KR20160119060A - 조영매 맛 차폐 제제 - Google Patents

조영매 맛 차폐 제제 Download PDF

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KR20160119060A
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컬트니 로우즈 스미스
마르시오 템템
콘라드 윈터스
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호비온 사이언티아 리미티드
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Abstract

본 발명은, 개선된 생부착성 성질을 나타내고 또한 위장관의 조영에 유용한, 요오드성 조영제 및 1종 이상의 맛-차폐제를 포함하는 경구 고체 입자 제제를 제공한다.

Description

조영매 맛 차폐 제제{CONTRAST MEDIA TASTE MASKING FORMULATIONS}
관련 출원에 대한 상호-참조(CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATION)
본 출원은 2013년 12월 4일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/911,950호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 가출원은 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로서 포함된다.
본 발명은, 개선된 생부착성 성질을 나타내고 또한 위장관의 조영에 유용한, 요오드성 조영제 및 1종 이상의 맛-차폐제를 포함하는 경구 고체 입자 제제를 제공한다.
바륨 설페이트 및 요오드성 조영매(iodinated contrast media)는 컴퓨터 단층촬영(computed tomography, CT), 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging, MR), 또는 통상의 방사선 영상(radiographic imaging)(X-선) 진단을 높이기 위해 사용되는 조영제의 예이다. 위장관 방사선쵤영 적용에 있어서, 조영제는 소화관 분비와의 상호작용 없이 또한 흡수되지 않고, 위장관 점막의 균일한 코팅을 제공하여야 한다. 낮은 수용해도로 인하여, 바륨 설페이트가 식도, 위, 소장 및 대장을 시각화하기 위하여 통상 사용된다. 그러나, 바륨 설페이트는 일반적으로 좋지 않은 맛을 가지며, 이는 환자가 섭취하는 바륨 설페이트 용액의 정확한 구성(makeup)에 의존한다. 또한, 바륨 설페이트의 존재는 이를 마시는 것이 약간의 산성 작열감(acidic burning sensation)을 야기하도록 한다. 바륨 설페이트 용액의 소비는 자주 환자에 의한 방사선쵤영 스캔 중 가장 기분 나쁜 부분으로 간주된다.
이오헥솔 및 이오파미돌과 같은 요오드성 조영제는 수용성 물질이며, (예를 들어, 혈관 및 림프절의 시각화를 개선하기 위하여) 대부분 정맥주사로 사용된다. 이들의 수용성으로 인하여, 요오드성 조영제는 일반적으로 상부 위장관 방사선촬영 적용(gastrointestinal radiography applications)에는 사용되지 않았다.
발명의 요약
광범위한 태양에서, 본 발명은 요오드성 조영제(iodinated imaging agent) 및 1종 이상의 맛-차폐제를 포함하는 제제를 제공한다. 이들 제제는 경구 투여에 적합하고 또한 최적화된 생부착성 성질 뿐만 아니라 통과 시간, 응집, 입자 크기, 표면적, 점도, 및 맛/복용용이성과 같은 다른 특성을 가지며, 이는 상기 제제를 위장관 방사선촬영 적용을 위해 특히 유용하게 한다.
따라서, 본 발명의 일 태양은 요오드성 조영제 및 1종 이상의 맛-차폐제를 포함하는 경구 제제로서, 상기 요오드성 조영제 및 상기 맛-차폐제가 고체 입자로 제제화된 경구 제제를 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 여기에서 기술되는 경구 제제를 제공한다:
(a) 1종 이상의 요오드성 조영제 및 1종 이상의 맛-차폐제를 포함하는 용융 혼합물을 노즐에 공급하는 단계;
(b) 상기 용융 혼합물을 액적으로 분무하는 단계; 및
(c) 상기 액적을 입자로 냉각하는 단계.
다른 태양에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 여기에서 기술되는 경구 제제를 제공한다:
(a) 1종 이상의 요오드화제 및 1종 이상의 맛-차폐제를 용매 또는 용매 혼합물 중에서 혼합하여 용액 또는 현탁액을 얻는 단계;
(b) 상기 용액 또는 현탁액을 건조 챔버로 공급하고 분무하여 액적을 얻는 단계; 및
(c) 상기 액적을 입자로 건조하는 단계.
또다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 경구 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 위장관 조영 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 위장관의 조영을 위한 본 발명의 경구 제제의 사용을 제공한다.
도 1은 오픈 루프 모드(open loop mode)로 실험실 규모 분무 건조기를 위하여 예시된 분무 응결 실험 기구(spray congealing experimental setup)를 나타낸다.
도 2는 (2차 건조 단계를 갖는) 파일롯트 규모 분무 건조기를 위하여 예시된 분무 건조 실험 기구(spay drying experimental setup)를 나타낸다.
도 3은 Precirol® ATO5을 사용하여 분무 응결에 의해 제조된 이오파미돌의 캡슐화(encapsulation)의 편광현미경(Polarized Light Microscopy, PLM) 영상(imaging)을 나타낸다.
도 4는 Precirol® ATO5을 사용하여 분무 응결에 의해 제조된 이오파미돌의 캡슐화의 주사전자현미경(Scanning Electron Microscopy, SEM) 영상을 나타낸다.
도 5 및 도 6은 각각 유드라짓 L-100 (폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트))를 사용하여 분무 건조에 의해 제조된 이오파미돌 분산물의 PLM 및 SEM 영상을 나타낸다.
도 7은 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 사용하여 분무 건조에 의해 제조된 이오파미돌 분산물의 SEM 영상을 나타낸다.
도 8은 유드라짓 L-100 (폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트))를 사용하여 분무 건조에 의해 제조된 이오헥솔 분산물의 SEM 영상을 나타낸다.
도 9는 HPMCAS를 사용하여 분무 건조에 의해 제조된 이오헥솔 분산물의 SEM 영상을 나타낸다.
도 10 및 도 11은 각각 HPMCAS를 사용하여 분무 건조에 의해 제조된 마이크로캡슐화된 이오파미돌의 PLM 및 SEM 영상을 나타낸다.
도 12는 유드라짓 L-100을 사용하여 분무 건조에 의해 제조된 마이크로캡슐화된 이오파미돌의 SEM 영상을 나타낸다.
도 13은 HPMCAS를 사용하여 분무 건조에 의해 제조된 마이크로캡슐화된 이오헥솔의 SEM 영상을 나타낸다.
도 14는 300 mg Iodine/mL에서 FT4 분말 레오미터(powder rheometer)로 측정된 본 발명의 물질의 응집가(cohesion values)를 나타낸다.
도 15는 HPMCAS를 사용하여 초음파 노즐을 사용한 분무 건조를 통한 이오파미돌의 마이크로캡슐화의 SEM 영상을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 물질 및 방법이 기술되기 전에, 여기에서 기술된 태양이 특정 구현예, 또는 배열로 한정되는 것이 아니며, 물론 변화될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 여기에서 사용된 용어(terminology)는 특정 태양을 설명하기 위한 목적으로만 사용된 것이라는 것이 이해되어야 하며, 여기서 특별히 정의되지 않는 한, 제한적인 것으로 의도된 것이 아니라는 것이 이해되어야 한다.
본 발명에 있어서, 여기에서 기술된 방법 및 활성 물질들은 본 기술 분야에서 통상의 지식을 갖는 자에 의해 원하는 필요성을 충족하도록 만들어 질 수 있다. 일반적으로, 개시된 방법 및 물질은 조영 적용에 있어서, 특히 위장관 조영 적용에 있어서 개선을 제공한다. 예를 들어, 특정 태양에서, 본 발명의 경구 제제는 통과 시간(transit time), 응집(cohesion), 생부착(bioadhesion), 입자 크기(particle size), 표면적(surface area), 점도(viscosity), 삼투압(osmotic pressure), 및 맛/복용용이성(taste/palatability)과 같은 최적화된 특성을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 제제는 또한 개선된 캡슐화 효율(encapsulation efficiency)을 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명의 제제는 등장성(iso-osmotic) 또는 저장성(hypo-osmotic)이다.
본 발명의 경구 제제는 요오드성 조영제(iodinated imaging agent) 및 1종 이상의 맛-차폐제를 포함하고, 상기 요오드성 조영제 및 상기 맛-차폐제가 고체 입자로 제제화된다.
본 기술분야의 당업자는 수용성 요오드성 조영제가 투여후 생체내에서 검출될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일 구현예에서, 상기 요오드성 조영제는 하나 이상의 요오드 치환기를 함유하는 유기 또는 중합체 화합물이다. 특히 유용한 요오드성 조영제는 이오파미돌(1-N,3-N-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-5-[(2S)-2-히드록시프로판아미도]-2,4,6-트리요오도벤젠-1,3-디카르복사미드, 또한 이오파미로(Iopamiro), 이소뷰(Isovue), 이오파미론(Iopamiron), 및 니오팜(Niopam)으로 알려져 있다), 이오헥솔(1-N,3-N-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-[N-(2,3-디히드록시프로필)아세트아미도]-2,4,6-트리요오도벤젠-1,3-디카르복사미드, 또한 옴니파큐(Omnipaque)로도 알려져 있다), 또는 이오딕사놀(5-{N-[3-(N-{3,5-비스[(2,3-디히드록시프로필)카르바모일]-2,4,6-트리요오도페닐}아세트아미도)-2-히드록시프로필]아세트아미도}-1-N,3-N-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도벤젠-1,3-디카르복사미드, 또한 비지파큐(Visipaque)로도 알려져 있다)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 기술분야에서 통상의 지식을 갖는 자가 인식하는 바와 같이, 다른 요오드성 조영제들이 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 요오드성 조영제는 이오파미돌 또는 이오헥솔이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 요오드성 조영제는 이오파미돌이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 요오드성 조영제는 이오헥솔이다.
상기 요오드성 조영제는, 예를 들어 경구 제제의 원하는 최종 특성에 따라, 다양한 함량으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 여기에서 기술되는 요오드성 조영제는 경구 제제의 약 0.1 내지 약 90 중량%로 존재한다. 특정 구현예에서, 여기에서 기술되는 요오드성 조영제는 약 0.1 내지 약 85 중량%, 또는 약 0.1 내지 약 80 중량%, 또는 약 0.1 내지 약 75 중량%, 또는 약 0.1 내지 약 70 중량%, 또는 약 0.1 내지 약 60 중량%, 또는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 또는 약 10 내지 약 90 중량%, 또는 약 10 내지 약 85 중량%, 또는 약 10 내지 약 80 중량%, 또는 약 10 내지 약 75 중량%, 또는 약 10 내지 약 70 중량%, 또는 약 10 내지 약 60 중량%, 또는 약 10 내지 약 50 중량%, 또는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 또는 약 1 내지 약 50 중량%, 또는 약 5 내지 약 50 중량%, 또는 약 20 내지 약 50 중량%, 또는 약 30 내지 약 50 중량%, 또는 약 40 내지 약 50 중량%, 또는 약 10 내지 약 45 중량%, 또는 약 20 내지 약 45 중량%, 또는 약 10 내지 약 40 중량%, 또는 약 20 내지 약 40 중량%, 또는 10 중량% 이하, 또는 약 20 중량% 이하, 또는 약 30 중량% 이하, 또는 약 40 중량% 이하, 또는 약 50 중량% 이하로 존재한다. 일 구현예에서, 요오드성 조영제는 상기 경구 제제에 대하여 약 0.5 내지 약 75 중량%로 존재한다. 다른 구현예에서, 요오드성 조영제는 상기 경구 제제에 대하여 약 0.5 내지 약 90 중량%로 존재한다. 또다른 구현예에서, 요오드성 조영제는 상기 경구 제제에 대하여 약 50 중량% 이하로 존재한다.
일 구현예에서, 상기 맛-차폐제는 계면활성제, 당, 향미제, 및 중합체로부터 선택된다. 상기 맛-차폐제는 원하는 제제에 따라 변경될 수 있다. 몇가지 구현예에서, 본 발명의 경구 제제는 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 적절한 첨가제는 계면활성제, 지질 또는 왁스, 지방산, 당, 향미제, 및 중합체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 첨가제는 원하는 제제에 따라 변경될 수 있다.
적절한 맛-차폐제 및/또는 적절한 첨가제의 선택 및 본 발명의 경구 제제를 위해 사용되는 양은 통상의 시험 및 실험을 사용하여 본 기술분야의 당업자의 기술 범위내에 있다.
본 발명의 경구 제제에 사용하기에 적합한 계면활성제, 지질 또는 왁스, 및 지방산은 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 수크로오즈 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 모노 에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀리에트(triricinoleate), 폴리옥실 35 피마자유(Cremophor®), 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트, PEG-300 디올리에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 수크로오즈 모노스테아레이트, 수크로오즈 디스테아레이트, 수크로오즈 모노라우레이트, 수크로오즈 디라우레이트, 소르비탄 모노 라우레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트(Compritol®), 수소화 팜유(hydrogenated palm oil), 수소화 면실유, 라놀린, 모노-, 디-, 및 트리-알킬 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 마크로골글리세라이드 라우리큐(예를 들어 Gelucire®), 글리세릴 팔미토스테아레이트(Precirol®), 세틸 알코올, 폴리글리세릴 디이소스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 팔미트산, 스테아릴 알코올, 스테아르산, 스테아르산, 벤조산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 및 말레산(maleic acid), 라놀린, 황납(yellow wax), 카나우바 왁스(Carnauba wax), 파라핀 왁스(paraffin wax), 미결정 왁스(microcrystalline wax), 폴록사머, 폴리소르베이트, 소듐 라우릴 설페이트 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 경구 제제에 유용한 당 및 향미제는 아스파르탐, 압축 당(compressible sugar), 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로오즈, 말토덱스트린, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 덱스트로오즈, 락토오즈, 만니톨, 글루코오즈, 수크로오즈, 말토오즈, 소듐 사카린, 소르비톨, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 마그네슘 옥사이드, 자일리톨, 및 바나나, 포도, 바닐라, 체리, 유칼립투스 오일, 멘톨, 오렌지, 페퍼민트 오일, 라즈베리(raspberry), 딸기, 및 수박과 같은 향을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
1종 이상의 중합체가 상기 경구 제제에 포함될 수 있다. 중합체는 생부착 강도를 제공하며, 또한 상기 경구 제제의 다른 특성에 기여할 수 있다. 본 기술분야의 당업자는 중합체가 경구 제제의 생부착 강도, 점도 및 적용 특성에 기여한다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 본 기술분야의 당업자는 중합체의 선택이 다른 첨가제와 같은 다른 성분의 선택에 영향을 미치게 된다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 통상의 시험 및 실험을 사용하여 중합체의 적절한 선택 및 사용되는 양을 결정할 것이다.
본 발명의 경구 제제에 사용하기에 적합한 중합체는 N-비닐 락탐, N-비닐 락탐의 공중합체, 셀룰로오즈 에스테르, 셀룰로오즈 에테르, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메타크릴산), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리아크릴아마이드, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 중합체, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, N-비닐 피롤리돈의 호모중합체, N-비닐 피롤리돈의 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 프로피오네이트의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜/폴리비닐 카프로락탐/폴리비닐 아세테이트의 그라프트 공중합체(예를 들어, Soluplus®), 폴리비닐피롤리돈, 히드록시알킬셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시알킬알킬셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 셀룰로오즈 프탈레이트, 셀룰로오즈 숙시네이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트(예를 들어, HPMCAS), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체(예를 들어, Eudragit® L 100), 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 가교결합된 폴리아크릴산(예를 들어 Carbopol®), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트), 비닐 아세테이트와 크로톤산(crotonic acid)의 공중합체, 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 카라기난, 갈락토만난, 또는 잔탄 검(xanthan gum), 또는 이들의 조합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
여기에서 기술되는 경구 제제는, 예를 들어 이들을 제조하는데 사용되는 방법 및 원하는 최종 용도에 따라, 다양한 상이한 입자 크기로 제공될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구제제는 약 1 내지 약 500 ㎛, 또는 약 1 내지 약 400 ㎛, 또는 약 1 내지 약 300 ㎛, 또는 약 1 내지 약 250 ㎛, 또는 약 1 내지 약 200 ㎛, 또는 약 5 내지 약 500 ㎛, 또는 약 5 내지 약 400 ㎛, 또는 약 5 내지 약 300 ㎛, 또는 약 5 내지 약 250 ㎛, 또는 약 10 내지 약 500 ㎛, 또는 약 10 내지 약 250 ㎛, 또는 약 50 내지 약 500 ㎛, 또는 약 50 내지 약 400 ㎛, 또는 약 50 내지 약 300 ㎛, 또는 약 50 내지 약 250 ㎛, 또는 약 100 내지 약 250 ㎛, 또는 약 1 내지 약 100 ㎛, 또는 약 2 내지 약 100 ㎛, 또는 약 5 내지 약 100 ㎛, 또는 약 1 내지 약 50 ㎛, 또는 약 2 내지 약 50 ㎛, 또는 약 5 내지 약 50 ㎛, 또는 약 10 내지 약 50 ㎛, 또는 약 20 내지 약 50 ㎛, 또는 약 30 내지 약 50 ㎛, 또는 약 5 내지 약 40 ㎛, 또는 약 5 내지 약 30 ㎛, 또는 약 5 내지 약 25 ㎛, 또는 약 5 내지 약 20 ㎛, 또는 약 2 내지 약 40 ㎛, 또는 약 2 내지 약 30 ㎛, 또는 약 2 내지 약 25 ㎛, 또는 약 2 내지 약 20 ㎛의 범위 내의 입자 크기를 갖는다. 다양한 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 직경이 약 5 ㎛ 이하, 또는 약 10 ㎛ 이하, 또는 약 20 ㎛ 이하, 또는 약 40 ㎛ 이하, 또는 약 50 ㎛ 이하, 또는 약 75 ㎛ 이하, 또는 약 100 ㎛ 이하, 또는 약 150 ㎛ 이하, 또는 약 200 ㎛ 이하, 또는 약 250 ㎛ 이하, 또는 약 300 ㎛ 이하, 또는 약 400 ㎛ 이하, 또는 약 500 ㎛ 이하인 입자 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 직경이 약 5 내지 약 50 ㎛ 범위 내에 있는 입자 크기를 갖는다. 다른 특정 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 직경이 약 1 내지 약 50 ㎛의 범위 내에 있는 입자 크기를 갖는다. 다른 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 직경이 약 1 내지 약 100 ㎛의 범위 내에 있는 입자 크기를 갖는다. 다른 특정 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 약 50 내지 약 300 ㎛의 범위 내에 있는 입자 크기를 갖는다. 다른 특정 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 약 50 내지 약 250 ㎛의 범위 내에 있는 입자 크기를 갖는다. 다른 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 약 100 내지 약 250 ㎛의 범위 내에 있는 입자 크기를 갖는다. 본 기술분야의 당업자는, 여기에서 기술되는 방법의 관점에서, 경구 제제에 원하는 입자 크기를 제공할 수 있다.
유사하게, 여기에서 기술되는 경구 제제 입자는, 예를 들어 이들을 제조하는데 사용되는 방법 및 원하는 최종 용도에 따라, 다양한 상이한 표면적으로 제공될 수 있다. 상기 표면적은 브루나우어-에메트-텔러(Brunauer-Emmett-Teller, BET) 표면적 측정 방법을 사용하여 측정된다. 특정 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 약 0.5 내지 약 400 m2/g, 또는 약 1 내지 약 400 m2/g, 또는 약 5 내지 약 400 m2/g, 또는 약 10 내지 약 400 m2/g, 또는 약 50 내지 약 400 m2/g, 또는 약 70 내지 약 400 m2/g, 또는 약 100 내지 약 400 m2/g, 또는 약 200 내지 약 400 m2/g, 또는 약 300 내지 약 400 m2/g, 또는 약 1 내지 약 300 m2/g, 또는 약 10 내지 약 300 m2/g, 또는 약 50 내지 약 300 m2/g, 또는 약 70 내지 약 300 m2/g, 또는 약 100 내지 약 300 m2/g, 또는 약 200 내지 약 300 m2/g, 또는 약 100 내지 약 250 m2/g, 또는 약 1 내지 약 200 m2/g, 또는 약 10 내지 약 200 m2/g, 또는 약 50 내지 약 200 m2/g, 또는 약 70 내지 약 200 m2/g, 또는 약 100 내지 약 200 m2/g의 범위 내에 있는 표면적을 갖는다. 다른 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 약 0.5 내지 약 10 m2/g, 또는 약 1 내지 약 10 m2/g, 또는 약 2.5 내지 약 10 m2/g, 또는 약 5 내지 약 10 m2/g, 또는 약 0.5 내지 약 9 m2/g, 또는 약 0.5 내지 약 8 m2/g, 또는 약 0.5 내지 약 7 m2/g, 또는 약 0.5 내지 약 5 m2/g, 또는 약 0.75 내지 약 9 m2/g, 또는 약 0.75 내지 약 8 m2/g, 또는 약 0.75 내지 약 7 m2/g, 또는 약 0.75 내지 약 5 m2/g, 또는 약 1 내지 약 9 m2/g, 또는 약 1 내지 약 8 m2/g, 또는 약 1 내지 약 7 m2/g, 또는 약 1 내지 약 5 m2/g, 또는 약 1.5 내지 약 7 m2/g, 또는 약 1.5 내지 약 5 m2/g, 또는 약 2 내지 약 7 m2/g, 또는 약 2 내지 약 5 m2/g, 또는 약 0.5 내지 약 4 m2/g, 또는 약 0.75 내지 약 4 m2/g, 또는 약 1 내지 약 4 m2/g, 또는 약 1.5 내지 약 4 m2/g, 또는 약 2 내지 약 4 m2/g, 또는 약 0.5 내지 약 3 m2/g, 또는 약 0.75 내지 약 3 m2/g, 또는 약 1 내지 약 3 m2/g, 또는 약 1.5 내지 약 3 m2/g, 또는 약 2 내지 약 3 m2/g, 또는 약 0.5 내지 약 2.5 m2/g, 또는 약 0.75 내지 약 2.5 m2/g, 또는 약 1 내지 약 2.5 m2/g, 또는 약 1.5 내지 약 2.5 m2/g, 또는 약 2 내지 약 2.5 m2/g, 또는 약 1 m2/g 이하, 또는 약 2 m2/g 이하, 또는 약 3 m2/g 이하, 또는 약 4 m2/g 이하, 또는 약 5 m2/g 이하, 또는 약 10 m2/g 이하, 또는 약 50 m2/g 이하, 또는 약 100 m2/g 이하, 또는 약 200 m2/g 이하, 또는 약 300 m2/g 이하의 범위 내에 있는 표면적을 갖는다. 일 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 약 0.5 내지 약 5 m2/g의 표면적을 갖는다. 다른 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 약 1 내지 약 5 m2/g의 표면적을 갖는다. 또다른 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 약 2 내지 약 4 m2/g의 표면적을 갖는다. 본 기술분야의 당업자는, 여기에서 기술되는 방법의 관점에서, 경구 제제에 원하는 표면적을 제공할 수 있다.
여기에서 기술되는 경구 제제 입자는, 예를 들어 상기 입자를 제조하는데 사용되는 방법 및 원하는 최종 용도에 따라, 다양한 입자대 입자 응집 및 피크 생부착 강도(particle to particle cohesion and peak bioadhesive strength)를 가질 수 있다. 상기 입자대 입자 응집 및 피크 생부착 강도는 레올로지 방법(rheological method)을 사용하여 측정된다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 약 0.01 내지 약 500 kPa, 또는 약 0.01 내지 약 400 kPa, 또는 약 0.01 내지 약 300 kPa, 또는 약 0.01 내지 약 250 kPa, 또는 약 0.1 내지 약 500 kPa, 또는 약 0.1 내지 약 250 kPa, 또는 약 10 내지 약 500 kPa, 또는 약 10 내지 약 400 kPa, 또는 약 10 내지 약 300 kPa, 또는 약 10 내지 약 250 kPa, 또는 약 50 내지 약 250 kPa의 범위 내에 있는 입자대 입자 응집 및 피크 생부착 강도를 갖는다. 다양한 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 약 5 kPa 이상, 또는 약 10 kPa 이상, 또는 약 50 kPa 이상, 또는 약 100 kPa 이상, 또는 약 150 kPa 이상, 또는 약 200 kPa 이상, 또는 약 250 kPa 이상, 또는 약 300 kPa 이상, 또는 약 400 kPa 이상, 또는 약 500 kPa의 입자대 입자 응집 및 피크 생부착 강도를 갖는다. 특정 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 약 10 내지 약 300 kPa의 범위 내에 있는 입자대 입자 응집 및 피크 생부착 강도를 갖는다. 다른 특정 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 약 50 내지 약 250 kPa의 범위 내에 있는 입자대 입자 응집 및 피크 생부착 강도를 갖는다. 다른 구현예에서, 여기에서 기술되는 경구 제제는 약 100 내지 약 250 kPa의 범위 내에 있는 입자대 입자 응집 및 피크 생부착 강도를 갖는다. 본 기술분야의 당업자는, 여기에서 기술되는 방법의 관점에서, 경구 제제에 원하는 입자대 입자 응집 및 피크 생부착 강도를 제공할 수 있다.
예시적인 구현예에서, 요오드성 조영제는 이오파미돌 또는 이오헥솔이고, 1종 이상의 맛-차폐제는 계면활성제 및 중합체로부터 선택된다.
다른 예시적인 구현예에서, 요오드성 조영제는 이오파미돌이고, 1종 이상의 맛-차폐제는 계면활성제 및 중합체로부터 선택된다.
또다른 예시적인 구현예에서, 요오드성 조영제는 이오헥솔이고, 1종 이상의 맛-차폐제는 계면활성제 및 중합체로부터 선택된다.
예시적인 구현예에서, 요오드성 조영제는 이오파미돌 또는 이오헥솔이고, 1종 이상의 맛-차폐제는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)(poly(methacrylic acid-co-methyl methacrylate), 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로부터 선택된다.
다른 예시적인 구현예에서, 요오드성 조영제는 이오파미돌이고, 1종 이상의 맛-차폐제는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로부터 선택된다.
다른 예시적인 구현예에서, 요오드성 조영제는 이오헥솔이고, 1종 이상의 맛-차폐제는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로부터 선택된다. 일 태양에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 본 발명의 경구 제제의 제조방법을 제공한다:
(a) 1종 이상의 요오드성 조영제 및 1종 이상의 맛-차폐제를 포함하는 용융 혼합물을 노즐에 공급하는 단계;
(b) 상기 용융 혼합물을 액적(droplets)으로 분무(atomizing)하는 단계; 및
(c) 상기 액적을 입자로 냉각하는 단계.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 1종 이상의 첨가제를 선택적으로 포함하는 1종 이상의 요오드성 조영제를 단계(a) 전에 용융하여 용융 혼합물을 얻는 것을 포함한다. 상기 용융 혼합물 온도는 혼합물의 물리화학적 성질(예를 들어, 용융 온도)에 근거하여 결정된다. 전형적인 용융 온도는 20 내지 250 ℃ 사이에서 변화될 수 있다. 성분들의 점도를 감소시킬 뿐만 아니라 성분들의 혼합(entanglement)을 촉진하기 위하여 전단력과 같은 추가적인 기계적 힘이 적용될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 분무는 노즐에서 발생한다. 용융 혼합물의 노즐로의 공급은 일정한 온도를 확보하도록 가열된 라인(heated line)을 통하여 수행된다. 분무 과정 동안 용융 혼합물 온도를 조절하기 위하여 노즐이 또한 가열된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 노즐 형태는 로터리 노즐(rotary nozzle), 가압 노즐(pressure nozzle), 유체 노즐(fluid nozzle) 및 초음파 노즐(ultrasonic nozzle)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 당업자는 통상의 시험 및 실험을 사용하여 액적-형성 시스템의 적절한 선택을 결정할 것이다.
흐름 가스 또는 액체(stream gas or liquid)에 의해, 조절된 냉각이 촉진될 수 있다. 일 구현예에서, 가스 혹은 액체의 흐름은 약 -40 내지 약 100 ℃의 초기 온도에서이다. 흡입구 가스(inlet gas)의 온도는 용융 액적의 냉각 속도를 결정하며, 따라서 시험되는 시스템에 따라 조절되어야 한다. 본 기술분야의 당업자는 약 20 초 이내에 액적이 고체화되도록 온도가 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다.
일 구현예에서, 상기 가스 혹은 액체의 흐름은 용융 스프레이 방향에 대하여 동류(co-current) 혹은 역류(counter-current)이다. 다른 구현예에서, 상기 가스 혹은 액체의 흐름은 가스의 흐름이다. 사용하기에 적합한 가스는 질소, 공기, 이산화탄소, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 가스 혹은 액체의 흐름은 액체의 흐름과 조합된 가스의 흐름이다. 사용하기에 적합한 액체는 액체 이산화탄소 또는 액체 질소일 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 본 발명의 경구 제제의 제조방법을 제공한다:
(a) 1종 이상의 요오드화제 및 1종 이상의 맛-차폐제를 용매 또는 용매 혼합물 중에서 혼합하여 용액 또는 현탁액을 얻는 단계;
(b) 상기 용액 또는 현탁액을 건조 챔버로 공급하고 분무하여 액적을 얻는 단계; 및
(c) 상기 액적을 입자로 건조하는 단계.
상기 건조는 흐름 가스에 의해 촉진될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 건조는 약 20 내지 약 300 ℃의 온도에서 수행된다. 본 기술분야의 당업자는 액적이 원하는 입자를 제공하면서 건조되도록 온도가 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다.
일 구현예에서, 상기 공급은 노즐로 수행된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 노즐의 형태는 로터리 노즐, 가압 노즐, 유체 노즐, 및 초음파 노즐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 당업자는 통상의 시험 및 실험을 사용하여 액적-형성 시스템의 적절한 선택을 결정할 것이다.
가스 또는 액체의 흐름에 의해, 조절된 건조가 촉진될 수 있다. 일 구현예에서, 가스 혹은 액체의 흐름은 약 25 내지 약 100 ℃의 초기 온도에서이다. 흡입구 가스의 온도는 용융 액적의 건조 속도를 결정하며, 따라서 시험되는 시스템에 따라 조절되어야 한다. 본 기술분야의 당업자는 약 20 초 이내에 액적이 고체화되도록 온도가 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 사용하기에 적합한 가스는 질소, 공기, 이산화탄소, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 가스 혹은 액체의 흐름은 용융 스프레이 방향에 대하여 동류 혹은 역류일 수 있다. 다른 구현예에서, 가스의 흐름은 뜨거운 질소(hot nitrogen)이다.
본 발명의 일 태양은 위장관의 조영을 위한 여기에서 기술되는 경구 제제의 사용을 제공한다. 본 기술 분야의 당업자는 상기 위장관의 조영이 전체 위장관의 조영, 또는 위장관을 구성하는 하나 이상의 개개의 기관의 조영, 또는 이들 모두를 포함한다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 일 구현예는 전체 위장관의 조영을 제공한다. 다른 구현예는 위장관의 하나 이상의 개개의 기관의 조영을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 상부 위장관의 조영을 위한 경구 제제를 제공한다. 일 구현예에서, 상기 상부 위장관은 식도, 위, 및 십이지장을 포함한다. 다른 구현예에서, 식도 및 위가 조영된다. 또다른 구현예에서, 위만이 조영된다. 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 하부 위장관을 조영하기 위한 경구 제제를 제공한다. 당업자는 원하는 효과를 달성하기 위하여 적절한 투여량 및 투여 시간을 결정할 것이다.
정의
사용된 하기 용어 및 표현은 하기 의미를 갖는다.
본 명세서에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 용어 "포함(comprise)", "함유(include)" 및 변형(예를 들어, "포함(comprises)", "포함(comprising)", "함유(includes)", "함유(including)")는 기술된 성분, 특징, 요소, 또는 단계 혹은 성분들, 특징들, 요소들, 또는 단계들의 그룹을 포함하는 것을 의미하지만, 다른 정수(integer) 또는 단계 혹은 정수들 또는 단계들의 그룹을 배제하는 것은 아님이 이해될 것이다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "부정관사(a, an)" 및 "정관사(the)"는, 문맥이 명백히 달리 지칭하지 않는 한, 복수 참조를 포함한다.
범위(Ranges)는 "약(about)" 하나의 특정 값 및/또는 내지 "약(about)" 또다른 특정 값으로서 여기에서 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현될 때, 다른 태양은 하나의 특정 값 및/또는 내지 또다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 값이 앞에 "약(about)"의 사용에 의하여 추정치(approximations)로서 표현될 때, 특정 값이 다른 태양을 구성한다는 것이 이해될 것이다. 각각의 범위의 끝점들(endpoints)은 다른 끝점과 관련하여 유의하며 또한 다른 끝점과 독립적으로 유의하다는 것이 또한 이해될 것이다.
여기에서 모든 백분율, 비(ratios) 및 비율(proportions)은 달리 명시하지 않는 한 중량에 의한 것이다. 성분의 중량 백분율(중량%, 또한 wt%)은, 이와 반대로 명시하지 않는 한, 상기 성분이 함유된 제제 또는 조성물의 총 중량(예를 들어, 제제의 총 함량)에 대한 것이다. 모든 mol% 값은 활성 화합물의 몰(moles)에 대한 것이다.
여기에서 사용되는 용어 "위장관(gastrointestinal tract)"은 입으로부터 항문까지의 관으로 연결된 일련의 공동(空洞)의 기관(hollow organs)을 말한다. 위장관을 구성하는 공동의 기관은 입, 식도, 위, 소장, 대장(직장을 포함), 및 항문이다. 여기에서 사용되는 용어 "상부 위장관(upper gastrointestinal tract)"은 입, 식도, 위, 및 선택적으로 십이지장을 말한다. 여기에서 사용되는 용어 "하부 위장관(lower gastrointestinal tract)"은 소장, 대장, 및 항문을 말한다.
여기에서 사용되는 용어 "중합체(polymer)"는 "공중합체(copolymer)", "헤테로중합체(heteropolymer)" 및 "교대 공중합체(alternating copolymer)"와 동의어이며, 하나 이상의 교대 단량체 종(alternating monomeric species)의 연속적 반복(repeating series)으로 구성된 큰 분자(거대분자)를 의미한다. 이러한 서브-유닛은 전형적으로 공유 화학 결합에 의해 연결된다.
실시예
본 발명의 방법을 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 이는 본 발명의 범위 및 정신을 특정 방법으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 일반적 방법
Precirol ® 캡슐화 효율
형태(morphology) 및 마이크로캡슐화 효율을 평가하기 위하여, 에너지 전파성 X-선 분광계(Energy Dispersive X-Ray Spectrometry, SEM-EDS)를 갖는 주사전자현미경(Scanning Electron Microscopy)을 통하여 제조된 모든 고체를 분석하였다. 이 기술은 분말의 표면의 특정 원자의 검출을 가능하게 한다(0.2-10 ㎛ 깊이(deep)). (검출된 요오드, 산소 및 탄소의 총 중량으로부터) 물질의 표면에서 검출된 요오드의 중량 백분율을 계산하고, 조영제 및 첨가제의 표준 물리적 혼합물에서 검출된 값과 비교함으로써, 캡슐화 효율을 추정하는 것이 가능하다. 하기 실시예에서, 0 %w/w의 캡슐화 효율은 검출된 요오드의 수준이 물리적 혼합물에서 예측되는 수준임을 의미하고, 100 %w/w의 캡슐화 효율은 어떠한 요오드도 검출되지 않음을 의미한다. 음성 값(negative values)의 캡슐화 효율은 물리적 혼합물에서 예측되는 것보다 더 많은 조영제가 입자의 표면에서 검출된다는 것을 의미한다. 이오파미돌 및 이오헥솔의 분자 요오드 함량은 각각 총 분자량의 49 %w/w 및 46 %w/w을 구성한다.
브루나우어 - 에메트 - 텔러 표면적 분석( Brunauer -Emmett-Teller surface area analysis)
상이한 질소 압력에서 제조된 각각의 분말을 평형화(equilibrating)함으로써, 입자의 표면에 흡착된 가스의 양을 추정할 수 있다(Langmuir 이론). 물질상의 가능한 총 표면적은 상이한 평형 점(equilibration points)으로부터 작성된 트렌드 라인(trend line)의 기울기 및 y-절편(y-intercept point)을 추정(approximating)함으로써 계산된다.
삼투압(Osmotic pressure)
삼투압 분석은 일 측의 매질(medium)로부터 다른 측의 매질로 막을 통과하여 물 분자를 치환하는 용액의 구동력(driving force)를 측정한다. 막이 식도 상피임을 고려할 때, 높은 삼투질농도(osmolality)는 주위 조직으로부터 위장관으로의 물의 손실을 의미한다.
삼투압측정기(osmometer)로 삼투압 측정을 수행하기 위하여, 샘플을 300 mg Iodine/mL (mg I / mL)로 희석하였다. 샘플이 샘플링 셀(sampling cell)을 로딩하기 위한 수상(aqueous phase)을 생성하지 않는 경우에는, 15 mg I /mL을 얻도록 희석을 수행하였다. 분무 응결(spray congealing) 및 분무 건조(spray drying)를 사용한 마이크로-캡슐화를 통하여 제조된 분말의 삼투질농도를 측정하고, 순수한 조영제의 삼투질농도와 비교하였다.
분말 레올로지 (Powder rheology)
분말의 응집은 제조된 물질의 레올로지를 평가함으로써 측정하였다. 분말 레오미터(Freeman, 모델 FT4)을 사용하여 전단 스트레스 시험(shear stress tests)을 수행하였다. 분말의 응집 계수(cohesion coefficient)는 정상대 전단 스트레스(normal versus sheer stress)의 실험 점(experimental points)으로부터 얻어진 곡선을 따라, Mohr 서클(Mohr circles)을 도시함으로써 측정하였다. 측정은 300 mg I / mL의 농도(위장관 조영에 사용되는 표준 투여량)으로 물에서 팽윤된 분말을 사용하여 수행하였다.
용융/용액/현탁액 제조(Melt / Solution / Suspension preparation)
시스템에 따라 세가지 제조가 가능하였다: (1) 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredient, API)을 첨가제의 용융물에 현탁시켰다; (2) 첨가제를 미리 용해시킨 용액에 API를 현탁시켰다; 및 (3) API 및 중합체 모두를 통상의 용매 시스템에 용해시켰다. 제조(1)은 분무 응결을 뒷받침하기 위해 사용되었고, 제조(2) 및/또는 (3)은 분무 건조를 뒷받침하기 위해 사용되었다.
제조(1): 열 유체 재순환 시스템(thermic fluid recirculation system)을 사용하여 온도를 조절하면서, 용융물을 가열된 비이커에서 제조하였다. 공정을 돕고 또한 균일한 현탁액을 얻기 위해 마그네틱 교반기를 비이커에 넣었다. 하기 공정을 수행하였다:
(a) 첨가제(Precirol® 또는 Gelucire®)을 칭량하고 비이커로 옮겼다;
(b) 온도를 80℃까지 증가시켰다; 및
(c) 첨가제의 완전한 용융 후에, 교반하면서 조영제를 상기 용융물에 현탁시켰다.
제조(2): 균일한 현탁액을 얻기 위해, 마그네틱 교반기를 사용하여, 분무 건조 현탁액을 유리 플라스크에서 제조하였다. 공정은 다음과 같다:
(a) 깨끗한, 칭량, 표지된 적절한 크기의 플라스크(clean, tared, labeled and suitably sized flask)에 공정 용매를 칭량하였다.
(b) 중합체/첨가제를 칭량하고, 교반하에서 상기 플라스크로 옮겼다;
(c) 중합체의 완전한 용해 후에, 조영제를 칭량하여, 교반하에서 상기 플라스크로 옮겼다; 및
(d) 조영제의 균일한 현탁액을 얻을 때까지 상기 용액을 교반하였다.
제조(3): 분무 건조 용액을 하기 공정에 따라 제조하였다:
(a) 깨끗한, 칭량, 표지된 적절한 크기의 플라스크에 공정 용매를 칭량하였다.
(b) 중합체를 칭량하고, 교반하에서 상기 플라스크로 옮겼다;
(c) 중합체의 완전한 용해 후에, 조영제를 칭량하여, 교반하에서 상기 플라스크로 옮겼다; 및
(d) 고체가 완전히 용해될 때까지 상기 용액을 교반하였다.
실시예 2: 분무 응결 공정(Spray congealing procedure)
1.2 mm 오리피스가 조립된 두개의 유체 노즐이 장착된, 실험실 규모의 분무 건조기를 사용하여 Precirol® 분무 응결 시험을 수행하였다. 열적 유체 재순환 시스템을 조립하여 비이커의 온도를 유지시키고, 노즐의 팁(tip)으로의 공급 라인(feeding line)을 가열하였다. 분무 응결 유닛은 개방 사이클 모드(open cycle mode) 즉, 응결 가스의 재순환 없이 작동시켰다. 분무 응결 장비의 단순화된 구성을 도 1에 나타낸다.
냉각 질소의 흐름은 0.45 m3/min (약 30 kg/h)로 조절하였다. 작동 시작 전에, 흡입구 온도(T_in)를 작동을 위하여 추정된 온도로 조절하면서 상기 유닛을 가스로 안정화시켰다.
안정화 후, 용융물을 분무 건조기에 공급하여 작동을 개시하였다. 용융물의 공급은 비이커를 가압함으로써 수행하였다. 공급 압력(P_feed)은 약 7 bar로 셋팅하였다.
노즐에서 분무한 후, 동류(co-current) 질소에 의해 건조 챔버에서 용융물의 액적을 냉각시키고 고체화하였다. 챔버를 떠난 후, 냉각된 생성물을 함유하는 흐름(stream)은 집진기(cyclone)로 들어가고, 여기에서 고체 입자는 가스로부터 분리되고 유리 플라스크에 모인다. 작동 종료시에, 상기 공급을 멈추고, 가스 흐름을 유지하여 유닛의 조절된 중단(shutdown)을 수행하였다.
집진기로부터 모아진 생성물을 칭량하고, 총 초기 고체에 대한 고체화된 생성물의 중량 백분율로서 수율을 계산하였다.
실시예 3: 분무 건조 공정(Spray drying procedure)
두개의 유체 노즐 및 분무 건조된 분산물을 위한 0.8 mm의 오리피스 혹은 현탁액의 마이크로-캡슐화를 위한 1.2 mm의 오리피스가 장착된, 동일한 실험실 규모의 유닛을 사용하여 분무 건조 시험을 수행하였다. 분무 건조 유닛은 개방 사이클 모드 즉, 건조 가스의 재순환 없이 작동시켰다. 분무 건조 장비의 단순화된 구성을 도 2에 나타낸다.
건조 질소의 흐름은 0.45 m3/min (약 30 kg/h)로 조절하였다. 작동 시작 전에, i) 흡입구 온도(T_in)를 작동을 위하여 추정된 온도로 조절하면서 상기 분무 건조기를 건조 가스로 안정화시킨 다음, ii) 공급 흐름(F_feed)을 작동시 분무될 것으로 예측되는 용매의 대응하는 양으로 조절하면서, 대응하는 용매로 안정화시켰다. 용매를 사용한 안정화 과정에서, 작동시 목표 배기구 온도 값(T_out)을 달성하기 위하여 T_in을 조절하였다.
온도 안정화 후, 용액/현탁액을 분무 건조기에 공급하여 작동을 개시하였다. 안정화 용매 및 상기 용액의 공급은, 공급 흐름 속도(feed flow rate, F_feed)를 조절하면서 연동펌프(peristaltic pump)의 사용을 통하여 수행하였다.
노즐에서 분무한 후, 동류의 뜨거운 질소에 의해 건조 챔버에서 용액/현탁액의 액적을 건조시켰다. 건조 챔버를 떠난 후, 건조된 생성물을 함유하는 흐름(stream)은 집진기(cyclone)로 들어가고, 여기에서 고체 입자는 가스로부터 분리되고 유리 플라스크에 모인다. 작동 종료시에, 공급 라인을 세척하고 또한 유닛의 조절된 중단(shutdown)을 수행하기 위하여 안정화 용매로 공급물을 교체하였다.
집진기로부터 모아진 생성물을 칭량하고, 분무 건조기에 공급된 용액/현탁액 중의 총 고체에 대한 젖은 생성물(wet product)의 중량 백분율로서 수율을 계산하였다.
초음파 노즐(ultra-sonic nozzle)을 사용하여 분무 건조를 통한 마이크로캡슐화를 또한 수행하였다.
실시예 4: 2차 건조 공정(Secondary drying procedure)
잔류 용매 함량을 표준 한계(에탄올: 5000; 메탄올: 3000 ppm; 아세톤: 5000 ppm) 아래로 감소시키기 위하여, 분무 건조 후 얻어진 물질을 2차로 건조하였다. 각 뱃치의 2차 건조는 24시간 동안 진공하에서 질소 스윕(nitrogen sweep)을 사용하여 60 ℃에서 수행하였다.
실시예 5: 분무 응결을 통한 이오파미돌의 캡슐화
표 1은 Precirol®을 사용한 이오파미돌-함유 제제에 대한 분무 응결 조건, 각각의 공정 수율, 및 특성을 요약한다.
시험 1 2 3
공급 용액 파라미터
총 고체 g 40.0 40.0 40.0
이오파미돌 g 0 8.0 16.0
Precirol® AT05 g 40.0 32.0 24.0
API/중합체 비 위약(Placebo) 20:80 40:60
분무 응결 파라미터
노즐 mm
T_feed ℃
T_in ℃
T_out ℃
P_feed bar
F_atomiz mL/min
R_atomiz -
F_congealing m3/min		 1.2
80.0
23.6
24.6
Max
9.7
-
0.45		 1.2
80.0
24.8
-
Max
15.0
-
0.45		 1.2
80.0
50.0
38.9
Max
25.0
-
0.45
공정 생산량 및 수율
수율 g
수율 (wet basis) %		 20.6
51.5		 16.4
41.0		 -
- a)
공정 결과(In process results)
SEM-EDS에 의한 요오드 %w/w
(차폐된 물질 / 물리적
혼합물)		 - 2.67 / 9.8 11.38 / 19.6
캡슐화 효율 b) % - 72.7 22.5
총 표면적 m2/g 0.35 ± 0.02 0.53 ± 0.04 1.06 ± 0.03
삼투질농도 c) mOsm/L - < LOD -
a) 샘플링에 충분한 물질의 양만을 고려하였다. API 로딩 성공없이 시험되었다.
b) 계산: ((% 요오드 분자 × % API) / 100) - % 검출된 요오드) / (% 요오드 분자 × % API / 100)
c) 15 mg I / mL의 농도에서 측정된 값.
노즐의 막힘(clogging)이 시험 3에서 관찰되었다. 노즐 부근의 온도 차이를 감소시키고 또한 막힘을 피하기 위하여 T_in을 증가시켰으나, 성공하지 못했다. 각각의 시험 종료 시에, 물질의 유의한 양이 낮은 수율을 야기하면서 비이커에 남아 있었다. 본 기술분야의 당업자에게 알려져 있는 바와 같이, 뱃치 크기를 증가시키거나 및/또는 비이커에 남아있는 물질의 양을 최소화하거나 및/또는 장치에 더 효율적인 모음 메커니즘(collection mechanism)을 부가하는 것에 의해 수율을 쉽게 증가시킬 수 있다.
편광현미경(Polarized Light Microscopy, PLM) 결과를 도 3에 나타내며, 이는 입자가 구형이고 2 ㎛ 내지 50 ㎛ 크기를 갖는다는 것을 보여준다. 주사현미경(Scanning Electron Microscopy, SEM) 결과를 도 4에 나타낸다. 상기 SEM 영상은 약간의 무리(clusters)가 형성된 불규칙한 입자를 보여준다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 본래형태(integrity)의 소실은 전자 빔 및/또는 분석전 샘플 제조 및/또는 성분들의 낮은 용융점의 결과에 기인할 수 있을 것으로 생각된다.
캡슐화 효율은 20 및 40%의 조영제를 함유하는 샘플에 대하여 각각 72.7% 및 22.5% 이었다. 이 결과는 분무 응결을 통한 이오파미돌의 마이크로캡슐화가, 특히 낮은 이오파미돌 / 첨가제 비를 사용하여, 우수한 캡슐화 효율을 제공한다는 것을 시사한다.
분무 응결을 통하여 제조된 물질은, 큰 입자 크기의 결과로 인하여, 낮은 표면적을 나타내었다. 표 1의 총 표면적 란 참조. 또한, 더 높은 이오파미돌 로딩에 대한 캡슐화 효율의 감소는, 약 3 ㎛ 직경을 갖는 더많은 이오파미돌 입자가 캡슐화되지 않고, 더 높은 표면적으로 이어진다는 것을 시사한다.
20 %w/w 이오파미돌 로딩을 함유하는 샘플을 또한 삼투압 측정을 위해 시험하였다. 요오드성 조영제 원료에 비하여, 캡슐화된 물질에 대하여 삼투압이 감소하였다.
실시예 6: 분무 건조를 통한 이오파미돌의 캡슐화
표 2는 유드라짓® L-100 (폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)을 사용한 이오파미돌-함유 제제에 대한, 분무 건조 조건, 각각의 공정 수율, 및 특성을 요약한다.
시험 1 2 3 4
공급 용액 파라미터
총 고체 g 10.0 10.0 10.0 10.0
이오파미돌 g 0 2.0 4.0 5.0
유드라짓 L-100 g 10.0 8.0 6.0 5.0
메탄올 g 190.0 190.0 190.0 190.0
C_feed %w/w 5.0 5.0 5.0 5.0
Agent/중합체 비 위약 20:80 40:60 50:50
분무 건조 파라미터
노즐 mm
T_in ℃
T_out ℃
F_feed g/min
F_atomiz mL/min
R_atomiz -
F_drying m3/min		 0.8
134.0±0.2
79.8±0.48
8.0
12.0
1.5
0.45		 0.8
135.1±0.1
80.3±0.8
8.0
12.0
1.5
0.45		 0.8
135.3±0.3
79.4±0.6
8.0
12.0
1.5
0.45		 0.8
136.8±0.4
79.5±0.3
8.0
12.0
1.5
0.45
공정 생산량 및 수율
수율 g
수율 (wet basis) % w/w		 8.1
81.0		 8.2
82.0		 8.0
80.0		 7.9
79.0
공정 결과
SEM-EDS에 의한 요오드 %w/w
(차폐된 물질 / 물리적
혼합물)		 - 12.45 / 9.8 24.60 / 19.6 40.90 / 24.5
캡슐화 효율 a) % - -27.1 -25.5 -67.0
총 표면적 m2/g 3.46±0.07 3.31±0.09 2.59±0.06 2.73±0.08
삼투질농도 b) mOsm/L - - - -
a) 계산: ((% 요오드 분자 × % API) / 100) - % 검출된 요오드) / (% 요오드 분자 × % API / 100).
음성 값은 예상된 것보다 많은 요오드가 검출되었음을 의미한다.
b) 15 mg I / mL의 농도에서 측정된 값.
PLM 영상 결과를 도 5에 나타내며, 도 5는 입자가 2 ㎛ 내지 10 ㎛ 크기임을 보여준다. SEM 영상 결과를 도 6에 나타내며, 불규칙한 입자를 나타낸다. 또한, 어떠한 분해(degradation)도 관찰되지 않았다.
실시예 7: 분무 건조를 통한 이오파미돌 분산물
표 3은 HPMCAS (히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, 또한 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트로서 알려져 있으며, 또한 HPMC-AS로도 알려져 있다)을 사용한 이오파미돌-함유 제제에 대한, 분무 건조 조건, 각각의 공정 수율, 및 특성을 요약한다.
시험 1 2 3
공급 용액 파라미터
총 고체 g 10.0 10.0 10.0
이오파미돌 g 2.0 4.0 5.0
HPMCAS g 8.0 6.0 5.0
메탄올 g 190.0 190.0 190.0
C_feed %w/w 5.0 5.0 5.0
Agent/중합체 비 20:80 40:60 50:50
분무 건조 파라미터
노즐 mm
T_in ℃
T_out ℃
F_feed g/min
F_atomiz mL/min
R_atomiz -
F_drying m3/min		 0.8
136.0 ± 0.8
78.6 ± 0.9
8.0
12.0
1.5
0.45		 0.8
138.1 ± 0.1
80.4 ± 0.2
8.0
12.0
1.5
0.45		 0.8
137.9 ± 0.2
79.3 ± 0.6
8.0
12.0
1.5
0.45
공정 생산량 및 수율
수율 g
수율 (wet basis) % w/w		 8.3
83.0		 7.9
79.0		 6.4
64.0
공정 결과
SEM-EDS에 의한 요오드 %w/w
(차폐된 물질 / 물리적
혼합물)		 20.00 / 9.8 33.33 / 19.6 37.80 / 24.5
캡슐화 효율 a) % -104.1 -70.1 -54.3
총 표면적 m2/g 2.89 ± 0.11 2.55 ± 0.08 2.18 ± 0.08
삼투질농도 b) mOsm/L - - -
a) 계산: ((% 요오드 분자 × % API) / 100) - % 검출된 요오드) / (% 요오드 분자 × % API / 100).
음성 값은 예상된 것보다 많은 요오드가 검출되었음을 의미한다.
b) 15 mg I / mL의 농도에서 측정된 값.
SEM 영상 결과를 도 7에 나타내며, 약 10 ㎛의 입자 크기를 갖는 불규칙한 입자를 나타낸다.
실시예 8: 분무 건조를 통한 이오헥솔 분산물
표 4는 유드라짓 L-100을 사용한 이오헥솔-함유 제제에 대한, 분무 건조 조건, 각각의 공정 수율, 및 특성을 요약한다. 도 8은 SEM 영상 결과를 나타낸다.
시험 1 2 3
공급 용액 파라미터
총 고체 g 20.0 20.0 20.0
이오헥솔 g 4.0 8.0 10.0
유드라짓 L-100 g 16.0 12.0 10.0
메탄올 g 180.0 180.0 180.0
C_feed %w/w 10.0 10.0 10.0
Agent/중합체 비 20:80 40:60 50:50
분무 건조 파라미터
노즐 mm
T_in ℃
T_out ℃
F_feed g/min
F_atomiz mL/min
R_atomiz -
F_drying m3/min		 0.8
136.2 ± 0.7
80.9 ± 0.3
6.5
6.5
1.0
0.45		 0.8
140.0 ± 0.0
80.0 ± 0.7
6.5
6.5
1.0
0.45		 0.8
138.1 ± 0.1
80.0 ± 0.4
6.5
6.5
1.0
0.45
공정 생산량 및 수율
수율 g
수율 (wet basis) % w/w		 8.8
44.0		 10.4
52.0		 17.0
85.0
공정 결과
SEM-EDS에 의한 요오드 %w/w
(차폐된 물질 / 물리적
혼합물)		 18.79 / 9.3 63.39 / 18.5 69.48 / 23.2
캡슐화 효율 a) % -102.6 -241.8 -199.8
총 표면적 m2/g 1.69 ± 0.03 1.91 ± 0.07 1.96 ± 0.08
삼투질농도 b) mOsm/L - - -
a) 계산: ((% 요오드 분자 × % API) / 100) - % 검출된 요오드) / (% 요오드 분자 × % API / 100).
음성 값은 예상된 것보다 많은 요오드가 검출되었음을 의미한다.
b) 15 mg I / mL의 농도에서 측정된 값.
실시예 9: 분무 건조를 통한 이오헥솔 분산물
표 5는 HPMCAS를 사용한 이오헥솔-함유 제제에 대한, 분무 건조 조건, 각각의 공정 수율, 및 특성을 요약한다.
시험 1 2 3
공급 용액 파라미터
총 고체 g 24.0 20.0 20.0
이오헥솔 g 8.0 8.0 10.0
HPMCAS g 16.0 12.0 10.0
메탄올 g 180.0 180.0 180.0
C_feed %w/w 11.8 10.0 10.0
Agent/중합체 비 33:67 40:60 50:50
분무 건조 파라미터
노즐 mm
T_in ℃
T_out ℃
F_feed g/min
F_atomiz mL/min
R_atomiz -
F_drying m3/min		 0.8
138.7 ± 0.4
78.6 ± 0.3
6.5
12.0
1.8
0.45		 0.8
139.8 ± 0.2
79.9 ± 0.1
6.5
12.0
1.8
0.45		 0.8
140.0 ± 0.1
79.6 ± 0.8
6.5
12.0
1.8
0.45
공정 생산량 및 수율
수율 g
수율 (wet basis) % w/w		 20.6
85.8		 16.8
84.0		 15.5
77.5
공정 결과
SEM-EDS에 의한 요오드 %w/w
(차폐된 물질 / 물리적
혼합물)		 26.27 / 9.3 54.37 / 18.5 45.35 / 23.2
캡슐화 효율 a) % -71.7 -193.2 -95.6
총 표면적 m2/g 1.32 ± 0.03 1.50 ± 0.04 1.70 ± 0.06
삼투질농도 b mOsm/L - - -
a) 계산: ((% 요오드 분자 × % API) / 100) - % 검출된 요오드) / (% 요오드 분자 × % API / 100).
음성 값은 예상된 것보다 많은 요오드가 검출되었음을 의미한다.
b) 15 mg I / mL의 농도에서 측정된 값.
50 ㎛ 이하의 직경을 갖는 구형 입자가 모든 시험에서 관찰되었으며, 그 결과를 도 9에 나타낸다.
실시예 10: 분무 건조를 통한 이오파미돌의 캡슐화
표 6은 HPMCAS를 사용한 이오파미돌-함유 제제에 대한, 분무 건조 조건, 각각의 공정 수율, 및 특성을 요약한다. 반응 조건은 작동 과정에서 균일하게 현탁된 이오파미돌을 유지시키기 위하여 변형되었다.
시험 1 2 3
공급 용액 파라미터
총 고체 g 20.0 20.0 20.0
이오파미돌 g 4.0 8.0 10.0
HPMCAS g 16.0 12.0 10.0
아세톤 g 180.0 180.0 180.0
C_feed %w/w 10.0 10.0 10.0
Agent/중합체 비 20:80 40:60 50:50
분무 건조 파라미터
노즐 mm
T_in ℃
T_out ℃
F_feed g/min
F_atomiz mL/min
R_atomiz -
F_drying m3/min		 1.2
126.0 ± 0.1
79.0 ± 1.1
6.5
25.0
3.9
0.45		 1.2
125.9 ± 0.1
79.4 ± 0.6
6.5
12.5
1.9
0.45		 1.2
135.0 ± 0.1
82.0 ± 0.3
6.5
12.5
1.9
0.45
공정 생산량 및 수율
수율 g
수율 (wet basis) % w/w		 12.4
62.0		 11.1
55.0		 12.4
62.0
공정 결과
SEM-EDS에 의한 요오드 %w/w
(차폐된 물질 / 물리적
혼합물)		 3.15 / 9.8 12.69 / 19.6 18.02 / 24.5
캡슐화 효율 a) % 67.8 41.4 26.4
총 표면적 m2/g 2.11 ± 0.07 1.86 ± 0.07 0.81 ± 0.05
삼투질농도 b) mOsm/L - 11 7
응집 c ) kPa 2.93 3.42 3.96
a) 계산: ((% 요오드 분자 × % API) / 100) - % 검출된 요오드) / (% 요오드 분자 × % API / 100).
b) 15 mg I / mL의 농도에서 측정된 값.
c) 300 mg I / mL의 농도로 물 중에서 팽윤된 분말을 가지고 측정을 수행하였다.
PLM 영상 결과를 도 10에 나타내며, 도 10은 입자가 시험 1 및 2에 대해서는 2 ㎛ 내지 20 ㎛, 시험 3에 대해서는 150 ㎛ 이하임을 나타낸다. SEM 영상 결과를 도 11에 나타내며, 불규칙한 입자를 나타낸다.
실시예 11: 분무 건조를 통한 이오파미돌의 캡슐화
표 7은 유드라짓 L-100을 사용한 이오파미돌-함유 제제에 대한, 분무 건조 조건, 각각의 공정 수율, 및 특성을 요약한다.
시험 1 2 3
공급 용액 파라미터
총 고체 g 20.0 20.0 20.0
이오파미돌 g 4.0 8.0 10.0
유드라짓 L-100 g 16.0 12.0 10.0
에탄올 g 180.0 180.0 180.0
C_feed %w/w 10.0 10.0 10.0
Agent/중합체 비 20:80 40:60 50:50
분무 건조 파라미터
노즐 mm
T_in ℃
T_out ℃
F_feed g/min
F_atomiz mL/min
R_atomiz -
F_drying m3/min		 1.2
143.0 ± 0.1
80.2 ± 1.0
6.5
7.5
1.2
0.45		 1.2
130.0 ± 0.1
81.0 ± 1.5
6.5
7.5
1.2
0.45		 1.2
130.0 ± 0.0
81.0 ± 0.6
6.5
7.5
1.2
0.45
공정 생산량 및 수율
수율 g
수율 (wet basis) % w/w		 18.0
90.0		 12.6
63.0		 12.8
64.0
공정 결과
SEM-EDS에 의한 요오드 %w/w
(차폐된 물질 / 물리적
혼합물)		 6.32 / 9.8 8.42 / 19.6 28.57 / 24.5
캡슐화 효율 a) % 35.5 57.0 -16.6
총 표면적 m2/g 2.61 ± 0.14 2.16 ± 0.08 2.18 ± 0.07
삼투질농도 b) mOsm/L < LOD < LOD < LOD
응집 c ) kPa 1.53 2.80 3.24
a) 계산: ((% 요오드 분자 × % API) / 100) - % 검출된 요오드) / (% 요오드 분자 × % API / 100).
음성 값은 예상된 것보다 많은 요오드가 검출되었음을 의미한다.
b) 15 mg I / mL의 농도에서 측정된 값.
c) 300 mg I / mL의 농도로 물 중에서 팽윤된 분말을 가지고 측정을 수행하였다.
SEM 영상 결과를 도 12에 나타낸다.
실시예 12: 분무 건조를 통한 이오헥솔의 캡슐화
표 8은 HPMCAS를 사용한 이오헥솔-함유 제제에 대한, 분무 건조 조건, 각각의 공정 수율, 및 특성을 요약한다.
시험 1 2 3
공급 용액 파라미터
총 고체 g 20.0 20.0 20.0
이오헥솔 g 4.0 8.0 10.0
HPMCAS g 16.0 12.0 10.0
아세톤 g 180.0 180.0 180.0
C_feed %w/w 10.0 10.0 10.0
Agent/중합체 비 20:80 40:60 50:50
분무 건조 파라미터
노즐 mm
T_in ℃
T_out ℃
F_feed g/min
F_atomiz mL/min
R_atomiz -
F_drying m3/min		 1.2
143.3 ± 0.1
80.7 ± 1.2
6.5
25.0
3.8
0.45		 1.2
142.1 ± 0.1
80.1 ± 0.3
6.5
25.0
1.2
0.45		 1.2
143.2 ± 0.0
79.3 ± 0.2
6.5
25.0
1.2
0.45
공정 생산량 및 수율
수율 g
수율 (wet basis) % w/w		 11.9
59.0		 12.8
64.0		 10.3
51.5
공정 결과
SEM-EDS에 의한 요오드 %w/w
(차폐된 물질 / 물리적
혼합물)		 0 / 9.3 12.59 / 18.5 6.18 / 23.2
캡슐화 효율 a) % 100.0 32.1 73.4
총 표면적 m2/g 1.66 ± 0.06 1.21 ± 0.04 2.24 ± 0.06
삼투질농도 b) mOsm/L - < LOD 15
응집 c ) kPa 2.18 - -
a) 계산: ((% 요오드 분자 × % API) / 100) - % 검출된 요오드) / (% 요오드 분자 × % API / 100).
b) 15 mg I / mL의 농도에서 측정된 값.
c) 300 mg I / mL의 농도로 물 중에서 팽윤된 분말을 가지고 측정을 수행하였다.
SEM 영상은 시험 1 및 2에 대해서는 10 ㎛ 이하의 입자 크기, 시험 3에 대해서는 더 작은 입자 크기를 나타낸다. 약 30 ㎛ 직경을 갖는 구형 입자가 모든 시험에서 관찰되며, 시험 3에서 그 수는 감소한다(도 13).
실시예 13: 실시예 9-12의 결과 분석
분무 건조에 의해 얻어진 거의 모든 마이크로캡슐화 물질에 대하여 높은 캡슐화 효율을 얻었다. 또한, 분무 건조를 통한 마이크로캡슐화에 의해 제조된 모든 물질은, 상대적으로 낮은, 유사한 표면적을 제공하였다.
순수한 조영제에 대하여 얻어진 개선점을 평가하기 위하여, 상이한 제제에 대하여 삼투질농도 값을 측정하였다. 이오파미돌 및 이오헥솔의 삼투질농도(mOsmol)를 300 mg I / mL 및 15 mg I / mL의 농도에서 측정하였으며(표 9), 혈액의 삼투질농도와 비교하였다.
300 mg I/mL에서의 mOsmol 15 mg I/mL에서의 mOsmol
이오파미돌(원료) 572 30
이오헥솔(원료) 413 36
혈액 285-310 ND
실시예 9, 시험 2 (40 % w/w load) ND 11
실시예 10, 시험 2 (40 % w/w load) ND < 검출 한계
실시예 11, 시험 2 (40 % w/w load) ND < 검출 한계
실시예 9, 시험 3 (50 % w/w load) ND 7
실시예 9, 시험 3 (50 % w/w load) ND < 검출 한계
실시예 11, 시험 3 (50 % w/w load) ND 15
ND: 비 측정
분무 건조 방법에 의해 제조된 본 발명의 마이크로캡슐화된 물질은 50% 이상 삽투압을 감소시켰다. 또한, 본 발명의 몇가지 물질은 장비의 검출 한계 아래의 삼투압을 가졌다.
300 mg I/mL(위장관 조영에서 사용되는 표준 투여량)에서 물에서 팽윤된 마이크로캡슐화물의 응집을 분말 레오미터(FT4, Freeman사)를 사용하여 평가하였다. 그 결과를 도 14에 나타낸다. 특정 이론에 구애됨이 없이, 상기 API 함량에서 응집의 증가는 300 mg I /mL로 셋팅된 API의 총 농도와 관련되는 것으로 생각된다.
실시예 14: 초음파 노즐을 사용한 분무 건조를 통한 이오파미돌의 캡슐화
마이크로캡슐화 효율에 있어서 액적 크기의 영향을 평가하기 위하여, 분무 건조 시험을 초음파 노즐(ultrasonic nozzle)을 사용하여 반복하였다. 표 10은 HPMCAS를 사용한 이오파미돌-함유 제제에 대한, 분무 건조 조건, 각각의 공정 수율, 및 특성을 요약한다. 도 14는 SEM 영상 결과를 나타낸다.
시험 1 2 3
공급 용액 파라미터
총 고체 g 60.0 40.0 40.0
이오파미돌 g 12.0 16.0 20.0
HPMCAS g 48.0 24.0 20.0
아세톤 g 1140.0 760.0 760.0
C_feed %w/w
(용액중 중합체)		 5.0 5.0 5.0
Agent/중합체 비 20:80 40:60 50:50
분무 건조 파라미터
노즐 (형태)
T_in ℃
T_out ℃
F_feed g/min
Potency_atomiz W
F_drying m3/min		 초음파
100.1 ± 0.1
74.6 ± 0.2
5.0
5.5 ± 0.5
0.45		 초음파
79.0 ± 0.1
60.1 ± 0.2
5.0
3.0 ± 0.5
0.45		 초음파
82.2 ± 0.2
59.8 ± 0.1
5.0
3.0 ± 0.5
0.45
공정 생산량 및 수율
수율 g
수율 (wet basis) % w/w		 26.6
44.3		 23.8
59.5		 27.6
69.0
공정 결과
SEM-EDS에 의한 요오드 %w/w
(차폐된 물질 / 물리적
혼합물)		 5.23 / 9.8 11.34 / 19.6 17.93 / 24.5
캡슐화 효율 a) % 46.6 42.1 26.8
a) 계산: ((% 요오드 분자 × % API) / 100) - % 검출된 요오드) / (% 요오드 분자 × % API / 100).
실시예 15: 초음파 노즐을 사용한 분무 건조를 통한 이오파미돌의 캡슐화
표 11은 유드라짓 L-100을 사용한 이오파미돌-함유 제제에 대한, 분무 건조 조건, 각각의 공정 수율, 및 특성을 요약한다. SEM 영상은 약 100 ㎛ 이하의 직경을 갖는 입자를 나타내었다. 또한, SEM 영상은 입자의 쉘(shell) 내부에 대부분의 API가 잡혀있음(entrapped)을 나타내었다.
시험 1 2 3
공급 용액 파라미터
총 고체 G 40.0 40.0 40.0
XR01 G 8.0 16.0 20.0
유드라짓 L-100 G 32.0 24.0 20.0
에탄올 G 760.0 760.0 760.0
C_feed %w/w
(용액중 중합체)		 5.0 5.0 5.0
Agent/중합체 비 20:80 40:60 50:50
분무 건조 파라미터
노즐 (형태)
T_in ℃
T_out ℃
F_feed g/min
Potency_atomiz W
F_drying m3/min		 초음파
116.0 ± 0.1
79.9 ± 0.1
5.0
3.0 ± 0.5
0.45		 초음파
118.1 ± 0.2
79.8 ± 0.3
5.0
3.0 ± 0.5
0.45		 초음파
117.0 ± 0.2
79.7 ± 0.1
5.0
2.6 ± 0.5
0.45
공정 생산량 및 수율
수율 G
수율 (wet basis) % w/w		 28.8
72.0		 23.9
59.8		 27.9
69.8
공정 결과
SEM-EDS에 의한 요오드 %w/w
(차폐된 물질 / 물리적
혼합물)		 5.85 / 9.8 13.70 / 19.6 18.30 / 24.5
캡슐화 효율 a) % 40.3 30.1 25.3
a) 계산: ((% 요오드 분자 × % API) / 100) - % 검출된 요오드) / (% 요오드 분자 × % API / 100).
실시예 16: 초음파 노즐을 사용한 분무 건조를 통한 이오파미돌의 마이크로캡슐화
표 12는 HPMCAS를 사용한 이오파미돌-함유 제제에 대한, 분무 건조 조건, 각각의 공정 수율, 및 특성을 요약한다. 도 14는 SEM 영상 결과를 나타낸다.
시험 1 2 3
공급 용액 파라미터
총 고체 g 40.0 40.0 40.0
XR02 g 8.0 16.0 20.0
HPMCAS g 32.0 24.0 20.0
아세톤 g 760.0 760.0 760.0
C_feed %w/w
(용액중 중합체)		 5.0 5.0 5.0
Agent/중합체 비 20:80 40:60 50:50
분무 건조 파라미터
노즐 (형태)
T_in ℃
T_out ℃
F_feed g/min
Potency_atomiz W
F_drying m3/min		 초음파
80.0 ± 0.1
59.8 ± 0.1
5.0
3.0 ± 0.5
0.45		 초음파
80.0 ± 0.1
59.8 ± 0.1
5.0
3.0 ± 0.5
0.45		 초음파
80.0 ± 0.2
59.8 ± 0.1
5.0
3.0 ± 0.5
0.45
공정 생산량 및 수율
수율 g
수율 (wet basis) % w/w		 26.9
67.3		 26.0
65.0		 27.1
67.8
공정 결과
SEM-EDS에 의한 요오드 %w/w
(차폐된 물질 / 물리적
혼합물)		 9.47 / 9.3 14.89 / 18.5 17.41 / 23.2
캡슐화 효율 a) % -2.1 19.7 24.9
a) 계산: ((% 요오드 분자 × % API) / 100) - % 검출된 요오드) / (% 요오드 분자 × % API / 100).
음성 값은 예상된 것보다 많은 요오드가 검출되었음을 의미한다.
실시예 17: 초음파 노즐을 사용한 분무 건조를 통한 이오파미돌의 캡슐화
이오헥솔(XR02)을 현탁액으로 유지시키면서 유드라짓 L-100을 용해시키기 위하여 사용된 용매 시스템은 3.0 %w/w의 탈이온수를 갖는 아세톤이었다. 표 13은 유드라짓 L-100을 사용한 이오헥솔-함유 제제에 대한, 분무 건조 조건, 각각의 공정 수율, 및 특성을 요약한다.
시험 1 2 3
공급 용액 파라미터
총 고체 g 40.0 40.0 40.0
XR02 g 8.0 16.0 20.0
유드라짓 L-100 g 32.0 24.0 20.0
아세톤(3 %w/w 물 함유) g 760.0 760.0 760.0
C_feed %w/w
(용액중 중합체)		 5.0 5.0 5.0
Agent/중합체 비 20:80 40:60 50:50
분무 건조 파라미터
노즐 (형태)
T_in ℃
T_out ℃
F_feed g/min
Potency_atomiz W
F_drying m3/min		 초음파
80.0 ± 0.1
60.0 ± 0.1
5.0
3.0 ± 0.5
0.45		 초음파
80.1 ± 0.1
59.9 ± 0.1
5.0
3.0 ± 0.5
0.45		 초음파
80.0 ± 0.1
59.9 ± 0.1
5.0
3.0 ± 0.5
0.45
공정 생산량 및 수율
수율 G
수율 (wet basis) % w/w		 31.9
79.8		 32.7
81.8		 30.5
76.3
공정 결과
SEM-EDS에 의한 요오드 %w/w
(차폐된 물질 / 물리적
혼합물)		 6.06 / 9.3 15.5 / 18.5 19.05 / 23.2
캡슐화 효율 a) % 34.6 16.3 17.8
a) 계산: ((% 요오드 분자 × % API) / 100) - % 검출된 요오드) / (% 요오드 분자 × % API / 100).
여기에서 기술된 실시예 및 구현예는 설명만을 목적으로 한 것이며, 다양한 변화 또는 변경이 본 기술분야의 당업자에 의해 제시되며, 이는 본 출원의 정신 및 범위 및 첨부된 청구범위내에 포함되어야 한다는 것이 이해된다. 여기서 인용된 모든 공개문헌, 특허, 및 특허출원은 모든 목적을 위하여 참고문헌으로 여기에 포함된다.

Claims (41)

  1. 요오드성 조영제 및 1종 이상의 맛-차폐제를 포함하는 경구 제제로서, 상기 요오드성 조영제 및 상기 맛-차폐제가 고체 입자로 제제화된 경구 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조영제가 이오파미돌, 이오헥솔, 또는 이오딕사놀인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조영제가 약 90 중량% 이하로 존재하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 맛-차폐제가 1종 이상의 중합체, 계면활성제, 당, 및 향미제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함하고, 상기 첨가제가 중합체, 계면활성제, 지질 또는 왁스, 지방산, 당, 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자의 직경이 약 1 내지 약 500 ㎛인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 0.5 내지 100 m2/g의 표면적을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 약 500 kPa 이하의 입자대 입자 응집 및 피크 생부착 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 등장성 또는 저장성인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 최적화된 통과 시간 및/또는 응집, 및/또는 입자 크기, 및/또는 표면적, 및/또는 점도, 및/또는 맛/복용용이성을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 경구 제제:
    (a) 1종 이상의 요오드성 조영제 및 1종 이상의 맛-차폐제를 포함하는 용융 혼합물을 노즐에 공급하는 단계;
    (b) 상기 용융 혼합물을 액적으로 분무하는 단계; 및
    (c) 상기 액적을 입자로 냉각하는 단계.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 맛-차폐제가 계면활성제 및 중합체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 1종 이상의 맛-차폐제가 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  14. 제12항에 있어서, 상기 맛-차폐제가 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  15. 제12항에 있어서, 상기 맛-차폐제가 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  16. 하기 단계를 포함하는 제1항 내지 제10항 및 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 제제의 제조방법:
    (a) 1종 이상의 요오드성 조영제 및 1종 이상의 맛-차폐제를 포함하는 용융 혼합물을 노즐에 공급하는 단계;
    (b) 상기 용융 혼합물을 액적으로 분무하는 단계; 및
    (c) 상기 액적을 입자로 냉각하는 단계.
  17. 제16항에 있어서, 1종 이상의 첨가제를 선택적으로 포함하는 1종 이상의 요오드성 조영제를 단계(a) 전에 용융하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 용융이 약 20 내지 약 250 ℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 노즐이 로터리, 가압, 유체 또는 초음파 배향인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 냉각이 가스 혹은 액체의 흐름에 의해 촉진되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 가스 혹은 액체의 흐름이 약 -40 내지 약 100 ℃의 초기 온도에서인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 가스 혹은 액체의 흐름이 용융 스프레이 방향에 대하여 동류 혹은 역류인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 가스 혹은 액체의 흐름이 질소, 공기, 이산화탄소, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 가스의 흐름인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 가스 혹은 액체의 흐름이 액체 이산화탄소 또는 액체 질소를 포함하는 액체의 흐름과 조합된 가스의 흐름인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 경구 제제:
    (a) 1종 이상의 요오드화제 및 1종 이상의 맛-차폐제를 용매 또는 용매 혼합물 중에서 혼합하여 용액 또는 현탁액을 얻는 단계;
    (b) 상기 용액 또는 현탁액을 건조 챔버로 공급하고 분무하여 액적을 얻는 단계; 및
    (c) 상기 액적을 입자로 건조하는 단계.
  26. 제25항에 있어서, 상기 1종 이상의 맛-차폐제가 계면활성제 및 중합체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  27. 제26항에 있어서, 상기 1종 이상의 맛-차폐제가 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  28. 제26항에 있어서, 상기 맛-차폐제가 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  29. 제26항에 있어서, 상기 맛-차폐제가 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  30. 하기 단계를 포함하는 제1항 내지 제10항 및 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항의 제제의 제조방법:
    (a) 1종 이상의 요오드화제 및 1종 이상의 맛-차폐제를 용매 또는 용매 혼합물 중에서 혼합하여 용액 또는 현탁액을 얻는 단계;
    (b) 상기 용액 또는 현탁액을 건조 챔버로 공급하고 분무하여 액적을 얻는 단계; 및
    (c) 상기 액적을 입자로 건조하는 단계.
  31. 제30항에 있어서, 상기 건조가 가스의 흐름에 의해 촉진되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 건조가 약 20 내지 약 300 ℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공급이 로터리, 가압, 유체 또는 초음파 배향의 노즐에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 건조가 가스의 흐름에 의해 촉진되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 가스 혹은 액체의 흐름이 용융 스프레이 방향에 대하여 동류인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 가스의 흐름이 질소, 공기, 이산화탄소, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 가스의 흐름이 뜨거운 질소인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 위장관의 조영을 위한 제1항 내지 제15항 및 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 경구 제제의 사용.
  39. 제38항에 있어서, 상기 위장관이 상부 위장관인 것을 특징으로 하는 사용.
  40. 제1항 내지 제15항 및 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 경구 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 위장관 조영 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 위장관이 상부 위장관인 것을 특징으로 하는 방법.
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