90％～98％的赋型剂或空白丸芯、1％～5％的粘合剂。

2.根据权利要求1所述的富马酸酮替芬的缓释胶囊，其特征在于，所述赋型剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、蔗糖中的一种或两种以上的混合物，空白丸芯为微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯，所占含药丸芯的重量百分比为90％～98％；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物的水溶液，所占含药丸芯的重量百分比为1％～5％。

3.根据权利要求1所述的富马酸酮替芬的缓释胶囊，其特征在于，缓释层由包衣材料、添加附加剂制成，所述附加剂包括抗粘剂、增塑剂、致孔剂。

4.根据权利要求3所述的含有富马酸酮替芬的缓释胶囊，其特征在于，所述抗粘剂的用量为占缓释层的总重量的15％～80％。

5.根据权利要求3所述的富马酸酮替芬的缓释胶囊，其特征在于，包衣材料为甲基丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素，包衣材料在缓释微丸中的重量百分比为3％～25％，致孔剂的用量为占缓释层总重量的3％～30％，增塑剂的用量为占缓释层总重量的10％～30％。

6.根据权利要求3所述的富马酸酮替芬的缓释胶囊，其特征在于，所述甲基丙烯酸树脂聚合物为Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS、Eudragit RL中的一种或两种以上的混合物，所述乙基纤维素为Surelease或Aquacoat。

7.根据权利要求3所述的富马酸酮替芬的缓释胶囊，其特征在于，所述抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或两种以上的混合物；所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油中的一种或两种以上的混合物；所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。

8.根据权利要求1所述的富马酸酮替芬的缓释胶囊，其特征在于，所述的含药丸芯采用挤出-滚圆法或上药法制备。

9.一种富马酸酮替芬的缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)含药丸芯的制备：

2)包缓释衣层：将含药丸芯置于流化床中，包缓释衣层，制得缓释微丸。

3)熟化：将缓释微丸置于烘箱中30℃～50℃熟化8～24小时。

4)制成胶囊：将熟化后的缓释微丸灌入空心胶囊中。

10.根据权利要求9所述的富马酸酮替芬的缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包缓释层增重为3％～25％，包缓释衣层过程中的，流化床的进风量20HZ～30HZ，进风温度为25℃～45℃，雾化压力为1.0bar，喷液速度为2g/min～4g/min。