PT1631373E - Micropartículas, um método para a sua produção, assim como a sua utilização - Google Patents

Description

ΡΕ1631373 1

DESCRIÇÃO

"MICROPARTÍCULAS, UM MÉTODO PARA A SUA PRODUÇÃO, ASSIM COMO A SUA UTILIZAÇÃO"

Resumo da invenção A invenção refere um método para produção de micropartícuias contendo princípios activos, pouco solúveis em água, na forma de uma dispersão sólida, as micro-partículas assim produzidas, um método para produção de dispersões de princípios activos pouco solúveis, em que as dispersões são utilizadas, em particular, para produção de micropartículas, formulações farmacêuticas que contêm as micropartícuias mencionadas, assim como a utilização de micropartículas para produção de micropartículas revestidas e/ou formulações desse tipo, como descrito nas reivindicações. As micropartículas (quando não revestidas são também designadas por núcleos das micropartículas) contêm, em especial, princípios activos farmacêuticos.

Antecedentes da invenção

As formas farmacêuticas para administração por via enteral, devem ser formuladas de modo adequado à respectiva utilização, de modo a conseguir-se uma libertação dos princípios activos farmacêuticos no instante 2 ΡΕ1631373 correcto e sem provocar efeitos secundários adversos. Deste modo, os princípios activos, por exemplo, para administração por via oral, devem ser libertados, tanto quanto possível, de modo a não se formar qualquer sabor desagradável na boca (por exemplo, um sabor amargo) que, sobretudo nas crianças, conduz a reacções de rejeição, prejudicando, desta forma, a adesão à terapêutica (compliance). No entanto, por outro lado, caso se pretenda um tratamento sistémico, os princípios activos devem ser, tanto quanto possível, completamente libertados no estômago ou no intestino e devem ser libertados numa forma de absorção rápida.

Desta forma, existe uma necessidade de produção de granulados, como, por exemplo, micro-esferas, que contenham princípios activos farmacêuticos, que permitam um revestimento desse tipo (microencapsulação).

Nos métodos clássicos de microencapsulação de princípios activos pouco solúveis, isso só é conseguido com muita dificuldade. Isto é válido, em particular, na produção de granulados de vários componentes (princípios activos, adjuvantes), em especial no caso de princípios activos pouco solúveis.

Nos métodos de formação de emulsões A/O/A (A designa uma fase aquosa, 0 designa uma fase lipófila), uma solução aquosa de princípio activo é emulsionada com uma solução de um polímero num solvente orgânico não miscível com água. Em seguida, esta emulsão A/0 é dispersa num 3 ΡΕ1631373 grande volume de uma fase aquosa contendo, por exemplo, álcool de polivinilo. 0 solubilizante polimérico apoiar distribui-se na fase aquosa e o polímero precipita como um coacervato. Pelo contrário, no método de separação de fases, adiciona-se um agente antiaglomerante (por exemplo, óleo de silicone) a uma dispersão ou a uma emulsão do princípio activo. Esse agente induz uma coacervação polimérica do solvente no princípio activo. Após a formação das micropartícuias através da emulsão A/O/A ou da separação de fases, estas micropartícuias são endurecidas, filtradas e lavadas pelos métodos usuais. Estes métodos sujeitam as formulações a um stress mecânico e químico. No processo de extrusão, uma mistura sólida em pó do princípio activo, um polímero e outros adjuvantes é aquecida e comprimida através de uma extrusora. Neste caso, forma-se uma massa cilíndrica que pode, em seguida, continuar a ser manuseada. Devido às elevadas temperaturas necessárias, os princípios activos podem interagir com o polímero, o que pode levar a processos de degradação. Neste caso, tal como no caso dos métodos de granulação a húmido, dificilmente se conseguem evitar heterogeneidades no núcleo que contém o princípio activo das partículas produzidas. A razão desta situação, prende-se, em primeira análise, com os fenómenos de separação dos componentes intervenientes, sendo que, no entanto, outros fenómenos têm também uma acção negativa levando até à formação de agregados dos componentes que impedem uma libertação do princípio activo.

Uma micronização apresenta vantagens, em espe- 4 ΡΕ1631373 ciai, para princípios activos (em especial, farmacêuticos) pouco solúveis (em especial, pouco solúveis em água), visto a área específica da partícula ser tanto maior quanto menor as dimensões individuais das partículas. Visto todos os processos de transferência (transferência de massa e/ou transferência de calor) nas partículas serem directamente proporcionais à superfície das mesmas, têm influência sobre o comportamento de solubilidade e, consequentemente, em última análise, também sobre a biodisponibilidade. Caso existam, em especial, só princípios activos pouco solúveis em água na forma micronizada, é possível melhorar significativamente a solubilidade através de uma superfície de transferência de massa o maior possível (superfície da partícula), sendo esta a vantagem dos materiais micro-nizados.

Com os métodos clássicos de produção de formulações farmacêuticas sólidas, em especial, as pequenas partículas de princípios activos são de difícil manuseamento devido, entre outros aspectos, à sua baixa densidade aparente, a cargas electrostáticas, etc. Deste modo, em geral, um composto micronizado não se consegue processar ou só se consegue processar com muitas limitações, porque, devido à sua baixa granulometria, apresenta uma forte tendência para formar poeiras, não tem fluidez e é muito difícil a sua mistura com outros compostos sólidos, que são necessários como componentes da formulação farmacêutica. A densidade aparente de compostos micronizados é tipicamente inferior a 0,2 kg/1, sendo mesmo usual estar próxima de 0,1 5 ΡΕ1631373 kg/1. Além disso, em geral, a mistura de um princípio activo micronizado pouco solúvel em água com um solvente (por exemplo, água), recorrendo a um misturador convencional (por exemplo, um misturador de pás) origina uma intensa formação de espuma e, devido à grande diferença de densidades, também provoca a separação entre o líquido e o sólido. Deste modo, não é possível a produção de uma mistura ou dispersão homogénea. Por este motivo, surgem problemas, por exemplo, no manuseamento do produto (processo de doseamento, acondicionamento, e outros análogos), na mistura com outros adjuvantes ou no revestimento de forma a permitir um mascarar de sabor (taste masking) e uma libertação controlada, em função do valor de pH.

Nestes métodos clássicos também é difícil obter núcleos granulados com dimensões semelhantes e, tanto quanto possível, esféricas, forma essa que permite, por exemplo, efectuar um revestimento perfeito com outros componentes, como, por exemplo, revestimentos que mascaram o sabor (taste-masking coatings) e/ou revestimentos de protecção (por exemplo, revestimentos gastroresistentes) (protection coating) . Da EP 0 163 836 são conhecidos métodos para produção de granulados utilizados, em especial, como agroquímicos, com distribuições granulométricas apertadas, que são produzidos recorrendo a tecnologias de leito fluidizado. Estes granulados são produzidos, de acordo com os exemplos, por utilização de princípios activos puros ou por utilização de soluções, massas fundidas ou suspensões que podem, opcionalmente, conter 6 ΡΕ1631373 cargas inertes, agentes dispersantes e/ou agentes aglutinantes, assim como outros aditivos. A EP 1 027 887 e a WO 02/089773 descrevem particulas, contendo antibióticos pouco solúveis que são relativamente complexas e que, no caso da última (WO 02/089773), não são produzidas por tecnologias de leito fluidizado.

Desta forma, o objectivo da presente invenção é produzir microparticulas que apresentem uma forma, granulometria e uma homogeneidade da matriz óptimas, de forma a possibilitar a produção de microparticulas revestidas contendo princípios activos pouco solúveis em água, e que ajudem a evitar os problemas e as desvantagens mencionadas e que apresentem outras vantagens.

Descrição geral da invenção O problema é solucionado através de um método ou um processo, de acordo com a reivindicação 1, para produção de microparticulas contendo um ou mais princípios activos pouco solúveis, no qual são produzidas microparticulas, por granulação por pulverização num processo de leito fluidizado, a partir de dispersões de partículas micro-nizadas, em presença de um adjuvante funcional para formação de uma dispersão sólida desse tipo de partículas, encontrando-se este adjuvante funcional e os restantes componentes para a formação das microparticulas em solução ou na forma de dispersão. 7 ΡΕ1631373

Entre outras, este método apresenta as seguintes vantagens em relação ao estado de técnica previamente descrito no inicio. Por um lado, não é necessária a adição prévia de um material inerte como núcleo de granulação. Além disso, as microparticulas formadas apresentam inúmeras outras vantagens, que surpreendem pela sua combinação, e que são, por exemplo, uma estrutura da matriz muito homogénea, uma elevada resistência ao desgaste e uma baixa formação de poeiras durante a sua produção (de modo que quase não ser formem partículas de poeiras para as quais seja difícil mascarar o sabor). Além disso, o método da invenção apresenta a vantagem de possibilitar um elevado teor em princípio activo ou em adjuvantes funcionais necessários para a formação de uma dispersão sólida. Além disso, obtêm-se microparticulas esféricas, praticamente ideais, que são especialmente adequadas para um posterior revestimento (coating). Formam-se microparticulas homogéneas com uma densidade elevada e com a correspondente baixa porosidade. As microparticulas são extremamente resistentes à abrasão - as partículas desgastadas são novamente e imediatamente fixas, de acordo com o princípio do método, ao núcleo da micropartícuia. Entre outros aspectos, a elevada resistência à abrasão e a consequente baixa formação de poeiras permite obter uma distribuição granulométrica das partículas muito apertada sem ser necessário uma crivagem das microparticulas após a formação das partículas (por exemplo, entre 200 pm e 400 pm), o que mais uma vez as torna especialmente adequadas para um posterior revestimento. Por exemplo, é fácil, conseguir que 8 ΡΕ1631373 no máximo 25% (percentagem mássica) das micropartículas apresente um diâmetro com um desvio superior a 25% (±) do diâmetro médio de todas as micropartículas. Visto não ser sujeito a uma crivagem externa, o produto final está isento de poeiras, sendo esta mais uma condição ideal para o seu posterior revestimento. 0 rendimento total é muito elevado, por exemplo, determinado pela distribuição granulométrica igual ou superior a 85%, por exemplo, superior a 95%. A vantagem principal consiste no facto de as micropartículas apresentarem uma homogeneidade máxima, sendo ideais para aplicação de revestimentos (um ou vários revestimentos) . A dispersão sólida do(s) princípio (s) activo(s), é a característica mais importante das micropartículas obtidas através do método da invenção e origina uma biodisponibilidade significativamente mais elevada.

Desta forma, o resultado deste método surpreendentemente simples consiste nas características completamente inovadoras do produto. Mesmo o processamento de partículas de princípio activo micronizadas de muito difícil manuseamento, como já mencionado no início para as partículas de princípio activo mais pequenas, se torna possível, de forma fácil.

As micropartículas obtidas através do método mencionado formam, por si, um outro objecto da invenção -elas contêm, um ou mais princípios activos pouco solúveis, na forma micronizada, assim como um ou mais adjuvantes 9 ΡΕ1631373 funcionais para a formação de uma dispersão sólida de princípios activos desse tipo.

As micropartícuias são especialmente adequadas para a produção de formulações farmacêuticas para administração por via enteral, em particular, por via oral. Tanto podem ser produzidos comprimidos, por exemplo, drageias, ou cápsulas secas, como, após o seu revestimento, podem ser produzidas suspensões aquosas ou os seus percursores na forma seca, que após adição de soluções aquosas ou água podem ser suspendidas, de modo que, formulações deste tipo são igualmente objecto da invenção.

Descrição das figuras A figura 1 apresenta esquematicamente um exemplo de equipamentos utilizados para produção de uma dispersão de um princípio activo micronizado pouco solúvel em água. _1 é a entrada do pó, aqui apresentado como uma termonha para pós; 2 é o misturador de jacto; _3 é o tanque de mistura; ^4 é o equipamento de mistura e humidificação do pó; 5y 6, 8_, 9_, 1_0 e 11_ são válvulas: .5 é uma válvula, por exemplo uma válvula de esferas, para regulação da entrada de pó no equipamento; (5 é uma válvula de controlo opcional, por exemplo, uma válvula de esferas, para admissão de outro líquido ou outro composto sólido durante o processo de dispersão, de preferência, uma válvula de acção de abertura e fecho rápidos, podendo também admitir 10 ΡΕ1631373 posições intermédias; Ί_ é uma válvula opcional, em especial uma válvula de borboleta, para esvaziamento de solventes de lavagem, após lavagem do equipamento, de preferência ligada a um sistema de mangueiras ou a um sistema de tubagens para eliminação do solvente de lavagem, sendo as posições possíveis, de preferência aberta ou fechada; 8_ é uma válvula (por exemplo, uma válvula de borboleta) opcional, a fechar durante a lavagem, sendo as posições possíveis, de preferência, aberta ou fechada; 9_ e _10 são válvulas de serviço opcionais, a fechar se necessário, de modo a evitar que o produto que já se encontra no tanque 3, no caso de trabalhos de serviço, retorne para o equipamento de mistura de pó, são, de preferência, válvulas de borboleta e admitem, de preferência, as posições aberta ou fechada; 11_ é uma válvula opcional, por exemplo, uma válvula de borboleta para esvaziamento dos resíduos da cabeça da bomba e do sistema após a fase de transferência, e admite, de preferência, as posições aberta ou fechada.

Descrição detalhada da invenção

Realizações preferidas e detalhadas da invenção são apresentadas de forma individualizada nos exemplos e são apresentadas de forma genérica nas reivindicações, sendo estas aqui incluídas como referência, assim como a partir das seguintes explicações.

Nas micropartícuias da invenção estão contidos um ou mais princípios activos farmacologicamente eficazes, na 11 ΡΕ1631373 forma micronizada, numa percentagem mássica entre 10% e 99%, de preferência entre 20% e 90%; adjuvantes funcionais para a formação da dispersão sólida, numa percentagem mássica entre 1% e 90%, de preferência entre 1% e 50%, e, eventualmente, um agente aglutinante numa percentagem mássica entre 0% e 20%, por exemplo, entre 5% e 15%, em que a soma destes componentes dá 100% (percentagem mássica).

Como princípios activos pouco solúveis ou não solúveis em água são adequados, por exemplo, sem que esta enumeração seja exaustiva, um ou mais princípios activos mencionados na Rote Liste 2003 fiir Arzneimittel; Editio Cantor Verlag, Aulendorf 2003 (incluída aqui como referência), e/ou, em especial, um ou mais dos seguintes princípios activos pouco solúveis no solvente utilizado (em especial, numa solução aquosa): - antibióticos, em especial antibióticos macrólidos, como a claritromicina, eritromicina, azitromicina, roxitromicina, espiramicina ou josamicina, e ainda quetolídeos, como a telitromicina, e ainda medicamentos antivirais pouco solúveis em água, por exemplo, antiretrovirais inibidores da protease, como o indinavir, saquinavir, ritonavir ou nelfinavir; - analgésicos, como o paracetamol; - medicamentos para o aparelho cardiovascular, por exemplo, antagonistas dos canais de cálcio, como o nifedipin; - medicamentos antiflogísticos, como os glucocorticóides, por exemplo, a cortisona, o prednisolon ou o acetato de prednisolon; 12 ΡΕ1631373 - fármacos para tratamento de cancro, como os inibidores mitóticos, por exemplo, compostos inibidores da agregação dos microtúbulos, como os taxanos, por exemplo, o paclitaxel ou o docetaxel, ou outros semelhantes.

Os adjuvantes funcionais para a formação de dispersões sólidas dos princípios activos mencionados são, de preferência, solubilizantes, em especial condensados ou polímeros em bloco, de polioxipropileno-polioxietileno, como o poloxâmero, por exemplo, Pluronic® (marca registada de BASF), éteres gordos de poliglicol, como o solubilizante K2® (General Mills, USA), éteres alquilfenol-polietileno-glicólicos, como o solubilizante S-12 (Givaudan), trigli-céridos, como o Labrafil M 2375® (trioleatos de polioxi-etilenoglicerina da firma Gattefossé, Paris), Miglyol 812® (triglicérido de ácidos gordos saturados de cadeia entre C8 e C12 da firma Huls AG, Alemanha) , ou tensioactivos, como, por exemplo, tensioactivos aniónicos, que, regra geral, possuem ácidos gordos de cadeia longa como parte hidrófoba, como, em especial, sulfatos de álcoois de cadeia longa (em particular, álcoois Ce a Cis, por exemplo, alcanoilsulfatos C8-Ci8 de metais alcalinos, como, em especial, dodecilsul-fato de sódio ou tridecilsulfato de sódio; sulfatos ou sulfonatos de monoglicéridos de ácidos gordos, como glicerilsulfatos de metais alcalinos (em especial, de sódio) ou monogliceridosulfonatos de óleo de coco sódicos; sulfonatos de ésteres do ácido succínico, como o dioctil- 13 ΡΕ1631373 sulfosuccinato de sódio; os alquilsulfoacetatos, como o laurilsulfoacetato de sódio ou óleo de coco-sulfoacetato de sódio; sais de ácido sulfoacético, modificados através de aminoetilésteres de ácidos gordos de cadeia longa, como o sulfocolaurato de sódio; amidas de ácidos gordos superiores com aminoácidos de cadeia alifática curta, como o laurilsarcosinato de sódio ou o metillauriltaurido de sódio; e sabões, como os sais de sódio, potássio ou de trietanolamina de ácidos gordos, por exemplo o ácido láurico, o ácido mirístico, o ácido palmitico, o ácido esteárico ou misturas destes, ou ácidos gordos de óleo de coco ou ácidos sebáceos; tensioactivos catiónicos, que apresentem, além da parte hidrófoba alifática, aromática ou alquilica, um grupo hidrófilo carregado positivamente (em geral, um grupo amónio quaternário), por exemplo, o tensioactivo cloreto de benzildimetilestearilamónio, que possui adicionalmente propriedades antibacterianas, ou cloreto de cetilpiridinio; detergentes anfotéricos, como as imidazolinas de ácidos gordos, monocarboxiladas ou dicarboxiladas, como a laurildicarboxiimidazolina de sódio ou a dicarboxiimidazolina sódica de óleo de coco, ou o ácido triazaeicosanocarboxílico; ou tensioactivos não iónicos, como os ésteres de açúcares etoxilados de ácidos gordos superiores, por exemplo, o monolaurato de polioxi-etileno-sorbitano, palmitato de polioxietileno-sorbitano, estearato de polioxietileno-sorbitano, triestearato de polioxietileno-sorbitano, monooleato de polioxietileno-sorbitano ou trioleato de polioxietileno-sorbitano, ou em alternativa ou complementarmente outros solubilizantes, 14 ΡΕ1631373 como referido, por exemplo, em Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fiir die Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Verlag, 5a edição, Aulendorf 2002, páginas 1060 e 1061, indicado aqui como referência, ou (não tão preferencial) misturas de dois ou mais destes, desde que sejam misciveis (por exemplo, os tensioactivos anióni-cos não são muito misciveis com os tensioactivos catió-nicos) .

Os agentes aglutinantes, em especial, em granulados, são agentes aglutinantes usuais, naturais ou sintéticos ("cola"), por exemplo, hidroxialquilceluloses, como a hidroximetilcelulose e a hidroxietilcelulose, metil-celulose, gomas vegetais, como a goma de tragacanto, goma arábica, goma caraia, goma de guar, goma de xantano, Irish Moss (musgo da Irlanda - Chondrus crispus), polivinil-pirrolidona, álcool de polivinilo, acetato de polivinilo, gelatinas, amidos, carboximetilamidos, ésteres de colofónias especificas hidrogenadas, poliuretanos, polielectróli-tos sintéticos, como sais alcalinos do ácido poliacrilico, polietilenoglicóis com um peso molecular de cerca de 900 ou superior, por exemplo Carbowax® 900, 1000, 1450, 3350, 4600 ou 8000, agentes espessantes inorgânicos, por exemplo, dióxido de silício inorgânico amorfo, como hidrogéis (por exemplo, Sylodent® 15 ou Sylodent® 2 da W. R. Grace and Co.), dióxido de silício pirogénico, sublimado ou em suspensão (como Aerosil® 200 da Degussa ou Cabosil® da Cabol), silicato de magnésio e alumínio coloidal, óxido de silício disperso, óxido de silício coloidal ou misturas de 15 ΡΕ1631373 dois ou mais destes agentes aglutinantes, de preferência só um destes agentes aglutinantes. 0 termo micronizado significa que o ou os princípios activos são utilizados com uma granulometria muito reduzida. É preferida uma granulometria das partículas inferior a 30 pm, por exemplo, entre 0,1 pm e 30 pm. A micronização do princípio activo é efectuada, por exemplo, por trituração com moinhos adequados. Por exemplo, são especialmente adequados moinhos de jacto de ar (o produto a moer, previamente triturado na forma de pó, é introduzido conjuntamente com um gás (ar, eventualmente um gás inerte, como o azoto ou o árgon, a fim de evitar explosões de poeiras) a pressão elevada (por exemplo, 10 bar) tangencialmente numa câmara de moagem circular; devido à expansão do gás, as partículas de pó são fortemente aceleradas (por exemplo, a 300 m/s) e, devido à força centrífuga, deslocam-se na câmara de moagem, consoante a sua massa, mais ou menos para a borda da câmara; devido ao atrito e às colisões (moagem a jacto) as partículas são fragmentadas até apresentarem uma granulometria muito reduzida (micronizadas), (10 pm a 0,1 pm, ou seja, na forma de um micro-pó), e são transportadas pelo gás para o centro da câmara de moagem e depositadas em sacos de filtração; o efeito de arrefecimento provocado pela expansão do gás também possibilita a micronização de compostos termolábeis) ou moinhos coloidais (neste caso, um rotor cónico move-se, a elevada velocidade, com uma distância regulável (fracção de milímetro) em relação à estrutura do moinho. O produto moído é suspenso em água, passa através de uma fenda 16 ΡΕ1631373 estreita e é triturado devido às tensões de corte entre o rotor humidificado com água e o estator (parede da estrutura). Em situações favoráveis, as granulometrias que podem ser produzidas situam-se abaixo do 0,1 pm. O método para produção de micropartícuias é caracterizado, em especial, por uma dispersão liquida, de preferência, uma dispersão aquosa, de um ou mais princípios activos micronizados, pouco solúveis, que contém, além destes, um ou mais adjuvantes funcionais para a formação de uma dispersão sólida (de preferência, na forma dissolvida) e, eventualmente, um ou mais agentes aglutinantes (de preferência, na forma dissolvida) que são pulverizados para o interior de um equipamento de leito fluidizado a partir da base, que se encontra vazio no início do processo; através da granulação da dispersão por pulverização formam-se cristais iniciadores do processo de formação das partículas sem adição de material inerte; e durante o processo, as partículas assim produzidas são separadas através de um equipamento de classificação, em especial, um ciclone, de preferência, um separador em zig-zag de acordo com a EP 0 332 031 BI (esta patente é aqui indicada como referência) e, ao atingir-se a granulometria das partículas desejada, estas são retiradas do separador. A dispersão líquida, de preferência dispersão aquosa, é produzida, de preferência como se indica em seguida, sendo este processo de produção da dispersão uma invenção própria especialmente preferida: 17 ΡΕ1631373

Numa primeira etapa independente, é produzida uma suspensão homogénea de um princípio activo micronizado em água, em que o princípio activo micronizado, pouco solúvel, em especial princípios activos não solúveis em água, vários princípios activos ou uma mistura de princípios activos são suspensos em água através de um equipamento de mistura e humidificação de pós ou de um equipamento de dispersão, por exemplo, o Ystral CONTI TDS-2 (Ystral GmbH Maschinenbau und Processtechnik, Ballrechten-Dottingen, Alemanha) e de um misturador para homogeneização e desarejamento da dispersão, por exemplo, um misturador de jacto da marca Ystral ou um misturador de alta velocidade (Ultraturrax®) da marca Jahnke & Kunkel (Staufen, Alemanha). Deve ter-se atenção que a mistura seja simultaneamente desarejada e homogeneizada e as partículas sólidas micronizadas não se aglomerem, pelo contrário, as partículas sólidas, distribuem-se uniformemente na dispersão mantendo a sua granulometria inicial. Isto consegue-se, em particular, em que no processo de desarejamento se mistura uma quantidade de princípio activo reduzida numa quantidade de líquido grande numa câmara de mistura relativamente pequena (por exemplo, com um volume entre 10 ml e 500 ml, por exemplo cerca de 200 ml) e misturando. Por um lado, para se conseguir uma homogeneização uniforme é importante fornecer energia mecânica à mistura reaccional, sendo que essa homogeneização melhora com o aumento da concentração de sólidos. Por outro lado, uma percentagem de sólidos muito elevada leva a uma menor segurança no processo. A adição da quantidade total de princípio activo à mistura reaccional, 18 ΡΕ1631373 deve originar, de preferência, por exemplo, uma razão mássica na gama entre 1:1 (uma parte de principio activo para uma parte de líquido) e 1:3, situando-se, numa forma de realização preferida da invenção, na gama entre 1:1,5 e 1:2,5, por exemplo, entre 1:2 e 1:2,2. Após a adição do princípio activo é efectuada a transferência da mistura reaccional para um tanque maior e procede-se, de preferência, ao seu desarejamento com um misturador de jacto, devendo ter-se o cuidado de não introduzir ar adicional.

Numa outra etapa independente, cujo objectivo é a formação de micropartículas, produz-se uma solução dos adjuvantes funcionais solúveis (em especial, solúveis em água) e dos restantes componentes, como já foi e será descrito em pormenor, num solvente (em especial, num solvente aquoso), até a solução se tornar límpida. Isto pode ser efectuado através de métodos convencionais, por exemplo, recorrendo a um misturador de pás ou um misturador com disco de dissolução. Quando a solução se torna límpida, os adjuvantes funcionais e os restantes componentes estão distribuídos homogeneamente na solução. A dispersão obtida na primeira etapa e a solução homogénea obtida na segunda etapa (eventualmente, com adição de outros solventes, como, por exemplo, água) são, numa outra etapa final, misturadas entre si e desarejadas, de modo a formar uma dispersão líquida homogénea. Isto é efectuado, de preferência, através de um equipamento de mistura de pós ou um equipamento de dispersão, nos quais a 19 ΡΕ1631373 solução homogénea mencionada introduzida e misturada com a dispersão contendo o principio activo, sendo a mistura e o desarejamento efectuados com um misturador de jacto (por exemplo, da marca Ystral). Na figura 1 apresenta-se um exemplo do equipamento a utilizar (ver os exemplos, onde estão melhor descritos os vários componentes que também podem ser utilizados no método geral aqui descrito).

Desta forma, consegue-se que as partículas de princípio activo micronizadas e distribuídas sejam distribuídas em solução de forma homogénea e estando, assim, também praticamente idealmente rodeadas pelos adjuvantes funcionais e outros componentes, como, em especial, por agentes aglutinantes. Este estado não se consegue obter pela mistura dos sólidos puros, em especial porque é necessário remover uma grande percentagem de ar (no produto a granel esta percentagem pode ser cerca de 90%) do princípio activo micronizado, antes do contacto com os adjuvantes funcionais e os restantes componentes, para que não ocorra uma indesejável forte formação de espuma.

Para a produção das micropartí cuias é, de preferência, seguido o seguinte procedimento: o princípio activo micronizado pouco solúvel ou insolúvel em água, ou a mistura de dois ou mais princípios activos desse tipo, são suspensos em água e, em seguida, são homogeneizados, de forma que a água e o princípio activo se encontram numa dispersão homogénea, dispersão essa que é praticamente ideal, sendo isto efectuado, de preferência, como acima 20 ΡΕ1631373 descrito na "primeira etapa", em especial, introduzindo o sólido numa tremonha de pós, embebendo o sólido no solvente previamente colocado, por exemplo, água, por exemplo, recorrendo a um CONTI TDS-2 da marca Ystral, a uma rotação entre 4000 rpm e 6000 rpm, até que todo o pó tenha sido humidificado, e sendo a homogeneização com desarejamento simultâneo efectuada, por exemplo, com o CONTI TDS-2 e com um misturador de jacto durante um período de tempo previamente determinado, por exemplo entre 1 min e 60 min, como por exemplo (10 ± 2) min. A dispersão obtida é misturada com uma solução (em especial, produzida como acima indicado em "outra etapa independente") dos adjuvantes funcionais solúveis (em especial, solúveis em água) e dos restantes componentes e/ou água (essa solução é adicionada, por exemplo, antes, depois ou durante) para a formação de micropartículas, como, já foi e será descrito em pormenor (de preferência, o princípio activo, os adjuvantes funcionais e, eventualmente, os agentes aglutinantes encontram-se nas quantidades acima mencionadas como preferidas), em especial como acima descrito, numa possível forma de realização preferida, por exemplo, através do já mencionado CONTI TDS-2. A dispersão assim obtida (concentração de sólidos numa gama em que a dispersão ainda consiga se bombeada e que ainda também consiga ser pulverizada, por exemplo, entre 5% e 40%, em especial, entre 15% e 25% (percentagens mássicas)) (de preferência, após novo desare-jamento a seguir à sua adição) é pulverizada num secador de leito fluidizado (por exemplo, num processo e com utilização do equipamento de acordo com a EP 0 163 836, cujo 21 ΡΕ1631373 conteúdo relativamente ao método e equipamentos utilizados é aqui indicado como referência), de preferência com utilização de um injector duplo, e é processada até à obtenção das microparticulas. 0 solvente (água) é removido por evaporação durante o processo de secagem. A razão entre o principio activo e o solubili-zante situa-se, por exemplo, entre 20:1 e 1:1, e numa forma de realização preferida possível, entre 10:1 e 3:1, por exemplo, cerca de 4:1. Isto possibilita a produção de microparticulas com um teor em princípio activo relativamente elevado.

Formam-se microparticulas (sem adição de substâncias formadoras de núcleos como sementes) com uma distribuição homogénea comparável a uma "dispersão sólida", isto é, a fracção do principio activo não se encontra distribuída molecularmente, mas a sua distribuição baseia-se nas partículas micronizadas. A distribuição do princípio activo e dos adjuvantes funcionais para a formação da dispersão sólida e, eventualmente, de um ou mais agentes aglutinantes corresponde a uma distribuição homogénea de uma dispersão líquida (isto é, o sistema de matriz) . Desta forma, podem ser eficazmente evitados fenómenos de separação .

Logo que uma "dispersão sólida" deste tipo é colocada em contacto com um solvente (água, fluidos do lúmen do tracto gastrointestinal), as microparticulas 22 ΡΕ1631373 desintegram-se imediatamente nas partículas sólidas micro-nizadas individuais do princípio activo micronizado. Cada uma das partículas do princípio activo sólida e micronizada é rodeada de forma homogénea por adjuvantes funcionais para a formação de uma dispersão sólida que podem passar rapidamente para a dispersão e mesmo para a solução. Desta forma, o princípio activo é absorvido de forma óptima e, consequentemente, a biodisponibilidade é significativamente aumentada.

As características, em especial, o perfil de libertação do princípio activo, dos núcleos das micropartícuias não revestidas, podem ser ajustadas, sem grandes dificuldades a nível experimental, por escolha dos componentes e por ajuste de parâmetros do processo de leito fluidizado, por exemplo, por variação dos componentes da mistura do núcleo e por ajuste da granulometria das micropartículas, em que consoante o objectivo desejado, as proporções adequadas são facilmente determinadas pelos especialistas. 0 "perfil de libertação" final refere-se ao padrão de libertação ao longo do tempo do correspondente princípio activo, por exemplo, no intestino. Isto, como medida da biodisponibilidade, pode ser determinado in vivo, por exemplo, por determinação do nível sérico do princípio activo, ou, de preferência, ex vivo, por exemplo, recorrendo a um aparelho de dissolução de acordo com a USP (United States Pharmacopeia) , que possibilita a 23 ΡΕ1631373 determinação da velocidade de dissolução do principio activo.

Através da variação adequada dos parâmetros (composição, processo em leito fluidizado) podem ser produzidas microparticulas especialmente adequadas para o subsequente processamento (por exemplo, peneiração, mistura, doseamento e revestimento). Em oposição ao processo de extrusão, conseguem-se obter partículas esféricas de granu-lometria reduzida com uma estrutura de matriz homogénea e concêntrica. Não se conseguem resultados idênticos mesmo num misturador em batch e subsequente secagem ou mesmo na granulação em leito fluidizado usual.

Por exemplo, é utilizado um aparelho de dissolução, de acordo com a USP, a uma temperatura de 37°C e com uma rotação entre 30 rpm e 100 rpm (rotações por minuto) , por exemplo a 75 rpm e as microparticulas da invenção (revestidas ou não revestidas) são testadas em fluído gastrointestinal simulado (por exemplo, em 900 ml) , por exemplo com um tampão fosfato a pH 6,8, suco estomacal simulado, por exemplo, com HC1 a 0,1 N, ou em água. A instantes de tempo predeterminados (por exemplo, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 e 60 minutos) são recolhidas amostras de ensaio e é determinada a quantidade de princípio activo libertada por análise recorrendo a métodos normalizados, como HPLC ou espectrofotometria.

Por exemplo, numa forma de realização preferida 24 ΡΕ1631373 da invenção possível, nas condições indicadas, as partículas desintegram-se a 37°C, de modo que, após 15 minutos, 75% ou mais do princípio activo é libertado (na forma dissolvida e/ou na forma micronizada), após 30 minutos essa percentagem é 85% ou superior e após 45 minutos 95% ou superior.

As micropartícuias produzidas de acordo com a invenção possuem, de preferência, um diâmetro inferior a 600 pm, por exemplo, entre 10 pm e 500 pm, por exemplo, entre 200 pm e 400 pm.

As micropartícuias de acordo com a invenção podem ser transformadas em preparações farmacêuticas directamente ou após revestimento.

Assim, as micropartícuias podem ser introduzidas directamente em cápsulas secas, ou podem ser transformadas em comprimidos, em especial drageias, conjuntamente com outros adjuvantes.

Para as cápsulas secas podem utilizar-se, por exemplo, cápsulas duras de gelatina ou cápsulas moles de gelatina seladas e um emoliente, como a glicerina ou o sorbitol. Podem ser adicionados outros adjuvantes às micropartícuias nas cápsulas, por exemplo, cargas, como o amido de milho, agentes aglutinantes ou lubrificantes, como o talco ou o estearato de magnésio e, caso se deseje, estabilizadores, como agentes conservantes. 25 ΡΕ1631373

Como adjuvantes para comprimidos, podem utilizar-se os adjuvantes usuais, por exemplo, veículos, como cargas, por exemplo, açúcar, como a lactose, a sacarose, o manitol ou o sorbitol, preparados de celulose e/ou fostatos de cálcio, como o fosfato tricálcico, ou o hidrogenofosfato de cálcio, e também aglutinantes, como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz ou amido de batata, metilcelulose, hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona, e, caso se deseje, agentes desintegrantes, como os amidos acima mencionados, também carboximetilamidos, polivinilpirrolidona reticulada transversalmente, ácido algínico ou um sal deste, por exemplo, alginato de sódio. Outros adjuvantes são, em especial, agentes fluidificantes e lubrificantes, por exemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico ou os seus sais, como o estearato de magnésio ou o estearato de cálcio e/ou polietilenoglicol ou os seus derivados.

Caso se deseje um revestimento gastroresistente, os núcleos dos comprimidos podem ser revestidos adequadamente, por exemplo, através da utilização de soluções concentradas de açúcar, de goma arábica, de talco, de polivinilpirrolidona, de polietilenoglicol e/ou de dióxido de titânio, ou de lacas em solventes orgânicos ou misturas de solventes adequados, ou para a produção de revestimentos resistentes ao suco estomacal, soluções de preparados de celulose adequados, como o ftalato de acetilcelulose ou o ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Podem ser adicio- 26 ΡΕ1631373 nados aos comprimidos ou aos revestimentos dos comprimidos, corantes ou pigmentos, por exemplo, para fins de identificação ou para indicação dos diferentes teores do principio activo.

Por outro lado, as microparticulas descritas são adequadas, como já foi mencionado, para aplicação de revestimentos com vista a mascarar o sabor e/ou resistentes ao suco estomacal. 0 revestimento é, de preferência, um revestimento simples ou múltiplo (por exemplo, um revestimento duplo).

Directamente sobre o núcleo da microparticula (com o principio activo) encontra-se, de preferência, um revestimento de protecção, de modo a isolar o núcleo da microparticula contendo o princípio activo de outros revestimentos exteriores resistentes ao suco estomacal e que mascaram o sabor (tastemasking coating) . Caso se efectue directamente o revestimento com vista a mascarar o sabor, pode ocorrer uma "dissolução" parcial do princípio activo que, desta forma, vai condicionar parcialmente a difusão do princípio activo na superfície das micro-partículas revestidas, pelo que para princípios activos com sabor muito amargo não se consegue uma eficiente forma de mascarar o seu sabor. 0 revestimento de protecção do núcleo pode ser, por exemplo, um revestimento com um produto que forma uma película (aplicado a partir de uma solução aquosa ou 27 ΡΕ1631373 orgânica) , por exemplo, derivados de celulose, como hidro-xietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, éter dibutil-amino-hidroxipropílico de acetato de celulose ou éter diciclohexil-amino-hidroxipropílico de acetato de celulose ou acetatoftalato de celulose, polímeros de acrilato ou polímeros de metacrilato, misturas de polímeros de alquilmetacrilato, como o butilmetacrilato e o dimetil-aminometacrilato, goma-laca, polivinilpirrolidona, prola-mina, acetato de polivinilo, co-polímeros de ácido metacrílico morfοΐίηο-ΐν-β-etilacrilato estireno-acrilato ou co-polímeros de ácido acrílico morfolino-IV-p-etilmetacri-lato estireno-acrilato, misturas de polimerizados de éster 2-hidroxietilo, éster 2-hidroxipropilo, éster 2-hidro-xibutilo ou éster 4-hidroxibutilo, do ácido acrílico ou do ácido metacrílico, poli (vinilacetal)dialquilaminoacetato ou misturas de açúcares não refinados e montmorillionite (betonite); ou misturas destes. Para tal, podem estar presentes cargas, como o dióxido de titânio, silicatos, talco, giz, derivados da ureia, amidos, alginatos, farinhas de trigo ou similares e, caso se deseje, um emoliente, por exemplo, polietilenoglicol, como o PEG 6000. O agente de revestimento, ou a mistura de agentes de revestimento, encontram-se no revestimento de protecção, de preferência, numa percentagem mássica entre 30% e 90% (em relação à quantidade total do revestimento de protecção), a carga numa percentagem mássica entre 0% e 40%, de preferência entre 10% e 30%, o emoliente numa percentagem mássica entre 0% e 30%, de preferência, entre 5% e 12%. 28 ΡΕ1631373 0 revestimento exterior (que também pode existir sozinho, isto é, sem que exista o revestimento interior acima mencionado), pode ser, por exemplo, uma camada lipofila, em especial uma camada resistente ao suco estomacal, que possibilite, a valores de pH elevados, em especial a valores de pH iguais ou superiores a 6,8, um mascarar de sabor suficiente e, simultaneamente, uma libertação muito rápida do principio activo, cuja composição seja caracterizada, em especial por uma combinação de um agente antiaglomerante lipófilo com uma substância tensio-activa como solubilizante, em presença de um componente que forma uma película.

Para o revestimento exterior, como componente que forma uma película utiliza-se, em especial, um dos agentes de revestimento acima mencionados como capazes de formar uma película, desde que seja resistente ao suco estomacal, ou de preferência, um alquilacrilato polimérico, como o Eudragit L 30 D-55® (Rohm) (co-polimerizado de ácido metacrílico e etilacrilato numa razão 1:1).

Como agente antiaglomerante lipófilo pode ser utilizado, por exemplo, um éster, por exemplo, um tri-Ci-C7-alquilcitrato, como o citrato de trietilo, por exemplo, numa razão mássica entre 1:50 e 5:1, ou também outras substâncias formadoras de emulsões aquosas homogéneas, ou misturas de duas ou mais destas substâncias. 29 ΡΕ1631373 0 agente de separação lipófilo do revestimento exterior está presente, de preferência, numa percentagem mássica entre 0,05% e 50%, e o componente que forma uma película está presente numa percentagem mássica entre 40% e 99,05%, em relação ao peso total dos componentes do revestimento exterior, sendo a soma destes componentes 100%. O revestimento (coating) como passo seguinte após a produção de micropartículas do modo acima descrito, ocorre, de preferência, igualmente através de um processo de leito fluidizado (de acordo com o processo Wurster, por exemplo, numa forma de realização da invenção preferida possível num equipamento de leito fluidizado como descrito na US 5,236,503 e na US 5,437,889, que são aqui indicadas como referências): neste caso, o líquido de revestimento, no qual o agente de revestimento se encontra dissolvido ou emulsionado, é pulverizado, a partir da base, através de ejectores de pulverização, em co-corrente com as micropartículas a revestir. É especialmente preferida a situação em que o ejector é desenhado de forma que se evita a acumulação de pequenas partículas no bocal do ejector. Isto consegue-se, por exemplo, quando o ejector de pulverização é rodeado por um tubo cilíndrico aberto na parte inferior, o que faz com que o ar do processo que ainda é acelerado neste tubo, forme uma camada de ar em torno do bocal do ejector, o que evita a acumulação de pequenas partículas no bocal do ejector. 30 ΡΕ1631373

Neste caso, é, por exemplo, aplicado inicialmente um revestimento de protecção (interior) com os componentes acima mencionados como preferidos e, em seguida, (na mesma mistura ou após isolamento do produto, isto é, micropar-tículas revestida uma só vez) é aplicado um ou mais revestimentos de outro tipo, de preferência, um outro revestimento exterior, de preferência, como acima descrito. Em alternativa, é aplicado somente um revestimento, designado acima como revestimento exterior, uma ou mais vezes.

Através dos processos de revestimento mencionados é possível obter um revestimento das micropartículas uniforme. Uma, duas ou mais camadas são aplicadas à superfície da partícula na forma de uma película muito fino, uniforme e que cobre completamente a superfície das partículas. Como as micropartículas produzidas de acordo com a invenção, como acima descrito, possuem caracterís-ticas muito favoráveis para o revestimento, a quantidade de produto para revestimento é mínima, o que torna o revestimento de pequenas partículas/micropartículas muito vantajoso. Desta forma, resultam as seguintes vantagens: - consumo de produto de revestimento reduzido; - tempos de processo curtos; espessuras de película reduzidas, donde resultam, consequentemente, também granulometrias de partículas reduzidas para as micropartículas revestidas. Isto tem relevância em compostos com desejáveis granulometrias de 31 ΡΕ1631373 partícula reduzidas, como é necessário, por exemplo, em suspensões para administração por via oral. - aplicação objectiva e simples de revestimentos de várias camadas (por exemplo, um revestimento duplo). É preferido um método que inclua tanto a produção de micropartículas acima descrita, como o seu revestimento, em especial, com dois revestimentos, um revestimento de protecção e um revestimento exterior.

Também são especialmente preferidas as micropartículas revestidas obtidas de acordo com este método. Uma outra forma de realização preferida da invenção refere-se a formulações farmacêuticas que contêm as micropartículas, não revestidas ou, de preferência, revestidas, produzidas através da descrição da invenção. Em primeiro lugar, encontram-se as formulações para administração por via enteral, em particular por via oral, quer seja na forma de suspensões orais ou suspensões para administração directa no tracto estomacal ou no tracto intestinal através de cateter, ou suspensões (para utilização rectal) para clisteres ou semelhantes, ou na forma de suspensões para cápsulas para administração por via oral, ou também para comprimidos, assim como para produção de formulações farmacêuticas desse tipo. Estas formulações são produzidas pelos métodos usuais.

Através da escolha dos componentes presentes, e 32 ΡΕ1631373 em função do valor de pH, consegue-se uma rápida libertação a pH elevados (como os que ocorrem, por exemplo, no intestino), por exemplo, a pH iguais ou superiores a 6,8, enquanto que a pH inferiores, por exemplo, iguais ou inferiores a pH 5,5 não ocorre qualquer libertação.

Numa outra forma de realização, a invenção também pode referir-se a um equipamento como o apresentado na figura 1 e/ou à descrição genérica anterior da figura 1, assim como a sua utilização para dispersar os princípios activos micronizados, como já foi e será descrito, em especial, no âmbito da produção de micropartículas da invenção.

As seguintes definições de determinados termos podem ser utilizados individualmente ou em conjunto, para melhor precisar definições de termos genéricos, tanto nas reivindicações como noutras formas de realização da invenção, o que conduz a formas de realização especialmente preferidas.

Muito especialmente preferidas são as formas de realização da invenção mencionadas nos exemplos.

Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção e não limitam o seu âmbito (todos os valores em percentagem referem-se a percentagens mássicas): 33 ΡΕ1631373

Exemplo 1: Micropartículas com antibióticos macrólidos (por exemplo, azitromicina ou, em especial, claritromicina): São produzidas micropartículas através de um processo de leito fluidizado da seguinte forma: 1. Produção de uma dispersão líquida contendo um princípio activo pouco solúvel em água

As referências são relativas à figura 1.

Um antibiótico macrólido micronizado (por exemplo, azitromicina ou, em especial, claritromicina) (com uma granulometria inferior a 30 pm) , na forma de pó, é misturado, através de um CONTI TDS-2 (equipamento de mistura de pós da marca Ystral) _4 (ver figura 1) a partir de uma tremonha para pós em água (duas vezes a quantidade de água, isto é, a quantidade de princípio activo é 12 kg e a quantidade de água 2 4 kg) , tendo que haver cuidado para não introduzir ar, e, em seguida, é misturada, homogeneizada e desarejada com um misturador de jacto (Jet stream mixer da marca Ystral) 2_ (durante 10 minutos) .

Isto é efectuado, em especial, com o equipamento indicado na figura 1. Para dar início ao processo a válvula 9_ é aberta, mantendo todas as outras válvulas fechadas. É ligado um sistema de refrigeração através de uma junta rotativa estanque (ambos não mostrados). Caso um medidor de 34 ΡΕ1631373 pressão (não mostrado) registe uma pressão suficientemente elevada na tubagem do liquido de arrefecimento, é ligada a bomba. A válvula 8_ é aberta e é ajustada a uma velocidade de rotação entre 4000 rpm e 6000 rpm. Simultaneamente o misturador de jacto é ligado com uma velocidade entre 1500 rpm e 5000 rpm. Para admissão do principio activo, a válvula _5 é aberta, até que o principio activo saia da tremonha de pós 1. Durante a adição do pó coloca-se em funcionamento um batedor pneumático na tremonha de pós, (não mostrado). Para homogeneização, a válvula 5 é fechada e o CONTI TDS-2 é ajustado a uma velocidade de rotação entre 4000 rpm e 6000 rpm. A temperatura da suspensão é monitorizada, de forma a não ultrapassar um determinado valor, valor esse que depende da viscosidade (por exemplo 60°C) . A válvula .5, indicada como válvula de esferas, é, de preferência, uma válvula de esferas de acção muito rápida (de modo a poder interromper rapidamente o processo de adição, por exemplo, no caso de formação de canais preferenciais na tremonha, com o perigo de introdução de ar) e é aberta para admissão no equipamento.

Num segundo tanque, uma solução aquosa de tensio-activo é misturada com agentes aglutinantes que são solubilizados. A água adicionada (61,225 kg) é misturada com o tensioactivo (3 kg poloxâmero 188 = Pluronic®) e com 2,045 kg de agente aglutinante (polivinilpirrolidona). A mistura límpida é adicionada à dispersão de princípio activo através do CONTI TDS-2 e misturada, 35 ΡΕ1631373 homogeneizada e desarejada utilizando o misturador de jacto. Para tal, o CONTI TDS-2 é colocado em funcionamento com uma velocidade de rotação entre 2000 rpm e 6000 rpm. A válvula 6 é aberta até que a quantidade desejada de solução de tensioactivo contendo agente aglutinante seja adicionada. Em seguida, a válvula é fechada. O misturador de jacto funciona a uma rotação entre 300 rpm e 1500 rpm.

Em seguida, repetem-se sequências de mistura e desarejamento. A mistura é inicialmente efectuada com o CONTI TDS-2 a 4000 rpm e 6000 rpm. O eficaz misturador de jacto adjacente funciona a uma rotação entre 3000 rpm e 5000 rpm.

Com a abertura das válvulas 8_, _9 e _10 o produto é bombeado para fora do tanque de mistura 3_. Para o esvaziamento dos resíduos do CONTI TDS-2 é aberta a válvula 11 e é colocado um recipiente de recolha sob a saída. O CONTI TDS-2 e o misturador de jacto são desligados.

Em seguida, a dispersão líquida assim obtida pode ser directamente pulverizada para a produção das partículas. 2. Produção de partículas A produção das partículas é efectuada por granulação por pulverização, em que a dispersão líquida de princípio activo é pulverizada, a partir da base, num 36 ΡΕ1631373 sistema em leito fluidizado vazio. Logo que as partículas atinjam a granulometria desejada, são retiradas do equipamento através de um separador em zig-zag (comparar com a EP 0 163 836, EP 0 332 031) . É utilizado, de preferência, um equipamento GPCG 30 com um módulo WSA (granulação por pulverização em leito fluidizado) (ambos da marca Glatt, Binzen, Alemanha) (GPCG = Glatt Partikel Coater Granulator - granulador-revestidor de partículas da marca Glatt).

Temperatura de alimentação de ar: 120°C Caudal de alimentação de ar: 500 m3/h Temperatura do produto: 72°C A granulometria alvo das partículas situa-se entre 200 pm e 400 pm.

Composição das partículas não revestidas (pressupondo 100% de antibiótico macrólido à saída): antibiótico macrólido 70%, Pluronic 18%, polivinilpirrolidona K30 12%. 3. Revestimento (para mascarar o sabor) (Taste Maskinq) A aplicação de um revestimento (coating) é efectuada num GPCG 30 com um High Speed Wurster de 18" (equipamento Wurster de alta velocidade), comparar com US 5,236,503 e/ou com US 5,437,889; marca Glatt, Binzen, Alemanha). 37 ΡΕ1631373

Quantidade de partículas a processar: 25 kg

Quantidade de revestimento a aplicar: 12,5 kg (corresponde a um aumento de peso de 50% em relação à partícula).

Composição do material de revestimento:

Eudragit® L30 D 55 (marca Degussa): 83,89%

Citrato de trietilo (marca Morflex): 12,58%

Monoestearato de glicerol (marca Cognis): 2,52%

Tween 80 (marca Uniquema): 1,01%

Parâmetros do processo

Temperatura de alimentação de ar: 70°C Caudal de alimentação de ar: 1000 m3/h Temperatura do produto: 42°C

Resultados da libertação in vitro: De acordo com o método de dissolução segundo a USP, acima descrito, após 15 minutos, são libertados mais de 75% de princípio activo a uma temperatura de 37°C e a uma rotação de 75 rpm. As partículas revestidas resultantes apresentam somente um ligeiro sabor amargo e, desta forma, o sabor está de mascarado de forma tolerável.

Exemplo 2: Revestimento com duplo revestimento:

Primeiro revestimento: polivinilpirrolidona orgânica 38 ΡΕ1631373

Segundo revestimento: Eudragit L30 D 55 + 10% citrato de trietilo

As microparticulas obtidas pelo método de acordo com o exemplo 1 são sequencialmente cobertas com um primeiro revestimento (interior) e um segundo revestimento (exterior), através do processo Wurster.

Resultado: Em comparação com o exemplo 1, obtém-se um melhor mascarar do sabor; o perfil de libertação segundo o teste de dissolução de acordo com a USP, após 15 minutos, a 75 rpm e a pH de 6,8 apresenta um valor superior a 75%.

Lisboa, 6 de Fevereiro de 2009

Claims (21)

1. ΡΕ1631373 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método para produção de micropartículas contendo um ou mais princípios activos pouco solúveis, constituída pelos seguintes componentes: (i) o princípio activo farmacológico na forma micro-nizada numa percentagem mássica entre 10% e 99%; (ii) adjuvantes funcionais para formação da dispersão sólida numa percentagem mássica entre 1% e 90%; com ou sem (iii) agentes aglutinantes numa percentagem mássica entre 0% e 20%, no qual são produzidas micropartículas, através de granulação por pulverização num processo de leito fluidizado, a partir de dispersões de partículas micronizadas, em presença de um adjuvante funcional para formação de uma dispersão sólida deste tipo de partículas, em que este agente adjuvante funcional e os restantes componentes mencionados para a formação das micropartículas se encontram na forma dissolvida ou na forma dispersa.
2. 2. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que a razão mássica entre os adjuvantes funcionais para formação da dispersão sólida e o princípio activo se situe entre 20:1 e 1:100, por exemplo entre 5:1 e 1:10. 2 ΡΕ1631373
3. 3. Um método de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, em que o principio activo se encontre na forma micronizada com uma granulometria igual ou inferior a 30 pm, em especial entre 0,1 pm e 30 pm.
4. 4. Um método de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que exista um ou mais solubilizantes como adjuvantes funcionais para a formação da dispersão sólida, em especial um ou mais condensados ou polimerizados, em bloco, de polioxipropileno-polioxietileno, éteres gordos de polietilenoglicóis, éteres de polietilenoglicóis e alquil-fenóis, triglicéridos, tensioactivos aniónicos, tensio-activos catiónicos, detergentes anfotéricos ou tensioactivos não iónicos, ou, de preferência, um polimerizado (em bloco) de polioxipropileno-oxietileno.
5. 5. Um método de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que o principio activo pouco solúvel seja um ou mais antibióticos macrólidos, em especial a azitromicina, medicamentos antivirais pouco solúveis em água, analgésicos pouco solúveis em água, medicamentos para o sistema cardiovascular pouco solúveis em água, anti-flogísticos pouco solúveis em água e medicamentos para tratamento de cancro pouco solúveis em água.
6. 6. Um método de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que o principio activo pouco solúvel em água é a claritromicina. 3 ΡΕ1631373
7. 7. Um método de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 ou 6, caracterizado por o composto para formar as partículas ser pulverizado num equipamento de leito fluidizado, vazio no início do processo, a partir da base, como dispersão líquida, dispersão essa que contém o princípio activo micronizado e, eventualmente, adjuvantes funcionais para formação de uma dispersão sólida e, caso se deseje, um agente aglutinante; como resultado da granulação por pulverização da dispersão se formarem cristais iniciadores da formação de partículas sem adição de outro material inerte; e por as micropartículas produzidas durante o processo serem separadas recorrendo a um equipamento de classificação, em especial um ciclone, em primeira instância, um separador em zig-zag e, quando se atinge a granulometria predefinida, serem retiradas do separador.
8. 8. Um método para produção de uma dispersão de um princípio activo micronizado, em que numa primeira etapa independente, é produzida uma suspensão homogénea do princípio activo micronizado em água, em que o princípio activo micronizado pouco solúvel, em especial pouco solúvel em água, vários princípios activos ou uma mistura de princípios activos são suspensos em água através de um equipamento de mistura e humidificação de pós ou de um equipamento de dispersão e um misturador para homogeneização e desarejamento da dispersão; numa outra etapa independente, é produzida uma solução do adjuvante funcional solúvel, em especial solúvel em água, e os restantes componentes para formação das micropartículas, 4 ΡΕ1631373 num solvente, como definido numa das reivindicações 1 a 6, até a solução ficar límpida; e, por fim, a dispersão obtida na primeira etapa e a solução homogénea obtida na outra etapa são misturadas e desa-rejadas numa outra etapa subsequente, de forma a produzir uma dispersão líquida homogénea, de preferência, através de um equipamento de mistura e humidificação de pós ou num equipamento de dispersão, em que a solução homogénea mencionada é introduzida e misturada com a dispersão contendo o princípio activo e a mistura e desarejamento é simultaneamente auxiliada através de um misturador de jacto.
9. 9. Um método de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, 7 ou 6, caracterizado por uma dispersão obtida de acordo com a reivindicação 8 ser pulverizada num secador de leito fluidizado, em que o solvente é eliminado por evaporação durante o processo de secagem.
10. 10. Um método de acordo com uma das reivindi cações 1 a 5, 7, 6 ou 9, em que as micropartículas contêm os seguintes componentes: (i) o princípio activo farmacológico na forma micro-nizada numa percentagem mássica entre 20% e 90%; (ii) adjuvantes funcionais para formação de dispersões sólidas numa percentagem mássica entre 1% e 50%; e (iii) caso se deseje, um agente aglutinante numa percentagem mássica entre 5% e 15%. 5 ΡΕ1631373
11. 11. Micropartícuias obtidas segundo um método de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, 7, 6 ou 9.
12. 12. Microparticulas obtidas segundo um método de acordo com a reivindicação 10.
13. 13. Microparticulas de acordo com uma das reivindicações 11 ou 12, com um diâmetro entre 0,1 pm e 500 pm, de preferência microparticulas esféricas.
14. 14. Microparticulas de acordo com uma das reivindicações 11 a 13, em que no máximo 25% (percentagem mássica) das partículas apresente um diâmetro com um desvio superior a 25% (±) do diâmetro médio de todas as partículas .
15. 15. Formulações farmacêuticas contendo micropar-tículas de acordo com uma das reivindicações 11 a 14.
16. 16. Um método para produção de microparticulas revestidas que inclua a produção de microparticulas de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, 6, 7 ou 9, caracterizado por após a produção das partículas de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, 6, 7 ou 9 numa etapa subsequente ser efectuado o revestimento, revestimento esse efectuado, de preferência, também num processo de leito fluidizado, em que o solvente de revestimento, no qual o agente de revestimento se encontra dissolvido ou emulsionado, é pulverizado através de ejectores de pulverização na base, em co-corrente com as microparticulas a revestir. 6 ΡΕ1631373
17. 17. Um método de acordo com a reivindicação 16, em que inicialmente seja aplicado um revestimento de protecção interior, e em seguida, na mesma mistura, ou após separação do produto intermediário, isto é, da micropar-tícula com um só revestimento, sejam aplicados um ou mais revestimentos.
18. 18. Microparticulas revestidas obtidas segundo um método de acordo com uma das reivindicações 16 ou 17.
19. 19. Microparticulas revestidas de acordo com a reivindicação 18, que apresentem dois revestimentos, em especial um revestimento de protecção interior e um revestimento resistente ao suco estomacal exterior.
20. 20. Microparticulas revestidas de acordo com uma das reivindicações 18 ou 19, que, no ensaio de dissolução segundo a USP, a 7 5 rpm, numa solução de pH igual ou superior a 6,8, em 15 minutos, apresentem uma libertação de principio activo igual ou superior a 75%.
21. 21. Formulações farmacêuticas contendo microparticulas revestidas de acordo com uma das reivindicações 18 ou 19. Lisboa, 6 de Fevereiro de 2009