KR20120094178A - 레바프라잔-함유 나노입자를 포함하는 경구투여용 약학 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

레바프라잔-함유 나노입자를 포함하는 경구투여용 약학 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 특정 양이온성 고분자; 및 유기산 또는 무기산을 포함하는 레바프라잔-함유 나노입자를 포함하는, 경구투여용 약학 조성물, 및 그의 제조방법을 제공한다.

Description

레바프라잔-함유 나노입자를 포함하는 경구투여용 약학 조성물 및 그의 제조방법{Pharmaceutical compositions comprising revaprazan-containing nanoparticles and processes for the preparation thereof}
본 발명은 레바프라잔-함유 나노입자를 포함하는 경구투여용 약학 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 특정 양이온성 고분자; 및 유기산 또는 무기산을 포함하고, 1000 nm 이하의 평균 입자경을 갖는, 레바프라잔-함유 나노입자를 포함하는, 경구투여용 약학 조성물, 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
레바프라잔(revaprazan)은 화학명이 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(5,6-dimethyl-2-(4-fluorophenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)pyrimidine)으로서 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이며, 염산 등을 포함한 산 부가염 형태로 사용될 수 있다 (국제특허공개 제WO96/05177호, 제WO97/42186호, 제WO98/18784호 등).
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레바프라잔 또는 그의 염은 위벽 세포에 존재하는 프로톤 펌프(H+/K+ ATPase)의 H+/K+ 교환부위에 가역적으로 결합하여 위관강 내로의 H+ 의 분비를 경쟁적으로 억제한다. 레바프라잔 또는 그의 염은 H+/K+ ATPase의 특정 부위에 결합하여, H+의 수송을 차단하고, 위관강으로의 산 분비를 억제함으로써, 위내 pH(intragastric pH)를 상승시킨다. 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와 달리, 레바프라잔 또는 그의 염은 위내에서의 약물의 산 활성화(acid activation) 또는 프로톤 펌프의 분비 상태에 의존하지 않는다. 따라서, 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와의 상이한 기전에 근거하여, 레바프라잔 또는 그의 염은 위산 펌프 길항제(Acid Pump Antagonist, APA)로 분류된다.
레바프라잔은 물에 대한 용해도가 0.2 mg/mL 이하로 용해도가 매우 낮고, pH 1~12 완충액에서는 물보다 용해도가 낮으며, 이의 고유용출속도 또한 0.0086 mg/min/cm2으로 느리다. 이런 낮은 용해도와 느린 고유용출속도로 인해 위장관에서 용출이 저조하여 경구투여 시 체내 흡수율이 상대적으로 낮다. 또한, 레바프라잔은 강한 부착응집성을 가짐으로써, 정제나 캡슐제 등으로 제제화할 경우 펀치, 다이 등에 부착되어 제제공성이 낮다는 문제점이 있다. 이러한 레바프라잔의 문제점을 해결하기 위하여, 국제특허공개 제WO08/078922호는 레바프라잔의 입자표면을 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제 등으로 표면수식하여 고체분산체로 제조한 경구용 제제를 개시한 바 있다.
본 발명은 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 특정 양이온성 고분자; 및 유기산 또는 무기산을 사용하여, 나노입자화함으로써, 레바프라잔 또는 그의 염의 낮은 제제가공성, 용해도, 용출율, 및 생체이용률을 효과적으로 개선한 경구 투여용 약학 조성물 및 그의 제조방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 레바프라잔-함유 나노입자를 포함하는 경구투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (i) 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 공중합체[copolymer of butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl)methacrylate, and methyl methacrylate], 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트(polyvinylacetal diethylamino acetate), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자; 및 (iii) 유기산 또는 무기산을 포함하고, 1000 nm 이하의 평균 입자경을 갖는, 레바프라잔-함유 나노입자를 포함하는, 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 경구투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 고분자의 함량은 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 5 ~ 50 중량부의 범위일 수 있다. 또한, 상기 유기산 또는 무기산은 시트르산, 올레인산, 개미산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 인산, 황산 및 염산으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 그 함량은 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 10 ~ 250 중량부의 범위일 수 있다.
상기 레바프라잔-함유 나노입자는 자당지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 다이스테아레이트의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜화 인지질, 폴리에틸렌 글리콜화 콜레스테롤, 폴리에틸렌 글리콜화 비타민 A, 및 알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 계면활성제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 계면활성제의 함량은 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 1 ~ 25 중량부의 범위일 수 있다.
또한, 상기 레바프라잔-함유 나노입자는 카라게닌, 젤라틴, 한천, 전분, 카세인, 사이클로덱스트린, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산, 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) (i) 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 공중합체[copolymer of butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl)methacrylate, and methyl methacrylate], 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자; (iii) 유기산 또는 무기산; 및 (iv) 선택적으로 계면활성제를 물에 분산시키는 단계, (b) 단계(a)에서 얻어진 분산액; 또는 단계(a)에서 얻어진 분산액에 약학적으로 허용가능한 결합제를 용해시켜 얻어진 분산액을 습식-분쇄(wet-grinding)하는 단계, 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액을, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 결합제, 희석제, 붕해제, 또는 이들의 혼합물과 함께, 건조하는 단계를 포함하는, 1000 nm 이하의 평균 입자경을 갖는 레바프라잔-함유 나노입자를 함유하는, 과립 또는 분말 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 습식-분쇄는 디스퍼젼 밀(dispersion mill); 고속 교반기; 또는 고압균질기를 사용하여 수행될 수 있으며, 바람직하게는 볼 밀(ball mill), 진동식 밀, 또는 비드 밀(bead mill) 등의 디스퍼젼 밀을 사용하여 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 단계(c)의 상기 건조는, 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액; 혹은 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액에 결합제를 용해시켜 얻어진 분산액을, 분무건조기 또는 유동층 과립기 중에서, 분무건조함으로써 수행될 수 있다. 다른 구현예에서, 단계(c)의 상기 건조는, 유동층 과립기 중에서 약학적으로 허용가능한 희석제, 붕해제, 또는 희석제와 붕해제와의 혼합물을 유동시키면서, 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액 또는 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액에 결합제를 용해시켜 얻어진 분산액을 분무하여 건조시킴으로써, 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 결합제는 카라게닌, 젤라틴, 한천, 전분, 카세인, 사이클로덱스트린, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산, 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 제조방법에 의해 얻어진 과립 또는 분말을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 타정하는 단계를 포함하는, 정제 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 제조방법에 의해 얻어진 과립 또는 분말을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 캡슐제에 충진하는 단계를 포함하는, 캡슐제 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 의해, 특정 고분자 및 유기산을 사용하여 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 습식-분쇄(wet-grinding) 방법으로 나노입자화하였을 때, 얻어진 분산액; 및 이로부터 얻어진 건조 분말이 수성 매질 중에 재분산시 레바프라잔의 입자 크기가 나노수준으로 유지될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 당류 등의 분산보조제(혹은 분산안정화제)의 사용 없이도, 분말화 공정 전후에 레바프라잔의 입자 크기를 나노수준으로 안정적으로 유지시킬 수 있어, 효율적인 제제화가 가능하다. 또한, 본 발명에 따른 나노입자는 용해도를 현저하게 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 부착응집성을 효과적으로 개선할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 나노입자를 함유한 약학 조성물은 현저하게 개선된 용출율 및 생체이용률을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 레바프라잔 또는 그의 염의 단위 제형당 함량을 낮출 수 있어, 제제화가 용이하고 환자의 잘못된 복용(고용량 복용)에 의한 부작용 발생 가능성을 줄일 수 있다.
도 1은 실시예 8에서 제조한 레바프라잔 나노입자 분산액; 상기 분산액을 분무건조하여 얻어진 분말; 및 실시예 17의 레바프라잔 나노입자를 함유하는 과립을 증류수에 각각 재분산시켰을 때의 레바프라잔의 입자경을 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 레바프라잔 염산염, 실시예 17, 19에서 제조한 레바프라잔 나노입자를 함유하는 과립, 및 비교예 1의 (2), 3에서 제조한 분말에 대한 pH 1.2 액 중에서의 용해도 측정 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 20에서 제조한 정제와 시판제제인 레바넥스TM 200 mg 정제의 pH 1.2 액에서의 용출율을 측정한 결과를 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따라 제조된 레바프라잔 나노입자(실시예 8의 분무건조된 분말)의 생체이용률을 평가한 결과를 나타낸다. 비교를 위하여, 실시예 8에서 분무건조를 수행하기 전의 습식-분쇄된 분산액에 대해서도 생체이용률을 시험을 수행한 결과를 함께 나타내었다.
본 명세서에서, "나노입자"라 함은 약 1000 nm 이하, 바람직하게는 10~1000 nm, 더욱 바람직하게는 10~500 nm의 평균 입자경을 갖는 입자를 말한다. '수성매질 중의 분산액 형태의 나노입자' 또는 '나노입자를 함유한 수성매질 중의 분산액'이라 함은, 상기 평균 입자경을 갖는 입자가 물, 인산식염완충액 등의 수성매질에 분산되어 있는 것을 말한다. 또한, '분말 형태의 나노입자' 또는 '나노입자 분말'이라 함은 분말 자체가 상기 평균 입자경을 안정하게 가질뿐만 아니라, 분말을 수성 매질(물, 인산식염완충액 등) 또는 체액(body fluid)에 재분산시켰을 때, 상기 평균 입자경을 갖는 입자가 안정하게 분산되어 있는 것을 말한다. 상기 재분산은 수성매질 또는 체액에 손으로 가볍게 진탕하거나 혹은 10분 이내의 초음파 처리를 통해 이루어 질 수 있다. 상기 평균 입자경은 광산란법, 검경법, 또는 다른 적당한 방법에 의해 측정될 수 있다.
"안정한", "안정하게" 또는 "안정하게 분산된" 이라 함은 (1) 입자의 크기가 반데르왈스 인력 등의 입자간 인력과 Ostwald Ripening으로 인하여 유의성 있게 응결 또는 응집하지 않거나 또는 입자 크기가 시간이 경과함에 따라 유의적으로 증가하지 않는 것; (2) 응결 또는 응집하더라고 쉽게 재분산되며 나노입자의 평균 입자경이 1000 nm 이하를 유지하는 것; 및/또는 (3) 나노입자가 화학적으로 안정한 것, 중 하나 이상을 의미한다.
본 발명에 의해, 특정 고분자 및 유기산을 사용하여 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 습식-분쇄(wet-grinding) 방법으로 나노입자화하였을 때, 얻어진 분산액; 및 이로부터 얻어진 건조 분말이 수성 매질 중에 재분산시 레바프라잔의 입자 크기가 나노수준으로 유지될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 당류 등의 분산보조제(혹은 분산안정화제)의 사용 없이도, 분말화 공정 전후에 레바프라잔의 입자 크기를 나노수준으로 안정적으로 유지시킬 수 있어, 효율적인 제제화가 가능하다. 또한, 본 발명에 따른 나노입자는 용해도를 현저하게 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 부착응집성을 효과적으로 개선할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 나노입자를 함유한 약학 조성물은 현저하게 개선된 용출율 및 생체이용률을 나타낸다. 일반적으로 부착응집력이 큰 약물에 있어서, 입자크기가 작아질 수록 입자간의 부착응집력이 증가되고, 강한 응집으로 인하여 용출이 감소됨에도 불구하고, 부착응집성이 매우 큰 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 나노입자화하였을 때, 용출속도 및 생체이용률이 증가된다는 것은 매우 놀라운 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 레바프라잔 또는 그의 염의 단위 제형당 함량을 낮출 수 있어, 제제화가 용이하고 환자의 잘못된 복용(고용량 복용)에 의한 부작용 발생 가능성을 줄일 수 있다.
본 발명은 (i) 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 공중합체[copolymer of butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl)methacrylate, and methyl methacrylate], 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자; 및 (iii) 유기산 또는 무기산을 포함하고, 1000 nm 이하의 평균 입자경을 갖는, 레바프라잔-함유 나노입자를 포함하는, 경구투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 치료학적으로 유효한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 정제, 캡슐제 등의 단위 제제 당 10~500 mg의 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 레바프라잔의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 황산염, 인산염, 질산염, 캠포설폰산염, 치오시안산염 등을 포함한 다양한 산부가염 형태일 수 있으며, 바람직하게는 레바프라잔 염산염일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 함유되는 나노입자는 특정한 양이온성 고분자를 포함하며, 나노입자를 수성 매질 중에 재분산시 입자를 나노수준으로 안정하게 재분산시키도록 기능한다. 특히, 상기 특정 양이온성 고분자는 레바프라잔과의 화학적 반응으로 인한 예상치 못한 침전 가능성을 최소화시킬 수 있다. 상기 양이온성 고분자는 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 공중합체, 바람직하게는 부틸 메타크릴레이트 1 중량부, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 2 중량부, 및 메틸 메타크릴레이트의 1 중량부의 공중합체[Poly(butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl)methacrylate, methyl methacrylate)][예를 들어, 유드라짓 E(Eudragit E)], 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트(polyvinylacetal diethylamino acetate), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 양이온성 고분자의 함량은 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 5 ~ 50 중량부의 범위, 바람직하게는 6 ~ 40 중량부의 범위일 수 있다.
또한, 상기 유기산 또는 무기산은 고분자의 용해 또는 수성 매질 중에서의 분산을 도우며, 고형 분말의 제조 후 레바프라잔 입자를 나노수준으로 안정하게 재분산시키는 것을 돕는 기능을 한다. 상기 유기산 또는 무기산은 시트르산(무수 시트르산, 시트르산 1수화물을 포함), 올레인산, 개미산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 인산, 황산 및 염산으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 아세트산, 염산, 또는 구연산일 수 있다. 상기 유기산 또는 무기산의 함량은 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 10 ~ 250 중량부, 바람직하게는 15 ~ 250 중량부의 범위일 수 있다.
상기 레바프라잔-함유 나노입자는 선택적으로 계면활성제를 추가로 포함할 수 있으며, 레바프라잔 및 고분자의 수성 매질 중에서의 분산을 도우며, 고형 분말의 제조 후 레바프라잔 입자를 나노수준으로 안정하게 재분산시키는 것을 돕는 기능을 한다. 상기 계면활성제는 자당지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 트윈(Tweens) 등), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(예를 들어, 폴록사머, 폴록사민 등), 수크로스 스테아레이트와 수크로스 다이스테아레이트의 혼합물(예를 들어, 크로데타스(Crodestas) F-110 등), 폴리에틸렌 글리콜화 인지질(pegylated phospholipid), 폴리에틸렌 글리콜화 콜레스테롤(pegylated cholesterol), 폴리에틸렌 글리콜화 비타민 A(pegylated vitamin A), 및 알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 자당지방산 에스테르, 알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 및/또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체일 수 있다. 상기 계면활성제의 함량은 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 1 ~ 25 중량부의 범위, 바람직하게는 1.5 ~ 25 중량부의 범위일 수 있다.
또한, 상기 레바프라잔-함유 나노입자는 선택적으로 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 결합제는 카라게닌, 젤라틴, 한천, 전분, 카세인, 사이클로덱스트린, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산, 및 알긴산나트륨으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 본 발명에 의해, 결합제를 첨가하여 과립화(예를 들어, 유동층 과립기를 사용한 분무-건조를 통한 과립화)를 수행하더라도, 과립에 존재하는 레바프라잔 또는 그의 염을 나노입자 수준으로 유지시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 상기 레바프라잔-함유 나노입자는 분말형태를 거치지 않고 직접 과립 형태로 제조될 수도 있다.
본 발명은 또한, (a) (i) 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 공중합체, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자; (iii) 유기산 또는 무기산; 및 (iv) 선택적으로 계면활성제를 물에 분산시키는 단계, (b) 단계(a)에서 얻어진 분산액; 또는 단계(a)에서 얻어진 분산액에 약학적으로 허용가능한 결합제를 용해시켜 얻어진 분산액을 습식-분쇄(wet-grinding)하는 단계, 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액을, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 결합제, 희석제, 붕해제, 또는 이들의 혼합물과 함께, 건조하는 단계를 포함하는, 1000 nm 이하의 평균 입자경을 갖는 레바프라잔-함유 나노입자를 함유하는, 과립 또는 분말 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
단계(a)에서 (i) 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 고분자; (iii) 유기산 또는 무기산; 및 (iv) 계면활성제는 상기에서 설명한 바와 같다. 상기 (i) 내지 (iii) 또는 (i) 내지 (iv)를 물에 분산시키는 단계는 각각의 성분들을 물(바람직하게는 정제수 등)에 가하고 통상의 방법으로 용해 또는 분산시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 분산은 통상의 메카니컬 교반기를 이용하여 수행될 수 있다. 상기 물의 사용량은 이어지는 습식-분쇄 공정을 수행하기에 적합한 용적을 갖는 한 크게 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 물의 사용량은 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 약 30배 내지 70배 중량의 물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법은 단계(a)에서 얻어진 분산액; 또는 단계(a)에서 얻어진 분산액에 약학적으로 허용가능한 결합제를 용해시켜 얻어진 분산액을 습식-분쇄(wet-grinding)하는 단계[즉, 단계(b)]를 포함한다.
상기 습식-분쇄는 디스퍼젼 밀(dispersion mill); 고속 교반기; 또는 고압균질기(high pressure homogenizer)를 사용하여 수행될 수 있으며, 바람직하게는 볼 밀(ball mill), 진동식 밀, 또는 비드 밀(bead mill) 등의 디스퍼젼 밀을 사용하여 수행될 수 있다. 고압균질기를 사용하여 습식-분쇄를 수행할 경우, 10000~50000 psi의 고압으로 일정한 크기의 내경으로 이루어진 반응 챔버를 통과시킴으로써 수행될 수 있으며, 상기 고압균질기로는 Microfludizer? (Microfludics), MicroDebee? (Bee International) 또는 APV Micron Lab 40? (APV Deutschland GmbH) 등을 사용할 수 있다. 상기 습식-분쇄 처리 시간은 크게 제한되는 것은 아니며, 처리시간이 길어질수록 더욱 작고 균일한 입자경을 갖는 레바프라잔의 입자를 얻을 수 있다. 상기 습식-분쇄된 분산액은 24시간 이상 보관하여도 응집 또는 침전이 형성되지 않고 안정한 분산액의 형태를 유지한다.
상기 습식-분쇄는 단계(a)에서 얻어진 분산액을 상기한 방법에 따라 습식-분쇄함으로써 수행되거나; 혹은 단계(a)에서 얻어진 분산액에 약학적으로 허용가능한 결합제를 용해시켜 얻어진 분산액을 상기한 방법에 따라 습식-분쇄함으로써 수행될 수 있다. 상기한 바와 같이, 결합제를 첨가하여 과립화(예를 들어, 유동층 과립기를 사용한 분무-건조를 통한 과립화)를 수행하더라도, 과립에 존재하는 레바프라잔 또는 그의 염을 나노입자 수준으로 유지시킬 수 있다. 상기 결합제는 단계(b) 및/또는 이어지는 단계(c)에서 가해질 수 있다. 상기 결합제는 카라게닌, 젤라틴, 한천, 전분, 카세인, 사이클로덱스트린, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산, 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액을, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 결합제, 희석제, 붕해제, 또는 이들의 혼합물과 함께, 건조하는 단계[즉, 단계(c)]를 포함한다.
상기 건조는 감압건조, 동결건조, 분무건조 등의 통상의 건조방법을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 필요할 경우, 건조 공정을 수행하기 전에, 여과, 원심분리 등의 공정을 수행할 수도 잇다. 상기 건조는 바람직하게는 동결건조 또는 분무건조에 의해 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 분무건조에 의해 수행될 수 있다. 상기 분무건조는 통상의 분무건조기, 유동층 과립기, 원통과립기, 고속회전 과립기 등을 사용하여 수행될 수 있으며, 얻어진 생성물은 분말 또는 과립의 형태를 가질 수 있다.
일 구현예에서, 상기 건조는, 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액; 혹은 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액에 결합제를 용해시켜 얻어진 분산액을, 분무건조기 또는 유동층 과립기 중에서, 분무건조함으로써 수행될 수 있다. 상기 결합제의 종류는 상기에서 설명한 바와 같다.
다른 구현예에서, 상기 건조는, 유동층 과립기 중에서 약학적으로 허용가능한 희석제, 붕해제, 또는 희석제와 붕해제와의 혼합물을 유동시키면서, 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액 또는 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액에 결합제를 용해시켜 얻어진 분산액을 분무하여 건조시킴으로써, 수행될 수 있다. 상기 희석제로는 칼슘 카보네이트, 사이클로덱스트린, 칼슘 설페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 미결정셀룰로오즈, 셀룰로오즈, 말토덱스트린, 락토즈, L-히드록시프로필셀룰로오즈, 전분, 호화 전분, 만니톨, 수크로즈, 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는 미결정 셀룰로오스 및/또는 락토즈를 사용할 수 있다. 또한, 상기 붕해제로는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 키틴, 키토산, 중합된 한천 아크릴아마이드, 자일란(xylan), 스멕타(smecta), 알긴산 또는 알긴산염, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 폴라크릴린 칼륨, 크로스카멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol, CLD-2), 전분, 호화 전분, 카복시메틸 전분, 젤란 검, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글라이콜산 나트륨 (Primojel 및 Explotab), 크로스포비돈(폴리플라스돈 (Polyplasdone)-X1R, 폴리플라스돈-XL 10R, Kollidon CL)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 크로스포비돈 및/또는 전분 글라이콜산 나트륨을 사용할 수 있다. 상기 결합제는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명은 또한, 상기 제조방법에 의해 얻어진 과립 또는 분말을 사용하여, 정제 또는 캡슐제 등의 고형 제제(solid formulation) 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 얻어진 과립 또는 분말을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 타정하는 단계를 포함하는, 정제 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 얻어진 과립 또는 분말을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 캡슐제에 충진하는 단계를 포함하는, 캡슐제 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다. 상기 정제 또는 캡슐제 제조에 사용되는 약학적으로 허용가능한 첨가제는 미결정 셀룰로오즈, 칼슘 카보네이트, 사이클로덱스트린, 칼슘 설페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 미결정셀룰로오즈, 셀룰로오즈, 말토덱스트린, 락토즈, L-히드록시프로필셀룰로오즈, 전분, 호화 전분, 만니톨, 수크로즈, 및 소르비톨 등의 희석제; 저치환도히드록시프로필셀룰로 오스(L-HPC), 키틴, 키토산, 중합된 한천 아크릴아마이드, 자일란(xylan), 스멕타(smecta), 알긴산 또는 알긴산염, 크로스카멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol, CLD-2), 전분, 호화 전분, 카복시메틸 전분, 젤란 검, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글라이콜산 나트륨 (Primojel 및 Explotab), 크로스포비돈(폴리플라스돈 (Polyplasdone)-X1R, 폴리플라스돈-XL 10R, Kollidon CL) 등의 붕해제; 에어로실, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제 등을 포함한다. 상기 타정 및 충진은 통상의 약제학적 공정에 의해 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예 및 시험예에서, 레바프라잔 염산염은 WO97/42186에 따른 제조방법으로 제조된 것을 사용하였으며, 제조된 레바프라잔 염산염의 평균 입자경은 약 2 ~ 4 ㎛의 범위이다. 달리 표기하지 않는 한, 하기 실시예 및 시험예에서 사용된 레바프라잔 염산염은 약 2 ~ 4 ㎛의 범위 평균 입자경을 갖는 화합물이다.
실시예 1. 나노입자 제조
유드라짓 E(Eudragit E) 3 g, 1N 염산 15 g, 및 레바프라잔 염산염 10 g을 증류수 178 g 중에 메카니컬 교반기를 이용하여 용해 또는 분산시켰다. 얻어진 분산액에 평균입경 0.3 mm의 지르코니아 비드를 가하고, Netzch Mill (Netzsch Inc)을 이용하여 실온(약 25℃)에서, 2700 rpm으로 약 2시간 동안 습식-분쇄하였다. 비드를 제거하여 얻어진 분산액을 분무건조기(Mini spray dryer, Buchi 190)를 사용하여 분무건조하여 분말을 제조하였다. 상기 분무건조 조건은 다음과 같다. 주입공기온도(inlet air temperature): 135~145 ℃, 분무속도: 4~8 ml/min, 출구공기온도(outlet air temperature): 70~78℃.
상기 공정에서, 습식-분쇄 후 얻어진 분산액 중 0.3 ml을 증류수 10 ml에 재분산시킨 시험용액(시험용액-1) 및 상기 분무건조하여 얻어진 분말 0.03 g을 증류수 10 ml에 재분산시킨 시험용액(시험용액-2)을 대상으로 각각 Malvern사의 Zetasizer nanoZS를 이용하여 동적광산란법(Dynamic Light Scattering)을 통해 입자경을 측정하였다. 상기 재분산은 손으로 가볍게 진탕하여 수행하였다. 그 결과, 습식-분쇄 후 얻어진 분산액을 증류수에 재분산시켰을 때의 레바프라잔의 평균 입자경은 205±4.5 nm이었으며, 분무건조하여 얻어진 분말을 증류수에 재분산시켰을 때의 레바프라잔의 평균 입자경은 255±7.3 nm 이었다. 상기 결과로부터, 습식-분쇄를 통하여 얻어진 분산액; 및 이로부터 얻어진 건조 분말은 수성 매질 중에 재분산시 레바프라잔의 입자 크기가 나노수준으로 유지됨을 알 수 있다.
실시예 2 내지 7. 나노입자 제조 및 평가
하기 표 1의 성분 및 함량으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 습식-분쇄된 분산액과 건조 분말을 제조하였다. 또한, 실시예 1과 동일한 방법으로 증류수에 재분산시켰을 때, 레바프라잔의 입자크기를 측정하였다. 그 결과는 표 1과 같다.
약물
(레바프라잔 염산염)		 고분자 산/염기 평균 입자경
분산액 건조분말
실시예 2 10 g 유드라짓 E 4 g 1N 염산 25 g 188.3 nm 203.5 nm
실시예 3 10 g 유드라짓 E 2 g 1N 염산 5 g 214.2 nm 279.4 nm
실시예 4 10 g 유드라짓 RL 4 g 1N 염산 5 g 나노입자 제조 안됨
실시예 5 10 g 유드라짓 L 4 g 1N NaOH 10g 나노입자 제조 안됨
실시예 6 10 g 유드라짓 S 4 g 1N NaOH 10g 나노입자 제조 안됨
실시예 7 10 g AEA* 3 g 구연산 10 g 230.4 nm 291.5 nm
* AEA: 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트
상기 표 1의 결과로부터, 유드라짓 E와 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트를 사용할 경우, 당류 등의 분산보조제의 사용 없이도, 분말화 공정(즉, 분무건조 공정) 전후에 레바프라잔의 입자 크기가 나노수준으로 유지됨을 알 수 있다.
실시예 8. 나노입자 제조 및 평가
유드라짓 E 6 g, 자당지방산 에스테르(Roto Ester L 1695, 미쯔비시사, 일본) 3 g, 1N 염산 20 g, 및 레바프라잔 염산염 30 g을 증류수 241 g 중에 메카니컬 교반기를 이용하여 용해 또는 분산시켰다. 얻어진 분산액에 평균입경 0.3 mm의 지르코니아 비드를 가하고, Netzch Mill (Netzsch Inc)을 이용하여 실온(약 25℃)에서, 2450 rpm으로 약 3시간 동안 습식-분쇄하였다. 비드를 제거하여 얻어진 분산액을 분무건조기(Mini spray dryer, Buchi 190)를 사용하여 분무건조하여 분말을 제조하였다. 상기 분무건조 조건은 다음과 같다. 주입공기온도(inlet air temperature): 140~150 ℃, 분무속도: 3~10 ml/min, 출구공기온도(outlet air temperature): 70~78℃.
실시예 1과 동일한 방법으로, 습식-분쇄 후 얻어진 분산액 및 분무건조하여 얻어진 분말을 증류수에 재분산시켜 입도 분포를 측정한 결과는 도 1과 같다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 습식-분쇄 후 얻어진 분산액의 평균 입자경은 186.3±2.5 nm 이었으며, 입자 크기 정규 분포 곡선에서 90%에 해당하는 입자경(D90%)은 396 nm 이었다. 분무건조하여 얻어진 분말의 평균 입자경은 201.0±5.0 nm이었으며, D90%은 396 nm 이었다. 상기 결과로부터, 상기 습식-분쇄를 통하여 얻어진 분산액; 및 이로부터 얻어진 건조 분말은, 당류 등의 분산보조제의 사용 없이도, 분말화 공정(즉, 분무건조 공정) 전후에 레바프라잔의 입자 크기가 나노수준으로 유지됨을 알 수 있다.
실시예 9 내지 16. 나노입자 제조 및 평가
하기 표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 8과 동일한 방법으로 습식-분쇄된 분산액과 건조 분말을 제조하였다. 또한, 실시예 1과 동일한 방법으로 증류수에 재분산시켰을 때, 레바프라잔의 입자크기를 측정하였다. 그 결과는 표 2와 같다.
약물
(레바프라잔 염산염)		 고분자 산 계면활성제 평균 입자경
분산액 건조분말
실시예 9 30 g Eudragit
E 4g		 1N 염산 50g Tween 80 0.5g 205 nm 258 nm
실시예 10 80 g Eudragit
E 16g		 1N 염산 50g 자당지방산 에스테르 8g 194 nm 211 nm
실시예 11 30 g Eudragit
E 6g		 1N 염산 20g TPGS** 3g 210 nm 245 nm
실시예 12 30 g Eudragit
E 5g		 구연산 10g 자당지방산 에스테르 6g 196 nm 234 nm
실시예 13 30 g Eudragit
E 2g		 1N 염산 5g 폴록사머 188 2g 225 nm 263 nm
실시예 14 40 g AEA* 8g 1N 염산 20g 자당지방산 에스테르 6g 196 nm 258 nm
실시예 15 30 g AEA* 8g 1N 염산 40g 자당지방산 에스테르 5g 170 nm 196 nm
실시예 16 30 g AEA* 4g 구연산 20g TPGS** 3g 205 nm 276 nm
* AEA: 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트
** TPGS: 알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트
비교예 1. 나노입자 제조 및 평가
(1) 셀룰로오스 유도체(히드록시프로필메틸세룰로오스)를 사용한 나노입자의 제조 및 평가
히드록시프로필메틸세룰로오스 2 g, 자당지방산 에스테르(Roto Ester L 1695, 미쯔비시사, 일본) 1 g, 및 레바프라잔 염산염 10 g을 증류수 187 g 중에 메카니컬 교반기를 이용하여 용해 또는 분산시켰다. 얻어진 분산액을 사용하여, 실시예 8과 동일한 방법으로 분산액 및 분무건조 분말을 제조한 다음, 재분산시의 입자 크기를 측정하였다. 그 결과, 분산액의 평균 입자경은 234.3±2.9 nm 이었으며, D90%는 342 nm 인 반면, 분무건조하여 얻어진 분말의 평균 입자경은 547.3±8.7 nm 이었으며, D90%은 4800 nm 이었다.
(2) 셀룰로오스 유도체(히드록시프로필세룰로오스)를 사용한 나노입자의 제조 및 평가
히드록시프로필세룰로오스 2 g, 자당지방산 에스테르(Roto Ester L 1695, 미쯔비시사, 일본) 0.1 g, 및 레바프라잔 염산염 10 g을 증류수 187.9 g 중에 메카니컬 교반기를 이용하여 용해 또는 분산시켰다. 얻어진 분산액을 사용하여, 실시예 8과 동일한 방법으로 분산액 및 분무건조 분말을 제조한 다음, 재분산시의 입자 크기를 측정하였다. 그 결과, 분산액의 평균 입자경은 233.3±5.8 nm이었으며, D90%는 396 nm 인 반면, 분무건조하여 얻어진 분말의 평균 입자경은 727.7±89.9 nm 이었으며, D90%은 4150 nm 이었다.
상기 (1) 및 (2)의 결과로부터, 셀룰로오스 유도체를 사용한 경우, 분산액 중에서는 레바프라잔 염산염이 나노수준의 크기로 존재하나, 이를 분무건조하여 분말로 제조할 경우, 입자의 응집이나 성장이 일어남을 알 수 있다.
비교예 2. 나노입자 제조 및 평가 (분산안정화제 사용)
히드록시프로필메틸세룰로오스 2 g, 자당지방산 에스테르(Roto Ester L 1695, 미쯔비시사, 일본) 1 g, 및 레바프라잔 염산염 10 g을 증류수 187 g 중에 메카니컬 교반기를 이용하여 용해 또는 분산시켰다. 얻어진 분산액에 평균입경 0.3 mm의 지르코니아 비드를 가하고, Netzch Mill (Netzsch Inc)을 이용하여 실온(약 25℃)에서, 2450 rpm으로 약 3시간 동안 습식-분쇄하였다. 비드를 제거하여 얻어진 분산액에 레바프라잔 염산염 중량 대비 100 중량%, 200 중량%의 백당(sucrose)을 첨가한 후, 분무건조기(Mini spray dryer, Buchi 190)를 사용하여 분무건조하여 분말을 제조하였다. 상기 분무건조 조건은 실시예 8과 동일하다.
얻어진 분무건조 분말에 대하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 재분산시의 입자 크기를 측정하였다. 그 결과, 백당을 약물 중량 대비 100 중량% 첨가한 분말의 평균 입자경은 330.0±11.1 nm 이었으며, D90%은 825 nm 이었다. 백당을 약물 중량 대비 200 중량% 첨가한 분말의 평균 입자경은 223.7±3.1 nm 이었으며, D90%은 495 nm 이었다. 상기 결과로부터, 백당을 균질화된 분산액에 첨가하여, 분무건조하여 얻어진 분말은 재분산성이 향상되었지만, 거의 모든 입자를 나노수준으로 재분산시키기 위해서는 약물 중량 대비 약 200 중량% 이상의 많은 양의 백당이 필요함을 알 수 있다.
비교예 3. 레바프라잔 함유 고체분산체 제조
국제특허공개 제WO08/078922호에 개시된 방법에 따라 레바프라잔 함유 고체분산체를 제조하였다. 10g의 폴리비닐피롤리돈, 60g의 자당지방산 에스테르, 20g의 크레모포어 RH40, 및 20g의 폴록사머 407을 2,100ml의 정제수에 가하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 메카니컬 교반기로 교반하면서, 레바프라잔 100g을 가하여 현탁시켰다. 얻어진 현탁액을 분무건조기(Mini spray dryer, Buchi 190)를 사용하여 입구온도(Inlet temperature) 120~130℃, 출구온도(outlet temperature) 80~90℃의 조건으로 분무-건조하여 고체분산체를 제조하였다.
실시예 17. 과립의 제조 및 평가
실시예 8과 동일한 방법으로 습식-분쇄를 수행한 후, 비드를 제거하여 분산액을 얻었다. 유동층 과립기(fluid bed granulator, mini Glatt, Glatt 사) 중에서 28.5 g의 미결정셀룰로오즈와 1.5 g의 크로스포비돈의 혼합물을 유동시키면서, 상기 분산액 200 g을 분무하여 건조시켜 과립을 제조하였다. 유동층 과립기의 조건은 다음과 같다. 주입공기온도: 60~75 ℃, 분사압력: 0.5-1.5 bar.
얻어진 과립 약 0.09 g을 증류수 10 ml에 손으로 가볍게 진탕하여 재분산시킨 후, Malvern사의 Zetasizer nanoZS를 이용하여 입자경을 측정하였으며, 그 결과는 도 1과 같다. 도 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 분산액에 존재하는 레바프라잔 나노입자는 유동층 과립기를 이용하여 과립을 제조함에 있어서 입자의 응집이나 침전으로 인한 입자의 크기 증가가 나타나지 않았다. 따라서 과립에 존재하는 레바프라잔은 나노수준의 입자 크기를 유지하는 것을 확인할 수 있다.
실시예 18. 결합제를 함유한 분산액의 분무건조 및 평가
실시예 8과 동일한 방법으로 습식-분쇄를 수행한 후, 비드를 제거하여 분산액을 얻었다. 얻어진 분산액 100 g에 2 g의 폴리비닐피롤리돈을 미리 용해한 수용액 100 g을 첨가하여 결합제를 함유한 분산액 200 g을 제조하였다. 얻어진 분산액을 실시예 8과 동일한 방법으로 분무건조하여 분말을 제조한 후, 증류수에 재분산시켜 입자경을 측정하였다. 그 결과, 평균 입자경은 277.3±4.0 nm 이었으며, D90%은 459 nm이하이다. 상기 결과로부터, 결합제를 첨가하여 분무-건조를 수행하더라도, 분말에 존재하는 레바프라잔의 입자 크기에는 유의성 있는 변화가 없음을 알 수 있다.
실시예 19. 과립의 제조 및 평가
유드라짓 E 6 g, 자당지방산 에스테르(Roto Ester L 1695, 미쯔비시사, 일본) 3 g, 1N 염산 20 g, 및 레바프라잔 염산염 30 g을 증류수 241 g 중에 메카니컬 교반기를 이용하여 용해 또는 분산시켰다. 얻어진 분산액에 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스 3 g을 용해시킨 다음, 평균입경 0.3 mm의 지르코니아 비드를 가하고, Netzch Mill (Netzsch Inc)을 이용하여 실온(약 25℃)에서, 2450 rpm으로 약 3시간 동안 습식-분쇄하였다. 유동층 과립기(fluid bed granulator, mini Glatt, Glatt 사) 중에서 78 g의 미결정셀룰로오즈와 3.6 g의 크로스포비돈의 혼합물을 유동시키면서, 상기 분산액 200 g을 분무하여 건조시켜 과립을 제조하였다. 유동층 과립기의 조건은 실시예 17과 동일하다.
실시예 1과 동일한 방법으로, 유동층 과립기로 분무건조하여 얻어진 과립 0.09 g을 증류수 10 ml에 재분산시킨 시험용액에 대하여 입자경을 측정하였다. 그 결과, 평균 입자경은 255.1±6.0 nm이었으며, D90%은 약 459 nm 이었다. 상기 결과로부터, 결합제를 첨가하여 분무-건조를 수행하더라도, 과립에 존재하는 레바프라잔의 입자 크기에는 유의성 있는 변화가 없음을 알 수 있다.
실시예 20. 정제의 제조
실시예 17에서 제조한 과립 22.6 g, 미결정 셀룰로오즈 1.32 g, 전분글리콘산 나트륨 0.6 g, 크로스포비돈 0.6 g, 에어로실 0.6 g, 및 마그네슘 스테아레이트 0.28 g을 혼합한 후, 단발타정기를 사용하여 타정하여 레바프라잔 나노입자를 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 21 내지 23. 정제의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 20과 동일한 방법으로 레바프라잔 나노입자를 함유하는 정제를 제조하였다. 표 3의 함량은 1정당 함량(mg)을 나타낸다.
실시예 21 실시예 22 실시예 23
실시예 17의 과립 283 - -
실시예 19의 과립 - 566 283
미결정 셀룰로오즈 85 33 85
폴리플라스돈-XL 10R 12 15 -
전분글리콘산나트륨 12 15 -
Kollidon CL - - 24
에어로실 4 15 4
마그레슘 스테아레이트 4 7 4
총중량 400 651 400
시험예 1. 용해도 측정
레바프라잔 염산염, 실시예 17, 19에서 제조한 레바프라잔 나노입자를 함유하는 과립, 및 비교예 1의 (2), 3에서 제조한 분말에 대한 pH 1.2 액 중에서의 용해도 측정하였다. 50 ml의 pH 1.2 액이 들어 있는 비이커에 1g의 레바프라잔을 함유하는 시료를 넣고 25℃ 수욕상에서 2시간 동안 마그네틱 교반기로 강하게 교반하면서 10분, 30분, 60분, 120분 후 시료를 취하여, 0.1 ㎛ 시린지 필터로 여과한 후, 여과액을 메탄올로 희석하여 UV로 분석하였다. 그 결과는 도 2 및 표 4와 같다.
용해도 (2시간)
레바프라잔 염산염 15.9 μg/ml
실시예 17의 과립 956.6 μg/ml
실시예 19의 과립 2080.7 μg/ml
비교예 1의 (2)의 분말 415.2 μg/ml
비교예 3의 분말 282.5 μg/ml
도 2 및 표 4의 결과로부터, 본 발명에 따른 레바프라잔의 나노입자를 함유하는 과립은 용해도가 현저하게 향상되었음을 알 수 있다. 특히, 비교예 1의 (2)와 3의 분말에 비하여 본 발명에 따른 나노입자를 함유하는 과립은 약 10배 이상 레바프라잔의 용해도를 현저히 증가시키는 것을 확인하였다.
실험예 2. 부착성 및 응집성 시험
레바프라잔 염산염, 실시예 8의 분말, 및 실시예 17, 19에서 제조한 과립의 벌크 밀도(bulk density)와 탭 밀도 (tapped density)를 측정하여 압축성 (compressibility)을 평가하여 분체의 유동성을 평가하였으며, 그 결과는 하기 표 5와 같다.
% 압축성 유동성
레바프라잔 염산염 42.5% 매우 나쁘다
실시예 8의 분말 21.5% 좋은 편임
실시예 17의 과립 19.4% 좋다
실시예 19의 과립 20.1% 좋은 편임
%압축성 = (벌크 밀도- 탭 밀도)/벌크 밀도 × 100
상기 표 5의 결과로부터, 부착응집성이 매우 강한 레바프라잔 염산염은 압축성이 40% 이상으로 유동성이 매우 나쁜 분말임에 반해, 레바프라잔 나노입자를 함유하는 분말 및 과립은 흐름성이 개선되었고, 압축성이 증가됨을 알 수 있다.
시험예 3. 나노입자를 함유하는 정제의 용출시험
실시예 20에서 제조한 정제와 시판제제인 레바넥스TM 200 mg 정제를 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 수행하였다. 900 ml의 pH 1.2의 제1액을 시험액으로 하고, 시험액의 온도는 37±0.5℃, 패들 회전 속도는 50 rpm으로 설정하였다. 시료는 시험 개시 후 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120분에 용출시험액으로부터 4 ml을 취하여 0.2 ㎛ 시린지 필터로 여과한 후, 여과액을 메탄올로 희석하여 UV로 분석하였다. 그 결과는 도 3과 같다.
도 3의 결과로부터, 시판중인 레바넥스TM 200 mg 정제에 비해, 본 발명의 레바프라잔 나노입자를 함유하는 정제는 매우 우수한 용출률을 나타냄을 알 수 있다. 시판정제는 용출 개시 후 120 분에도 여전히 30% 미만의 용출을 보이는 반면, 실시예 20의 레바프라잔 나노입자를 함유하는 정제의 경우 초기 15분 동안에 약 90%이상 용출되었다. 이러한 용출의 증가는 레바프라잔의 용출속도뿐만 아니라 용해도 또한 증가하였음을 의미한다. 이는 본 발명의 레바프라잔 나노입자를 함유하는 정제가 높은 생체이용률을 나타낼 수 있다는 것을 시사한다. 즉, Han, K.S. 등의 보고(Han, K.S., Kim, Y.G., Yoo, J.K., Lee, J.W., and Lee, M.G., 1998. Pharmacokinetics of a new reversible proton pump inhibitor, YH1885, after intraveneous and oral administrations to rats and dogs: hepatic first-pass effect in rats. Biopharm. Drug Dispos., 19, 493-500)와 Li, H. 등의 보고(Li, H., Chung, S.J., Kim, D.C., Kim, H.S., Lee, J.W., and Shim, C.K., 2001. The transport of a reversible proton pump antagonist, 5,6-dimethyl-2-(4-fluorophenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-yl) pyrimidine hydrochloride (YH1885), across caco-2 cell monolayers. Drug Metab. Dispos., 29, 54-59)에 따르면, 레바프라잔의 낮은 생체이용률은 레바프라잔 자체의 낮은 용해도 및 소장의 투과도에 기인한다. 따라서, 본 발명의 레바프라잔 나노입자를 함유하는 정제가 초기 용출율(즉, 15분 동안의 용출률)이 높다는 것은 그만큼 소장 흡수 부위에서 유효농도가 높으므로, 높은 생체이용률을 나타낼 수 있음을 나타낸다.
시험예 4. 생체이용률 평가
12시간 동안 절식시킨 체중 200~230 g의 스프라그-도울리계 랫트(Sprague-Dawley rats) 3마리씩을 3군으로 나누어, 본 발명에 따라 제조된 레바프라잔 나노입자(실시예 8의 분무건조된 분말)의 생체이용률을 평가하였다. 비교를 위하여, 실시예 8에서 분무건조를 수행하기 전의 습식-분쇄된 분산액에 대해서도 생체이용률을 시험을 수행하였다.
제1군은 레바프라잔 염산염을 0.5% 메틸셀룰로오즈(MC) 수용액에 분산시켜 4 mg/kg의 용량으로 투여하였으며, 제2군은 실시예 8에서 제조한 습식-분쇄된 분산액을 4 mg/kg의 용량으로 투여하였으며, 제3군은 실시예 8에서 제조한 분무건조된 분말을 물에 재분산시켜 4 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 상기 투여는 경구용 존재를 이용하여 수행하였다. 투여 후, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 7 시간 후에 헤파린 처리된 주사기로 약 0.3 ml의 혈액을 채취하였다.
혈장 100 ㎕에 내부표준액(옥시부티닌(oxybutynin) 500 ng/ml 아세토나이트릴 용액) 200 ㎕를 가하고 혼합한 후, 13,000rpm에서 10분간 원심분리하였다. 상등액 150 ㎕를 취하여 이동상 350 ㎕에 희석한 후 LC/MS/MS를 이용하여 다음과 같이 분석하였다. 얻어진 혈중 농도 프로파일은 도4와 같으며, 약물속도론적 파라미터는 표6과 같다.
- 검출기: Agilent 610 mass spectrometer (Agilent, USA)
- 칼럼: Zorbax C18 (2.1x50 mm, 1.9 ㎛)
- 이동상: 10 mM 암모늄 포르메이트(pH 7.4):아세토니트릴=15:85 (v/v)
- 유속: 0.3 ml/min
- 주입량: 2 ㎕
- MS/MS 조건
MRM mode: 레바프라잔(m/z 363.1 245.1) 옥시부티닌 (m/z 358.2 142.1)
제1군
(0.5% 분산액)		 제2군
(실시예 8의 분산액)		 제3군
(실시예 8의 분말)
AUC0-7hr (ng·hr/ml) 347.1±33.0 669.2±107.6 648.1±56.7
Cmax (ng/ml) 113.2±35.7 239.6±71.9 207.4±21.8
Tmax (hr) 0.8±0.3 1.3±0.9 0.8±0.2
도 4 및 상기 표 6의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조한 습식-분쇄된 분산액 및 이로부터 얻어진 나노입자는 0.5% 메틸셀룰로오즈 수용액에 분산된 레바프라잔 현탁액에 비해, Cmax는 각각 약 2.1 및 1.8배 더 높았으며, AUC0-7hr 값 또한 각각 약 1.9 및 1.9배 더 높았다. 상기 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 나노입자는 레바프라잔의 생체이용률을 현저히 증가시키는 것을 알 수 있다.

Claims (15)

  1. (i) 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 공중합체[copolymer of butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl)methacrylate, and methyl methacrylate], 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자; 및 (iii) 유기산 또는 무기산을 포함하고, 1000 nm 이하의 평균 입자경을 갖는, 레바프라잔-함유 나노입자를 포함하는, 경구투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고분자의 함량이 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 5 ~ 50 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는, 경구투여용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기산 또는 무기산이 시트르산, 올레인산, 개미산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 인산, 황산 및 염산으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구투여용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 유기산 또는 무기산의 함량이 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 10 ~ 250 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는, 경구투여용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 레바프라잔-함유 나노입자가 자당지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 다이스테아레이트의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜화 인지질, 폴리에틸렌 글리콜화 콜레스테롤, 폴리에틸렌 글리콜화 비타민 A, 및 알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 계면활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구투여용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 계면활성제의 함량이 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 1 ~ 25 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는, 경구투여용 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레바프라잔-함유 나노입자가 카라게닌, 젤라틴, 한천, 전분, 카세인, 사이클로덱스트린, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산, 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구투여용 약학 조성물.
  8. (a) (i) 레바프라잔 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 부틸 메타크릴레이트와 (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 공중합체[copolymer of butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl)methacrylate, and methyl methacrylate], 폴리비닐아세탈 디에틸아미노 아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자; (iii) 유기산 또는 무기산; 및 (iv) 선택적으로 계면활성제를 물에 분산시키는 단계,
    (b) 단계(a)에서 얻어진 분산액; 또는 단계(a)에서 얻어진 분산액에 약학적으로 허용가능한 결합제를 용해시켜 얻어진 분산액을 습식-분쇄(wet-grinding)하는 단계, 및
    (c) 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액을, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 결합제, 희석제, 붕해제, 또는 이들의 혼합물과 함께, 건조하는 단계
    를 포함하는, 1000 nm 이하의 평균 입자경을 갖는 레바프라잔-함유 나노입자를 함유하는, 과립 또는 분말 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 단계(b)의 상기 습식-분쇄가 디스퍼젼 밀(dispersion mill); 고속 교반기; 또는 고압균질기를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 습식-분쇄가 디스퍼젼 밀을 사용하여 수행되고, 상기 디스퍼젼 밀이 볼 밀(ball mill), 진동식 밀, 또는 비드 밀(bead mill)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제8항에 있어서, 단계(c)의 상기 건조가, 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액; 혹은 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액에 결합제를 용해시켜 얻어진 분산액을, 분무건조기 또는 유동층 과립기 중에서, 분무건조함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제8항에 있어서, 단계(c)의 상기 건조가, 유동층 과립기 중에서 약학적으로 허용가능한 희석제, 붕해제, 또는 희석제와 붕해제와의 혼합물을 유동시키면서, 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액 또는 단계(b)에서 얻어진 습식-분쇄된 분산액에 결합제를 용해시켜 얻어진 분산액을 분무하여 건조시킴으로써, 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 결합제가 카라게닌, 젤라틴, 한천, 전분, 카세인, 사이클로덱스트린, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산, 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 얻어진 과립 또는 분말을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 타정하는 단계를 포함하는, 정제 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법.
  15. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 얻어진 과립 또는 분말을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 캡슐제에 충진하는 단계를 포함하는, 캡슐제 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법.
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