KR20000071207A

KR20000071207A - 엑스선 조영제

Info

Publication number: KR20000071207A
Application number: KR1019997007497A
Authority: KR
Inventors: 이나기토시오; 신가와야스히로; 오카노테루오
Original assignee: 요시히로 미와; 코와 가부시키가이샤
Priority date: 1997-03-04
Filing date: 1998-03-03
Publication date: 2000-11-25
Also published as: BR9807641A; AU6119498A; TR199902116T2; EP1008356A1; CA2282659A1; ZA981778B; WO1998039036A1; CN1249692A; EA199900791A1; HUP0001570A2

Abstract

본 발명은 산성 조건하에서 소화관 점막표면에 접착능을 가지며, 중성 또는 알카리성 조건하에서 소화관 점막표면으로부터 탈리하는 폴리머를 코팅한 X선 조영물질을 함유하는 X선 조영제에 관한 것이다. 이 조영제는 소화관에의 부착성에 우수함으로 투여량 및 농도를 감소시킬 수 있다.

Description

엑스선 조영제{X-RAY CONTRAST MEDIA}

소화관 X선 조영법은 소화관내에 X선을 흡수하는 성질을 갖는 조영제를 투입하고, X선 흡수차를 이용해 소화관 내면상을 촬영하는 방법이며, 암, 종양과 같은 소화관 질환의 진단 및 검사방법으로서 사용되고 있다(Heizaburo Ichikawa and Yuji Yshida, "How to Consider and Forward X-ray Diagnosis of Stomach", Igaku Shoin).

이 방법에서는, X선 조영제로서 무해하고, 저가인 황산바륨이 통상 사용되고 있다.

그러나, X선 촬영법에 의해 소화관 점막표면의 미세 부분을 촬영하기 위해서는, 조영제인 황산바륨을 소화관점막의 표면에 얇고 균일하게 부착시켜야 하나, 황산바륨은 소화관 점막표면에서 접착성이 약한 결점을 가지고 있다.

한편, 황산바륨에 증점제, 현탁제 등을 첨가하여 접착성이 향상시킨 보고가 있다(일본국 특개평 54-160748호 공보 및 55-127322호 공보).

그러나, 증점제를 첨가하면, 조영제의 점도가 상승하여 황산바륨이 균일하게 부착되지 않기 때문에, 촬영한 X선 사진에 불규칙한 것이 생기는 문제가 있다.

따라서, 현 상황에서는 접착성을 높이기 위해 고농도의 황산바륨을 다량(통상 약 300 cc)으로 투여가 행하여지고 있으나, 복용의 곤란성, 배설의 곤란성이나, 배설시의 복통 등의 문제가 있어서 그 해결이 요망되고 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 소화관으로의 접착성이 우수하며, 저농도이고도 소량으로 복용하기 용이하고, 또한 배설되기 용이한 X선 조영제를 제공하는 것이다.

[발명의 개시]

이와 같은 실정을 감안하여 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 소화관점막 및 점막 세포막 상에 당사슬이 존재하고, 이것이 산성 조건하에서 수소결합능을 갖고 있는 것을 발견하고(Kalpana R. Kamath, Kinam Park, "Mucosal Adhesive Preparations", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Volume 10, 참조), 황산바륨 등의 X선 조영물질에 산성 조건하에서 소화관에 수소결합하고, 또한 중성 또는 알카리 조건하에서 소화관에서 탈리되는 폴리머를 코팅하면, 검사시에 이것이 소화관에 얇고 균일하게 부착함으로서 우수한 조영효과가 얻어지고, 검사후, 소화관내의 pH를 올림으로써 용이하게 탈리하는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 산성 조건하에서 소화관 점막표면에 접착능을 가지며, 중성 또는 알카리 조건하에서는 소화관 점막표면으로부터 탈리되는 폴리머를 코팅한 X선 조영물질을 함유하는 X선 조영제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 산성 조건하에서 소화관 점막표면에 접착능을 가지며, 중성 또는 알카리성 조건하에서는 소화관 점막표면에서 탈리하는 폴리머를 코팅한 X선 조영물질과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 X선 조영용 조성물을 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 산성 조건하에서 소화관 점막표면에 접착능을 가지며, 중성 또는 알카리 조건하에서 소화관 점막표면에서 탈리하는 폴리머를 코팅한 X선 조영물질의 X선 조영제로서의 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 피험자에게 산성조건하에서 소화관 점막표면에 접착능을 가지며, 중성 또는 알카리 조건하에서 소화관 점막표면으로부터 탈리하는 폴리머를 코팅한 X선 조영물질을 투여하고, 이 피험자에게 X선을 조사함을 특징으로 하는 X선 조영방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 소화관 점막표면에 pH 의존적인 접착성을 갖는 X선 조영제에 관한 것이다.

도 1은 각종 조영제의 랫트 적출 위점막에의 접착성을 나타내는 도이다.

도 2는 본 발명에서의 조영제의 랫트 적출 위점막에의 접착성을 나타낸 도이다.

도 3은 폴리머의 양을 변화시킨 조영제의 랫트 적출 위점막에의 접착성을 나타낸 도이다.

도 4는 pH를 변화시켰을 때, 랫트 적출 위점막에의 접착성을 나타낸 도이다.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

본 발명에서 사용되는 X선 조영물질로서는 X선을 흡수하는 성질을 가지며, 약학적으로 허용되는 물질이면 특별히 제한되지 않으나, 예를 들면, 다음에 나타낸 것을 들 수 있다.

(1) 알카리 토류금속 화합물 :

황산바륨, 염화바륨, 수산화바륨, 탄산바륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘 등;

(2) 철 화합물 :

염화철, 산화철, 트레오닌철 등;

(3) 비스무트 화합물: 옥시탄산비스무스 등; 및

(4) 유기 요오드계 X선 조형물질;

아미도트리조산, 아이옥사글산, 아이옥탈람산, 아이오트록사트산, 아이오트롤란, 아이오파노산, 아이오파미돌, 아이오헥솔, 나트륨아이오포데이트, 아이오드아미드, 아이오독삼산 등.

본 발명에 있어서, 이들 중 황산바륨이 바람직하다.

X선 조형물질을 코팅하는 폴리머로서는 산성조건하에서 소화관 점막 표면에 접착능을 가지며, 중성 또는 알카리 조건하에서 소화관 점막 표면에서 탈리하는 것이면 특별히 한정하지 않으나, 용해 pH가 4 이상이며, 음이온 기를 갖는 폴리머가 바람직하며, 예를 들면 다음의 것을 들 수 있다.

(1) 중성 폴리머: 정제 쉘락 및 화이트 쉘락; 및

(2) 합성 폴리머:

셀룰로오스 유도체 폴리머류:

히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 트리멜리테이트, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트 등;

아크릴계 폴리머:

아크릴산 및/또는 메타크릴산 폴리머, 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및 카르복시에스테르 폴리머; 및

폴리비닐알코올계 폴리머:

폴리비닐아세테이트 프탈레이트 등.

본 발명에서는 카르복실기를 갖는 폴리머를 사용하는 것이 특히 바람직하고, 예를 들면, 아크릴산 및/또는 메타크릴산 폴리머가 바람직하고, 또한 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및 카르복시에스테르 폴리머가 특히 바람직하다. 여기서 사용되는 카르복실산에스테르로서는 아크릴산 에스테르 및 메타크릴 에스테르, 예를 들면, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, n-프로필아크릴레이트, 이소프로필아크릴레이트, n-부틸아크릴레이트, 이소부틸아크릴레이트, t-부틸아크릴에이트, 2-히드록시에틸아크릴레이트, 2-히드록시프로필아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, n-프로필메타크릴레이트, 이소프로필메타크릴레이트, 2-히드록시에틸메타크릴레이트, 2-히드록시프로필메타크릴레이트, n-부틸메타크릴레이트, 이소부틸메타크릴레이트, t-부틸메타크릴레이트 등을 들 수 있다.

본 발명에서 사용되는 폴리머는 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 코폴리머(상품명: 유드라깃트 L100)가 특히 바람직하다.

본 발명에서 사용되는 폴리머를 제조시, 모노머 이외에 결합제, 가교제, 중합개시제, 중합 촉진제 및 가소제 등을 배합할 수 있다. 여기서 사용되는 결합제로서는 예를 들면, 알긴산 및 그의 염, 펙틴, 트라가칸트, 크산탄 검, 카르복시메틸셀룰로오스 및 그의 염, 폴리비닐알코올, 및 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 또한, 가교제로서는 에틸렌글리콜 디(메틸)아크릴레이트, 디에틸렌글리콜 디(메틸)아크릴레이트, 트리에틸렌글리콜 디(메타)크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜 디(메타)크릴레이트 및 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드 등을 들 수 있다.

중합개시제로서는 암모늄퍼옥소디설페이트, 벤조일퍼옥사이드, 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴 및 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴) 등을 들 수 있다.

중합촉진제로서는 N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민 등을 들 수 있고, 가소제로서는 트리에틸시트레이트, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴, 피마자유, 글리세린 및 폴리소르베이트80 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, X선 조영제 제조시, 상기 폴리머를 X선 조영물질에 코팅하는 방법으로서는 폴리머 원료액(즉, 모노머 성분 등)에 X선 조영물질을 첨가하고, 현탁중합이나 시드중합법으로 중합을 행하고, 얻어진 혼합물을 분쇄하는 방법; 또는 X선 조영물질에 폴리머 원료액을 스프레이-드라이법이나 유동층 코팅법에 의해 코팅하는 방법을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 폴리머의 코팅량은 사용되는 X선 조영물질의 종류에 따라 다르나, 통상 X선 조영물질 1g에 대하여 약 0.005∼2 중량%가 바람직하고, 특히, 약 0.02∼1 g이 바람직하다.

또한, 본 발명의 X선 조영제에는 상기 성분이외에 필요에 따라, 증점제, 현탁제, 감미료, 조미료, 방부제, 소포제, 물 등의 첨가물을 가할 수 있다.

본 발명의 X선 조영제의 형태는 경구로 복용할 수 있으면 좋고, 구체적으로는 산제, 과립제, 정제 및 현탁제 등을 들 수 있으나, 복용하기 용이함 및 소화관 점막표면에의 접착빈도의 높음에 비추어 볼 때, 산제 또는 현탁제가 바람직하다. 각 제형의 제제는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 X선 조영제의 복용량은 종(種), 성(性) 및 연령에 따라 적의 결정하면 좋으나, 사람의 경우, 통상 조영제를 1회당 10∼300 ㎖으로 하는 것이 바람직하다. 다만, 본 발명의 X선 조영제는 종래의 황산바륨만의 것에 비해, 1/2∼1/4의 양으로 동등의 조영 효과를 얻어지기 때문에, 사용량도 약 1/2∼1/4로 할 수 있다.

본 발명의 X선 조영제는 소화관 점막의 조영, 더욱이 상부 소화관 점막의 조영, 특히, 식도점막, 위 점막 및/또는 십이지장 점막의 조영에 유용하다.

[실시예]

이하, 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명한다.

실시예 1∼3

표 1에서 나타낸 처방의 각 모노머 성분, 가교제인 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트(EGDMA) 및 중합개시제인 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴)(V-59)를 용해한 용액중에 약전 기재의 황산바륨을 현탁하고, 40℃에서 48시간 중합시킨 후, 분쇄하여 분말상의 폴리머로 코팅된 황산바륨 제제를 얻었다.

비교예 1

표 1에서 나타낸 처방 성분을 사용하여 실시예 1∼3과 동일한 방법으로 카르복실기를 갖지 않는 폴리머로 코팅된 황산바륨 제제를 얻었다.

성분	실시예 1	실시예 2	실시예 3	비교예 1
아크릴산메타크릴산n-부틸메타크릴산EGDMAV-59약전 황산바륨	17.27 g--0.48 g0.23 g17.98 g	-18.50 g-0.48 g0.23 g19.21 g	8.65 g10.33 g6.73 g0.48 g0.23 g26.42 g	--21.01 g0.48 g0.23 g21.72 g

시험예 1

실시예 1∼3 및 비교예 1의 각 제제 및 약전 기재의 황산바륨에 대하여 랫트의 적출 위 점막 표면에의 접착성을 검토하였다. 즉, 폴리머-코팅 황산바륨 제제 및 약전 기재의 황산바륨(0.5 g)을 pH 1.2(염화나트륨+염산) 수용액, pH 7.0(인산수소칼륨+수산화나트륨) 수용액 및 pH 9.0(붕산+염화칼륨+수산화나트륨)의 수용액(19.5 g)에 현탁하고, 그 중에 반전된 위점막 표면을 외측으로 한 랫트의 적출위를 넣고, 10분간 교반한 후, 적출위를 꺼내고, 각 pH의 현탁액 중에 잔존하고 있는 제제의 건조중량을 측정함으로써 위점막 표면에의 접착량을 구하였다.

결과를 도 1에 나타낸다(여기서, 도면중의 접착률은 pH 1.2 수용액에서 약전 기재의 황산바륨의 랫트 적출 위의 1 g당 접착량을 100%로 하였다).

도 1로부터 명백한 바와 같이, 약전 기재의 황산바륨은 어떤 pH 수용액 중에서도 동일한 접착량을 나타냈다. 폴리머-코팅 황산바륨 제제에 대해서는 카르복실기를 갖는 폴리머로 코팅하여 얻어진 본 발명 제제(실시예 1∼3)에서는 산성 조건하(pH 1.2의 수용액)에서는 약전 기재의 황산바륨과 비해 접착성이 개선되었고, 중성 조건하(pH 7.0 수용액) 및 알카리 조건(pH 9.0 수용액) 하에서는 동등한 접착량을 나타냈다. 한편, 카르복실기를 갖지 않는 폴리머로 코팅된 제제(비교예 1)에서는 어떠한 pH의 수용액 중에서도 약전 기재의 황산바륨과 비교하여 접착성이 향상되나, pH-의존적인 접착성은 나타나지 않았다.

실시예 4∼11

표 2와 표 3에 나타낸 처방 성분으로 실시예 1∼3과 동일한 방법으로 폴리머-코팅 황산바륨 제제를 얻었다.

성분	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8
아크릴산메타크릴산에틸아크릴레이트2-히드록시프로필아크릴레이트에틸메타크릴레이트n-부틸메타크릴레이트2-히드록시에틸메타크릴레이트EGDMAV-59약전 기재의 황산바륨	8.85 g-17.07 g----0.48 g0.23 g52.84 g	13.00 g-----4.27 g0.48 g0.23 g17.98 g	-15.50 g-3.00 g---0.48 g0.23 g19.21 g	-10.33 g--21.01 g--0.48 g0.23 g23.05 g	-10.33 g---6.00 g-0.48 g0.23 g34. 08g

성분	실시예 9	실시예 10	실시예 11
아크릴산메타크릴레이트2-히드록시에틸메타크릴레이트n-부틸메타크릴레이트EGDMAV-59약전 기재의 황산바륨	15.50 g6.00 g--0.24 g0.12 g21.86 g	15.50 g-6.00 g-0.24 g0.12 g21.86 g	15.50 g--6.00 g0.24 g0.12 g21.86 g

시험예 2

실시예 4∼11에서 얻은 각 제제에 대해, 랫트의 적출 위점막 표면에의 접착성을 검토하였다. 즉, 폴리머-코팅 황산바륨 제제(0.5 g)을 pH 1.2 및 7의 수용액(19.5 g)에 현탁하고, 시험예 1과 동일하게 위점막 표면에서의 접착량을 구하였다. 그 결과를 도 2에 나타낸다(여기서, 도면중의 접착률은 pH 1.2 수용액에서 약전 기재의 황산바륨 1 g당 접착량을 100%로 하였다).

그 결과, 어떠한 제제도 산성조건 하에서는 약전 기재의 황산바륨과 비교하여 높은 접착률을 나타내었고, 중성 조건하에서는 동등한 접착률을 나타냈다.

실시예 12∼18

표 4 및 표 5에서 나타낸 양으로 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체(유드라깃트 L100) 및 가소제인 트리에틸시트레이트를 에탄올에 용해하고, 여기에 약전 기재의 황산바륨을 현탁한 액을 질소가스를 순환시킨 건조 챔버(챔버 내부온도; 80℃)내로 분무하고, 순간적으로 에탄올을 증발시킴으로서(스프레이 드라이법) 폴리머-코팅 황산바륨 제제를 얻었다. 또, 스프레이 드라이 장치는 Pulvis Mini-Spray GS31(YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD.)를 사용하였다.

성분	실시예 12	실시예 13	실시예 14	실시예 15
메틸아크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체(유드라깃트 L100)약전 기재의 황산바륨트리에틸시트레이트에탄올	0.5 g100.0 g0.1 g100 ㎖	1.0 g100.0 g0.2 g100 ㎖	2.0 g100.0 g0.4 g100 ㎖	10.0 g100.0 g2.0 g100 ㎖
황산바륨 g당 폴리머량	0.005 g	0.01 g	0.02 g	0.1 g

성분	실시예 16	실시예 17	실시예 18
메틸아크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체(유드라깃트 L100)약전 기재의 황산바륨트리에틸시트레이트에탄올	50.0 g100.0 g10.0 g300 ㎖	100.0 g100.0 g20.0 g500 ㎖	200.0 g100.0 g40.0 g1000 ㎖
황산바륨 g당 폴리머량	0.5 g	1.0 g	2.0 g

시험예 3:

실시예 12∼18의 폴리머 코팅량을 변화시킨 제제에 대해, 랫트의 적출 위점막 표면에의 접착성을 검토하였다. 즉, 폴리머-코팅 황산바륨 제제(0.5 g)을 pH 1.2의 수용액(19.5 g)에 현탁하고, 시험예 1과 동일하게 위점막 표면으로의 접착량을 구하였다.

결과를 도 3에 나타낸다(여기서, 도면중의 접착률은 pH 1.2 수용액에서의 약전 기재의 황산바륨의 랫트의 적출 위 1 g당 접착량을 100%로 하였다).

황산바륨 1 g에 대한 폴리머의 양이 0.005 g의 제제(실시예 12)에서의 접착률은 124%를 나타내고, 접착성이 약간 향상되었다. 또한, 폴리머의 양이 증가함에 따라 제제의 접착률은 높게 되고, 폴리머의 양이 0.02∼1 g사이에서는 약 300%의 양호한 접착률을 나타내었다.

시험예 4:

우선, 산성조건하에서 랫트의 적출 위점막표면에 접착시키고, 이어서, 중성 조건하에서 노출시킨 경우, 제제의 탈리성을 검토하였다. 즉, 실시예 16에서 얻어진 폴리머-코팅 황산바륨 제제(0.5 g)을 pH 12의 수용액(19.5 g)에 현탁하고, 그 속에 반전시켜 위점막 표면을 외측으로 한 랫트의 적출위를 넣고, 10분간 교반한 후, 제제가 접착한 적출위를 꺼내고, 이어서, pH 7.0의 수용액(19.5 g)에 넣고, 다시 10분간 교반한 후, 적출위를 꺼내었다. 양 pH의 수용액 중에 잔존하고 있는 제제의 건조 중량을 측정함으로써 pH 1.2 수용액에서 꺼낸 시점 및 pH 7.0 수용액에서 꺼낸 시점의 위점막 표면에 접착한 제제의 양을 구하였다. 결과를 도 4에 나타낸다. 산성조건하에서 중성조건으로 노출시킨 후에는 랫트의 적출 위점막 표면에 접착하고 있는 제제의 양은, 약 1/3로 감소되었다.

본 발명의 X선 조영제는 pH 의존적인 접착능을 갖고, 산성 조건하에서 소화관 점막표면에 접착하기 때문에 검사시의 부착성을 향상시킬 수 있고, 종래의 조영제와 동일한 해상도를 유지하면서, 투여량 및 농도를 줄일 수 있다. 또한, 조영제가 중성 또는 알카리 조건하에서 용이하게 소화관 점막표면으로부터 탈리되므로, 검사후 물 및/또는 음식 섭취, 또는 알카리성 물질을 투여함으로써 조영제의 배설이 신속하게 행하여지며, 복통, 배변곤란 및 변비의 부작용을 경감시킬 수 있다.

Claims

산성 조건하에서 소화관 점막표면에 접착능을 가지며, 중성 또는 알카리성 조건하에서 소화관 점막표면으로부터 탈리하는 폴리머로 코팅된 X선 조영물질을 함유하는 X선 조영제.
제 1항에 있어서, 폴리머가 용해 pH가 4이상이며, 음이온성기를 갖는 것인 X선 조영제
제 2항에 있어서, 음이온성기가 카르복실기인 X선 조영제.
제 3항에 있어서, 카르복시기를 갖는 폴리머가 아크릴산 및/또는 메타크릴산으로부터 얻어진 것인 X선 조영제.
제 3항에 있어서, 카르복실기를 갖는 폴리머가 아크릴산 및/또는 메타크릴산과 카르복실산 에스테르로부터 얻어진 것인 X선 조영제.
제 5항에 있어서, 카르복실산 에스테르가 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 X선 조영제.
제 5항에 있어서, 카르복실기를 갖는 폴리머가 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 코폴리머인 X선 조영제.
청구항 1 내지 7의 어느 1항에 있어서, 폴리머의 코팅량이 X선 조영물질 1 g당 0.005g∼2 g인 X선 조영제.
청구항 1 내지 8의 어느 1항에 있어서, X선 조영물질이 황산바륨인 X선 조영제.
산성 조건하에서 소화관 점막표면에 접착능을 가지며, 중성 또는 알카리성 조건하에서 소화관 점막표면으로부터 탈리하는 폴리머를 코팅한 X선 조영물질 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 X선 조영용 조성물.
산성 조건하에서 소화관 점막표면에 접착능을 가지며, 중성 또는 알카리성 조건하에서 소화관 점막표면에서 탈리하는 폴리머를 코팅한 X선 조영물질의 X선 조영제로서의 사용.
피험자에게 산성 조건하에서 소화관 점막표면에 접착능을 가지며, 중성 또는 알카리성 조건하에서 소화관 점막표면으로부터 탈리하는 폴리머를 코팅한 X선 조영물질을 투여하고, 이 피험자에게 X선을 조사함을 특징으로 하는 X선 조영방법.