JP2006527223A - マイクロペレット、その製造方法並びにその使用 - Google Patents

マイクロペレット、その製造方法並びにその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2006527223A
JP2006527223A JP2006515825A JP2006515825A JP2006527223A JP 2006527223 A JP2006527223 A JP 2006527223A JP 2006515825 A JP2006515825 A JP 2006515825A JP 2006515825 A JP2006515825 A JP 2006515825A JP 2006527223 A JP2006527223 A JP 2006527223A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
micropellets
dispersion
active substance
micropellet
coating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006515825A
Other languages
English (en)
Inventor
プラーシュ アルミン
ルイ ベルンハルト
ペリンガー ノルベルト
シュトルシュカ マンフレート
イクス シュヴァルツ フリッツ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glatt GmbH
Original Assignee
Glatt GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glatt GmbH filed Critical Glatt GmbH
Publication of JP2006527223A publication Critical patent/JP2006527223A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/16—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by suspending the powder material in a gas, e.g. in fluidised beds or as a falling curtain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glanulating (AREA)

Abstract

固体分散体の形で水に難溶性の作用物質を含むマイクロペレットの製造方法、前記方法を用いて得ることができるマイクロペレット、前記マイクロペレットを含んでいる薬剤学的製剤、マイクロペレットの製造に適している微粉末化された分散体の製造方法並びにそのような製剤を製造するためのマイクロペレットの使用が記載される。本方法は、流動層法において微粉末化された作用物質の特殊な経路で製造可能な分散体の使用に基づいている。マイクロペレット（被覆されていないものはマイクロペレット核と呼ぶこともできる）は特に薬剤学的な作用物質を含んでいる。

Description

発明の要約
本発明は、固体分散体の形で水に難溶性の作用物質を含むマイクロペレットの製造方法、前記方法を用いて得ることができるマイクロペレット、特にマイクロペレットの製造に使用される、難溶性の作用物質の分散体の製造方法、前記マイクロペレットを含んでいる薬剤学的製剤並びに被覆されたマイクロペレット及び／又はそのような製剤を製造するためのマイクロペレットの使用に関する。マイクロペレット（被覆されていないものはマイクロペレット核と呼ぶこともできる）は特に薬剤学的な作用物質を含んでいる。
発明の背景
腸内に適用可能な薬剤学的投与形は、薬剤学的な作用物質の放出を適切な時点まで及び妨げとなる副作用なく生じさせるために、それぞれの適用のために適したようにして処方されているべきである。例えば経口投与可能な作用物質はできるだけ、特に子供の場合に防御反応をまねき、そうして“コンプライアンス”が妨害されうる不快な（例えば苦い）味が口中に生じないように放出されるべきである。しかしながら他方では、作用物質は、全身の処置が行われるべきである場合には、胃又は腸中でできるだけ完全に、かつ迅速に吸収可能な形で放出されなければならない。
こうして、そのような被覆（マイクロカプセル化）を可能にする、薬剤学的な作用物質を含有する微小球体(Mikrosphaerulen)のようなグラニュールを製造するという需要が存在する。
難溶性の作用物質をマイクロカプセル化するための古典的な方法の場合に、このことは、大きな困難を伴ってのみ達成されうるに過ぎない。このことは特に、複数の成分（作用物質、助剤）からのグラニュールの製造の際に、特に難溶性の作用物質の場合に、あてはまる。
Ｗ／Ｏ／Ｗ′−乳濁法（Ｗは水性相を表し、Ｏは親油性相を表す）の場合に、作用物質水溶液はポリマーの溶液と共に、水と非混和性の有機溶剤中に乳化される。このＷ／Ｏ−乳濁液はついで、例えばポリビニルアルコール含有のＷ′−相の大きな体積中に分散される。無極性のポリマー溶剤は水相中へ分配され、かつポリマーはコアセルベートとして沈殿される。それに対して相分離技術の場合に、作用物質の分散体又は乳濁液に、作用物質上に溶剤のポリマー−コアセルベーションを生じさせる相分離剤（例えばシリコーン油）が添加される。Ｗ／Ｏ／Ｗ′−乳濁又は相分離を用いるミクロ粒子の形成後に、これらは常法で硬化され、ろ過され、かつ洗浄される。この方法は製剤に機械的及び化学的な負荷をかける。押出し法の際に、作用物質、ポリマー及び別の助剤からなる粉末混合物は加熱されてダイを経てプレスされる。その際に、さらに加工されることができる円柱体が形成される。不可欠の高い温度のために作用物質はポリマーと相互作用しうるものであり、かつ分解する経過をとる結果となりうる。ここで、また湿式造粒法の場合のように、形成される粒子の作用物質含有の核の不均質性を回避することは、極めて困難にのみ成功するに過ぎない。この理由はまず第一に、関与している成分の凝離現象であるが、しかし他の現象も作用物質−放出を妨害する成分の凝集物が形成するまでに否定的な役割を果たす。
微粉末化は特に、難溶性（特に水に難溶性）の（特に薬剤学的な）作用物質にとって有利である、それというのも、粒子の個々の寸法が小さければ小さいほど、粒子比表面積がより大きくなるからである。全ての交換過程（物質交換及び／又は熱伝達）は粒子の場合に粒子表面積に直接比例して行われるので、それにより溶解度挙動も、ひいては最終的に生体適合性も影響を受ける。特に水に難溶性に過ぎない作用物質が微粉末化された(mikronisierter)形で存在する場合には、溶解度はできるだけ大きな物質交換面（＝粒子表面積）により明らかに改善されることができ、このことは微粉末化された材料の利点を裏付ける。
固体の薬剤学的製剤の古典的な製造方法を用いて、特に作用物質のより小さな粒子は、とりわけそれらの僅かなかさ密度、静電帯電等に基づいて大きな困難を伴ってのみ加工されうるに過ぎない。微粉末化された物質は通常、さらに加工されることができないか又は極めて制限されてのみさらに加工されることができるに過ぎない、それというのも小さな粒度に基づいて、粉塵形成する強い傾向が生じ、流動性を失い、かつ薬剤学的製品の製剤成分として必要である他の固体との混合は極めて困難にのみ可能であるに過ぎないからである。微粉末化された材料のかさ密度は典型的に＜０．２ｋｇ／ｌ、しばしばそれどころか０．１ｋｇ／ｌの範囲内であるに過ぎない。常用の撹拌機（例えばインペラー撹拌機(Fluegelradruehrer)）を用いる溶剤（例えば水）との水に難溶性に過ぎない微粉末化された作用物質の混合はさらに通例激しい泡形成をまねき、かつ大きな密度差に基づいてまた液体及び固体の分離もまねく。できるだけ均質な混合物又は分散体はこうして製造されることができない。故に、例えば生成物の取り扱い（計量供給、詰め替え等）の際に、別の助剤との混合の際に又は被覆の際に、味の密閉（“テイストマスキング”）及びｐＨに依存した制御された放出を保証するために問題が生じる。
また、これらの古典的な方法の場合に、例えば、他の成分を有する最適な被覆、例えば味を密閉する被覆（“テイスト−マスキングコーティング”）及び／又は保護被覆（例えば耐胃液性の被覆）（“保護コーティング”）を行うことを可能にする、均一な大きさ及びできるだけ理想的に丸い形のグラニュール核を獲得することは難しい。
EP 0 163 836からは、とりわけ農薬に使用される、流動層法により製造される狭い粒度分布を有するグラニュールの製造方法が公知である。これらは、実施例によれば、純粋な作用物質の使用下にか又は不活性な充填材料、分散剤及び／又は結合剤並びに添加剤を場合により含有していてよい、溶液、融成物又は懸濁液の使用下に製造されている。
故に、本発明の課題は、水に難溶性の作用物質を含んでおり、かつ挙げられた問題及び欠点を回避するのを助け、かつさらなる利点を有する被覆されたマイクロペレットの製造を可能にするために、最適な形、大きさ及びマトリックスの均質性を有するマイクロペレットを製造することである。
発明の一般的な記載
前記課題は、微粉末化された粒子の分散体から、そのような粒子の固体分散体を成形するための機能性助剤の存在で流動層法における噴霧造粒によりマイクロペレットが製造され、その際にこの機能性助剤及びマイクロペレットを形成させるためのその他の成分が溶解された又は同様に分散された形で存在していることにより特徴付けられる、１つ又はそれ以上の難溶性の作用物質を含有するマイクロペレットの製造方法により解決される。
このことは、冒頭に挙げた技術水準に比較してとりわけ次の利点を有する：一方では造粒核として供するべき不活性材料が不必要である。さらにまた、生じるマイクロペレットはたくさんのさらなる利点を有し、それらの組合せ、例えば極めて均質なマトリックス構造、高い耐摩耗性及びそれらの製造の際の僅かな粉塵形成は意外である（ので、例えば味に関して殆ど覆うことのできない粉塵粒子は生じない）。さらにまた、本発明による方法は、高い作用物質含量もしくは固体分散体を成形するための必要な機能性助剤の高い含量が可能であるという利点を提供する。さらに、後の被覆（“コーティング”）に特に適している、事実上理想的に球状の、球面のマイクロペレットが生じる。高い密度及び相応して僅かな多孔度を有する均質なマイクロペレットが生じる。マイクロペレットは極めて摩耗安定である−摩耗した粒子は、方法原理に従って直ちに再びマイクロペレット核中に固定される。とりわけ高い耐摩耗性及びもたらされる僅かな粉塵形成は、ペレット化後にマイクロペレットの付加的なふるい分けなしに粒子の極めて狭い大きさ分布（例えば２００〜４００μＭ）を可能にし、このことはそしてまた、後の被覆としての特に大きな適性を引き起こす。例えば、マイクロペレットの最大２５質量％のみが、全てのマイクロペレットの平均直径から２５％（±）上回るだけの偏差を示す直径を有することを達成することは簡単に可能である。最終生成物は、外側に認められないので、粉塵を含まず、このことはそしてまた後の被覆の理想的な必要条件である。全収率は極めて高く、例えば８５％又はそれ以上、例えば９５％を上回り粒度分布について測定される。
主な利点は、マイクロペレットが、最大の均質性及び（また複数の）被覆の塗布に理想的な適性を有することである。本発明による方法により得ることができるマイクロペレットの特に重要な特徴としての１又は複数の作用物質の固体分散体は、著しく高められた生体適合性を引き起こす。
それゆえ、完全に新規な生成物の特徴は、この意外にも単純な方法の結果である。それ以外に、より小さな作用物質粒子について冒頭に述べたように、極めて特に難しい処理すべき微粉末化された作用物質粒子の加工も簡単に可能になる。
挙げた方法を用いて得ることができるマイクロペレット自体は、本発明のさらなる対象を形成する−これらは微粉末化された形の１つ又はそれ以上の難溶性の作用物質並びにそのような作用物質の固体分散体を成形するための１つ又はそれ以上の機能性助剤を含む。
マイクロペレットは特に、一方では錠剤、例えば糖衣錠、又はドライカプセル剤への加工により、他方では水性懸濁液の形又は水溶液もしくは水の添加により懸濁させることができる乾燥形のそれらの前駆物質の形での被覆の後に、腸内、特に経口で投与可能な薬剤学的製剤の製造に適しているので、そのような製剤は同様に本発明の対象である。
図面の説明
図１は、水に難溶性の微粉末化された作用物質の分散体の製造に使用される装置の一例を略示的に示す。
１ 粉末フィード、ここではホッパー(Pulvertrichter)として構成される；２ ガイドジェットミキサー(Leitstrahlmischer)；３ バッチ容器；４ 粉末湿潤機；５，６，７，８，９，１０及び１１＝弁：５ 弁、例えばボール弁、設備中へ粉末を入れるため；６＝任意の制御弁、例えばボール弁として設計される(ausgefuehrt)、分散過程の間に別の液体又は別の固体物質を供給するため、好ましくは迅速に開閉可能である、中間状態も可能である；７＝任意の弁、特にフラップ弁、設備の清浄化後の清浄化媒体をポンプ排出するため、好ましくは清浄化液を廃棄するためのチューブ系又は管系に接続されている、可能な状態、好ましくは開いているか又は閉じている；８ 任意の、清浄化の際に封鎖すべきである（例えばフラップ−）弁、可能な状態、好ましくは開いているか又は閉じている；９及び１０ その都度任意の保守弁(Serviceventile)、必要に応じて閉じるため、既に容器３中に存在する生成物が粉末湿潤機上で保守運転の場合に前もって排出されなければならないことを防止するため、好ましくはフラップ弁として設計され、かつ好ましくは開いているか又は閉じている位置を有する；１１ 任意の弁、例えばフラップ弁、移し替える段階の後にポンプヘッド及び系を残りを空にするため、好ましくは開いているか又は閉じているいずれかの、位置。
発明の詳細な説明
本発明の詳細かつ好ましい説明は、特別に実施例から及び一般的に特許請求の範囲から、後者はここで関連付けられることにより採用され、並びに次の説明からもたらされる：
好ましくは、本発明によるマイクロペレット中には、１つ又はそれ以上の薬理学的に有効な作用物質が微粉末化された形で１０〜９９質量％、好ましくは２０〜９０質量％の含分で；固体分散体を成形するための機能性助剤が１〜９０質量％、好ましくは１〜５０質量％の含分で、及び所望の場合には結合剤が０〜２０質量％、例えば５〜１５質量％の含分で存在し、その際にこれらの成分の総和は１００質量％になる。
水に難溶性又は不溶性の作用物質として、例えば、これらのリストが詳細をきわめていないはずであるが、Roten Liste 2003 fuer Arzneimittel; Editio Cantor Verlag、Aulendorf 2003（ここで関連付けられることにより採用される）に挙げられた１つ又はそれ以上の作用物質、及び／又は特に使用された溶剤（特に水溶液）に難溶性の次の１つ又はそれ以上の作用物質が適している：
・抗生物質、特にマクロライド抗生物質、例えばクラリスロマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ロキシスロマイシン(Roxithromycin)、スピラマイシン又はジョサマイシン、さらにケトライド(Ketolide)、例えばテリスロマイシン、さらに
・水に難溶性の抗ウイルス性治療薬、例えば抗レトロウイルス性プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル(Indinavir)、サクイナビル(Saquinavir)、リトナビル(Ritonavir)又はネルフィナビル(Nelfinavir)；
・鎮痛薬、例えばパラセタモール；
・心臓循環剤、例えばＣａ−アンタゴニスト、例えばニフェジピン；
・消炎薬、例えばグルココルチコイド、例えばコルチゾン、ブレドニゾロン又は酢酸ブレドニゾロン、
・癌治療薬、例えば有糸分裂阻害剤、例えば微小管−離解の阻害剤、例えばタキサン(Taxane)、例えばパクリタクセル又はドセタクセル、
又はそのようなもの。
挙げた作用物質の固体分散体を成形するための機能性助剤は、好ましくは可溶化剤、特にポリオキシプロピレンポリオキシエチレン縮合物又は−ブロックポリマー、例えばポロキサマー、例えばPluronic（登録商標）(BASFの商標)、脂肪酸ポリグリコールエーテル、例えば可溶化剤K 2（登録商標）(General Mills、USA)、アルキルフェノール−ポリエチレングリコールエーテル、例えば可溶化剤S-12(Givaudan)、トリグリセリド、例えば “Labrafil M 2375（登録商標）”(Gattefosse社、Parisのポリオキシエチレングリセリントリオレエート)、“Miglyol 812（登録商標）”（Huels AG社、ドイツ連邦共和国の連鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド)、又は界面活性剤、例えば疎水性含分として通例長鎖脂肪酸を有するアニオン性界面活性剤、例えば特に長鎖の（とりわけＣ８〜Ｃ１８−）アルコールの硫酸塩、例えばアルカリ金属−Ｃ８〜Ｃ１８−アルカノイル硫酸塩、例えば特にドデシル硫酸ナトリウム又はトリデシル硫酸ナトリウム；脂肪酸のモノグリセリドの硫酸塩又はスルホン酸塩、例えばアルカリ金属−（特にナトリウム−）グリセリル硫酸塩又はナトリウム−やし油−モノグリセリドスルホン酸塩；コハク酸エステルのスルホン酸塩、例えばナトリウム−ジオクチルスルホスクシネート；アルキルスルホアセテート、例えばナトリウム−ラウロイルスルホアセテート又はナトリウム−やし油−スルホアセテート；アミノエチル−長鎖の−脂肪酸エステルにより変性されたスルホ酢酸の塩、例えばナトリウムスルホコラウレート；高級脂肪酸と短鎖脂肪族アミノ酸とのアミド、例えばナトリウムラウロイルサルコシネート又はナトリウムメチルラウロイルタウリド；及びせっけん、例えば脂肪酸の、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸又はそれらの混合物又はやし油脂肪酸又は獣脂脂肪酸のナトリウム−、カリウム−又はトリエタノールアミン塩；疎水性で脂肪族の、芳香族の又はアルキル−基に加えて正に荷電した親水性基（たいてい第四アンモニウム）を有するカチオン性界面活性剤、例えば（付加的に抗菌的に有効な）界面活性剤である塩化ベンジル−ジメチル−ステアリルアンモニウム又は塩化セチルピリジニウム；両性洗剤、例えば脂肪酸のモノ−又はジカルボキシル化されたイミダゾリン、例えばナトリウムラウリルジカルボキシイミダゾリン又はナトリウム−やし油−ジカルボキシイミダゾリン、又はトリアザエイコサンカルボン酸；又は非イオン性界面活性剤、例えば高級脂肪酸のエトキシル化された糖エステル、例えばポリオキシエチレン−ソルビタン−モノラウレート、−パルミテート、−ステアレート、−トリステアレート、−モノオレエート又は−トリオレエート、又は選択的にか又は補足して他の可溶化剤、例えばさらに、Fiedler, "Lexikon der Hilfssstoffe fuer die Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag, 第5版, Aulendorf 2002, 1060-1061頁に挙げられたもの、前記文献はここで関連付けられることにより採用される；又は（あまり好ましくない）これらが混和性である限り、それらの２又はそれ以上の混合物（例えばアニオン性界面活性剤はカチオン性界面活性剤と良好に混和性ではない）である。
結合剤は、特にグラニュールにおいて常用の天然又は合成の結合剤（“接着剤”）、例えばヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロース；メチルセルロース；植物ガム、例えばトラガント、アラビアガム、カラヤガム、グァーガム、キサンタンガム及びアイルランドゴケ；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ゼラチン、デンプン、カルボキシメチルデンプン；特別に水素化コロホニウム−エステル；ポリウレタン；合成の高分子電解質、例えばポリアクリル酸のアルカリ金属塩；９００又はそれ以上の分子量を有するポリエチレングリコール、例えばCarbowax（登録商標）９００、１０００、１４５０、３３５０、４６００又は８０００）、無機増粘剤、例えば無機の無定形二酸化ケイ素、例えばヒドロゲル（例えばW.R. Grace and Co.のSylodent（登録商標） 15又はSylodent（登録商標） 2)、熱分解法による、昇華された又は浮遊粒子−二酸化ケイ素（例えばDegussaのAerosil（登録商標） 200又はCabotのCabosil（登録商標））、コロイダルケイ酸アルミニウムマグネシウム、分散性酸化ケイ素、コロイダル酸化ケイ素又は２つ又は複数のこれらの結合剤の混合物、好ましくはこれらの結合剤のうちの１つのみである。
微粉末化される(mikronisiert)とは、１又は複数の作用物質が強く破砕された形で使用されることを意味する。３０μｍを下回る、例えば０．１〜３０μｍの粒度が好ましい。作用物質の微粉末化は例えば適しているミルを用いる粉砕により行われる。特に適しているのは、例えば空気ジェットミル（既に予め小さくされた粉末状の粉砕物は、ガス（空気、場合により粉塵爆発に抗する不活性ガス、例えば窒素又はアルゴン）と一緒に高められた圧力（例えば１０bar）下に接線方向に丸型の粉砕室中へ吹き込まれ；膨張するガスにより、粉末粒子は強く加速され（例えば３００ｍ／ｓ）、かつ粉砕室中で遠心力によりそれらの質量に依存して多かれ少なかれ粉砕室の縁部で回転し；相互の摩擦及び衝突過程（ジェット粉砕）により粒子はさらに、これらがガスと共に中心で粉砕空間から排出され、かつフィルターサック中に堆積されるように微細である（微粉末化されている）まで破砕され（１０〜０．１μｍ、ミクロ粉末）；ガス膨張により生じる冷却効果は熱不安定な化合物の微粉末化も可能にする）又はコロイドミル（ここで、ミルハウジングに対して調節できる間隔（ミリメートルの小部分）で大きな速度を有する円錐形のローターが運動する）である。粉砕物は、水中に懸濁されて供給され、微細なスリットを通過し、かつ水で湿潤されたローター及びステーター（ハウジング壁）の間のせん断力により破砕される。製造可能な粒度は好都合な場合に０．１μｍ未満である。
マイクロペレットの製造方法は特に、１つ又はそれ以上の難溶性の微粉末化された作用物質の液体の、好ましくは水性の分散体が、さらに固体分散体を成形するための１つ又はそれ以上の機能性助剤（好ましくは溶解された形で）及び所望の場合には１つ又はそれ以上の結合剤（好ましくは溶解された形で）を含み、プロセスの開始時に空の流動層設備中へ下から噴霧され；
分散体の噴霧造粒により自発的にペレット化のための出発核が、不活性材料の装入なしに形成され；
かつ製造されたペレットがプロセスの間に分級装置、特に風ひ器(Windsichter)、まず第一にジグザグ分級機(Zick-Zack-Sichter)によりEP 0 332 031 B1（この特許は、ここでこれに関して関連付けされることにより採用される）に従って分級され、かつ予め定義されたペレットの大きさを達成した際に分級機から取り出される
ことにより特徴付けられている。
液体の、好ましくは水性の分散体は、好ましくは次のように製造され、その際に分散体のためのこの製造方法は、特に好ましい特有の発明を表す：
第一の別個の工程において、水中の微粉末化された作用物質の均質な懸濁液は、微粉末化された難溶性の、特に水に不溶性の作用物質、複数の相応する作用物質又は相応する作用物質混合物が、粉末湿潤機又は分散機、例えばYstral CONTI TDS-2（Ystral GmbH Maschinenbau und Processtechnik、Ballrechten-Dottingen、ドイツ連邦共和国）及び分散体を均質化するもしくは脱気するためのミキサー、例えばYstral社のガイドジェットミキサー又はJahnke & Kunkel社(Staufen、ドイツ連邦共和国)のUltra-Turraxを用いて水中に懸濁されることによって、製造される。この際に、混合物が同時に脱気され、かつ均質化され、かつ微粉末化された固体粒子が凝集するのではなく、出発粒子の微粉末化された大きさで均一に分配されて分散体中に存在することが顧慮されるべきである。このことは特に、脱気するために相対的に小さな混合室（例えば１０〜５００ｍｌ、例えば約２００ｍｌの容積を有する）中で僅かな含分の作用物質が多く液体中に吸収されることによって成功する。全体として全バッチ中で、一方では機械的なエネルギー導入は均一な均質化のために重要であり、この供給が良好であればあるほど、固体濃度はより高くなる。他方では高すぎる固体含量はより低いプロセス安全性をまねく。全ての作用物質量の供給後に、全バッチ中で例えば１：１（液体１の割合に対して作用物質１の割合）〜１：３の範囲内の質量比が好まれ、その際に本発明の特別な実施態様においてこの比は１：１．５〜１：２．５の範囲内であり、例えば１：２〜１：２．２である。作用物質の供給後に、より大きな容器中への移送が行われ、かつ好ましくはガイドジェットミキサーでのさらなる脱気が続き、その際に付加的な空気が取り込まれないことが顧慮されなければならない。
別個のさらなる工程において、その都度特に前に及び次により詳細に定義されるような、マイクロペレットを形成するための可溶性の（特に水溶性の）機能性助剤及びその他の成分の溶液は（特に水性の）溶剤中で、溶液が澄明になるまで製造される。これは常法で、例えばインペラー撹拌機又はディソルバーディスクを有する撹拌機を用いて行われることができる。澄明な溶液が存在すると同時に、機能性助剤及びその他の成分は溶液中に均質に分配されている。
第一の工程からの分散体及びさらなる工程からの均質な溶液は（場合により別の溶剤、例えば水の供給下に）ついで最終的な工程において、均質な液体分散体が生じるように互いに混合され、かつ脱気される。これは有利には粉末湿潤機又は分散機を用いて、前記の均質な溶液がこれらを経て入れられ、かつ作用物質含有の分散体と混合され、かつ混合及び脱気が同時にガイドジェットミキサー（例えばYstral社の）で促進されることによって行われる。図１は使用すべき装置の一例を示す（実施例について下記参照、そこで好ましい成分はより詳細に記載されており、これらはここで一般的に記載された方法においても使用されることができる）。
このようにして、分配され、微粉末化された作用物質粒子が理想的に溶液中に分配され、こうして事実上また理想的に、機能性助剤及び別の成分、例えば特に結合剤により、溶液中で包囲されていることが達成される。この状態は、純粋な固体の混合により達成されることができない、故に特にまた、微粉末化された作用物質から極めて高い空気含分（バルク中で９０％が可能である）が、機能性助剤及びその他の成分との接触が行われる前に、最初に除去されなければならないからであり、それとは別に、強い、望ましくない泡形成の結果となりうるからである。
好ましくはマイクロペレットの製造のために次のように進められる：水に難溶性又は不溶性の微粉末化された作用物質、又は２もしくはそれ以上のそのような作用物質の混合物は水中に懸濁され、引き続いて均質化されるので、水及び作用物質は事実上理想的な、均質に分配された分散体中に存在し、その際にこれは好ましくは上記で“第一の別個の工程”として記載されたように行われ、特にホッパー中への固体の装入、全ての粉末が吸い込まれるまで、例えばYstral社のCONTI TDS-2を用いて４０００〜６０００rpmの回転数での装入される溶剤、例えば水中への固体の吸込み、及び例えばCONTI TDS 2及びガイドジェットミキサーを用いてまず予め算出され、かつ確定された時間、例えば１〜６０分間、例えば１０±２分間に亘り、同時の脱気下での均質化下に行われる。得ることができる分散体は、マイクロペレットを形成させるための可溶性の（特に水溶性の）機能性助剤及びその他の成分及び／又は付加的な水（後者は例えば前もって、引き続いて又は挙げられた溶液に並行して）の（特に上記のような“別個のさらなる工程”のもとで製造された）溶液と、その都度特に前に及び次により詳細に定義されたように、特に前記のように、可能な好ましい実施態様において例えば既に上記されたCONTI TDS-2を用いて、混合される（好ましくは作用物質、機能性助剤及び場合により結合剤は上記で好ましいものとして挙げられた量で存在する）。その際に生じる分散体（分散体がなおポンプ輸送される又はしかしまた噴霧されることができる範囲内の固体濃度、例えば５〜４０質量％、例えば特に１５〜２５質量％）は（好ましくはそれらの添加に引き続いて新たに脱気した後に）、流動層乾燥器中で（例えばEP 0 163 836による方法において及び設備の使用下に、それらの内容はここで使用される方法及び装置に関して関連付けられることにより採用される）、好ましくは二流体ノズルの使用下に、噴霧され、かつマイクロペレットに加工される。溶剤（水）は乾燥プロセスの間に蒸発により除去される。
例えば作用物質対可溶化剤の比は２０：１〜１：１であり、例えば可能な好ましい実施態様については１０：１〜３：１、例えば約４：１である。このことは、高い相対的な作用物質含量を有するマイクロペレットを製造することを可能にする。
（核としての核形成物質を添加せずに）“固体分散体”に匹敵しうる均質な分布を有するマイクロペレットが生じ、すなわち作用物質含分は、分子について分配されるのではなくて、微粉末化された粒子をベースとした分布で存在する。作用物質及び固体分散体を成形するための機能性助剤及び場合により１つ又はそれ以上の結合剤の分布は、液体分散体（＝マトリックス系）の均質な分布のそれに相応する。凝離現象はこうして有効に回避されることができる。
そのような“固体分散体”が新たに溶剤（水、消化管腔の液体）と接触されると同時に、マイクロペレットは直ちに、微粉末化された作用物質の個々の微粉末化された固体粒子へ崩壊する。個々の微粉末化された固体の作用物質粒子のそれぞれが、固体分散体を成形するための機能性助剤により均質に包囲されており、こうして迅速に分散体に、それどころか溶液になることができる。作用物質はこうして最適に吸収可能になり、ひいては生体適合性は決定的にかつ明らかに高められる。
被覆されていないマイクロペレット核の性質、特に作用物質−放出プロフィールは流動層法の範囲内で、大きな実験的な困難を伴わずに成分及びパラメーターの選択により、例えば核の組成物の成分の変更及びマイクロペレットの大きさの調節により調節されることができ、その際にその都度所望の目的に適している比は、当業者には単純に算出されることができる。
“放出プロフィール”という専門用語は、例えば腸中で、時間についてそれぞれの作用物質の放出のパターンに基づいている。これは、生体適合性についての尺度として、インビボで、例えば作用物質の血中含有量の測定により、又は好ましくはエクスビボで、例えば作用物質の溶解速度を算出することを可能にする“ＵＳＰパドル”−法を用いて、算出されることができる。
適しているパラメーター変更（組成、流動層法）により、その都度特に、さらなる加工（例えばふるい分け、混合、計量供給及び被覆）に適しているマイクロペレットが製造されることができる。押出し法とは異なり、同心で均質なマトリックス構造を有する、小さな大きさの球状の粒子が達成される。引き続く乾燥を伴うワンポットミキサーを用いても又は常用の流動層造粒も、類似の結果は達成されない。
例えば、ＵＳＰパドル−装置は３７℃及び３０〜１００rpm（回転／分）で、例えば７５rpmで使用され、かつ本発明による（被覆されていない又は被覆された）マイクロペレットは人工消化液（例えば９００ｍｌ）、例えばｐＨ ６．８のリン酸塩緩衝液、人工胃液、例えば０．１Ｎ ＨＣｌ、又は水中で調べられる。所定の時点（例えば１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０及び６０分）後に試料は除去され、かつ放出された作用物質の量は、標準法、例えばＨＰＬＣ又は分光光度法を用いる測定により算出される。
例えば、本発明の可能な好ましい実施態様において粒子は３７℃で挙げられた条件下で、１５分後に作用物質（溶解された及び／又は微粉末化された形で）７５％又はそれ以上、３０分後に８５％又はそれ以上及び４５分後に９５％又はそれ以上が放出されるように崩壊する。
好ましくは本発明により製造可能なマイクロペレットは６００μｍ未満、例えば１０〜５００μｍ、例えば２００〜４００μｍの粒子直径を有する。
本発明によるマイクロペレットは直接にか又は被覆後に薬剤学的製剤に加工されることができる。
例えば、マイクロペレットは直接にドライカプセル剤中に詰め替えられることができるか、又はこれらは他の助剤と一緒に錠剤、特に糖衣錠に加工されることができる。ドライカプセル剤のためには、例えばゼラチンからなる硬質カプセル剤、又はまたゼラチン及び可塑剤、例えばグリセリン又はソルビトールからなる軟質のシールされたカプセル剤が使用される。マイクロペレットに、カプセル剤中で別の助剤、例えば充填剤、例えばトウモロコシデンプン、結合剤又は滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム、及び所望の場合には安定剤、例えば防腐剤が添加されることができる。
錠剤のための助剤として、常用の助剤、例えば担持材料、例えば充填剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース製剤及び／又はリン酸カルシウム類、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム、及びまた結合剤、例えばデンプン、例えばトウモロコシ−、小麦−、米−又はジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ナトリウム−カルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン；及び所望の場合には崩壊剤、例えば前記のデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋(quervernetztes)ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが使用される。別の助剤は特に流動調節剤及び滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール又はその誘導体である。
錠剤核には、所望の場合には耐胃液性の、適している被覆が、例えばアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含んでいてよい濃厚な糖溶液、又は適している有機溶剤又は溶剤混合物中のラッカー(Lacke)、又は、耐胃液性の被覆の製造のためには、適しているセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液の使用下に設けられてよい。染料又は顔料は、例えば同定目的のため又は作用物質の異なる用量を示すために、錠剤又は錠剤被覆に添加されることができる。
記載されたマイクロペレットは、他方では、挙げられたように、特に味をマスクする及び／又は耐胃液性の被覆を有する被覆のために適している。被覆は、好ましくは１回又は複数回（例えば２回）である。
好ましくは、別の外側の耐胃液性の味をマスキングする外側の被覆（テイストマスキングコーティング）からの作用物質含有のマイクロペレット核の分離を保証するために、マイクロペレットの核（作用物質を有する）上に直接に保護被覆される。なぜなら、直接の耐胃液性の被覆の際に、作用物質の部分的な“溶解”及びそれにより制約されて被覆されたマイクロペレットの表面上での作用物質の部分的な拡散となりうるので、それにより、極めて苦い味のする作用物質の場合に確実な味の密閉が達成されることができない。
核上への保護被覆として、例えば、（水溶液又は有機溶液から塗布される）フィルム形成剤、例えばセルロース誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテートジブチル−又はセルロースアセテートジシクロヘキシル−アミノヒドロキシプロピルエーテル又はセルロースアセテートフタレート、アクリレート−又は（メタ）アクリレートポリマー、アルキル−、例えばブチルメタクリレート及びジメチルアミノメタクリレートからなる混合ポリマー、シェラック、ポリビニルピロリドン、プロラミン、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸モルホリノ−Ｎ−β−エチルアクリレート−又はアクリル酸モルホリノ−Ｎ−β−エチルメタクリレート−スチレンアクリレート−コポリマー、アクリル又はメタクリル酸の２−ヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシプロピル−、２−ヒドロキシブチル−又は４−ヒドロキシブチルエステルからなる混合ポリマー、ポリ（ビニルアセタール）ジアルキルアミノアセテート、又はスクロース及びモンモリロナイトの混合物；又はそれらの混合物、を有する被覆が設けられていてよい。そのためには、充填剤、例えば二酸化チタン、ケイ酸塩、タルク、白亜、尿素誘導体、デンプン、アルギン酸塩、穀類粉又はそのようなもの及び所望の場合には可塑剤、例えばポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ ６０００が存在していてよい。
好ましくは、保護被覆中に、被覆剤又は被覆剤混合物は３０〜９０質量％の含分で（保護被覆の全量に対して）、充填剤は０〜４０、好ましくは１０〜３０質量％の含分で、可塑剤は０〜３０、好ましくは５〜１２質量％の含分で存在する。
外側の被覆（これは単独でも存在していてよい、すなわち前記の内側の被覆なしで）として、例えば、十分な味のマスキング及び同時により高い、特にｐＨ ６．８又はより高いｐＨ値での作用物質の極めて迅速な放出を可能にする、親油性の、特に耐胃液性の層が選択され、その組成が特に例えば、フィルム形成成分の存在での親油性離型剤と可溶化剤としての表面活性物質との組合せにより特徴付けられている。
外側の被覆中のフィルム形成成分として、特に、耐胃液性である限り、フィルム形成剤として前記の被覆剤の１つ、又は好ましくはアルキルアクリレート−ポリマー、例えばEudragit L 30 D-55（登録商標）(Roehm)（１：１の比のメタクリル酸及びエタクリレートからなるコポリマー）が使用される。
親油性離型剤として、例えばエステル、例えばクエン酸トリ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、例えばクエン酸トリエチル、例えば１：５０〜５：１の質量比で、又はまた均質な水性乳濁液を形成する他の物質、又はそれらの２又はそれ以上の混合物が使用されることができる。
外側の被覆中の親油性離型剤は好ましくは、外側の層の成分の質量割合に対して、０．０５〜５０質量％の含分で、フィルム形成成分は４０〜９９．０５の含分で存在し、その際にこれらの成分は合わせて１００％になる。
マイクロペレットの製造後の次の工程としての被覆（コーティング）は前記のように、好ましくは同様に渦流法において行われる（Wurster−法により、例えば本発明の可能な好ましい実施態様においてUS 5,236,503及びUS 5,437,889に記載されたような流動層設備中で、これらはここでこれに関して関連付けられることにより採用される）：この際に、底部中の噴霧ノズルを用いて、被覆剤が溶解されている又は乳化されている被覆液は、被覆すべきマイクロペレットと並流で噴霧される。ノズル先端部への小さな粒子の蓄積が防止されるようにノズルが設計される場合が特に有利である。これは例えば、噴霧ノズルが、円筒形の、下方に開いた管により包囲され、前記管はこの管中でまたさらに加速されるプロセス空気が、ノズル先端部の周囲で空気クッションを形成する作用を有し、それにより特に小さな粒子がノズル先端部へ蓄積することを妨げることによって達成される。
ここで、例えば最初に、上記で好ましいと呼んだ成分を有する（内側の）保護被覆、引き続いて（同じバッチ中で又は生成物＝１回被覆されたマイクロペレットの中間単離後に）１つ又はそれ以上の別の被覆、好ましくは別の外側の被覆は、好ましくは前記のように、塗布される。選択的に上記で外側の被覆と呼んだ被覆の１つのみが１回又は複数回塗布される。
挙げられた被覆法により、マイクロペレットの均一な被覆が可能である。１又はまた２もしくは複数の層は、極めて薄いフィルムとして均一にかつ完全にペレット表面を覆って塗布される。前記のように、本発明により製造されるマイクロペレットは被覆のために極めて好都合な性質を有するので、被覆材料の量は最小限にされることができ、このことは特に小さな粒子／マイクロペレットの被覆のために極めて有利である。これらから次の生成物の利点がもたらされる：
・被覆材料の僅かな消費
・短いプロセス時間
・僅かなフィルム厚さは最終的に、被覆されたマイクロペレットについて小さなペレットサイズももたらす。このことは、例えば飲用懸濁液の場合に必要であるような、所望の小さな粒子サイズと組み合わせて重要である。
・多層−被覆（例えば２回の被覆）の意図的かつ単純な塗布。
マイクロペレットの前記の製造並びに、特に２つの被覆、保護層及び外層でのその被覆を含んでいる方法が好ましい。
この方法により得ることができる被覆されたマイクロペレットも特に好ましい。本発明のさらなる好ましい実施態様は、記載されたように製造される本発明による被覆されていない又は特に被覆されているマイクロペレットを含んでいる薬剤学的製剤に基づいている。ここで、特に腸内、とりわけ経口で、投与可能な薬剤学的製剤が大変重要であり、飲用懸濁液又はチューブを経て直接に胃−又は腸管中へ導入可能な懸濁液、又は浣腸又はそのようなもの用の（直腸適用のための）懸濁液の形で、又は経口に使用可能なカプセル剤のため、又はまた錠剤のため、並びにその都度そのような薬剤学的製剤の製造のための懸濁液の形で、挙げられる。これらの製剤は常法により製造される。
関与している成分の選択により、より高いｐＨ−値（例えば腸中に存在するような）、例えば６．８又はそれ以上のｐＨ−値で、ｐＨに依存してできるだけ迅速な放出は達成されることができるのに対して、より低い、例えばｐＨ ５．５又はそれ未満のｐＨ−値で放出は行われない。
本発明は、さらなる実施態様において、図１に示された及び／又は図１の前記の説明に一般的に記載されたような装置並びに上記及び下記で記載されたような、特に本発明によるマイクロペレット製造の範囲内で、微粉末化された作用物質を分散させるためのそれらの使用にも関係しうるものである。
特定の概念の前記の定義はまた、本発明の特許請求の範囲又は他の実施態様においてより一般的な概念のより正確な定義のために個々にか又は複数について使用されることができ、このことは本発明の特に好ましい実施態様をもたらす。
例において挙げられた本発明の実施態様が極めて特に好ましい。
実施例
次の例は本発明の説明に利用され、かつその範囲を限定するものではない（全ての％の記載は質量％である）：
例１：マクロライド抗生物質（例えばアジスロマイシン又は特にクラリスロマイシン）を有するマイクロペレット：
流動層法により、次のようにマイクロペレットを製造する：
１．水に難溶性の作用物質を含有する液体分散体の製造
図１への関連付けが行われる。
微粉末化されたマクロライド抗生物質（例えばアジスロマイシン又は特にクラリスロマイシン）（粒度＜３０μｍ）を、CONTI TDS-2（＝Ystral社の粉末湿潤機）４（図１参照）を用いて粉末状でホッパーから装入された水（２倍の水量、すなわち作用物質の量１２ｋｇ、水量２４ｋｇ）中へ入れ、その際に空気が一緒に入らないように顧慮し、引き続いて一緒にガイドジェットミキサー（Ystral社のJetstreammixer）２で混合し、均質化し（期間１０分）、脱気する。
これは特に図１に示された設備を用いて行われる。運転開始時に弁９は開いており、他の全ての弁は閉じている。滑りリングシール(Gleitringdichtung)のための冷却剤供給系(Kuehlmittelversorgungssystem)（双方とも示されていない）のスイッチを入れる。圧力監視器（示されていない）が冷却剤供給管路中で十分に大きい圧力を記録した場合に、ポンプを開放する。弁８を開き、かつポンプ回転数を４０００〜６０００rpmに調節する。同時にガイドジェットミキサーを１５００〜５０００rpmでスイッチを入れる。作用物質を入れるために、ホッパー１から作用物質が入るまで弁５を開く。粉末を入れる間に、ホッパー上でインターバルクロッパー(Intervallklopfer)（示されていない）を始動させる。均質化するために、弁５を閉じ、CONTI TDS-2を４０００〜６０００の回転数に調節する。懸濁液の温度を、粘度に依存して特定の値（例えば６０℃）を上回らないように監視する。ボール弁として設計された弁５は、有利にはボール弁として、かつ極めて迅速に開閉可能に（例えば空気の入る危険を伴うホッパー中の通路形成の場合に、導入過程を迅速に遮断できるように）設計されており、かつ設備中へ入れるために開く。
第二のバッチ容器中で、界面活性剤水溶液を付加的な結合剤と調合し、溶液にする：装入された水（６１．２２５ｋｇ）を界面活性剤（ポロキサマー１８８＝Pluronic（登録商標）３ｋｇ）及び結合剤（ポリビニルピロリドン）２．０４５と混合する。
澄明な溶液を、CONTI TDS-2を用いて作用物質分散体に供給し、ガイドジェットミキサーの使用下に混合し、均質化し、脱気する。その際に、回転数２０００〜６０００rpmのCONTI TDS-2をで運転する。弁６を、結合剤を有する所望の量の界面活性剤溶液が入るまで開く。ついで弁を閉じる。ガイドジェットミキサーはここでは３００〜１５００rpmの回転数で操作する。
次の混合−及び脱気シーケンスの繰り返された連続運転(Durchlaufen)が続く：混合を、まず最初にCONTI TDS-2を用いて４０００〜６０００rpmで実施する。引き続いて効率的なガイドジェットミキサーを３０００〜５０００rpmの回転数で操作する。
弁８、９及び１０を開いて、生成物をバッチ容器３中でポンプ排出する。CONTI TDS-2の残りを空にするために、弁１１を開き、適している捕集容器を排出口の下に保持する。CONTI TDS-2及びガイドジェットミキサーのスイッチを切る。
引き続いて、こうして得られた液体分散体はペレット製造のために直接噴霧されることができる。
２．ペレット製造
ペレット製造は噴霧造粒により、液体の作用物質分散体が、下から空の流動層設備中へ噴霧されることによって行われる。粒子が所望の粒度を達成すると同時に、これらを、ジグザグ分級機を用いて設備から取り出す（EP 0 163 836、EP 0 332 031参照）。設備として好ましくはWSA-モジュール（流動層−噴霧アグロメレーション）を有するGPCG 30（双方ともGlatt社、Binzen、ドイツ連邦共和国）を使用する（GPCG＝Glatt Partikel Coater Granulator）。
供給空気温度(Zulufttemperatur)：１２０℃
供給空気体積：５５０ｍ３／ｈ
生成物温度： ７２℃。
ペレットの目的サイズは２００〜４００μｍである。
被覆されていないペレットの組成（出発装入物中のマクロライド抗生物質１００％の想定下に）：マクロライド抗生物質７０％、Pluronic（登録商標）１８％、ポリビニルピロリドンK30 １２％。
３．コーティング（テイストマスキング）
コーティング−層の塗布を、18 "HS Wurster（；HS＝High Speed Wurster、US 5,236,503及び／又はUS 5,437,889参照；Glatt社、Binzen、ドイツ連邦共和国)を有するGPCG 30中で行う。
ペレットの装入された量： ２５ｋｇ
塗布されたコーティング量： １２．５ｋｇ（ペレットに対して５０％の質量増大に相当）。
コーティング−材料の組成：
Eudragit（登録商標） L 30 D 55 (Degussa社) ８３．８９％
クエン酸トリエチル(Morflex社) １２．５８％
グリセリンモノステアレート(Cognis社) ２．５２％
Tween 80 (Uniquema社) １．０１％。
プロセスパラメーター：
供給空気温度 ７０℃
供給空気量 １０００ｍ３／ｈ
生成物温度 ４２℃。
インビトロ放出の結果：前記のＵＳ−パドル−法により３７℃及び７５rpmで１５分後に作用物質の７５％を上回り放出される。生じる被覆されたペレットは、軽微に過ぎない苦味、ひいては許容可能な味の遮蔽を示す。
例２：２層−被覆：
第１の被覆：ポリビニル−ピロリドン−有機
第２の被覆：Eudragit L30 D-55＋１０％クエン酸トリエチル
例１において製造される方法により取得されたマイクロペレットに、Wurster−法により順番に第１の（内側の）、ついで第２の（外側の）被覆を設ける。
結果：例１に比較して改善された味のマスキング；ＵＳパドル−試験の範囲内で７５rpm及びｐＨ ６．８での放出プロフィール：１５分後に７５％を上回る。
水に難溶性の微粉末化された作用物質の分散体の製造に使用される装置の一例を示す略示図。
符号の説明
１ 粉末フィード、 ２ ガイドジェットミキサー、 ３ バッチ容器、 ４ 粉末湿潤機、 ５，６，７，８，９，１０及び１１ 弁

Claims (20)

  1. １つ又はそれ以上の難溶性の作用物質を含有するマイクロペレットの製造方法において、
    微粉末化された粒子の分散体から、そのような粒子の固体分散体を成形するための機能性助剤の存在で流動層法における噴霧造粒によりマイクロペレットを製造し、その際にこの機能性助剤及びマイクロペレットを形成させるためのその他の成分が溶解された又は同様に分散された形で存在することを特徴とする、１つ又はそれ以上の難溶性の作用物質を含有するマイクロペレットの製造方法。
  2. 固体分散体を成形するための機能性助剤及び作用物質の質量比が２０：１〜１：１００、例えば５：１〜１：１０である、請求項１記載の方法。
  3. ３０μｍ又はそれ未満、特に０．１〜３０μｍの粒度を有する微粉末化された形で作用物質が存在する、請求項１又は２のいずれか１項記載の方法。
  4. 固体分散体を成形するための機能性助剤として１つ又はそれ以上の可溶化剤、特に１つ又はそれ以上のポリオキシプロピレンポリオキシエチレン縮合物、脂肪酸ポリグリコールエーテル、アルキルフェノール−ポリエチレングリコールエーテル、トリグリセリド、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性洗剤又は非イオン性界面活性剤、又は好ましくはポリオキシプロピレン−オキシエチレン（ブロック）ポリマーが存在する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
  5. 難溶性の作用物質として、マクロライド抗生物質、特にアジスロマイシン、水に難溶性の抗ウイルス性の治療薬、水に難溶性の鎮痛薬、水に難溶性の心臓循環剤、水に難溶性の消炎薬及び水に難溶性の癌治療薬から選択された１つ又はそれ以上の作用物質が存在する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
  6. 難溶性の作用物質としてクラリスロマイシンが存在する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
  7. ペレット化すべき固体を、微粉末化された作用物質及び場合により固体分散体を成形するための機能性助剤及び所望の場合には結合剤を含有する液体分散体として、プロセスの開始時に空の流動層設備中へ下から噴霧し；
    分散体の噴霧造粒によりペレット化のための出発核を他の不活性材料の装入なしに形成させ；
    かつ製造されたマイクロペレットが、プロセスの間に分級装置、特に風ひ器、まず第一にジグザグ分級機により分級し、予め定義されたペレットの大きさを達成した際に分級機から取り出す、請求項１から５又は６のいずれか１項記載の方法。
  8. 微粉末化された作用物質の分散体の製造方法において、
    第一の別個の工程において水中の微粉末化された作用物質の均質な懸濁液を、微粉末化された難溶性の、特に水に不溶性の作用物質、複数の相応する作用物質又は相応する作用物質混合物を、粉末湿潤機又は分散機、及び分散体を均質化するもしくは脱気するためのミキサーを用いて水中に脱気及び均質化下に懸濁させることによって、製造し；
    別個のさらなる工程において、請求項１から６までのいずれか１項に定義されたようなマイクロペレットを形成するための可溶性の（特に水溶性の）機能性助剤及びその他の成分の溶液を溶剤中で、溶液が澄明になるまで製造し；
    かつ第一の工程からの分散体及びさらなる工程からの均質な溶液を最終的な工程において、均質な液体分散体が生じるように、有利には粉末湿潤機又は分散機を用いて、前記の均質な溶液をこれらを経て入れ、かつ作用物質含有の分散体と混合し、かつ混合及び脱気が同時にガイドジェットミキサーで促進されることによって、互いに混合し、かつ脱気する
    ことを特徴とする、微粉末化された作用物質の分散体の製造方法。
  9. 請求項７に従って得ることができる分散体を流動層乾燥器中で噴霧し、その際に溶剤を乾燥プロセスの間に蒸発により除去する、請求項１から５、７又は６のいずれか１項記載の方法。
  10. 請求項１から５、７、６又は９のいずれか１項記載の方法により得ることができる、マイクロペレット。
  11. 次の成分：
    （ｉ）１０〜９９質量％、好ましくは２０〜９０質量％の含分の微粉末化された形の薬理学的な作用物質；
    （ｉｉ）１〜９０質量％、好ましくは１〜５０質量％の含分の固体分散体を成形するための機能性助剤、及び
    （ｉｉｉ）所望の場合には０〜２０質量％、例えば５〜１５質量％の含分の結合剤
    を含有している、請求項１０記載のマイクロペレット。
  12. ０．１〜５００μｍの直径を有する、好ましくは球形の、請求項１０又は１１のいずれか１項記載のマイクロペレット。
  13. ペレットの最大２５質量％が、全てのペレットの平均直径から２５％（±）上回るだけの偏差を示す直径を有する、請求項１０から１２までのいずれか１項記載のマイクロペレット。
  14. 請求項１０から１３までのいずれか１項記載のマイクロペレットを含んでいる、薬剤学的製剤。
  15. 請求項１から５、６、７又は９のいずれか１項記載のマイクロペレットの製造を含んでいる被覆されたマイクロペレットの製造方法において、
    請求項１から５、６、７又は９のいずれか１項記載のペレットの製造後に、次の工程において被覆（コーティング）を好ましくは同様に渦流法において実施し、その際に底部中の噴霧ノズルを用いて被覆剤が溶解されている又は乳化されている被覆液を、被覆すべきマイクロペレットと並流で噴霧することを特徴とする、請求項１から５、６、７又は９のいずれか１項記載のマイクロペレットの製造を含んでいる被覆されたマイクロペレットの製造方法。
  16. 最初に内側の保護被覆、引き続いて（同じバッチ中で又は中間生成物、すなわち１回被覆されたマイクロペレットの中間単離後に）１つ又はそれ以上の別の被覆を塗布する、請求項１５記載の方法。
  17. 請求項１５又は１６のいずれか１項記載の方法により得ることができる、被覆されたマイクロペレット。
  18. ２つの被覆、特に内側の保護被覆及び外側の耐胃液性の被覆を有する、請求項１７記載の被覆されたマイクロペレット。
  19. ６．８又はより高いｐＨで溶液中７５rpmでのＵＳパドル−試験の際に１５分で、７５％又はそれ以上の作用物質放出を示す、請求項１７又は１８のいずれか１項に記載の被覆されたマイクロペレット。
  20. 請求項１７又は１８のいずれか１項に記載の被覆されたマイクロペレットを含んでいる、薬剤学的製剤。
JP2006515825A 2003-06-07 2004-06-03 マイクロペレット、その製造方法並びにその使用 Pending JP2006527223A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10325989A DE10325989A1 (de) 2003-06-07 2003-06-07 Verfahren zur Herstellung von und daraus resultierende Mikropellets sowie deren Verwendung
PCT/EP2004/005993 WO2004108266A1 (de) 2003-06-07 2004-06-03 Mikropellets, verfahren zur ihrer herstellung sowie deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2006527223A true JP2006527223A (ja) 2006-11-30

Family

ID=33494906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006515825A Pending JP2006527223A (ja) 2003-06-07 2004-06-03 マイクロペレット、その製造方法並びにその使用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20060115539A1 (ja)
EP (1) EP1631373B1 (ja)
JP (1) JP2006527223A (ja)
AT (1) ATE418383T1 (ja)
DE (2) DE10325989A1 (ja)
DK (1) DK1631373T3 (ja)
ES (1) ES2318295T3 (ja)
PT (1) PT1631373E (ja)
WO (1) WO2004108266A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009510138A (ja) * 2005-10-04 2009-03-12 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 経口投与でき、かつ活性成分の迅速な放出を有する固形医薬投与形態
JP2010518088A (ja) * 2007-02-09 2010-05-27 ポニアード ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カプセル化されたピコプラチン
JP2015134763A (ja) * 2007-12-04 2015-07-27 レメディー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
BRPI0417338A (pt) * 2003-12-04 2007-04-17 Pfizer Prod Inc formas de dosagem de azitromicina multiparticulada por processos a base de lìquido
EP1729729B1 (en) 2004-03-23 2014-04-23 Novartis AG Pharmaceutical compositions
DE102006001554A1 (de) * 2006-01-05 2007-07-12 Ipc Process-Center Gmbh & Co. Micropellets für die Herstellung von Tiernahrungspellets
JP5141115B2 (ja) * 2006-07-11 2013-02-13 大正製薬株式会社 不快味を呈する薬物含有製剤粒子
EP2112925A4 (en) * 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
DE102008004893A1 (de) * 2008-01-17 2009-07-23 Add Technologies Ltd. Trägerpellets, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE102008037025C5 (de) * 2008-08-08 2016-07-07 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform
EP2599477A1 (en) 2011-11-30 2013-06-05 Lunamed AG 4-Phenylbutyric acid sustained release formulation
WO2015198304A1 (en) 2014-06-22 2015-12-30 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
CA3084047A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 Cable Components Group, Llc Foamable compositions and methods for fabricating foamed articles
US11896719B2 (en) 2022-01-24 2024-02-13 Calliditas Therapeutics Ab Pharmaceutical compositions
CN117413659B (zh) * 2023-12-19 2024-04-19 蒙草生态环境(集团)股份有限公司 一种实验室用种子包衣丸化装置

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001511156A (ja) * 1997-01-17 2001-08-07 ラボラトワール フルニエール ソシエテ アノニム 高いバイオアベイラビリティーを有するフェノフィブレート医薬組成物及びそれを調製するための方法
WO2002072071A1 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Astrazeneca Ab Method to obtain microparticles containing a h+, k+ -atp-ase inhibitor
JP2003160474A (ja) * 2001-11-28 2003-06-03 Taisho Pharmaceut Co Ltd 難溶性薬物含有固形製剤の製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0163836B1 (de) * 1984-04-07 1988-10-12 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Granulaten
US4835188A (en) * 1987-12-08 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
IL88961A (en) * 1988-01-29 1992-07-15 Basf Ag Stable mixtures containing oxidation-sensitive compounds
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DE19514187C1 (de) * 1995-04-21 1996-05-15 Degussa Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Granulaten durch Wirbelschicht-Sprühgranulation
US6013280A (en) * 1997-10-07 2000-01-11 Fuisz Technologies Ltd. Immediate release dosage forms containing microspheres
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
ES2310164T3 (es) * 1999-02-10 2009-01-01 Pfizer Products Inc. Dispositivo de liberacion controlada por la matriz.
US6264983B1 (en) * 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
AR033711A1 (es) * 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
AU2002342478B2 (en) * 2001-05-11 2004-01-08 Pacific Pharmaceuticals Limited Taste masking pharmaceutical composition

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001511156A (ja) * 1997-01-17 2001-08-07 ラボラトワール フルニエール ソシエテ アノニム 高いバイオアベイラビリティーを有するフェノフィブレート医薬組成物及びそれを調製するための方法
WO2002072071A1 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Astrazeneca Ab Method to obtain microparticles containing a h+, k+ -atp-ase inhibitor
JP2003160474A (ja) * 2001-11-28 2003-06-03 Taisho Pharmaceut Co Ltd 難溶性薬物含有固形製剤の製造方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009510138A (ja) * 2005-10-04 2009-03-12 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 経口投与でき、かつ活性成分の迅速な放出を有する固形医薬投与形態
JP2010518088A (ja) * 2007-02-09 2010-05-27 ポニアード ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カプセル化されたピコプラチン
JP2015134763A (ja) * 2007-12-04 2015-07-27 レメディー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物
US10117834B2 (en) 2007-12-04 2018-11-06 Biogen Chesapeake Llc Formulations and methods for lyophilization and lyophilates provided thereby
US10869835B2 (en) 2007-12-04 2020-12-22 Biogen Chesapeake Llc Formulations and methods for lyophilization and lyophilates provided thereby

Also Published As

Publication number Publication date
DK1631373T3 (da) 2009-04-14
PT1631373E (pt) 2009-02-16
EP1631373B1 (de) 2008-12-24
ES2318295T3 (es) 2009-05-01
EP1631373A1 (de) 2006-03-08
DE502004008734D1 (de) 2009-02-05
ATE418383T1 (de) 2009-01-15
US20060115539A1 (en) 2006-06-01
WO2004108266A1 (de) 2004-12-16
DE10325989A1 (de) 2005-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2006527223A (ja) マイクロペレット、その製造方法並びにその使用
JP6460562B2 (ja) 医薬コアシェル複合粉末、及びそれを作成するための方法
ES2240222T3 (es) Procedimiento para producir particulas nanometricas mediante secado por pulverizacion en lecho fluidizado.
JP3492688B2 (ja) 微細な造粒体の製造方法
Lavanya et al. Pelletization technology: a quick review
JP2005533802A (ja) 親油性有効成分を含有する固体薬学的組成物およびその製造方法
EP1487421B1 (de) Pharmazeutische formulierung für den wirkstoff budesonid
EP2136792B1 (en) Hot-melt micropellets
WO1996019200A1 (fr) Preparation granulaire a liberation prolongee et procede de production
JP2003518038A5 (ja)
JP2008507504A (ja) 溶解遅延形態の薬物及び／又は溶解増進形態のシクロデキストリンを含む味マスキング製剤
JP2007532623A (ja) 破裂型多重粒子中の味マスキング薬物
Chi Lip Kwok et al. Nanotechnology versus other techniques in improving drug dissolution
JP5813391B2 (ja) 粒子製剤の製造方法
TW201204415A (en) Method for preparing pharmaceutical compositions intended for oral administration comprising one or more active ingredients and the compositions comprising same
JP2001163769A (ja) シロスタゾール製剤
JP2015533164A (ja) 味マスクされた活性医薬粉末組成物およびその製造方法
JP2006507036A (ja) 薬剤粒子のコーティング方法
CN107837231A (zh) 一种尼莫地平纳米化方法及其干混悬剂
US20200214983A1 (en) Oral dosage form
JPH0776517A (ja) 医薬用組成物
EP3432865B1 (en) Oral dosage form
WO2003070223A1 (fr) Preparations a liberation lente et methode de production desdites preparations
Ma et al. Supercritical antisolvent-fluidized bed for the preparation of dry powder inhaler for pulmonary delivery of nanomedicine
Borra et al. Effect of polysorbate 80 and particle size of budesonide API on in-vitro dissolution profiles of budesonide MUPS tablets 9 mg

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070330

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100811

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101022

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101029

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20101228

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110414