CN105899189A - 造影掩味制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种包含碘化显像剂和至少一种掩味剂的口服固体颗粒制剂，其表现出改善的生物粘附性，并且还可用于胃肠道的成像。

Description

造影掩味制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年12月4日递交的美国临时申请第61/911,950号的优先权，在此通过援引将其整体并入。
技术领域
本公开提供了一种包含碘化显像剂和至少一种掩味剂的口服固体颗粒制剂，其表现出改善的生物粘附性，并且还可用于胃肠道的成像。
背景技术
硫酸钡和碘化造影剂是用来增强计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MR)或常规放射摄影成像(X射线)诊断的造影剂的实例。在胃肠道放射摄影应用中，造影剂应当提供胃肠粘膜的均匀涂层，且不与肠分泌物相互作用且不会吸收。由于在水中的低溶解性，硫酸钡通常用来使食道、胃、小肠和大肠可视化。不过，硫酸钡通常具有不悦的味道，该味道取决于患者摄入的硫酸钡溶液的确切组成。另外，硫酸钡的存在使得饮品具有略带酸性的灼烧感。硫酸钡溶液的消耗常被患者认为是放射摄影扫描中最差的部分。
诸如碘苯六醇(iohexol)和碘异酞醇(iopamidol)等碘化造影剂是主要静脉内使用(例如用来改善血管和淋巴结的可视化)的水溶性材料。由于其在水中的溶解性，碘化造影剂尚未普遍用于上胃肠道放射摄影应用中。
发明内容
在宽泛的方面中，本发明提供了包含碘化显像剂和至少一种掩味剂的制剂。这些制剂适于口服施用，并具有优化的生物粘附性以及其他特性，例如通过时间、粘聚力(cohesion)、粒径、表面积、粘性和味道/风味，使其特别可用于胃肠道放射摄影应用。
因此，本发明的一个方面提供了一种口服制剂，其包含碘化显像剂和至少一种掩味剂，其中，所述碘化显像剂和所述掩味剂被配制成固体颗粒。
另一方面，本发明提供了本文所述的口服制剂，其通过包括以下步骤的方法制得：
(a)将包含一种或多种碘化显像剂和一种或多种掩味剂的熔融混合物供给至喷嘴；
(b)将所述熔融混合物雾化为液滴；并且
(c)将所述液滴冷却为颗粒。
另一方面，本发明提供了本文所述的口服制剂，其通过包括以下步骤的方法制得：
(a)将一种或多种碘化显像剂和一种或多种掩味剂在溶剂或溶剂混合物中混合，以获得溶液或悬浮液；
(b)将所述溶液或悬浮液供给并雾化至干燥室中，以获得液滴；并且
(c)将所述液滴干燥为颗粒。
另一方面，本发明提供了一种对患者的胃肠道成像的方法，其包括对所述患者施用本发明的口服制剂。本发明还提供了本发明的口服制剂在胃肠道成像中的应用。
附图说明
图1示出了对开环模式的实验室规模喷雾干燥器例举的喷雾凝结实验设置。
图2示出了对试验性规模喷雾干燥器(具有次级干燥步骤)例举的喷雾干燥实验设置。
图3显示了通过使用ATO5进行喷雾凝结而制得的碘异酞醇的囊化的偏振光显微(PLM)图像。
图4显示了通过使用ATO5进行喷雾凝结而制得的碘异酞醇的囊化的扫描电子显微(SEM)图像。
图5和图6分别显示了通过使用Eudragit L-100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)进行喷雾干燥而制得的碘异酞醇分散体的PLM和SEM图像。
图7显示了通过使用乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)进行喷雾干燥而制得的碘异酞醇分散体的SEM图像。
图8显示了通过使用Eudragit L-100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)进行喷雾干燥而制得的碘苯六醇分散体的SEM图像。
图9显示了通过使用HPMCAS进行喷雾干燥而制得的碘苯六醇分散体的SEM图像。
图10和图11分别显示了通过使用HPMCAS进行喷雾干燥而制得的微囊化碘异酞醇的PLM和SEM图像。
图12显示了通过使用Eudragit L-100进行喷雾干燥而制得的微囊化碘异酞醇的SEM图像。
图13显示了通过使用HPMCAS进行喷雾干燥而制得的微囊化碘苯六醇的SEM图像。
图14显示了以FT4粉体流变仪在300mg碘/mL下测得的本发明的材料的粘聚力值。
图15显示了通过使用HPMCAS经超声喷嘴进行喷雾干燥的碘异酞醇的微囊化的SEM图像。
具体实施方式
在描述所公开的材料和方法之前，要理解的是本文所述的各个方面不限于特定的实施方式或配置，并且显然可以改变。还要理解的是，本文所用的术语仅出于描述特定方面的目的，并且除非在文本中进行具体限定，否则其不旨在具有限制性。
考虑到本发明，本文描述的方法和活性材料可以由本领域普通技术人员进行配置来达到所需的需求。通常，所公开的方法和材料提供了成像应用、特别是胃肠道成像应用中的改善。例如，在某些方面中，本发明的口服制剂具有优化的下述特性，例如通过时间(transit time)、粘聚力、生物粘附性、粒径、表面积、粘性、渗透压和味道/风味。在一些实施方式中，本发明的制剂还具有改善的囊化效率。在其他实施方式中，本发明的制剂是等渗的或低渗的。
本发明的口服制剂包含碘化显像剂和至少一种掩味剂，其中，所述碘化显像剂和所述掩味剂被配制成固体颗粒。
本领域技术人员将意识到，水溶性碘化显像剂在其施用后可以在体内探测到。在一个实施方式中，碘化显像剂是包含一个或多个碘取代基的有机或高分子化合物。特别有用的碘化显像剂包括但不限于：碘异酞醇(1-N,3-N-双(1,3-二羟基丙-2-基)-5-[(2S)-2-羟基丙酰胺基]-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酰胺，也称为Iopamiro、Isovue、Iopamiron和Niopam)、碘苯六醇(1-N,3-N-双(2,3-二羟基丙基)-5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酰胺，也称为欧乃派克(Omnipaque))或碘克沙醇(5-{N-[3-(N-{3,5-双[(2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基]-2,4,6-三碘苯基}乙酰胺基)-2-羟基丙基]乙酰胺基}-1-N,3-N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酰胺，也称为威视派克(Visipaque))。本领域普通技术人员将知晓，可以使用其他碘化显像剂。在某些实施方式中，本发明的碘化显像剂是碘异酞醇或碘苯六醇。在其他实施方式中，本发明的碘化显像剂是碘异酞醇。在另一实施方式中，本发明的碘化显像剂是碘苯六醇。
取决于例如口服制剂的所需最终性质，碘化显像剂可以以各种含量提供。例如，在一些实施方式中，本文所述的碘化显像剂以口服制剂的约0.1重量％～约90重量％存在。在一些实施方式中，本文所述的碘化显像剂以下述量存在：约0.1重量％～约85重量％、或约0.1重量％～约80重量％、或约0.1重量％～约75重量％、或约0.1重量％～约70重量％、或约0.1重量％～约60重量％、或约0.1重量％～约50重量％、或约10重量％～约90重量％、或约10重量％～约85重量％、或约10重量％～约80重量％、或约10重量％～约75重量％、或约10重量％～约70重量％、或约10重量％～约60重量％、或约10重量％～约50重量％、或约0.1重量％～约50重量％、或约1重量％～约50重量％、或约5重量％～约50重量％、或约20重量％～约50重量％、或约30重量％～约50重量％、或约40重量％～约50重量％、或约10重量％～约45重量％、或约20重量％～约45重量％、或约10重量％～约40重量％、或约20重量％～约40重量％、或至多10重量％、或至多约20重量％、或至多约30重量％、或至多约40重量％、或至多约50重量％。在一个实施方式中，基于口服制剂，碘化显像剂以约0.5重量％～约75重量％存在。在另一实施方式中，基于口服制剂，碘化显像剂以约0.5重量％～约90重量％存在。在另一实施方式中，基于口服制剂，碘化显像剂以至多约50重量％存在。
在一个实施方式中，掩味剂选自表面活性剂、糖、增味剂和聚合物。取决于所需的制剂，掩味剂可以不同。在一些实施方式中，本发明的口服制剂可以进一步包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂可以选自由表面活性剂、脂质或蜡、脂肪酸、糖、增味剂和聚合物组成的组。取决于所需的制剂，赋形剂可以不同。
合适的掩味剂和/或合适的赋形剂以及本发明的口服制剂要使用的量的选择在本领域技术人员使用常规试验和实验的技能内。
适用于本发明的口服制剂的表面活性剂、脂质或蜡和脂肪酸包括但不限于，氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨聚糖的单脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、亚烷基二醇脂肪酸单酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸单酯、聚氧乙烯甘油三蓖麻酸酯、聚乙二醇35蓖麻油聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖的单脂肪酸酯、PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖硬脂酸酯、甘油基山嵛酸酯氢化棕榈油、氢化棉花籽油、羊毛脂、单烷基甘油酯、二烷基甘油酯和三烷基甘油酯、聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯(例如)、棕榈酸硬脂酸甘油酯鲸蜡醇、聚甘油基二异硬脂酸酯、甘油基硬脂酸酯、棕榈酸、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸和马来酸、羊毛脂、黄蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、微晶蜡、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠，或它们的组合。
本发明的口服制剂中可用的糖和增味剂包括但不限于，阿司帕坦、可压缩糖、葡聚糖结合剂、右旋糖酐、糊精、右旋糖、麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、右旋糖、乳糖、甘露醇、葡糖蔗糖、麦芽糖、糖精钠、山梨糖醇、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、木糖醇以及诸如香蕉、葡萄、香草、樱桃、桉树油、薄荷醇、橙子、薄荷油、覆盆子、草莓和西瓜等口味剂。
所述口服制剂中可以包含一种或多种聚合物。聚合物提供了生物粘附强度，并可有助于口服制剂的其他性质。本领域技术人员将意识到，聚合物有助于口服制剂的生物粘附强度、粘度和施用特性。因此，本领域技术人员将意识到，聚合物的选择将对诸如其他赋形剂等其他成分的选择有影响。采用常规试验和实验，本领域技术人员会确定聚合物的合适选择和所要使用的量。
适用于本发明的口服制剂的聚合物包括但不限于，N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基内酰胺的共聚物、纤维素酯、纤维素醚、聚氧化烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖、多糖、N-乙烯吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙二醇/聚乙烯基已内酰胺/聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物(例如)、聚乙烯基吡咯烷酮、羟基烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素酯、琥珀酸纤维素酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、琥珀酸羟丙基甲基纤维素酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(例如HPMCAS)、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如L 100)、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)、交联的聚丙烯酸(例如)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜胶、半乳甘露聚糖或黄原胶，或它们的组合。
根据例如其制造方法和所需的最终用途，本文描述的口服制剂可以以多种不同的粒径提供。例如，在一些实施方式中，本文描述的口服制剂的粒径范围为约1μm～约500μm、或约1μm～约400μm、或约1μm～约300μm、或约1μm～约250μm、或约1μm～约200μm、或约5μm～约500μm、或约5μm～约400μm、或约5μm～约300μm、或约5μm～约250μm、或约10μm～约500μm、或约10μm～约250μm、或约50μm～约500μm、或约50μm～约400μm、或约50μm～约300μm、或约50μm～约250μm、或约100μm～约250μm、或约1μm～约100μm、或约2μm～约100μm、或约5μm～约100μm、或约1μm～约50μm、或约2μm～约50μm、或约5μm～约50μm、或约10μm～约50μm、或约20μm～约50μm、或约30μm～约50μm、或约5μm～约40μm、或约5μm～约30μm、或约5μm～约25μm、或约5μm～约20μm、或约2μm～约40μm、或约2μm～约30μm、或约2μm～约25μm、或约2μm～约20μm。在多种实施方式中，本文描述的口服制剂的粒径以直径计为至多约5μm、或至多约10μm、或至多约20μm、或至多约40μm、或至多约50μm、或至多约75μm、或至多约100μm或至多约150μm、或至多约200μm、或至多约250μm、或至多约300μm、或至多约400μm、或至多约500μm。在特定的实施方式中，本文描述的口服制剂的粒径范围以直径计为约5μm～约50μm。在其他特定实施方式中，本文描述的口服制剂的粒径范围以直径计为约1μm～约50μm。在其他实施方式中，本文描述的口服制剂的粒径范围以直径计为约1μm～约100μm。在特定的实施方式中，本文描述的口服制剂的粒径范围为约50μm～约300μm。在其他特定实施方式中，本文描述的口服制剂的粒径范围为约50μm～约250μm。在其他实施方式中，本文描述的口服制剂的粒径范围为约100μm～约250μm。鉴于本文描述的方法，本领域普通技术人员可以为口服制剂提供所需的粒径。
类似地，根据例如其制造方法和所需的最终用途，本文描述的口服制剂颗粒可以以多种不同的表面积提供。表面积使用Brunauer-Emmett-Teller(BET)表面积法测量。在一些实施方式中，本文描述的口服制剂的表面积范围为约0.5m2/g～约400m2/g、或约1m2/g～约400m2/g、或约5m2/g～约400m2/g、或约10m2/g～约400m2/g、或约50m2/g～约400m2/g、或约70m2/g～约400m2/g、或约100m2/g～约400m2/g、或约200m2/g～约400m2/g、或约300m2/g～约400m2/g、或约1m2/g～约300m2/g、或约10m2/g～约300m2/g、或约50m2/g～约300m2/g、或约70m2/g～约300m2/g、或约100m2/g～约300m2/g、或约200m2/g～约300m2/g、或约100m2/g～约250m2/g、或约1m2/g～约200m2/g、或约10m2/g～约200m2/g、或约50m2/g～约200m2/g、或约70m2/g～约200m2/g、或约100m2/g～约200m2/g。在其他实施方式中，本文描述的口服制剂的表面积范围为约0.5m2/g～约10m2/g、或约1m2/g～约10m2/g、或约2.5m2/g～约10m2/g、或约5m2/g～约10m2/g、或约0.5m2/g～约9m2/g、或约0.5m2/g～约8m2/g、或约0.5m2/g～约7m2/g、或约0.5m2/g～约5m2/g、或约0.75m2/g～约9m2/g、或约0.75m2/g～约8m2/g、或约0.75m2/g～约7m2/g、或约0.75m2/g～约5m2/g、或约1m2/g～约9m2/g、或约1m2/g～约8m2/g、或约1m2/g～约7m2/g、或约1m2/g～约5m2/g、或约1.5m2/g～约7m2/g、或约1.5m2/g～约5m2/g、或约2m2/g～约7m2/g、或约2m2/g～约5m2/g、或约0.5m2/g～约4m2/g、或约0.75m2/g～约4m2/g、或约1m2/g～约4m2/g、或约1.5m2/g～约4m2/g、或约2m2/g～约4m2/g、或约0.5m2/g～约3m2/g、或约0.75m2/g～约3m2/g、或约1m2/g～约3m2/g、或约1.5m2/g～约3m2/g、或约2m2/g～约3m2/g、或约0.5m2/g～约2.5m2/g、或约0.75m2/g～约2.5m2/g、或约1m2/g～约2.5m2/g、或约1.5m2/g～约2.5m2/g、或约2m2/g～约2.5m2/g、或至多约1m2/g、或至多约2m2/g、或至多约3m2/g、或至多约4m2/g、或至多约5m2/g、或至多约10m2/g、或至多约50m2/g、或至多约100m2/g、或至多约200m2/g、或至多约300m2/g。在一个实施方式中，本文描述的口服制剂的表面积为约0.5m2/g～约5m2/g。在另一实施方式中，本文描述的口服制剂的表面积为约1m2/g～约5m2/g。在另一实施方式中，本文描述的口服制剂的表面积为约2m2/g～约4m2/g。鉴于本文描述的方法，本领域普通技术人员可以为口服制剂提供所需的表面积。
根据例如制造颗粒的方法和所需的最终用途，本文描述的口服制剂颗粒可以具有多种不同的颗粒间粘聚力和峰值生物粘附强度。使用流变法测量颗粒间粘聚力和峰值生物粘附强度。例如，在一些实施方式中，本文描述的口服制剂的颗粒间粘聚力和峰值生物粘附强度的范围为约0.01kPa～约500kPa、或约0.01kPa～约400kPa、或约0.01kPa～约300kPa、或约0.01kPa～约250kPa、或约0.1kPa～约500kPa、或约0.1kPa～约250kPa、或约10kPa～约500kPa、或约10kPa～约400kPa、或约10kPa～约300kPa、或约10kPa～约250kPa、或约50kPa～约250kPa。在多种实施方式中，本文描述的口服制剂的颗粒间粘聚力和峰值生物粘附强度为至少约5kPa、或至少约10kPa、或至少约50kPa、或至少约100kPa、或至少约150kPa、或至少约200kPa、或至少约250kPa、或至少约300kPa、或至少约400kPa、或约500kPa。在特定的实施方式中，本文描述的口服制剂的颗粒间粘聚力和峰值生物粘附强度的范围为约10kPa～约300kPa。在其他特定实施方式中，本文描述的口服制剂的颗粒间粘聚力和峰值生物粘附强度的范围为约50kPa～约250kPa。在其他实施方式中，本文描述的口服制剂的颗粒间粘聚力和峰值生物粘附强度的范围为约100kPa～约250kPa。鉴于本文描述的方法，本领域普通技术人员可以为口服制剂提供所需的颗粒间粘聚力和峰值生物粘附强度。
在示例性实施方式中，碘化显像剂是碘异酞醇或碘苯六醇，且至少一种掩味剂选自表面活性剂和聚合物。
在另一示例性实施方式中，碘化显像剂是碘异酞醇，且至少一种掩味剂选自表面活性剂和聚合物。
在另一示例性实施方式中，碘化显像剂是碘苯六醇，且至少一种掩味剂选自表面活性剂和聚合物。
在示例性实施方式中，碘化显像剂是碘异酞醇或碘苯六醇，且至少一种掩味剂选自乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和棕榈酸硬脂酸甘油酯。
在另一示例性实施方式中，碘化显像剂是碘异酞醇，且至少一种掩味剂选自乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和棕榈酸硬脂酸甘油酯。
在另一示例性实施方式中，碘化显像剂是碘苯六醇，且至少一种掩味剂选自乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和棕榈酸硬脂酸甘油酯。
一方面，本发明提供了本发明的口服制剂的制备方法，该方法包括：
(a)将包含一种或多种碘化显像剂和一种或多种掩味剂的熔融混合物供给至喷嘴；
(b)将所述熔融混合物雾化为液滴；和
(c)将所述液滴冷却为颗粒。
在一个实施方式中，本发明的方法包括，在步骤(a)之前，熔融一种或多种碘化显像剂(可选地包含一种或多种赋形剂)以得到熔融混合物。熔融混合物的温度基于混合物的物理化学性质(例如熔融温度)来确定。常见的熔融温度可以为20℃～250℃。可以采用另外的机械力(例如剪切力)来加快组分的融合并降低其粘度。
在一个实施方式中，雾化出现在喷嘴处。熔融混合物向喷嘴的供给通过加热的管线来进行，以保证一致的温度。还对喷嘴进行加热，以在雾化过程中控制熔融混合物的温度。适用于本发明的喷嘴类型包括但不限于旋转喷嘴、压力喷嘴、流体喷嘴和超声喷嘴。采用常规试验和实验，本领域技术人员会确定液滴形成系统的适当选择。
使用气体或液体流可以促进受控的冷却。在一个实施方式中，气体或液体流的初始温度为约-40℃～约100℃。进气的温度决定了熔融液滴的冷却速率，因而应当根据测试的系统进行调节。本领域技术人员将意识到，应当将温度选择为使得液滴能够在小于约20秒内凝固。
在一个实施方式中，气体或液体流相对于熔体喷射方向是顺流或逆流。在另一实施方式中，气体或液体流是气体流。适用的气体可以是氮气、空气、二氧化碳，或其混合物。在另一实施方式中，气体或液体流是气体流与液体流的组合。适用的液体可以是液态二氧化碳或液氮。
另一方面，本发明提供了本发明的口服制剂的制备方法，该方法包括：
(a)将一种或多种碘化剂和一种或多种掩味剂在溶剂或溶剂混合物中混合，以获得溶液或悬浮液；
(b)将所述溶液或悬浮液供给并雾化至干燥室中，以获得液滴；和
(c)将所述液滴干燥为颗粒。
干燥可以通过气体流来促进。在一个实施方式中，干燥在约20℃～约300℃的温度下进行。本领域技术人员将意识到，应当将温度选择为使液滴能够干燥得到所需的颗粒。
在一个实施方式中，供给至喷嘴。适用于本发明的喷嘴类型包括但不限于旋转喷嘴、压力喷嘴、流体喷嘴和超声喷嘴。采用常规试验和实验，本领域技术人员会确定液滴形成系统的适当选择。
使用气体或液体流可以促进受控的干燥。在一个实施方式中，气体或液体流的初始温度为约25℃～约100℃。进气的温度决定了熔融液滴的干燥速率，因而应当根据测试的系统进行调节。本领域技术人员将意识到，应当将温度选择为使液滴能够在小于约20秒内凝固。适用的气体可以是氮气、空气、二氧化碳或其混合物。
在一个实施方式中，气体或液体流相对于熔体喷射方向是顺流或逆流。在另一实施方式中，气体流是热氮气。
本发明的一个方面提供了本文所述的口服制剂在胃肠道成像中的应用。本领域技术人员将意识到，胃肠道成像包括使整个胃肠道成像，或使构成胃肠道的一个或多个个体器官成像。例如，一个实施方式提供了对整个胃肠道的成像。另一实施方式提供了对胃肠道的一个或多个个体器官的成像。在特定的实施方式中，本发明提供了用于对上胃肠道成像的口服制剂。在一个实施方式中，上胃肠道包括食道、胃和十二指肠。在另一实施方式中，对食道和胃进行成像。在又一实施方式中，仅对胃进行成像。在另一特定实施方式中，本发明提供了用于对下胃肠道成像的口服制剂。本领域技术人员会确定适当的施用剂量和时间以实现所需的效果。
定义
所用的下述术语和表达具有所指定的含义。
在本说明书全文中，除非上下文另外需要，词语“包含(comprise)”和“包括(include)”及其变型(如“comprises”、“comprising”、“includes”、“including”)应理解为意味着包括所陈述的组分、特征、要素或步骤，或组分、特征、要素或步骤的组，不过并不排除任何其他整体或步骤或整体或步骤的组。
如说明书和所附的权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数的指代物，除非上下文清楚地另外规定。
范围在本文中可表达为从“约”一个特定数值和/或至“约”另一特定数值。当表达此种范围时，另一方面包括从该一个特定数值和/或至该另一特定数值。相似地，当数值表达为近似值时，通过使用前缀“约”，将理解为该特定数值形成了另一方面。进一步，应理解，各范围的端点在与另一端点关联或独立于另一端点时都是有意义的。
除非另外指出，本文的所有百分数、比率和比例均基于重量。除非具体相反规定，组分的重量百分比(重量％，也写作wt％)基于包含该组分的制剂或组合物的总重量(例如，基于制剂的总量)。所有摩尔％值均基于活性化合物的摩尔数。
本文所用的术语“胃肠道”是指从口到肛门以管状连接的一系列中空器官。构成胃肠道的中空器官是口、食道、胃、小肠、大肠(其包括直肠)和肛门。本文所用的术语“上胃肠道”是指口、食道、胃和可选的十二指肠。本文所用的术语“下胃肠道”是指小肠、大肠和肛门。
本文所用的术语“聚合物”与“共聚物”、“杂聚物”和“交替共聚物”同义，并且表示由一种或多种交替的单体物质的重复系列构成的大分子(高分子)。这些亚单元通常通过共价化学键相连。
实施例
本发明的方法通过下述实施例进一步说明，该实施例不应理解为将本发明的范围或主旨限制为特定程序和其本身。
实施例1：通用方法
囊化效率
为了评估形态和微囊化效率，所有制得的固体都通过采用能量分散型X射线光谱术(SEM-EDS)的扫描电子显微术进行分析。该技术能够在粉末表面(0.2μm～10μm深)上探测特定原子。通过(由所探测的碘、氧和碳的总质量)计算材料表面上探测的碘的质量百分比，并与造影剂和赋形剂的标准物理混合物中探测到的值进行比较，可以估算囊化效率。在下述实施例中，0重量％的囊化效率表示所探测的碘的水平为该物理混合物中预期的水平，而100重量％的囊化效率表示未探测到碘。囊化效率的负值表示在颗粒表面上探测到了比物理混合物中的预期更多的造影剂。碘异酞醇和碘苯六醇的分子碘含量分别占总分子量的49重量％和46重量％。
Brunauer–Emmett–Teller表面积分析
通过使在不同的氮气压下制得的各粉末平衡，可以估算颗粒表面上吸附的气体量(Langmuir理论)。然后通过估算从不同平衡点绘制的趋势线的斜率和y轴截距点来计算材料上可利用的总表面积。
渗透压
渗透压分析测量溶液透过膜将水分子从一侧的介质转移至另一侧的驱动力。考虑到膜是食道上皮，高的重量渗透摩尔浓度(osmolality)表示水从周围组织流失到GI道。
将样品稀释至300mg碘/mL(mgI/mL)，从而在渗压计中进行渗透压测量。在样品未生成水相来装载样品池的情况下，进行稀释来获得15mgI/mL。测量通过使用喷雾凝结和喷雾干燥的微囊化而制得的粉末的重量渗透摩尔浓度，并与纯造影剂相比较。
粉末流变学
测量粉末的粘聚力，来评估所制得材料的流变学。使用来自Freeman的粉末流变计(型号FT4)来进行剪切应力测试。然后通过沿从法向和剪切应力的实验点获得的曲线绘制莫尔圆，由此估算粉末的粘聚系数。测量是用以300mgI/mL的浓度(GI道成像中使用的标准剂量)溶胀在水中的粉末来进行的。
熔体/溶液/悬浮液的制备
取决于体系，可能有三种制备方式：(1)将活性药物成分(API)悬浮于赋形剂熔体中；(2)将API悬浮于预先溶解了赋形剂的溶液中；和(3)将API和聚合物溶解在同一溶剂体系中。制备方式(1)用来支持喷雾凝结过程，而制备方式(2)和/或(3)用来支持喷雾干燥。
制备方式(1)：在受热烧杯中制备熔体，使用热流体再循环系统控制温度。将磁力搅拌子插入烧杯中以辅助该过程并获得均匀的悬浮液。执行下述工序：
(a)称取赋形剂(或)并转移至烧杯中；
(b)将温度升高至80℃；且
(c)在赋形剂完全熔融后，在搅拌下将造影剂悬浮在熔体中。
制备方式(2)：在玻璃烧瓶中制备喷雾干燥悬浮液，使用磁力搅拌子获得均匀的悬浮液。工序如下：
(a)将处理溶剂称取入干净的、去皮重的、带标签且适宜尺寸的烧瓶中；
(b)称取聚合物/赋形剂并在搅拌下转移至烧瓶中；
(c)在聚合物完全溶解后，称取造影剂并在搅拌下转移至烧瓶中；且
(d)搅拌溶液直至获得造影剂的均匀悬浮液。
制备方式(3)：根据下述工序制备喷雾干燥溶液：
(a)将处理溶剂称取入干净的、去皮重的、带标签且合适大小的烧瓶中；
(b)称取聚合物并在搅拌下转移至烧瓶中；
(c)在聚合物完全溶解后，称取造影剂并在搅拌下转移至烧瓶中；且
(d)搅拌溶液直至固体完全溶解。
实施例2：喷雾凝结工序
使用配备有组装了1.2mm孔的双流体喷嘴的实验室规模喷雾干燥器来执行喷雾凝结测试。装配热流体再循环系统来保持烧杯的温度并加热供给管线直至喷嘴尖端。喷雾凝结单元在开放循环模式下运行，即，没有凝结气体的再循环。图1显示了喷雾凝结装置的简化示意图。
将冷却氮气流调节至0.45m3/分钟(约30kg/h)。在开始运行前，使用气体将所述单元稳定化，调节进气温度T入至用于运行的估算值。
在稳定化后，将熔体供给至喷雾干燥器以启动运行。熔体的供给通过对烧杯加压而实现。将供给压力P供给设置为约7巴。
在喷嘴中雾化后，顺流的氮气使熔体液滴在干燥室中冷却并凝固。在离开干燥室后，包含冷却产物的流进入旋风分离器，在此固体颗粒与气体分离，并收集在玻璃烧瓶中。在运行结束时，停止供给，保持气流以进行单元的受控关闭。
对从旋风分离器收集的产物进行称重，并将收率计算为凝固产物相对于总初始固体的质量百分比。
实施例3：喷雾干燥工序
使用配备有双流体喷嘴和0.8mm孔(用于喷雾干燥的分散液)或1.2mm孔(用于悬浮液的微囊化)的相同实验室规模单元来执行喷雾干燥测试。喷雾干燥单元在开放循环模式下运行，即没有干燥气体的再循环。图2显示了喷雾干燥装置的简化示意图。
将干燥氮气流调节至0.45m3/分钟(约30kg/h)。在开始运行前，将喷雾干燥器i)用干燥气体稳定化，调节进气温度T入至用于运行的估算值，然后ii)使用相应的溶剂稳定化，调节供给流F供给至运行中期望喷出的溶剂的相应量。在用溶剂稳定化期间，调节T入以实现运行的目标出气温度值T出。
在温度稳定化后，将溶液/悬浮液供给至喷雾干燥器以启动运行。稳定化溶剂和溶液的供给通过使用蠕动泵来进行，以控制供给流速F供给。
在喷嘴中雾化后，顺流的热氮气使溶液/悬浮液的液滴在干燥室中干燥。在离开干燥室后，包含干燥产物的流进入旋风分离器，在此固体颗粒与气体分离，并收集在玻璃烧瓶中。在运行结束时，将供给物改变为稳定化溶剂，以清洗供给管线并进行单元的受控关闭。
对从旋风分离器中收集的产物进行称重，并将收率计算为湿产物相对于供给至喷雾干燥器的溶液/悬浮液中的总固体的质量百分比。
还通过使用超声喷嘴的喷雾干燥进行了微囊化。
实施例4：次级干燥工序
对在喷雾干燥后收集的材料进行次级干燥，以将残留的溶剂含量减少至低于标准限值(乙醇：5000ppm；甲醇：3000ppm；丙酮：5000ppm)。各个批次的次级干燥在60℃的真空下用氮气吹扫进行24小时。
实施例5：碘异酞醇经喷雾凝结的囊化
表1概述了使用时的含碘异酞醇的调配物的喷雾凝结条件、相应的过程收率以及性质。
表1
a)仅考虑了足以取样的材料量。没有测试API载量。
b)计算：((％分子中的碘×％API)/100)-％探测到的碘)/(％分子中的碘×％API/100)
c)在15mgI/mL的浓度下测得的值。
在试验3中观察到喷嘴堵塞。增大了T入以减少喷嘴附近的温度差并避免堵塞，但未成功。在各次试验结束时，烧杯中残留了大量的材料，导致收率较低。如本领域技术人员所知，通过增大批次规模和/或尽可能减少烧杯中残留的材料量和/或在装置中添加更高效的收集机构，可以容易地提高收率。
图3还示出了偏振光显微(PLM)结果，其显示出颗粒是球形的，且尺寸为2μm～50μm。图4显示了扫描电子显微(SEM)结果。SEM图像显示出不规则的颗粒，形成了一些团聚体。不受缚于特定理论，据信完整性的缺失可能是由于电子束和/或分析前的样品制备和/或成分的低熔点的结果。
包含20％和40％造影剂的样品的囊化效率分别为72.7％和22.5％。这一结果表明，碘异酞醇经喷雾凝结的微囊化提供了良好的囊化效率，特别是在较低的碘异酞醇/赋形剂比例下。
由于粒径较大，经喷雾凝结而制造的材料显示出较低的表面积。参见表1的总表面积一栏。另外，较高碘异酞醇载量的囊化效率的降低表明，更多的直径为约3μm的碘异酞醇颗粒未发生囊化，从而导致较高的表面积。
还测试了包含20重量％的碘异酞醇载量的样品的渗透压。与未加工的碘化显像剂相比，囊化材料的渗透压降低。
实施例6：碘异酞醇经喷雾干燥的囊化
表2概述了使用L-100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)时的含碘异酞醇的调配物的喷雾干燥条件、相应的过程收率以及性质。
表2
a)计算：((％分子中的碘×％API)/100)-％探测到的碘)/(％分子中的碘×％API/100)负值意味着探测到比预期更多的碘。
b)在15mgI/mL的浓度下测得的值。
图5示出了PLM成像结果，其显示出颗粒尺寸为2μm～10μm。图6呈现了SEM成像结果，并显示出不规则的颗粒。另外，没有观察到劣化。
实施例7：经喷雾干燥的碘异酞醇分散液
表3概述了使用HPMCAS(乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，又称乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，又称HPMC-AS)时的含碘异酞醇的调配物的喷雾干燥条件、相应的过程收率以及性质。
表3
a)计算：((％分子中的碘×％API)/100)-％探测到的碘)/(％分子中的碘×％API/100)负值意味着探测到比预期更多的碘。
b)在15mgI/mL的浓度下测得的值。
图7呈现了SEM成像结果，并显示出粒径为约10μm的不规则颗粒。
实施例8：经喷雾干燥的碘苯六醇分散液
表4概述了使用Eudragit L-100时的含碘苯六醇的调配物的喷雾干燥条件、相应的过程收率以及性质。图8显示出了SEM成像结果。
表4
a)计算：((％分子中的碘×％API)/100)-％探测到的碘)/(％分子中的碘×％API/100)负值意味着探测到比预期更多的碘。
b)在15mgI/mL的浓度下测得的值。
实施例9：经喷雾干燥的碘苯六醇分散液
表5概述了使用HPMCAS时的含碘苯六醇的调配物的喷雾干燥条件、相应的过程收率以及性质。
表5
a)计算：((％分子中的碘×％API)/100)-％探测到的碘)/(％分子中的碘×％API/100)负值意味着探测到比预期更多的碘。
b)在15mgI/mL的浓度下测得的值。
在所有试验中观察到直径至多为50μm的球形颗粒，并且结果在图9中示出。
实施例10：碘异酞醇经喷雾干燥的囊化
表6概述了使用HPMCAS时的含碘异酞醇的调配物的喷雾干燥条件、相应的过程收率以及性质。修改了反应条件以在运行中保持均匀悬浮的碘异酞醇。
表6
a)计算：((％分子中的碘×％API)/100)-％探测到的碘)/(％分子中的碘×％API/100)
b)在15mgI/mL的浓度下测得的值。
c)用以300mgI/mL的浓度在水中溶胀的粉末进行测量。
图10示出了PLM成像结果，其显示出试验1和2中颗粒尺寸为2μm～20μm，试验3为至多150μm。图11呈现了SEM成像结果并显示出不规则的颗粒。
实施例11：碘异酞醇经喷雾干燥的囊化
表7概述了使用Eudragit L-100时的含碘异酞醇的调配物的喷雾干燥条件、相应的过程收率以及性质。
表7
a)计算：((％分子中的碘×％API)/100)-％探测到的碘)/(％分子中的碘×％API/100)负值意味着探测到比预期更多的碘。
b)在15mgI/mL的浓度下测得的值。
c)用以300mgI/mL的浓度在水中溶胀的粉末进行测量。
图12显示了SEM成像结果。
实施例12：碘苯六醇经喷雾干燥的囊化
表8概述了使用HPMCAS时的含碘苯六醇的调配物的喷雾干燥条件、相应的过程收率以及性质。
表8
a)计算：((％分子中的碘×％API)/100)-％探测到的碘)/(％分子中的碘×％API/100)
b)在15mgI/mL的浓度下测得的值。
c)用以300mgI/mL的浓度在水中溶胀的粉末进行测量。
SEM成像显示，试验1和试验2的粒径为至多10μm，而试验3的粒径更小。在所有试验中观察到直径为约30μm的球形颗粒，在试验3中数量减少(图13)。
实施例13：对实施例9～12的结果的分析
几乎所有通过喷雾干燥获得的微囊材料都获得了较高的囊化效率。而且，经喷雾干燥微囊化制得的所有材料都呈现出相对较低的相似的表面积。
对不同的制剂测量重量渗透摩尔浓度值，以评估相对于纯显影剂获得的改善。在300mgI/mL和15mgI/mL的浓度(表9)下测量碘异酞醇和碘苯六醇的重量渗透摩尔浓度(mOsmol)，并与血液比较。
表9
ND：未确定
通过喷雾干燥法制得的本发明的微囊化材料使渗透压降低了大于50％。另外，本发明的若干材料的渗透压低于设备的探测限。
使用粉末流变计(Freeman的FT4)评估以300mgI/mL(GI道成像中使用的标准剂量)在水中溶胀的微囊的粘聚力。结果示于图14中。不受缚于特定理论，据信粘聚力随API含量的增大与API的总浓度(其设定为300mgI/mL)相关。
实施例14：通过使用超声喷嘴的喷雾干燥的碘异酞醇囊化
为了评估液滴尺寸对微囊化效率的影响，使用超声喷嘴重复了喷雾干燥试验。表10给出了使用HPMCAS时的含碘异酞醇的调配物的喷雾干燥条件、相应的过程收率以及性质。图14显示了SEM成像结果。
表10
a)计算：((％分子中的碘×％API)/100)-％探测到的碘)/(％分子中的碘×％API/100)
实施例15：通过使用超声喷嘴的喷雾干燥的碘异酞醇囊化
表11概述了使用Eudragit L-100时的含碘异酞醇的调配物的喷雾干燥条件、相应的过程收率以及性质。SEM成像显示出直径至多为约100μm的颗粒。另外，SEM成像还显示出大部分API包埋在颗粒的壳内部。
表11
a)计算：((％分子中的碘×％API)/100)-％探测到的碘)/(％分子中的碘×％API/100)
实施例16：通过使用超声喷嘴的喷雾干燥的碘异酞醇微囊化
表12概述了使用HPMCAS时的含碘异酞醇的调配物的喷雾干燥条件、相应的过程收率以及性质。图14显示了SEM成像结果。
表12
a)计算：((％分子中的碘×％API)/100)-％探测到的碘)/(％分子中的碘×％API/100)负值意味着探测到比预期更多的碘。
实施例17：通过使用超声喷嘴的喷雾干燥的碘异酞醇微囊化
用来溶解Eudragit L-100同时保持Ioexol(XR02)悬浮的溶剂体系是具有3.0重量％去离子水的丙酮。表13概述了使用Eudragit L-100时的含碘异酞醇的调配物的喷雾干燥条件、相应的过程收率以及性质。
表13
a)计算：((％分子中的碘×％API)/100)-％探测到的碘)/(％分子中的碘×％API/100)
应理解的是，本文描述的实施例和实施方式仅出于示例的目的，并且基于此的各种修饰和改动将对于本领域技术人员而言将是可获知的，并且这些修饰和改动将纳入本申请的实质和界限以及所属权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请将由此出于全部目的而通过援引并入本文。

Claims (41)

1.一种包含碘化显像剂和至少一种掩味剂的口服制剂，其中，所述碘化显像剂和所述掩味剂被配制成固体颗粒。
2.如权利要求1所述的口服制剂，其中，所述显像剂是碘异酞醇、碘苯六醇或碘克沙醇。
3.如权利要求1或2所述的口服制剂，其中，所述显像剂以至多约90重量％存在。
4.如权利要求1～3中任一项所述的口服制剂，其中，所述掩味剂选自一种或多种聚合物、表面活性剂、糖和增味剂。
5.如权利要求1～4中任一项所述的口服制剂，其还另外包含一种或多种赋形剂，其中，所述赋形剂选自由聚合物、表面活性剂、脂质或蜡、脂肪酸、糖和增味剂组成的组。
6.如权利要求1～5中任一项所述的口服制剂，其中，所述颗粒的直径为约1μm～约500μm。
7.如权利要求1～6中任一项所述的口服制剂，其中，所述颗粒的表面积为0.5m2/g～100m2/g。
8.如权利要求1～7中任一项所述的口服制剂，其中，所述颗粒的颗粒间粘聚力和峰值生物粘附强度为至多约500kPa。
9.如权利要求1～8中任一项所述的口服制剂，其中，所述制剂是等渗的或低渗的。
10.如权利要求1～9中任一项所述的口服制剂，其具有优化的通过时间和/或粘聚力和/或粒径和/或表面积和/或粘性和/或味道/风味。
11.如权利要求1～10中任一项所述的口服制剂，其通过包括以下步骤的方法制得：
(a)将包含一种或多种碘化显像剂和一种或多种掩味剂的熔融混合物供给至喷嘴；
(b)将所述熔融混合物雾化为液滴；并且
(c)将所述液滴冷却为颗粒。
12.如权利要求1～11中任一项所述的口服制剂，其中，一种或多种掩味剂选自表面活性剂和聚合物。
13.如权利要求12所述的口服制剂，其中，一种或多种掩味剂选自乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和棕榈酸硬脂酸甘油酯。
14.如权利要求12所述的口服制剂，其中，所述掩味剂为乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
15.如权利要求12所述的口服制剂，其中，所述掩味剂为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
16.一种用于制备权利要求1～10和12～15中任一项所述的制剂的方法，所述方法包括：
(a)将包含一种或多种碘化显像剂和一种或多种掩味剂的熔融混合物供给至喷嘴；
(b)将所述熔融混合物雾化为液滴；并且
(c)将所述液滴冷却为颗粒。
17.如权利要求16所述的方法，其包括：在步骤(a)前熔融一种或多种碘化显像剂，所述碘化显像剂可选地包含一种或多种赋形剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述熔融在约20℃～约250℃的温度下完成。
19.如权利要求16～18中任一项所述的方法，其中，所述喷嘴具有旋转构造、压力构造、流体构造或超声构造。
20.如权利要求16～19中任一项所述的方法，其中，冷却步骤通过气体或液体流来促进。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述气体或液体流的初始温度为约-40℃～约100℃。
22.如权利要求20所述的方法，其中，所述气体或液体流相对于熔体喷射方向是顺流或逆流。
23.如权利要求20所述的方法，其中，所述气体或液体流是气体流，所述气体流包含氮气、空气、二氧化碳或其混合物。
24.如权利要求20所述的方法，其中，所述气体或液体流是气体流与液体流的组合，所述液体流包含液态二氧化碳或液氮。
25.如权利要求1～10中任一项所述的口服制剂，其通过包括以下步骤的方法制得：
(a)将一种或多种碘化剂和一种或多种掩味剂在溶剂或溶剂混合物中混合，以获得溶液或悬浮液；
(b)将所述溶液或悬浮液供给并雾化至干燥室中，以获得液滴；并且
(c)将所述液滴干燥为颗粒。
26.如权利要求25所述的口服制剂，其中，一种或多种掩味剂选自表面活性剂和聚合物。
27.如权利要求26所述的口服制剂，其中，一种或多种掩味剂选自乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和棕榈酸硬脂酸甘油酯。
28.如权利要求26所述的口服制剂，其中，所述掩味剂为乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
29.如权利要求26所述的口服制剂，其中，所述掩味剂为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
30.一种用于制备权利要求1～10和26～29中任一项所述的制剂的方法，所述方法包括：
(a)将一种或多种碘化剂和一种或多种掩味剂在溶剂或溶剂混合物中混合，以获得溶液或悬浮液；
(b)将所述溶液或悬浮液供给并雾化至干燥室中，以获得液滴；并且
(c)将所述液滴干燥为颗粒。
31.如权利要求30所述的方法，其中，干燥通过气体流来促进。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中，干燥步骤在约20℃～约300℃的温度下完成。
33.如权利要求30～32中任一项所述的方法，其中，供给步骤是供给至喷嘴，所述喷嘴具有旋转构造、压力构造、流体构造或超声构造。
34.如权利要求30～33中任一项所述的方法，其中，干燥通过气体流来促进。
35.如权利要求34所述的方法，其中，所述气体或液体流相对于熔体喷射方向是顺流。
36.如权利要求34所述的方法，其中，所述气体流包含氮气、空气、二氧化碳或其混合物。
37.如权利要求36所述的方法，其中，所述气体流是热氮气。
38.权利要求1～15和25～29中任一项所述的口服制剂在胃肠道成像中的应用。
39.如权利要求38所述的应用，其中，所述胃肠道是上胃肠道。
40.一种对患者的胃肠道成像的方法，其包括对所述患者施用权利要求1～15和25～29中任一项所述的口服制剂。
41.如权利要求40所述的方法，其中，所述胃肠道是上胃肠道。
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