PT86323B

PT86323B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com a forma de comprimidos de accao retardada contendo 6-(<3-{4-(0-metoxifenil)-1-piperazinil}-propil>--amino)-1,3-dimetiluracilo e um acido dicarboxilico

Info

Publication number: PT86323B
Application number: PT86323A
Authority: PT
Inventors: Gerald Benedikt; Range Dietrich
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1986-12-09
Filing date: 1987-12-09
Publication date: 1990-11-07
Also published as: JPS63162623A; EP0275444A1; KR880007066A; NO875121L; FI875372A; HUT45896A; FI875372A0; AU8222787A; CN87107534A; NO875121D0; ZA879211B; IL84599A0; DK639787D0; PT86323A; DK639787A

Description

Estado da técnica anterior

A substância activa URAPIDIL é um ingrediente activo co-

nhecido para a terapia da condição da pressão do sangue alta.

valor de p&a de Urapidil é igual a 7/10.

O Urapidil possui uma farmacocinética muito diferente entre os diversos indíviduos e um relativamente curto semitempo de eliminação igual a 2,7 horas. Por consequência, apresenta grandes dificuldades proporcionar uma forma de coni posição farmacêutica para a terapia por via oral crónica que garanta um teor no sangue sempre activo mas que evite picos de teor no sangue que originam acçães secundárias indesejadas, como por exemplo ortóstase.

Como a hipertonia muitas vezes não causa incómodos ao paciente que lhe recorde a necessidade de tomar regularmente o medicamento, é muito desejável por razões de aquiescência com os pacientes ter à disposição uma forma de medicamento que contenha Urapidil e que permita administrar a dose total diária de uma só vez.

Como é usual no caso dos anti-hipertensivos, o Urapidil é muitas vezes administrado em conjunto com um diurético.

Para não estorvar o descanso nocturno dos pacientes por causa da elevada diurese, o diurético é correntemente apenas administrado de manhã.

Se se tiver à disposição uma forma de composição farmacêutica para Urapidil, com a qual se possa administrar uma dose diária total de manhã, seria possível administrar esta conjuntamente com o diurético ou também ser tomada sob a for ma de combinação sólida com o diurético. O paciente tinha então apenas de tomar o seu medicamento anti-hipertensivo uma vez por dia logo de manhã.

Esta maneira simplificada de tomar o medicamento aumentaria ainda mais considerálvelmente a sua aceitação pelos pacientes.

A partir da Patente Alemã DE-C3-2336218 conhece-se uma forma de medicamento de efeito retardado, em que o ingrediente activo se encontra sob a forma de partículas esferoidais . que são revestidas com uma membrana de diálise que consiste

num éter de celulose insolúvel e num composto orgânico que possui grupos carboxilo livres. De acordo com o pricípio referido na Patente Alemã DE-C3-2336218, consegue-se preparar composições farmacêuticas de efeito retardado que contém Urapidil e que libertam a substância activa in-vitro durante um longo intervalo de tempo de maneira praticamente independente do pH.

Com o produto comercial preparado de acordo com as indicações desta memória descritiva é possível conseguir-se atingir os valores dos teores no sangue necessários para a terapia in vivo mediante duas administrações por dia.

Os ensaios da Requerente mostram que, de acordo com as indicações da mencionada memória descritiva é possível preparar composições farmacêuticas de libertação retardada de Urapidil que possuem um comportamento de libertação in vi tro que permite prever ser apropriada apenas uma administra ção diária.

entantoensaios cinéticos humanos mostram que a

biodisponibilidade dessas formas de libertação retardada desce para valores pequenos inadmissíveis.

Também os ensaios levados a cabo pela Requerente com outros processos de libertação retardada correntes JTiehmann e Dreher, Pharm, Ind. 31,319-322 e 409-412 (1969^] mostram que não é possível preparar composições farmacêuticas contendo Urapidil que tenha biodisponibilidade suficiente no caso de se proceder a apenas uma administração por dia.

A partir da memória descritiva da Patente Alemã DE-Al2831164, sabe-se que é possível retardar a libertação duma substância activa básica a partir duma composição farmacêutica de libertação retardada com uma camada de difusão semi·· -permeável porosa pela presença de substâncias ácidas com substâncias activas que estão recobertas com substâncias insolúveis que formam películas e torná-la independente do pH,,

Também a partir desta memória descritiva não se pode concluir que podesse ser possível obter composições farmacêuticas para a administração duma substância activa uma vez por dia.

A partir da mencionada Patente Alemã DS-C3-2336218 são conhecidos comprimidos que contêm Urapidil e ácido fumárico na proporção em moles de 1 : 1,11 (Exemplo 1) que são recobertos com uma membrana de diálise.

Na Memória Descritiva da Patente EP-A1-OO32562, refere-se uma composição farmacêutica de efeito retardado especialmente apropriada para a substância activa Dipiridamol. Como é praticamente insolúvel em água acima de pH igual a 4, ele só pode ser dissolvido na parte superior do tracto gastrointestinal e ser readsorvido.

Esta insolubilidade a elevados valores de pH é compensada por adição de ácidos como exemplo ácido tartárico. A substância activa e o ácido são revestidos por uma membrana que evita a neutralização do ácido e é especialmente adaptada para a caracteristica de libertação do Dipiramado.L.

As indicações proporcionadas por esta memória descritiva não são generalizáveis para as formas de libertação retardada contendo Urapidil, porque o Urapidil não possui uma solubilidade suficiente aos valores de pH elevados do intestino.

Da memória descritiva não se retiram indicações para a obtenção duma formulação duma composição farmacêutica para uma única administração· diária.

objectivo da presente invenção foi proporcionar uma forma de composição farmacêutica preparável de maneira técnicamente simples contendo Urapidil com a qual seja poss,! vel obter uma biodisponibilidade suficiente da substância activa com uma administração diária.

Descrição da Invenção

Surpreendentemente, a Requerente descobriu que este objectivo pode ser atingido misturando Urapidil com ácidos dicarboxílicos alifáticos fisiologicamente aceitável numa proporção molar compreendida entre 0,05 e 0,7, processando a mistura de modo a obterem-se peletes e dotando os peletes com um revestimento resistente a suco gástrico»

Os ácidos dicarboxílicos nem devem insolúveis em água nem demasiadamente dicarboxílicos ferência, 0,05

Como ácidos solúveis em água. São preferidos os ácidos com uma solubilidade de 0,004 até 5, de preaté 3g por 100 mililitros de água a 20°C. dicarboxílicos interessam especialmente ácido fumárico e ácidos dicarboxílicos em Cg-Ci2. Como ácidos dicarboxílicos em Cg-C₁₂ entendem-se ácidos dicarboxílicos com seis até doze átomos de carbono.

Os ácidos dicarboxílicos em C₆-C₁₂ são ^de preferência ácidos saturados. Eles são ainda preferivelmente ácidos não ramificados, muito especialmente, ácidos¢/,W -dicarboxílicos;

Além do ácido fumárico, são muito especialmente preferidos o ácido subérico (Cg) e o ácido sebácio (C^q). No quadrp da presente invenção é também possível empregar misturas do ácidos que interessa.

Emprega-se uma proporção molar entre Urapidil e o ácido dicarboxílico compreendida entre 0,05 e 0,7, De preferência o valor da proporção molar fica compreendida entre 0,1 e 0,5. No caso de se utilizar ácido fumárico como ácido dicar boxílico, verificou-se ser favorável uma proporção molar de 0,1 até 0,2.

De acordo com a presente invenção, em vez de Urapidil, podem-se empregar também sais de Urapidil. Na determinação da proporção molar entre Urapidil e o ácido dicarboxílico deve tomar-se em consideração a proporção de ácido existents no sal de Urapidil.

Por exemplo, no caso da presente invenção, ao utilizarmole de sal de Urapidil e adicionalmente 2 moles livre a proporção é igual a 1 : (1+2) = O_z33. preferência, emprega-se fumarato de Urapidil com ‘ácido fumárico.

-se 1 ácido

De de exce 5 so de

Como laca resistente a suco gástrico, interessam as tâncias usuais para a preparação de revestimentos resistentes a suco gástrico. São especialmente apropriados para a finalidade da presente invenção as lacas que se dissolvem num intervalo de p^H compreendido.entre 7,0 e 7,5.

São especialmente de mencionar as substâncias polimérica subs;

de vernizes à base de acrilato ou de metacrilato, especialmente o polímero aniónico que se pode adquirir no comércio sob a designação comercial registada de Eudragit@S preparado a partir de ácido metacrílico e de ésteres de ácido me tacrílico.

Um objecto é constituído pelas formas de composições far macêuticas constituídas por peletes de acção retardada de acordo com a presente invenção em que os ácidos dicarboxíli cos utilizados têm uma solubilidade em água a 20°C compreen dida entre 0,004 e 5 gramas, de preferência, entre 0,05 e 3 gramas por 100 mililitros de água.

Um outro objecto é constituído pelas formas de peletes de acção retardada de acordo com a presente invenção em que os ácidos dicarboxílicos são escolhidos do grupo formado por ácido fumárico e ácidos dicarboxílicos saturados em Cg-Cj^, em especial, ácidos^ ,(^“dicarboxílicos em ^c6~^cj_2·

Um outro objecto da presente invenção consiste em formas de composições farmacêuticas constitúídas por peletes de acção retardada em que o Urapidil se encontra sob a forma de fumarato de Urapidil e como ácido dicarboxílico se utiliza ácido fumárico, em que a proporção molar de Urapidil por um lado para ácido fumárico e, por outro lado, para o anião de ácido fumárico esfá compreendida entre 0,1 e 0,2, de preferência, é igual a 0,15.

Um outro objecto de invenção consiste nas formas de liber tação retardada de peletes de acordo com a presente invenção em que o revestimento resistente a suco gástrico se dissolve a um valor de pH compreendido entre 7,0 e 7,5.

Um outro objecto da invenção consiste nas formas de liber tação retardada de peletes de acordo com a presente invenção em que, como revestimento resistente a suco gástrico, se utilizam substâncias poliméricas de lacas à base de acrilato.

Um outro objecto da presente invenção é formado por composições farmacêuticas com a forma de peletes de libertação retardada em que, como substância polimérica para laca, se • utiliza um polímero aniónico de ácido metacrílico e de és- I

teres de ácido metacrílico (Eudragit ®S).

A preparaçao dos comprimidos faz-se de acordo com a maneira de proceder conhecida. Mistura-se o Urapidil e/ou um sinal de Urapidil do ácido dicarboxílico pretendido com as substâncias auxiliares correntes, como por exemplo celulose microcristalina e um copolímero de vinil-pirrolidona/acetato de vinilo num misturador e em seguida submete-se a extrusão. As partículas obtidas por extrusão são transformadas em peletes com as dimensões pretendidas e secas,

A aplicação da laca resistente a suco gástrico realiza-se de acordo com a maneira de proceder corrente.

A quantidade de revestimento resistente a suco gástrico é igual a cerca de 8 a 30 % do peso do núcleo do comprimido dependendo do valor do diâmetro médio dos comprimidos.

Aos peritos no assunto é familiar reduzir a quantidade relativa de laca em pelete com maior diâmetro correspondentemente .

revestimento, além da laca resistente ao suco gástrico pode conter os agentes auxiliares usuais para esses revestimentos como por exemplo agentes plastificantes (por exemplo, triacetina, ftalatos, ésteres de ácido cítrico) e substâncias para diminuir a tendência para a colagem (por exemplo, talco, estearato de magnésio). 0 recobrimento realiza-se vantajosamente num granulador em camada turbilionar.

Um outro objecto da presente invenção é um processo para a preparação duma composição farmacêutica com a forma de peletes de acção retardada que contém Urapidil e um ácido dicarboxílico alifático farmacologicamente aceitável, que se caracteriza pelo facto de se misturar e processar Urapidil e ácido dicarboxílico numa proporção molar compreendida entre 0,05 e 0,,7 de maneira a obter-se peletes e dotar os peletes com um revestimento resistente a suco gástrico.

Um objecto preferido da presente invenção é um processo que se cqracteriza pelo facto de se submeter a extrusão Urapidil ou fumarato de Urapidil e ácido fumárico com uma proporção molar de Urapidil para ácido fumárico total de r'

Λ.

0,1 a 0,2 em conjunto com substâncias auxiliares e se arredondarem os peletes de modo a terem um diâmetro de cerca de 0,9 a 1,4mm e se recobrirem os peletes com um solução dum polímero aniónico de ácido metacrílico e ésteres de ácido metacrílico.

Os seguintes exemplos de preparação servem para esclarecer a presente invenção.

Exemplos de Preparação

1, Para uma unidade de dosagem de administração uma vez por dia, empregam-se 120 miligramas de Urapidil e confere-se a forma de acordo com a presente invenção. As quantidades que são indicadas em seguida destinam-se à preparação de

000 cápsulas:

Fumarato de Urapidil

Ãcido fumárico

Celulose microcristalina (Avicel ®

500 gramas

000 gramas

RC 581) 3 750 gramas

Copolímero de vinil-pirrolidona/acetato de vinilo (Kollidon ® 25) 750 gramas

Água desmineralizada 6 900 gramas

Num misturador, humedece-se fumarato de Urapidil, ácido _R p fumárico e Avicerl RC 581 com solução aquosa de Kollidon .

Submete-se a mistura húmida a extrusão e num esferoniza dor arredonda-se de maneira a obter-se peletes com a granulometria de 0,9 a l,4mm. Depois da secagem dos peletes, re cobrem-se estes com uma solução de polímero aniónico de ácido metacrílico/éster de ácido metacrílico (Eudragit®S 100) 1 650 gramas éster de ácido cítrico (Citroflex ^R A 2) acetona isopropanol

165 gramas

710 gramas

450 gramas

Obtêm-se cerca de 15 quilogramas dos peletes de acordo com a presente invenção.

A proporção molar de Urapidil para quantidade total de ácido fumárico é igual a 0,148 na formulação acima referida de acordo com a presente invenção.

grama de peletes contém cerca de 200 miligramas de Urapidil. Para uma dosagem para uma administração, embalam -se 600 miligramas de peletes numa cápsula do tamanho 00.

| 2. Urapidil 4 500 gramas

600 gramas

Acido sebácico

RC 581)

400 gramas

Copolímero vinil-pirrolidona

acetato de vinilo(KollidoríB/VA 64)

Água desmineralizada Polímero aniónico ácido metacrílico/éster de ácido metacrílico (Eudragit ^R S 100) Éster de ácido cítrico (Citro-

Acetona

Isopropanol

300 gramas

000 gramas

800 gramas gramas

000 gramas

000 gramas processamento realiza-se como se referiu no Exemplo 1.

Obtêm-se cerca de 10 quilogramas de peletes de acordo com a presente invenção. A proporção molar de Urapidil para a quantidade total de ácido sebácico é igual a 0,68. 1 gra ma de peletes contém 420 miligramas de Urapidil. Para uma dosagem para administração uma vez por dia embalam-se 285 miligramas de peletes numa cápsula do tamanho 1.

3. Urapidil 4 000 gramas

Ácido subérico

Celulose microcristalina (Avice

000 gramas

RC 581)

500 gramas

Copolímero vinil-pirrolidona acetato de vinilo (Kollidon@VA 64) Âgua desmineralizada

Éster de ácido cítrico (Citroflex ^R A 21)

Acetona

Isopropanol

500 gramas

200 gramas

120 gramas

000 gramas

500 gramas

O processamento realiza-se como se indica no exemplo de preparação 1.

Obtêm-se cerca de 11 quilogramas de peletes de acordo com a presente invenção suficiente para encher 34 000 cápsulas.

A proporção molar de Urapidil para a quantidade total de ácido subérico é igual a 0,45. 1 grama de peletes contém 324 miligramas de Urapidil. Para uma dosagem para uma administração, embalam-se 308 miligramas de peletes numa cápsula

A composição farmacêutica assim preparada não liberta praticamente a substância activa in vitro (modelo da palhe ta da Farmacopeia Norte-Americana XXI, 100 rotações por minuto) no intervalo de p^H de 1,0 até 6,0. A um valor de p^ igual a 7,4 liberta-se a substância activa completamente neste modelo de ensaio durante 3 horas.

Na Figura 1, estão representadas as curvas da variação dos teores de Urapidil no soro (mg/litro) para uma composição de acordo com a presente invenção do Exemplo de preparação 1 (curva B) e para uma composição farmacêutica de libertação retardada contendo Urapidil que se encontra à venda no comércio (curva A). 6 (curva A) e 12 (curva B) pacientes receberam por via oral no instante 0, respectivamente, 60 mg de Urapidil. Como se conclui da observação das curvas, o teor residual no sangue ao fim de 24 horas depois da adminis tração era aproximadamente 5 vezes maior no caso da composição de acordo com a presente invenção do que no caso do produto existente à venda no comércio e, por consequência, de maneira quase ideal no domínio terapêutico. Este comportamento surpreendente da composição de te invenção não é previsível de acordo de libertação observado ” in vitro. Ê surpreendente o facto de, não obstante do p^H da libertação observada in vitro, ca-se apenas uma muito pequena diferença do teor no soro en tre vários indivíduos.

acordo com a presencom o comportamento também especialmente a forte dependência in vivo verifi-

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de composições farmacêuticas com a forma de compriíhido de acção retardada contendo ⁶~(f³ £ 4-(o-metoxifenil)-1-piperazinil J -propi11-amino)-1 3-dimetil-uracilo (urapidil) e um ácido alifático dicarboxílico farmacologicamente aceitável, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo, uma mistura de urapidil com ácido alifático dicarboxílico numa proporção de 0,05 a 0,7 nas substâncias veiculares e auxiliares farmologicamente aceitáveis compriàidos e se revestir tente a suco gástrico.

, se transformar a mistura em estes com um revestimento resis2Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se submeter a extrusão uma mistura de urapid ou de fumarato de urapidil com ácido fumárico numa proporção molar de urapidil para ácido fumárico total compreendida entre 0,1 e 0,2 e as substâncias auxiliares farmacologicamente aceitáveis, se obter peletes com uma granulo11 ~jr metria compreendida entre 0,9 e 1,4 mm e se recobrir os peletes com uma solução dum polímero aniónico de ácido meta crílico e de éster de ácido metacrílico.

com a reivindicação dicarboxílico ter a

Processo de acordo pelo facto de o ácido lidade em água compreendida entre 0,004 e mililitros.

1, caracterizado 2O°Cc uma solubi5 gramas por 100

4â

Processo de acordo com a reivindicação

1, caracterizado pelo facto de o ácido dicarboxílico ser escolhido do grupo formado por ácido fumárico e ácidos dicarboxilicos em ^c6-^ci2 saturados.

Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o ácido dicarboxílico ser escolhido de ácido fumárico, ácido subérico ou ácido sebácico.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o urapidil se encontrar sob a forma de sal do ácido fumárico e, como ácido dicarboxílico, se empregar ácido fumárico, sendo a proporção molar entre urapidil por um lado e ácido fumárico e anião fumarato por outro lado compreendida entre 0,1 e 0,2.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

1 o pelo facto de, como revestimento resistente a suco gástrico se utilizar um resvestimento que se dissolve no intervalo de p^H de 7,0 a 7,5.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como revestimento a suco gástrico, se usarem substâncias poliméricas para verniz à base de acrilatos ou de metacrilatos.

- 9ã Processo de acordo com a reivindincação 8, caracterizado pelo facto de, como substância polimérica de verniz, se empregar um polímero aniónico de ácido metacrílico e de ésteres de ácido metacrílico.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na Suíça em 9 de Dezembro de 1986, sob o n² 04894/86-2