NL9202136A - Preparaat dat een oraal röntgencontrastmiddel bevat. - Google Patents

Description

Preparaat dat een oraal röntgencontrastmiddel bevat.

De uitvinding heeft betrekking op een preparaat voor orale toepassing omvattende een röntgencontrastmiddel gekozen uit de groep van slecht in water oplosbare joodhou-dende aromatische zuren.

Bij de voorbereiding van een computertomografie (CT) scan-onderzoek van de buik wordt een joodhoudend röntgencontrastmiddel als verdunde oplossing in water oraal aan de patiënt toegediend. Voor dit doel kan een groot aantal verschillende joodhoudende aromatisch zuren worden gebruikt en deze zijn nagenoeg onoplosbaar in water.

Er zijn twee procedures bekend voor het oraal toedienen van het röntgencontrastmiddel ter voorbereiding van de CT-scan.

Volgens een eerste procedure wordt in het ziekenhuis uitgegaan van een in de handel verkrijgbare geconcentreerde injectievloeistof bestemd voor parenterale toediening, welke een zout gevormd uit het joodhoudende aromatische zuur en een base, zoals natriumhydroxyde of meglumine, bevat. Deze oplossing bevat circa 300-400 mg jood/ml. Deze oplossing wordt verdund met gedestilleerd water tot een gewenste concentratie aan jood, circa 10-15 mg/ml, is bereikt. Deze verdunde oplossing wordt afgevuld in flessen van 0,5 1 en de flessen worden vervolgens gesteriliseerd. Ten behoeve van het CT-scanonderzoek moet de patiënt dan twee flessen van de verdunde oplossing mee naar huis nemen en deze één dag voor het onderzoek en op de dag van het onderzoek volgens een bepaald voorschrift innemen. Deze procedure heeft als voornaamste nadeel dat de toedieningsvorm nogal volumineus is, wat zowel voor het ziekenhuis als voor de patiënt problemen geeft.

Volgens een tweede procedure wordt de patiënt een vast zout van een joodhoudend aromatisch zuur verschaft. Een dergelijk zout is commercieel verkrijgbaar, bijvoorbeeld "Hypaque oral powder", dat het zout natriumdiatrizo-aat bevat. Dit preparaat wordt bijvoorbeeld vermeld op bladzijde 633 van Radiologie Clinics of North America, Vol. 27, no. 4, bladz. 631-651 (1989). Dit poeder is verpakt in flesjes van 10 g. De patiënt maakt hiervan zelf een oplossing door mengen met een bepaalde hoeveelheid water. De patiënt zal op de dag vóór het onderzoek en op de dag van het onderzoek deze oplossing volgens een bepaald voorschrift moeten innemen.

De uitvinding heeft tot doel een nieuw preparaat met een oraal röntgencontrastmiddel te verschaffen dat veel goedkoper is dan het bekende vaste zout.

De uitvinding voorziet in een preparaat voor orale toepassing omvattende een röntgencontrastmiddel gekozen uit de groep van slecht in water oplosbare joodhoudende aromatische zuren, gekenmerkt doordat het preparaat in vaste vorm is en het joodhoudende aromatische zuur en een farmaceutisch aanvaardbare base omvat, waarbij de base aanwezig is in tenminste de stoechiometrische hoeveelheid ten opzichte van het zuur.

Het preparaat volgens de uitvinding is handzaam voor de patiënt. Deze kan het vaste preparaat oplossen in een voorgeschreven hoeveelheid water en opdrinken, en hoeft geen grote flessen oplossing mee te nemen van het ziekenhuis naar huis. Het preparaat volgens de uitvinding is ook goedkoop in vergelijking met het bekende zoutpreparaat, omdat nu de zoutvormingsreactie niet door de fabrikant hoeft te worden uitgevoerd, maar in situ plaatsvindt.

De base is in het algemeen aanwezig in ongeveer de stoechiometrische hoeveelheid ten opzichte van het zuur. Bij voorkeur is de base aanwezig in een geringe overmaat ten opzichte van het slecht oplosbare zuur om ervoor te zorgen dat bij mengen met water sneller een heldere oplos- sing wordt verkregen. De hoeveelheid base bedraagt geschikt 1-1,5 keer, en bij voorkeur 1-1,1 keer de stoechiometrische hoeveelheid.

De joodhoudende aromatische zuren die in het preparaat volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt, zijn alle bekende, als röntgencontrastmiddel gebruikte zuren, zoals jodamide (3-acetylamino-5-(acetylamino)raethyl- 2.4.6- trij oodbenzoëzuur), j othalaminezuur (5-acetamido- 2.4.6- trij ood-N-methylisoftalamidezuur), acetrizoïnezuur (3-acetamido-2,4,6-trijoodbenzoëzuur), amidotrizoïnezuur (diatrizoëzuur, 3,5-diacetamido-2,4,6-trijoodbenzoëzuur), joxithalaminezuur (5-acetamido-N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6- trijoodisoftalaminezuur), enzovoort.

Als farmaceutisch aanvaardbare base kan elke bekende base worden toegepast, zoals alkali- en aardalka-lihydroxyden, alkali- en aardalkali(waterstof)carbonaten, meglumine (= 1-methylamino-D-glucitol), trometamol enzovoort. Aan meglumine wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven, omdat het weinig corrosief is, gemakkelijk te hanteren en het gevormde zout een neutrale smaak verleent.

Naast het zuur en de base kan het preparaat volgens de uitvinding nog andere toevoegingen bevatten, zoals smaak- en reukstoffen.

Het preparaat volgens de uitvinding kan in elke gebruikelijke vaste vorm worden gepresenteerd, zoals een poeder of een tablet. Bij voorkeur verkeert het preparaat in poedervorm, verpakt in afzonderlijke doseereenheden, zoals sachets. De deeltjesgrootte van het poeder is bij voorkeur 50-100 μια voor een optimale bevochtiging.

Het preparaat volgens de uitvinding kan worden bereid door de bestanddelen met een gebruikelijke methode met elkaar in de gewenste verhouding te mengen. Nadat een zo homogeen mogelijk mengsel is verkregen, kan dit in de gewenste hoeveelheden worden afgevuld in de sachets.

Wanneer het poedervormige mengsel volgens de uitvinding wordt toegevoegd aan een geschikte hoeveelheid water ter verkrijging van een gebruikelijke joodconcentra-tie, circa 10-15 mg jood/ml, wordt binnen 3-4 minuten een heldere oplossing verkregen. Wanneer water met een pH lager dan 7 wordt gebruikt, bijvoorbeeld demi-water, wordt een heldere oplossing enkel verkregen (in 3-4 minuten), wanneer in het preparaat de base in geringe overmaat aanwezig is.

Voor de voorbereiding van een CT-scan van de buik is de procedure geschikt als volgt. De patiënt krijgt 12 sachets met daarin bijvoorbeeld 2120 mg amidotrizoïnezuur-dihydraat en 650 mg meglumine en eventueel smaak- en/of reukstoffen. De patiënt moet de dag vóór het onderzoek 3 keer 2 sachets oplossen in 250 ml water en opdrinken. Op de dag van het onderzoek moet de patiënt 3 uur vóór het onderzoek 3 sachets oplossen in 250 ml water en opdrinken, en 1 uur vóór het onderzoek de laatste 3 sachets oplossen in 250 ml water en opdrinken.

De uitvinding wordt nu nader toegelicht door de volgende voorbeelden.

Voorbeeld l.

In onderstaande tabel worden de bestanddelen en hoeveelheden vermeld die gebruikt werden voor de bereiding van een preparaat volgens de uitvinding. Tevens wordt vermeld de samenstelling per sachet.

Hoeveelheid in Hoeveelheid per charge (kg) sachet (mg)

Amidotrizoïnezuur- dihydraat 339,2 2120

Meglumine 104 650

Sinaasappelaroma 1,6 10

Citroenaroma 1,6 10

Natriumsaccharoide 0,8 5

Totaal 447,2 2795

De bereiding verliep als volgt: Het natriumsaccharoide werd gemalen met behulp van een Apexmolen tot poeder met een deeltjesgrootte van 50-100 μιη. Alle bestanddelen werden gemengd in een Y-cone menger'gedurende 20 minuten. Het mengsel werd opnieuw gemalen met behulp van de Apexmolen tot de bovengenoemde deeltjesgrootte. Het gemalen mengsel werd opnieuw gemengd in een Y-cone menger gedurende 20 minuten. Het poedermengsel werd met behulp van een sachetteermachine fuitaerust met Geforceerde schroefvul- ling) in sachets uitgevuld.

Voorbeeld 2.

De oplossnelheid van de inhoud van een sachet zoals verkregen in voorbeeld 1 werd bepaald met behulp van een door de U.S.P. gestandaardiseerde roermethode in een bekerglas van 350 ml. De oplossnelheid werd ook bepaald van preparaten volgens voorbeeld 1 waarin de hoeveelheid meglumine gewijzigd was. In onderstaande tabel is de hoeveelheid meglumine in de onderzochte preparaten vermeld.

Draaisnelheid roerder: 200 omwentelingen per minuut bij 20°C.

Hoogte van de roerder: 0,5 cm boven de bodem van het bekerglas.

Hoeveelheid vloeistof: 100 ml.

Kraanwater Demiwater pH = 7,95 pH = 6,17

Hoeveelheid meglumine 600 mg pH = 6,7 pH = 3,7 4 min. 4 min.

helder troebel 650 mg pH = 7,8 pH = 7,7 4 min. 4 min.

helder helder 700 mg pH = 8,6 pH = 8,6 3¾ min. 3\ min.

helder helder 800 mg pH = 9 pH = 9,1 3 min. 3-¾ min.

helder helder 900 mg pH = 9,2 pH = 9,2 3 min. 3 min.

helder helder

Claims (6)

1. Preparaat voor orale toepassing omvattende een röntgencontrastmiddel gekozen uit de groep van slecht in water oplosbare joodhoudende aromatische zuren, met het kenmerk, dat het preparaat in vaste vorm is en het joodhoudende aromatische zuur en een farmaceutisch aanvaardbare base omvat, waarbij de base aanwezig is in tenminste de stoechiometrische hoeveelheid ten opzichte van het zuur.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de base meglumine is.

3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de base aanwezig is in een hoeveelheid van 1-1,5 keer de stoechiometrische hoeveelheid.

4. Preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de base aanwezig is in een hoeveelheid van 1-1,1 keer de stoechiometrische hoeveelheid.

5. Preparaat volgens één der conclusies 1-4, in de vorm van een poeder.

6. Preparaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het poeder verpakt is in afzonderlijke doseereenheden.